Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych guanidyny, które blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 i które ha¬ muja wydzielanie kwasu w zoladku.Zaklada sie, ze fizjologicznie czynny zwiazek, his¬ tamina, która w stanie naturalnym wystepuje w or¬ ganizmach zwierzecych, wykazuje zdolnosc lacze¬ nia sie, w trakcie przejawiania swojej aktywnosci, z pewnymi okreslonymi receptorami, których ist¬ nieja co najmniej dwa odrebne typy. Pierwszy z nich zostal okreslony jako receptor H-l (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) i dzialanie' histaminy na ten receptor jest blokowane (anta- goninzowane) przez typowe leki „antyhistaminowe" takie jak mepiramina. Drugi receptor histaminy zostal okreslony jako receptor H-2 (Black et al., Nature, 1972, 236, 385); dzialanie histaminy na ten receptor blokowane jest przez takie leki jak cy- metydyna.Wiadomo, ze jednym ze skutków zablokowa¬ nia dzialania histaminy na receptor H-2 jest ha¬ mowanie wydzielania (kwasu zoladkowego i wobec- tego zwiazki, które wykazuja taka zdolnosc, sa uzy¬ teczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmo¬ wego i innych stanów spowodowanych lub za¬ ostrzonych kwasowoscia soku zoladkowego.W brytyjskich opisach nr 2 052 478 A i 2 055 600 A zostaly ujawnione zwiazki blokujace dzialanie his¬ taminy na receptory H-2, stanowiace pochodne 2- -guanidynotiazolu posiadajace w pozycji 4 lancuch boczny z grupa karbamoilowa na jego koncu. Obec¬ nie znaleziono sposób wytwarzania zwiazków chlo- rowcoalkiloguaidynoheterocyklicznych, z lancu¬ chem bocznym zakonczonym ewentualnie podsta¬ wiona grupa amidynowa, silnie blokujacych dzia¬ lanie histaminy na receptory H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik l-10C-alkilowy, podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takie¬ go jak fluor, chlor i brom, lecz fcod warunkiem, ze podstawnik chlorowcowy nie wystepuje przy we¬ glu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia krop¬ kowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stronie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak, ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlo- nowy heterocykliczny pierscien aromatyczny za¬ wierajacy 1 — 4 atomów azotu, przy czym piers¬ cien heterocykliczny tam, gdzie to mozliwe, ewen¬ tualnie posiada jeden lub dwa podstawniki, przy czym ewentualnymi podstawnikami pierscienia X moga byc atomy fluoru, chloru i bromu, grupy 1- -6C-alkilowe, l-6C-alkoksylowe, trójfluorometylo- we, hydroksylowe i aminowe, A oznacza lancuch l-8C-alkilenowy ewentualnie dodatkowo zawieraja¬ cy jako czesc wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybrane sposród atomów tlenu i siarki oraz grupy fenylenowej, lecz pod warunkiem, ze naj- 20 krótsze polaczenie pierscienia X z grupa C(R4) = 10 15 20 25 141 890 #141 5 lo)guanidyno/l,2,3-triazol-2-ilo]butylo}pirymidyna (przyklad VI), 5-metylo-3-{4-[4-/2-(2,2,3,3-czterofluoropropylo)- -guanidyno/-l,2,3-triazol-2-ilo]butylo} -1,2,4-triazol (przyklad LIX), 4-hydroksy-5-metylo-2-{3-[2-/2^(2,2^-trójfluoroety- * lo)guainiidyno/piryd-6-ylotiG]ipropylo}ipiri[iTiyidyna (przyklad VII), 4-hydroksy-5-metylo-2-{4-[4-/2-(2,2,2-trójfluoroety lo)guannidyno/pirymid-2f-ylo]butylo}pirymidyna (przyklad VIII), 4-hydroksy-5-etylo-2-{4^[4-/2-J(2,2,2-trójfiuoroetylo) guariidyno/pirymid-2-ylo] -butylo} -pirymidyna (przyklad XXII), 4-hydroksy-5-etylo-2-/3-[4-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo) guanidyno/pirymid-2-yloksy]propylo/pirymidyna (przyklad XXX/IX), 4-hydroksy-5-metylo-2-/4-[3-/2-(2,2,2-trójfluoroety- lo)guanidyno/pirazol-l-ilo]butylo/pirymidyna (przy¬ klad XLI), 3-metylo-5-{3-[4-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo/guanidylo/- -pirymid-2-ylotio)propylo}-l,2,4-triazol (przyklad LXV), 3-metylo-5-{3-[4-/2H(2,2,3,3-czterofluoropropylo)-gu- anidyno/-pirymid-2-ylotio]propylo}-l,2,4-triazol (przy klad LXVII), 3-metylo-5-{4-[4/2-(2,2,2-trójfluoroetylo)guanidyno/- -l,2,3-triazol-2-ilo/butylo}-l,2,4-triazol (przyklad LXXX), oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Z powyzszej grupy szczególnie korzystne sa zwiaz¬ ki z przykladów LVIII, VI, LIX i XLI.Odpowiednimi solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 1, dopuszczalnymi pod wzgledem farmaceu¬ tycznym, sa przykladowo sole z kwasem solnym bromowodorowym, fosforowym, siarkowym, octo¬ wym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku pochodne guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, A, Z i piers¬ cien X maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje, zwiazku o wzorze 8, w którym R13 oznacza "grupe aminowa lub 1—<6C-alkoksylo- wa, a pozostale symbole i pierscien X maja zna¬ czenie jak we wzorze 1, ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R15 i R18 oznaczaja atomy wodoru albo ewentualne podstawniki pierscienia X, Y1 oznacza grupe NHR14 w której R14 oznacza atom wodoru lub jeden z ewentualnych podstawników heterocyklicz¬ nego ukladu pierscieniowego dla przypadku gdy R13 we wzorze 8 oznacza grupe 1—6C-alkoksylo- we, albo grupe COOR17 dla przypadku gdy R18 we wzorze 8 oznacza grupe aminowa, w której R17 oznacza rodnik 1—60alkilowy, a Y2 i Y» oznaczaja grupy 1—6C-alkoksylowe lub sa polaczone, two¬ rzac rodnik etylenowy lub propylenowy, albo ra¬ zem tworza grupe okso.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic w rozcienczalniku IuJd rozpuszczalniku, takim, np. jak metanol lub etanol, i reakcje moznan przyspieszyc lub doprowadzic do konca stosujac ogrzewanie, np. ogrzewajac do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika. Gdy stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym Y1 oznacza grupe 890 6 o wzorze NHR14, jak wyzej podano, a Y2 i Y8 ozna¬ czaja grupy 1—6C-alkoksylowe, reakcje mozna do¬ godnie prowadzic w dwóch etapach, inicjujac drugi etap przez dodanie kwasu mineralnego, nip. HC1. 5 Gdy sposobem wedlug wynalazku zostal wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, a wymagany jest ten zwiazek w postaci soli addy¬ cyjnej z kwasem, zasade te poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Waznym pólproduktem do wytwarzania zwiaz¬ ków wyjsciowych dla sposobu wedlug wynalazku jest zwiazek wyjsciowy o wzorze 17, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane. Zwia- zekf "ten mozna otrzymac przez oddzielne wytwo¬ rzenie dwóch bocznych lancuchów przy wlasciwym pierscieniu X. Tak wiec, lewy lancuch mozna wy¬ tworzyc redukujac grupe nitrowa do aminowej, która z kolei poddaje sie reakcji z izotiocyjanianem R1R2N=C=S i na koniec otrzymamy 'tiomocznik poddaje sie reakcji z amoniakiem w obecnosci tlenku rteciowego.Sposób wytwarzania prawego lancucha moze byc 25 rózny ^w zaleznonsci od rodzaju pierscienia X, od rodzaju atomu pierscieniowego, do którego przyla¬ czony jest A (to znaczy, czy jest to wegiel czy azot) i od tego, czy w A znajduja sie, czy nie, wspomnia¬ ne wyzej dodatkowe atomy lub grupy. Gdy A zad- 30 nych dodatkowych grup nie zawiera, albo gdy ta¬ ka dodatkowa grupa jest rodnik fenylenowy, a Z oznacza atom wegla, korzystnie wytwarza sie piers¬ cien X, który prawy lancuch bedzie juz posiadal w danym miejscu. 35 I tak na przyklad, wytworzenie pierscienia X, którym jest pierscien pirymidyny, moze polegac na reakcji odpowiednio podstawionej amidyny z 2- -chloroakrylonitrylem z wytworzeniem odpowied¬ niej pochodnej 4-aminopirymidyny, jak to zilustro- m 40 wano w^ przykladach VIII. Gdy wspomniana do¬ datkowa grupa znajdujaca sie w A jest rodnik cy- kloalkilenowy, lancuch A mozna wytworzyc przez sprzezona addycje do odpowiedniego, cykloalk-2-eno- nu. Gdy dodatkowa grupa w A jest rodnik winy- 45 lenowy lub etynylenowy. A* mozna wprowadzic przez wytwarzanie podwójnego lub potrójnego wiazania typowymi metodami sprzegania. Gdy do¬ datkowa grupa w A jest atom tlenu lub siarki albo grupa NH lub N-alk£Lowa, prawy lancuch 50 mozna wytworzyc metoda opisana w - przykladach I, VII, XI, XIII i XIV. Gdy Z oznacza atom azotu, prawy lancuch mozna wytworzyc metoda opisana w przykladach V i XII.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 8, w którym R1* M oznacza grupe alkoksylowa, mozna otrzymac wy¬ chodzac ze zwiazku o wzorze 17 przez traktowanie bezwolnym HC1 w rozcienczalniku lub rozpuszczal¬ niku o wzorze R18—OH, np. jak opisano w przy¬ kladach I, II, III, V, VII, VIII, IX, X, XI, Mh, XIII 60 i XIV.Jak wspomniano na wstepie, pochodne guani¬ dyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku blo- - kuja dzialanie histominy na receptory H-2 (czyli . sa jej antagonistami), hamuja wydzielanie kwasu 65 w zoladku i wobec tego sa uzyteczne w leczeniu7 wrzodów przewodu pokarmowego i innych chorób spowodowanych lub zaostrzonych kwasota soku zo¬ ladkowego, w tym wrzodów stresowych (ang. stress ulcers) i krwawienia zoladkowo-jelitowego w wy¬ niku urazu.Aktywnosc blokowania dzialania histaminy na receptory H-2 zwiazków o wzorze 1 mozna wyka¬ zac na podstawie ich hamowania pozytywnej odpo¬ wiedzi chrorrotropowej, wywolywanej histamina, w samoistnie bijacym prawym przedsionku swinki morskiej, albo na podstawie ich zdolnosci do ha¬ mowania pobierania aminopiryny wywolanego his¬ tamina do przestrzeni kwasowej w komórkach przysciennych.Test na przedsionku swinki morskiej przeprowa¬ dza sie nastepujaco: Prawy przedsionek swinki morskiej zawiesza sie przy cisnieniu 1 g (izometrycznym) w termostato¬ wanej <30°C) kapieli tkankowej (25 ml) zawieraja¬ cej utleniony (95% 02, 50/aCO2) bufor Krebs-Hen- seleita (pH 7,4). Tkanke pozostawia sie do stabili¬ zacji na przeciag 1 godziny i w tym czasie prze¬ mywa sie 2—4 krotnie. Poszczególne skurcze reje¬ struje sie przy uzyciu przetwornika z wymuszanym przesunieciem, poprzez lacznik tensometryczny i chwilowe szybkosci mierzy sie za pomoca kardio- tachometru. Otrzymuje sie odpowiedz kontrolna na 1 |iM histaminy, po czym tkanke przemywa sie trzy¬ krotnie i pozostawia do zrównowazenia do podsta¬ wowej szybkosci. Po 15-minutowym zrównowaze¬ niu dodaje sie testowany zwiazek do uzyskania pozadanego stezenia koncowego. Po 10 minutach do dodania testowego zwiazku dodaje sie ponownie histamine (1 \iM) i znajduje odpowiedz na hista¬ mine w obecnosci testowanego zwiazku w porów¬ naniu do odpowiedzi kontrolnej na sama histami¬ ne. Wynik przedstawia sie jako procentowosc od¬ powiedzi kontrolnej na histomine. Nastepnie w ty¬ powy sposób znajduje sie stala dysocjacji pozor¬ nej testowanego zwiazku.Test z aminopiryna polega na nastepujacym po¬ stepowaniu: zoladkowa sluzówka bialego królika z Nowej Zelandii usuwa sie z podstawowego mies¬ nia i przemywa Buforem 1 (zawierajacym w 1 li¬ trze 0,007 g NaCl, 0,201 g HC1, 0,113 g Na2HP04, 0,204 g KH2P04, 0,132 g CaCl2-2H20, 0,101 g MgCl2 i 1 g glukozy i doprowadzonym do pH 7,4 za po¬ moca NaOH). Nastepnie tkanke sie sieka, zawiesza w Buforze 1 i przerciywa trzykrotnie Buforem 1.Potem tkanke zawiesza sie w osrodku dysperguja¬ cym [kolagenaza (Sigma Chemical Co., typ V, 100 mg) i albumina z surowicy wolowej (Miles Labora¬ tories Ltd., frakcja V, 100 mg) w Buforze 1 (100 ml); 50 ml na 10 g netto tkanki] i poddaje sie inkubacji w 30°C i przy pH 7,4 (przy ciaglym sprawdzeniu) podczas mieszania w atmosferze tle¬ nu. Po 30 minutach tkanke pozostawia sie do opad¬ niecia na dno i usuwa ciecz przez dekantacje. Na¬ stepnie dodaje sie swiezy osrodek dyspergujacy (50 ml na 10 g wilgotnej tkanki) i kontynuuje inkuba¬ cje. Po 4Q—60 minutach inkubowania tkanka giów- nie jest rozproszona w postaci gruczolów i calych komórek. Pozostale wieksze kawalki tkanki usuwa sie przez odsaczenie na sitku nylonowym. Miesza- 890 8 nine gruczolów i komórek oddziela sie przez od¬ wirowanie przy 200 X g i zawiesza w Buforze 1 zawierajacym l°/o albuminy z surowicy wolowej (Miles Laboratories Ltd., frakcja V). Na koniec 3 gruczoly i komórki przemywa sie 3-krotnie Bufo¬ rem 1 i zawiera w Buforze 2 [zawierajacym Eagles MEM (500 ml), aprotynine (Sigima Chemical Co., 10 mg) i HEPES (kwas 2-[4-/2-hydroksyetylo/-pi- perazyn-l-ylo]etanosulfonowy, 150 mM. 20 ml), do- 10 prowadzonym do pH 7,4 za pomoca NaOH, 150 mJ na 10 g tkanki netto]. Zawiesine tkanki przed uzyciem, przez co najmniej godzine, miesza sie w 32°C w atmosferze tlenu. Zawiesine tkanki in- kubuje sie przez 20 minut z testowanym zwiaz- 15 kiem i aminopiryna (10 |xM) znaczona C14 przy grupie dwumetyloaminowej (0,1 iid/ml). Nastep¬ nie wywoluje sie pobór aminopiryny przez doda¬ nie histaminy i inhibitora fosfodiesterazy (ICI) 63197 (Biochem. Soc. Special Publication 1, 1973, 20 str. 127—132) do koncowego stezenia, odpowiednio 10-5 M i 5X10~7M. Po 18 minutach komórki/gru¬ czoly oddziela sie od osrodka przez przesaczenie zawiesiny przez filtry z mikrowlókna szklanego.Komórki/gruczoly szybko (krócej niz 10 sekund) 25 przemywa sie trzykrotnie Buforem i oziebionym w lodzie. Aminopiryne C14 zatrzymana przez tkan¬ ke oznacza sie za pomoca licznika scentylacyjnego i oblicza stopien hamowannia przez testowany zwia¬ zek pobierania aminopiryny w stosunku do próby 30 kontrolnej. Po czym z calej serii prób przeprowa¬ dzonych z róznymi stezeniami oblicza sie graficz¬ nie stezenie testowanego zwiazku powodujace 50% hamowania.Wszystkie zwiazki przytoczone w tym opisie i 35 przykladach badano badz w tescie z przedsion¬ kiem swinki morskiej badz w tescie z aminopiry¬ na. Wszystkie, które byly badane w tescie z przed¬ sionkiem swinki morskiej wykazywaly aktywnosc przy stezeniu kapieli 10 ^M lub mniejszym, a bar- 40 dziej aktywne zwiazki przy tym stezeniu calkowicie homowaly odpowiedz. Wszystkie zwiazki w tescie z aminopiryna dawaly 50°/o hamowania pobierania aminopiryny przy stezeniu ponizej 3 jjim.Hamowanie 'wydzielania kwasu w zoladku mozna 45 wykazac w standardowych testach, na przyklad zdolnosc zwiazku o wzorze 1, podanego dozylnie do przewodu pokarmowego lub doustnie, do ha¬ mowania wydzielania soku zoladkowego, np. u szczurów lub psów z przetokami gastrycznymi lub 50 z odnerwionymi torebkami dna zoladka. Wydziela- nie soku zoladkowego pobudza sie przez dodanie srodka pobudzajacego, np. histaminy, pentagastryny, betanecholu lub pozywienia.Test na szczurach przeprowadza sie nastepujaco: 55 samice szczura (200—230 g) usypia sie przez do¬ miesniowe wstrzykniecie uretanu (1,3 g/kg) i cew- kuje tchawice. Miekka rurke wpuszcza sie przez przelyk do zoladka i zabezpiecza przez zawiazanie w okolicy szyi- Rurke plastykowa (o srednicy 3 mm) 60 z wieloma otworami wprowadza sie do zoladka przez naciecia w dwunastnicy i umocowuje w miej¬ scu przez przewiazanie wokól odzwiernika. Do zo¬ ladka poprzez przelyk wprowadza sie solanke (9 g NaCl/1) w ilosci 7 ml/min i odbiera przez 10 minut *5 do zlewek' przez otwór odzwiernika. Wydzielanie9 kwasu pobudza/gie przez domiesniowe podanie spe¬ cyficznego agonisty H-2, dimapritu, w dawce 10 mg/kg, a nastepnie przez infuzje w ilosci 30 mg/kg/ /godz. Ilosc wydzielonego kwasu oznacza sie przez miareczkowanie U-minutowych próbek do punktu koncowego pH 6,4, stosujac 20 mM NaOH. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (trzy kolejne odczyty w granicach 5Vo) podaje sie testowany zwiazek do¬ zylnie przez rurke umieszczona w lewej szyjnej zy¬ le zewnetrznej. Nastepnie wydzielanie mierzy sie przez 2 godziny. Dla kazdego testowanego zwiazku przygotowuje sie podstawowy roztwór (10 mg/ml DMSO), który rozciencza sie odpowiednio solanka, aby uzyskac roztwór do wstrzykiwan w dawce ob¬ jetosciowej 1 ml/kg (DMSO < 2°/o).Testy na psach z chronicznymi przetokami prze¬ prowadza sie nastepujaco: suke psa gonczego czys¬ tej rasy (9—12 kg), posiadajaca, przetoke gastrycz- na, glodzi sie przez noc, podajac wode ad ljb. Pod¬ czas doswiadczenia pies jest lekko przytrzymywany w pozycji stojacej. Gdy testowany zwiazek bada sie droga dozylna, przetoka jesj otwarta i po upew¬ nieniu sie, ze w ciagu 30 minut nie* zachodzi pod¬ stawowe wydzielanie, rozpoczyna sie ciagla infu¬ zje dozylnie srodka pobudzajacego wydzielanie (0,5 jimola/kg/godz. histaminy lub 2 p,g/kg/godz. penta- gastryny) w solance (15 ml/godz.). Próbki kwasu zoladkowego .zbiera sie co 15 minut. Oznacza sie objetosc kazdej próbki i 1 ml miareczkuje sie 100 mM. NaOH w celu oznaczenia stezenia kwasu. Gdy wydzielanie osiagnie plateau dozylnie testowany zwiazek w solance i odbiera próbki przez dalsze 2—3 godziny i w tym czasie nieprzerwanie doprowadza sie srodek pobudzajacy wydzielanie.Gdy testowany zwiazek bada sie poprzez zoladek, przez 30 minut upewnia sie, ze nie zachodzi podsta¬ wowe wydzielanie i wprowadza sie do zoladka, poprzez wtyczke dozujaca umieszczona w przeto¬ ce, testowany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5%wag./ /obj. hydroksypropylometylocelulozy z dodatkiem 0,1°/© wag/obj. srodka powierzchniowo czynnego „Tween" 80 w wódzie („Tween" zastrzezona nazwa handlowa). Po godzinie przetoke otwiera sie po¬ nownie i natychmiast rozpoczyna infuzje srodka pobudzajacego wydzielanie, jak wyzej. Podobnie oznacza sie objetosci zebranych próbek i porównuje osiaganie plateau wydzielania kwasu z podobnym osiaganiem u zwierzecia kontrolnego, któremu wpro¬ wadzono do zoladka sam nosnik.Gdy testowany zwiazek bada sie droga doustna, podaje sie go w kapsulce zelatynowej z 15 ml wo¬ dy. W godzine potem otwiera sie przetoke i na¬ tychmiast rozpoczyna dozylne podawanie srodka po¬ budzajacego wydzielanie soku zoladkowego. Odbie¬ rane próbki oznacza sie jak wyzej i porównuje osiaganie plateau u zwierzecia, któremu podaje sie testowany zwiazek i u zwierzecia kontrolnego.Test na psie z odnerwionymi torebkami zaladka (ang. fundic pouches) przeprowadza sie nastepu¬ jaco: Samce psa gonczego (14—22 kg) poddaje sie za¬ biegowi usuniecia nerwu blednego z torebek zo¬ ladka w okolicy gruczolów dna., metoda Rudick'a t 890 et al. (J. Surg. Res., 1967, 7, 383). Nastepnie psy pozostawia sie na okres 4—6 tygodni by doszly do siebie po tym zabiegu chirurgicznym, a nastepnie na okres 2—3 miesiecy potrzebny do przeprowa- * dzenia cwiczen i standaryzacji odpowiedzi wydzie¬ lania. Przed uzyciem do badan psy glodzi sie przez 23 godziny (woda ad lib.) i podczas doswiadczen lekko podtrzymuje sie je w plóciennych pasach.Po przemyciu torebki woda; podaje sie podskórnie 10 histamine w ilosci 10 fig/min. Ta dawka srodka pobudzajacego powoduje wzrost wytwarzania kwa¬ su * ponizej maksymum (60—90l% maksymum) u wszystkich uzytych psów. Wydzieliny z torebek zbiera sie w okresach 15-minutowych do kalibro- 15 wanych szklanych probówek i ol^jetosc odmierza z dokladnoscia do 0,1 ml. Próbke 500 \i\ rozciencza sie 5 ml solanki i miareczkuje do pH 7 za pomo¬ ca 100 mMNaOH. ' ( Calkowita ilosc kwasu oblicza sie z przemnozy nia stezenia, kwasu przez objetosc wydzielonego soku. Zwiazki podaje sie dozylnie (0,1 ml/kg) przez zyle odpromieniowa albo doustnie w kapsulkach zelatynowych po osiagnieciu plateau wydzielania (trzy kolejne odczyty w granicanch 10%). Wydzie¬ lanie mierzy sie przez okres 3 godzin po podaniu testowanego zwiazku.Wyniki uzyskane w testach z przedsionkiem i aminoplryna sa przepowiednia aktywnosci w tes^ 35 tach na szczurach i psach. , W testach na szczurach i psach nie stwierdzono jawnych objawów toksycznych lub dzialan ubocz¬ nych.Zwiazki takie, jak 3-metylo-5-{4H[3-/2-(2,2,2-trój- fluoroetylo)guanidyno/pirazol-l-ilo]-butyIo}-1,2,4- -triazol, 4-hydroksy-5-metylo-2-{4-[4-/2^(2,2,2-trój- fluoroetylo)guanidyno-l,2,3-triazol-2-ilo]butylo}piry- midyna, 5-metylo-3-{4-[4-/2-(2,2,3,3-czterofluoroprO' m pylo)guanidyno]-l,2,3-triazol-2-ilo]butylo}-l,2,4-tria- zol, 4-hydroksy-5-metylo-2-{3-l[2-/2-(2J2,2^trójfluoro- etylo)guanidyno/piryd-6-ylotio]-propylo}pirymtdyna i 4-hyidroksy-5-metylo-2-{4,4/2-(2^^Htrójfluoroety- lo)-guanidyno/pirymid-2-yla]butylo}pirymidyna, po- a dawano dozylnie grupom dwóch uspionych szczu¬ rów i czterech nie usypianych myszy w dawkach, które byly, odpowiednio, 10-krotnie i 100-krotnie wyzsze (w mg/kg) od tych, które powodowaly 50f/o^ -hamowanie wydzielania soku zoladkowego u us- w pionych szczurów. Nie stwierdzono zadnych obja¬ wów toksycznych u zadnych z dawkowanych zwie¬ rzat.Wiele zwiazków stanowiacych przedmiot tego opi¬ su hamuje wydzielanie kwasu, które przez wiele 55 godzin bardzo nieznacznie lub wcale nie spada od hamowania szczytowego.W znanych antagonistach H-2 grupa N-metylo- cyjanoguanidynowa moze w ciele ssaków zmienic sie w mutagenna grupe .N-nitrozo-N-metylocyjano- w guanidynowa Pool i inni, Toxicology, 1979, 15, 69).W zwiazkach o wzorze 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, odpowiednia grupa GtR^^NR1 jest oporna w reakcji z kwasem nitrozowym w za¬ kresie pH 1—4 (Baum i inni, J. Chem. Research w (S), 1980, 212—513) w przypadku, gdy R* oznacza141 890 li 12 10 15 NHR7 i R8 z R7 tworza pierscien triazolu, imida- zolu lub 4-hydroksypirymidyny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane w postaci srodków farma¬ ceutycznych, w których aktywny zwiazek wystepu- *5 je z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalni¬ kiem lub nosnikiem.PostaJcie4 uzytkowe tych srodków moga byc np. do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelito¬ wego lub do stosowania miejscowego i wytwarza¬ ne w znany sposób jako np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emul¬ sje, proszki do dyspergowania, czopki wyjalowione przeznaczone do wstrzykiwan, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, a takze zele, kremy, mascie i plyny do przemywan.Srodek farmaceutyczny przeznaczony do podawa¬ nia doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego moze oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac dodat¬ kowo i inne znane leki, takie jak srodki zobojet¬ niajace kwas, np. mieszanine wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu, zwiazki atypepsynowe, np. pepstatyne, inne zwiazki antagonisty H-2, np. cimetidine lub renitidine, srodki leczaee owrzodze¬ nia, np. karbonoksolon lub sole bizmutu, srodki przeciwzapalne, np. ibuprofen, indometacyne, na- proksen lub aspiryne, prostaglandyny, np. 16,16-di- metyloprostaglandyne E2, klasyczne srodki antyhis- taminowe (antagonisty H-l), np. mepiramine lub 3Q diphenhydramine, srodki antychoUnergiczne, np. atropine lub bromek propanteliny, srodki uspoka¬ jajace, np. diazepam, chlordiazepoksyd lub pheno- barbital.Srodek farmaceutyczny do stosowania miejscowe- 35 go moze dodatkowo zawierac oprócz zwiazku o wzorze 1, jeden lub wiecej klasycznych antyhista- min, np. mepiramine lub diphenhydramine i/lub jeden lub wiecej srodków przeciwzapalnych, np. fluorocynolon lub triamcynolon. 40 Preparat do miejscowego stosowania moze zawie¬ rac 1 — 10°/o wag. zwiazku o wzorze 1. Korzystna postacia srodka zawierajacego zwiazek o wzorze 1 jest srodek doustny w dawkach jednostkowych, np. tabletkach lub kapsulkach, zawierajacych 5 —. 45 500 mg skladnika aktywnego o wzorze 1, a takze postacie do wstrzykiwan dozylnie, podskórnie lub domiesniowo, zawierajace 0,1 — 10% wag. zwiaz¬ ku o wzorze 1.Srodki farmaceutyczne zawierajace pochodna 50 guanidyny o Wzorze 1 sa w zasadzie przeznaczone dla ludzi w celu leczenia wrzodów przewodu po¬ karmowego i innych objawów powodowanych lub zaostrzanych dzialaniem kwasu zoladkowego i po¬ daje sie je tak samo jak cimetidine, z uwzglednie- 55 niem sily dzialania nowego srodka przy dobieraniu dawkowania. Tak wiec pacjent powinien otrzymy-r ?wac dawke doustna w zakresie 5 — 500 mg, korzyst¬ nie 10 — 100 mg pochodnej guanidyny, albo daw¬ ke dozylna, podskórna, domiesniowa, 0,5 — 50 mg, 60 korzystnie 2 — 20 mg pochodnej guanidyny, przy tym srodek mozna podawac 1 — 4 razy dziennie, korzystnie raz dziennie. Dawka doodbytnicza jest j mniej wiecej taka sama jak dawka doustna. grodek mozna podawac rzadziej niz 1^4 razy 6S dziennie, jesli zawiera odpowiednia wielokrotnosc pochodnej guanidyny. Wynalazek ilustruja, nizej przytoczone przyklady. Widma NMR sa podane w d w stosunku do czterometylosilanu (<5 = 0) jako wzorca wewnetrznego (s = singlet, d = dublet, t = = triplet, q = kwadrat, m — multiplet, br = szero¬ ki, od ang. „broad")- Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Poza tym stosowano miedzynarodowe skróty dla najbardziej znanych rozpuszczalników, a mianowi¬ cie: HOAc = kwas octowy; DMF = dwumetylofor- mamid; eter = eter dwuetylowy; DMSO = sulfotle- nek dwumetylowy; MeOH = metanol; EtOH = eta¬ nol; THF = czterowodorofuran; EtOAc = octan ety¬ lu. - " Zwraca sie uwage na fakt, ze 4-nitrotriazol (przy¬ klad V) jest niebezpiecznym zwiazkiem wybucho¬ wym. Przyklady I, III opisuja wytwarzanie mate¬ rialu wyjsciowego dla przykladów II, IV.Przyklad I. Roztwór 0,65 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2- ylotio} maslowego w 15 ml MeOH i 30 ml eteru na¬ sycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i odsta¬ wiono w tej temperaturze na 18 godzin. Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc stanowiaca imi- noeter zadano roztworem 0,22 g metanolanu sodu w 10 ml MeOH. Nastepnie dodano mieszanine 0,21 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 10 ml MeOH i 0,16J g metanolanu sodu i calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 3 godziny. Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc ekstrahowano wo¬ da i EtOAc, po czym warstwe octanowa wysuszo¬ no i odparowano do sucha. Pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarst¬ wowej na plytkach Mereck'a GF 254, stosujac jako rozpuszczalnik rozwijajacy mieszanine 6:1:0,5 obj.EtOAc, MeOH i amoniak o c.wl. 0,88. Otrzymano 0,48 g 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]piry- mid-2-ylotio}-l-oksyiminobutyloaminy w postaci bis-wodoromelainianu o temperaturze topnienia 137—139°.Zwiazek wyjsciowy zastosowany w powyzszym sposobie mozna otrzymac nastepujaco: 0,23 g nitrylu • kwasu 4-chloromaslowego w 2 ml EtOH dodano do roztworu 0,25 g 2-tiocytozyny w 5 ml 0,5 n wodnego NaOH i mieszanine mieszano przez 18 godzin. Po dodaniu nastepnej porcji 0,23 g nitrylu kwasu 4-chloromaslowego mieszanine mieszano przez 24 godziny i roztwór zatezono. w prózni do objetosci 2 ml. Po oziebieniu mieszani¬ ny i odsaczeniu krystalicznego osadu otrzymano 0,3 g nitrylu kwasu 4-/4-aminopirymid-2-ylotio/- -maslowego o temperaturze topnienia 99—100°.Miszanine 0,25 g nitrylu kwasu 4-7-aminopiry- mid-2-ylotio/ maslowego, 3 ml acetonitrylu i 0,21 g 2,2,2-trójfluoroetylotioeyjanianu mieszano w tem¬ peraturze 70° przez 72 godziny i odparowano do sucha. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny e- teru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°, otrzymujac 0,37 g nitrylu kwasu 4-{4-i[3-/ /2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido]pirymid-2-ylotio} ma¬ slowego- o temperaturze topnienia 125—126°. ,, Mieszanine 0,33 g nitrylu kwasu 4-{4-[3-/2,2,2-trój- fluoroetylo/tioureido]pirymid-2-ylotio} maslowegoI 13 141 890 14 20 ml nasyconego roztworu amoniaku w etano^ )u i 0,5 g zóltego itlenku rteciowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, prze¬ saczono i przesacz odparowano do sucha. Pozosta¬ losc krystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru 5 naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°, otrzy¬ mujac 0,29 g nitrylu kwasu 4-{4-<[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno]pirymid-2-ylotió} maslowego o tem¬ peraturze topnienia 137°.Przyklad II. Do mieszaniny 1 g nitrylu kwa- 10 su 4-{4n[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2- -ylotio}-maslowego w 5 ml MeOH i 5 ml CHC18 dodawano w temperaturze 0° suchy HC1 az do nasycenia mieszaniny. Otrzymany roztwór odsta¬ wiono w temperaturze 0° na dwa dni i odparowa- 15 no do sucha. Pozostalosc iminoeteru rozpuszczono w 5 ml MeOH i dodano do niej 0,7 g acetalu di- metylowego aminoacetaldehydu. Mieszanine odsta¬ wiono x w temperaturze pokojowej na 7 dni, po czym dodano 15 ml stezonego HC1 i mieszanine 20 ogrzewano w temperaturze 90° przez 15 minut. Po odparowaniu do sucha pozostalosc rozpuszczono w 20 ml wody i roztwór zalkalizowano wodnym roztworem NaOH. Mieszanine ekstrahowano EtOAc w ilosci 2X20 ml i warstwe organiczna odparowa- ^ no do sucha. Pozostalosc oczyszczono metoda chro¬ matografii cieczowej sredniocisnieniowej na krze¬ mionce, stosujac jako eluent mieszanine 15 : 1 : 0,05 obj. CHCls, MeOH i wodnego roztworu amoniaku o c.wl. 0,880. Po odparowaniu wlasciwej frakcji po- 30 zostalosc zadano acetonem z kwasem maleinowym i otrzymano 0,085 g diwodoromaleinianu 2-{3-[4-/2- /2,2,2-trójfluoroetylofeuanidyno/pirymid-2-ylo-tio] propylo} imidazolu o temperaturze topnienia 168— —169°. l 35 Przyklad III. Do mieszaniny 1,5 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]piry- mid-2-ylotio}-maslowego w 10 ml MeOH i 20 ml CHCli, podawano w temperaturze 0° bezwodny chlorowodór az do nasycenia mieszaniny. Roztwór 40 odstawiono w temperaturze 0° na dwa dni i od¬ parowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano roz¬ tworem 5 g K2COs w 25 ml wody i CHC1* w ilosci 3X25 ml. Polaczone ekstrakty 'CHC1* odparowano do sucha i do pozostalosci imino-eteru w 5 ml 45 MeOH dodano 0,25 g chlorku amonowego. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni, po czym odparowano do sucha i pozostalosc roz¬ tarto w eterze.Otrzymano chlorowodorek 4-{442-/2,2,2-trójfluoro- 50 etylo/guanidyno] -pirymid-2-ylotio} butanoamidyny wykazujacy w d6 DMSO nastepujace widmo N.M.R.: 9.1 (bs, 2H), 8,8 (bs, 2H), 8,1 (d, 1H), 6,4. (d, 1H), 4.2 (q, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m, zawiera DMSO), 2,08 (m,2H). 55 Przyklad IV. Do mieszaniny 0,3 g acetylooc- tanu etylu i 0,12 g 50*/o| wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju w 8 ml MeÓH dodano 0,7 g chloro¬ wodorku 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/-guanidyno]pi- rymid-2-ylotio} butanoamidyny i mieszanine ogrze- 6° wano pod chlodnica zwrotna przez noc. Po odpa¬ rowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc oczysz¬ czono metoda chromatografii cieczowej sredniocis¬ nieniowej na krzemionce, stosujac jako. eluent mie¬ szanine 9 :1 : 0,1 obj. CHCls, MeOH i wodnego roz- W tworu amoniaku lo c.wl. 0,880. Po odparowaniu wla¬ sciwej frakcji pozostalosc krystalizowano z aceto- nitrylu, otrzymujac 0,19 g 4-hydroksy-6-metylo-2- -{3H[4-/2n(2,2,2-trójfluoroetylo)guanidyno/pirymid-2- -ylotio]propylo-} pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 200—202°.Przyklad V. Roztwór 0,5 g nieoczyszczonego metyloimidu kwasu; 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gua- nidyno]-l,2,3-triazol-2-ilo} walerianowego i 0,2 ml dwumetyloacetalu aminoacetaldehydu fw 10 ml MeOH mieszano przez noc w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine odparowano do sucha, pozosta¬ losc rozpuszczono w 10 ml stezonego wodnego HC1 i mieszanine ogrzewano na lazni parowej przez 10 minut. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaHCÓg i ekstrahowano EtOAc.Otrzymany ekstrakt ekstrahowano 2 n wodnym roztworem HO, kwasny ekstrakt zalkalizowano 2,5 n wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano EtOAc.Ekstrakt ten wysuszono (MgS04,. zatezono, do nie¬ wielkiej objetosci i zadano roztworem 0,36 g kwa¬ su maleinowego w niewielkiej objetosci acetonu.Otrzymano 0,35 g dwuwod6romelainianai2-{4-[4-/2- H(2,2,2-trójfluoroetylo)-guanidyno/-l,2,3-triazol-2-ilo] butylo)-imidazolu o temperaturze topnienia 137— —139°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: roz¬ twór 23,0 jg 4-nitro-l,2,3-triazolu w 135 ml suche¬ go DMF zadano w temperaturze pokojowej zawie¬ sina 4,8 g wodorku sodu w 4,8 g oleju mineral¬ nego i mieszano przez 30 minut. Dodano 33,0 g ni¬ trylu kwasu 5-bromowalerianowego, mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i wlano do wo¬ dy. Otrzymany produkt wyekstrahowano za pomo¬ ca EtOAc i oczyszczono na kolumnie chromatogra¬ ficznej, wypelnionej 1 kg zelu krzemionkowego, wymywanej mieszanina EtOAc i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°. Otrzymano 22,3 g nitrylu kwasu 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-ilo/ waleria¬ nowego w postaci oleju. 0,5 g 3°/o wag. zawiesiny palladu na weglu w roztworze 1,0 g nitrylu kwasu 5-/4-nitro-l,2,3-tria- zol-2-ilo/walerianowego w 20 ml HOAc mieszano w atmosferze wodoru, az do zaabsorbowania 420 ml wodoru. Po przesaczeniu i odparowaniu mie¬ szaniny otrzymano 0,85 g nitrylu kwasu 5-/4-ami- no-l,2,3-triazol-2-ilo/walerianowego w postaci ole¬ ju., • Roztwór 0,35 g nitrylu kwasu 5-/4-amino-l,2,3- -triazol-2-ilo/walerianowego i 0,50 g 2,2,2-trójflu- oroetyloizotiacyjanianu w 5 ml acetonitrylu mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez noc. Mie¬ szanine odparowano i po krystalizacji pozostalos¬ ci z mieszaniny toluenu i eteru naftowego o tem¬ peraturze wrzenia 60—80° otrzymano 0,50 g ni¬ trylu kwasu 5-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido]- -l,2,3-triazol-2-ilo} walerianowego o temperaturze topnienia 86—88°, po krystalizacji z toluenu.Roztwór 0,45 g nitrylu kwasu 5-{4n[3-/2,2,2-trój- fluoroetylo/tioureido]-l,2,3-triazol-2-ilo} waleriano¬ wego w 10 ml 6 m amoniakalnego EtOH zadano podczas mieszania w temperaturze pokojowej 0,6 g tlenku rteciowego i mieszano w* tej temperaturze przez 2 godziny. t Po przesaczeniu i odparowaniu,141 890 15 1$ mieszaniny otrzymano 0,41 g nitrulu kwasu 5-{4- ^[2-/2,2,2-tr6jfluoroetylo/guanidyno]-l,2,3-triazol-2- -ilo} walerianowego.Roztwór 1,0 g nie oczyszczonego nitrylu kwasu 5-{4^[2-/2,2,2-trQJfluoroetylo/guanidyno]-l,2,3-tria- 5 zol-2-iilo} walerianowego o mieszaninie 15 ml CHClg i 10 ml MeOH nasycono iw 'temperaturze 0° ga¬ zowym chlorowodorem, po czym mieszanine prze- tzrymano w temperaturze 5° w szczelnie zamknie¬ tej kolbie przez 2dni. 10 Mieszanine odparowano do sucha i otrzymana w postaci chlorowodorku sól zalkalizowano wod¬ nym ^nasyconym roztworem NaHCOa. Mieszanine ekstrahowano CH2CI2, ekstrakt wysuszono (MgS04) i odparowano otrzymujac 1,0 metyloimidu kwasu 15 5-{4^[2-/2,2,2-trójfiuoroetylo/guanidyno]-l,2,3-tria- zol-2-ilo} walerianowego w postaci oleju, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad VI. Mieszanine 1,0 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-l,2,3 20 -triazol-2-ilo}walerianowego i 0,18 g chlorku amo¬ nowego w 15 ml MeOH mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i mieszanine odparowa¬ no do sucha. Otrzymano 1,0 g nie oczyszczonej 5- -{4H[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-l,2,3-triazol- 25 -2-ilo} walerioamidyny w postaci oleistego chloro¬ wodorku.Mieszanine 0,40 ml mrówczanu etylu, 0,57 ml pro- pionianu etylu, 0,25 g wodoru sodu, 0,25 g oleju mi¬ neralnego i 4 kropli EtOH ogrzewano mieszajac 30 przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna z 15 ml eteru. Po przesaczeniu mieszaniny osad dodano do roztworu 0,5 g chlorowodorku 5-{4-[2-/2,2,2-trójflu- oroetylo/guannidyno]-l,2,3-triazol-2-ilo} walerioami¬ dyny w 5 ml MeOH. Mieszanine ogrzewano pod & chlodnica zwrotna przez 18 %godzin i odparowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano EtOHc i wo- v da, po czym oddzielono warstwe wodna, zakwa¬ szono ja HOAc, zalkalizowano wodnym NaHCO» i ekstrahowano EtOAc, Ekstrakt ten wysuszono 4o (MgS04, odparowano do sucha i pozostalosc roz¬ tarto z EtOAc. Po przesaczeniu mieszaniny otrzy¬ mano 0,11 g 4-hydroksy-5-metylo-2-{4-[4-/2,2,2-trój- fluoroetylo/guanidyny]-l,2,3-triazol-2-ilo]butylo}pi- rymidyny w postaci soli octanowej o temperaturze & topnienia 152—154°. Przesacz zatezono do niewiel¬ kiej objetosci i zadano roztworem 0,06 g kwasu maleinowego w niewielkiej objetosci acetonu, otrzy¬ mujac jeszcze 0,17 g tego samego produktu w po¬ staci soli wodoromaleinowej o temperaturze topnie- 50 nia 173—175°.Przyklad VII. Mieszanine 22,2 g mrówcza¬ nu etylu, 15,3 g propionianu etylu, 1 ml EtOH, 15 g 50Vo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym i 300 ml eteru mieszano w tempera- 55 turze pokojowej przez 18 godzin. Mieszanine prze¬ saczono i pozostalosc rozpuszczono w 150 ml MeOH.Roztwór zadano 38 g chlorowodorku 4-{2-![2,2,2- -trójfluoroetyloi/guanidyno]piryd-6-ylotio} butano- amidyny i mieszano pod chlodnica zwrotna przez «° 5 godzin. Po odparowaniu do sucha pozostalosc ekstrahowano eterem i woda.Warstwe wodna zakwaszono do pH 1, przemy¬ to eterem i zobojetniono nasyconym roztworem wodnym NaOHCOt. Wytracony osad odsaczono, roz- «5 puszczono w MeOH i roztwór zakwaszono eterem roztworem HO. Po odsaczeniu wytraconego chlo¬ rowodorku i krystalizacji 2 MeOH otrzymano dwu- chlorowociorek 4-hydroksy-5-metylo-2-{3-)[2«Hfe,2,2- -trójfluoroetylo/guanidyno/piryd-6-ylotio}fr0pylo} pirymidyny o temperaturze topnienia 244--2460 (roi- klad).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. 40 g 2-amino-6-bromopirydyny dodano do roztworu 83,7 g rnerkaptanu benzylu i 16,4 sodu w EtOH i mieszanine ogrzewano mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 72 godziny. Mieszanine odparowano do sucha, a pozostalosc wymieszano z 1,4 litra wo¬ dy i 700 ml EtOAc, przy czym zakwaszono stezo¬ nym wodnym, kwasem solnym do pH 1. Po odsa¬ czeniu osadu otrzymano 30 g chlorowodorku 2- -amino-6-benzylotiopirydyny o temperaturze top¬ nienia 189—191°.Do roztworu 47,2 g chlorowodorku 2-amino-6-ben- zylotiopirydyny w 700 ml cieklego amoniaku do¬ dano niewielkimi porcjami, podczas mieszania, 17,0 g sodu i na koniec 21,9 g NH4CI. Mieszanine odpa¬ rowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 100 ml EtOH i 100 ml wody. Roztwór zadano 23 ml nitrylu kwasu 4-bromomaslowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 go¬ dzin. Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc ekstrahowano 2 n wodnym roztworem HC1 i ete¬ rem. Warstwe wodna zalkalizowano 10 n wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt wysuszono nad Na2S04, odparowano do sucha i otrzymano 36,1 g nitrylu kwasu 4-/2-aminopiryd-6- -ylotio/maslowego, który uzyto bez dalszego oczysz¬ czania.Roztwór 36 g nitrylu kwasu 4-/2-aminopiryd-6- -ylotio/-maslowego i 22 ml 2,2,2-trójfluoroetyloizo- tiocyjanianu w 100 ml acetonitrylu odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej. Krystaliczny osad odsaczono i przemyto zimnym EtOH, otrzymu¬ jac nitryl kwasu 4-{2-i[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioure- ido]-piryd-6-ylotio} maslowego o temperaturze top¬ nienia 131—133°.Mieszanine 29 g nitrylu kwasu 4-{2-<[3-/2,2,2-trój- fluoroetylo/tioureido]piryd-2-ylotio}maslowego, 29 g zóltego tlenku rteciowego i 100 ml nasyconego roz¬ tworu amoniaku w EtOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i przesaczono. Przesacz odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z ete¬ rem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80° i przesaczono. Otrzymano 24 g nitrylu kwasu 4-{2- -[2-/2,2,2-trójflaioroetylo/guanidyno]piryd-6-ylotio} maslowego o temperaiturez topnienia 89^91°.Roztwór 36,5 g otrzymanego nitrylu w 150 ml CHClg i 150 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° ga¬ zowym HC1 i utrzymywano w tej temperaturze przez 72 godziny. Mieszanine odparowano do su¬ cha i pozstalosc ekstrahowano wodnym K2CO» i CHCl* Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie CHCI3 i polaczone ekstrakty CHClg wysuszono i odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml MeOH i zadano 8,6 g NH4C1, po czym mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny* Po odparowaniu do sucha, pozostalosc roztarto z acetonitrylem i po odsaczeniu osadu otrzymano 381tl Chlorowodorku 4{2-f2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidy- nolpiryd-6-ylotid}butanoamidyny/ który uzyto bez dalszego oczyszczania. Próbka, okreslona jakodwu- chlorowodorek miala ' temperature topnienia 118— —120*. 5 Przyklad VIII. Mieszanine 0,37 g mrówcza¬ nu etylu, 0,6 g £roptonianu etylu i 0,5 g 50"tyo wag./ /bfej. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 15 ml eteru zawierajacego 1 krople EtOH. Po 2 godzinach od- w aaczono bialy osad i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny w roztworze o,75 g chlo¬ rowodorku 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno] piryd-2-ylo} waleroamidyny w 10 ml MeOH. Mie¬ szanine odparowano do sucha i pozostalosc ekstra- » howano 20 ml rozcienczonego wodnego HOAc "i 10 nil EtOAc. Warstwe wodna oddzielono, doprowa¬ dzono odczyn do pH okolo 7 za pomoca wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i mieszanine eks¬ trahowano EtOAc w ilosci 2X20 ml. Polaczone * warstwy octanowe odparowano do sucha i pozosta- Jiosc oczyszczono metoda preparatywnej chromato¬ grafii cienkowarstwowej, stosujac jako eluent mie¬ szanine 8:2:0,1 obj. chloroformu, MeOH i wodnego roztworu»amoniaku o c.wl. 0,88. Z plytek zebra- *s no wlasciwy produkt i po roztarciu z acetonitry- lem otrzymano 0,1 g 4-hydroksy-5-metylQ-2-{4-[4- -/2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno/pirymid-2-ylo] butylo}pirymidyny o temperaturze topnienia 210— -^212°. V » Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: 75 g' etyloimidu kwasu 5-cyjanowalerianowego miesza¬ no przez 18 godzin w 200 ml MeOH zawierajace¬ go 2^4 g chlorku amonowego.Mieszanine przesaczono, przesacz odparowano do ** sucha i pozostalosc ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w 250 ml EtOH zawierajacego 285 ml trójety- Ibaminy i 106 g 2-chloroakrylonitrylu. Po 2 godzi¬ nach mieszanine oziebiono, dodano do 1 litra wo¬ dy i doprowadzono pH mieszaniny do 4 za porno- ** ca HOAc. Nastepnie mieszanine zadano weglem drzewnym, przesaczono i przesacz ekstrahowano 300 ml EtOAc. Oddzielono warstwe wodna, pH do¬ prowadzono do 9 za pomoca wodnego NaOH i mieszanine ekstrahowano EtOAc w iloSci 2X500 ml. * Polaczone ekstrakty odparowano do sucha i pozo¬ stalosc krystalizowano z acetonitrylu, otrzymujac 16 g nitrylu kwasu 5-/4-aminopirymid-2-ylo/wale- rianowego.Mieszanine 30 *g otrzymanego nitrylu i 30 g 2,2,2- w ^trójfluoroetyloizotiocyjanianu w 50 ml acetonitry- lu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 go¬ dzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozosta¬ losc rozpuszczono w nasyconym roztworze amonia¬ ku w MeOR. Do roztworu dodano podczas miesza- » nia 48 g tlenku rteciowego i po 2 godzinach mie¬ szanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa.Przesacz odparowano do sucha i pozstalosc roztar¬ to z eterem. Po odsaczeniu osadu otrzymano 39 g nitrylu kwasu 5-{4-i[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidy- w no]-pirymid-2-ylo}walerianowego.Roztwór 39 g otrzymanego nitrylu w mieszani¬ nie 250 ml CHClg i 150 ml MeOH oziebiono do tiemperatury —101* i nasycono gazowym chlorowo¬ dorem. Mieszanine odstawiono na "00 godzin wiem- * 899 / IB peraturze 0°, odparowano do sucha i dodano ozie¬ biona do temperatury 5° mieszanine 100 g weglanu potosu w 360 ml wody. Otrzymana mieszanine ekstra¬ howano CHClf w ilosci 2 X200 ml, polaczone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSOO, odparowano do su¬ cha i pozostalosc mieszano w 150 ml MeOH z 7 g chlorku amonowego. Po 3 godzinach mieszanine przesaczono i dodano 500 ml eteru. Po odsaczeniu wytraconego osadu otrzymano 30 g chlorowodor¬ ku 5{4-/[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid- -2-ylo}waleroamidyny, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad IX. Do 3,0 g nitrylu kwasu 4-{4- H[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-ylo- tio} maslowego w 40 ml chloroformu i 20 ml MeOH dodano w temperaturze 0° nadmiaT gazowego chlo¬ rowodoru i otrzymana mieszanine odstawiono w temperaturze pokojowej na 2 Ani. Po odparowa¬ niu mieszaniny do sucha pozostalosc rozpuszczono w roztworze 10 g weglanu potasu w 50 ml wody i roztwór ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X !X|50 ml. Warstwe organiczna odparowano do su¬ cha i surowy immo-eter uzyto bez dalszego oczysz¬ czania. 1,6 g otrzymanego produktu rozpuszczono w 5 ml MeOH i dodano 0,2 g cyjanamidu.Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez gpdzine i po odsaczeniu bialego osadu otrzy¬ mano z wydajnoscia 66*/t 1,1 g jN-cyjaho-4-{4-{2-/ /2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-pirymid-»2-ylbtio} butanoamidyny o temperaturze topnienia 224°.Przyklad X. Do 0,4 g 2-acetylopropronianu etylu w 5 ml MeOH dodano 0,16 g 50*/#i wag. za¬ wiesiny wodorku sodu w oleju A do otrzymanego roztworu dodano 0,6 g chlorowodorku 3-{2-{4-/2-/ /2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno/pirymid-2-ylo]-eto- ksy}propanoamidyny. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, po czym odpa¬ rowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu i EtOAc. , Warstwe octanowa odparowano do sucha i po¬ zostalosc zadano kwasem maleinowym w aceto¬ nie, otrzymujac 0,14 g wodoromaleinianu 4-hydro- ksy-5,6-dimetylo-2-{2-![2-/4-/2-/2,2,2-trojfluoroetylo) guanidynQ/pirymid-2-ylp/-etofesy}etylo}-pirymidyny o temperaturze topnienia 150—153°C.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 3- * -{2-l[4r/2-<2,2,2-trójfluoroetyip)guanidyno/pirymid-2- -ylo}-etaksy}-propanoamidyny otrzymano nastepu¬ jaco^ ! Do mieszaniny 62 g eteru bis/2-cyjanoetylowego i 23 g EtOH w 300 ml eteru dodano w temperatu¬ rze 0° 18 g gazowego chLorowodorteu i mieszaraffie odstawiono w temperaturze 0° na 3 dni. Po od¬ dzieleniu dolnej warstwy dodano ja w temperaturze K—fflD-° do roztworu 140 g weglanu potasu w 400 ml wody i mieszanine ekstrahowano 200 ml chloro- formu. Ekstrakt odparowano do sucha i 35 g bleis- .tej pozostalosci mieszano przez 18 godzin w 100 ml EtOH z 12 g chlorku amonowego. Po przesaczeniu mieszaniny przesacz odparowali;© ido sucha, a po¬ zostalosc ogrzewano przez 2 godziny £od e&todrii- ca 'zwrotna w 150 ml UtOH zawierajacego H,5nil 2-cnloro-akrylonitrylu i 55 ml ^6Jety^oaminy.Mie^ szanine odparowano do sucha i pozostalosc ekstra¬ howano wodnym HOAc i3$0Ac. V? 141 890 19 . Warstwe wodna oddzielono, zalkalizówano roz¬ cienczonym {wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano . trzykrotnie EtOAc. Polaczone ekstrakty odparowa¬ no od sucha i pozostalosc oczyszczono metoda cie¬ czowej chromatografii sredniocisnieniowej, stosu¬ jac jako eluent mieszanine 15:1:0,55 obj. chloro¬ formu, MeOH i wodnego roztworu amoniaku o c. wl. 0,88D. Otrzymano 4,7 g 3-[2-/4-aminopirymid-2- -ylo/etoksy]propionitrylu,, którego widmo N.M.R. w d6 DMSO wykazalo nastepujace rezonanse: 2,7 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 6,2 (d, 1H), 6,6 (br s, 2H), 7,9 (d, 1H). 4,5 g otrzymanego produktu ogrzewano przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna w 5 ml acetonitry- lu z 5 g 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianu. Miesza¬ nine odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczo¬ no w 100 ml nasyconego roztworu amoniaku w etanolu. Do roztworu dodano podczas mieszania 9 g tlenku rteciowego i po 30 minutach mieszanine przesaczono. Po odparowaniu przesaczu do sucha otrzymano 3,5 g 3-{2^[4-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo)gu- anidynoj/pirymid-2-ylo]-etoksy}propionitrylu, które¬ go widmo N.M.R. w d6 DMSO wykazalo nastepu¬ jace rezonanse: 2,7 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 ,(t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,3 (br s, 1H), 7,9 Xbr s, 2H), 8,15 (d, 1H). 3,5 g otrzymanego produktu rozpuszczono w mie¬ szaninie 30 ml MeOH i 30 ml chloroformu, roz¬ twór nasycono chlorowodorem w temperaturze —10° i odstawiono na 2 dni w temperaturze 0°.Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc dodano do* roztworu 30 g weglanu potasu w 70 ml wody i otrzymana mieszanine ekstrahowano ,50 ml chlo¬ roformu. Warstwe organiczna odparowano do su¬ cha i 1 g pozostalosc mieszano z 4 ml MeOH i 0,16 g chlorku amonowego przez 6 godzin. Po od¬ parowaniu, mieszaniny do sucha otrzymano chlo¬ rowodorek 3-{244-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo)guanidy- no/pirymid-2-ylo]etoksy}propanoamidyny, który u- zyto bez dalszego oczyszczania. v Przyklad XI. 0,5 g chlorowodorku 5-{4-»[2-/2, 2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-yloksy}wa- leroamidyny dodano do roztworu 0,352 g acetooc- tanu etylu i 0,07 g wodorku sodu w 6 ml MeOH.Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. < Odparowano rozpuszczalnik, pozostalosc rozpusz¬ czono w wodnym HOAc i roztwór ekstrahowano EtOAc. Warstwe wodna zalkalizówano weglanem potasu i ekstrahowano EtOAc. Po odparowaniu ekstraktu otrzymano lepki produkt, który krysta¬ lizowano z acetonitrylu otrzymujac 0,22 g 4-hy- droksy-6-metylo-2-{4-![4-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo gu- anidyno/pirymid-2-yloksy]butylo}pirymidyny w po¬ staci .bialych krysztalów o temperaturze topnienia 191—193°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: do 2,75 g wodorku sodu w 95 ml IH-rz. 'butanolu dodano 10 g 4-cyjanobutanolu i roztwór ogrzano do temperatury 40°. Nastepnie w czasie 10 minut dodano 4-{2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-2-me- tylosulfinylopirymidyne (publikacja patentu euro¬ pejskiego nr 30092), roztwór utrzymywano w tem¬ peraturze 40° przez 2 godziny, a potem w tempe- 20 raturze pokojowej przez 18 godzin, W prózni usu- ' nieto rozpuszczalnik i pozostalosc przemyto woda, a nastepnie eterem. Otrzymano 8,5 g nitrylu kwa¬ su , 5-{4-<[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid^ 5 -2-yloksy}walerianowego o temperaturze . topnienia 134^136°. : ¦3.-g otrzymanego nitrylu rozpuszczono w 40 ml suchego chloroformu i 20 ml MeOH, oziebiono do' temperatury 0° i nasycono gazowym chlorowodo- 10 rem. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 0° przez 60 godzin, po czym odparowano w prózni skladniki lotne. Pozostalosc wytrzasano z 50 ml zimengo roztworu wodnego weglanu potasu i eks¬ trahowano chloroformem w ilosci 3X50 ml. Pola-: 15 czone ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowa¬ no w prózni, otrzymujac metyloimid kwasu 5-{4-[2- -/2,2,2-trójfluoroetylo/guamdyno]pirymid-2-yloksy} walerianowego" w postaci zywicy, który uzyto bez dalszego oczyszczania. 20 1,5 g otrzymanego produktu w 15 ml MeOH za¬ dano 0,25 g chlorku amonowego i roztwór mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.Dodano eter w ilosci powodujacej zmetnienie roz-: tworu i odsaczono osad, który wytracil sie wsku- 25 tek dalszego mieszania. Otrzymano 1,52 g chloro¬ wodorku 5-{442-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pi- rymid-2-yloksy}waleroamidyny o temperaturze top¬ nienia 156—158°.Przyklad XII. Roztwór 1,0 «g chlorowodorku 30 5-{3-"[27/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-l,2,4-tria- zol-l-ilo}wa!eroamidyny w 14 ml MeOH zadano 1,95 g soli sodowej 2-formylopropionianu etylu i zawiesine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny. Nastepnie zawiesine odparowano i po- 35 zostalosc ekstrahowano woda i eterem. Warstwe wodna zakwaszono lodowatym HOAc do pH 3 i ekstrahowano eterem. Po zobojetnieniu wodnym roztworem amoniaku o c.wl. 0,880 i ekstrakcji EtOAc otrzymano biale cialo stale, które dwukrotnie kry- 40 stalizowano z acetonitrylu. Otrzymano z wydajnos¬ cia 12°/o 0,127 g 4-hydroksy-5-metylo-2-{4-!{3-/2-(%2, 2-trójfluoroetylo)guanidyno/-l,2,4-triazol-l-ilo]buty- lojpirymidyny o temperaturze topnienia 235—237°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: 45 4,2 g 3-amino-l,2,4-triazolu dodano do roztworu metanolanu sodu w MeOH (1,2 g sodu w 30 ml MeOH) i roztwór mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 8,1 g nitrylu kwa¬ su 5-bromowalerianowego i roztwór ogrzewano pod 50 chlodnica zwrotna przez 12 godzin. Po odparowa¬ niu roztworu pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc. Ekstrakty przemyto solanka, wysuszono nad MgS04 i odparowano, otrzymujac 6,5 g jasno- zóltego oleju. Olej ten oczyszczono metoda cieczo- 55 wej chromatografii sredniocisnieniowej, stosujac jako eluent mieszanine 6:1 obj. EtOAc i MeOH.Otrzymany bezbarwny olej uzyto bez badania w ponizszej reakcji: 5,45 g surowego l-/4-cyjanobutylo/-3-amino-l,2,4-< 60 -triazolu w 80 ml acetonitrylu zadano 4,4 g 2,2,2- -trójfluoroizotiocyjanianu i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny. Po odparo¬ waniu otrzymano biale, lepkie cialo stale, które , roztarto z mieszanina eteru i EtOH. Otrzymano 65 4,4 g nitrylu kwasu 5-{3-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/,141 890 21 22 /tioureido]-l,2,4-triazol-l-ilo}walerianowego w po¬ staci bialego ciala stalego o temperaturze topnie¬ nia 136—138°. 3,6 g otrzymanego nitrylu w 80 ml MeOH i 5 ml acetonitrylu zadano 3,06 g tlenku rteciowego i 15 ml metanolowego roztworu amoniaku. Po 1,5 go¬ dziny mieszania czarna zawiesine przesaczono przez ziemie okrzemkowa i przesacz odparowano.Otrzymano biale cialo stale przemyto eterem i przesaczono, otrzymujac 2,87 g nitrylu kwasu 5-{3- 42-(2,2,2-trójfluoroetylo)guanidyno]-l,2,4-tiazol-l- -ilo}walerianowego w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 200—201° po krystaliza¬ cji z EtOH.Roztwór 2 g otrzymanego nitrylu w 15 ml MeOH i 35 ml chloroformu nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i odstawiono w temperaturze^ 0° na 62 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozo¬ stalosc ekstrahowano wodnym roztworem weglanu potasu i chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto, wysuszono i po odparowaniu otrzymano metyloimid kwasu 5-{3^[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno]-l,2,4-triazol-l-ilo}walerianowego w posta¬ ci jasnozóltego oleju.Roztwór 1 g otrzymanego zwiazku, w 12 ml MeOH i 0,162 g chlorku amonowego mieszano przez 3 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano chlorowodorek 5-{3-[2-/ /2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-l,2,4-triazol-l-ilo} waleroamidyny w postaci zóltej zywicy, która uzy¬ to bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIII. Mieszanine 0,3 g metyloimi- du kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno] piryd-6-yloksy}maslowego, 0,054 g chlorku amono¬ wego i 5 ml MeOH mieszano w temperaturze po¬ kojowej przez godzine, po czym zadano sola sodo¬ wa 2-formylopropionianu etylu, wytworzona z 0,37 g mrówczanu etylu, 0,51 g propionianu etylu i 0,5 g 50°/o wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju. Mie¬ szanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, odparowano do .sucha i pozostalosc ekstra¬ howano eterem i woda. Warstwe iwodna zakwa¬ szono do pH 1, przemyto eterem i zobojetniono NaHC08 po czym ekstrahowano i trzykrotnie EtOAc. Polaczone ekstrakty octanowe wysuszono i odparowano do sucha. Roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roztworu kwasu maleinowego w acetonie i wytracony osad po odsaczeniu kry¬ stalizowano z wodnego EtOH. Otrzymano 0,1 g wodoromaleinianu 4-hydroksy-5HmetyIo-2-{3- [2-/2- -(2,2,2-trójfluocroetylo)guanidynotoiryini)d-6-ylóksy] - -propylo}pirydyny o temperatuirze topnienia 209— —210°.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy imid otrzyma¬ no nastepujaco: Mieszanine 0,85 g nitrylu kwasu 4-hydroksymas- lowego, 0,48 g 50% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym i 5 mi sulfolanu mieszano wi temperaturze pokojowej przez godzine. Mieszanine zadano 0,87 g 2-amino-6-bromopirydyny i calosc mieszano podczas ogrzewania w temperaturze 130° przez 18 godzin. Oziebiona mieszanine rozcienczo¬ no 20 ml wody, zakwaszono stezonym kwasem sol¬ nym i przemyto eterem. Warstwe wodna zalkalizo- wano 10 n wodnym NaOH, ekstrahowano trzy- 10 15 20 25 30 krotnie EtOAc i polaczone ekstrakty po wysusze¬ niu odparowano do sucha.Roztwór pozostalosci w 5 ml acetonitrylu zada¬ no 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianem J. roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine.Po odparowaniu roztworu do sucha, pozostalosc l wymieszano z 20 ml 2 n wodnego HC1 i 20 ml ete¬ ru, po czym odsaczono nierozpuszczalny osad.Osad ten rozpuszczono w roztworze amoniaku w metanolu i roztwór zadano 2 g zóltego tlenku rte¬ ciowego. Po 18 godzinach mieszania w tempera¬ turze pokojowej mieszanine przesaczono i przesacz odparowano do sucha. Otrzymano 1,0 g nitrylu kwasu 4-{6-'[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]piryd- -2-yloksy}-maslowego.Roztwór nitrylu kwasu 4-{2^[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno]piryd-6-yloksy}maslowego w mie¬ szaninie 10 ml CHC18 i 5 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HO i odstawiono na 3 dni utrzymujac temperature 0°. Roztwór odpa¬ rowano do sucha i pozostalosc wytrzasano z mie¬ szanina CHC18 i wodnego K2CO3. Warstwe orga¬ niczna wysuszono i odparowano do sucha otrzymu¬ jac 0,8 metyloimidu kwasu 4-{2-i[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno] -piryd-6-yloksy }maslowego, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIV. Roztwór 0,3 g metyloimidu kwasu 5-{2-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]piryd- -6-ylotio}walerianowego i 0,44 g N-metylo-2,2-dwu- etoksyetyloaminy w 3 ml MeOH otrzymywano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w stezonym wodnym roztworze HC1, roztwór ogrze¬ wano w temperaturze 90° przez 30 minut i odpa- 35 rowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc, po czym warstwe wodna zalkalizowano 10 N NaOH i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt oc¬ tanowy wysuszono i odparowano do sucha, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w acetonie. 40 Otrzymany roztwór dodano do roztworu kwasu maleinowego w acetonie i po odsaczeniu osadu <0,12 g), który krystalizowano z EtOH, otrzymano wodoromaleinian l-metylo-2-{4H[2-/2-(2,2,2-trójflu- oroetylo)guanidyno/piryd-6-ylotio]butylo} imidazolu 45 o temperaturze topnienia 107^110°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w sposób podob¬ ny do opisanego w czesci drugiej do piatej i w pierwszej polowie czesci szóstej przykladu VII, sto-, sujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego zamiast 50 nitrylu kwasu 4-bromomaslowego.Przyklad XV-XLVI. Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe powtórzono sposób opisany w przykladzie IV i otrzymano zwiazki o wzorze 6 zestawione w tablicy 1. 55 Przyklad XV: 1 H20, temperatura topnienia 210—212° (wydajnosc 27*/o) Przyklad XVI: temperatura topnienia 178— —180° (wydajnosc 18Vo) Przyklad XVII: temperatura topnienia 182— 80 —183° ((wydajnosc 28Vo). Pólprodukt, czyli 6-{4-{2-/ /2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-ylo} hek- sanoamidyne, mozna otrzymac w sposób podobny do opisanego w czesci drugiej do piatej wlacznie przykladu VIII, stosujac 6-cyjanoheksanoimidynian 65 etylu zamiast 5-cyjanowaleroimidynianu etylu.¦ ( 23 141890 Tablica 1 24 | Przyklad | XV f XVI XVII xvm XIX { xx XXI XXII XXIII XXIV l XXV , XXVI XXVII XXVHf XXIX^ XXX 1 XXXI 1 XXXII XXXIII 1 " XXXIV XXXV * XXXVI XXXVII i * XXXVHl XXXIX XL XLI XLH xliii XLIV XLV XLVI j 1 iu CF,CH* 1 CF,OL cf^h; CF.CH, CF,CH, €F,CH, CF,CH» CF^H, CFaCH, CF,CH, CF,CHt CF.CH, CF,CHt CF^CH, CHFtCFaCM, CHF.CFaCHt CHYCACH* CF,CH, CHFjCF.CH, OlF1CF,CHf CFaCft CFtCH» .CF,CIL CF«CH, CF^H, CHF^CF.CHa CF,CH, CFJCH, C^CH* CHFtCF,CH, CHF,CT,CH, CF,CH, | | —Het— [ wzór 12 [ wzór 12 raór 12 • [ wzór 12 wzór 12 ^ wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 : wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 r wzór 12 wzór 12 | wzór 15 | wzór 15 | wzór 16 | wzór 16 | wzór 18 wzór 18 | 7*— —A— -S(CH,),- -ACHth- - -(CHA- _(CH2)4- -(CH,),- - -(CH^- -(CH^- -KCH,),- -(CH,)4- -iCi^k- 1 -OCHzk- -(CH,)4- -(CH,)4- _(CH,)4- -(CHA- HCWr- —(CHt\r- -(P»r- -(CH2)20- —(CH,)a- -(CH^- —0(CHeV- - -OCOUr-. —0(CH^,— -(CH2)4- -(CH,),- -(CH«)4- -(CH,),- -^(CH,),- R* CH, CH, H \ H CH, Cl H CA H CH, wzór 13 n—C4H9 wzór 14 n-C,H, H C,H, CHT H n—C4H, CH, .H CH, CH, QH, ca 'CH, CH, wzóx 13 wzór 13 CH, CH, —SCCH,)*— 1 CH, | | " R» -I H COOOCH, CH/ CH, CH, CH* H H B-C.H, H H CH, CH, H CH, H H n—QH, CH, CH, CH, H H H H H H H H H H H | Uwagi: W podanej wyzej tablicy 1 grupa o .wzorze 19 jest przylaczona do piers¬ cienia heterocyklicznego {-Het-) z lewej strony, a grupa A z prawej strony. Z le¬ wej fctrony do grupy A jest przylaczony pierscien heterocytkilicmy (-Het-), a z pra¬ wej strony pierscien pirymidynowy. Tak wiec* na przyklad, awiazek otrzymany w przykladzie XV okreslony jest wizorem 7.P r zi y k 1 a d K V111: temperatura topnienia 188—1M° (wydainosc 49*/*) Przyklad XIX: temperatura topnienia 211— —2&3° Przyklad XX: .temperatura topnienia £79— —1&0° (wydajnosc 6?/*) Przyklad XXI: temperatura topnienia 170— —172° (wydajnosc Zfflo) PrzykladXXII: temperatura topnienia 194— —196° (wydajnosc 12»/o) Przyklad XXIII: temperatura topnienia 164-467° (wydajnosc 29% Przyklad XXIV: temperatura topnienia 202-205° (wydajnosc 52°/t) Przyklad XXV: temperatura topnienia 1B0—182° {wydajnosc 15»/») Przyklad XXVI: temperatura topnienia 140—142° (wydajnosc 31MJ PTK-yklad XXVII: Widmo N.M.R. w d» BMSG wykazalo nastepujace rezonanse: 1,7 (m, 4H), 1,6 (m, 3H), 3,2 (s, +H«0), 3,8 6,4 (d, 1H), 7,2 , 8,1 i&, IH, Przyklad XXVIII: temperatura topnienia 173—175° (wydajnosc 26*/«. 4* Przyklad XXIX: temperatura topnienia 128—130° {wydajnosc 3^/tt). Pólprodukt, czyli 5-(4- ^-^^^^-czterolliioropropyk^guanió^nojpffirymid- -2-ylo} waleroamidyne, mozna otrzymac w sposób podobny do opisanego w czesci drugiej do piatef » wlacznie przykladu VIII, stosujac 2,2,3,3-czteroflu- oropropylojzotiocyjanian zamiast 2y2,2-trójfluQro- etyloizotioeyjaniaaiu.Przyklad XXX: maleinian, temperatura top¬ nienia 170—174° (wydajnosc 20°fr) Przyklad XXXI: 1,5 maleinian, temperatura topnienia 162—164° {wydajnosc 32*/oi) Przyklad XXXII: temperatura topnienia 160—163° (wydajnosc 43*/») «o , Przyklad XXXIII: maleinian, tempera¬ tura topnienia 203—204° (wydajnosc 28M) Przyklad XXXIV: maleinian, temperatu- 4 ra topnienia 130—182° Przyklad XXXV: maleinian, temperatura * topnienia 145—149° (wydajnosc 22Pk&141 890 27 ..Przyklad LIII: 2 maleinian, temperatura topnienia 173—175° (wydajnosc 17%) Przyklad LIV: 2 maleinian, temperatura top¬ nienia 135—137° (wydajnosc 18%) Przyklad LV: 2 maleinian, temperatura top¬ nienia 170—172° (wydajnosc 37%) Przyklad LVI: 2 maleinian, temperatura topnienia 166—168° (wydajnosc 11%).Przyklad LVII: Stosujac jako zwiazek wyjs¬ ciowy odpowiedni iminoeter i postepujac w spo¬ sób wedlug przykladu XIV, otrzymano z wydaj¬ noscia 34% maleinian {l-metylo-2n[2-/2-(2,2,2-trój- fluoroetylo)guanidyno/piryd-6-yloksy]propylo}imi- dazol o temperaturze topnienia ,142—144°.Przyklady LVI 11 —LXX X V 111. Poste¬ pujac w sposób opisany powyzej mozna otrzymy¬ wac tez zwiazki o wzorze 23 zebrane w tablicy 3.Tablica 3 28 2,25 Przyklad LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII 1 LXIX LXX LXXI , LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXIII LXXXIV LXXXV LXXXVI LXXXVII LXXXVIII R1 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 LF 3C/H2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3LFI2 CF3CH2 LHF2CF2CFL2 OHF2CF2CH2 CHF2CF2LFL2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 OHF2CF2LH.2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CCIF2CH2 CF3CH2 pierscien X—A— wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 30 wzór 31 wzór 30 wzór 31 wzór 31 wzór 31 wzór 33 wzór 26 wzór 26 wzór 34 wzór 35 wzór 35 wzór 34 wzór 34 wzór 34 wzór 25 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 2 wzór 3 wzór 11 wzór 11 wzór 35 R2 CH3 OH OH CH3 CH3 CH3 wzór 32 | CH3 CH3 CH7 n—C4H9 | n—C8H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 n—C3H7 | wzór 36 | n—C3H7 wzór 37 | CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH Uwagi: Przyklad LVIII: temperatura topnienia 125— —130°.Przyklad LIX: dwu-/wodoromaleinian, tempe¬ ratura topnienia 109—112° Przyklad LX: temperatura topnienia 209^ —210°.Przyklad LXI: wodoromaleinaan 0,5 H2, tem¬ peratura topnienia 157—161° 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 «5 maleinian, temperatura temperatura topnienia 175— temperatura topnienia 185— 1,5 maleinian, temperatura maleinian, temperatura maleinian, temperatura : 2 maleinian, temperatura 1,5 maleinian, temperatura 1,75 2 2 maleinian: temperatura 1,75 maleinian, temperatu- 1,75 maleinian, temperatu- 2 maleinian, temperatura 2,5 maleinian, temperatu- 2 maleinian, tempe- Przyklad LXII: topnienia 131—133°.Przyklad LXIII: —176°.Przyklad LXIV: —186°.Przyklad LXV: topnienia 152—155°.Przyklad LXVI: topnienia 148—151°.Przyklad LXVII: topnienia 159—161°.Przyklad LX VIII topnienia 162—164°.Przyklad LXIX topnienia 140—142°.Przyklad LXX: 2 maleinian: temperatura top¬ nienia 149—152°.Przyklad LXXI: temperatura topnienia 189— —190°.Przyklad LXXII: 2 maleinian: temperatura topnienia 158—160°.Przyklad LXXIII topnienia 137—140°.Przyklad LXXIV: ra topnienia 163—165°.Przyklad LXXV: ra topnienia 147—149°.Przyklad LXXVI: topnienia 130—132°.Przyklad LXXVII ra topnienia 141—144°.Przyklad LXXVIII: ratura topnienia 141—143°.Przyklad LXXIX: 1,5 maleinian; temperatu¬ ra topnienia 152—155°.Przyklad LXXX: temperatura topnienia 119— —120°.Przyklad LXXXI: 2 maleinian, temperatu¬ ra topnienia 128—130°.Przyklad LXXXII: 1,5 fumaran, temperatu¬ ra topnienia 144—146°.Przyklad LXXXIII: tura topnienia 154—156°.Przyklad L XXXIV: tura topnienia 145—147°.Przyklad LXXXV: 2 ra topnienia 137—139°.Przyklad LXXXVI: tura topnienia 157—159°.Przyklad LXXXVII: ra topnienia 153—154°.Przyklad LXXXVIII: tura topnienia 206—208°.Przyklady LXXXIX-XC. W sposób opi¬ sany w przykladzie II mozna równiez otrzymac zwiazki o wzorze 4, w którym m oznacza 2 (przy¬ klad LXXXIX) lub 3 (przyklad XC). Dane fizyko¬ chemiczne: Przyklad LX XXI X: dwumaleinian, tem¬ peratura topnienia 119—121°.Przyklad XC: 1,5 fumaran, temperatura topnienia 122—1249.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, pochodnych gu¬ anidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik l-10C-alkilowy, podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze pod¬ stawnik chlorowcowy nie wystepuje przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu, R2 ozna¬ cza atom wodoru, w pierscieniu X linia kropko¬ wana oznacza podwójne wiazanie po jednej stro¬ nie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, 2 maleinian, tempera- 1,5 fumaran, temperar maleinian, temperatu- 2 maleinian, tempera- maleinian, temperatu- : maleinian, tempera-29 141 890 30 tak, ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlónowy hete¬ rocykliczny pierscien aromatyczny zawierajacy 1 — 4 atomów azotu, przy czym pierscien heterocykliczny tam, gdzie to mozliwe, ewentualnie posiada jeden lub dwa podstawniki, przy czym ewentualnymi pod¬ stawnikami pierscienia X moga byc atomy fluoru, chloru i bromu, grupy l-6C-alkilowe, l-6C-alkoksy- lowe, trójfluorometylowe, hydroksylowe i- amino¬ we, A oznacza lancuch l-8C-alkilenowy ewentual¬ nie dodatkowo zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybrane sposród atomów tlenu i siarki oraz grupy fenylenowej, lecz pod warunkiem, ze najkrótsze polaczenie pier¬ scienia X z grupa C/R4/=NR3 sklada sie z co naj¬ mniej 3 atomów i ze dwie dodatkowe grupy wy- * brane sposród atomów tlenu i siarki nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, R4 oznacza grupe NHR7, a R3 i R7 lacza sie tworzac razem z ugru¬ powaniem N—C=N, z którym sa zwiazane, pier¬ scien imidazolu, imidazoliny, triazolu, tetrazolu lub pirymidyny, przy czym kazdy pierscien ewentual-< nie posiada, tam, gdzie to mozliwe, jeden, dwa lub trzy podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru i bromu, grupy l-6C-alkilowe, hydroksylowe, ami¬ nowe, fenylowe, fenylo-/l-6C/-alkilowe, 2-6C-alko- ksykarbonylowe i heteroarylo/l-6C/-alkilowe, w któ¬ rych czesc heteroarylowa stanowi pierscien imida¬ zolu lub pirydyny oraz farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tyto, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R13 ozna¬ cza grupe aminowa lub l-6C-alkoksylowa, a po¬ zostale symbole maja znaczenie wyzej podane, pod- 10 15 20 25 30 daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, w któ¬ rym R15 i R16 oznaczaja atomy wodoru albo ewen¬ tualnie podstawniki pierscienia X, Y1 oznacza gru¬ pe o wzorze NHR14, w którym R14 oznacza atom wodoru lub jeden z ewentualnych podstawników pierscieniowego ukladu heterocyklicznego, dla przy¬ padku gdy R13 we wzorze 8 oznacza grupe 1-6C- -alkoksylowa, albo grupe COOR17 dla przypadku gdy R18 we wzorze 8 oznacza grupe aminowa, w której R17 oznacza rodnik l-6C-alkilowy, a Y2 i Y8 oznaczaja grupy l-6C-alkoksylowe albo sa polaczo¬ ne razem tworzac grupe etylenowa lub propyleno- wa albo razem tworza grupe ókso, po czym, gdy wytworzony zwiazek o wzorze 1 jest w postaci ^wolnej zasady, zwiazek ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie do¬ puszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroetylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien X stanowi pierscien pirymidynowy zwia¬ zany w pozycji 2 i 4 albo pierscien pirydynowy, A oznacza grupe czterometylenowa lub tiotrójme- tylenowa, a R18 oznacza grupe aminowa, poddaje sie reakcji z acetylooctanem etylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroetylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien X stanowi pierscien 1,2,3-triazolu, A o- znacza rodnik czterometylenowy, a R13 oznacza grupe metoksylowa, poddaje sie reakcji z dwume- tyloacetalem aldehydu aminooctowego.R1 H2N ' X \ =N C. Z— A V — C / NR- •R4 WZ0R 1 S—0 (CH2)3— WZ0R 2./ \N^^-(CH2)2 0—(CH2)2— WZ0R 3141 890 CF3CH2NH :C=N-H.N^—0-(CH2)m-S-( H2N N-n '/ H WZÓR 4 ;NR3 * ¦c. .z—s — ich2l—cc; K XR* WZÓR 5 R1NH H2N CF3CH2NH »C=N—Het—A WZÓR 6 ^r k. I1 N- 7/ -Rz I ^0 Aa H2N WZÓR 7 R2' H2N / x \ ,C= N —C, Z A C 'N' WZÓR 8 NH -13 Y1 CHR15 CR16', WZÓR 9141 890 CF3CH2NH \ fT^I Ni )C=N-1.N^—S-(CH2)4— H2N N—' H WZÓR 22 RNH N-N H,N 2 X = N—C. Z —A—(7 H — FV WZtfR 23 -C N — (CH2)4- WZOR 24 r=N -kN.N—(ch2)4- WZCJR 25 ,J—(CH2)A- WZOR 26 .NJ-0-[CH2)3-S- WZOR 27 N= N AN.N-(CH2)4- WZdR 28141 890 "kN.N — (CH2)4- WZCjR 29 /\N^—S-(CH2)3- WZOR 30 N /\N^— S-(CH2)4- WZdR 31 WZÓR 32 N N^ -ICH2)5- WZOR 33 I ^'N LN^—O — WZOR 34 /\N IN ^—O—(CH2)A- WZOR 35 CH2CH2—^N^ WZdR 36 ¦CH-lN^ WZÓR 37 PL