Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych guanidyny, które blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 i które ha¬ muja wydzielanie kwasu w zoladku.Fizjologicznie czynny zwiazek, histamina, która w stanie naturalnym wystepuje w organizmach zwierzecych, wykazuje zdolnosc laczenia sie, w trakcie przejawiania swojej aktywnosci, z pewny¬ mi, okreslonymi receptorami, których istnieja co najmniej dwa odrebne typy. Pierwszy z nich zo¬ stal okreslony jako receptor H-l (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) i dzialanie hista¬ miny na ten receptor jest blokowane (antagonizo¬ wane) przez typowe leki „antyhistaminowe" takie jak mepiramina. Drugi receptor histaminy zostal okreslony jako receptor H-2 (Black et al., Nature, 1972, 236, 385): dzialanie histaminy na ten receptor blokowane jest przez takie leki jak cymetydyna.Wiadomo, ze jednym ze skutków zablokowania dzialania histaminy na receptor H-2 jest hamowa¬ nie wydzielania kwasu zoladkowego i wobec tego zwiazki, które wykazuja taka zdolnosc, sa uzy¬ teczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego i innych stanów spowodowanych lub zaostrzanych kwasowoscia soku zoladkowego.W brytyjskich opisach nr 2 052 478 A i nr 2 055 880 A zostaly ujawnione zwiazki blokujace dzialanie histaminy na receptory H-2, stanowiace pochodne 2-guanidynotiazolu posiadajace w pozycji 4 lancuch boczny z grupa karbamoilowa na jego 10 20 25 30 koncu. Obecnie znaleziono sposób wytwarzania zwiazków chlorowcoalkiloguanidynoheterocyklicz- nych, z lancuchem bocznym zakonczonym ewen¬ tualnie podstawiona grupa amidynowa, silnie blo¬ kujacych dzialanie histaminy na receptory H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik l^lOC-alkilowy podstawiony jed¬ nym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warun¬ kiem, ze przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorow¬ cowy, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia kropkowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stronie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocykliczny pierscien aroma¬ tyczny, w którym wystepuje co najmniej jeden atom azotu, przy czym pierscien heterocykliczny taim, gdzie to mozliwe, ewentualnie posiada jeden lufo dwa podstawniki, wybrane sposród, atomów fluoru, chloru i bromu oraz grup 1-6C-alkilowych, l-6C-alkoksylowych, trójfluorometylowych, hydro¬ ksylowych i aminowych, A oznacza lancuch 1-8C- ^alkiienowy zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybrane sposród atomów tlenu i siarki, grupy NH lub N-alkilowej, lecz pod warunkiem, ze najkrótsze polaczenie pier¬ scienia X z grupa C/R4/=NRS sklada sie z co naj¬ mniej 3 atomów, oraz ze dwie dodatkowe grupy 141 493141 493 v 4 zawarte w A nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, R* oznacza grupe o wzorze NHR7, w której R7 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa, cyjanowa, karbamoilo- wa, sulfamoilowa, l-6C-chIorowcoalMlowa, 2-6C- alkoksykarbonyloaminowa, l-6C-alkanoiloaiminowa, 7-1lC-aroiloaminowa, pirydylokarbonyloaiminowa, pirydylo-i/!l-6C^alkanoiloammowa/ lub pirydazyny- lokarbonyloaminowa, albo grupe imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym, albo R8 i R7 lacza sie tworzac razem z ugrupowa¬ niem N—C=N, z którym sa zwiazane, monocykli- czny uklad pierscieniowy, który moze byc czescio¬ wo lub calkowicie nienasycony i uklad ten ewen¬ tualnie zawiera dodatkowy heteroatom azotu oraz uklad ten ewentualnie posiada tam, gdzie to mozli¬ we, jeden lub wiecej podstawników wybranych sposród grup l-6CHaikilowych, hydroksylowych, aminowych, 6-10C-arylowych lub pirydylo-/l-6C- alkilowych/. Wzór 1 obejmuje takze farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Jakkolwiek w przedstawionym wzorze 1 podwój¬ ne wiaizania w obydwu grupach przylaczonych do pierscienia X znajduja sie w konkretnych pozy¬ cjach, to jednak mozliwe sa i inne postacie tauto- meryczne, wobec czego wytwarzanie tych tauto- merów wchodzi równiez w zakres wynalazku. Po¬ dobnie, gdy R8 i R7 tworza razem pierscien hete¬ rocykliczny podstawiony grupa hydroksylowa, gru¬ pa ta moze istniec w tautomerycznej postaci keto¬ nowej.Korzystnie R1 we wzorze 1 oznacza chlorowco- podstawiony rodnik alkilowy, moze to byc przy¬ kladowo ^ 2,2,2^trifluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2- -chloro-2^^dMuoroetyl, 2y2Hdichloro-2-fluoroetyl, 2- -bromo-2,2-dif'luoroetyl, 2,2-dibromo-2-tfluoroetyl, 2- -fluoroetyi, 2Hchloroetyl, 2,2ndiiflluoroetyl, 2,2Hdichlo- roetyl, 2-chloro-2-£luoroety!l, 2-bromo-2-ifkioroetyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyil, 2,2,3,3,3ipentafluoropropyl, 1,1,1,3,31,3-heksafluoroizopropyl, l,3^dichloro-l,l,3,3- -tetrafluoroizopropyl, l-cMoro-l,l,2,Q,3-pentafluoro- izopropyl, 1,3-difluóroLzopropyl lub 2,2,3,3,4,4,4-«hep- tafluorobutyi.Pierscien X moze w szczególnosci oznaczac imi- dazol, l,2,3^triazol, 1,2,4-triazol, pirazol, pirazyne, pirydyne, pirymidyne lub ,1,3,5-triazyne, przy czym kazdy z tych pierscieni, moze posiadac, tam gdzie jest to mozliwe, jeden lub dwa podstawniki wy¬ brane sposród atomów fluoru, chloru, bromu, grup metylowych, • metoksyilowych, trifluorometyJlowych, hydroksylowych i aminowych.Symbol A we wzorze J korzystnie oznacza rod¬ nik tioetylenowy, tiotrimetylenowy, tiotetrametyle^ nowy, tiopentameitylenowy, oksyetylenowy, oksytri- metylenowy, oksytetrametylenowy, metylenotiome- tylenowy, mettylenotioetylenowy, metylenotiopropy- lenowy, metylenoksymetylenowy, metylenoksyety- lenowy, etylenoksyetylenowy, oksy-2-metyloetyie- nowy, *tiopropylenotiometylenowy, oksypropyleno- 60 ksylowy, oksyetylenoksymetylenowy, oksyetyleno- tio, oksypropylenotio, iminoetylenowy, iminopropy- lehowy, oksyimetylenowinylenowy, etylenooksyme- tyleno-l,4-fenylowy, oksy-1,3-fenylenometylenowy lub tiometylenoetynyilenomeitylenowy. Powyzsze & znaczenia A we wzorze 1 czyta sie od lewa do prawa, tak aby pierwsza czesc danego rodnika laczyla sie z pierscieniem X, a ostatnia czesc tego rodnika laczyla.sie z C/RV=NR8. Tak na przyklad, gdy A oznacza rodnik tiotrimetylenowy, zwiazek o wzorze 1 zawiera czesc strukturalna o wzorze 5, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej po¬ dane.W ponizszych 11 grupach wymienia sie korzyst¬ ne pochodne guanidyny o wzorze 1, w którym zo¬ staly podane korzystne znaczenia poszczególnych symboli. W obrebie kazdej z tych grup przez do¬ branie znaczen pozostalych symboli otrzymuje sie odpowiednie podgrupy korzystnych zwiazków. 1. R8 oznacza grupe cyjanowa, a R4 oznacza grupe NHR7, w której R7 oznacza atom wodoru. 2. R8 i R7 tworza razem ewentualnie podstawio¬ ny pierscien imidazolowy, triazolowy kib pirymi¬ dynowy. 3. R8 i R7 twarza razem nie podstawiony piers¬ cien imidazolowy, pierscien triazolowy podstawio¬ ny w pozycji 5 rodnikiem l-6C-alkilowyim lub pierscien pirymidynowy podstawiony w pozycji 4 grupa hydroksylowa i w pozycji 5 rodnikiem 1-6C- -adkilowym. 4. R8 i R7 tworza razem pierscien triazolowy podstawiony w pozycji 5 rodnikiem metylowym lub pierscien pirymidynowy podstawiony w po¬ zycji 4 grupa hydroksylowa, a w pozycji 5 rodni¬ kiem metylowym lub etylowym. 5. R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik 2,2,2^triifiluoroetylowy lub 2,2,3,3Htetrafluoropropylo- wy. 6. Pierscien X nie posiada ewentualnych pod¬ stawników. 7. Pierscien X jest pierscieniem pirazolowym, 1,2,3-triazolowym, pirydynowym lub pirymidyno- wym, z którym A laczy sie w pozycji 2. 8. A jest rodnikiem oksytrimetylenowym, oksy- tetrametylenowym, tiotrimetylenowym lub tiotetra- metylenowym. 9. A jest rodnikiem oksytrimetylenowym lub tio¬ trimetylenowym. 10. Pierscien X jest pierscieniem pirydynowym lub pirymidynowym, z którym A laczy sie w po¬ zycji 2, zas A oznacza rodnik tiotrimetylenowy. 11. Pierscien X jest pierscieniem pirymidyno¬ wym, z którym A laczy sie w pozycji 2 i A ozna¬ cza rodnik oksytrimetylenowy.Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przytoczonych przy¬ kladach. Sposród nich korzystne sa nastepujace zwiazki: * 4-hydroksy-5^metylon2-{!3-(2^/2-<2^^Htrifluoroety- lo)guanidyno/piryd-6-ylotio]propylo}piryimydyna (przyklad XI), 4^hydroksy-5-etylo-2-{3i[4V2^(2^^^trifluoroety- lo)guanidyno^iryniid-2-yloksy]propylo}piryniidyna (przyklad XXVIII), 3^metylo-5-{3-(4-/2-(2^,3,t3-tetraffluoropropylo)- ^guanidyno/ipirymi)d-f2-ylotio]propylo}^l^,4-lriazol (przyklad LII), oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Odpowiednimi dopuszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym solami addycyjnymi zwiazków 15 20 25 30 35 40 45 50141 493 6 o wzorze 1 z kwasami sa przykladowo sole z kwa- seim solnym, bromowodorowym, fosforowym, siar¬ kowym, octowym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku pochodne guanidyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 13 lub 14 poddaje sie reakcji odpowiednio ze zwiazkiem o wzorze 15 lub 16, w których to wzorach G oznacza atom tlenu lub siar¬ ki albo grupe NH lub N-aikilowa, R18, oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe metylo- sulfinylowa lub metyiosulfonylowa, A1 i A* stano¬ wia czesc A, w tym bezposrednie wiazania, i sa takie, ze A^G-A2 miesci sie w ogólnej definicji A podanej wyzej, a pozostale podstawniki maja zna¬ czenie podane dla wzoru 1.Reakcje mozna prowadzic w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w III-rzed.butanolu i mozna ja przyspieszac lub doprowadzac do konca przez doprowadzanie ciepla, np. ogrzewajac do tempera¬ tury wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Gdy G oznacza atom tlenu lub siarki, wówczas korzystnie prowadzi sie reakcje w obecnosci zasa¬ dy. W przypadku uzycia IIlHrzedJbutanolu jako rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, jako zasade mozna uzyc 111-rzed.butanolan sodowy.Gdy sposobem wedlug wynalazku zosital wy¬ tworzony zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, a wymagany jest ten zwiazek w postaci soli addycyjnej z kwasem, zasade te poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie do¬ puszczalny anion.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 13 lub 14 mozna otrzymac przez dobudowanie podstawionego rod¬ nika guanidynowego do odpowiednio podstawione¬ go pierscienia X.Jak wspomniano na wstepie, pochodne guanidy¬ ny wytworzone sposobem wedlug wynalazku blo¬ kuja dzialanie histaminy na receptory H-2 (czyli sa jej antagonistami), hamuja wydzielanie kwasu w zoladku i wobec tego sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego i innych chorób spowodowanych lub zaostrzanych kwasota soku zoladkowego, w tym wrzodów stresowych (ang. stress ulcers) i krwawienia zoladkowo-jelitowego w wyniku urazu.Aktywnosc blokowania dzialania histaminy na receptory H-2 zwiazków o wzorze 1 mozna wyka¬ zac na podstawie ich hamowania pozytywnej od¬ powiedzi chronotropowej, wywolywanej histamina, w samoistnie bijacym prawym przedsionku swinjci morskiej, albo na podstawie ich zdolnosci do ha¬ mowania pobierania aminopiryny, wywolanego his¬ tamina, do przestrzeni kwasowej w komórkach przysciennych.Test na przedsionku swinki morskiej przepro¬ wadza sie nastepujaco: Prawy przedsionek swinki morskiej zawiesza sie przy cisnieniu 1 g (izotonicznym) w termostatowa¬ nej (30°C) kapieli tkankowej (25 ml) zawierajacej utleniony (95*/d 02, 5% C02) bufor Kreibs-Hense- leita (pH 7,4). Tkanke pozostawia sie do stabili¬ zacji na przeciag 1 godziny i w tym czasie prze¬ mywa sie 2—4-krotnie. Poszczególne skurcze re¬ jestruje sie przy uzyciu przetwornika z wymu¬ szanym przesunieciem, poprzez lacznik tensome- tryczny i chwilowe szybkosci mierzy sie za pomo¬ ca kardiotachometru. Otrzymuje sie odpowiedz kontrolna na 1 \xM histaminy, po czym tkanke 5 przemywa sie trzykrotnie i pozostawia do zrówno¬ wazenia do podstawowej szybkosci. Po 15-minu- towym zrównowazeniu dodaje sie testowany zwia¬ zek do uzyskania pozadanego stezenia koncowego.Po 10 minutach od dodania testowanego zwiazku 10 dodaje sie ponownie histamine (1 jiM) i znajduje odpowiedz na histamine w obecnosci testowanego zwiazku w porównaniu do odpowiedzi kontrolnej na sama histamine. Wynik przedstawia sie jako procentowosc odpowiedzi kontrolnej na histamine. 15 Nastepnie w typowy sposób znajduje sie stala dy- socjacji pozornej testowanego zwiazku.Test z aminopiryna polega na nastepujacym po¬ stepowaniu: Zoladkowa sluzówke bialego królika z Nowej 20 Zelandii usuwa sie z podstawowego miesnia i prze¬ mywa Buforem 1 (zawierajacym w 1 litrze 0,007 g NaCl, 0,201 g KCi, 0,113 g Na^PO* 0,204 g KH4PO4, 0,132 g CaCl2-2H20, 0,101 g MgCl, i 1 g glukozy i doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca 25 NaOH). Nastepnie tkanke sie sieka, zawiesza w Buforze 1 i przemywa trzykrotnie Buforem 1, Po¬ tem tkanke zawiesza sie w osrodku dyspergujacym [kolagenaza (Sigma Chemical Co., typ V, 100 mg i albumina z surowicy wolowej (Miles Laboratories 30 Ltd., frakcja V, 100 mg) w Buforze 1 (100 ml), 50 ml na 10 g netto tkanki] i poddaje inkubacji w 30°C i przy pH 7,4 (przy ciaglym sprawdzaniu) podczas mieszania w atmosferze tlenu. Po 30 mi¬ nutach tkanke pozostawia sie do opadniecia na 35 dno i usuwa ciecz przez dekantacje. Nastepnie dodaje sie swiezy osrodek dyspergujacy (50 ml na 10 g wilgotnej tkanki) i kontynuuje inkubacje. Po 40—60 minutach inkubowania tkanka glównie jest rozproszona w postaci gruczolów i calych komó- 40 rek. Pozostale wieksze kawalki tkanki usuwa sie przez odsaczenie na sitku nylonowym.Mieszanine gruczolów i komórek oddziela sie przez odwirowanie przy 200 Xg i zawiesza w Bu¬ forze zawierajacym l°/o albuminy z surowicy wo- 45 lowej (Miles Laboratories Ltd, firakcja V. Na ko¬ niec gruczoly i komórki przemywa sie 3-krotnie Buforem 1 i zawiesza w Buforze 2 [zawierajacym Eagles MEM (500 mi), aprotynine (Sigma Chemical Co., 10 mg) i KEPES (kwas 2-{4n/2Hhydroksyetylo/- 50 Hpiperazyn-l-ylo]etanosulfonowy, 150 mM, 20 ml), doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca MeOH, 150 ml na 10 g tkanki netto]. Zawiesine tkanki, przed uzyciem, przez co najmniej godzine miesza sie w 32°C w atmosferze tlenu. Zawiesine tkanki inku- 55 buje sie przez 20 minut z testowanym zwiazkiem i aminopiryna (10 \jM) znaczona C14 przy grupie dwumetyloaminowej (0,1 \a Ci/ml).Nastepnie wywoluje sie pobór aminopiryny przez dodanie histaminy i inhibitora fosfodiesterazy ICI 60 63197 (Blochem. Soc. Special Publication 1 1073 str. 127—-132) do koncowego stezenia, odpowiednio lO-5 M i 5X10-7 M. Po 18 minutach komórki/gru¬ czoly oddziela sie od osrodka przez przesaczenie zawiesiny przez filtry z mikrowlókna szklanego, «5 Komórkiidgruczoly szybko (krócej niz 10 sekund)i i4i m 8 pfzeniywa sie trzykrotnie Buforem 1 oziebionym w lodzie. Aminopiryne C14 zatrzymana przez tkan¬ ke oznacza sie za pomoca licznika scyntylacyjnego i oblicza stopien hamowania przez testowany zwia¬ zek pobierania aminopiryny w stosunku do próby kontrolnej. Po czym z calej serii prób przeprowa¬ dzonych' z róznymi stezeniami oblicza sie graficz¬ nie stezenie testowanego zwiazku powodujace 50°/o hamowania.Wszystkie zwiazki przytoczone w tym opisie i przykladach badano badz w tescie z przedsion¬ kiem swinki morskiej badz w tescie z aminopiry- na. Wszystkie, które byly badane w tescie z przed¬ sionkiem swinki morskiej wykazywaly aktywnosc przy stezeniu kapieli 10 pM lub mniejszym a bar¬ dziej aktywne zwiazki przy tym stezeniu calkowi¬ cie hamowaly odpowiedz. Wszystkie zwiazki w tescie z aminopiryna dawaly 50°/o hamowania po¬ bierania aminopiryny przy stezeniu ponizej 3 \mm.Hamowanie wydzielania kwasu w zoladku moz¬ na wykazac w standardowych testach, na .przyklad zdolnosc zwiazku o wzorze 1, podanego dozylnie do przewodu pokarmowego luib doustnie, do ha¬ mowania wydzielania soku zoladkowego, np. u szczurów hib psów z przetokami gastrycznymi lub z odnerwionymi torebkami dna zoladka. Wydzie¬ lanie soku zoladkowego pobudza sie przez podanie srodka pobudzajacego, np. histaminy, pentagastry- ny, betanocholu lub pozywienia.Test na szczurach przeprowadza sie nastepujaco: Samice szczura (200—230 g) usypia sie przez do¬ miesniowe wstrzykniecie uretanu (1,3 g/kg) i cew- kuje tchawice. Miekka rurke wpuszcza sie przez przelyk do zoladka i zabezpiecza przez zawiazanie w okolicy szyi. Rurke plastykowa (o srednicy 3 mm) z wieloma otworami wprowadza sie do zo¬ ladka przez naciecie w dwunastnicy, i umocowuje w mieijscu przez przewiazanie wokól odzwiernika.Do zoladka poprzez przelyk wprowadza sie solan¬ ke (9 g NaCl/1) w ilosci 7 miUmin i odbiera przez 10 minut do zlewek przez otwór odzwiernika. Wy¬ dzielanie kwasu pobudza sie przez domiesniowe podanie specyficznego agonisty H-2, dimapritu, w dawce 10 mg/kg, a nastepnie przez infuzje w ilosci 30 mg/kg/godz. Ilosc wydzielonego kwasu oznacza sie przez miareczkowanie 10-minutowych próbek do punktu koncowego pH 6,4, stosujac 20 mM NaOH.. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (trzy ko¬ lejne odczyty w granicach 5%), podaje sie testo¬ wany zwiazek dozylnie przez rurke umieszczona w lewej szyjnej zyle zewnetrznej. Nastepnie wy¬ dzielanie mierzy sie przez 2 godziny. Dla kazdego testowanego zwiazku przygotowuje sie podstawo¬ wy roztwór (10 mg/ml DMSO), który rozciencza sie odpowiednio solanka, aby uzyskac roztwór do wstrzykiwan w dawce objetosciowej 1 mli/kg (DMSO<2%).Testy na psach z chronicznymi przetokami prze¬ prowadza sie nastepujaco: *' Suke .psa gonczego czystej rasy (9—12 kg), po¬ siadajaca przetoke gastryczna, glodzi sie przez noc, podajac wode ad lib. Podczas doswiadczenia pies Jest lekko przytrzymywany w pozycji stojacej. Gdy testowany zwiazek bada sie droga dozylna, przeto¬ ka jest otwarlja i po upewnieniu sie, ze w ciagu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30 minut nie zachodzi podstawowe wydzielanie, rozpoczyna sie ciagla infuzje dozylna srodka po¬ budzajacego wydzielanie (0,5 ^mola/kg/godz. hista¬ miny lub 2 jig/kg/godz. pentagastryny) w solance (15 ml/godz). Próbki kwasu zoladkowego zbiera sie co 15 minut. Oznacza sie obtjeto^c kazdej próbki i 1 ml miareczkuje sie 100 mM NaOH w celu oznaczenia stezenia kwasu. Gdy wydzielanie osiag¬ nie plateau (1—2 godziny), podaje sie dozylnie testowany zwiazek w solance i odbiera próbki przez dalsze 2—3 godziny i w tym czasie nieprze¬ rwanie doprowadza sie srodek pobudzajacy wy¬ dzielanie.Gdy testowany zwiazek bada sie poprzez zola¬ dek, przez 30 minut upewnia sie, ze nie zachodzi podstawowe wydzielanie i wprowadza sie do zo¬ ladka, poprzez wtyczke dozujaca umieszczona w przetoce, testowany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5°/o wag./obj. hydroksypropylometylocelulozy z dodatkiem 0,1% wagVbbj. srodka powierzchniowo czynnego „Tween" 80 w wodzie („Tween" zastrze¬ zona nazwa handlowa). Po godzinie przetoke otwie¬ ra sie ponownie i natychmiast rozpoczyna infuzje srodka pobudzajacego wydzielanie, jak wyzej. Po¬ dobnie oznacza sie objetosci zebranych próbek i porównuje osiaganie plateau' wydzielania kwasu z podobnym osiaganiem u zwierzecia kontrolnego, któremu wprowadzono do zoladka sam nosnik.Gdy testowany zwiazek bada sie droga doustna, podaje sie go w kapsulce zelatynowej z 15 ml wody. W godzine potem otwiera sie przetoke i na¬ tychmiast rozpoczyna dozylne podawanie srodka pobudzajacego wydzielanie soku zoladkowego. Od¬ bierane (próbki oznacza sie jak wyzej i porównuje osiaganie plateau u zwierzecia, któremu podaje sie testowany zwiazek i u zwierzecia kontrolnego.Test na psie z odnerwionymi torebkami zoladka (ang. fundic pouches} przeprowadza sie nastepu¬ jaco: Samce psa gonczego (14—22 kg) poddaje sie za¬ biegowi usuniecia nerwu blednego z torebek zo¬ ladka w okolicy gruczolów dna^ metoda Rudick'a et. al. (J. Surg. Res., 1967, 7, 383). Nastepnie psy pozostawia sie na okres 4—6 tygodni by doszly do siebie po tym zabiegu chirurgicznym a nastep¬ nie na okres 2—3 miesiecy potrzebny do przepro¬ wadzenia cwiczen i standaryzacji odpowiedzi wy¬ dzielania. Przed uzyciem do badan psy glodzi sie przez 23 godziny (woda ad lito.) i podczas doswiad¬ czen lekko podtrzymuje sie je w plóciennych pa¬ sach. Po przemyciu torebki woda, podaje sie pod¬ skórnie histamine w ilosci 10 ng/min. Ta dawka srodka pobudzajacego powoduje wzrost wytwarza¬ nia kwasu ponizej maksimum (60—90tyo maksi¬ mum) u wszystkich uzytych psów. Wydzieliny z torebek zbiera sie w okresach 15nminutowych do kalibrowanych szklanych probówek i objetosc od¬ mierza z dokladnoscia do 0,1 ml. Próbke 500 \d rozciencza sie 5 ml solanki i miareczkuje do pH 7 za pomoca 100 mM NaOH. Calkowita ilosc kwasu oblicza sie z przemnozenia stezenia kwasu przez objetosc wydzielonego soku. Zwiazki podaje sie dozylnie (0,1 ml/kg) przez zyle odpromieniowa, albo doustnie w kapsulkach zelatynowych po osiag¬ nieciu plateau wydzielania (trzy kolejne odczyty9 141 493 10 w granicach 10*/©). Wydzielanie mierzy sie przez okres 3 godzin po podaniu testowanego zwiazku.Wyniki uzyskane w testach z przedsionkiem i aminopiryna sa przepowiednia aktywnosci w tes¬ tach na szczurach i psach.W testach na szczurach i psach nie stwierdzono jawnych objawów toksycznych lufo dzialan ubocz¬ nych, Zwiazek taki, jak 4-hydroksy-5Hmeitylo-2- -{3-{2-/2H(2,2,2-trifluoroetylo)iguanidyno/piryd-6-ylo- tio]-propylo}piryimddyna podawano dozylnie gru¬ pom dwóch uspionych szczurów i czterech nie usy¬ pianych myszy w dawkach, które byly, odpowied¬ nio 10-krotriie i lOO^krotnie wyzsze (w mg/kg) od tych, które powodowaly 50*/ lania soku zoladkowego u uspionych szczurów. Nie stwierdzono zadnych objawów toksycznych u zad¬ nego z dawkowanych zwierzat.Wiele zwiazków otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku hamuje wydzielanie kwasu, przy czyim hamowanie to przez wiele godzin bardzo nieznacznie lub wcale nie spada ponizej hamowa¬ nia szczytowego.W znanych antagonistach H-2 grupa N-metylo- cyjanoguanidynowa moze w ciele ssaków zmienic sie'W mutagenna grupe N-nitrozo-N-imetylocyjano- guanddynowa (Pool et al., Toxicology, 1979, 15, 69).W zwiazkach o wzorze 1 wytworzonych sposobem wedlug wynalazku odpowiednia grupa, C/R\1=NRl, jest oporna w reakcji z kwasem nitrozowym w zakresie pH 1—4 (Baum et al., J. Cham. Research /S/, 1980, 212—213) w przypadku, gdy R4 oznacza NHR7 i R* z R7 tworzy pierscien triazolu, imida- zolu lufo 4-hydroksypirymidyny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w postaci srodków far¬ maceutycznych, w których aktywny zwiazek wy¬ stepuje z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem.Postacie uzytkowe tych srodków moga byc np. do podawania doustnego, doodfoytniczego, pozajeli¬ towego lub do stosowania miejscowego i wytwa¬ rzane w znany sposób jako np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emul¬ sje, proszki do dyspergowania, czopki wyjalowione, przeznaczone do wstrzykiwan, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, a takze zele, kremy, mas- cie i plyny do przemywan.Srodek farmaceutyczny jprzeznaczony do poda¬ wania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowe¬ go moze oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac do¬ datkowo i inne znane leki, takie jak srodki zobo¬ jetniajace kwas, np. mieszanine wodorotlenku gli¬ nu z wodorotlenkiem magnezu, zwiazki antypepsy- nowe, np. pepstatyne, inne zwiazki antagonisty H-2, np. cimetidine lub ranitidine, srodki leczace owrzodzenia, np. karbenoksolon lub sole bizmutu, srodki przeciwzapalne, np. ibuprofen, indometacy- ne, naproksen lub amipiryne, prostaglandyny, np. 16,16-dimetyloprostaglandyne H2, klasyczne srodki antyhistaminowe (antagonisty H-l), np^ mepirami- ne lub diphenhydramine, srodki antycholinergicz- ne, np. atropine lub bromek propenteliny, srodki uspakajajace, np. diazepam, chlordiazepoksyd lub phenobarbital. - Srodek farmaceutyczny do stosowania miejsco¬ wego moze dodatkowo zawierac, oprócz zwiazku o wzorze 1, jeden lub wiecej klasycznych anty- histamin, np. mepiramine lub diphenhydramine i/lub jeden lub wiecej srodków przeciwzapalnych, np. fluocynolon lub triamcynolon.Preparat do miejscowego stosowania moze za¬ wierac 1—10% wag. zwiazku o wzorze 1. Korzyst¬ na postacia srodka zawierajacego zwiazek o wzo¬ rze 1 jest srodek doustny w dawkach jednostko¬ wych, np. tabletkach lub kapsulkach, zawieraja¬ cych 5—500 mg skladnika aktywnego o wzorze 1, a takze postacie do wstrzykiwan dozylnie, pod¬ skórnie lub domiesniowo, zawierajace 0,1—10f/o w zwiazku o wzorze 1.Srodki farmaceutyczne zawierajace pochodna gu¬ anidyny o wzorze 1 sa w zasadzie przeznaczone dla ludzi w celu leczenia wrzodów przewodu po¬ karmowego i innych objawów powodowanych lub zaostrzanych dzialaniem kwasu zoladkowego i po¬ daje sie je tak samo jak cimetidine, z uwzglednie¬ niem sily dzialania nowego srodka przy dobiera¬ niu dawkowania. Tak wiec pacjent powinien otrzy¬ mywac dawke doustna w zakresie 5—500 mg, ko¬ rzystnie 10—100 mg pochodnej guanidyny, albo dawke dozylna, podskórna, domiesniowa 0,5—50 mg, korzystnie 2—20 mg pochodnej guanidyny, przy tym srodek mozna podawac 1—4 razy dzien¬ nie, korzystnie raz dziennie. Dawka doodbytnicza jest mniej wiecej taka sama jak dawka doustna.Srodek mozna podawac rzadziej niz 1—4 razy dziennie, jesli zawiera odpowiednia wielokrotnosc pochodnej guanidyny.Wynalazek /ilustruja, lecz nie ograniczaja jego zakresu, nizej przytoczone przyklady. Widma NMR sa podane w 5 w stosunku do tetrametylosilanu (8=0) jako wzorca wewnetrznego (s=singlet, d= dublet, t=triplet, q=kwartet, m=multiplet, br= szeroki, od ang. „broad"). Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza. Poza tym stosowano mie- dzynraodowe skróty dla najbardziej znanych roz¬ puszczalników, a mianowicie: HOAc = kwas octo¬ wy, DMF = dwumetyloformamid, eter = eter. dwuetyolwy, DMSO = sulfotlenek dwumetylowy, MeOH = metanol, EtOH = etanol, THF = cztero- wodorofuran, EtOAc = octan etylu.Przyklad I. Do roztworu 0,04 g 50°/o wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym w 5 ml t-butanolu dodano 0,17 g 3-metylo-5-/3-hydro- ksypropylotio/-l,2,4-triazolu i 0,14 g 2-metylosulfi- nylo^-P-^^^-trifluoroetylo/guanidynoJpirymidyny (publikacje patentu europejskiego nr 30 092).Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny i odparowano do sucha. Pozosta¬ losc ekstrahowano EtOAc i 2 N wodnym kwasem solnym. Kwasny ekstrakt zalkalizowano 2 N wod¬ nym NaOH i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt ten wysuszono (MgS04) i odparowano do sucha. Otrzy¬ mana zywice oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako eluent mieszanine 6:1:1 obj. EtOAc, MeOH i wodny amoniak o cwl. 0,880. Produkt wydzielony z odpowiedniego pasma rozpuszczono w EtOAc, przesaczono i przesacz zadano roztworem 0,1 g kwasu maleinowego w EtOAc. Otrzymano 0,05. g pólwodzianu wodoromaleinianu 3-metylo-5-{3-[4-/2- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 141 493 12 -(2^,2-tirifluoroetylo)guanidyno/pirymid-2-yloksy]- propylotio}-l,2,4-triazolu o t.t. 157—161° (rozklad).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Do roztworu 0,4 g wodorotlenku sodu w 5 ml wody dodano 0,83 ml 3-chloropropan-l-olu i 1,1 g 3-metylo-5-merkapto-l,2,4-triazolu. Mieszanine ogrzewano w 100° przez 1,5 godziny, odparowano rozpuszczalnik i pozostalosc ekstrahowano dwu¬ krotnie 20 ml 1:1 obj. mieszaniny EtOAc i EtOH.Polaczone ekstrakty odparowano do sucha i stala pozostalosc krystalizowano z EtOAc otrzymujac 0,4 g 3-metylo-5-/3-hydroksypropylotio/-l,2,4-triazo- lu, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad II i III. Powtórzono sposób opisa¬ ny w przykladzie I, stosujac 2-/2-hydroksyetylotio/- imidazol i 2-/Q-hydroksypropylotio/imidazol zamiast 3-metylo-5-/3-hydroksypropylotio/-l,2,4-triazolu, otrzymujac dimaleinian 2-{2-[4-/2-(2,2,2-trifluoro- etylo)guanidyno/pirymid-2-yloksy]etylotio}-imidazo- lu o t.t. 119—121° (wydajnosc 28%) i 1,5 fumaran 2-{3-[4V2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno/pirymid-2- -yloksy]-propylotio}-imidazolu o t.t. 122—124° (wy¬ dajnosc 31°/o).Uzyte jako zwiazki wyjsciowe podstawione imi- dazole mozna otrzymac na drodze reakcji 2-mer- kaptoimidazolu z 2-bromoetanolem i 3-chloropropa- nolem, postepujac jak opisano w drugiej czesci przykladu I.Przyklad IV. Do mieszaniny 0,15 g 4-/2-(2,2.2- -trifluoroetylo)guanidyno/-2-/3-hydroksypropoksy/- pirymidyny, 5 ml t-butanolu i 0,05 g 50°/o wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju dodano podczas mieszania w 50° 0,16 g 4-amino-2-metyloHSuilfinylo- pirymidyny i calosc mieszano w tej temperaturze przez 6 godzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc ekstrahowano HC1 i eterem. Warstwe wodna zalkalizowano 10N NaOH, ekstrahowano EtOAc i ekstrakt octanowy po wysuszeniu odpa¬ rowano do sucha. Roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roztworku kwasu maleinowego w ace¬ tonie i wytracony osad po odsaczeniu krystalizo¬ wano z EtOH. Otrzymano 0,13 g bis hydromalei- hianu 4-amino^2-{3^-/2-i(2,2,2-trifluoroetylo)guani- dyno/pirymid-2-yloksy]-^propyloksy}pirymidyny o t.t. 136—137°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: 10 15 20 25 30 40 1,3 g metanadjodanu sodu w 5 ml wody dodano w 90° do roztworu 0,7 g 4Hamino-2-metylotiopiry- midyny w 10 ml wody i roztwór utrzymywano w 90° przez godzine. Dodano nastepna porcje 1,3 g metanadjodanu sodu i roztwór ogrzewano jeszcze przez 0,5 godziny, po czym schlodzono do tempe¬ ratury pokojowej. Mieszanine przesaczono, przesacz odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z MeOH. Otrzymana zawiesine przesaczono, przesacz odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z ace- tonitrylem. Po odsaczeniu osadu otrzymano 0,7 g 4-amino-2-metylo6ulfinylopirymidyny, która uzyto bez dalszego oczyszczania.Zawiesine 5,3 g 4-{2-/2,2,2^rif!uoroetylo/guanidy- no]-2^metylotiopiirymidyny (publikacja patentu eu¬ ropejskiego nr 30 092) w 500 ml chloroformu za¬ dano 12 g 85°/o wag. kwasu 3~chloronadbenzoeso- wego i roztwór odstawiono w temperaturze poko¬ jowej na 18 godzin. Mieszanine przemyto dwu¬ krotnie roztworem 19 g weglanu potasu i 2 g siar¬ czynu sodu w 50 ml wody i odparowano do sucha Pozostalosc frakcjonowano metoda cieczowej chro¬ matografii sredniocisnieniowej na Merck'a „Kiesel- gel 60", otrzymujac 2,2 g 4-C2-/2,2^Htrifluoroetylo/- guanidyno]-2-metylosulfonylopirymi'dyny o tjt. 158— 159° po krystalizacji z EtOH. 0,048 g 50% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju dodano do 0,5 ml propan-l,3-diolu i calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 mi¬ nut. Dodano 0,15 g 4-{2-/2,2,2Htrifluoroetyao/guani- dyno]-2-metanosulfonyilopirymidyny i mieszanine ogrzewano w 90° przez 30 minut, wytwarzajac ja co pewien czas. Schlodzona do temperatury poko¬ jowej mieszanine rozpuszczono w IN wodnym HC1 i przemyto EtOAc. Warstwe wodna zalkalizowano 10N wodnym NaOH, ekstrahowano trzykrotnie EtOAc i po wysuszeniu odparowano do sucha.Roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roz¬ tworu kwasu maleinowego w acetonie i po odsa¬ czeniu osadu otrzymano 0,19 g hydromaleinianu 4-(2^/2,2,2^trifiuoroetyloi/guanidyno]-2-/3Mhydroksy- propoksy/ipirymiidyny o t.t. 165-^166° po krystali¬ zacji z EtOH.Przyklady V—XCIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I mozna równiez otrzymac zwiazki o wzorze 6 zebrane w tablicy.XXII CF^CH2 Tablica Zwiazki o wzorze Przyklad a V W VII VIII IX X XI XII Ri 2 CF3CH2 CF3OH2 CFaCHz CF3CH2 CFaCHa CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 Pierscien X-A 3 wzór 7 wzór 8 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 9 wzór 9 wzór 7 R3 4 OH OH H H CN wzór 10 wzór 11 wzór 11 R* 5 H H H H H wzór 7 CONH2 H13 141 493 14 1 XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXIII XX|tII XXIV xxv XXVI XXVII XXVHII XXl[X xxx xxxa XXXII XXXIII xxxiv xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVII LVII LVIII LIX LX LXII LXII LXIII LXjIV 2 GF^CH2 CF3CH2 CFaCHa CFdCH2 CFaCHz CFdCH2 CFgCHa CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CFsCHz CF3CH2 CF3CH2 CF^CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CFgCHz CF3CH2 CFsCH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 * CF3CH2 CF3CH2 CFsCHz CF3CH2 CF3CH2 CFaCH2 CF3CH2 CF3CH2 CC1F2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CFsCH2 CFaCH2 CFaCH2 CHF2CFaCH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 3 wzór 7 wzór 7 wzór 12 wzór 17 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 9 wzór 20 wzór 7 wzór 12 wzór 17 ¦ wzór 24 wzór 17 wzór 24 wzór 24 wzór 20 wzór 20 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 25 wzór 25 wzór 25 wzór 24 wzór 24 wzór 24 wzór 17 wzór 24 wzór 17 wzór 24 wzór 9 wzór 20 wzór 20 wzór 20 wzór 7 wzór 7 wzór 25 wzór 7 wzór 25 wzór 25 wzór 25 wzór 24 wzór 17 wzór 17 wzór 24 wzór 24 wzór 24 wzór 20 wzór 20 wzór 9 4 CH2CF3 wzór 21 wzór 22 H wzór 11 CN wzór 11 SO2NH2 wzór 23 wzór 11 wzór 23 wzór 23 wzór 26 wzór 26 wzór 23 wzór 23 wzór 23 wzór 27 wzór 28 NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOC4H*9 NHCOCH3 wzór 27 wzór 29 NHCOCH3 wzór 30 NHCOC^ wzór 31 NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCHa wzór 32 wzór 33 wzór 33 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 33 wzór 33 wzór 33 wzór 36 wzór 36 wzór 35 wzór 37 wzór 33 wzór 33 wzór 33 5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H LXV CFsCHj wzór19 wzór 33141493 15 16 1 2 3 4 5 LXVI CF*CH2 wzór12 wzór 33 LXVIII CFaCH2 wzór9 wzór 33 LXVIII CC1F2CH2 wzór9 wzór 33 LXEX CF3CH2 wzór25 wzór 10 LXX CF3CH2 wzór12 wzór 10 LXXI CF3CH2 wzór24 wzór 10 LXXII CHF2CF2CH2 wzór9 wzór 10 LXX5lI~ CF3CH2 wzór 19 LXXXV CFgCI^ wzór 17 wzór 38 LXXV CF3CH2 wzór25 CN H~ LXXVI CHF2CF2CH2 wzór7 CN H~ LXXVII CHF2CFaCH2 wzór25 CN H~ LXXVIII CFj£H2 wzór12 CN H~ LXXIX " CF3CH2 wzór17 CN H~ LXXX CFsCHj wzór24 CN ~' H~ LXXXII CF*CHa~ wzór9 CN H~ LXXXII CCIF2CH2 wzór20 CN H~ LXXXIII CHF2CF2CH2 wzór20 CN H~ LXXXIV CF3CH2 wzór 20 ^CN H~ LXXXV CFsCH2 wzór 7 SO2NH2 H~ LXXXVI CF3CH2 wzór 17 SO2NH2 H~ LXXXVII CHF2CF2CH2 wzór 9 SCfeNI^ H~ LXXXVIIII CF^CH2 wzór 12 SOjCH^ H~ LXXXIX CF3CH2 wzór 17 SO2CH3 ' H~ XC CF^CH2 wzór9 SO2CH3 " H~ XCI CCIF2CH2 wzór~9 SOaCHa H~ XCII CFaCHa \ wzór 39 wzór 2 H~ XOII CFaCH2 wzór17 NHCO2C2H5 iT Objasnienia do tablicy: Przyklad V: bis-wodoromaleinian, t.t. 137—'139°; Przyklad VI: bis-wodoromaleinian, t.t. 156—158° (rozklad); Przyklad VII: dwuwodoroimaleinian, t.t. 168— 169°; Przyklad VIII: chlorowodorek, NMR w doDMSO: 9.1 (bs, 2H); 8,8 (bs, 2H); 8,1 (d, 1H); 6,4 (d, 1H); 4.2 (q, 2H); 3,1 (t, 2H); 2,5 (m, wlacznie z M DMSO); 2,08 (m, 2); Przyklad IX: t.t. 200-H2020; Przyklad X: dwuohlorowodorek, t.t. 118—120°; Przyklad XI: dwuchlorowodorek, U. 24^—246° (rozklad); Przyklad XII: t.t. 224°; Przyklad XIII: t.t. 112—115°; Przyklad XIV: monowodzian monomaleinianu, t.t. 138—140°; Przyklad XV: t.t. 184—186°; Przyklad XVI: wodoromaleinian, t.t. 150—153°; Przyklad XVII: t.t. 156—158°; Przyklad XVIII: t.t. 192—193°; Przyklad XIX: NMR w d6DMSO: 7,4 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 4,0 (br, m, 4H); 3,65 (br, m, 4H); 2,5 (m, 2H); Przyklad XX: wodoromaleinian, t.t. 209—210°; Przyklad XXI: wodoromaleinian, t.t. 176—177°; Przyklad XXII: grupa o wzorze 3 ma budowe przedstawiona wzorem 4, wodoromaleinian, t.t. 107—110°; Przyklad XXIII: IH2O, t.t. 210—212°; Przyklad XXIV: maleinian, t.t. 145—149°; Przyklad XXV: t.t. 206—208°; Przyklad XXVI: t.t. 217^219°; Przyklad XXVII: maleinian,' U. 166—168°; Przyklad XXVIII: maleinian, t.t. 205—206°; Przyklad XXIX: maleinian, t.t. 182—184°; Przyklad XXX: maleinian, t.t. 169—170°; Przyklad XXXI: maleinian, t.t. 189—191°; Przyklad XXXII: NMR w d6DMSO: 1,95 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 6,34 (d, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,8—8,2 (m, 5H); 8,63 (m, 1H); 10,1 (s, 1H); Przyklad XXXIII: U. 149—152°; Przyklad XXXIV: t.t. 183—185°; Przyklad XXXV: t.t. 156—158°; Przyklad XXXVI: U. 153—155°; Przyklad XXXVII: U. 170—172°; Przyklad XXXVIII: U. 149—152°; Przyklad XXXIX: t.t. 151—153°; Przyklad XL: t.t. 191—193°; Przyklad XLI: t.t. 156—158°; Przyklad XLII: t.t. 82—86°; Przyklad XLIII: t.t. 130—133°; 45 50 55 60141 493 11 18 Przyklad XLIV: t.t. 159—161°; Przyklad XLV: t.t. 173—175°; Przyklad XLVI: t.t. 132^134°; Przyklad XLVII: U. 136^137°; Przyklad XLVIII: t.t. 134^135°; Przyklad XLIX: t.t. 185^186°; Przyklad L: 1,5 maleinian, t.t. 152—155°; Przyklad LI: 1,75 maleinian, t.t. 148^151°; Przyklad LII: 2 maleinian, t.t. 159^161°; Przyklad LIII: 2 maleinian, t.t. 162^164°; Przyklad LIV: 1,5 maleinian, t.t. 140^142°; Przyklad LV: 2 maleinian, t.t. 149—152°; Przyklad LVI: 1,75 maleinian, t.t. 163—165°; Przyklad LVII: 1,75 maleinian, U. 147—<149°; Przyklad LVIII: 2 maleinian, t.t. 130—13(2°; Przyklad LIX: 2,5 maleinian, t.t. 141—144°; Przyklad LX: 2 maleinian, t.t. 141^143°; Przyklad LXI: 1,5 maleinian, U. 152^155°; Przyklad LXII: 2 maleinian, U. 128^130°; Przyklad LXIII: 1,5 fumaran, t.t. 144-^146°; Przyklad LXIV: 2 maleinian, t.t. 154-^156°; Przyklad LXV: 1,5 fumaran, t.t. 145—147°; Przyklad LXVI: 2 maleinian, t.t. 137^139°; Przyklad LXVII: 2 maleinian, t.t. 157—159°; Przyklad LXVIII: maleinian, t.t. 153^154°; Przyklad LXIX: 2 maleinian, t.t. 165-h167°; Przyklad LXX: t.t. 13«5—137°; Przyklad LXXI: 2 maleinian, t.t. 173—175°; Przyklad LXXII: 2 maleinian, t.t. 170^172°; Przyklad LXXIII: grupa o wzorze 3 ma budowe przedstawiona wzorem 4, 2 maleinian, t.t. 142— 144°; Przyklad LXXIV: maleinian, t.t. 206—208°; Przyklad LXXV: maleinian, 1H20, t.t. 148°; Przyklad LXXVI: t.t. 197—198°; Przyklad LXXVII: 1,25 maleinian, t.t. 168—169°; Przyklad LXXVIII: U. 175^177°; Przyklad LXXIX: t.t. 168—170°; Przyklad LXXX: t.t. 172—174°; Przyklad LXXXI: maleinian, t.t. 129^130°; Przyklad LXXXII: maleinian, t.t. 125—127°; Przyklad LXXXIII: maleinian, tt.. 123—125°; Przyklad LXXXIV: maleinian, t.t. 118—119°; Przyklad LXXXV: 1,25 maleinian, 1H20, t.t. 124— 127°; Przyklad LXXXVI: U. 193—195°; Przyklad LXXXVII: maleinian, t.t. 118—120°; Przyklad LXXXVIII: maleinian, t.t. 109—112°; Przyklad LXXXIX: maleinian, t.t. 169—170°; Przyklad XC: maleinian, t.t. 131—132°; Przyklad XCI: maleinian, U. 145—147°; Przyklad XCII: 3 .maleinian, t.t. 138—141°; Przyklad XCIII: t.t. 117—119°. * Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gua¬ nidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 1-lOC-aIkilowy podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorowcowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru, w pierscieniu X linia kropko¬ wana oznacza podwójne wiazanie po jednej stronie 10 atomu azotu, a Z oznacza atom weigla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlonowy he¬ terocykliczny pierscien aromatyczny, w którym wystepuje co najmniej jeden atom azotu, przy czym pierscien heterocykliczny tam, gdzie to mozli¬ we, ewentualnie posiada jeden lub dwa podstaw¬ niki, wybrane sposród atomów fluoru, chloru i bro¬ mu oraz grup 1-6C-alkilowych, l-6C^aikoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksylowych i amino¬ wych, A oznacza lancuch l-8C-alkilenowy zawie¬ rajacy jako czesc wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybrane sposród atomów tlenu i siar¬ ki, grupy NH lub N-alkilowej, lecz pod warun¬ kiem, ze najkrótsze polac/enie pierscienia X z 15 grupa CVR4/=NR8 sklada sie z co najmniej 3 ato¬ mów, oraz ze dwie dodatkowe grupy zawarte w A nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, R4 ozna¬ cza grupe HNR7, w której R7 oznacza atom wodo¬ ru, a Rs oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo- 20 wa, cyjanowa, karbamoilowa, sulfaimoilowa, 1-6C- -chlorowcoalkilowa, 2-6C-alkoksykarbonyioamino- wa, l-6C-alkanoiloaminowa, 7^11C-aroiloaminowa, pirydylokarbonyloaminowa, pirydylo-/l-6C-alkano- iloaminowa/ lub pirydazynylokarbonyloaminowa, 25 albo grupe imidazoliiowa ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym, albo R8 i R7 sa polaczone razem i wraz z lancuchem N—C=N, z którym sa zwiazane, tworza monocykliczny uklad pierscienio¬ wy, przy czym uklad ten moze byc czesciowo lub 30 calkowicie nienasycony i uklad ten ewentualnie zawiera dodatkowy heteroatom azotu oraz uklad ten ewentualnie posiada tam, gdzie to mozliwe, jeden lub wiecej podstawników wybranych spo¬ sród grup l-6C-alkilowych, hydroksylowych, ami- 35 nowych, 6-10C-arylowych lub pirydylo-iU^6C/-alki- lowych, ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 13 lub 14 pod¬ daje sie odpowiednio reakcji ze zwiazkiem o wzo- 40 rze 15 lub 16, w których to wzorach G oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe NH lub N-alkilo- wa, R18 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, a A1 i A2 stanowia czesci A, w tym bezposrednie 45 wiazania, i sa takie, ze A1—G—A2 miesci sie w ogólnej wyzej podanej definicji A, a pozostale symbole we wzorach 13, 14, 15 i 16 maja znacze¬ nie wyzej podane, po czym gdy wytworzony zwia¬ zek o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, zwia- 50 zek ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzo¬ rze 14 i 16, w których to wzorach R1 oznacza gru- 55 pe 2,2,2-trójfluoroetylowa lub 2,2,3,3-czterofluoro propylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien*.X stanowi pierscien pirydyny lub pirymidyny, A1 oznacza bezposrednie wiazanie, A2 oznacza rodnik trójmetylenowy, G oznacza atom tlenu lub siarki, 60 R4 oznacza grupe NHR7, a Rs i R7 lacza sie two¬ rzac pierscien 4-hydroksy-5^metylopirymidyn-2-ylo- wy, 4-hydroksy-5-etylopirymidyn-2-ylowy lufo 3- Hmetylo-l,2,4^triazol-5-ylowy, a R18 ma znaczenie podane w zastrz. 1.F3141 493 N—C. Z—A—C V WZÓR 1 NRJ N_il N- CH3 WZÓR 4 r .N-n T \ H WZÓR 2 CH, /'x \ -C, Z — S — (CH2). 2'3 WZÓR 5 NRJ ^NHR' WZÓR 3 R'NH H2N /x s ^C = N —C Z— WZÓR 6 H /\N^—S —(CH2-)3- WZOR 7 "^ N /\fsl ^j__S_(CH2)5- WZOR 8 /^— S-(CH2)3- WZOR 9 H H X WZÓR 10141 493 CH3 O R1 yy x -, R C—N-C, Z — A1-R WZÓR 11 -^N^ICHJ —O-lCHJ, z2 z ^ WZOR 12 C= N—C. X Z— A1—G-H SN' WZOR 13 -H -s N^O— WZOR 17 H2N -!CH2)4- R13- H — WZOR 14 NR3 , / -A — C' R4 WZOR 15 NR3 ¦3-,-/ WZOR 16 J^NJ-(CH2)2-0-(CH2)^ WZOR 18 /^N^^O--(CH2)3- WZOR 19 /^N^S—(CH2)4 — WZOR 20141 493 /CH2-CH2 WZÓR 21 /%^S—(CH2)A- WZdR 25 =N, NHCO—\\ H WZÓR 29 CH, CH, O r WZOR 22 / CH, O X WZOR 23 /^N^^O—(CH2)3 — WZOR 24 C2H5 WZOR 26 NHCO N" \\ WZOR 27 NHCO ^ // CH, WZOR 28 X ,N=\ NHC0CH2CH—& \ WZOR 30 WZOR 33 N= / C4H9-n CHr ^N /N=\ WZOR 37 NHCOCH N' w WZOR 31 N= WZOR 32 WZOR 34 K WZOR 35 C3H7-n .N= CHjCH^N WZOR 36 OH r< WZOR 38 ¦^N^CH,),—O— (CH,),- '2'2 WZOR 39 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 504/87 Cena 130 zl PL