SU1299509A3 - Способ получени гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты - Google Patents

Abstract

Способ получени  гетероциклических производных общей формулы СНп CF CHoNHГ х N ъс -к-а ,с-А- , н Y TjiHo н где X - пиримидиновое кольцо, св занное в положени х 2 и 4, или пир1адиновое кольцо; А - тетраметиленовый или тио- триметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты , отличающийс  тем, что соединение общей формулы CFsCH NH NH :C-14-t ,C-A-Cf , или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с этил-2- формилпропионатом в метаноле при кип чении с последующим вьщелением целевого продукта или в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. СО ю со со ел о со см

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых гетероциклических производных общей,формулы

,

Hjl 1 (I)

n

где X - пиримидиновое кольцо, св зан-JO мое в положени х 2 и 4, или пиридиновое кольцо;

А - тетраметиленовый или триметиленовый радикал,

или их фармацевтически приемлемых 15 аддитивных солей кислоты - биологи- чески активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени  - способ получени  новых гетероциклических производ- 20 ных,  вл ющихс  антагонистами гист- амина Н-2, обладающих более высокой способностью ингибировать секрецию желудочного сока.

П р и м е р .1 . Смесь 22;,2 г этил- 25 формиата,i5,3г этилпропионата, 1 мл этанола, 15 г гидрида натри  (50 мас.%-ной дисперсии в минеральном масле и 300 мл эфира пере- мешивают при комнатной температуре 30 в течение 18 ч. Осадок отфильтровьша- ют и раствор ют в 150 мл метанола, полученньй раствор обрабатьшают -{2-L2-(2,2,2-трифторэтш1) гуаниди- но пирид-6-ш1тио}-бутанамидин гидро- 35 хлоридом (38г). Смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем упаривают досуха и полученный остаток распредел ют между эфиром и водой. Водную 40 фазу Аодкисл ют до рН 1 и промьшают эфиром, а затем нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO. Полученный осадок отдел ют, раствор ют в метаноле, раствор подкисл ют эфир- 45 ным раствором НС, а выпавший в оса-док гидрохлорид отдел ют и перекрис- таллизовывают из метанола, получают 4-окси-5-метил-2-(3-((2,2,2- трифторэтшт)гуанидино пирид-6-ил- 50 тио пропил)пиримидингидрохлорид, т.пл.244-246°С (с разложением).

Исходный материал можно получить следующим образом: 40 г 2-амино-6- бромопиридина добавл ют краствору 55 бензилмеркаптана (83,7 мл) и раствору из 16,4 г натри  в EtOH и полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 72 ч. Эту смесь

упаривают досуха, остаток перемешивают со смесью I,4 л воды и 700 мл EtOH и подкисл ют до рН I концентрированной водной сол ной кислотой. Выпавшую в осадок твердую часть отдел ют , получают 30 г 2-амино-6- бензилтиопиридингидрохлорида, т.пл. 189-191 С.

К раствору 2-амино-6-бензилтио- пиридингидрохлорида (47,2 г) в жидком NH (700 мл) при перемешивании добавл ют 17,0 г Na небольшими порци ми . Затем добавл ют 21,9 г НСЕ, после чего полученную смесь упаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси RtOH (100 мл) и Н О (100 мл) и полученную смесь обрабатывают

4-бромобутиронитрилом (23 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор упариваю досуха, остаток раздел ют между 2 н.водным НСЕ и эфиром. Водную фазу подщелачивают 10 н. водным NaOH и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и упаривают досуха , получают 4-(2-аминопирид-6-илти бутиронитрил (36,1 г), который ис- пользуйэт без дополнительной очистки .

Раствор 4-(2-аминопирид-6-илтио) бутиронитрила (36 г) и 2,2,2-три- фтороэтилизотиоцианата (22 мл) в ац тонитриле (100 мл) оставл ют при комнатной температуре на 18 ч. Кристаллический осадок собирают, промывают холодным EtOH, получают 4-{2- 3-(2,2,2-трифторэтил)тиоуреидо пирид-6-илтио|-бутиронитрил, т.пл. 131-133°С.

Смесь 29 г 4-{2- З-(2,2,2-трифторэтил )-тиоуреидо пирид-б-илтио -бу- тиронитрила, желтой окиси ртути (29 г) и 100 мл насыщенного раствора аммиака в EtOH перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч затем отфильтровывают. Полученный фильтрат упаривают досуха, остаток тщательно растирают с петролейным эфиром (т.кип.60-80 С),собирают, получают .24 г 4-((2,2,2-трифторэтил ) -гуанидино пирид-6-илтио}-бути- рсчитрила, т.пл.89-91 С.

Раствор 36,5 г 4-12- 2-(2,2,2-трифторэтил ) гуанидино пирид-6-Ш1Тио}- бутиронитрила в 150 мл хлороформа и 150 мл метанола насыщают газообразным НСЕ при , а затем выдерживают при 0°С в течение 72 ч. Полученную смесь упаривают досуха, а полученный остаток раздел ют между водными поташом и хлороформом. Водную фазу экстрагируют дважды хлороформом и объединенные экстракты сушат и упаривают досуха. Раствор остатка в метаноле (200 млJ обраба- тьшают NH.C2 (8,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, а затем . упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с ацетонитрилом и нераст- воримый материал собирают, получают 38 г 4-{2- 2-(2,2,2-трифторэтил гуаперемешивают в течение 18 ч с 200 мл метанола, содержащего хлористый аммоний (26,4 г). Затем полученную смесь отфильтровывают и 5 полученный фильтрат упаривают досух Остаток нагревают при кип чении с обратным холодильником в этаноле (250 мл), содержащем тризтиламин (285 мл) и 106 г 2-хлороакрилонит- рила. Спуст  2 ч смесь охлаждают, дрбавл ют 1 л воды и устанавливают рН 4 с помощью уксусной кислоты. За тем водную смесь обрабатывают древе Hbw углем, отфильтровывают и Уюлунидино пирид-6-илтио}-бутанамидингид- 5 ченный фильтрат экстрагируют этил20

рохлорида, который используют без дополнительной очистки. Образец, охарактеризованный как дигидрохлорид, имеет т.пл.I18-120°С.

ЯМР-спектрограмма в dg DMCO: 8,0 (d, IH); 7,82 (); 7,2 (d,lH); 6,94 (dJH); 4,55 (ra,2H); 3,11 (t,2H)i 3,02 (t,2H); 2,17 (ra,2H); 1,98 (d, 3H), Выход 60%.

П p и M e p 2. Смесь 0,37 г этил- формиата, 0,6 г этилпропионата и 0,5 г гидрида натри  (50 мае.%-ной дисперсии в минеральном масле) кип т т в 15 мл эфира, содержащего EtOH (I каплю). Через 2 ч отфильт- ровьшают белый осадок в абсолютных услови х и кип т т далее с обратным холодильником с 0,76 г 5-{4-t2-(2, 2,2-трифтор6этил) . гуанидина пири- мид-2-ил}-валерамидингидрохлоридом в 10 мл метанола в течение 24 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и остаток дел т между 20 мл разбавленной водной уксусной кислоты и 10 мл EtOAC, Водный слой отдел ют и устанавливают рН 7 водным бикарбонатом натри . Затем водную смесь экстрагируют этилацетатом (2x20 мл. Этилацетатные слои объедин ют и упаривают досуха, остаток чист т с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, использу  в качестве элюента смесь хлороформ:метанолсводный аммиак (уд,вес.0.88) при соотношении (по объему) 8:2:0,1. Соответствующий материал выдел ют .с пластин, получают 0,1 г 4-окси-5- , - метил-2-(4-{4- 2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино пиримид-2-ил}-бутил пиримидина , т.пл. 210-212°С.

Исходный материал можно получить следующим образом,

73 г этил-5-циановалеримидата

25

30

35

40

45

50

55

ацетатом (300 мл), Отдел ют водный слой и устанавливают рН 9 с помощью водной гидроокиси натри . Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 ,х 500 мл), Объединенные экстракты упаривают досуха и остаток пере- кристаллизовывают из ацетонитрила, получают 16 г 5-(4-аминрпиримид-2- ил)валеронитрила,

Смесь 30 г 5-(4-aминoпиpимид--i- ил)валеронитрила и 30 г 2,2,2-триф- тороэтилизотиоцианата в 50 мл ацето нитрила кип т т с обратным холодиль ником в течение 18 ч. Затем получен ную смесь упаривают досуха, а остаток раствор ют в -HacbmieHHOM мета- нольном аммиаке. Полученный раствор перемешивают и добавл ют к нему 48 окиси ртути. Спуст  2 ч смесь фильт руют через диатомитовую землю и фильт рат упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и получают 39 г 5-{4- 2-(2,2,2,-трифторэтш1) гуанидино пиримид-2-ил)валеронитрил

Раствор 39 г 5-{4- 2-(2,2,2-три- ;фторэтил) гуанидино пиримид-2-ил}- валеронитрила в смеси хлороформа (250 мл) И метанола (150 мл) охлажд ют до -10°С и насыщают газообразш 1М хлористым водородом. Полученную смесь оставл ют при 0°С на бОхч, За тем упаривают досуха и добавл ют к ней охлажденную до 5°С смесь карбоната кали  (100 г) и 300 мл воды. Полученную массу экстрагируют хлоро формом (3x200 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом магни и упаривают досуха. Остаток перемешивают в 150 мл метанола с 7 г хлористого аммони . Спуст  3ч смесь фильтруют и к маточнику добавл ют 500 мл эфира, Бьтавший в осадок

995094

перемешивают в течение 18 ч с 200 мл метанола, содержащего хлористый аммоний (26,4 г). Затем полученную смесь отфильтровывают и 5 полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток нагревают при кип чении с обратным холодильником в этаноле (250 мл), содержащем тризтиламин (285 мл) и 106 г 2-хлороакрилонит- рила. Спуст  2 ч смесь охлаждают, дрбавл ют 1 л воды и устанавливают рН 4 с помощью уксусной кислоты. Затем водную смесь обрабатывают древес- Hbw углем, отфильтровывают и Уюлу 5 ченный фильтрат экстрагируют этил

ацетатом (300 мл), Отдел ют водный слой и устанавливают рН 9 с помощью водной гидроокиси натри . Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 ,х 500 мл), Объединенные экстракты упаривают досуха и остаток пере- кристаллизовывают из ацетонитрила, получают 16 г 5-(4-аминрпиримид-2- ил)валеронитрила,

Смесь 30 г 5-(4-aминoпиpимид--i- ил)валеронитрила и 30 г 2,2,2-триф- тороэтилизотиоцианата в 50 мл ацетонитрила кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха, а оста ток раствор ют в -HacbmieHHOM мета- нольном аммиаке. Полученный раствор перемешивают и добавл ют к нему 48 г окиси ртути. Спуст  2 ч смесь фильт- руют через диатомитовую землю и фильтрат упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и получают 39 г 5-{4- 2-(2,2,2,-трифторэтш1) гуанидино пиримид-2-ил)валеронитрила,

Раствор 39 г 5-{4- 2-(2,2,2-три- ;фторэтил) гуанидино пиримид-2-ил}- валеронитрила в смеси хлороформа (250 мл) И метанола (150 мл) охлаждают до -10°С и насыщают газообразш 1М хлористым водородом. Полученную смесь оставл ют при 0°С на бОхч, Затем упаривают досуха и добавл ют к ней охлажденную до 5°С смесь карбоната кали  (100 г) и 300 мл воды. Полученную массу экстрагируют хлороформом (3x200 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом магни  и упаривают досуха. Остаток перемешивают в 150 мл метанола с 7 г хлористого аммони . Спуст  3ч смесь фильтруют и к маточнику добавл ют 500 мл эфира, Бьтавший в осадок

продукт отфильтровывают, получают 30 г (2, 2,2-тpифтopэтил)гya- нидинo пиpимид-2-ил валерамидингидро хлорида, который используют без др- полнительной очистки.

ЯМР-спектрограмма в di DMCO: l,7(m, АН); 1,9(8, ЗН); 2,5(т,4Н); 4,l(q, 2Н); 6,5(d, Н); 7,7(8, 1Н); 8,0(широкий S, 3H);8,2(d, 1Н).

Провод т биологические испытаии  предлагаемых соедииеиий В ходе ами- нопириновых испытаний 4-окси-5-ме- тил-2-(3-{2-.2-(2,2,2-трифторэтил; гуанидиноЗпирид-6-илтио|пропил)пиримидин дигидрохлорид про вл ет актив-

ность в концентрации 0.,005 мкм; 4- окси-5-метил-2-(4- з-(2-(2,2,2-три- фторэтил)гуанидиноЗпиримид-2-ил бу- тил)пиримидин - 0,0057 мкм. Известные соединени  - антагонисты гиста- мина Н-2 (ци1-1етидин - тиотидин) про вл ют активность в концентрации I,4 и 0,047 мкм соответственно.

Таким образом, соединени  общей формулы I, полученные согласно предлагаемому способу, про вл ют способность ингибировать секрецию желудочного сока в значительно меньших концентраци х, чем известные,при сохранении низкой токсичности.