CS241000B2

CS241000B2 - Production method of heterocyclic guanidine derivatives

Info

Publication number: CS241000B2
Application number: CS821796A
Authority: CS
Inventors: Derrick F Jones; Keith Oldham
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1981-03-18
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1986-03-13
Also published as: PL139436B1; CS179682A2; KR830009052A; PL239274A1; YU58282A; ZA821307B; JPH0219111B2; PL239272A1; PL141493B1; PL141890B1; SU1299509A3; SU1316562A3; HU187450B; PL239273A1; JPS57167969A

Description

(54) Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu i

Vynález popisuje způsob výroby heterocyklických derivátů, které jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.

Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organismu Živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů.

První z těchto receptorů byl pojmenován jako H-l receptor /viz Ash á Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován /antagonisován/ klasickými antihistaminiky, jako mepyraminem.

Druhý receptor histaminu byl pojmenován jako H-2 receptor /viz Black a spol., Nátuře, 1972, 236, 385/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je cimetidin.

Je známo, že jedním z výsledků blokování účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny, a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí..

V britských zveřejněných přihláškách vynálezů č. GB2O52478A a GB2O558OOA jsou popsány antagonisty H-2 receptorů histaminu, jimiž jsou 2-guanidinothiazolové deriváty nesoucí v poloze 4 postranní řetězec, к jehož konci je napojena substituovaná amidinoskupina.

Nyní bylo zjištěno, že halogenalkylguanidinoheterocykly nespucí postranní řetězec, к jehož konci je připojena popřípadě substituovaná amidinoskupina, jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů histaminu.

V souhlase s tm popisuje vynález deriváty guanidinu obecného vzorce I

- A

/I/ ve kter<ta každý - ze symbolů R¹ a R², které mohou -být stejné nebo rozdílné, ' znamenaá atom vodíku, rozvětvenou či - nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 - až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy ' uhlíku, přičemž každá z těchto alkylových, cykloalkylových nebo cykloalkylalkylových skupin - je popřípadě substituována jednom nebo několika atomy halogenů vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a - bromu s- tím omezením, že alespoň jeden ze s^ym>ol^ů R¹ a R² představuje halogensubs^^ovanou a^yí-cvou cy^kloal.kylovou ne^bo cykloalkylalkylovou skupinu a s - tm omezením, - že na - uhlíkovém - atomu alkylové, cykloalkylové nebo cykioalkyialkylové skupiny, který - je přímo napojen na dusíkový atom,

1 není přítomen žádný halogenový substituent, nebo R znamená atom vodíku a R- představuje - zbytek vzorce II ^r5 - E - W /11/ v němž

W - představuje - nerozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě s^btituovaný jednou nebo ^věma alkylovými- skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

E znamená atom - kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce‘NR®, kde 'R® přestavuje atom' veíku nebo a^lkylovou skupinu s ¹ až ⁶ atomy uhlíku - a

R⁵ znamená.atcm vodíku ne^bo nerozv^venou azylovou s^ku^pinu ^- s 1 a^{ž - 6} atomy uhlíku, ^- po- * ř případě sub^stiju<нлaneu - jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 - atomy uhlíku, nebo jsou

R^{5 -} a^- R® ^o^ny ^- a ^spolu s dusíkovým atomem, na ^který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, - morolinový, piperazinový nebo N--nethylpiperazinový kruh, přerušovaná čára v kruhu -X znamená dvojnou vazbu na jedné straně atomu dusíku a

Z - představuje atom uhlíku nebo - atom dusíku, takže kruhem X je pěti- nebo šestičeniný aromatický Уettroclklický kruh obsahuujci nejméně jeden atom - dusíku a popřípadě obsahuící jeden nebo dva další heteroa terny vybrané ze skupiny zahrnuUící - atomy - kyslíku, dusíku a síry, při čímž tento Ιθ^^ο^Μο^- kruh tam, kde je to možné, může popřípadě, nést jeden nebo dva substitu^ty vybrané ze skupiny zahrnujcí atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 - atomy uhlíku, alkoxyskupiny - s 1 až 6 atomy uhlíku, t^^or^^hy^H/ou skupinu, Уydroxltkupinu a aminoskupinu, ,

A přestavuje fenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 - atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek -s 1 - až 8 atemy uhlíku,-popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 - až - 3 atomy uhlíku - a popřípadě obsa^uuící jako součást řetězce jenu - nebo -dvě skupiny - vybrané ze skupiny zahrn^jcí atomy kyslíku a síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu - s -1 až 6 atomy - uhlíku, cis- a trans-vinylenovou skupinu, ^Unyleno3

241000 vou skupinu, fenylenovou skupinu a cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s tím, že nejkratŠÍ část řetězce mezi kruhem X a seskupením C/R⁴/=NR³ sestává z nejméně 3 atomů s tím, že je-li řetězec zbytku A popřípadě přerušen některou z výše jmenovaných skupin, přímo navázanou na seskupení C/R⁴/=NR³, není touto skupinou skupina NH nebo N-alkylová skupina a s tím, že žádné dvě skupiny, jimiž je popřípadě přerušen řetězec zbytku A, vybrané z atomů kyslíku a síry, skupiny NH a N-alkylové skupiny, nejsou spolu navzájem přímo spojeny,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, halogenalkylOvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, di alkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, thioalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioaroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylthiokarbamoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylthiokarbamoylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxythiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, oxamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, arylsufamoylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylsulfamoylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkansulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arensulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, a-lkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aryloxykarbonylaminoskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylaminoskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, thioalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioaroylaminoskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arensulfonylaminoskupinu se 6 až 10 atomy Uhlíku, ureidoskupinu, thioureidoskupinu, oxamoylaminoskupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části a

7 7

R představuje zbytek vzorce NHR , v němž R znamená atom vodíku, alkyloyou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloyou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 4 až 6 atomy uhlíku, nebo

-R znamená a 4cm vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atoiqy uhlíku či alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a R představuje karboxylovou skupinu, přičemž pokud R³ znamená nebo obsahuje heteroarylový zbytek, je tento heteroaryloyý zbytek tvořen pěti nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem obsahujícím jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatorny vybrané ze skupiny zahrnující Atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento kruh je popřípadě sdbÁtituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Je pochopitelné, že i když ve shora uvedeném obecném vzorci I a v celém textu jsou dvojné vazby ve zbytcích navázaných na kruh X lokalizovány v konkrétních polohách, existují i další tautomerní formy, přičemž vyn-lez jak pokud jde o kontortní sloučeniny tak o způsob jejich výroby zahrnuje i tyto tautomerní formy.

Dále je zřejmé, že pokud A znamená nebo obsahuje cykloalkylenový zbytek,·mohou být sku piny na takovýto zbytek navázané v cis- nebo trans-konfiguracc. Pokud A znamená nebo obsahuje cykloalkylenový zbytek nebo/a pokud A představuje alkylenový řetězec substlUuovcfý jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, budou takovéto sloučeniny obecného vzorce I ve většině případů obsahovat alespoň jedno centrum asymetrie.

V takovýchto případech budou tedy sloučeniny obecného vzorce I existovat v nejméně dvou enantiomerních formách, jejichž přesný počet je dán počtem center asyinettie. ' Jak bude uvedeno dále, může se biologická účinnost ·těchto enanticmerních forem lišit a je třeba zdůra^nt, že vynález zahrnuje racemáty shora uvedeného obecného vzorce I, včetně·všech možných diasteatoisoetrfích forem a všech enantiomerních forem vykaazuících žádanou biologickou účinnost, přičemž je všeobecně známo, jak lze separovat diastereoisomerní foímy a jak lze štěpit racemáty na individuální enantiomery a zjišťovat biologickou účinnost všech těchto látek.

2

Konltkétními halogensubstitoovanými alkylovými skupinami ve významu symbolu R nebo R jsou 2,2,2-trfluo^^jethylová, 2,2,2-téichloétthylová, 2-chlor-2,2-difUuoétthylová, 2,2-dichlor^-fuzorethylová, 2-brom-2,2-difluoétthylov.á, 2,2-dibénm-l-flunéethylnvá, 2-flusétthylnvá, ^-chlorethylová, 2^-difluorethylová, 2,2-dichlSétthylová, 2-chloé-2-fluoétthylsvá, 2-brom^-fluorethylová, 2,2,3,3-tttrafUuorpénpylová, 2,2,3,3,3-peftcfluoépéopylová, 1,1,1,3,3,-3-htxcfluoéisopéopylová, 1,3-dichlor-1,1,3,3-tetrafluorisopropylová, 1—chlor-l,1,3,3,3-pentafluséisopéopylová, 1,3-difUuorisppropylová nebo 2,2,3,3,4,4^-heptafluorbutylová skupina.

Kontortoírni halo^nsubstiunovanými c^ykloal^kylovými sto^nami ve významu symbolu ^r3 nebo R² jsou 2,2,3,3-tttéafUuorcy^klo^pén^py^lnvá, ²-chlor-²,3,³—ta^ff^unéccyk^spprn^pylnvá, ²,2-di^flusacy^klnpénpylnvá, 2-chlné-3,3-dflUnéccy^knopénpylnvá, 2,2,3,3,4,4-htxαflunécyklnbutylnvá nebo 2-chlor-2,3,3,4,4-pentcflunéCy^klnbutylová skupina.

Korink-rtními hclo^gefsubstituovanýei c^yrlnclk^ylclky^sPvými sto^pinami ve významu symbol R¹^bo R² jsou /1^,2^,2^,3^,3-^pentaflunéc^yk!opéopyl/met^hylnvá, /²-c^hl·or·^al^,2,3,³-tt^téC^flunéc^yklnpro^l/methylová, /1,2,2,3,'3,4,4-htptcfluoécyrlnbutyl/mtth^ylová nebo 2^<^l^h<^r^-l ,2,3,3,4,4-htxcflunéc^yklnbut^yl/etth^ylová skupina.

i 2

K^n^r^étními alkylovými skupinami ve významu · symbplů R a R jsou skulina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butyiová.

Kcbntortní ^cyklnclr^ylovnu sk^upinou ve významu symbolu R¹ neto ^r2 je c^yk^lo^pro^pylov^á neto cyklobutylová skupina.

2

Vhodnou c^yrlnclr^ylclr^ylovnu skupinou ve · významu symbolu R nebo R je skupina cyklopropylmethylová nebo cyklobutylmethylová.

Výhodným případným substituentem na zbytku W je methylová skupina.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu R⁵ je atomvod^íku nebo methylov^á stopina.

Vhodným zbyttom ve významu symbolu ^r6 je atom vodíito nebo met]hylnv^á stopina.

Vhodným · zbytkem obecného vzorce II je ²-methonχethylová, ²-hyd^(^5^j^^t:h^^ová, 2-methylthioethylová nebo ²-dimethylcminoethylnvá skupina.

Jako kpntoétní významy pro kruh X se uváddjí oxazolový, thiazolový, imidazolový, 1,2,4lthicdicznlsvý, 1 ^^-oxadiazolový, 1,2,3-taicznlsvý, 1,2,4·ltaiczslový, pyrazolový, pyrazi5 241000 nový, pyridinový, pyrimidinový nebo 1,3,5-triazinový kruh, přičemž všechny tyto kruhy mohou být tam, kde je to možné, popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze.skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu -A- je fenylenová, cyklopentylenová, cyklohexylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová, thioethylenová, thiotrimethylenová, thiotetramethylenová, thiopentamethylenová, oxyethylenová, oxytrlmethylenová, oxytetramethylenová, methylenthiomethylenová, methylenthioethylenová, methylenthiopropylenová, methylenoxymethylenová, methylenoxyethylová, ethylenoxyethylenová, oxy^-methylethylenová, thiopropylenthiomethylenová, oxypropylenoxy-, oxyethylenoxymethylenová, oxyethylenthio-, oxypropylenthio-, iminóethylenová, iminopropylenová, vinylenpropylenová, oxymethylenvinylenová, 1,3-fenylenová, 1,3-cyklopentylenová, methylen-1,4-fenylenová, ethylenox^rnethylen-l,4-fenylenová, oxy-1,3-fenylenmethylenová nebo thiomethylenethinylenmethylenová skupina.

Zápis těchto zbytků ve významu symbolu -a- je proveden tak, že se čte odleva doprava ve vzorci I, takže prvně jmenovaná část každého zbytku je navázána na kruh X a posledně jmenovaná ^část ^ka^ždého z^byt^ku je navázána na ses^ku^pen^í C/R⁴/-NR³.

Tak například, pokud -A- znamená thiotrimethylenovou skupinu, pak sloučenina obecného vzorce I obsahuje seskupení vzorce V

/V/

Jako ^konkr^étn^í zb^ytk^y ve významu s^ymbo^lu R³ se uv^áděj^í atom vodáku^, . me^^ov^ c^yklohexylová, cyklobutylmethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2-hydroxyethylová, 2-aminoethylová, 2-methylaminoethylová, 2-dimethylaminoethylová, 2“karbox^yeth^ylová_r acetylová, benzoylová, fenylová, benzylová, allylová, propargylová, trifluoracetylová, thioacetylová, thiobenzoylová, kyano-, karbamoylová, thiokarbamoylová, methylkarbamoylová, dimethylkarbamoylová, methylthiokarbamoylová, dimethylthiokarbamoylová, karboxylová, methoxykarbonylová, methoxythiokarbonylová, oxamoylová, . sulfamoylová, methylsufamoylová, dimethyisufanюylová, fenylsulfamoylová, benzylsulfamoylová, methansulfonylová, benzensulfanylová, hydroxylová, methoxylová,' amlno-, methyl-amino-, dimethylamino—, fenylamino—, methoxykarbonylamino-, fenoxykarbonylamino-, acetylamino-, benzoylamino-, thioacetylamino-, thiobenzoylamino-, heteroarylkarbonylamino-, heteroarylacetylamino-, methansulfonylamino-, benzensulfonylamino-, ureido-, thioureido-, oxamoylamino-, heteroaryl- nebo heteroarylmethylová skupina, kde ' heteroarylovou částí je furylový, thienylový, pyrrolylový, thiazolylový, oxazolylový, imidazolylový, thiadiazolylový, oxadiazolylový, triazolylový, pyrazolylový, pyridylový nebo pyrimidylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu a aminoskupinu.

Kon^kr^étn^ím . zb^yt^kem ve významu symlbo^ R⁴ je zb^yte^k vzorce NHR^2, v něm^ž R^{2 př}edsta^vuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, kyanoskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo acetylaminoskupinu.

Dalším IconJcrétaím zbyttem ve významu symbol R⁴ je ^karbox^ylov^á s^ku^pina v ^případ^ že R³ znamená atom vodíku nebo methylovou, allylovou či propargylovou skupinu. .

V následující části je uvedeno 9 výhodných významů pro guanidinové deriváty obecného vzorce I.

Pokud se kterýkoli z těchto významů, a£ už jednotlivě nebo v kombinaci, uvažuje společně s dalšími obecnými nebo konkrétně jmenovanými významy uvedenými výše pro guanidinové deriváty obecného vzorce I, získají se výhodné podskupiny sloučenin spadajících do shora uvedené obecné definice těchto látek.

24IOOO

4 7 7

1. R znamená kyanoskupinu a R představuje zbytek vzorce NHR', kde R· znamená atom vodíku.

1

2. R² znamená atom vodíku a R¹ představuje 2,2,2-trifluorethylovou nebo 2,2,3,3-tetrafluorpropylovou skupinu.,

3. Kruh X nenese žádný případný substituent.

4. Kruhem X je pyrazolový, 1,2,3-triazolový, pyridinový nebo pyrimidinový kruh, na který je řetězec A navázán v poloze 2.

5. -A- představuje tetramethylenový, pentamethylenový, oxytrimethylenový, oxytetramethylenový, thiotrimethylenový nebo thiotetramethylenový zbytek.

6. -A- představuje tetramethylenový, oxytrimethylenový nebo thiotrimethylenový zbytek.

7. Kruhem X je pyridinový nebo pyrimidinový kruh, na který je zbytek A navázán v poloze 2, a A představuje thiotrimethylenový zbytek.

8. Kruhem X je pyrimidinový kruh, . na který je zbytek A navázán v'poloze 2, a A představuje oxytrimethylenový zbytek.

9. Kruhem·X je pyrazolový nebo 1,2,3-triazolový kruh a A představuje tetramethylenoyý zbytek.

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení. V následující části jsou uvedeny·výhodné látky podle vynálezu:

N-k^yan-4- [s-^-^^^-trifluorethj/guanidino/p^azol-ltylJbutonaimLdin /p^říkla^d 60/,

N-k^yan-4-[4-/2-/2^,2,2-trifluoreth^yl/guani^dino/-l,2^,3-triazo^l-2-^ylJbu^tanamiďin /př^íkla^d

62/ · a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi guanidinových derivátů pódle vynálezu^s kyselinami jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíko,*vou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující · se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI -

/VI/ ve kterém

3 7

R má některý z významů uvedených výše pro R nebo R a

R·· představuje vyměnitelný zbytek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

R¹⁴ - NH2 /VII/ ve kterém '

R¹⁴ má některý z významů uvedenýc^h výše pro R⁷ ne^bo R³.

Pokud R představuje atom vodíku, pak sloučeninou obecného vzorce VII je amoniak, který se účelné používá k reakci ve formě soli, jako chloridu amonného. R¹³ může představovat například alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methxyskupinu. . . . nebo ethoxyskupinu.

Reakci je možno uskutečnit v ředidle nebo v rozpouštědle, například v methanolu nebo ethanolu. Reakce obecně probíhá při teplotě místnosti, v určitých případech však může být zapotřebí k urychlení nebo dokončení reakce záhřev, například záhřev k teplotě varu ředidla nebo rozpouštědla. *

Pokud se způsobem podle vynálezu získají sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází a mají se připravit adiční soli s kyselinami, podrobí se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont.

Nejdůležitějším meziproduktem pro přípravu výchozích materiálů ' . pro práci způsobem podle vynálezu je výchozí látka obecného vzorce XVII

/КПЛ/

Tento výchozí materiál je možno připravit separátním vybudováním dvou postranních řetězců na příslušném kruhu X. Tak je možno postranní řetězec na levé straně kruhu vybudovat redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, reakcí této aminoskupiny s isothiokyanátem obecného vzorce r³r²n=os' a nakonec reakcí vzniklé thiomočoviny s amoniakem v přítomnosti oxidu rtuCnatého. Postup výstavby postranního řetězce na pravé straně kruhu se může .lišit v závislosti na.charakteru kruhu X, na povaze atomu v kruhu X, na který je navázán zbytek A /zda se jedná o uhlík nebo dusík/ a na přítomnosti nebo nepřítomnosti atomů nebo skupin zavedených do řetězce A.

Pokud zbytek A neobsahuje žádnou zavedenou skupinu, nebo je-li touto zavedenou skupinou fenylenový zbytek a Z představuje atom uhlíku, je . výhodné vybudovat kruh X s již přítomným postranním řetězcem na pravé straně.

Tak pokud kruhem X je kruh pyrimidinový, lze jej vybudovat reakcí vhodně substituovaného amidinu s 2-chlorakrylonitrilem, za vzniku odpovídajícího 4-aminopyrimidinového derivátu, jak ilustrují například příklady 8 a 14.

Pokud skupinou zavedenou do řetězce A je cykloalkylenová skupina, je možno řetězec A vybudovat konjugační adicí na odpovídající cykloalk-2-enon. Pokud skupinou zavedenou do řetězce A je vinylenová nebo ethinylenová skupina, lze ji do zbytku A zavést tvorbou dvojné nebo trojné vazby standardními kondenzačními metodami. .

Pokud vestavěnou skupinou v řetězci A je- atom kyslíku nebo síry, nebo skupina NH nebo. N-alkyl, je možno postranní řetězec na pravé straně vybudovat postupem ilustrovaným příklady 1, 7, 16 a 21. Pokud z znamená atom dusíku, je možno postranní řetězec na pravé straně vybudovat postupem ilustrovaným příklady 3, 4, 18 a 19.

Výchoz^{í lá}tk^y obecn^ého vzorce VI ^pro ^prácⁱ způso^bem ^po^dle vynáiezu, v nich^ž R¹² znamená

3 atom vodíku a R - představuje alkoxyskupinu, je možno připravit z výchozích látek shora uvedeného obecného vzorce XVII působením bezvodého chlorovodíku v ředidle nebo v rozpouštědle obecného vzorce R¹³OH, jak například ilustrují příklady 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 16, 17, 19 a 21.

Jak již bylo, uvedeno výše, jsou deriváty guanidinu vyráběné ···.způsobem podle vynálezu H-2 antagonisty histaminu, inhlbují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných - žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.

Účinnost na antagonizování H-2 receptorů histaminu je možno demontrovat'standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I inhibovat histaminem vyvolanou positivní chronotropní odezvu u spontánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou spotřebu aminopyrinu v kyselé oblasti výstélkových buněk.

Test na předsíni morčete se provádí následujícím postupem:

Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g /isometricky/ suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované /30 °C/ tk^áňov^{é lá}zn^ě obsahuj^íc^í okysMčený /9⁵ % ⁵ % CO^ Kre^bs^-Henseleit^ův pufr /pH 7,4/.

Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensometrický vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem.

Zjistí se kontrolní odezva na 1 puM histaminu, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat na základní hodnotu. Po patnáctiminutové reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace.

Za 10. minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin /1 a odezva na histamin v přítomnosti antagonistu se porovná s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví · zjevná'disociační konstanta H-2 antagonistu.

Aminopyrinový test se provádí následujícím způsobem:

Žaludeční sliznice novozélandského bílého králíka se oddělí od svaloviny a promyie- se··· v pufru 1 /obsahuje v 1 litru 8,007 g chloridu sodného, 0,201 g chloridu draselného, 0,113 g monohydrogenfosforečnanu sodného, 0,204 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,132 g dihydrátu chloridu vápenatého, 0,101 g chloridu hořečnatého a 1 g glukosy, a je hydroxidem sodným upraven na pH 7,4/.

Tkáň se jemně rozseká, suspenduje se v pufru 1 a třikrát se pufrem 1 promyje. . · Tkáň · · -se pak suspenduje v dispergačním prostředí . 100 g kolagenasy /Sigma Chemical Co., typ'V//a 100 mg albuminu hovězího séra /Miles Laboratories Ltd., frakce V/ ve 100 ml pufru' 1 : 50 ml prostředí ^na 10 ^g či^sté hmotnosti tkáně a za míchán^í v ^kys^líkov^é a^tmos^féře se ⁱnto^buj^e při ³⁰ °C a pH 7,4 /podmínky kontinuálně sledovány a udržovány/.

Po 30 minutách se tkáň nechá usadit a kapalina nad usazeninou se oddělí. Přidá se čerstvé dispergační prostředí /50 ml na 10 g hmotnosti ' vlhké tkáně/ a v inkubaci se pokračuje. Po 40 až 60 minutách sestává disperze tkáně převážně ze žláz a celých buněk. Všechny zbývající větší části tkáně se odstraní filtrací přes nylontvou síťku.

Směs žláz a buněk se izoluje odstředěním při 200 x g a suspenduje se v pufru 1 obsahuuí— cím 1 % albuminu* hovězího sera //iles Laboratoies Ltd., frakce V. Nakonec se buňky a žlázy třikrát promyjí pufrem 1 a suspenduuí se v pufru 2 obsahuje 500 ml Eaglesova prostředí /MEM/, 10 mg a^otintau /Si°a Chemtoal Co./ a ²⁰ ml ^/150 mm^o/ 2-[4-/2-hydrsxyethyl^/pⁱperazio-l-yl]ttaansufSonsvé kyseliny, upraven hydroxidem sodným na pH 7,4? 150 ml a 10 g čisté hmotnos! tkáně .

Suspenze tkáně se ·nejméně 1 hodinu před použitím míchá v kyslíkové atmooféře při teplotě 32 °C.

Tkáňová suspenze se 20 minut inkubuje s testovanou sloučeninou a 10 /j^c^I aminopyrinu značeného C¹⁴ na ^dioet^hyⁱaminos^kupin^ě /0,1/iCi/ml/. ^Spot^ře^ba aminopyrinu se ^pa^k stimuluje přidáním histmlnua inhibitoru fosfodiesterasy ICI 63197 /Biochem. Soc. S^pecial PuUiicatiso 1 1973^, str. 127 až 1³2/ do Análních koncentrací 10^-5M res^p. 5 x 10 “⁷M.

Po 18 minutách se buňky a žlázy odddlí · od · inkubačního prostředí filtrací suspenze přes filtry ze skleněných mikrovláken. Směs ·. buněk a·žláz se pak rychle /za kratší dobu než 10 sekund/ třikrát promuje ledově chladným pufrem ·· 1.

Na scioni^ač^onío ^po^i^Jta^:ⁱ se · ^pa^k změiří amino^^n značený C¹⁴, zadřený v tkánty a ^po^—rovnáním s kontrolnm vzorkem se vypočte stupeň inhibice spotřeby aminopyrinu, způsobený testovanou sloučeninou.

Ze série testů prováděných s různými koncentracemi se pak graficky zjistí koncentrace testované látky způsob^jcí 50% inhibici.

Všechny sloučeniny uvedené v tomto testu jako příklady byly podrobeny bud testu na·morčecí předdlni nebo aminopyrinovému testu. Všechny látky testované na předsíni ‘moočete jsou účinné při koncentraci v lázni 10/uM nebo při koncentraci jeStě nižší, přičemž účinněji z těchto sloučenin vykážuuí při této úplnou inhibici odezev.

Všechny sloučeniny testované aminopyrinovým testm vykážuuí 50% inhibici spotřeby amii^o— pyrinu při koncentraci 33M nebo při koncentraci jeStě nižší.

Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, jako například schopnctí sloučenin obecného vzorce I při intravenosnm podánn, podání do žaludku nebo orálnm poúánn, inhibovat sekreci kyselých žaludečních Stáv například u krys nebo psů s žaludeční p^Stěli nebo s deotrvtvaoými váčky v žaludečním fundu, u nichž byla žaludeční sekrece stimulována podáním látky·zvyš^ící sekreci, například pentagastrinu, histaminu, bethanecholu nebo potravy.

Test na krysách se · provádí následujícm způsobem:

Krysí samice o hmotnos! · 200 ·až·230·g-se annesetizují intramuskulární aplikací urethanu v dávce 1,5 g/kg a do jejich průdušnicě·se. ·zavede kanyla. Jícnem se do žaludku pokusného zvířete zavede měkká hadička, která · · se v objati krku upevní ligaturou.

Řezem v dvanáctníku se do antrální· Oblasti žaludku zavede trubice z · plastické hmoty /průměr 3 mn/ s větším počtem otvorů a její · poloha se zajjstí- ligat^-rou okolo pyloru. Jícnovou kanylou se žaludek promývá solným roztokem'/9 g chloridu ssdnOéo/litr/ v dávce 7 oI/oío a kapalina odebíraná z py^^akého vývodu · sé ·· v · désetioinuttvých · intervalech shromaž^je v kádinkách. ^: .

Sefcrece kyseliny se stimuluje subkut.ánním podáním specifického H-2 antagonistu dimaprit? v dávce 10 mg/kg s následující infusí v dávce 30 mg/kg/h. Sekrece kyseliny se vypočítává titrací vzorků odebíraných po 10 minutách.

Titrace se provádí 20 mM hydroxidem sodným do koncového bodu pH 6,4. Jakmile sekrece kyseliny dosáhne rovnoměrných hodnot /tři po sobě následující odečty se pohybují v rozmezí 5 %/ aplikuje se testovaná sloučenina intravenosně kanylou zavedenou do levé zevní jugulární žíly.

Sekrece se pak měří po další 2 hodiny. Připraví se nejprve zásobní roztok každé z testovaných sloučenin /10 mg/ml v dimethylsulfoxidu/ a z tohoto zásobního roztoku se ředěním solným roztokem připraví příslušně zředěný roztok umožňující injekční aplikaci příslušné dávky v objemu 1 ml/kg /koncentrace dimethylsulfoxidu nižší než 2 %/.

Test na psech s chronickou pištěli se provádí následujícím postupem:

Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát.

Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenosním podání se pištěl otevře a po zjištění absence basální sekrece béhem 30 minut se začne s kontinuální intravenosní infusí látky zvyšující sekreci /0,5/umol/kg/h histaminu nebo 2 yug/kg/h pentagastrinu/ v solném roztoku /15 ml/h/.

Každých 15 minut se shromažďují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje lOOmM hydroxidem Rodným až do neutrality, к zjištění koncentrace kyseliny.

Ho dosažení stabilní úrovnjš' sekreae /1 až 2 hodiny/ se intravenosně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další 2 až 3 hčdiny, přičemž se neustále pokračuje v infusi látky zvyšující sekreci.

* » * Při st;anove^í účinku testovaná sloučeniny při aplikaci do žaludku se po zjištění absence basální sekrece /během 30 minut/ zavede testovaná sloučenina obsažená v prostředí sestávajícím z 25 ml 0,5% /hmotnost/objem/ hydroxypropy1-methylcelulosy a 0,1 % /hmotnost/objem/ povrchově aktivního činidla Tween 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle.

Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci, jak je popsáno výše. Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky Žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny к stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku uvedeno pouze nosné prostředí.

Při zjišťování účinnosti při orální aplikaci se testovaná látka aplikuje ve formě želatinóvé kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě še z^čne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci.

Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny к stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.

Test na psech s denervovanými váčky v žaludečním fundu se provádí následujícím způsobem:

Připraví se samci beaglů /14 až 22 kg/ s vagově denervovanými váčky v oblasti fundu /metoda viz Rudlick a spol., J. Surg. Res. 1967, Λ 383/. Zvířata se nechají 4 až 6 týdnů zotavovat po chirurgickém zákroku, načež se u nich po dobu dalších 2 až 3 měsíců před testo11 241000 váním provádí nácvik a standardizace sekretorické odpovědi. Před testem.se psi nechají 23 hodiny hladovět /příjem vody není omezen/. Během pokusů jsou psi ' lehce zavěšeni na látkových. · popruzích. .

Po promytí váčku teplou . .vodou se v dávce 10/ig/min začne infusí podávat histamin. Tato dávka agonistu vyvolá u všech pokusných psů submaximální /60 až 90 % maximální hodnoty/ zvýšení . sekrece kyseliny.

Se^kre^ty z v^áčku se odehrají v patnáctiminutovýýh^ntervalech ^do ^ka^librovanýc^h sk^leněných zkumavek a s přesností na 0,1 ml se měří jejich objem. Vzorek o objemu 500 um se zředí 5 ml solného roztoku a titruje se lOOmM hydroxidem sodným na pH 7,0. . ‘

Z koncentrace kyseliny v sekretu a z objemu sekretu se vypočítá celková produkce kyseliny^ Testované sloučeniny se podávají intravenosně v dávce 0,1 ml/kg do véna cephalica nebo orálně ve formě želatinové kapsle, a to v době, kdy' se sekrece ustálí /tři po.sobě následující odečty jsou v rozmezí 10 %/. Sekrece se měří po dobu·3 hodin po podání testované látky.

Z výsledků získaných při testu na morčecí předsíni · a při aminopyririovém'tastu je možno si učinit úsudek o účinnosti při testech na krysách a . na·, psech.

Během testů na krysách a na psech nebyly pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky.

Řada sloučenin uvedených . v tomto testu způsobuje inhibici.sekrece žaludeční kyseliny, která se po několik hodin jen málo nebo vůbec neodchyluje od maximální inhibice.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících deriváty guanidinu podle vynálezu v kombinaci s netoxickými, · farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.

Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k'orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto · účelu je'možno zmíněné . prostředky upravovat o sobě známým způsobem například na tablety, kapsle, ' vodné či olejové roztoky či suspenze, emulze, dispergovatelné ' prášky, čípky, · sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti . nebo prostředky k omývání.

Kromě derivátu guanidinu podle vynálezu mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, .rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat'nebo mohou být společně aplikovány s jedním nebo několika známými léčivy vybranými ze skupiny zahrnující antadicika, jako například směsi hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého, antipepsinové sloučeniny, jako například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, jako například, cimetidin nebo ranltidin, látky hojící vředy, jako například carbenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, jako' například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, jako například 16,16-dimethylprostaglandin E₂, klasická antihistaminika /H-l'antagonisty histaminu/, jako. například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, jako například atropin či propanthelin-bromid, anxiolytická činidla, jako například diazepam, chlordiazepoxld nebo fenobarbital. ‘ * i , t ·

Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátu guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik /H-l antagonistů . histaminu/, jako jsou 'například mepyramin nebo difenhydramin; nebo/a jedno . nebo několik ste- ♦ roidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon nebo triamcinolon.

Prostředky 'k místní aplikaci mohou · obsahovat 1 až 10 % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu podle vynálezu.

Výhodným · farmaceutickým prostředkem je preparát vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 5 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo preparát vhodný pro intravenosní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní injekční preparát obsahující 0,1 až 10 % /hmotnost/hmotnnoS/ derivátu guanidinu.

FanňaaeeUické prostředky popisované výše se normálně podávvjí lidem k léčbě.žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční . sterým obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimatidinu, přičemž pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost a dobu trvání účinku derivátu guanidinu podle vynálezu v porovnání s cimetidinem.

Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi · bude podávat dávka pohy^ujcí se od· 5 mg do 500 mg, s výhodou od 10 mg do 100 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, při intravenosní, subkutánním . nebo intramuskulárním podáni pak dávka pohyb^jcí se od 0,5 do 50 mg, s výhodou od 2 mg do 20 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, přičemž příslušný prostředek se bude aplikovat jednou až čtyřikrát, s výhodou · jednou, denně. .

Rektální aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsah^í imooství guanidimového derivátu, které je násobkem dávky účinné při podání jednou až čtyřikrát denně, podávat méně často.

Vynniez ilustrují následnicí příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomazuje, NMR spektra jsou udávána v hodnotách delta oproti tktrjjínthylsilaou.

/delta = 0/ jako vnitřnímu standardu. Tvary · signálů se označ^í následujícími ·zkratkami:

s = singlet, d « dublet, t - triplet,.

q » kvaaret, m - muuttppet,.· š - široký signál.

Výrazem ether še míní diethylether. Je třeba upozornnt na stutečnost, že y případ^

3-trspopazszolu /příklad 3/ a 4-oitrttrijzttu /příklad 4/ hrozí nebezpečí výbuchu. ·Příklad 4 popisuje přípravu výchozí · látky pro práci postupem podle příkladu 5.

Přík 1 a -dl / ·,

Roztok·0,65 ^g 4-[4-/2-/2,2,2-triftutrethyl/^guánidino/pyrimidd22ylthls^slutyrosⁿtri^tu ^v 15 ml mmthanolu a 30 ml etheru se ^při t^lotó ⁰ °C nasytí plynným ·c^hlorovo^díkem a ^pa^k se ^nechá ¹⁸ hodin st^{át p}ři 0 °C.

Reakční · roztok · se odpaří k suchu a k zbytku obsahu jícímu iminoether se přidá roztok 0,22 g methoxidu sodného v 10 ml mmthanolu, pak se přidá směs 0,21 g hy^droxylαmi.o-hydrothloridu, 10 ml mmthanolu a 0,16 g methoxidu sodného, výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě aístnosti a pak se odpaří k suchu. Zbytek se roztřepe mmzi vodu a ethylacetát, kthytjektáttvá fáze se vysuší a odpaří·se k suchu.

Odparek se vyčistí preparativní chrtmajttrajfí na tenké vrstvě za pouužtí desek Merck GF 254 a smě^i ethylacetátu, mmthanolu a amoniaku /hustota 0,88/ v objemovém poměru 6:1:0,5 jako rtzpouštědltvéht systému.

^se O,⁴⁸ g 4-^[4-^/2-/2,2,2-tf^ljSuoteth/l^jgunn^ddis/P^pyiiаid-2-ylthSoJ-l^sOx^аmi^oó^lutylaminu charakterizovaného jako lis-hydrtgenmaaeát o teplotě tání 137 až 139 °C.

Výchozí maatelál, používaný při shora uvedené reakci., ·je možno připravit následující způsobem:

K roztoku 0,25 g 2-thiocytosinu v 5 ml 0,5N vodného hydroxidu sodného se přidá 0,23 g

4-chlorbutyronitrilu ve 2 ml ethanolu a směs se 18 hodin míchá. Po přidání dalších 0,23 g

4-chlorbutyyrniirilu se směs ještě 24 hodiny míchá, reakční roztok se zahuutí ve vakuu ne objem 2 ml a ochladí se. Získá se 0,3 g 4-/4-tminopytlnid-2-ytrhio/^bubyroh0trilb o te^otě tání ⁹⁹ až 100 '°C, izolovaného odřl-l^ováním v^yloučen^é sraženi^.

Směs 0,25 g 4-/4-aminohptlmid-2-ylttinr-bubytlh0ttirb, 3 ml acetonOtlirb a 0,21 g 2,2,2-tlifiuorethylSrttn^rokyaoátb se 7² hodin^y mích^á při te^plotě 70 °C, načež se odpaří k suchu. .Kytsaiizací z^tku ze směsi etheru a ^petlh^rethelb /tepota varu ⁶⁰ až ⁸⁰ °C/ se získá 0,37 g 4-(4-/3-2,2,2alniilrllrtttyl/thiblrniho/pyrimid-2-tlthih]0bttron0trirb o teplotě tání 125 až 126 °C.

Směs 0,32 g 4-(4-/3-/2,2,2-alifiuhlethtl/-thioblendh/ p^yrlnnin-2-^ytthio]0ub^ytoh0irirb, 20 ml nasyceného . ethanolického roztoku amoniaku a 0,5 g žlutého kysličníku ^u^atého se 20 hodin míchá při teplotě ms^t^t^c^ott^., načež še zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek postytne ^po pekrYstatov^í ze Sj°si acetonu a petrole^e^/ toptota varu ⁶⁰ až ⁸0 °C/ 0,29 g 4- [4-/2-/2,2,2-trifrbhleah^yl/gbanidioo/p^yriminl-2-^ylthihJbub^ytlontrirb o teplotě tání 137 °C.

P ř í k 1 a d 2 .

Do směsi 1,5 g 4-[4-72-/2,2,2-brifrbhrebhyl/gbanidino/p^ytimid-22^ytbhio|Oub^ytlhOnrirb, 10 ml metanolu a · 20 ml c^orotormu se' při teptoto 0 °C uvádí suchý p^^ý c^hroloood^ík ^{až do}nasycení. Výsledný roztok se ne’chá ² dn^y st^át při teplotě o °C a pak se odpaří к suc^hu. Zbytek se roztřepe mezi roztok 5 g uhličitanu draselného ve 25 ml vody a třikrát vždy 25 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se odpaří k suchu a k zbylému nminoeahelu se v 5 ml mthanolu přidá 0,25 g chloridu amonného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnost, pak se . odpaří k suchu a zbytek se trittnuje s etherem.

Získ^á se 4 -[4-/2-/2,2,2-tr^frihreat^tyl/^buoniⁿⁿh//^trn^m[nid-2^tylthio^0butonадidin-h^tdlhchlolⁱd.

NMR /peldeuterolimeth^ylstilootd/: 9,1 /šrroký s, 2H/, ' 8,8 /široký s, 2И/, 8,1 /d,lH/,

6,4 /d, 1И/,·4,2 /g, 2H/, 3,1 /t, 2H/, 2,5 /m, zahrnuje dnmettytlbbfoxid/, 2,08 /m, 2H/.

Příklad 3

Roztok 0,94 g 5-(3-/2-/2,2,2 .tlifibh>lethtr/gbtnidinor^pytltol-l-yl]oaleronOtrirb v 10 ml chlorofomiu a 10 ml metoanolu se při toptotě 0 °C nasytí plynným c^hrorooh^díkem. ^Směs se 24 hodin^y chladí na ⁵ °C, nače^ž se ^t^é^^kav^é podíl^y o^dpaří ve vatou při ^ptoto ⁴⁰ °C.

Sirupovitý odparek se ochladí v ledu a přidá se k němu 50 ml ledově chladného 10% /hmot— nost/objem/ vodného roztoku uhličitanu draselného. Vyloučená o^j^ltá sraženina se extrahuje chlor ooomiem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na hrejhoitý JLminoether.

0,5 g tohoto nminoeaheru se rozpučí v 5 ml methanolu a . k roztoku se přidá 0,73 g hydrazidu kyselic hcahoá. Výsle^dný rozto^k se nech^{á 48} todin reagovat při toploto 20 °c, na^čež se těkavé polily odpaří ve vakuu.

Sirupovitý zbytek zkrystaluje při alitbltci se směsí etheru a ethanolu /9:1, objem/objem/. Získá se N-acetytamino-h-[3-//2/2,2,2-tlfrihorethy/gbuaoi^dioh/ptlazol-l-yl0vallrami^dio o tep^tě tán 142 až . 144 °C.

Výchozí mattelál je možno připravit následujícím postupem:

K roztoku 17,4 g 3-ortropyrtzhlu ve 150 ml suchého dnmethylhormamidb se za udržování teploty vnějším chlazením ledem na ²⁰ až ·. ³⁰ °c po částech přidá během ³⁰ minut 6,¹⁶ g pasty natriímhydridu /61» [hmoOnnot/hmoOnoot] suspenze v kapalném parafinu/. Směs se 45 minut mí^chá, k vzniklému téměř čirému roztoku se při ^teplot^ě 2⁵ až 30 °C ^během 30 minut ^přidá 25 ^g

5-brαnvvfeero0trilu a výsledná směs se . míchá 4 holiny.

Po přidání 45O:;ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatý a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsí S-^-nitropyraazoll-yl/valeronntrilu a Sl/S-oitropyrrfzO-l-yl/valeronOtrilu.

Tento olejovitý maaterál se rozdélí na dva polily o hmotnost 15 g, které se frakcionují na sloupci silkkagelu /průměr 3,5 cm, délka 100 cm/ na sloupci vymývaném za tlaku 0,2 MPa sočií ettylacetátu a ^petroletheru /teplota varu 60 a^ž 8⁰ °c/ v poměru 3:7 ^/^^bje^_/ ^/o^bje^.

Nejprve se vymyje 1,S-ioooer následovaný 1,3-isooereo. S-/3lOinro^pyyrfo0ll^<lyl/valeronitail taje při 32 až 33 °^C.

K · roztoku 9,16 g Sl/3-oinropyj·rfzOll-yl/valeronOtrilu ve 200 ml suchého netrahydrofurfou se při 1,8 g 5% /hooOnoot/hooOnooS/ paladia na uhlí a směs se ve vodíkové atmooféře míchá ^při · tep^ta 20 °C.

Během 4 hodin se pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý S-/3lfOiiO0Уrjzalol-yj//vferooOtnrl.

K roztoku 7,0 g S-/3-aoinooyrazflol--j/valeroontrilu ve 25 ml acetonntrilu se přidá

6,02 g 2,2,2-trflUorrelhyliotιliOkkyaoánu. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve . vakuu, Čímž se získá S-[3-/3-/2^,2,2-nrifluoaetlyl/t^liouaei^foOpyjafol-l-yl'] valeroittail. ve ^form^ěbílé ^krystalic^{ké látk}y o taplota ^tání 96 a^{ž 98} °C.

12,5 g shora připravené t^hi^c^m^^o^iny se rozpuutí ve 120 ml 8M amoniaku v ethanolu, přidá s^e 12^,8 ^g kysličník rtu^n^^o a směs se ³0 minut míchá při taplota ²0 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý S·l[3-/2-/2,2,2ltrifluorenlyl/guanOifnoO/yjazolol--jlvvferooOttrl.

Vzorek tohoto olejovitého maaeriálu se rozpuutí v acetonu . a k roztoku se přidá 5 oooekvivalentů kyseliny malinové. Přidáním etheru k takto vlniklOou čirému · roztoku se vyloučí torystalický ma^eát tající při 1²³ a^{ž 125} °C.

Příklad 4

Roztok 0,5 g nečištěného oettljl5-[4-/2-/2,2,2-nrifluoaenljl/guanOifnoO-l,2,3-taialol-2-yl] valerimidátu a 0,2 ml ΙΙοο^ι yacetalu aoinoacetfldenydu v 10 ml metanolu se ·přes noc míchá při teplotě místn^ti.

Výsledná směs se odpaří k suchu, zbytek se rozpuutí v 10 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se 10 minut zahřívá na·parní lázni. Reakční směs se odpaaí, zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem lydrQ^ggnoUličitfnu · sodného a extrahuje se etlýlfcétáteo.

Tento extrakt se·extrahuje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, kyselý extrakt se zalkalizuje 2,5N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se ·etlylfcetáteo. Tento posledně zmíněný extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zahnutí se na malý · objem a k odparku se přidá roztok 0,36 g kyseliny madeinové v malém objemu acetonu.

Získ^á se 0,35 ^g 2-/4-[4-/2-/^2,2,2 ^lta^ifluoaen^lyl/guan^nifinO-^l,²,³-trifloll² ^ljl]^bu^uy^j/^lioidazol·l-dihydrogenooleátu o teplotě tání 137 až 139 ^OC.

Výchozí maatelál je možno získat následujícím způsobem:

241000 ·:

' K roztoku 23,0 g · 4-oiiro-l,2,3-triazolu ve 135 ml suchého dimethylformamidu se za· míchání při teplotě místnosti přidá disperze 4,8 g natriumhydridu ve 4,8 g minerálního · oleje.·

Směs se 30 minut míchá, pak se k ní přidá noc míchá při teplotě místnosti, načež se

Produkt se extrahuje ethylacetátem a

33,0 g 5-bromvaleronitrilu, výsledná směs vylije do vody. <

se přes vyčistí se chromatografií na sloupci 1 kg gelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru /teplota a^{ž 80} °^C/ ja^ko elučn^ího čtei^a. ^Zís^ká se ^{22,3 g} otejovitého ⁵-/4^^it:^(O’-l,^^,3-trⁱazol-2-^yl/ valeronitrilu.

silikavaru 60

Suspenze 0,5 g 5% /hmotnost/hmotnost/ paladia na uhlí -triazol-2-yl/valeronitrilu ve 20 ml kyseliny octové'se za do pohlcení 420 ml vodíku.

v roztoku tlaku’0,1

5-/4-nitro-l,2,.3

1,0 9

MPa vodíku míchá, až

Směs se zfiltruje a po odpaření se z ní . získá 0,85 g -triazol-²-yl/valeronitrilu.

olejovitého · 5—4-am-no-l,_^;2 ,3Roztok 0,35 g 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu a -0,:5Ó ·g :2,2;²-trifÍuorethylisothiokyanátu v 5 ml acetonitrilu se přes noc míchá při teplotě místnos-ti.:ReákČní_: směs · · ^:se o^dpa^ří ' a z^byte^k se ^překr^ystaluje ze sm^ěs^{i t}o^luenu a ^pe^trolet^heru /teptete · varu ⁶0 až 80·°^ čímž se získ^á 0^,50 ^g 5-[⁴-/³-/²,^2,2-tri^fluoreth^yl/thioureⁱdó/-l^,2,3-triazo^l-2-^yÍ]vialerO’^- · n^itr^ilu tej^^o ^po ^překrys^ta^lov^ání z toluenu ^{při 86} a^{ž 88} °C.·. : . . ; ;

K roztoku 0,45 ^g 5-[4-/3-/2,2,2-tri^f luorethy l/thioureido/-l,^2,4-trlazol-2-^ylÍvaleronit.rilu v 10 ml 6M ethanolického roztoku amoniaku se za míchání přidá ' při ' teplotě'· ' místnosti' 0,6 ,’g kysličníku rtuťnatého. .

Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří. Získá se 0,41 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,²,3-triazol-2-yl]valeronitrll.

Rozto^k 1,0 ^g neč^těn^o 5-[4-/2-/²,²_,²-tri^{f l}uore^ihyl/^guanⁱdioo/-l ^,2,3-triazpl^-2^-ylj va^leronⁱtr^ilu ve sitési. 15 ml c^hloro^formu a 10 ml meteanolu se p^ři teptete ⁰ °C nas^ytí ^plynným chlorovodíkem.

^Sm^ěs se nechá v uzavřen^{é b}aňce ^{2 d}n^{y r}ea^gova^{t při t}e^plo^tě 5 °C, na^če^ž se o^dpa^ří·^k suchu za vzniku produktu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou. Tento hydrochlorid se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem.

Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,0 g methyl-5-[4-/2-/2^,2 _Z ²~trifluorethyl/guanidinoZ-l,²,3-trⁱazo^l“²-^yl]va^lerⁱmⁱd^átu ve ^form^ě oleje, který ·se používá bez dalšího čištění.

Příklad 5

Směs 1,0 g meih^yl-5-[’4-/2-/²,²,2-trifluorethyl/^guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]valerimidátu a 0,18 g chloridu amonného v 15 ml methanolu se · 18 hodin míchá‘při teplotě místnosti, načež . se odpaří k suchu. Získá se 1,0 g nečištěného 5-[⁴-/²-/²,²,²-irifluoreth^yl/^guaoidino/-l,2,3-trⁱazo^l-²-^yl]va^leram^idinu ve foriré otejovitóte hydrochUo^du.

Směs 0,40 ml ethyl-fojrmiátu, 0,57 ml ethylpropionátu, 0,25 g natriumhydridu, 0,25 g minerálního oleje a 4 kapek ethanolu se za míchání 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 15 ml etheru.

Rea^kčn^í směs se zfilteuje a ^pevný z^bytek na fi^ru se přid^á к rozteku ^{0,5 g 5}-^[4-/2-/2, г^-^^^огеЬЬ^/диапМ^о/-!,² 'S-tetezo^1-2-^] vateramitHn-^ároc^or^u v ⁵ п¹ met^hanolu.

241000 16

Směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, vodná fáze se oddělí, okyselí se kyselinou octovou, zalkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem.

Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek poskytne po trituraci s ethylacetátem a filtraci 0,11 g 4-hydroxy-5-methyl-2-/4-[’4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2^,3-trⁱazol-2-^ylJbut^yl/pyrimidinu ve formě acet^átu o . te^plot^{ě tá}ní 1⁵² až 1⁵⁴ °C.

Filtrát se zahustí na malý objem a po přidání roztoku 0,06 g kyseliny maleinové v malém Objemu acetonu se získá dalších 0,17 g téhož produktu ve formě hydrogenmaleátu o teplotě tání 173 až 175 °C. ‘

Příklade ^Rozto^{k 0,23} g acetanh^ydrazi^du a 1,0 ^g me^thyl^-5^-[4-/2^-/2,2^,3,3-tetra^fluor^pro^pyl/^guani^dino/-l,2,3-triazol-2-yl]valerimidátu v 15 ml methanolu se 5 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu.

Zbytek se rozpustí v ethanolu, roztok se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří za vzniku surového produktu, který se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlorethanu, methanolu a vodného amoniaku /hustota 0,88/ v poměru 9:1:0,1 /objem/objem/objem/ jako elučního činidla.

: Získá se 0^,7 ^g δ-ι^^^^-/^4-^-/²-/^ 2^,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino/-!, 2 3-triazol-2-yljbutyl/-l,2,4-triazolu ve formě oleje. Vzorek tohoto produktu se převede na ' di/hydrogenma^le^át/ taj^íc^í p^ři 10⁹ až.112 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

Roztok 2,2 g 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu a 2,3 g 2,2,3,3-tetrafluorpropylisothiokyanátu ve 20 ml' acetonitrilu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se trituruje s ethanolem a petroletherem /teplota varu 60 až 80 °c/ a ^překrysta^luje se z ethanoL·.

Zí^ská se 2^,7 ^g 5-[4-/3-/2^,2^,3^,3-tetra^fluorprop^yl/thⁱoureido/-l^,2,3-trⁱazo^l“2-^ylJva^leronitrilu tající po překrystalování z ethanolu při 99 až 101 ⁰C.

K roztoku 2^,0 g 5-[4-/3-/2,2^,3^,3“tetrafluor^pro^pyl/thⁱourei^do/-l,2,3-triazo^l-²“^yl]va^leronitrilu v 50 ml 6M methanolického roztoku amoniaku se za míchání při ' teplotě místnosti přidá

2,5 g kysličníku rtuňnatého. Směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří.

Zí^ská se 2^,0 ^g nečištěn^ého 5-[4-/2-/2^,2^,3^,3-tetra^fluorpro^py^l/^guan^idino/^-l,2^,3“triazol“ “²-^ylJva^leronit.r^ilu.

Roztok 1,0 g shora připraveného nitrilu ve směsi 15 ml chloroformu a 10 ml .. methanolu se při teplotě 0 °c nasytí plynným chlorovodíkem. Směs . se nechá v uzavřené baňce 2 dny reago^vat při te^plot^ě 5 °C, na^čež se od^pa^ří k suc^hu^{, čí}mž se z^^{ká žá}daný ^produ^kt v^ě . ^form^ě h^ydrochloridu.

Roztok tohoto hydrochloridu v dichlormethanu se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličltanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří .' Ose. . Získá se 1,0 g methyl“5“£4“ ·'·' -/2-/2^,2^,3^,3-tetrafluorpro^pyl/guanidino/-l^, 2^,3-triazo^l-2-yl^] va^rimi^tu ve ^formě o^jovitého· materiálu, který se používá bez dalšího.čištění.

Příklad 7

Směs 22,2 g ethyl-formiátu, 15,3 g ethylpropionátu, 1 ml'ethanolu 15 g 50%/hmotnost/hmotnost/ disperze natriumhydridu v minerálním oleji a 300 ml etheru se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, zbytek na filtru se rozpustí ve 150 ml methanolu a k roztoku se přidá 38 g 4-(2-/2-/2,2,2-trifluorethyI/guanidino/pyrid-6-ylthio]butanamidin-hydrochloridu.

Reakční směs se 5 hodin míchá za zahřívání k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi ether a vodu. Vodná fáze se okyselí na pH 1, promyje se etherem a pak se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v methanolu, roztok se okyselí etherickým roztokem chlorovodíku, vysrážený hydrochlorid se odfiltruje a překrystaluje se z methanolu. Získ^á se 4-h^ydrox^y-5-me^thyl-2-/^3-[2-/^2-/2,2,²-tr^ifluoret^hy^l/guan^idino/pyrid-6^-y^lthio]propy^l/^pyrⁱmidin-^dihydroc^hlori^d taj^íc^í za roz^kla^du pH ²⁴⁴ a^{ž 246} °C.

Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 83,7 ml benzylmerkaptanu a 16,4 g sodíku v ethanolu se přidá 40 g 2-amino-6-brompyridinu a směs se za míchání 72 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se rozmíchá se směsí 1,4 litru vody a 700 ml ethylacetátu, a okyselí se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1.

Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, čímž se získá 30 g 2-amino-6-benzylthiopyridin-hydrocHor^u o te^plot^{ě t}án^í . ¹⁸⁹ až ¹⁹¹ °C.

K roztoku 47,2 g 2-amino-6-benzylthiopyridin-hydrochloridu v 700 ml kapalného amoniaku se za míchání · po malých dávkách přidá 17,0 g sodíku. Po skončeném přidávání sodíku se přidá 21,9 g chloridu amonného a směs se odpaří k suchu.

Zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml ethanolu a 100 ml vody, přidá se 23 ml 4-brornbutyronitrilu a směs se 18 hodin míchá . při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří k suchu a odparek se roztřepe mezi 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou ' a ether.

Vodná fáze se zalkalizuje ION vodným hydroxidem sodným a.extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu, čímž se získá 36,1 g 4-/2-aminopyrid-6-ylthio/butyronitrilu, který se používá bez dalšího čištění.

Roztok 36 g 4-/2-aminopyrid-6-ylthio/butyronitrilu a 22 ml 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu ve 100 ml acetonitrilu se nechá 18 hodin stát při teplotě'místnosti. Odfiltrování krystalické sraženiny a jejím promytím studeným ethanolem se získá 4-[2-/3-/2,2,2-trifluoreth^yl/thiourei^do/^pyri^d-6^-ylt^hio]^but^yroni^tri^l o ^teplo^tě ^tán^{í 131} a^{ž 133} °C.

Směs 29 ^g 4-£2-/3-/2^,2^,2-trⁱflureth^yl/^thioureⁱdo/p^yr^id-6-^ylthio^{] b}u^tyron^itri^lu^, 29 ^gžlutého kysličníku rtuťnatého a 100 ml nasyceného ethanolického roztoku amoniaku se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje.

Filtrát se od^paří k such^ zb^ytek se trituruje s ^petro.let^herem /te^plota varu ⁶⁰ až ⁸⁰ °C/ a odfiltruje se. Získá se 24 g 4-(2-/2-/2,2,2-trifluoreth^yl/^guanidino/^pyrid-6-^ylthio]butyro.nitrilu o te^plot^ě tán^{í 89} až ⁹1 °C.

Roztok 36,5 ^g 4-[2-/2-/2^,2,^2-trifluoret^hyl/guan^idino/^pyrid-6-^ylthⁱo]^but^yronⁱtrⁱlu ve 150 ml chboroformu a ¹50 m^l me^thano^lu se ^{při t}e^plo^tě 0 °C nas^ytí . ^plynným chlorovodítem a ^pa^k se nec^há 72 hodin^y rea^gova^{t při} te^plotě 0 °C. ^Rea^kčn^í směs se od^pa^{ří k} suc^hu a z^byte^kse roztřepe mezi vodný roztok uhličitanu draselného a chloroform.

241000 18

Vodná fáze ae ještě dvakrát extrahuje chloroformem, chloroformová extrakty se spojí a po vysušení ae odpaří к suchu, odparek se rozpustí ve 200 ml methanolu, к roztoku se přidá

8,6 g chloridu amonného, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří к suchu.

Zbytek se trituruje s acetonitrilem a nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 38 g 4-[2-/2-/2,2,2-triflurethyl/guanidino/pyrid-6-ylthiojbutanamidin-hydrochloridu, který se používá bez dalšího čištění. Vzorek produktu charakterizovaného jako dihydrochlorid taje při 118 až 120 °C.

Příklad 8

Směs 0,37 g ethyl-formiátu, 0,6 g ethyl-propionátu a 0,5 g 50% /hmotnost/objem/ disperze natriumhydridu v minerálním oleji se zahřívá к varu pod zpětným chladičem v 15 ml etheru obsahujícím 1 kapku ethanolu.

Po 2 hodinách se vyloučená bílá sraženina za vyloučení vlhkosti odfiltruje a 24 hodiny se zahřívá к varu pod zpětným chladičem s 0,75 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl] valeramidin-hydrochloridu v 10 ml methanolu.

Reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se roztřepe mezi 20 ml zředěné vodné kyseliny octové a 10 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a její pH se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu cca 7*

Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu, ethylacetátové vrstvy ве spojí, odpaří se к suchu a zbytek se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu, methanolu a vodného amoniaku /hustota 0,88/ v poměru 8:2:0,1 /Objem/objem/objem/ jako elučního činidla.

Příslušný materiáf izolovaný z desek poskytne po trituraci s acetonitrilem 0,1 g 4-hydroxy-5-methyl-2- [4-/4-[2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino] pyrimid-2-yl/butyljpyrimidinu o teplotě tání 210 až 212 °c.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

g qthyl-5-kyanvalerimidátu se ve 200 ml methanolu obsahujících 26,4 g chloridu amonného í8' hodin míchá, pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Zbytek se zahřívá к varu pod zpětným chladičem ve 250 ml ethanolu obsahujícího 285 ml triethylaminu a 106 g

2-chlorakrylonitrilu.

Po 2 hodinách se reakční směs ochladí, vnese se do 1 litru vody, hodnota pH se kyselinou octovou upraví na 4, к vodné směsi se přidá aktivní uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje 300 ml ethylacetátu.

Vodná vrstva se oddělí, její pH se vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu a vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se odpaří к suchu a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 16 g 5-/4-aminopyrimid-2-yl/valeronitrilu.

Směв 30 g 5-/4-aminopyrimid-2-yl/valeronitrilu a 30 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu v 50 ml acetonitrilu se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří к suchu a zbytek se rozpustí v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku.

К výslednému roztoku se přidá 48 g kysličníku rtuEnatého, po 2 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří к suchu. Zbytek se trituruje s etherem a pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 39 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl · valeronitrilu.

Roztok 39 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl]valeronitrilu ve směsi 250 ml chloroformu a 150 ml methanolu se ochladí na -10 c a nasytí se plynným chlorovodíkem. Směs se nechá 60 hodin stát při teplotě 0 °C, pak se odpaří к suchu а к odparku sé přidá směs 100 g uhličitanu draselného a 300 ml vody, ochlazené na 5 °C.

Výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 200 ml chloroformu, spojené organické extraktý se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se ve 150 ml methanolu rozmíchá se 7 g chloridu amonného, po 3 hodinách se směs zfiltruje а к filtrátu se přidá 500 ml etheru.

Po odfiltrování vysráženého pevného materiálu se získá 30 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylJvaleramidin-hydrochloridu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 9

Do směsi 3,0 g 4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylthio] butyronitrilu, 40 ml chloroformu a 20 ml methanolu se při teplotě O °C uvede nadbytek plynného chlorovodíku. Výsledná směs se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti, pak se odpaří к suchu, zbytek se rozpustí v roztoku 10 g uhličitanu draselného v 50 ml vody a roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Organická vrstva se odpaří к suchu a surový iminoether se používá bez dalšího čištění.

1,6 g shora připraveného materiálu se rozpustí v 5 ml methanolu, přidá se 0,2 g kyanamidu, výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se vyloučená bílá sraženina odfiltruje. Získá se 1,1 g /výtěžek 66 %/ N-kyan-4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl]butanamidinu o teplotě tání 224 °C.

Příklad 10

Roztok 0,5 g methyl-4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylthioj butyrimidátu a 0,2 g 2,2,2-trifluorethylamin-hydrochloridu ve 3 ml methanolu se nechá 2 hodiny stát při teplotě 20 °C, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a pryskyřičnatý zbytek se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a vodného amoniaku /hustota 0,880/ v poměru 6:1:1 /objem/objem/objem/ jako rozpóuštědlového systému.

Produkt se rozpustí v acetonu a přidáním kyseliny maleinové se převede na monohydrát N-/2,2,2-trifluorethyl/-4- 4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylthio butyramidin-monomaleátu o teplotě tání 138 až 140 °C.

Příklad 11

К roztoku 0,5 g methyl-5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl]valerimidátu, v 6 ml methanolu se přidá 0,28 g ethyl-karbazátu, reakční směs se nechá 18 hodin stát, pak se odpaří к suchu a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu.

Získá se 0,39 g /65 %/ N-ethoxykarbony1-5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ly]valeramidrazonu o teplotě tání 137 až 139 °C.

Příklad 12

Roztok 0,55 g methyl-5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl]valerimidátu a 0,26 g 2-amino-4-methylimidazol-acetátu v 5 ml methanolu se nechá 4 dny stát, reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi chloroformu, methanolu a vodného amoniaku /hustota 0,880/ v poměru 9:1:0,05 /objem/objem/objem/ jako elučního činidla.

z příslušné frakce se působením nadbytku kyseliny maleinové v acetonu získá 0,18 g N-/4-methyli'rnidazol-2-yl/-5- [4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-*2-yljvaleramidin^ih^ro^nmateátu o tep^té tání 18⁴ až 187 °C.

Příklad 13

Roztok 0,12 g miehyl2N-kyyli2-[4-/2-/2,2,22hrifluorethyl/uuliiaiio/pyrimid-2-yí]vllerlmidátu a 15 ml 33% /hmionoot/objem/ ethanolického methylami^ ve 3 ml mthanolu se nechá'24 hodiny stát, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyčistí chrolmlhorrlfí na silktogelu.

Získá se pryskyřiinatý pevný matená!, který se v acetonu převede na sůl s kyselinou malinovou. Po odfiltrování a promylí acetonem se získá 0,027 g N^-methyl-N -kysm-5-4-/22/2,2,2-tfif0retУlhyl/liaaii0nolryiiϊai22lljVliallrimidiniУiharoogirmaltátu O teplotě tání 190 až 192 °C. ·

Výchozí ma^elá! se může připravvt následujícím způsobem:

K roztoku 0,5 g meteh^- 5 [4-22-/2,2 ,2-trif iuorthУyi/guliiaiio/pyriiid-2-yl] vlltrϋiaáty ydihydrochloridu v 10 ml metanolu se přidá 0,125 g trieУh^ylminu a 0,08 g kyanamidu, a směs se 18 hodin mícW při teptoté ²0 °C.

Těkavé prádly se odpaří ve vakuu a .zbytek se trituruje se síísí etheru a ethanol, čímž se získá surový mettyllN-У^yln-i-[’4-77-/3,2,-yhrflUuo:metУyl/guaiiaiio/p^yriiia-2-^yl]vlltriiidát ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 14

Směs 0,37 g 6-[4-/2-/2,2,2-hrifUuorthУyl/guliiaiio/pyriiid-2-yl]hexan£l[lidanihhУaoohУi)Ordu, 0,17 g 22cУlorakrrlooiiriiu a 0,4 g trieУhylaiiiU se v 5 ml ethanol 6 hodin ' zahřívá k varu pod zpěyným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbyyek se roztřepe mmzi zředěný vodný roztok hydroxidu sodného a ^h^acctá^

Ethylacetátová vrstva se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s lcetonitritei. Získá se 0,2 g 4-^^^2-255/4-[2-/2,2,2-triiUorthУh^y//glaniainoJp^yriíia-2-li/ptit^yi] pyrimidinu o tepete t^ání 11⁴ a^ž 11⁷ °C.

Výchozí ma^erá! je možno připraviy analogickým posyupem jako . je popsáno ve druhé až čtvrté části příkladu 8,,za pouuiyí ehhyl66-УyanУtxlnimiaátu namísto etУyl-5-kyaivaleriíidátu.

Příklad . 15

K 0,4 g ttУyl---actУylpropioiáhu v 5 ml meyhanolu se přidá 0,16 g 50% /hmoonnoy/hmoonnoy/ disperze nahriϋУydridu v oleji. ' K výslednému roztoku se přidá 0,6 ' g 3-T2-[⁴-/2-/2,2,2·-trifiuorttУyl/guliidino/pyriiid-2lyjthУ0χy//rooaanaiiaiiyУyarocУloriau, výsledná směs se 6 hodin zahřívá k varu pod · zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu.

Zbytek se roztřepe mmzi vodný roztok УydrogenihУliitaiu sodného a ^h^^etá^ ethylacetát^ová vrstva se odpaří k suchu a na zbytek se působí kyselinou mm aminovou v acetonu. Získá se 0,14 g 4-Уydaroχl5,б6yamithyУl22/2222-/4- 2-/2,-,--hrflUorreУУyl/guliiaiiO pyrimid-2-yl/eУhox^y] t^thyl/p^yrimidⁱnyУ^adrogerlíalt^áhu o tepete tení 150 a^ž 1⁵³ °C.

32-2- 5⁴-72-/2,2,²2TrrfiuoretУ^yl/guliiaiio/p^yriíid-2-^ylj tthoxy/propaiamidan-УydaochУorid, používaný jako výchozí ma^erMl, je možno připraviy následujícím způsobem:

Do sís^ 62 g bis/2-kylietУyl/ttУtru a 23 g ethanol ve 300 ml etheru se při teplotě 0 °C uvtóe 1⁸ .^g ptyn^ho c^orovodíku. Směs se nec^ 3 ^dn^y stet při te^otě 0 °C, pa^k se s^po^dní vrstva oddělí, přidá se při teplotě -10 °C к roztoku 140 g uhličitanu draselného ve 400 ml vody a výsledná směs se extrahuje 200 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se odpaří к suchu, čímž se získá olejovitý zbytek, z něhož se 35 g 18 hodin míchá ve 100 ml ethanolu s 12 g chloridu amonného.

Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a odparek se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem ve 150 ml ethanolu s 16,5 ml 2-chlorakrylonitrilu a 55 ml triethylaminu. Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek se roztřepe mezi vodnou kyselinu octovou a ethylacetát, vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje se zředěným hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje ethylacetáttem.

Spojené extrakty se odpaří к suchu a zbytek se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi chloroformu, methanolu a vodného amoniaku /hustota 0,880/ v poměru 15:1:0,05 /objem/objem/objem/ jako elučního činidla. Získá se 4,7 g 3-[^2-/4-aminopyrimid-2-yl/ethoxyjpropionitrilu.

NMR /perdeuterodimethylsulfoxid/: 2,7 /t, 2Н/, 2,8 /t, 2Н/, 3,5 /t, 2Н/, 3,8 /t, 2Н/, 6,2 /d,' 1Н/, 6,6 /široký s, 2Н/, 7,9 /d, 1Н/.

4.5 g tohoto materiálu se v 5 ml acetonitrilu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem s 5 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu. Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek se rozpustí ve 100 ml nasyceného ethanolického roztoku amoniaku а к tomuto roztoku se za míchání přidá 9 g kysličníku rtufnatého.

Po 30 minutách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu, čímž se získá 3,5 g

3- /2- [4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid/2/yl]ethoxy/propionitrilu.

NMR /perdeuterodimethylsulfoxid/: 2,7 /t, 2Н/, 2,9 /t, 2Н/, 3,6 /t, 2Н/, 3,8 /t, 2Н/, 4,15 /q, 2Н/, 6,5 /d, 1Н/, 7,3 /široký s, 1Н/, 7,9 /široký s, 2Н/, 8,15 /d, 1Н/.

3.5 g tohoto materiálu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 30 ml chloroformu, směs se při teplotě -10 °C nasytí chlorovodíkem, výsledný roztok se nechá 2 dny stát při teplotě O °C a pak se odpaří к suchu.

Zbytek se vnese do roztoku 30 g uhličitanu draselného v 70 ml vody a výsledná směs se extrahuje 50 ml chloroformu. Organická vrstva se odpaří к suchu a zbytek o hmotnosti 1 g se ve 4 ml methanolu 6 hodin míchá s 0,16 g chloridu amonného.

Po odpaření směsi к suchu se získá 3-/2-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl]ethoxy/propanamidin-hydrochlorid, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 16

К roztoku 0,352 g acetoctanu ethylnatého a 0,07 g natriumhydridu v 6 ml methanolu se přidá 0,5 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl-oxyJvaleramidin-hydrochloridu. Výsledný roztok se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří, zbytek se vyjme vodnou kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem.

Vodná vrstva se zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Po zpracování se získá lepivý pevný materiál, který po krystalizaci z acetonitrilu poskytne 0,22 g

4- hydroxy-6-methyl-2-£4-/4- [2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino] pyrimid-2-yloxy/butyl pyrimidinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 191 až 193 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

К 2,75 g natriumhydridu v 95 ml terč.butanolu se přidá 10 g 4-kyanbutanolu, roztok se

-methylsulfinylpyrimidinu /viz evropskou patentní publikaci č. 30092/. Výsledný roztok se nechá reagovat nejprve 2 hodiny při teplotě 40 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se promyje nejprve vodou a pak etherem, čímž sé získá 8,5 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yloxy]valeronitrilu o teplotě tání 134 až 136 °C.

g shora uvedeného nitrilu se rozpustí ve 40 ml suchého chloroformu a 20 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 °C a nasytí se plynným chlorovodíkem. Výsledná směs se nechá 60 hodin reagovat při teplotě O °C, pak se těkavé podíly odpaří ve vakuu, zbytek se protřepe s 50 ml studeného vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu.

Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá methyl-5-£4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2 valerimidát ve formě pryskyřičného materiálu, který se používá bez dalšího čištění.

К 1,5 g methyl-5-£4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yloxyJvalerimidátu v 15 ml methariolu se přidá 0,25 g chloridu amonného a roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti.

К reakčnímu roztoku se až do zákalu přidává ether a v míchání se pokračuje, přičemž se vysráží pevný materiál. Filtrací se získá 1,52 g 5-£4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yloxy] valeramidin-hydrochloridu o teplotě tání 156 až 15 8 °C.

Příklad 17

Do roztoku 330 mg l-£2-/2-kyanethoxy/ethyl]-3-£2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino]pyrazolu v 15 ml methanolu a 15 ml chloroformu se při teplotě 0 °C až do nasycení uvádí suchý plynný chlorovodík. Výsledná směs se nechá 24 hodiny stát při teplotě 0 °C, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se zalkalizuje 10 ml ledově chladného 10% /hmotnost/objem/ vodného roztoku uhličitanu draselného.

Směs se extrahuje třikrát vždy 10 ml chloroformu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na světle žlutý olej o hmotnosti 330 mg. Tento olej se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 100 mg kyanamidu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti.

Reakční roztok se odpaří к suchu a zbytek se vyčistí preparativní chromatografií ria tenké vrstvě za použití směsi triethylaminu, ethanolu a ethylacetátu v poměru 1:9 :S /objem/objem/objem/ jako elučního činidla. Získá se 0,21 g N-kyan-3-[2-/З-[2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino pyrazol· propionamidinu.

NMR /perdeuterodimethylsulfoxid/: 7,4 /d, 1Н/, 5,6 /d, 1Н/, 4,0 /široký m, 4Н/, 3,65 /široký m, 4Н/, 2,5 /m, 2Н/.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

К roztoku 13,8 g uhličitanu draselného ve 40 ml vody se pomalu přidá 7,6 g 2-hydroxyethylhydrazinu, směs se ochladí na O °C a za intenzivního míchání se к ní pomalu přidá 8,75 g 2-chlorakrylonitrilu.

V míchání se pokračuje ještě dalších 17 hodin, načež se směs 20 hodin kontinuálně extrahuje ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla se získá 7,7 g 60 % 3-amino-1-/2-hydroxyethy1/pyrazolu o teplotě varu 170 °C/67 Pa.

Směs 13,8 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu a 12,5 g 3-amino-l-/2-hydroxyethyl/pyrazolu ve 30 ml acetonitrilu vysušeného nad molekulárním sítem 4.10 ¹⁰m se 4 hodiny míchá při

241000 teplotě místnosti, přičemž po 30 minutách se začne tvořit sraženina. Po odfiltrování se získá Κ,Ι g /46 %/ l-72-hydr^oxyethhl/-3-£3-/2,2,2-trlflorrtthyl/^hhioreei^oo7^pyrazolu o t^eplotě tání 145 až 146 °C.

^K r°^zto^ku ^20,0 g l-/2^-hydrox^yeth^yl/^-3^-£3^-/^2,2^,2“^trⁱf^luorethyl/thioureido]^pyrazolu

V 700 ml 5N ethanolického roztoku . amoniaku se za míchání přidá 64,8 g žlutého kysličníku rtuťnatého a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. .

Směs se·zfiltruje přes vrstvu křemeliny a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k suchu. O^lejovⁱtý z^byte^{k p}os^kytne ^po trⁱturacⁱ s etherem 1^8,5 ^g /99 %/ l-/2-h^ydrox^yeth^y 1/-3-^2-/2,2^ 2-trifluorethyl/-guanidino]pyrazolu o teplotě tání 82 °C. j ·

I ^K roz^to^ku ^2,51 ^g l-/^2-h^ydrox^yeth^yl/-3-[²-/²,²,^2-tri^fluoreth^yl/guan^idinojp^yrazo^lu o te^plotě t^ání ⁸² °C.

K rozto^ku 2,^{51 g l}-/²-h^ydrox^ye^th^yl/-3^-[²-/^2,2,2-trⁱf^luoreth^yl/^guani^dino^]pyrazo^lu v 10 ml . acetonitrilu se přidá 0,8 g akrylonitrilu, pak se přidá 10*^il 40% /hmotnost/objem/ vodného roztoku benzyltrimethylamoniunhydroxidu, výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu k suchu, a zbytek se vyčistí středotlakou kapalinovou chromátografií za použití směsi triethylaminu, ethanolu a ethylacetátu v poměru 1:1:9./objan/objem/objem/ ja^ko · e^lu^čn^ího ^čini^dla. Zís^ká se 1,0 ^{g l-}^²“/^2-kya]^<Bth<^:^:y^/<B^th^ylJ-3^-^²“/²,²,²-trifl^uo^ret^hyl/^guan^idino^lp^yrazo^lu.

NMR /perdeuterodimethylsulfoxid/: 7,6 /d, 1H/, 5,8 /d, 1H/, 4,2 /m, 2H/, 4,1 /t, 2H/, 3,8 /t,.2H/, 3,6 /t, 2H/, 2,7 /t, 2H/.

Příklad 18

Sm^ěs 0,^{6 g} met^hyl-5-^|5--²2-²,²,²-trif^fuoreth^yl/^guanidino/tetrazo^l-2-^yl]valerimidátu, 0,2 g hydrazidu kyseliny octové a 20 ml methanolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří, odparek se trituruje s etherem obsahujícím stopové množství ethanolu a směs se zfiltruje.

Z^ís^ká se 0^ ^g N^-acer^ylaInⁱno^-5^-p5^-2^2t22,^2,2ttr^ffluoie^th^yl2guan^ldino2retrazolt2t^ylJ^valert amidin. Vzorek produktu po trituraci s ethanolem a odfiltrování taje za rozkladu při 159 až 161 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

K směsi 8,5 g 5-amfnorerrazolu, 4,0 g hydroxidu sodného a 40 ml vody se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok 16,2 g 5-bromvaleronfrrflu ve 160 ml acetonu. Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se .rozpouštědlo odpaří a . ;zb^ytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát.

Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na mazlavý pevný zbytek, který se trituruje s etherem. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá

11,5 g olejovitého materiálu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,7 g částečně vyčištěného 5-25tamfnoteriat zo^^y^va^ron^r^u o te^plot^ě t^án^{í 59} až ⁶1 °C.

1,0 g 5-25-amfnotetrazol-2tyl2valeionftrflu se roztaví, přidá se 1,0 ml 2,2,2ttiifluoiethylisothiokyanátu a směs se nechá přes noc stát. Vzniklý bílý pevný produkt Se trituruje s ^ttokUerem ..Ae^ota varu ⁴⁰ a^{ž 60} °c/ a sm^ěs se z^^ruje.

I

Z^ís^ká se 1,5 ^g částe^čně vypištěného 5-^5-/3^-22,²,²-trffluorerh^yl/thiouieⁱdo2tet^razol-2-^y 1] va^ron^r^u o ^te^plot^{ě tá}ní ⁹⁴ až ⁹⁶ °C.

Směs 1,5 g částečně vyčištěného 5-J5-/3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido/tetrazol-2-yljvaleronitrilu, 1,5 g kysličníku rtuťnatého a 20 ml 6M ethanolického amoniaku se přes noc míchá, pak se zfiltruje a odpaří.

Zbytek poskytne po překrystalování z ethanolu 1,1 g 5-^5-/2-/2,2,2-trifluorethy1/guanidino/tetrazol-2-yl valeronitrilu o teplotě tání 140 až 141 °C.

Směs 0,5 g 5--^5-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/tetrazol-2-ylJvaleronitrilu, 15 ml chloroformu a 10 ml. methanolu se při teplotě O °C nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se nechá 48 hodin reagovat při teplotě 5 °C, pak se odpaří к suchu a odparek se roztřepe mezi ethylácetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, Čímž se získá 0,6 g methyl-5-[s-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/tetrazol-2-ylJvalerimidátu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 19

К roztoku 1 g 5-[з-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-ylJvaleramidln-hydrochloridu ve 14 ml methanolu se přidá 1,95 g sodné soli ethyl-2-formylpropionátu, výsledná suspenze se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pák se odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a ether.

Vodná vrstva se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 3 á znovu se extrahuje etherem. Po neutralizaci vodným roztokem amoniaku /hustota 0,880/ a extrakci ethylacetátem se získá bílý pevný materiál, který po dvojnásobné krystalizaci z acetonitrilu poskytne 0,127 g /12 %/ 4-hydroxy-5-methyl-2-[4-/3-^2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino]-l,2,4-triazol-l-yl/butylj pyrimidinu o teplotě tání 235 až 237 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

К roztoku methoxidu sodného v methanolu /1,2 g sodíku ve 30 ml methanolu/ se přidá 4,2 g 3-amino-l,2,4-triazolu, výsledný roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к němu přidá 8,1 g 5-bromvaleronitrilu a směs se 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem.

Reakční směs se odpaří, zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, extrakty.se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na Světležlutý olej o hmotnosti 6,5 g, který se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 6:1 /objem/objem/ jako elučního činidla. Takto získaný bezbarvý olejovitý materiál se bez charakterizace používá к následující reakci.

К 5,45 g surového 1-/4-kyanbutyl/-3-amino-l,2,4-triazolu v 80 ml acetonitrilu se přidá:

4,4 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu a výsledný roztok se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.

Po odpaření se získá bílý lepivý pevný zbytek, který po trituraci se směsí etheru a ethanolu poskytne 4,04 g 5-[3-/3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido/-l,2,4-triazol-l-ylJ valeronitrilu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 136 až 138 °C.

К 3,6 g tohoto nitrilu v ⁸⁰ methanolu a 5 ml acetonitrilu se přidá 3,06 g kysličníku rtuťnatého a 15 ml methanolíckého roztoku amoniaku. Směs se 1,5 hodiny míchá, výsledná černá suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří na bílý pevný zbytek.

Tento zbytek se promyje etherem a odfiltruje se, čímž se získá 5-[3’-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-yl]valeronltril ve formě bílé pevné látky tájlcí po překrystalování z ethanolu při 200 až 201 °C. Výtěžek činí 2,87 g.

Roztok 2 g 5-^3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-ylj valeronitrilu v 15 ml methanolu a 35 ml chloroformu se při teplotě O °C nasytí plynným chlorovodíkem a pak se nechá 62 hodiny stát při teplotě O °C.

Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodný roztok uhličitanu draselného a chloroform. Chloroformové extrakty se promyjí a po vysušení se odpaří, čímž se získá methyl-5-^3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-yl]valerimidát ve formě světležlutého oleje.

Roztok 1 g methyl-5-[3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-yl]valerimidátu ve 12 ml methanolu obsahujícího 0,162 g chloridu amonného se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti.

Po odpaření rozpouštědla se získá 5-^3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanid.ino/-l,2,4-triazol-lryl]valéramidin-hydrochlorid ve formě žlutého pryskyřiČnatého materiálu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 20

Roztok 0,5 g methyl-5-^3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-yl]valerimidátu v 5 ml methanolu a 0,17 g hydrazidu kyseliny octové se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti.

Reakční roztok se odpaří na lepivý pevný zbytek, který po trituraci se směsí etheru a ethanolu poskytne 0,71 g N-acetylamino-5-^3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,4-triazol-l-yljvaleramidinu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 15 7 až 15 9 °C.

Příklad 21

Směs 0,3 g methyl-4-^2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-yloxy] butyrimidátu, 0,054 g chloridu amonného a 5 ml methanolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá sodná sůl ethyl-2-formylpropionátu [^připravená z 0,37 g ethylformátu, 0,51 g ethyl-propionátu a 0,5 g 50% /hmotnost/hmotnost/ disperze natriumhydridu v oleji postupem popsaným v první části příkladu 7], výsledná směs se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu.

Zbytek se roztřepe mezi ether a vodu, vodná fáze se okyselí na pH 1 a promyje se etherem. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se vodná fáze třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené ethylácetátové extrakty se vysuší a odpaří se к suchu.

Zbytek se rozpustí v acetonu, tento roztok se přidá к acetonovému roztoku kyseliny maleinové, vyloučená sraženina se odfiltruje a krystaluje'se z vodného ethanolu. Získá se 0,1 g 4-hydroxy-5-methyl-2-/3-[2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-yloxy propyl/pyrimidin-hydrogenmaleátu o teplotě tání 209 až 210 °C.

Imidát používaný jako výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

Směs 0,85 g 4-hydroxybutyronitrilu, 0,48 g 50% /hmotnost/hmotnost/disperze natriumhydridu v minerálním oleji a 5 ml sulfolanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání 0,87 g 2-amino-6-brompyridinu se směs 18 hodin zahřívá za míchání na 130 °C, pak se ochladí, zředí se 20 ml vody, okyselí se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a promyje se etherem.

Vodná fáze se zalkalizuje ION vodným hydroxidem sodným, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší a odpaří se к suchu.

К roztoku zbytku v 5 ml acetonitrilu se přidá 2,2,2-trifluorethylisothiokyanát, výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chaldičem a pak se odpaří к suchu. Odparek se rozmíchá s 20 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 20 ml etheru, a nerozpustný materiál se odfiltruje.

Tento pevný materiál se rozpustí v methanolickém roztoku amoniaku, к roztoku se přidají 2 g žlutého kysličníku rtuťnatého, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Získá se 1,0 g 4-[б-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-2-yloxy] butyronitrilu.

Roztok 4-^2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-yloxyjbutyronitrilu ve směsi 10 ml chloroformu a 5 ml methanolu se při teplotě 0 °C nasytí chlorovodíkem a nechá se 3 dny stát při teplotě 0 °C.

Reakční roztok se odpaří к suchu a zbytek se protřepe se směsí chloroformu a vodného roztoku uhličitanu draselného. Chloroformová fáze se vysuší a odpaří se к suchu, čímž se získá 0,8 g methyl-4-[2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-yloxyjbutyrimidátu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 22

Roztok 0,2 g methyl-4-Г2-/2-/2 2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-ylthio] butyrimidátu a 0,2 g sulfamidu v methanolu se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se odpaří к suchu. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se vysuší a odpaří se к suchu.

Zbytek se rozpustí v acetonu, tento roztok se přidá к acetonovému roztoku kyseliny maleinové, vyloučená sraženina se odfiltruje a krystaluje se z vodného ethanolu. Získá se N-sulfamoyl-4-[2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-ylthioj butyramidin-hydrogenmaleát o teplotě tání 176 až 177 °C.

Příklady 23 až 30

Shora popsaným způsobem se připraví následující sloučeniny:

příklad R¹ ·<

^CF3^ČH2

^CH3

CHF₂CF₂CH₂ ^CF3^CH2

-/ch₂/₄-O/CH₂/₃ ^CH3

CH₃

CHFgCFgCR

^CH3 pokračování tabulky

příklad R¹	-Het-	-A-	R²	'r³
27 CF₃CH₂		-/ch₂/₄	^CH3	H
28 CHF₂CF₂CH₂		-/ch₂/₄	^CH3	H

Příklad 23: teplota tání 182 až 183 °C, výtěžek 28 %. Intermediární. 6-^4-/2-/2,2,2trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl?hexanamidin je možno připravit postupem analogickým postupu popsanému v částech 2 až 5 příkladu 8, za použití 6-kyanhexanimidátu namísto ethyl-5-kyanvalerimidátu.

Příklad 24: teplota tání 128 až 130 °C, výtěžek 36 %. Intermediární 5-[4-/2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino/pyrimid-2-ylJvaleramidin je možno připravit postupem analogickým postupu popsanému ve druhé až páté části příkladu 8, za použití 2,2,3,3-tetrafluorpropylisothiokyanátu namísto 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu.

Příklád 25: teplota tání 217 až 219 °C, výtěžek 54 %. Intermediární 4-^4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yloxyJbutyramidin je možno připravit poétupem analogickým postupu popsanému ve druhé až čtvrté části příkladu 16, za použití 3-kyanpropánolu namísto 4-kyanbutanolu.

Příklad 26: maleát, teplota tání 182 až 184 °C, výtěžek 25 %. 4-[4-/2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino/pyrimidi-2-yloxy]butyramidin, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následovně.

Opakuje se postup popsaný ve druhé, třetí a čtvrté části příkladu 34 v evropské patentní publikaci č. 30092, za použití 2,2,3,3-tetrafluorpropylisothiokyanátu namísto 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu , čímž se získá 4-^2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino]-2-methylsulfinylpyrimidin.

Opakováním druhé, třetí a čtvrté části příkladu 16 za použití shora připraveného meziproduktu a 3-kyanpropanolu namísto 4-kyanbutanolu se získá žádaný výchozí materiál.

Příklad 27: NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující signály: 7,7 /d, 1Н/, 7,5 /d, 1Н/, 5,7 /d, 1Н/, 4,05 /q, 2Н/, 3,95 /t, 2Н/, 1,85 /s, ЗН/, 1,7 /m, 4Н/.

Výtěžek Činí 29 %. Intermediární 5-^3-/2-/2,2,2trifluormethy1/guanidino/pyrazol-l-ylJvaleramidin je možno připravit z methyl-5-^3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-ylj valerimidátu analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé části příkladu 2, za použití shora uvedeného imidátu namísto methyl-4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylthioj butyrimidátu.

Příklad 28: maleát, teplota tání 152 °C, výtěžek 32 %. Intermediární 5-^4-/2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino/-l,2,4-triazol-2-ylJvaleramidin je možno připravit analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé až šesté části příkladu 4 a v první části příkladu 5, za za použití 2,2,3,3-tetrafluorpropylisothiokyanátu namísto 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu.

Příklad 29: maleát, teplota tání 169 až 170 °C, výtěžek 42 %. Intermediární 5-^2-/2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino/pyrid-6-ylthio] valeramidin je možno připravit analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé až Šesté části příkladu 7, za použití 5-bromvaleronitrilu namísto 4-brombutyronitrilu a za použití 2,2,3,3-tetrafluorpropylisothiokyanátu namísto 2,22-trifluorethylisothiokyanátu.

Příklad 30: maleát, teplota tání 189 až 191 °C, výtěžek 56 %. Intermediární 5-^2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-ylthiojvaleramidin je možno připravit analogickým postu* pem, jaký je popsán ve druhé až šesté části příkladu 7, za použití 5-bromvaleronitrilu namísto 4-brombutyronitrilu.

Příklady 31 až 50

Postup popsaný v příkladu 3 se opakuje za použití vždy příslušných výchozích látek. Získají se následující sloučeniny.

^NNHCOR² \h₂

R¹NH ^C-N-Het-A-C ^H2^N^

Příklad	R¹	-Het-
31	^CF3^CH2	XX
32	^CF3^CH2	Xx
33	^CF3^CH2	Xx
34	^CF3^CH2	XX

-A-s/ch₂/₃-s/ch₂/₃-S/CH₂/₃-S/CH₂/₄-

-CH₃

35	chf₂cf₂ch₂	XX
36	chf₂cf₂ch₂	Xx
37	^CF3^CH2	XX
38	^CF3^CH2	XX

-s/CH₂/₄-s/CH₂/₄-/CH₂/₅-/CH₂/₄-CH₃ ^П_СдНд—

-CH₃

pokračování tabulky příklad R¹ chf₂cf₂ch₂ ^CF3^CH2

-Hetx< XX

-A-/CH₂/₄-о/сн₂/з41 ^CF3^CH2

-о/сн₂/₃43 CF3CH2

CF3CH2

CF₃CH₂

7 CF3CH2

CC1F₂CH2

CHF₂CF₂CH2

Poznámky:

-CH3

-O/CH₂/₃-O/CH2/4-O/CH₂/₃-O/CH2/4-o/CH₂/₃-S/CH2/3

-S/CH2/₄

-S/C^H2/⁴

-S/CH2/4

-CH₃

-CH₂CH

-CH3

CH3

-^C“³ •^CH3

Ve shora uvedené tabulce je seskupení

R¹NH_X^ h₂n^/Z na pravé straně heterocyklického zbytku navázáno na vazbu nacházející se na levé straně heterocyklického zbytku ve významu symbolu Het a zbytek A je navázán na vazbu nacházející se ve významu symbolu Het.

Obdobně je heterocyklický zbytek Het navázán zbytku -A- a amidinový zbytek je navázán..aa vazbu Tak například produkt z příkladu 31 odpovídá vzorci na vazbu nacházející se na levé straně nacházející se na pravé straně zbytku -A-.

CF₃CH₂NH^

Příklad 31: NMR spektrum, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující

2Н/, 4,15 /q, 2Н/, 6,34 /d, ЗН/, 7,25 /s/, 1Н/, 10,1 /s, 1Н/.

signály: 1,95 /m, 2Н/, 2,2 /m, 2Н/, 3,05 /t, 7,59 /m, 1Н/, 7,8-8,2 /m, 5Н/, 8,63 /m, 1Н/,

Příklad	32: teplota	tání	149	až	152	°C,	výtěžek	67
Příklad	33: teplota	tání	183	až	185	°c,	výtěžek	47
Příklad	34: teplota	tání	156	až	158	°c,	výtěžek	86

%.

%. Intermediární methyl-5-f4-/2-/2, 2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylthiojvalerimidát je možno připravit analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé až čtvrté části příkladu 1 a ve druhé části příkladu 2, za použití 5-bromvaleronitrilu namísto 4-chlorbutyronitrilu.

Příklad 35: teplota tání 15 3 až 155 °C, výtěžek 36 %. Intermediární methyl-5-^4-/2-/2,2 3,3-tetrafluorpropyl/guanidino/pyrimid-2-ylthioJvalerimidát je možno připravit analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé až čtvrté části příkladu 1 a v první části příkladu 2, za použití 5-bromvaleronitrilu namísto 4-chlorbutyronitrilu a 2,2,3,3-tetrafluorpropylisothiokyanátu namísto 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu.

Příklad	36:	teplota	tání	170	až	172
Příklad	37:	teplota	tání	123	až	126
Příklad	38:	teplota	tání	187	až	189
Příklad	39:	teplota	tání	163	až	164
Příklad	40:	teplota	tání	149	až	152
Příklad	41:	teplota	tání	151	až	153
Příklad	42:	teplota	tání	191	až	193
Příklad	43:	teplota	tání	156	až	158
Příklad	44:	teplota	tání	82 až 86 °<
Příklad	45:	teplota	tání	130	až	133

°C, °C, °C, °C, °C, výtěžek °c, °c, výtěžek výtěžek výtěžek výtěžek výtěžek výtěžek 65 °C, výtěžek 89

%.

C, výtěžek 31 %.

°C, výtěžek 55 »

Severografia, n. p., MOST ,··

Cena 2,40 Kčs

Příklad	46:		tání	15 9	až	161	°c,	výtěžek	7-4	%
Příklad	47:	teplota	tání	173	až	175	°c.	výtěžek	61	*
Příklad	48:	tt^oot	tání	132	až	134	°c.	výtěžek	63	%

Intermediální methyl-5-^2-/2-/2-chlor-2,2-difluorethyl/guanidino/pyrid-6-ylthiojvalerimidát je možno připravit analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé až páté a v první polovině šesté části příkladu 7, za použití 5-bronmvaeeooitrill namísto 4-bromulyiooittilu a za poulití 2-chlor-2,2-difliorethilÍ8Othikkyanátu nanísto 2,2,2-trffluotethyiSsotiikУyaiáhu.

Příklad 49: tepLotě tání 136 až 137 °C, výtěžek 82 %.

Příklad 50^: t^lota tání 134 až 135 °C ^výtěž^ek 54 %.

Příklad 51

Postup popsaný v příkladu 11 se opakuje za poulžtí příslušného iminoehhtou jako výchozího maatelálu. Ve výtěžku 12 % se získá 55tyldoiy-l-/5- 54-/²2-2,-,--toflluorttty0/guaiidiio/^rimid^^l-oxy] Uulyl/-l,2,4h0i^az8O⁵-íalt^áh o t^lo^ tání ²06 a^ž ' 20⁸ °C.

P ř í k 1 a d y 52 až 66

Postup popsaný v příkladu 9 se , opakuje za poulžtí vždy příslušného imlnoehteou jako výchozího maateiálu. Získají se následující sloučeniny:

příklad ^r1

-Het-A52

CF₃CH₂

-S/CH2/₄

CHF2CF2CH2

-S/CH2/3'

ChF₂CF₂CH₂

-S/CH2/₄ ^CF3^CH2

-/CH2/2O/CH2/2

CF₃CH₂

^/CH2/₄57

CF₃CH₂

^-/^CH2/ ₅ pokračování tabulky příklad Jft¹ ^CF3^CH2

-Het-

-A-o/CH₂/₄59 ^CF3^CH2

-O/CH₂/₃60 cf₃ch₂ ^CF3^CH2 ^CF3^CH2 cf₃ch₂

CC1F₂CH₂

CHF₂CF₂CH₂ ^CF3^CH2

-/CH₂/₄-/CH₂/₄-s/CH₂/₃-S/CH₂/₄-S/CH₂/₄-s/ch₂/₄Poznámky:

Ve shora uvedené tabulce je seskupení ^r1NH

H₂N navázáno na vazbu nacházející se na levé straně heterocyklického zbytku -Het- a skupina -Aje navázána na vazbu nacházející se na pravé straně heterocyklického zbytku -Het-. Obdobně pak vazba na levé straně zbytku -A- je navázána na heterocyklický kruh -Het- a vazba na pravé straně zbytku -A- je navázána na N-kyanamidinové seskupení. Tak například produkt z příkladu 52 odpovídá vzorci CF₃CH₂NH

C = N

NH₂h₂n

Příklad 52: maleát-monohydrát, teplota tání 148 °C, výtěžek 28 %.

Příklad	53: teplota	tání	197	až	198	°C, výtěžek	16	%.
Příklad	54: 1,25-maleát,	teplota tání 168 až 169 °C	Z, výtěžek 40 %
Příklad	55: teplota	tání	175	až	177	°C/ výtěžek	48	%.
Příklad	56: teplota	tání	162	až	164	°C, výtěžek	30	%.
Příklad	57: teplota	tání	180	až	183	°C, výtěžek	37	% .
Příklad	58: teplota	tání	168	až	170	°C, výtěžek	70	%.
Příklad	59: teplota	tání	172	až	174	°C, výtěžek	73	% .
Příklad	60: monomaleát-hemihydrát, teplota tání	129	1 až 130 °C.
Příklad	61: teplota	tání	181	až	183	°C, výtěžek	53	%.

Příklad 62: maleát, teplota tání 142 až 144 °C, výtěžek 33 %.

Příklad 63: maleát, teplota tání 129 až 130 °C, výtěžek 61 %.

Příklad 64: maleát, teplota tání 125 až 127 °C, výtěžek 73 %.

Příklad 65: maleát, teplota tání 123 až 125 °C, výtěžek 54

Příklad 66: maleát, teplota tání 118 až 119 °C, výtěžek 63 %.

Příklady 67 až 71

Způsob popsaný v příkladu 22 se opakuje za použití vždy příslušného iminoetheru jako výchozího materiálu. Získají se následující sloučeniny:

R¹NH₄^ ^h ₂n^/X

CsN

-Het-A-C

NSO₂NH₂ nh₂

Příklad R

-Het-A-

-s/ch₂/₃-

^CF3^CH ₂

pokračování tabulky
příklad	R	-HHt-	. “A-
70	с^рзсн₂	fí^N	-O/CH2/4
71	CHF2ČF2CH2	XX	-S/CH2/3“

Poznámky:

Ve Shora uvedené tabulce je seskupení

R^XNH ^H2^N

navázáno na vazbu nacházející se na levé straně heterocyklického zbytku -HHt- a skupina -Aje navázána na vazbu nad^házeící se na pravé straně heterocyklického zbytku -HHt-. obdobně pak vazba na levé straně, zbytku -A- je navázána na heterocyklický kruh -HHt- a vazba na pravé straně zbytku -A- je navázána na sulfmoylamidinový zbytek. Tak například produkt z příkladu 64 odpovídá vzorci ^CF3^CH2^NH

H2N

——SlCH^ —c ^NSO2NH₂ nh₂

Případ 67: í,25-male^át-monohydd^rá, tepl-ota t^ání ¹²⁴ až ¹²⁷ °C /v^ýt^ěže^{k 15} %/.

Příklad 68: maaeát, teplota ^tání 178 až ¹8⁰ °c, výtě^že^k 11 %.

^příklad 69: l,^Š-maleát, tep^lota t^ání ¹⁴⁹ a^ž 15² C, v^ýtěžek I³ %.

Příklad 70: te^plota t^ání 1⁹³ a^{ž 195} °C, vý^těže^{k 3,5} %.

Přídad 71: mal.eát, te^plota ^tání H⁸ až ¹²⁰ ''°C, ’ vý^těže^k 19% .·

Příklady 72 až 77

Shora popsaným postupem se za použití vždy příslušného iminoetheru jako výchozího maateř- álu získají následující sloučeniny:

R^XNH _X • XceN-HHt-A-C ^h ₂N^

NSO2CH3

příklad R

-Het-A72 ^CF3^CH2

-/ch₂/₅73 CHF₂CF₂CH₂

-/CH₂/₄74 CF₃CH₂

-/ch₂/₂o/ch₂/₂75 ^CF3^CH2

-o/ch₂/₄76 ^CF3^CH2

-s/ch₂/₃-

-s/ch₂/₃Poznámky:

Ve shora uvedené tabulce je seskupení

navázáno na vazbu nacházející se na levé straně heterocyklického zbytku -Het- a skupina -Aje navázána na vazbu nacházející se na pravé straně heterocyklického zbytku -Het . Obdobně pak vazba na levé straně zbytku -A- je navázána na heterocyklický kruh -Het a vazba na pravé straně zbytku -A- je navázána na methylsulfonylamidinový zbytek. Tak například produkt z příkladu 75 odpovídá vzorci

Příklad 72: maleát; NMR spektrum, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující signály: 1,5 /m, 6Н/, 2,1 /t, 2Н/, 2,8 /t, 2Н/, 4,3 /q, 2Н/, 6,1 /s, 2Н/, 6,8 /d, 1Н/, 8,4 /d, 1Н/.

Příklad 73: maleát,

Příklad 74: maleát,

Příklad 75: maleát,

Příklad 76: maleát,

Příklad 77: maleát, teplota tání 142 až teplota tání 109 až teplota tání 169 až teplota tání 131 až teplota tání 145 až

146 °c, výtěžek 18 %

112 °c, výtěžek 21 %

170 °C, výtěžek 7 %.

132 °c, výtěžek 40 %

147 °C, výtěžek 50 %

Příklad 78

Způsob popsaný v příkladu 12 se opakuje za použití příslušného iminoetheru jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 8 % se získá N-/4-methylimidazol-2-yl/-3-/2-[4-/2-/2,2,2-tfifluorfethyl/guanidino/pyrimid-2-yllethoxy/propionamidin-trimaleát o teplotě tání 138 až 141 °C.

Příklad 79

Postup popsaný v příkladu 11 se opakuje za použití příslušného iminoetheru jako výchozí-, ho materiálu. Ve výtěžku 69 % se získá N-ethoxykarbony1-5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidi-’ no/pyrimid-2-yloxy] valeramidrazon o teplotě tání 117 až 119 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu obecného,vzorce I

N

R²*^

H₂N^/Z = N /I/ ve kterém

1 2 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylových, cykloalkylových nebo cykloalkylaikylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu s tím omezením, že alespoň jeden 1 2 ze symbolů R a R představuje halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovóu nebo cykloalkylalkylovou skupinu a s tím omezením, že na uhlíkovém atomu alkylové, cyklo alkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, který je přímo napojen na dusíkový atom, není přítomen žádný halogenový substituent, nebo R² znamená atom vodíku a R¹ představuje zbytek vzorce II

R⁵ - E - W - /II/ v němž

W představuje nerozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

E znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce NR⁸, kde R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

r5 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou r5 a r6 spojeny a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-methylpiperazinový kruh, přerušovaná čára v kruhu X znamená dvojnou vazbu na jedné straně atomu dusíku a

Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, takže kruhem X je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku a popřípadě obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh tam, kde je to možné, může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluóru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,

A představuje fenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě obsahující jako součást řetězce jednu nebo dvě skupiny vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cis- a trans-vinylenovou skupinu, ethinylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s tím, že nejkratší část řetězce mezi kruhem X a seskupením C/R⁴/«NR³ sestává z nejméně 3 atomů s tím, že je-li řetězec zbytku A popřípadě přerušen některou z výše jmenovaných skupin, přímo navázanou na seskupení C/R⁴/»NR³, není touto skupinou skupina NH nebo N-alkylová skupina a s tím, že žádné dvě skupiny, jimiž je popřípadě přerušen řetězec zbytku A, vybrané z atomů kyslíku a síry, skupiny NH a N-alkylové skupiny, nejsou spolu navzájem přímo spojeny,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, theoalkanoylovoo skupino s 1 až 6 atomy uhlíku, theoaroylovoo skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamoolovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkylkarbímoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dealkylkarb<moylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylthilkarbamoylovoo skupinu se 2 až 6 atomy U^tiíku, alkylhhikaarbmoylovou skupinu se 2 až 6 atcmy uhlíku, dealkythhilkrrbmoylovoo skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, kaab<ixylovoo skupinu, alkoxykarbonylovoo skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, clkoxethiokcrrooylovoo skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, oxamoolivoo skupinu, sulfamoylovou skupinu, clkelsulCmюyliVio skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, diclkylsulCmoylovoo skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,. ·arylsulfmiylivio skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku·, aralkylsufmoylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkaotollooylovio skupinu s 1 . až 6 atomy uhlíku, creosollooylovoo skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovoo skupinu, clkoxeskopino s 1 až 6 atomy uhlíku, fminoskuoinu, аlkelгmiooskopino s 1 č^-6 atomy uhlíku, dialkyaminoskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, ааylаmeniskupinU se 6 až 10 atomý uhlíku, аlkoxykааronylаminoskoplno se 2 až 6 atomy uhlíku, aayloxyknabonylaminoskopinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylaminoskopinu se 7 až 11 atomy uhlíku, thioalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 pitomý uhlíku, thioď^oylcminoskopinu se 7 až 11 atomy uhtíku, heteroarylkarbonyl<meniskupíoo, hettaiaayl<Цkylkarbonyltminitkopino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, . alkansolfonylminosкoρlno s 1 až 6 atomy uhlíku, arensolfonylaminisкupioo se 6 až 10 atomy uhlíku, oаeeditkopino, · theioaeldosкlpioo, oxamoolaminoskupinu, heteriaaeloviSl skupinu nebo hettaicrelclkylovil skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku v alkylové části a

R⁴ představme zbyte^k vzorce HNR⁷, v němž R⁷ znamená atom vi^dí^кo^, a^lky^lovoo skupinu · s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylo>vou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, clkioylovoo skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkaoiyliv’io skupinu s 1 až · atomy uhlíku, кaabamoylovoo skupinu, alkylkaabamoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkan’ iylamioisкopino s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo

R³ znamená atom vod^u ne^bo al-tylovou skupinu s 1 a^{ž 6} atomy ohl^íko^, a^lкeoy^livio sku^nu se 2 až 6 atom^y uhlí ta Či a^lkin^ylovou lupinu se 2 až ⁶ atom^y · uhlíto a R⁴ pře^^vuje kааrox^ylivio skupinu, přičemž potad R³ znamená ne^bo o^bsa^huje ^he^ttaoaa^elovУ z^rytt^k, je tento hettaiaaelovy zbytek tvořen pěti- nebo - štttčltonyýi hettrocyklikkýi kruhem obsahujícím. jeden, dvh, tři nebo čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnolící atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento kruh je popřípadě Substituován jedním nebo dvěma substituty vybranými · ze skupiny zahanuUící methylovou skupinu a amlnoskupino, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s kyselinami, vyznač^jcí se · tm, že se sloučenina obecného vzorce VI

X х’Ч ^H2^n/ .· ,

- C ^χ ·Ζ - A

NR¹²

- ^Cť

Xr¹³ (VLt ve kterém

1 2

R * , R* , A, X a · / mejí shora uvedený význam,

12 3 7

R * * má některý z významů uvedených výše pro R· nebo^ R- a

R¹³ představuje veminOtelný zbytek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

R¹⁴ - NH₂ /VII/ ve kterém ^r14 mé některý z významů uvedených výSe pro R⁷ nebo. R³, , načež se popřípadě vzniklá sloučenina ve foirně volné báke reakcí s kyselinou poskkttjící farmaceuticky upotřebitelný aniont převede· na farmaceuticky- upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodlu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců - VI a VII, za vzniku sloučenin obecného vzorce . I, ve kterém

1 2

R-, R , Z с X'maaí význam jako v bodu 1, o

R- znamená ctom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy.uhlíku, cykloalkylovou skupinu s
3 až - 8 atomy uhlíku, cykloclkylclkylovou skupinu s^e - 4 cž 14 atomy uhlíku, halogenalkylovou - skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,- hydroxyalkylovou skupinu - s 1 . cž 6 atomy uhlíku,' amin oa Hýlovou skupinu s 1 cž 6 atomy uhlíku, alkyl aminoalkylovou skupinu se 2 cž 10 atomy uhlíku, diclkylaminoalkylovou skupinu se 3 cž 14 ctomý uhlíků, kar boxy alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, clkano^o^u skupinu - s 1 až - 6 - ctcmy uhlíku, croylovou skupinu se 7 cž 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu - se 6 -cž 10 - atomy uhlíku, i^lcl^lovou skupinu se 7 cž 11 atomy uhlíku, clkenyllvou skupinu se 2 až 6 ctomy uhlíku, llkintlovou.skupinu se*2 - až 6 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, thioalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy - uhlíku, thioiroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, kyinoskupinu, kcrbam>ylovou skupinu, thiokarbcmoytovou skupinu,- llktlkarbimoylovou skupinu se - 2 cž 6 atomy uhlíku, - dialkylkarbamoylovou skupinu se 3 cž 10 atomy uhlíku, alktlthikaarb<motlovou skupinu se 2 -cž - 6 atomy - uhlíku, dialkyllhioarramюtlovou skupinu se 3 cž 10 - atomy uhlíku, karboxlovou skupinu, ilkoxykarbonylovou skupinu se 2 cž 6 atomy uhlíku, - ilkoxyt.hiokirbonylovou skupinu >

se 2 až 6 atomy uhlíku, oxamoylovou- skupinu, sulfímoylovou skupinu, ilkylsuffmoylovou skupinu s - 1 až 6 atomy uhlíku, dillktlsuflmюtlovou skupinu se - 2 - až 10 atomy .uhlíku, lrtlвullmιotlovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arllкylsuflmlO)tlovou- skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, irensulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou - skupinu, ilkoxyskupinu s 1 až 6 atomy- uhlíku, cminoskupinu, clkylaminoskupinu s 1 až 6 ctomy uhlíku, diilkylaminoskupinu se 2 cž 10 -atomy - uhlíku, iryliminoskupinu se 6 až 10 atomy.uhlíku, alkoxtkarbontlcminyskupinu- se 2 iž - 6 atomy uhlíku, cryloxykarbontlaminoskupinu se 7 cž 11 atomy uhlíku, allanotlaminoskupinu - s - 1 až 6 -itomy uhlíku, lrotlaminoskupinu se 7 cž 11 atomy uhlíku,'-thioalkanoylадinoskupinu s 1 až 6 ctomy uhlíku, thioiroylminoskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heterolrtlllrЬonylcminoskupinu, heterolrtlalkyllrrbonylminoskupinu s 1 až 6 - atomy - uhlíku v ilkylové části, ilkinsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, crensulfonylminoskupinu se 6 až 10 ctomy uhlíku, ureidoskupinu, thioureidoskupinu, oxamoyLcninoskupinu, heteroirylovou skupinu nebo leterolrylllktlyvou skupinu s 1 až 6 ctomy uhlíku v alkylové části c

R⁴ předst^ivuje zbytek vzorce HNR⁷, v němž r⁷ znimsn^á ctem vodí^ku^, cltylovou s^ku^pinu s 1 až 6 atomy uhlíku,- llkentlyvyu skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, lllintlovyu skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, clkcnotlovou- skupinu - s 1 až 6 atomy uhlíku, kcrbamoylovou skupinu, altylkarbamoylovou skupinu se 2 až - 6 atomy - uhlíku nebo llklnotllminoskuρinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo r3 znamená ctom vodíku nebo -llкtlyvyu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, llkenylovyu
4 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku či lllintlyvou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku - c R’ představuje kcrboxylovou skupinu, přičemž ^kud ^{r3 zncm}^^á ⁿeb^{o o}bs^chuj^e heterylr^tlyvý^- zbytek, je ^- tento ^Bteroiryl-ový zbyte^k tv^oř©ⁿ pěti- nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem obsahujícím jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnnjící atomy kyslíku, dusíku a síry, přiiemi tento kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zalhrniuící methylovou skupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.