HU187450B - Process for preparing heterocylic compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréeiót gátló hatással rendelkező. új guanidin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében előforduló hisztamin hatásának kifejtése során különféle specifikus receptorokhoz kapcsolódik. E specifikus receptorok egyikét H-l receptornak nevezik (Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. 27, 427 (1966)). A hisztamin és a H-l receptor kölcsönhatása az úgynevezett klasszikus „antihisztamin-hatóanyagokkal”, például mepyraminnal gátolható. A H-2 néven ismert másik specifikus receptor (Black és munkatársai: Natúré 236, 385 (1972)) és a hisztamin kölcsönhatásának gátlására például a cimetidin és a hasonló gyógyhatású anyagok alkalmasak. Ismert az is, hegy a hisztamin és a H-2 receptor kölcsönhatásának gátlása többek között a gyomorsav-szekréció gátlásához vezet; ennek megfelelően a hisztamin H-2 antagonista hatású anyagok a gyógyászatban a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termelés által okozott egyéb rendellenességek kezelésére használhatók fél.

A GB2052478A és GB2055800A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentések hisztamin H-2antagonista hatással rendelkező 2-guanidino-tiazol-származékokat ismertetnek, amelyekhez a 4-es helyzetben szubsztituált amidin-végcsoportot hordozó oldallánc kapcsolódik.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy egyes halogén-alkil-guanidino-heterociklusos vegyületek, amelyek adott esetben szubsztituált amidinvégcsoportot hordozó oldalláncot tartalmaznak, igen erős hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R¹ jelentése egy-öt halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a fialogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely szénatomhoz kapcsolódhat;

X gyűrű jelentése 5- vagy 6-tagú, egy-négy nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű;

A jelentése adott esetben egy vagy két oxigénvagy kénatommal és/vagy benzol-gyűrűvel megszakított 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy az X gyűrűt legalább három atomból álló lánc köti össze a—C(R⁴)=NR³ csoporttal és azzal a további feltétellel, hogy két láncmegszakító oxigén- és/vagy kénatom közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz;

Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom;

Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, két-négy halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, karbamoil-, szulfamoil-,

1-4 szénatomos alkán-szulfonil-, hidroxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, piridoil-amino-, piridazoil-amino-, piridil-(l 5 szénatomos alkil)karbonil-amino- vagy 1 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-csoport; és ugyanakkor

R⁴ jelentése—NHR⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁷ hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

R³ és R⁷ a közbezárt —N — C=N— lánccal együtt tetrazolil-, 2-imidazolil-, 2-imidazolinil-. 4hidroxi- vagy 4-amino-2-pirimidinil- vagy 1,2,4-triaz.ol-3(5)-il-gyürüt alkothat, mely gyűrűkhöz adott és lehetséges esetben egy-három halogén-, 1,6 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, fenil-, fenil(1-4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, piridil-( 1—5 szénatomos alkil)- és/vagy imidazolil-(l-4 szénatomos alkil)-helyettesítő kapcsolódhat.

A leírásban szereplő képletekben az X gyűrűhöz kapcsolódó oldalláncokban a kettöskötésekel meghatározott helyzetekben tüntetjük fel; ezek a vegyületek azonban különféle tautomer módosulatok formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer módosulatának előállítására kiterjed. Amennyiben R³ és R⁷ a közbezárt lánccal együtt heterociklusos gyűrűt képez, amelyhez hidroxilszubsztituens kapcsolódik, ez a csoport a tautomer keto-formában is létezhe». Amennyiben A egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyületek rendszerint legalább egy aszimmetriacentrumot is tartalmaznak, azaz legalább két enantiomer formájában képződhetnek. Az egyedi enantiomerek biológiai hatása eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak, valamint minden olyan enantiomerjének, diasztereomerjének és más izomerjének előállítására kiterjed, amelyek a korábban meghatározott biológiai aktivitással rendelkeznek.

R¹ halogénatommal szubsztituált alkilcsoportként például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-.

2-klór-2,2-difluor-etil-, 2,2-diklór-2-fluor-etil, 2bróm-2,2-difiuor-etil-, 2,2-dibróm-2-fluor-etil-, 2fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2,2-difiuor-etil, 2,2-dikIóretil-, 2-klór-2-fluor-etil-, 2-bróm-2-fluor-etil-,

2,2,3,3-tetrafluor-propil-, 2.2,3,3,3-pentafluorpropil- vagy 1,3-difluor-izopropil-csoportot jelenthet.

Az R* helyén álló alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet.

Az X gyűrű például imidazol-, 1,2,4-triazol-, pirazol-, pirazin-, piridin-, pirimidin- vagy 1,3.5-triazin-gyűrű lehet.

Az—A—csoport például trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, tio-etilén-, tio-trimetilén-, tiotetrametilén-, tio-pentametilén-, oxi-etilén-, oxitrimetilén-. oxi-tetrametilén-, metilén-tio-metilén-. metilén-tio-etilén-, metilén-tio-propilén-, metilénoxi-metilén-, metilén-oxi-etilén-, etilén-oxi-ctilén-.

187.450 oxi-2-metil-etilén-. tio-propilén-lio-metilén-, oxipropilén-oxi-. oxi-etilén-oxi-melilén-, oxi-etiléntio-. oxi-propilén-tio-. metilén-1,4-fenilén-, etilénoxi-metilén-l,4-fenilén- vagy oxi-l,3-fenilén-metilén-csoport lehet. Ezeket a csoportokat az X gyűrűtől kiindulva és a —C(R⁴)=NR³ csoport felé haladva neveztük meg; így például ha az —A— szubsztituens tio-trimetilén-csoportot tartalmaz, az (I) általános képletű vegyület az (V) általános képletű molekularészt tartalmazza.

R³ például hidrogénatom vagy metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, ciano-, karbamoil-, szulfamoil-, metánszulfonil-, hidroxil-, metoxi-karbonil-amino-, acetil-amino-, benzoil-amino-, piridoil-amino-, piridazoil-amino-, piridil-(l-5 szénatomos alkil)-karbonil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolil-csoport lehet.

A R⁴ helyén álló —NHR⁷ általános képletű csoportban R⁷ például hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelenthet.

R³ és R⁷ a közbezárt N—C=N lánccal együtt például imidazol-, imidazolin-, triazol-, pirimidinvagy tetrazol-gyürürendszert képezhet, amelyekhez adott és lehetséges esetben 1-3 szubsztituens kapcsolódhat. A kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: fluoratom, kióratom, brómatom, továbbá metil-, etil-, propil-, butil-, hidroxil-, amino-, fenil-, benzil-, metoxikarbonil-, piridil-( 1 —5 szénatomos)-alkil- vagy imidazolil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport.

Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben (1) R³ cianocsoportot jelent, míg R⁴ jelentése — NHR⁷ csoport, amelyben R⁷ hidrogénatomot jelent, (2) R³ és R⁷ a közbezárt N — C—N lánccal együtt adott esetben szubsztituált imidazol-, triazol- vagy pirimidin-gyűrüt alkot, (3) R³ és R⁷ a közbezárt N—C=N lánccal együtt szubsztituálatlan imidazolgyűrüt, az 5-ös helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált taazolgyürűt, vagy a 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal és az 5-ös helyzetben 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirimidingyürűt alkot, (4) R³ és R⁷ a közbezárt N—C=N lánccal együtt az 5-ös helyzetben metilcsoporttal szubsztituált triazolgyűrűt vagy a 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal és az 5-ős helyzetben metil- vagy etilcsoportlal szubsztituált pirimidingyürűt alkot, (5) R¹ 2,2,2-trifluor-etil- vagy 2,2,3,3-tetrafluorpropil-csoportot jelent.

(6) az X gyűrű pirazolgyűrűt, 1,2,3-triazolgyűrűt, piridingyürűt vagy az — A — csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó pirimidingyürűt jelent, (7) —A— tetrametilén-, pentametilén-, oxitrimelilén-, oxi-tetrametilén-, tio-trimetilén- vagy tio-tetrametilén-csoportot jelent, (8) —A— tetrametilén-, oxi-trimetilén-, vagy tio-trimetilén-csoportot jelent, (9) az X gyűrű piridingyürűt vagy az —A — csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó pirimidingyűrűt jelent, és A tio-trimetilén-csoportot képvisel, (10) az X gyűrű az —A— csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó pirimidingyürűt jelent, és A oxi-trimetilén-csoportot képvisel, és/vagy (11) az X gyűrű pirazol- vagy 1,2,3-triazolgyürüt jelent, és A tetrametilén-csoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös kép; viselői a következő származékok:

3- metil-5-(4-[3-(3-/2.2,2-trifluor-etil)-guanidino)pirazol-l-il]-butil)-l,2,4-triazol (7. példa),

2-(4-[4-(3-/2.2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3triazol-2-il]-butil)-imidazol (8. példa),

4- hidroxi-5-metil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-butil)-pirimidin (9. példa),

5-metil-3-(4-[4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/guanidino)-1,2,3 -1 ri a zol-2-i l]-bu ti I)-1,2,4-triazol (10. példa),

4-hidroxi-5-metil-2-(3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirid-6-il-tio]-propií)-pirimidin (11. példa),

4-hidroxi-5-metil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-ilj-butil)-pirímidin (12. példa),

4-hidroxi-5-etil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il]-butil)-pirimidin (42. példa),

4-hidroxi-5-etil-2-(3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-propil)-pirimidin (59. példa),

4-hidroxi-5-metil-2-(4-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirazol-l-il]-butil)-pirimidin (61. példa),

3-metil-5-(3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-propil)-l,2,4-triazol (88. példa),

3-metil-5-(3-[4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil)-1,2,4-triazol (90. példa),

3-metil-5-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-butil)-l,2,4-triazol (103. példa),

N-ciano-4-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pi ru zol-l-il]-butá na midin (135. példa),

N-ciano-4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-butánamidin (137. példa), és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.

Kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 7., 9., 10. és 61. példa szerint előállított vegyület.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói például a megfelelő hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, acetátok, citrátok vagy maleátok lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő.

(a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R* — NHR⁷ általános képletű csoportot jelent, R³ és R⁷ azonban nem kapcsolódik öszsze, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képle-31

187.450 tű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R¹, X, Z és A jelen-. lése a fenti, R'² az R³, illetve R⁷ csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelentheti, míg R¹³ kilépő csoportot jelent, és R¹⁴ az R⁷, illetve R³ csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelenti. Amennyiben a (VII) általános képletű vegyületben R¹⁴ hidrogénatomot jelent - azaz reagensként ammóniát használunk fel -, a reagenst célszerűen sója, például ammónium-klorid formájában adagoljuk be. A (VI) általános képletű vegyületekben R¹³ például 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, így metoxi- vagy etoxiesoportot jelenthet. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció rendszerint szobahőmérsékleten is végbemegy, kívánt esetben azonban a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a hígítószer vagy oldószer forrás- 20 pontjára melegíthetjük.

(b), (c), (d) és (e) eljárások. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁴ —NHR⁷ általános képletű csoportot jelent, és R³ és R⁷ heterociklusos gyűrűrendszerré kapcsolódik össze, úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, X, Z és A jelentése a fenti,

R¹³ pedig kilépő csoportot jelent - egy két-, háromvagy négyatomos láncot tartalmazó vegyülettel, amelyben két szomszédos lánctag egy öt- vagy hattagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűrendszer része is lehet, és a lánc gyűrűs amidin képzésére alkalmas reakcióképes csoportot hordoz, reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű vegyületekben R*³ például aminocsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxiesoport lehet. Ezt az általános reakciót a következőkben egyes gyűrűrendszerek kialakítása kapcsán részletesebben ismertetjük.

(b) Ha adott esetben szubsztituált imidazolgyűrűt kívánunk kialakítani, a (VIII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R¹⁴, R*⁵ és R*⁶ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy imidazolil(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, R¹⁷ és R” pedig 1-6 szénatomos alkilcsoportot, így metilvagy etilcsoportot jelent, vagy R¹⁷ és R¹⁸ együtt etilén- vagy propiléncsoportot alkot. Ezt a reakciót a 3., 8., 34., valamint 111-120. és 123. példában részletesen ismertetjük.

(c) Ha adott esetben szubsztituált 1-imidazolingyűrűt kívánunk kialakítani, a (VIII) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben·R¹⁴, R” és R^,e hidrogénatomot jelent.

Ezt a reakciót a 16. példában részletesen ismertetjük.

(d) Ha a 4-es helyzetben hidroxilcsoportot és adott esetben további szubsztituens(eke)t is hordozó pirimidin-gyűrűt kívánunk kialakítani, az R¹³ helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket (XI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R¹ ’ és R * · jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos 5 alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy piridil-( 1-5 szénatomos alkilj-csoport és R¹⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ezt a reakciót az 5., 9., 11.. 12., 23., 24., 29., 32. és 35-66. példában ismertetjük.

(e) Ha a 4-es helyzetben aminocsoportot hordozó pirimidin-gyűrűt kívánunk kialakítani, az R¹³ helyén aminocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket 2-klór-akrilnitrillel reagáltatjuk.

A felsorolt reakciókat hígitószer vagy oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében végezhetjük, és a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a felhasznált oldószer vagy hígitószer forráspontjára melegíthetjük. Ha reagensként (IX) általános képletű vegyületeket használunk fel, a reakciót két lépésben is végrehajthatjuk; a második reakciólépést ásványi sav, például sósav beadagolásával indítjuk be. Ha reagensként 2-klór-akrilnitrilt használunk fel, a reakciót trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre.

(f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁴ —NHR⁷ csoportot jelent, és R³ és R⁷ együtt az 5-ös helyzetben hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridil-(l—5 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,4-triazol-gyűrűt alkot, a (XII) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával állíthatjuk elő. Az utóbbi képletben R', X, Z és A jelentése a fenti, R¹⁹ pedig hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridil-(I-5 szénatomos alkil)-csoportot jelent. Eljárhatunk például úgy, hogy a (XII) általános képletű vegyületet oldószer vagy hígitószer nélkül melegítjük például 50-200 ’C-ra, a gyűrüzárást azonban oldószer vagy hígitószer, például etanol jelenlétében is végrehajthatjuk. Az utóbbi esetben az elegyet rendszerint az oldószer vagy hígitószer forráspontjára melegítjük.

(g) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³ karbamoilcsoportot jelent, a megfelelő, R³ helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A reakciót például alkoholos hígitószer vagy oldószer (így metanol vagy etanol) vagy ezek kloroformmal készített elegye jelenlétében hajthatjuk végre. A reakcióközegben célszerűen sósavgázt oldunk. A reakciót legalább egy mólekvivalens víz jelenlétében hajtjuk végre.

(h) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az—A—csoport szénláncába oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) illetve (XIV) általános képletű vegyületeket (XV) illetve (XVI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R¹, R³, R⁴ X és Z jelentése a fenti, G oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R*³ kilépő csoportot jelent, és A* és A² az—A— csoport maradékát jelenti (a vegy25

187.450 értékkötést is beleértve), mimellett az A¹ —G—A² csoport —A— fenti jelentésének felel meg. R'³ például klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelenthet. Amennyiben R'³ közvetlenül az X gyűrűhöz kapcsolódik, ügy metilszulfinil- vagy metilszulfonil-csoportot is jelenthet. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például terc-butanol jelenlétében hajthatjuk végre, és az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a felhasznált oldószer vagy hígitószer forráspontjára melegíthetjük. Ha G helyén oxigénvagy kénatomot tartalmazó reagenseket használunk fel, a reakciót célszerűen bázis jelenlétében végezzük. Ha oldószerként vagy hígítószerként terc-butanolt használunk fel, bázisként például nátrium-terc-butoxidot alkalmazhatunk.

(i) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁴ —NHR¹ csoportot és ebben R¹ hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű vegyületeket (XVll 1) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R*. R³, X, Z és A jelentése a fenti. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például n-propanol vagy terc-butanol jelenlétében hajthatjuk végre, és az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a felhasznált higitószer vagy oldószer forráspontjára melegíthetjük.

(j) A Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű vegyületeket (XX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R¹, R³, R⁴, X és A jelentése a fenti, R*³ pedig kilépő csoportot, például halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot) jelent.

A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatva a megfelelő savaddieiós sókká alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának igen fontos közbenső termékei a (XVII) általános kép(etü vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az X gyűrűn külön lépésekben kialakítjuk a két oldalláncot. A baloldali oldalláncot például úgy alakíthatjuk ki, hogy az X gyűrűhöz kapcsolódó nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot R¹HN=C=S általános képletű izotiocianáttal - a képletben R* jelentése a fenti - reagáltatjuk, végül a kapott tiokarbamid-származékot higany(II)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük. A jobboldali oldalláncot az X gyűrű jellegétől, az A csoporthoz kapcsolódó atom típusától (nitrogénatom vagy szénatom), továbbá az A csoportba esetlegesen beékelődő egyéb csoportok jellegétől függően különféle módszerekkel alakíthatjuk ki. Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyekben A közbeékelt csoportot nem tartalmaz vagy közbeékelt csoportként feniléncsoportot tartalmaz, míg Z szénatomot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először a jobboldali oldalláncot alakítjuk ki, majd gyűrűzárással előállítjuk az X gyűrűt. Az X helyén átló pirimidingyűrüt például úgy alakíthatjuk ki,'hogy a megfelelően szubsztituált amidin vegyületet 2klór-akrilnitrillel reagáltatjuk. Ekkor a megfeleld

4-amino-pirimidin-származékhoz jutunk (ilyen eljárást ismertet a 12. és 21. példa). Ha az A csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, a jobboldali oldailáncot a ( ) eljárásnál közőltekhez hasonlóan alakíthatjuk ki. Ilyen megoldást ismertet az 1., 2., 11., 24., 32. és 34. példa. A Z helyén mtrogénatomot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületek jobboldali oldalláncát például a (g) eljárásnál közöltekhez hasonlóan alakíthatjuk ki (lásd a 6., 8., 27. és 29. példát).

Az (a) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket - amelyekben R¹² hidrogénatomot és R¹³ alkoxiesoportot jelent -, valamint a (b) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű vegyületeket - amelyekben R¹³ alkoxiesoportot jelent a (XVII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő úgy, hogy ezeket a vegyületeket R’³—OH általános képletű oldószer vagy hígítószer jelenlétében vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük. Ilyen eljárást ismertet az 1„ 3., 4., 6., 8., 10., 11., 12., 13., 21., 23., 24., 26., 29., 32. és 34. példa.

Az (f) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket - amelyekben R¹³ kilépő csoportot jelent (XXVI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R” jelentése a fenti.

A (h) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületeket, valamint a (j) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (XIX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált X gyűrűbe beépítjük a kívánt guanidinocsoportot.

Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállítható guanidin-származékok hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, ennek megfelelően mdegvérüeken a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel járó egyéb rendellenességek (például stresszhatásra kialakuló fekély és traumás gyomorés bélvérzések) kezelésére használhatók fet.

Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin H-2 antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk:

1. Tengerimalac-szivpitvaron végzett kísérletek:

Oxigénnel (95% O₂ + 5% CO₂) telített KrebsHenseleit pufferoldatot (pH = 7,4) tartalmazó, 30 ‘C-ra termosztált, 25 ml térfogatú szövetfürdőbe 1 g izometrikus feszítőerővel tengerimalac jobb szívpitvart függesztettünk. A szövetpreparátumot 1 órán át stabilizálódni hagytuk, ezalatt a szövetpreparátumot 2-4-szer mostuk. A szövetpreparátum összehúzódásait feszültségmérőhöz kapcsolt erőát-51

187.450 alakító mérőberendezésen vizsgáltuk, és a pillanatszerű összehúzódások intenzitását kardiotachométeren jelenítettük meg. 1 pmöl hisztamin beadagolásakor meghatároztuk a kontroll értéket, majd a szövetpreparátumot háromszor mostuk, és a kiindulási összetételű fürdőben ismét stabilizálódni hagytuk. 15 perccel az egyensúly beállta után a fürdőbe beadagoltuk a vizsgálandó vegyületet, majd 10 perc elteltével 1 pmól hisztamint adtunk a fürdőhöz, és újból megvizsgáltuk a szervpreparátum összehúzódásait. A hatóanyag jelenlétében mért értékeket a kontroli-értékekhez viszonyítottuk, és az eredményeket a kontrollok százalékában fejeztük ki. Ezután ismert módon meghatároztuk a H-2 antagonista hatóanyag látszólagos disszociáció-állandóját.

2. Parietális sejtek amino-pirin-felvételének vizsgálata:

Új-zélandi fehér nyulak gyomor-nyálkahártyáját lefejtettük az alatta fekvő izmokról, és a szövetet „A” pufferoldattal mostuk. (Az „A” pufferoldat literenként 8,007 g nátrium-kloridot, 0,201 g kálium-kloridot, 0,113 gdinátrium-hidrogén-foszfátot, 0,204 g kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,132 g kalcium-klorid-dihidrátot, 0,101 g magnézium-kloridot és 1 g glükózt tartalmaz; a pufferoldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,4-re állítjuk be.) A szövetet finoman felapritottuk, „A pufferoldatban szuszpendáltuk, és „A” pufferoldattal háromszor mostuk. Ezután a szövetet 10 g tiszta súlyra számítva 50 ml diszperziós közegben (100 mg kollagenáz [Sigma Chemical Co., V. típus] és 100 mg szarvasmarha szérum albumin [Miles Laboratories Ltd., V. frakció] 100 ml „A” pufferoldattal készített oldata) szuszpendáltuk, és a szuszpenziót oxigén-atmoszférában, keverés közben 30 ’C-on inkubáltuk. Eközben a szuszpenzió pH-ját állandóan ellenőriztük, és 7,4-es értéken tartottuk. 30 perc elteltével a szöveteket ülepedni hagytuk, és a felső folyadékfázist elöntöttük. A szövetekhez 10 g nedves szövetsúlyra számítva 50 ml friss diszperziós közeget adtunk, és folytattuk az inkubálást 40-60 perc elteltével a szövet legnagyobb része mirigyekre és teljes sejtekre esett szét. Az esetleg még jelenlévő nagyobb szövetdarabokat nylon szitaszöveten kiszűrtük, a mirigysejt keveréket centrifugálással (200 g gyorsulás) elkülönítettük, majd 1% szarvasmarha szérum albumint (Miles Laboratories Ltd., V. frakció) tartalmazó „A” pufferoldatban szuszpendáltuk. A sejteket és mirigyeket „A” pufferoldattal háromszor mostuk, majd 10 g tiszta szövetsúlyra vonatkoztatva 150 ml „B” pufferoldatban szuszpendáltuk. (A „B” pufferoldat 500 ml Eagles-féle minimális tápközeget, 10 mg aprotinint /Sigma Chem. Co./ és 150 mmól, azaz 20 ml 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-etánszulfonsavat tartalmaz; a pufferoldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,4-re állítjuk be.) A szövetszuszpenziót felhasználás előtt legalább 1 órán át 32 ’C-on, oxigén atmoszférában kevertük. Ezután a szövetszuszpenzióhoz 10 pmól, a dimetilamino-csoporton C^,4-gyel jelzett aminopirint (radioaktivitás: 0,1 pCi/ml) és vizsgálandó vegyületet adtunk, és a szuszpenziót 20 percig inkubáltuk. Ezután a szövet aminopirin-felvételének serkentése céljából a szuszpenzióhoz 10 ⁵ mól végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű hisztamint és

5—10~⁷ mól végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű ICI 63197 foszfodiészteráz-inhibitort [Biochem. Soc. Special Publication 1, 127-132 (1973)] adtunk. 18 perc elteltével a sejteket és a mirigyeket mikro-üvegrost-szűrőn kiszűrtük a szuszpenzióból, és jéghideg „A” pufferoldattal háromszor gyorsan (10 másodpercnél rovidebb ideig) mostuk. A szövetek által megkötött, jelzett aminopirin mennyiségét szcintillációs számlálóval határoztuk meg, és a vizsgálandó vegyület által okozott gátlást a kontrolihoz viszonyítottuk. A különböző hatóanyag-koncentrációkkal végzett kísérletek eredményeit grafikusan ábrázoltuk, és a kapott görbéből meghatároztuk az 50%-os gátlást okozó hatóanyag-koncentrációt.

A példákban felsorolt valamennyi (I) általános képletű vegyületet alávetettük a fenti vizsgálatok egyikének. A tengerimalac-szívpitvaron vizsgált vegyületek mindegyike 10 pmólos vagy annál kisebb koncentrációban hatásosnak bizonyult. A nagyobb aktivitású (I) általános képletű vegyületek ebben a koncentrációban teljes mértékben gátolták a hisztamin hatását. Az aminopirin-felvétel gátlására vizsgált vegyületek mindegyike 3 pmólos vagy annál kisebb koncentrációban fejtett ki 50%-os gátló hatást.

A gyomorsav-szekréciót gátló hatást ismert módszerekkel határozhatjuk meg, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket intravénásán, orálisan vagy gyomorszondán át a gyomornedv kiválasztását elősegítő anyaggal, igy pentagasztrinnal, hisztaminnal, bethanechollal stb. előkezelt vagy előzetesen etetett, gyomorfekélyes állatoknak (például patkányoknak vagy kutyáknak) adjuk be, majd vizsgáljuk a gyomorsav-szekréció változását.

3. Patkányokon végzett kísérletek:

200-230 g testsúlyú nőstény patkányokat intramuszkulárisan adagolt 1,5 g/kg metánnal altattunk, majd az állatok légcsövébe kanült helyeztünk. Az állatok nyelőcsövén keresztül lágy csövet vezettünk a gyomorba, és a csövet a nyaktájon kötéssel rögzítettük. Az állatok nyombelét felmetszettük, a nyombélen keresztül 3 mm átmérőjű perforált müanyagcsövet toltunk a gyomor antrális részébe, és a csövet a gyomorszájnál lekötöttük. Az állatok gyomrába a nyelőcsőbe vezetett csövön keresztül 7 ml/perc sebességgel fiziológiás sóoldatot (9 g/1 koncentrációjú vizes nátrium-klorid-oldat) juttattunk, és a távozó sóoldatot a gyomorszájnál lévő elvezetésen keresztül edényekbe gyűjtöttük. Az edényeket 10 percenként cseréltük. A gyomorsav-szekréció serkentése céljából az állatoknak dimapriiot (specifikus H-2 agonista anyag) adtunk be

187.450 mg/kg -os terhelő dózisban, majd az adagolást infúzió formájában 30 mg/kg/óra dózissal folytattuk. A savtermelés meghatározása során a 10 percenként gyűjtött mintákat 20 nimólos nátriumhidroxid-oldattal pH = 6.4-es végpontra titráltuk. Amikor a savtermelés elérte a telítési értéket (azaz három egymást követő mérésben 5%-on belüli eltérést észleltünk), az állatoknak a bal külső nyaki vénába helyezett kunülön keresztül intravénás úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A gyomorsavkiválasztást további 2 órán át mértük. A vizsgálandó hatóanyagból a következőképpen készítettünk injekciós oldatot: a hatóanyagból dimetil-szulfoxiddal 10 mg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítettünk, majd a törzsoldatot fiziológiás sóoldattal 2%-nál kisebb dimetil-szulfoxid-tartalomig hígítottuk, és az állatoknak I ml/kg injekciós oldatot adtunk be.

4. Krónikus gyomorfekélyben szenvedő kutyákon végzett kísérletek:

Krónikus gyomorfekélyben szenvedő, 9-12 kg testsúlyü, fajtiszta nőstény vadásztacskókat éjszakára kikötöttünk. Az állatok ezalatt tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthattak. A kísérlet ideje alatt az állatokat gyenge kikötéssel álló testhelyzetben tartottuk.

A hatóanyag intravénás beadagolásakor fellépő hatást a következőképpen vizsgáltuk: A fekélyt felnyitottuk, és 30 perces vizsgálati idő alatt meghatároztuk az állatok gyomorsav-szekréciójának alapértékét. Ezután az állatoknak folytonos intravénás infúzió formájában gyomorsav-szekréciót fokozó anyagot (0,5 pmól/kg/óra hisztamint vagy 2 pg/kg/óra pentagasztrint) adtunk be fiziológiás sóoldatban oldva (óránként 15 ml infúziós folyadékot juttattunk a szervezetbe), és az állatok gyomornedvéből 15 percenként mintát vettünk. Az egyes minták térfogatát mértük, és a minták I ml-es alikvot részét 0,1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal titráltuk. Ezzel a méréssel a gyomornedv savtartalmát határoztuk meg. Amikor az állatok gyomorsav-szekféciója elérte a platóértéket (körülbelül 1-2 óra elteltével), az állatoknak intravénás úton, fiziológiai sóoldattal elegyítve beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd további 2-3 órán át folytattuk a gyomornedv savtartalmának vizsgálatát. Ezalatt a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását megszakítás nélkül folytattuk.

A gyomorszondán át beadagolt hatóanyag hatását a .következőképpen vizsgáltuk: Az állatok gyomornedv-termelését mértük, és amikor az alapszekréció 30 percig szünetelt, az állatoknak 25 ml vízben oldva beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. (Az oldat a hatóanyagon kívül 0,5 vegyes% hidroxipropil-metil-cellulózt és 0,1 vegyes% Tween 80-at is tartalmazott.) I óra elteltével a fekélyt ismét felnyitottuk, és azonnal megkezdtük a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását. Az állatok gyomornedvéből a fent ismertetett módon folyamatosan mintát vettünk, és vizsgáltuk a minták gyomorsuv-tartalmát. A mért adatokból meghatároztuk a platóértékel megközelítő savkoncentrációt. és ezt az értéket a hatóanyagmentes hordozóanyaggal kezelt állatokon mért értékekkel hasonlítottuk össze.

A hatóanyag orális beadagolásakor a következőképpen jártunk el: A hatóanyagot zselatin kapszulában adtuk be az állatoknak, és az állatokkal 15 ml vizet itattunk. 1 óra elteltével a fekélyt felnyitottuk, és azonnal megkezdtük a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását. Az állatok gyomornedvét a korábban ismertetett módon vizsgáltuk, és a platóértéket megközelítő savkoncentrációt a hatóanyaggal nem kezelt állatokon mért értékekkel hasonlítottuk össze.

5. Denervált gyomorfundusú kutyákon végzett kísérletek:

14-22 kg testsúlyú hím vadásztacskók gyomorfundusából Rudick és munkatársai (J. Surg. Rés. 7, 383 /1967/) módszerével kimetszettük a bolygóideget. 4-6 hetes gyógyulási időszak után az állatokat 2-3 hétig visszaszoktattuk korábbi étrendjükhöz; ezalatt az állatok szekréciós reakciói stabilizálódtak. A kísérletekhez előkészített állatokat 23 órán át éheztettük (az állatok tetszés szerinti menynyiségü vizet fogyaszthattak), és a kísérlet alatt az állatokat vászonhurokkal gyengén kikötöttük. Az állatok gyomrát meleg vízzel átöblítettük, majd az állatoknak szubkután infúzió formájában 10 pg/ perc sebességgel hisztamint adtunk be. Az agonista hatóanyag ebben a dózisban minden kutyán a maximum 60-90%-ának megfelelő savtermelést váltott ki. A gyomornedvet 15 percenként mérőpohárba gyűjtöttük, és a gyomornedv térfogatát 0,1 ml pontossággal leolvastuk. A gyomornedv 500 pl térfogatú mintáját 5 ml fiziológiás sóoldattal hígítottuk, majd 100 mmólos vizes nátrium-hidroxidoldattal pH = 7,0-re titráltuk. A teljes savtermeléat a savkoncentráció és a kiválasztott gyomornedv térfogatának ősszeszorzásával számítottuk ki. Amikor a gyomornedv-szekréció elérte a platóérté·’ két (a savtermelés három egymást követő mérésben 10%-nál kisebb mértékben változott), az állatoknak a fejvénán keresztül, 0,1 ml/kg-os intravénás dózisban, vagy orálisan, zselatinkapszulába töltve beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. Ezután a gyomornedv- és gyomorsav-kiválasztást 3 órán át mértük.

A tengerimalac-szivpitvaron és az aminopirinfelvétel vizsgálata során meghatározott aktivitási adatok jól jelzik a vegyületek várható gyomorsavszekréciót gátló hatását.

A patkányokon és kutyákon végzett kísérletek során egyetlen vegyület esetén sem tapasztaltunk mellékhatást vagy toxikus tüneteket.

A toxicitásvizsgálatok során az állatoknak 3-metil-5-(4-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-pirazoI-1 -il]-butil)-1,2,4-triazolt, 4-hidroxi-5-metil-2-(4[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2il]-butil)-pirimidint, 5-metil-3-(4-[4-(3-/2.2,3.3-7187.450 tét rali uor-propi l/-gua n id i no)-1,2,3-triazol-2-il]butil)-l,2.4-triazolt, 4-hidroxi-5-metil-2-(3-{2-(3-/

2,2,2-tri(luor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]propil)-pirimidint, illetve 4-hidroxi-5-metil-2-(4-[4(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]butil-pirimidint adtunk be. A vizsgálatokat 2-2 altatott patkányból és 4—4 éber egérből álló állatcsoportokon végeztük; a hatóanyagokat az altatott patkányok gyomorsav-szekrécóját 50%-ban gátló dózis tízszeresének, illetve százszorosának megfelelő mennyiségben vizsgáltuk. Toxikus tüneteket egyetlen esetben sem tapasztaltunk.

A példákban felsorolt (I) általános képletű vegyületek egy része a szervezetbe juttatva hosszú időn (néhány órán) át megtartja maximális gyomorsav-szekréciót gátló hatását.

Az ismert H-2 receptor antagonista hatóanyagok N-metil-ciano-guanidin-csoportja az emlősök szervezetében mutagén N-nitrozo-N-metil-cianoguanidin-csoporttá alakulhat [Pool és munkatársai: Toxicology 15, 69 (1979)]. Az (1) általános képletű vegyületek megfelelő csoportja, a —C(R⁴)=NR³ csoport, amelyben R⁴ —NHR⁷ csoportot jelent és R^{* 2 3} és R^T összekapcsolódva triazol-, imidazol- vagy 4-hidroxi-pirimidin-gyűrüt képez, ezzel szemben a pH = 1-4 tartományban ellenáll a salétromossav hatásának [Baum és munkatársai: J. Chem. Research (S), 212-213 (1980)].

A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek aktivitását a leírásban ismertetett aminopirin teszttel határozzuk meg és a 2-guanidino-4-[2(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tio-metil]-tiazol (A-vegyület) hatásával hasonlítjuk össze. Az Avegyület 0,057 μΜ koncentrációban 50%-os gátlást idéz elő. Az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének megfelelő hatékony koncentrációját az alábbi I. Táblázatban közöljük.

/. Táblázat

Példa Koncentráció száma μΜ ~T ÖJ)3

2. 0,0037

3. 0,0027

5. 0,074

6. 0,48

7. 0,024

8. 0,0018

9. 0,02

10. 0,008

11. 0,005

12. 0,0057

13. 0,023

14. 0,0048

15. 0,005

16. 0,0086

17. 0,01

18. 0,11

19. 0,007

Pclda Koncentráció száma μΜ

20.	0.06
21.	0,013
22.	0,51
23.	0,4
24.	0,01
25.	0,012
26.	0,0098
27.	>2,7
28.	0,1
29.	0,0048
31.	0,033
32.	0,0078
33.	<0,002
34.	0,011
35.	0,0023
36.	0,15
37.	0,011
38.	0,12
39.	0,0044
40.	0,0083
41.	0,054
42.	0,008
43.	0,003
44.	0,005
45.	0,027
46.	0,0095
47.	0,039
48.	0,044
49.	0,08
50.	0,012
51.	0,034
52.	0,0089
53.	0,0037
54.	0,0081
55.	0,56
56.	0,014
57.	0,0047
58.	0,023
59.	0,0056
60.	0,023
61.	0,005
62.	0,0069
63.	0,05
64.	0,0096
65.	0,0038
66.	0,0019
67.	0,051
68.	0,0088
69.	0,018
70.	0.1
71.	0.0023
72.	0,0049
73.	0,027
74.	0,08
75.	0,081
76.	0,045
77.	0,077
78.	0.035

187.450

Példa Koncentráció uáma μΜ

79.	0,017
80.	0,088
81.	0,017
82.	0,045
83.	0.013
84.	0.014
85.	0,0078
86.	0,013 , 0,0088
87.
88.	0,0079
89.	0,007
90.	0.0042
91.	0,0037
92.	0,0039
93.	0,0042
94.	0.0099
95.	0,081
96.	0.01
97.	0,016
98.	0.006
99.	0,015
100.	0,031
101.	0,01
102.	0,051
103.	0,01
104.	0,0038
105.	0,0017
106.	0.0058
107.	0.012
108.	0,025
109.	0,009
110.	0.0056
III.	0.0046
112.	0,004
113.	0.0063
114.	0.0126
115.	0,0093
116.	0,015
117.	0.00018
118.	0.002
119.	0,0064
120.	0.04
121.	0,017
122.	0.0062
123.	0,044
124.	0,004
125	0,01
126	0,035
127.	0.0041
128.	0.008
130.	0,016
131.	0,064
132.	0.008
133.	0,005
134.	0.ÖÖ3
135.	0,0099
136.	0,032
137.	0.047
138.	<0,0021
139.	0.0024
140.	0,003
141.	<0,002
142.	0,032
143.	0,03
144.	0.009
145.	0,12
146.	0.0079
147.	0,014
148.	0.018
149.	0.041

Példa	Koncentráció
száma	μΜ
' 150.	0.009
ISI.	0.008
152.	0,016
153.	0,013
154.	0,0035

Az (I) általános képletű új guanidin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orális, rektális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas kompozíciók, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, krémek, gélek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek.

Az orális, rektális vagy parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítmények az (1) általános képletű guanidin-származékokon, illetve e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül egyéb ismert gyógyhatású anyagokat is tártál* mazhatnak, vagy ezek a készítmények egyéb ismert gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. A további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: savmegkötőszerek, így aluminium-hidroxid és magnézium-hidroxid elegyei, pepszingátló hatóanyagok, így pepsztatin, egyéb hisztamin H-2 antagonista hatóanyagok, igy cimetidin és ranitidin, fekélygyógyulást elősegítő anyagok, így dihidro-kanadenzolid, karbenoxolon vagy bizmutsók, gyulladásgátló anyagok, így ibuprofen, indometacin, naproxen vagy aszpirin, prosztaglandin-vegyületek, így 16,16-dimetilprosztaglandin-Ej, klasszikus antihisztamin-hatású (hisztamin H-l antagonista) hatóanyagok, így mepiramin vagy difenhidramin, antikolinerg hatóanyagok, így atropin vagy propantelinbromid, továbbá nyugtatok, így diazepám, klórdiazepoxid vagy fenobarbitál.

A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények az új guanidin-származékokon kívül egy vagy több klasszikus antihisztamin-hatású (hisztamin H-l antagonista) anyagot, például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-tipusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak. A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények 1-10 súly% új guanidin-származékot tartalmazhatnak.

A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyős csoportját képezik az orálisan adagolható dózisegységek (például 5-500 mg guanidin-származékot tartalmazó tabletták vagy kapszulák) és az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmas injekciós kompozíciók (például 0,1-10 súly% guanidin-vegyületel tartalmazó steril vizes készítmények).

187.450

A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban általában a. cimetidinhez hasonlóan használjuk fel a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termeléssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok kezelésére; természetesen a kezeléshez szükséges dózist az aktivitáskülönbségeknek megfelelően módosítjuk. Orális kezelés esetén a betegeknek általában 5-500 mg, előnyösen 10-100 mg új guanidin-származékot, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután kezelés esetén pedig általában 0,5-50 mg, előnyösen 2-20 mg új guanidin-származékot adunk be. A gyógyászati készítményt napi 1-4 alkalommal, előnyösen napi 1 alkalommal adagoljuk. A rektális kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezeléshez szükséges dózissal. Nagyobb hatóanyagtartalmú dózísegységek adagolása esetén a kezelést az előzőeknél ritkábban is végezhetjük.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az NMR-spektrumok adatait S egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg.

Megjegyezzük, hogy a 6. példában reagensként felhasznált 3-nitro-pirazol és a 8. példában reagensként felhasznált 4-nitro-triazol robbanásveszélyes anyag.

1. példa

0,65 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitril 15 ml metanollal és 30 ml éterrel készített oldatát 0 °C-on sósavgázzal telítjük, és az elegyet 18 órán át 0 ’C-on tartjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékként kapott imino-éterhez 0,22 g nátrium-metoxid 10 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 0,21 g hidroxilamin-hidroklorid, 10 ml metanol és 0,16 g nátrium-metoxid elegyét adjuk, a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként Merck GF 254 típusú szili kagél-lemezeket, eluálószerként 6:1:0,5 térfogatarányú etilacetát - metanol - ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. 0,48 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-1 -oximino-butilamint kapunk; a termék hidrogén-maleátja 137-139 ’Con olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,25 g 2-tio-citozin 5 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához 0,23 g 4-klórbutironitril 2 ml etanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az elegyhez újabb 0,23 g 4-klór-butironitrilt adunk, és a keverést még 24 órán át folytatjuk. Az oldatot vákuumbán 2 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrátumot lehűtjük, és a kivált kristályos anyagot elkülönítjük. 0,3 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitrilt kapunk; op.: 99-100 ’C.

0,25 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitril. 3 ml acetonitril és 0,21 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 72 órán át 70 ’C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyéből kristályosítjuk. 0,37 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)pirimid-2-il-tio]-butironitrilt kapunk; op.: 125-126 ’C.

0,32 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil)-tioureido)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 20 ml, ammóniával telített etanol és 0,5 g sárga higany(II)-oxíd elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot aceton és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,29 g

4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimíd-2-iltio]-butironitrilt kapunk; op.: 137 ’C.

2. példa

173 mg 6-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tioj-hexánnitril, 35 mg hidroxilaminhidroklorid, 70 mg kálium-karbonát és 5 ml n-propanol elegyét 4 órán át forrásban lévő vízfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 70 mg hidroxilamin-hidrokloridot és 140 mg kálium-karbonátot adunk, a forralást további 18 órán át folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 1 n vizes sósavoldatban oldjuk, az oldatot etil-acetáttal mossuk, majd 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék etil-acetátos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, a kivált sót elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. 75 mg 6-(4-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-loximino-hexilamin-di-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 156-158 ’C (bomlás).

A kiindulási anyagot az 1. példában közöltekhez hasonlóan állíthatjuk elő.

3. példa g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tioJ-butironitril, 5 ml metanol és 5 ml kloroform elegyét 0 ’C-on vízmentes sósavgázzal telítjük. A kapott oldatot 2 napig 0 ’C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékként kapott imino-éter és 5 ml metanol elegyéhez 0,7 g aminoacetaldehid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 7 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 15 ml tömény sósavoldatot adunk, 90 ’C-ra melegítjük, majd 15 perc elteltével szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot

-101

187.450 vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; adszorbensként szilikagél, eiuálószerként 15:1:0.05 térfogatarányú kloroform - metanol vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonos maleinsav-oldathoz adjuk. 0,085 g 2-(3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil)-imidazol-dihidrogénmaleátot kapunk; op.: 168-169 ’C.

4. példa

1,5 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 10 ml metanol és 20 ml kloroform elegyét 0 ’C-on vízmentes sósavgázzal telítjük. Az oldatot 2 napig 0 ’C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 g káliumkarbonát 25 ml vízzel készített oldatához adjuk, és az oldatot háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékként kapott imino-éter 5 ml metanollal készített oldatához 0,25 g ammóniumkloridot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butánamidin-hidrokloridot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 9,1 (széles s 2H), 8,8 (széles s, 2H), 8,1 (d, IH). 6.4 (d. IH), 4,2 (q, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m, DMSO-t is tartalmaz), 2,08 (m, 2H) ppm.

5. példa

0,3 g acetecetsav-etilészter, 0,12 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 8 ml metanol elegyéhez 0,7 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidínoJ-pirimid-Z-il-tiol-butánamidin-hidrokloridot adunk, a reakcióelegyet éjszakán ál visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eiuálószerként 9:1:0,1 térfogatarányú kloroform - metanol - vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,19 g 4-hidroxi-6-metil-2-(3-(4-(3-/2,2,2-trifiuoretil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil)-pirimidint kapunk; op.: 200-202 ’C.

6. példa

0,94 g 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-il]-valeronitril 10 ml kloroformmal és 10 ml metanollal készített oldatát 0 C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 24 órán át 5 ’C-on tartjuk, majd az illékony anyagot vákuumban 40 ’C-on lepároljuk. A szirupszerű maradékot jéggel hütjük, és 50 ml 10 tömeg/térfogat %-os, jéghideg vizes káliumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A kivált olajos csapadékot kloroformmal kivonjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 0,5 g olajos imino-étert 5 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0.173 ml accthidrazidot adunk, és a kapott elegyet 48 órán át 20 ’C-on tartjuk. Az illékony anyagot vákuumban lepároljuk, és a szirupszerű anyagot 9 : I térfogatarányú dietil-éter - etanol eleggyel eldörzsölve kristályosítjuk. 142-144 ’C-on olvadó N-acetilamino5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il(valeramidint kapunk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

17.4 g 3-nitro-pirazol 150 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához részletekben, 30 perc alatt, 6,16 g 61 súly%-os folyékony parafinos nátrium-hidrid-diszperziót adunk; eközben az elegy hőmérsékletét jéghütéssel 20-30 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, és a kapott. csaknem átlátszó oldathoz 25-30 ’C-on, 30 perc alatt 25 g 5-bróm-valeronitrilt adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 450 ml vizet és 450 ml etil-acetátot adunk hozzá. A felső fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril és 5-(5-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril elegye. Az olajos maradékot két 15 g-os részletre osztjuk, és az egyes anyagrészleteket 3,5 cm átmérőjű, 100 cm hosszú szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eiuálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát - petroléter (forrásponttartomány: 60-80 ’C) elegyet használunk, és az eluálást 1,96-10⁵ Pa (2 atmoszféra) nyomáson végezzük. Először az 1,5-izomert, majd az 1,3-izomert oldjuk le. Az 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 32-33 ’C-on olvad.

9.16 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 g 5 súly%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet hidrogén-atmoszférában 20 ’C-on keverjük. A reakcióelegy 4 óra alatt 3,2 liter hidrogént abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-(3-amino-pirazol-l-iI)-valeronitrilt kapunk.

7,0 g 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitril 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,02 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, majd 15 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 5-(3-(3-/2.2,2-trifluor-etil/· tioureido)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 96-98 ’C.

12.5 g igy kapott tiokarbamid-vegyületet 120 ml 8 mólos etanolos ammónia-oldatban oldunk, az

-111

187.450 oldathoz 12.8 g higany(11)-oxidot adunk, és az elegyet 30 percig 20 ’C-on keverjük. Az elegyet szűrjük. és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékként kapott 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pírazol-l-il]-valeronitril mintáját acetonban oldjuk, és az oldathoz 5 mólekvivalens maleinsavat adunk. A kapott átlátszó oldatból éterrel csapjuk ki a kristályos, 123-125 ’C-on olvadó ma· leátot.

7. példa

0,141 g N-acetilamino-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirazol-l-il]-valeramidint 12 percig 160 ’C-on tartunk. A kapott üvegszerű anyagot 1 ml aceton és 0,056 g maleinsav elegyében oldjuk, és az oldathoz dietil-étert adunk. 3-metil-5-(4-[3-(32,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-butil)-l ,2,4-triazolt kapunk; op.: 125-130 ’C.

8. példa

0,5 nyers 5-(4-(3-/2,2,2-trifiuor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-ill-valerimidsav-metilészter és 0,2 ml amino-acetaldehid-dimetil-acetál 10 ml metanollal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml tömény vizes sósavoldatban oldjuk, és az oldatot 10 percig forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk, a savas extraktumot 2,5 m vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumhoz 0,36 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk. 0,35 g 2-(4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidinp)-1,2,3-triazol-2-il]-butil)-imidazol-dihidrogén-maleátot kapunk; op.: 137-139 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

23,0 g 4-nitro-l,2,3-triazol 135 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 4,8 g nátrium-hidrid 4,8 g ásványolajjal készített diszperzióját adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 33,0 g 5-brómvaleronitrilt adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és a terméket etil-acetáttal kivonjuk. Az oldatot 1 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát - petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyet használunk. Olajos anyagként 22,3 g 5-(4-nitro1.2.3- triazol-2-il)-valeronitrilt kapunk.

1,0 g 5-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-il)-valeronitril 20 ml ecetsavval készített oldatához 0,5 g 5 súly%os palládium/csontszcn katalizátort adunk, és a szuszpenziót hidrogén-atmoszférában, I atmoszféra nyomáson 420 ml hidrogén felvételéig keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk. Olajos anyagként 0,85 g 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)valeronitrilt kapunk.

0,35 g 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-valeronitril és 0,50 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát 5 ml acetonitrillel készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot toluol és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,50 g 5-[4(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-I,2,3-triazol-2-il]valeronitrilt kapunk; op.: 86-88 ’C (toluolos átkristályosítás után).

0,45 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tiou reido)1.2.3- triazol-2-il]-valeronitril 10 ml 6 mólos etanolos ammónia-oldattal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 0,6 g higany(II)oxidot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 0,41 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-valeronitrilt kapunk.

1,0 g nyers 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-valeronitril 15 ml kloroformmal és 10 ml metanollal készített oldatát 0 ’C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet zárt lombikban 2 napig 5 ’C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott hidroklorid-sót telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyagként 1,0 g metil-5-[4-(3/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]valerimidátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

9. példa

1,0 g metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-valerimidát és 0,18 g ammónium-klorid 15 ml metanollal készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. 1,0 g nyers, olajos 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-valeramidinhidrokloridot kapunk.

0,40 ml hangyasav-etilészter, 0,57 ml propionsav-etilészter, 0,25 g nátrium-hidrid, 0,25 g ásványolaj, 4 csepp etanol és 15 ml dietil-éter elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 0,5 g 5-[4(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2il]-valeramidin-hidroklorid 5 ml metanollal készített oldatához adjuk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazni pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között mcgoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, ecetsavval megsavanyitjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az

-121

187.450 extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 0,11 g 4-hidroxi-5-metil-2-(4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1.2,3-triazol-2-il]-butil)-pirimidinacetátot kapunk; op.: 152-154 ’C: A szürletet kis térfogatra bepároljuk, és 0,06 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Újabb 0,17 g terméket kapunk hidrogén-maleátja formájában; op.: 173-175 ’C.

10. példa

0.23 g ecetsav-hidrazid és 1,0 g metil-5-[4-(3-/

2.2.3.3- tetrafluor-propil/-guanidino)-1,2,3-triazol2-il]-valerimidát 15 ml metanollal készített oldatát 5 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 9:1:0,1 térfogatarányú metilén-diklorid - metanol - vizes ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. Olajos anyagként 0,7 g 5-metil-3-(4-[4-(3-/2,2,3,3tetrafluor-propil/-guanidino-1,2,3-triazol-2-il]butil)-l,2,4-triazolt kapunk. A termék di-hidrogénmaleátja 109-112 ’C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

2,2 g 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-valeronitril és 2,3 g 2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianát 20 ml acetonitrillel készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot etanol és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyével eldörzsöljük, majd etanolból átkristályositjuk. 2,7 g 5-(4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propiI/-tioureido)-l,2,3-triazol-2-iI]-valeronitrilt kapunk; op.: 99—101 ’C (etanolos átkristályositás után).

2,0 g 5-(4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-tioureido)1.2.3- triazol-2-il]-va!eronitril 50 ml 6 mólos ammóniás metanol-oldattal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 2,5 g higany(Il)-oxidot adunk. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 2,0 g nyers 5-(4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]-valeronitrilt kapunk.

1,0 g, a fentiek szerint kapott nitril 15 ml kloroformmal és 10 ml metanollal készített oldatát 0 ’C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet zárt lombikban 2 napig 5 ’C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott hidroklorid-só metilén-dikloridos oldatát telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,0 g metil-5-[4-(3-/2,2,3,3tetrafluor-propil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]valerimidátot kapunk. Az olajos anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.

//. példa

22.2 g hangyasav-etilészter, 15,3 g propionsavetilészter, I ml etanol, 15 g 50 súly„-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 300 ml dietil-étcr elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot 150 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 38 g 4-(2-(3-/2,2.2trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tioj-butánamidin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dictil-cter és viz között megoszlatjuk. A vizes fázist pH = 1-re savanyítjuk, éterrel mossuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, metanolban oldjuk, és az oldatot éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és metanolból átkristályositjuk. 4-hidroxi-5-metil-2-(3-[2-(3-/

2,2,2-trifiuor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]propil)-pirimidin-dihidrokloridot kapunk; op.: 244-246 ’C (bomlás).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

83,7 ml benzil-merkaptán és 16,4 g nátrium etanollal készített oldatához 40 g 2-amino-6-brómpiridint adunk, és az elegyet 72 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 1,4 liter víz és 700 ml etil-acetát elegyével elkeverjük, majd tömény vizes sósavoldattal pH = 1-re savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük. 30 g 2-amino-6-benziltio-piridin-hidrokloridot kapunk; op.: 189-191 ’C.

47.2 g 2-amino-6-benziItio-piridin-hidroklorid 700 ml folyékony ammóniával készített oldatához keverés közben, részletekben 17,0 g fémnátriumot adunk. A reagens beadagolása után az elegyhez 21,9 g ammónium-kloridot adunk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanol és 100 ml víz elegyében oldjuk, és az oldathoz 23 ml 4-bróm-butironitrilt adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 2 n vizes sósavoldat és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 36,1 g 4-(2 amino-pirid-6-il-tio)-butironitrilt kapunk. amit további tisztítás nélkül használunk fel.

g 4-(2-amino-pirid-6-il-tio)-butironitril és 22 ml

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát 100 ml acetonitrillel készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük és hideg etanollal mossuk. 4-(2-(3-/2,2,2trifluor-etil/-tioureido)-pirid-6-il-tio]-butironitrilt kapunk; op.: 131-133 ’C.

g 4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirid6-il-tioj-butironitril, 29 g sárga higany(II)-oxid és 100 ml, ammóniával telített etanol elegyét.24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet

-13187.450 ízűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot petroléterrel (forrásponttartomány: 60-80 *C) eldörzsöljük. 24 g 4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-butironitrilt kapunk; op.: 89-91 ’C.

36,5 g 4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirid-6-il-tio]-butironitril 150 ml kloroformmal és 150 ml metanollal készített oldatát 0 ’C-on sósavgázzal telítjük, és 72 órán át 0 “C-on tartjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és kloroform között megoszlatjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk kloroformmal, majd a kloroformos oldatokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 8,6 g ammónium-kloridot adunk, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot elkülönítjük. 38 g 4-(2-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-butánamidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A termék dihidroklorídja 118-120’C-on olvad.

12. példa

0,37 g hangyasav-etilészter, 0,6 g propionsavetilészter, 0,5 g 50 súly%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió, 1 csepp etanol és 15 ml éter elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a kivált fehér csapadékot vízmentes körülmények között kiszűrjük, 10 ml metanolt és 0,75 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]valeramidin-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml híg vizes ecetsav-oldat és 10'ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH ~ 7-re semlegesítjük. A vizes elegyet kétszer 20 ml etil-aeetáttal . extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 8 : 2 :0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A terméket kioldjuk, majd acetonitrillel eldörzsöljük. 0,1 g 4-hidroxi-5-metil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-butil)-pirimidint kapunk; op.: 210-212 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g etil-5-ciano-valerimidát, 200 ml metanol és 26,4 g ammónium-klorid elegyét 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 250 ml etanolt, 285 ml trietil-amint és 106 g 2-klór-akrilnitrilt adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével az elegyet lehűtjük, 1 liter vízbe öntjük, és a vizes elegyet ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk. A vizes elegyet csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szürletet etil-aeetáttal extraháljuk. 300 ml etil-acetátot használunk fel. A vizes fázist elválasztjuk, vizes nátri5 um-hidroxid-oldattal pH = 9-re lú go sítjuk, majd kétszer 500 ml etil-aeetáttal extraháljuk. Az utóbbi extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 16 g 5(4-amino-pirimid-2-il)-valeronitrilt kapunk.

30 g 5-(4-amino-pirimid-2-il)-valeronitril, 30 g

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát és 50 ml acetonitríl elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot ammóniával telített metanolban oldjuk, és az oldathoz keverés j 5 közben 48 g higany(II)-oxidot adunk. 2 óra elteltével az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. 39 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]20 valeronitrilt kapunk.

g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeronitril 250 ml kloroformmal és 150 ml metanollal készített oldatát - 10 C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 60 órán át 0 ’C-on állni hagyjuk, majd szára/ra pároljuk. A maradékhoz 100 ml kálium-karbonát 300 ml vízzel készített, 5 ’C-ra hűtött oldatát adjuk, és a kapott elegyet kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött

2θ szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml metanolt és 7 g ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 500 ml étert adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 30 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

^I3· P^élda

3,0 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 40 ml kloroform és 20 ml metanol elegyébe 0 C-on fölöslegben vett sósavgázt vezetünk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsék⁴⁵³ leten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 g kálium-karbonát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a kapott nyers imino-étert további tisztítás nélkül használjuk fel.

1,6 g igy kapott imino-étert 5 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,2 g ciáflamidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük. 1,1 g (66%)

N-ciano-4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-bután-amidint kapunk: op.: 224 ’C.

14. példa

-141

187,450 hidrogén-maleátot kapunk; op.: 136-138 ’C.

0.6 g N-ciano-4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-ctil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-bután-amidin 10 ml kloroform és 5 ml metanol elegyével készített oldatához 0,04 g vizet adunk. Az oldatot 5 ’C-ra hűtjük, sósavgázzal telítjük, és 2 órán át 5 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot vizes ammónia-oldattal erősen meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 0,2 g (31%) N-karbamoil-4-[4-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butánamidint kapunk: op.: 112-115 ‘C.

15. példa

0,5 g metil-4-[4-(3-/2.2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butirimidát és 0,2 g 2,2,2-trifluor-etil-amin-hidroklorid 3 ml metanollal készített oldatát 2 órán át 20 ’C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a gumiszerü maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 6:1:1 térfogatarányú etil-acetát- metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk fel. A terméket acetonban oldjuk, és az oldathoz maleinsavat adunk. N-(2.2,2-trifluor-elil)-4-(4-(3/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tioJbutiramidin-mono-maleát-mono-hidrátot kapunk; op.: 138-140 ’C.

16. példa

0,6 g metil-4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butirimidát és 0.1 g 1,2-diamino-etán 8 ml metanollal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként 9:1: 0,05 térfogatarányú kloroform-metanol vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,2 g (32%) 2-(3-(4-/3-(2.2.2trifluor-etil)-guanidino/-pirirr»id-2-il-tio)-propil]-limidazolint kapunk; op.: 184-186 ’C.

17. példa

0,5 g metil-5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valerimidát és 0,4 g metánszulfonamid 4 ml metanollal készített oldatát 2 napig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 8:2:0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő sávot elkülönítjük, és aceton és éter elegyében maleinsavval kezeljük. 0,14 g (15%) N-metánszulfonil-5-[4-(3-/2,2,2-lrifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidin18. példa

0,5 g metil-5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidi* no)-pirimid-2-il]-valerimidát 6 ml metanollal készített oldatához 0,28 g etil-karbazátot adunk, és az oldatot 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és etanol elegyével eldörzsöljük. 0,39 g (65%) N-etoxikarbonil-5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid2-il]-valeramidrazont kapunk; op.: 137-139 ’C.

19. példa

0,55 g metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-pirimid-2-il]-valerimidát és 0,26 g 2-amino-4metil-imidazol-acetát 5 ml metanollal készített oldatát 4 napig állni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 9:1:0,05 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő frakciót acetonos közegben fölöslegben vett maleinsavval reagáltatjuk. 0,18 g

N-(4-metil-imidazol-2-il)-5-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidin-dihidrogén-maleátot kapunk; op.: 184-187 ’C.

20. példa

0,12 g metil-N-ciano-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guunidino)-pirimid-2-il]-valerimidát, 15 ml 33 súly/ térfogat %-os etanolos metil-amin-oldat és 3 ml metanol elegyét 24 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. A kapott gumiszerü anyagot acetonos közegben maleátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és acetonnal mossuk. 0,027 g N'metÍI-Nciano-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanídino)-pirimid-2-il]-valeramidin-dihidrogén-maleátot kapunk; op.: 190-192 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,5 g metil-5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valerimidát-dihidroklorid 10 ml metanollal készített oldatához 0,125 g trietil-amint és 0,08 g ciánamidot adunk, és az elegyet 18 órán át 20 ’C-on keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és etilacetát elegyével eldörzsöljük. Fehér, szilárd anyagként nyers metil-N-ciano-5-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valerimidátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

21. példa

-152

187.450

0.37 g 6-(4-(3-/2,2,2-trifiuor-etil/-guanídino)pirimid-2-il]-hexánamidin-hidroklorid, 0,17 g 2klór-akrilnitril. 0,4 g trietil-amin és 5 ml etanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. 0,2 g 4-amino-2-[5-(4-/3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino/-pirimid-2-il)-pentiI]-pirimidint kapunk; op.: 114-117’C.

A kiindulási anyagot a 12. példa 2-4. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban etil-5ciano-valerimidát helyett etil-6-ciano-hexánimidátot használunk fel.

22. példa

0,21 g N-etoxikarbonil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidrazont 10 percig 150 C-on tartunk. A kapott üvegszerű anyagot acetonból kristályosítjuk. 0,118 g fehér, szilárd

3-hidroxi-5-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-ilJ-butil)- 1,2,4-triazolt kapunk; op.: 209-210 ’C.

23. példa

0,4 g 2-acetil-propionsav-etilészter és 5 ml metanol elegyéhez 0,16 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A kapott oldathoz 0,6 g 3-(2-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)-propánamidin-hidrokloridot adunk, az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárazra pároljuk, és a maradékot acetonos közegben maleinsavval reagáltatjuk. 0,14 g 4-hidroxi-5,6dimetil-^-(2-[2-(4-/3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino/ -pirimid-2-il)-etoxi])-etil-pirimidin-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 150-153 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(2-(4-(3/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)propánamidin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

g bisz(2-ciano-etil)-éter, 23 g etanol és 300 ml éter 0 ’C-os elegyéhez 18 g sósavgázt adunk. Az elegyet 3 napig 0 °C-on állni hagyjuk, majd az alsó fázist elválasztjuk, és 140 g kálium-karbonát 400 ml vízzel készített, -10 ’C-os oldatához adjuk. Az elegyet 200 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot szárazra pároljuk. Olajos maradékot kapunk. 35 g így kapott anyagot 100 ml etanol és 12 g ammónium-klorid elegyéhez adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etanol, 16,5 ml 2-klór-akrilnitril és 55 ml trietilamin elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizes ecetsav-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, híg vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 15:1:0,05 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk fel. 4,7 g

3-(2-/4-amino-pirimid-2-il/-etoxi)-propionitrilt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 2,7 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 6,2 (d, IH), 6,6 (széles s, 2H), 7,9 (d, IH) ppm.

4.5 g így kapott nitril, 5 ml acetonitril és 5 g

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot ammóniával telített 100 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 9 g higany(ll)-oxidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. 3,5 g '3-(2-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il]-etoxi)-propionitrilt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 2,7 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,5(d, IH),7,3(széless, IH),7,9(széless,2H),8,15 (d, IH) ppm.

3.5 g így kapott nitrilt 30 ml metanol és 30 ml kloroform elegyében oldunk, és az oldatot —10 ’C-on sósavgázzal telítjük. Az oldatot 2 napig 0 ’C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g kálium-karbonát 70 ml vízzel készített oldatához adjuk, és az elegyet 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk. A kapott 1 g maradékot 4 ml metanol és 0,16 g ammónium-klorid elegyéhez adjuk, és az elegyet 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk. 3-(2-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-ilj-etoxi)-propánamidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

24. példa

0,352 g acetecetsav-etilészter és 0,07 nátriumhidrid 6 ml metanollal készített oldatához 0,5 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iloxij-valeramidin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes ecetsav-oldatban felvesszük. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott ragacsos, szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,22 g fehér, kristályos

4-hidroxi-6-metil-2-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-butil)-pirimidint ka16

-162

187.450 púnk; op.: 191 193 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állít-. hatjuk elő:

2,75 g nátrium-hidrid 95 ml tere-butanollal készített oldatához 10 g 4-ciano-butanolt adunk, és az oldatot 40 ‘C-ra melegítjük. Az oldathoz 10 perc alatt 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metilszulfinil-pirimidint (a 30092. sz. közzétett Európaszabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) adunk, majd az oldatot 2 órán át 40 ’C-on, végül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel és éterrel mossuk. 8,5 g 5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valeronitrilt kapunk; op.: 134-136 ’C.

g, a fentiek szerint kapott nitrilt 40 ml kloroform és 20 ml metanol elegyében oldunk, és az oldatot 0 ’C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 60 órán át 0 ’C-on tartjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml hideg vizes kálium-karbonát-oldattal összerázzuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Gumiszerű anyagként metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valerimidátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

1,5 g metil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxiJ-valerimidát 15 ml metanollal készített oldatához 0,25 g ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez zavarosodásig étert adunk, majd tovább keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 1,52 g 5-[4-(3-/2,2,2-trilluor-etil/-guanidÍno)-pirimid-2-il-oxi]-valeramidin-hidrokloridot kapunk; op.: 156-158 ’C.

25. példa

0,04 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzip 5 ml terc-butanollal készített oldatához 0,17 g 3-metil-5-(3-hidroxi-propil-tio)-1,2,4-triazolt és 0,14 g 2-metilszulfinil-4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimidint (a 30092. sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) adunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát és 2 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A savas oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk, és a gumiszerű maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 6:1:1 térfogatarányú etil-acetát-metanol-vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő sávból elkülönített terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet 0,1 g maleinsav etil-acetátos oldatához adjuk. 0,05 g 3-metil-5-(3-[4-(3-/2.2,2trilluor-etil-guanidino)-pirimid-2-il-oxi|-propiltio)-l,2,4-triaz.ol-hidrogénmalcát-hemihidrátot kapunk; op.: 157-161 ’C (bomlás).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,4 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatához 0,83 ml 3-klór-propán-l-olt és 1,1 g 3-metil5-merkapto-l,2,4-triazolt adunk, és az elegyet 1,5 órán át 100 ’C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kétszer 20 ml etil-acetát/etanol eleggyel (1:1 térfogatarányú elegy) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. 0,4 g 3-metiI-5-(3-hidroxi-propil-tio)-l,2,4-triazolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

26. példa

330 mg l-[2-(2-ciano-etoxi)-etil]-3-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol 15 ml metanollal és 15 ml kloroformmal készített oldatát 0 ’C-on vízmentes sósavgázzal telítjük, és az elegyet 24 órán át 0 ’C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 ml jéghideg 10 súly/térfogat %-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgositjuk. Az elegyet háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 330 mg halványsárga, olajos anyagot 10 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 100 mg ciánamidot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 1:9:9 térfogatarányú trietil-amin-etanol-etil-acetát elegyet használunk fel. 0,21 g N-ciano-3-(2-[3-(3-/

2.2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-etoxi)propionamidint kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 7,4 (d, IH), 5,6 (d, IH), 4,0 (széles m, 4H), 6,35 (széles m, 4H), 2,5 (m, 2H) ppm.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

13.8 g kálium-karbonát 40 ml vízzel készített oldatához lassú ütemben 7,6 g 2-hidroxi-etil-hidrazint adunk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, és lassú ütemben, erélyes keverés közben 8,75 g 2-klórakrilnitrilt adunk az elegyhez. Az elegyet további 17 órán át keverjük, majd 20 órán át folyamatosan etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlásakor

7,7 g (60%) 3-amino-l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt kapunk; fp.: 170’C/0,5 Hgmm.

13.8 g 2.2,2-lrifluor-etil-izotiocianát. 12,5 g 3amino-l-(2-hidroxi-etiI)-pirazol és 30 ml, 4A molekulaszitán szárított acetonitril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyből 30 perc elteltével csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük. 12,1 g (46%) l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2.2-tri17

-172

187.450 fluor-etil)-tioureido]-piruzolt kapunk; op.: 145-146 ’C.

20,0 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tíoureido]-pirazol 700 ml 5 n etanolos ammónia- 5 oldattal készített oldatához keverés közben 64,8 g sárga higany(II)-oxidot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. 18,5 g (99%) l-(2- 10 hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]pirazolt kapunk; op.: 82 ’C.

2,51 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidinoj-pirazol 10 ml acetonitrillel készített oldatához 0,8 g akrilnitrilt, majd 10 pl 40 súly/térfo- 15 gat%-os vizes benzil-trimetÍl-ammónium-hidroxidoldatot adunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 20 1:1:9 térfogatarányú trietil-amin-etanol-etilacetát elegyet használunk. 1,0 g l-[2-(2-cianoetoxi)-etil]-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]pirazolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 7,6 25 (d, IH), 5,8 (d, IH), 4,2 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,7 (t, 2H) ppm.

27. példa ₃₀

0,6 g metil-5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tetrazol-2-il]-valerimidát, 0,2 g acetil-hídrazid és 20 ml metanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A ma- 35 radékot nyomnyi mennyiségű etanolt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük.

0,5 g N-acetilamino-5-[5-(3-/2,2,2-trifluor-etiI/guanidino)-tetrazol-2-il]-valeramidint kapunk.

A termék mintája etanolos eldörzsölés, szűrés és szárítás után 159-161 ’C-on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

8,5 g $-amino-tetrazol, 4,0 g nátrium-hidroxid és 40 ml víz elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 16,2 g 5-bróm-valeronitril 160 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ⁵⁰ olajos-szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos anyagot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.

2,7 g részlegesen tisztított 5-(5-amino-tetrazol-2-il)- *5 valeronitrilt kapunk; op. 59-61 ’C.

1,0 g 5-(5-amino-tetrazol-2-il)-valeronitrilt megömtesztünk, az ömledékhez 1,0 ml 2,2,2-trifluoretil-izotiocianátot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot petroléterrel (forrásponttartomány·. 40-60 ’C) eldörzsöljük és szűrjük. 1,5 g részlegesen tisztított

5-(5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido,-tetrazol-2-iIJvaleronitrilt kapunk; op.: 94-96 ’C.

1,5 g részlegesen tisztított 5-(5-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-tetrazol-2-il]-valeronitril, 1,5 g higany(If)-oxid és 20 ml 6 mólos etanolos ammóniaoldat elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,1 g 5-(5-(3-/2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-tetrazol-2-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 140-141 ’C.

0,5 g 5-(5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tetrazol-2-il]-valeronitril, 15 ml kloroform és 10 ml metanol elegyét 0 ’C-on sósavgázzal telítjük. Az elegyet 48 órán át 5 ’C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,6 g metil-5(5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tetrazol-2-il]valerimidátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

28. példa

0,3 g N-acetilamino-5-(5-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tetrazoI-2-il]-valeramidin és 10 ml etanol elegyét éjszakán át 70 'C-os olajfürdőn tartjuk. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 90 ’C-ra növeljük, és az elegyet további 48 órán át az olajfürdőn melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradék metanolos oldatához 0,191 g maleinsavat adunk, és az oldatot bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,21 g 3-metíl-5-(4-(5-(3/2.2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tetrazol-2-il]-butil)1,2,4-triazol 2,25 maleátot kapunk; op.: 131-133 ’C.

29. példa g 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4triazol-l-il]-valeramidin-hidroklorid 14 ml metanollal készített oldatához 1,95 g 2-formil-propionsav-etilészter-nátriumsót adunk, és a kapott szuszpenziót 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

A szuszpenziót bepároljuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist jégecettel pH = 3-ra savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist vizes ammónia-oldattal (fajsúly:

0,880) semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk.

A kapott fehér, szilárd anyagot acetonitrilböl kristályosítjuk. 0,127 g (12%) 4-hidroxi-5-metil-2-(4-(3(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4-triazol-1 il]-butil)-pirimidint kapunk; op.: 235-237 C’.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

1,2 g fémnátrium 30 ml metanollal készített olda- ί

Iához 1,2 g 3-amino-í,2,4-triazolt adunk, és az

-181

187.4S0 lárd N-acetilamino-5-(3-(3-/2,2.2-trifluor-etil/.

guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]-valeramidint kapunk;

op.: 157-159’C.

oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 8.1 g 5-bróm-valeronitrilt adunk, és az oldatot 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott

6,5 g halványsárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerkén't 6 : 1 térfogatarányú etil-acetát-metanol elegyet használunk. A kapott színtelen olajat azonosítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

5,45 g, a fentiek szerint kapott nyers l-(4-cianobutil)-3-amino-l,2,4-triazol 80 ml acetonitrillel készített oldatához 4,4 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a ragacsos, fehér, szilárd maradékot éter és etanol elegyével eldörzsöljük. 4,04 g fehér, szilárd 5-(3-(3/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,2,4-triazol-1 -il]valeronitrilt kapunk; op.: 136-138 ’C.

3,6 g, a fentiek szerint kapott nitril, 80 ml metanol és 5 ml acetonitril elegyéhez 3,06 g higany(II)oxidot és 15 ml metanolos ammónia-oldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot éterrel mossuk és szűrjük. 2,87 g fehér, szilárd 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,4-triazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 200-201 ’C (etanolos átkristályosítás után).

g (5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4triazol-l-il]-valeronitril 15 ml metanollal és 35 ml kloroformmal készített oldatát 0 ’C-on sósavgázzal telítjük, és az oldatot 62 órán át 0 ’C-on állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és kloroform között megoszlatjuk. A kloroformos extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga olajként metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4triazol-l-il]-valerimidátot kapunk.

g metil-5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,4-triazol-l-il]-valerimidát és 0,162 g ammónium-klorid 12 ml metanollal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. Sárga, gumiszerű anyagként 5-(3-(3/2,2,2-trifluor-etií/-guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]valeramidin-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

30. példa

0,5 g metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,4-triazol-l-il]-valerimidát és 0,17 g acetilhidrazid 5 ml metanollal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot bepároljuk. A kapott ragacsos, szilárd anyagot éter és etanol elegyével eldörzsöljük. 0,71 g fehér, szi31. példa

0,55 g N-acetilamino-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/. guanidino)-1,2,4-triazol-l-il]-valeramidint 12 percig 170 ’C-on tartunk. A kapott üvegszerü anyagot acetonnal elegyítjük, az elegyet felforraljuk, és a kapott szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,34 g (65%) fehér, szilárd 3-metil-5-(4-{3-(3/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]butil)-1,2,4-triazolt kapunk; op.: 175-176’C.

32. példa

0,3 g metil-4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-oxi(-butirimidát, 0,054 g ammoniumklorid és 5 ml metanol elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2-formil-propionsav-etilészter-nátriúmsót (all. példa első részében ismertetett eljárással, 0,37 g hangyasav-etilészter, 0,51 g propionsav-etilészter és 0,5 g 50 súly%-os nátrium-hidrid-diszperzió reakciójával előállított termék) adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és viz között megoszlatjuk. A vizes fázist pH = 1-re savanyítjuk, éterrel mossuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, és a kivált csapadékot vizes etanolból kristályosítjuk. 0,1 g 4-hidroxi-5metil-2-(3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)»· pirid-6-il-oxi]-propil)-pirimidin-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 209-210 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált imidátot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,85 g 4-hidroxi-butironitril, 0,48 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 5 ml szulfolán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 0,87 g 2-amino-6-brómpiridint adunk, majd 18 órán át 130 ’C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk» tömény vizes sósavoldattal megsavanyitjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-. oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk.

A maradék 5 ml acetonitrillel készített oldatához

2.2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 2 n vizes sósavoldattal és 20 ml éterrel elkeverjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük.

A szilárd anyagot metanolos ammónia-oldatban

-192

187.450 oldjuk, az oldathoz 2 g sárga higanytIi)-oxidot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. 1,0 g 4-(6-(3-(2,2,2-lrifluor-etil)-guanidi- ® no]-pirid-2-il-oxid)-butironitrilt kapunk.

4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-iloxij-butironitril 10 ml kloroformmal és 5 ml etanollal készített oldatát 0 *C-on sósavgázzal telítjük, majd az elegyet 3 napig 0 ‘C-on tartjuk. Az oldatot 10 szárazra pároljuk, és a maradékot kloroformmal és vizes kálium-karbonát-oldattal összerázzuk.

A kloroformos fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 0,8 g metil-4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-oxi]-butirimidátot ka- 15 púnk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

33. példa

0,2 g metil-4-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-butirimidát és 0,2 g szulfamid metanolos oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, az etil- 25 acetátos fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk.

A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vizes etanolból kristályosítjuk. N-szulfamoil4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il- 30 tio]-butiramidin-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 176-177 ’C.

34. példa

0,3 g metil-5-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-valerimidát és 0,44 g N-metil-2,2dietoxi-etil-amin 3 ml metanollal készített oldatát 48 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot tömény vizes sósavoldatban oldjuk, és az oldatot 30 percig 90 ’C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot maleinsav acetonos oldatához adjuk, A kivált 0,12 g csapadékot elkülönítjük és etanolból kristályosítjuk. 107-110 ’C-on olvadó 1 -meti 1-2-(4-(2-( 3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6-il-tio]-butil)-imidazol-hidrogén-maleátot kapunk.

A kiindulási anyagot all. példa 2-5. részében és a 6. rész első felében ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 4-bróm-butironitril helyett 5-brómvaleronitrilt használunk fel.

35-66. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (IA) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

I. táblázat

A példa száma	R1	— Hét—	—A—	R2	R3
35.	cf3ch2	(a)	—S(CH2)3—	CHj	H
36.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	ch3	cooch3
37.	cf3ch2	(a)	-(CH2)5-	H	ch3
38.	CFjCH2	(a)	-(CH2)4-	H	ch3
39.	CF3CH2	(a)	—(CH2)4—	ch3	ch3
40.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	Cl	ch3
41.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	Η	H
42.	cf3ch2	(a)	-(CH2)4-	H	c2h5
43.	cf3ch2	(a)	“(CH2)j—	H	n—C3H7
44.	cf3ch2	(a)	-<ch2),-	CH3H
45.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	(0	H
46.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	n—C4H9	ch3
47.	cf3ch2	(a)	-(CH2)4-	CH2-CeH,	ch3
48.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	n—C3H7	H
49.	chf2ch2ch2	(a)	—(CH2)4—	Η	ch3
50.	chf2cf2ch2	(a)	-(CH2)4-	C2H5	H
51.	chf2cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	ch3	H
52.	cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	H n—C3H7
53.	chf2cf3ch2	(a)	—(CH2)4—	n—C4H9	ch3
54.	chf2cf2ch2	(a)	—(CH2)4—	ch3	ch3 ·
55.	cf3ch2	(a)	—(CH2)2O(CH2)2—	H	ch3

-201

187.450

A példa száma	R1	— Hét—	—A—	RJ	R'
56.	CF2CH2	(a)	—O(CH2)4—	ch3h
57.	cf3ch2	(a)	—O(CH2)3—	ch3	H
58.	cf3ch2	(a)	—O(CH2)4—	c2h5	H
59.	cf3ch2	(a)	—O(CH2)3 —	c2h,	H
60.	chf2cf2ch2	(a)	—O(CH2)j—	ch3	H
61.	cf3ch2	(b)	-(CH2)4-	ch3	H
62.	CF3CH2	(b)	-(CH2)4-	(0	H
63.	cf3ch2	(d)	-(CH2)4-	(0	H
64.	chf2cf2ch2	(d)	-(CH2)4-	ch3	H
65.	chf2cf2ch2	(e)	—S(CH2)4—	ch3	H
66.	cf3ch2	(e)	—S(CH2)4—	ch3	H

Megjegyzések:

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az—A— csoport pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. A heterociklusos gyűrű (—Hét—) az —A— lánc baloldali kötéséhez, a pirimidon-gyűrű pedig az —A— lánc jobboldali kötéséhez kapcsolódik. így például a 35. példa szerint előállított termék az (IB) képletnek felel meg.

A vegyületek fizikai állandóit, továbbá esetenként a kiindulási anyag előállítását az alábbiakban ismertetjük.

35. példa: monohidrát op.: 210-212 °C, hozam: 27%.

36. példa: op.: 178-180 ’C, hozam: 18%.

37. példa: op.: 182-183 ’C, hozam: 28%. A közbenső termékként felhasznált 6-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hexánamidint a 12. példa 2-5. részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban etil-5-ciano-valerimidát helyett etil-6-ciano-hexánimidátból indulunk ki.

38. példa: op.: 188-190 ’C. hozam: 49%,.

39. példa: op.: 211-213 ’C. hozam: 30%.

40. péjda: op.: 179-180 ’C. hozam: 6%j.

41. példa: op.: 170-172 ’C, hozam: 3Ó%.

42. példa: op.: 194-196 ’C, hozam: 12%.

43. példa: op.: 164-167 ’C. hozam: 29%.

44. példa: op.: 202-205 ’C. hozam: 52%,.

45. példa: op.: 180-182 ’C, hozam: 15%,.

46. példa: op.: 140-142 ’C, hozam: 31%,.

47. példa: NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 1,7 (m, 4H), 1,6 (m, 3H), 3,2, (s + H₂O), 3,8 (s, 2H), 4,1 (q,2H), 6,4(d, IH),7,2(s. 5H), 8,1 (s, lH)ppm. Hozam: 16%,.

48. példa: op.: 173-175 ’C, hozam: 26%.

49. példa: op.: 128-130 ’C. hozam: 36%',. A közbenső termékként felhasznált 5-[4-(3-/2,2.3.3-tetrafluor-propil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramidint a 12. példa 2-5. részében közöltek szerint állíthatjuk elő. azonban 2.2.2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2,2,3,3-tetrafluor-propiI-izotiocianátot használunk fel.

50. példa: maleát op.: 170-174 ’C, hozam: 20%.

51. példa: 1,5 maleát op.: 162-164 ’C, hozam:

32%.

52. példa: op.: 160-163 ’C, hozam: 43%.

53. példa: maleát op.: 203-204 ’C, hozam: 28%.

54. példa: maleát op.: 180-182 ’C, hozam: 55%.

55. példa: maleát op.: 145-149 ’C, hozam: 22%.

56. példa: op.: 206-208 ’C, hozam: 57%.

57. példa: op.: 217-219 'C, hozam: 54%.

A4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il oxi]-butiramidin közbenső terméket a 24. példa 2-4. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4-ciano-butanol helyett 3-ciano-propanolt használunk fel.

58. példa: maleát op.: 166-168 ’C (hozam: 6%).

59. példa: maleát op.: 205-206 ’C, hozam: 11%.

60. példa: maleát op.: 182-184 ’C, hozam: 25%.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-(3-/2,2,3,3tetrafluor-propil)-guanidino)-pirimid-2-il-oxiJbutiramidint a következőképpen állíthatjuk elő: a 30092 sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentés 34. példájának 2-4. műveletét ismételjük meg, azonban 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianátot használunk fel. A kapott 4-(3-(2,2,3,3-tetrafluor-propil)-guanidino]-2-metilszulfinil-pirimidint ezután a 24. példa 2 -4. részében közöltek szerint reagáltatjuk tovább, azonban 4-ciano-butanol helyett 3-ciano-propanolt használunk fel.

61. példa: hozam: 29%. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 7,7 (d, IH), 7,5 (d, IH). 5,7 (d. IH), 4,05 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,7 (m, 4H), ppm. Az 5-[3-(3-/2,2.2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-1 -il]-valeramidint metil-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valerimidátból állítjuk elő a 4. példa 2. részében ismertetett eljárással.

62. példa: hozam: 36;,. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 8,5 (m. 2H). 7,8 (s. IH), 7,65 (d. IH), 7.55 (d. IH). 7,3 (m, 2H). 5.8 (d. IH), 4,2 (q, 2H). 4,05 (t, 2H). 3.7 (s. 2H). 2.5 (m, 2H). 1.7 (m. 4H) ppm.

63. példa: op.: 83-85 ’C (1,25 H₂O), hozam: 13%.

-21ί

187.450

64. példa: maleát op.: 152 'C, hozam: 32%. Az

5-(4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-1,2,3triazol-2-ilJ-valeramidin közbenső terméket a 8. példa 2-6. részében és a 9. példa 1. részében közöl- 5 tek szerint állíthatjuk elő, azonban 2,2,2-trifluoretil-izotiocianát helyett 2,2,3,3-tetrafluor-propilizotiociunátot használunk fel.

65. példa: maleát op.: 169-170 ’C, hozam: 42%.

Az 5-(2-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)- 10 pirid-6-il-tioj-valeramidint a 11/példa 2-6. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4bróm-butironitril helyett 5-bróm-valeronitriIt,

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett pedig 2,2,3,3tetrafluor-propil-izotiocianátot használunk fel. 15

66. példa: maleát op.: 189-191 ’C, hozam: 56%.

Az 5-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-6il-tio]-valeramidint all. példa 2-6. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4-bróm-butironitril helyett 5-bróm-valeronitrilt használunk fel. 20 67-86. példa

A 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

2. táblázat

A példa száma	R'	— Hét—	—A—	R’
67.	CFjCH2	(a)	—S(CHj)2 —	(g>
68.	CFjCHj	(a)	—S(CHj)3 —	c4h,
69.	CFjCH,	(a)	—S(CHj)j —	CHj
70.	CFjCHj	(a)	—S(CHj)4 —	CHj
71.	CHFjCFjCH2	(a)	-S(CHj)4-	CHj
72.	CHF2CF2CHj	(a)	-S(CHj)«-	n—C4H,
71	CFjCHj	(a)	-(CHt),-	CHj
74.	CFjCHj	(a)	-(CHj)4-	CHj
75.	CHF2CF2CH2	(a)	-<CHj>«-	CHj
76.	CFjCHj	(a)	—O(CH2)j —	CHj
77.	CFjCHj	(a)	— O(CHj)j—	(g)
78.	CFjCHj	(a)	—O(CHj),—	(h)
79.	CFjCHj	(a)	— O(CHj)4—	CHj
80.	CFjCHj	(a)	—O(CHj),—	(i)
81.	CFjCHj	(a)	-0(CHj)4-	n—CjH,
82.	CFjCHj	(a)	— O(CHj),—	(0
81	CFjCHj	(C	—S(CH2)j —	CHj
84.	CCIFjCHj	(e)	—S(CHj)4 —	CHj
85.	CHFjCFjCHj	(c)	—S(CHj)4 —	CHj
86.	CFjCHj	(e)	-S(CHj)4-	CHj

67. példa: NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): l,95(m,2H),2,2(m,2H), 3.05(1,211). 4,I5(q, 2H). 6,34(d,3H), 7,25 (s, IH). 7.59 (m, IH). 7.8 8.2 (m, 5H). 8.63 (m. IH). 10,1 (s. IH) ppm.

68. példa: op.: 149-152 ’C, hozam: 67%.

69. példa: op.: 183-185 ’C, hozam: 47%.

70. példa: op.: 156-158 ’C, hozam: 86%. A nielil5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-iltioj-valerimidát közbenső terméket az 1. példa 2-4. részében és a 3. példa 2. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4-klór-butironitril helyett 5-bróm-valeronitrilt használunk fel.

71. példa: op.: 153-155 ’C, hozam: 36%. A metil5-(4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-valerimidát közbenső terméket az I. példa 2-4. részében és a 3. példa 1. részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4-klór-butironitril helyett 5-bróm-valeronitrilt, 2,2,2-trifluoretil-izotiocianát helyett pedig 2,2,3,3-tetrafluorpropil-izotiocianátot használunk fel.

72. példa: op.: 170-172 ’C, hozam: 64%.

73. példa: op.: 123-126 ’C, hozam: 52%.

74. példa: op.: 187-189 ’C, hozam: 43%.

75. példa: op.: 163-164 ’C, hozam: 70%.

76. példa: op.: 149-152 ’C, hozam: 50%.

77. példa: op.: 151-153 ’C, hozam: 19%.

78. példa: op.: 191-193 ’C, hozam: 65%.

79. példa: op.: 156-158 ’C, hozam: 89%.

80. példa: op.: 82-86 ’C, hozam: 31%.

81. példa: op.: 130-133 ’C, hozam: 55%.

82. példa: op.: 159-161 ’C, hozam: 74%.

83. példa: op.: 173-175 ’C, hozam: 61%.

84. példa: op.: 132-134 ’C, hozam: 63%. A metil5-(2-(3-/2-klór-2,2-difluor-etil/-guanidino)-pirid-6il-tioj-valerimidát közbenső terméket all. példa 2-5. részében és a 6. rész első felében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 4-bróm-butironitril helyett 5-bróm-valeronitrilt és 2,2,2-trifluor-etilizotiocianát helyett 2-klór-2,2-difluor-etil-izotiocianátot használunk fel.

85. példa: op.: 136-137 ’C, hozam: 82%.

86. példa: op.: 134-135 ’C, hozam: 54%.

87-110. példa

Megjegyzések:

A 2. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az —A— csoport pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. A heterociklusos gyűrű (—Hét—) az—A—csoport baloldali kötéséhez kapcsolódik, míg az —A— csoporthoz a jobboldali kötésnél kapcsolódik az amidinocsoport. így például a 67. példa szerint előállított vegyület az (ID) képlettel ábrázolható.

A termékek fizikai állandóit és esetenként a kiindulási anyagok előállítását az alábbiakban ismertetjük.

A 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt (IE) általános képletű ve5Q gyületeket a megfelelő N-acilamino-amidinekből.

3. táblázat _

A példa száma	R'	— Kel —	-A —	RJ
87.	CFjCHj	(a)	—S(CH2)j—	C.H,
88.	CFjCHj	(a)	-S(CHj)j-	CH,
89.	CFjCHj	(a)	-S(CHj)4-	CH,

-221

187.450

A példa vinia	R1	Hct	-A- RJ
90.	CIIFjChCH,	(a)	—S(CH2)j - CH,
91.	CHF,CF,CH,	(a)	-SCCHjh »-C,H.
92.	CHF.CF.CH,	(a)	~S(CHj>4 n—C,H,
93.	CHF,CF,CH,	(a)	-S(CHj)4- CHj
94.	CF,CHj	(a)	—(CH,),— CH,
95.	CF,CH,	(a)	—-(CH,)4— CHj
96.	CHF,CF,CH,	(a)	— (CHj)4— CHj
97.	CFjCHj	(a)	—O(CH,)j— CH,
98.	CF,CH,	(a)	-0(CH,)4 CH,
99.	CF,CH,	(a)	—O(CHj)4— n-CjH,
100.	CFjCHj	(a)	—O(CHj)j-(j)
tói.	CFjCHj	(a)	—OtCH,),— n-C,H7
102.	CFjCHj	(a)	—O(CH,),— (k)
103.	CFjCHj	(d)	— (CHj)4— CHj
104.	CHFjCFjCHj	(e)	-S(CHj)4- CH,
105.	CFjCHj	(e)	-S(CHj)4- CH,
106.	CHFjCFjCHj	(e)	-S(CHj), CH,
107.	CFjCHj	(e)	- OtCH,),- CH,
108.	CFjCH,	(a)	(CHik· pil O(CH,)2—
109.	CFjCHj	(e,	-StCHj),- CH,
110.	CCIFjCH,	(e)	—S(CHj),— CH,

Megjegyzések:

A 3. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, míg az — A— lánc a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. A heterociklusos gyűrű (—Hét—) az —A— lánc baloldali kötéséhez kapcsolódik, míg az—A— lánchoz a jobboldalt kötésen keresztül kapcsolódik a triazolgyürű. így például a 87. példa szerint előállított termék az (IF) képlettel írható le.

A termékek fizikai állandóit és esetenként a kiindulási anyagok előállítását az alábbiakban ismertetjük.

87. példa: op.: 185-186 ’C, hozam: 80’%,.

88. példa: 1,5 maleát op.: 152-155 ’C, hozam: 48%.

89. példa: 1,75 maleát op.: 148-151 ’C, hozam: 26%.

90. példa: dimaleát op.: 159-161 ’C. hozam:

71%, '

91. példa: dimaleát op.: 162-164 ’C, hozam: 58%.

92. példa: 1,5 maleát op.: 140-142 ’C, hozam: 35%.

93. példa: dimaleát op.: 149-152 ’C, hozam: 74%.

94. példa: op.: 189-190 ’C. hozam: 52%.

95. példa: dimaleát op.: 158-160 ’C, hozam: 31%.

96. példa: dimaleát op.: 137-140 ‘C, hozam: 55%.

97. példa: 1,75 maleát op.: 163-165 ’C, hozam: 64%.

98. példa: 1,75 maleát op.: 147-149 ’C. hozam: 11%·

99. példa: dimaleát op.: 130-132 ’C, hozam: 28%.

100. példa: 2,5 maleát op.: 141-144 ’C, hozam: 53%.

101. példa: dimaleát op.: 141-143 ’C, hozam: 46%.

102. példa: 1,5 maleát op.: 152-155 ’C. hozam: 32%.

103. példa: op.: 119-120 ’C, hozam: 33%.

104. példa: dimaleát op.: 128-130 ’C. hozam: 42%.

105. példa: 1,5 f marat op.: 144-146 ’C, hozam: 60%.

106. példa: dimaleát op.: 154-156 ’C, hozam: 78%. A metil-4-[2-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/· guanidino)-pirid-6-il-tio]-butirimidát közbenső terméket all. példa 4. és 5. része, valamint a 6. rész első fele szerint állíthatjuk elő, azonban a 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2,2,3,3-tetrafluorpropil-izotiocianátot használunk fel.

107. példa: 1,5 fumarát op.: 145-147 ’C, hozam: 48%.

108. példa: dimaleát op.: 137-139’C, hozatni

6%.

109. példa: dimaleát op.: 157-159 ’C, hozam: 75%.

110. példa: maleát op.: 153-154 ’C, hozam: 38%. A metil-4-[2-(3-/2-klór-2,2-difluor-etil/-guanidino)pirid-6-il-tio]-butiramidát közbenső terméket all. példa 4. és 5. részében, valamint a 6. rész első felében közöltek szerint állíthatjuk elő, azonban 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2-klór-2,2difluor-etil-izotiocianátot használunk fel.

111-120. példa

A 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a

4. táblázatban felsorolt (IG) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

4. táblázat

A péld szama	la R'	Hét—	—A—	RJ	R1
III.	CF,CHj	(a)	—S(CH,)4 —	H	H
112.	CFjCHj	(a)	-(CHj)4-	H	H
113.	CFjCHj	(a)	—(CH,),—	H	H
114.	CFjCHj	(a)	-(CHj)4-	CH,	(m)
115.	CHFjCFjCHj	(a)	—(CHj)4—	H	H
116.	CFjCHj	(a)	-(CHj)jO(CHj), -	H	H
117.	CFjCHj	(a)	—O(CHj),—	H	H
118.	CHFjCFj- CHj	(d)	— (CH,)4—	H	H
119.	CHFjCFj- CHj	te)	-S(CHj), -	H	H
120.	CF.CHj	(e)	~ (CHj)4 —	CH,	CH,

Megjegyzések:

A 4. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az —A— csoport

-231

187.450 din.2,25 maleátot 27%-os hozammal. ' pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. Hasonlóan, az —A— lánc baloldali kötéséhez a heterociklusos csoport (—Hét—), jobboldali kötéséhez pedig az imidazol- 5 gyűrű kapcsolódik. így például a 111. példa szerint előállított termék az (IH) képletnek felel meg.

A 4. táblázatban felsorolt vegyületek fizikai állandóit az alábbiakbn közöljük:

111. példa: dimaleát op.: 165-167 ’C, hozam: 10 H%.

112. példa: 1,3 oxalát op.: 254 ’C, hozam: 10%.

113. példa: op.: 193-195 ’C, hozam: 30%.

114. példa: op.; 197-200 ’C, hozam: 40%.

115. példa: dimaleát op.: 155-158 ’C, hozam: 15 40%.

116. példa: op.: 135-137 ’C, hozam: 13%.

117. példa: dimaleát op.: 173-175 ’C, hozam:

17%.

118; példa: dimaleát op.: 135-137 ’C, hozam: 20 18%.

119. példa: dimaleát op.: 170-172 ’C, hozam:

37%.

120. példa: dimaleát op.: 166-168 ’C, hozam:

11%. 25

121. és 122. példa

A 25. példában közöltek szerint járunk el, azon- 30 bán 3-metil-5-(3-hidroxi-propil-tio)-1,2,4-triazol helyett 2-(2-hidroxi-etil-tio)-imidazolból, illetve 2-(3-hidroxi-propil-tio)-imidazolból indulunk ki. Termékként 2-(2-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-etiltio)-imidazol-dimaleátot 35 (op.: 119-121 ’C, hozam: 28%), illetve 2-(3-(4-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]propil-tio)-imidazol. 1,5 fumarátot (op.; 122-124 ’C, hozam: 31%) kapunk.

A kiindulási anyagokként felhasznált szubsztitu- 4Q ált imidazol-vegyületeket a 25. példa második részében közöltek szerint, 2-merkapto-imidazol és 2-bróm-etanol, illetve 3-klór-propanol reakciójával állíthatjuk elő.

123. példa

A 34. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő ímino-éterből kiindulva a 142-144 ’Con olvadó l-metil-2-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guani- ⁰ dino)-pirid-6-il-oxi]-propil-imidazol-dimaleátot 34%-os hozammal.

124. példa

A 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő amidin-vegyületböl kiindulva a 180-182 ’C-on olvadó 4-amino-2-(4-[4-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirímid-2-il]-butil)-pirími125. példa

0,15 g 4-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-(3-hidroxi-propoxi)-pirimidin, 5 ml terc-butanol és 0,05 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzió elegyéhez keverés közben 0,16 g 4-amino-2-metilszulfinil-pirimidint adunk, és az elegyet 6 órán át a beadagolás hőmérsékletén (50 ’C-on) keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizes sósavoldat és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgositjuk, etil-acetáttal extraháíjuk, az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot maleinsav acetonos oldatához adjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és etanolból kristályosítjuk. 0,13 g 4-amino-2-(3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-oxi]-propoxi)-pirimidin-di-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 136-137 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,7 g 4-amino-2-metiItio-pirimidin 10 ml vízzel készített, 90 ’C-os oldatához 1,3 g nátrium-metaperjodát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az oldatot 1 órán át 90 ‘C-on tartjuk. Ezután az elegyhez újabb 1,3 g nátrium-metaperjodátot adunk, a melegítést még fél órán át folytatjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, és az oldhatatlan szilárd anyagot elkülönítjük. 0,7 g 4-amino-2-metilszulfinil-pirimidint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

5,3 g 4-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metiltio-pirimidin (a 30092 sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) 500 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 12 g 85 súly%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk, és a kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 10 g kálium-karbonát és 2 g nátrium-szulfit 50 ml vízzel készített oldatával kétszer mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton frakcionáljuk; adszorbensként Merck gyártmányú szilikagélt (Kieselgel 60) használunk. 2,2 g 4-(3(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metilszulfonilpirimidint kapunk; op.; 158-159’C (etanolos átkristályosítás után).

0,5 ml propán-1,3-diolhoz 0,048 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,15 g 4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metánszulfonil-pirimidint adunk, időnkénti rázogatás közben 0,5 órán át 90 ’C-on' tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A reakcióelegyet

-241

187.450 n vizes sósavoldattal hígítjuk és etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizes fázist 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, és a kivált csapadékot elkülönítjük. 0,19 g 4-(3-(2,2,2trifluor-etil)-guanidino]-2-(3-hidroxi-propoxi)-pirimidin-hidrogénmaleátot kapunk; op.: 165-166 ’C (etanolos átkristályosítás után).

126. példa

A 22. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterböl kiindulva a 206-208 ’Con olvadó 5-hidroxi-3-(4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-butil)-1,2,4-triazolmaleátot 12%-os hozammal.

127-141. példa

A 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterekből kiindulva az 5. táblázatban felsorolt (IJ) általános képletű vegyületeket.

5. táblázat

Ánékta száma Λ	-Hét-	—A —
127. CFjCHj	(a)	—S(CHj)«—
128. CHF,CF,CH,	(a)	-S(CHj),-
129. CHFjCFjCHj	(a)	—S(CHj)4 —
130. CF,CH,	(a)	—(CHj)jO(CHj),—
131. CFjCHj	(a)	—(CH,)4 —
132. CFjCH2	(a)	-(CH,),-
133. CF,CHj	(a)	- O(CH,)4-
134. CFjCHj	(a)	- O(CHj)j-
135. CF,CHj	(b)	—(CH,)4—
136. CFjCHj	(n)	-<CHj)4-
137. CFjCH,	(d)	- (CH,)4 —
138. CF,CH,	(e)	—S(CH2)j —
139. ClCFjCH,	(e)	— S(CH,)4 —
140. CHFjCF,CHj	(e)	— S(CH,)4 —
141. CFjCHj	(e)	— S(CHj)4 —

Az 5. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az —A— csoport pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. Hasonlóan, az—A— lánc baloldali kötéséhez a heterociklusos gyűrű (—Hét—), jobboldali kötéséhez pedig az N-cianoamidin-csoport kapcsolódik. így például a 127. példa szerint előállított vegyület az (IK) képletnek felel meg.

Az 5. táblázatban felsorolt vegyületek fizikai állandói a következők:

127. példa: maleát monohidrát op.: 148 ’C, hozam: 28%.

128. példa: op.: 197-198 ’C. hozam: 16%.

129. példa: 1,25 maleát op.: 168-169 ’C, hozam: 40%.

130. példa: op.: 175-177 ’C, hozam: 48%.

131. példa: op.: 162-164 ’C, hozam: 30%.

132. példa: op.: 180-183 ’C, hozam: 37%.

133. példa: op.: 168-170 ’C, hozam: 70%.

134. példa: op.: 172-174 ’C, hozam: 73%.

135. példa: monomaleát szemihidrát op.: 129-130 ’C.

136. példa: op.: 181-183 ’C, hozam: 53%.

137. példa: maleát op.: 142-144 ’C, hozam: 33%.

138. példa: maleát op.: 129-130 ’C, hozam: 61%.

139. példa: maleát op.: 125-127 ’C, hozam: 73%.

140. példa: maleát op.: 123-125 ’C, hozam: 54%.

141. példa: maleát op.: 118-119 *C, hozam: 63%.

142-146. példa

A 33. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterekből a 6. táblázatban felsorolt (IL) általános képletű vegyületeket.

6. táblázat

A példa	—A—
száma	K	—Hét—
142.	CFjCHj	(a)	—S(CH,)j—
143.	CFjCH,	(a)	-<CH,)4-
144.	CF,CH,	(a)	-(CH,),-
145.	CFjCH,	(a)	—O(CH,)4—
146.	CHF,CFjCH,	(e)	—S(CH,)j—

Megjegyzések:

A 6. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az —A— csoport pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. Hasonlóan, az—A— lánc baloldali kötéséhez a heterociklusos gyűrű (—Hét—), jobboldali kötéséhez pedig a szulfamoil-amidin-csoport kapcsolódik. így például a 142. példa szerint előállított vegyület az (IM) képletnek felel meg.

A 6. táblázatban felsorolt vegyületek fizikai állandói a következők:

142. példa: 1,25 maleát monohidrát op.: 124-127 ’C, hozam: 15%.

143. példa: maleát op.: 178-180 ’C, hozam: 11%.

144. példa: 1,5 maleát op.: 149-152 ’C, hozam: 13%.

145. példa: op.: 193-195 ’C, hozam: 3,5%.

146. példa: maleát op.: 118-120 ’C, hozam: 19%.

147-152. példa

A 17. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterekből a 7. táblázatban felso25

-251

187.450 roll (IN) általános képletű vegyüieteket.

7. táblázat

A példa' „ száma K	-Hét—	— A —
147.	CFjCHj	(a)	—(CHj)2 —
148.	CHFjCF2CH2	(a)	-<CH2)4-
149.	CFjCHj	(a)	—(CH2)2O(CH2)2 —
150.	CFjCHj	(a)	— O(CH2)4 —
15t.	CFjCHj	(e)	- S(CH2)j—
152.	CCIFjCHj	(e)	-S(CH2)3-

Megjegyzések: j 5

A 7. táblázatban felsorolt vegyületekben a szubsztituált guanidinocsoport a heterociklusos gyűrű (—Hét—) baloldali kötéséhez, az —A— csoport pedig a heterociklusos gyűrű (—Hét—) jobboldali kötéséhez kapcsolódik. Hasonlóan, az —A— lánc 20 baloldali kötéséhez a heterociklusos gyűrű (—Hét—), jobboldali kötéséhez pedig a metilszulfonil-amidin-csoport kapcsolódik. így például a

150. példa szerint előállított vegyület az (IP) képletnek felel meg. 25

A 7. táblázatban felsorolt vegyületek fizikai állandói a következők;

147. példa: A maleát NMR-spektrumának vonalai (DMSO-d_e): 1,5 (m, 6H), 2,1 (t. 2H), 2,8 (t, 2H),

4,3 (q, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 8,4 (d, IH) ppm. ,_n

148. példa: maleát op.: 142-146’C, hozam: 18%.

149. példa: maleát op.: 109-112 ’C, hozam: 21%.

150. példa: maleát op.: 169-170 ’C, hozam: 7%.

151. példa: maleát op.: ,31-132 ’C, hozam: 40%.

152. példa: maleát op.: 145-147 ’C, hozam: 50%. gg

153. példa

A 19. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterből a 138-141 ’C-on olvadó ⁴⁰ N-(4-metil-imidazol-2-il)-3-(2-[4-(3-/2,2,2-trifluoreti,/-guanidino)-pirimid-2-i,]-etoxi)-propionamidin-trimaleátot 8%-os hozammal.

154. példa

A 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő imino-éterből a 117-119 ’C-on olvadó N-etoxi-karbonil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guani- 50 dino)-pirimid-2-il-oxi]-valeramidrazont 69 %-os hozammal.

155. példa

0,2 g metil-3-[3-[3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino]-pÍrazol-I-il-metil]-benzimidát és 0,063 g ecetsay-hidrazid 2 ml metanollal képezett oldatát 48 órán át 20 ‘C-on állni hagyjuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen közepesnyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 6:1:1 térfogatarányú etil-acetát-metanol-ammónium-hidroxid (fajsúly: 0,880) elegyet alkalmazunk. A kapott N-acetilamino-3-[3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidinoJ-pirazoI-1 il-metilj-benzamidin NMR-spektruma d₆DMSOban: 7,4 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 5,73 (d, IH), 5,18 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), 2,04 (d, 2H).

A kiindulási anyagot a 6. példa 2-5. részében és az 1. rész első bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 5-bróm-valeronitril helyett m-ciano-benzilbromidot alkalmazunk.

156. példa

0,15 g metil-3-[3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il-metil]-benzimidát, 0,018 g ciánamid és 2 ml metanol oldatát 48 órán át 20 ’C-on állni hagyjuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 2 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz maleinsavat, majd zavarosodásig étert adunk. A lombik falának kapargatásakor az Nciano-3-[3-l3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il-metil]-benzamidin 180-182 ’C-on olvadó monomaleát sója kristályosodik ki.

157. példa

A 7. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként Nacetilamino-3-l3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]pirazol-1 -il-metil]-benzamidint alkalmazunk. A kapott 3-metil-5-[3-[3-3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino]-pi rázol- l-il-metil]-fenil]-1,2,4-triazoltrimaleát-monohidrát 106-109 ’C-on olvad.

158. példa

A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el és kiindulási anyagként metil-3-[3-l3(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-1 -il-metil]benzimidátot alkalmazunk. A kapott N-szulfamoil-3-[3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-1 il-metil]-benzamidin-2,75 maleát-0,5 H₂O só 110-112 ’C-on olvad.

159. példa

0,75 g ammónium-klorid, 0,91 g nátrium-azid, 2,0 g 5-[3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol1 -il]-va,eronitril és 20 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben egy éjjelen át 120 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó olaθθ jat szilikagélen közepesnyomású folyadékkroma26

-261

187.450 tográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként előbb 9:1:0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes. ammónium-hidroxid (fajsúly: 0,88) elegyet, majd metanolt alkalmazunk. A metanolos eluátumot bepároljuk. A maradékot vízzel kezeljük és szűrjük. A szilárd anyagot etanol és metanol elegyében oldjuk; kevés gumiszerü anyag marad vissza. Az etanolos-metanolos fázist dekantáljuk és bepáróljuk. A szilárd maradékot oktadecil-dimetil-szililezett szilikagélen végzett közepesnyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1:1 térfogatarányú metanol-víz elegyet alkalmazunk. A kapott fehér szilárd anyag vizes metanolból történő átkristályositása után 0,06 g 5-[4-[3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-1 -il]-butil]-tetrazolszeszkvihidrátot nyerünk, op.: 125 °C (bomlás).

160. példa

Dózisegységenként 50 mg 3-metil-5-(4-[3-(3-/ 2,2,2-triíluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il]-butil-

l ,2,4-triazolt tartalmazó drazsékat állítunk elő a
következő komponensekből:
(a)
Drazsémag	mg/db
Hatóanyag	50
Laktóz	218,5
Kalcium-karboximetil-cellulóz	22,5
Poli-(vinil-pirrolídon)	6,0
Magnézium-sztearát	3,0
(b)
Bevonat	mg/db
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	4,5
Poli-(etilén-glikol)	0,9
Titán-dioxid	1,35

A hatóanyagot, a laktózt és a kalcium-karboximetil-cellulózt összekeverjük, és a keveréket a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, és a granulátumot szárítjuk. A magnézium-sztearátot összekeverjük a száraz granulátummal, és a keveréket drazsémagokká préseljük. A hidroxi-propil-metil-cellulózból, poli-(etilén-glikol)-bó) és titán-dioxidból vizes vagy szerves oldószeres szuszpenziót készítünk, és a szuszpenziót filmbevonó berendezésen felvisszök a drazsémagokra.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

   R' jelentése egy-öt halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilesoport, azzal a feltétellel, hogy a halogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely szénatomhoz kapcsolódhat;

   X gyűrű jelentése 5- vagy 6-tagú, egy-négy nitrogénatomot tartalmazó heleroaromás gyűrű;

   A jelentése adott esetben egy vagy két oxigénvagy kénatommal és/vagy benzol-gyűrűvel megszakított 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a feltételük hogy az X gyűrűt legalább három atomból álló lánc köti össze a — C(R⁴)= NR* csoporttal és azzal a további feltétellel, hogy két láncmcgszakító oxigén- és/vagy kénatom közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz;

   Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom;

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-„ két-négy halogénatommal helyettesített I -4 szénatomos alkil-, ciano-, karbamoií-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-, hidroxil-. 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, píridoilamino-, piridazoil-amino-, piridil-( 1-5 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imídazolilcsoport; és ugyanakkor

   R⁴ jelentése — NHR⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁷ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelept; vagy

   R³ és R⁷ a közbezárl —N—C—N— lánccal együtt tetrazolil-, 2-imidazolil-, 2-imidazolinil-, 4hidroxi- vagy 4-amino-2-pirimidinil- vagy 1,2,4-triazol-3(5)-il-gyűrűt alkothat, mely gyűrűkhöz adott és lehetséges esetben egy-három halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, fenil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, piridil-( I-5 szénatomos alkil)- és/vagy imidazo!il-( 1 —4 szénatomos alkil)-helyettesítő kapcsolódhat). azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R⁴ —NHR⁷ általános képletű csoportot jelent, és R³ és R⁷ nem kapcsolódik össze, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol R¹, X, Z és A jelentése az 1. igénypontban megadott, R¹² a tárgyi körben R³, illetve R⁷ jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti és R¹³ kilépő csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R¹⁴ a tárgyi körben R⁷, illetve R³ jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti; vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R³ és R¹ együtt adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy imidazolil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített imidazol-gyűrűt képez, valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R‘³ jelentése lecserélhető csoport és R‘, X, Z és A jelentése a fent megadott) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹⁴, R” és R¹⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy imidazolil-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport; R¹⁷ és R¹⁸ jelentése külön-külön 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy együtt etilén- vagy propiléncsoportot képeznek); vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R³ és R⁷ együtt 2-imidazo27

   -271

   187.450 lin-gyürüt képez, valamely (Vili) általános képletű vegyületet (ahol R¹³ lecserélhető csoport és R¹, X,. Z és A jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹⁴, R'⁵ és R¹⁶ jelentése hidrogénatom); vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R³ és R⁷ együtt a 4-helyzetben hidroxilcsoportot és adott esetben további egy vagy két halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil(1—4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy piridil-(l—5 szénatomos alkil)-szubsztituens(eke)t is hordozó pirimidin-gyűrűt képez, valamely (Vili) általános képletű vegyületet (melj képletben R* jelentése aminocsoport és R*, X, Z ét A jelentése a fent megadott) valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R^IS és R^,e jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, feniI-( 1—4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy piridil-( 1—5 szénatomos alkil)-csoport és R¹⁷ jelentése

   1- 6 szénatomos alkilcsoport); vagy (e) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R³ és R⁷ együtt a 4-helyzetben aminocsoportot tartalmazó pirimidingyűrűt képez, valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R^l3 jelentése aminocsoport és R¹, X, Z és A jelentése a fent megadott)
2. 2- klór-akrilnitrÍllel reagáltatunk; vagy (f) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R⁴ —NHR⁷ általános képletű csoportot jelent és R³ és R⁷ a közbezárt —N—C=N— lánccal együtt az 5-ös helyzetben hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridil(1-5 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,4-triazol-gyűrűt képez, valamely (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R', X, Z és A jelentése a fenti és R” hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridil-(l—5 szénatomos alkil)csoportot jelent - melegítés útján gyűrüzárásnak vetünk alá; vagy (g) oly^n (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R³ karbamoilcsoportot jelent, a megfelelő, R³ helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk; vagy (h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél az a csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, valamely (XIII) illetve (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) illetve (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletekben R', R³, R⁴, X és Z jelentése a fenti, G oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R¹³ kilépő csoportot jelent, és A¹ és A² az —A— csoport maradékát jelenti, a vegyértékkötést is beleértve, mimellett az A¹—G—A² csoport A fenti jelentésének felel meg; vagy (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R⁴ —NHR⁷ általános képletű csoportot és ebben R⁷ hidrogénatomot jelent. valamely (XVII) általános képletű vegyületet

   - a képletben R¹, X. Z és A jelentése a fenti - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk

   - a képletben R³ jelentése a fenti;

   és kívánt esetben valamely - az a)-i) eljárások valamelyikével kapott - (I) általános képletű bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítunk, illetve az (i) általános képletű vegyület sójából felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbség: 1981. március 18.)

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R* jelentése 2,2,2-trifluor-etil-csoport; X jelentése pirazol-gyűrü; A jelentése tetrametilén-csoport; R⁴ jelentése —NHR⁷ általános képletű csoport és R³ és R⁷ együtt az 5-helyzetben metilcsoporttal helyettesített 1,2,4-triazol-gyűrűt képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. március 18.)
3. 3. Eljárás (I) általános képletű guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben Z nitrogénatomot jelent és R*, R³, R⁴, Xés-A jelentése az I. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy j) valamely (XIX) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, Z és X jelentése a tárgyi körben megadott) egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹³ kilépő csoportot jelent és R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott) és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk vagy a bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk. (Elsőbbség: 1982. március 17.)
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R¹ jelentése 2,2,2-trifluor-etil-csoport; X jelentése pirazol-gyűrű; A jelentése tetrametilén-csoport; R⁴ jelentése — NHR⁷ általános képletű csoport és R³ és R⁷ együtt az 5-helyzetben metilcsoporttal helyettesített 1,2,4-triazol-gyűrüt képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1982. március 17.)
5. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet (mely képletben R', R³, R⁴ X, Z és A jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot szokásos gyógyászati hígító-, hordozó- és/ vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

   (Elsőbbség: 1981. március 18.)
6. 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R³, R⁴, X, Z és A jelentése a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R*. R³, X, Z és A jelentése a‘3. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíci28

   -281

   J 87.450 ós sóját mint hatóanyagot szokásos gyógyászati használásával ismert módon gyógyászati készít hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok fel- mennyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1982. március 17.)