CN102119137A

CN102119137A - 盐酸西那卡塞的合成方法

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Publication number: CN102119137A
Application number: CN2009801065852A
Authority: CN
Inventors: 于向达; 戚雨; 魏彦君
Original assignee: Shanghai Viwit Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Viwit Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2011-07-06
Also published as: WO2011050499A1

Abstract

提供了式(Ⅰ)所示的盐酸西那卡塞或其溶剂化物的合成方法。该方法通过还原N-(1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯基-1-胺盐酸盐(具有式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和/或(Ⅴ)所示结构的化合物)或其溶剂化物，得到式(Ⅰ)所示的盐酸西那卡塞或其溶剂化物。所述方法与现有工艺相比，更适用于大规模工业生产。

Description

盐酸西那卡塞的合成方法技术领域：

本发明涉及一种的合成方法，尤其涉及一种盐酸西那卡塞

(Cinacalcet hydrochloride) 的药物活性成分（ Active Pharmaceutical Ingredients) 的合成方法。背景技术：

盐酸西那卡塞（Cinacalcet hydrochloride)是安进公司（Amgen) 在美国上市的商品名为 Sensipar 的新药和在欧洲上市的商品名为 Mimpara. Parareg 的新药国际非专利药品名称 ( International Nonproprietary Name ) ₀ 盐酸西那卡塞的药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredients) 的化学结构式如 ( I )所示：盐酸西那卡塞是一系列已知的拟钙剂类（Calcimimetics) 化合物中第一种被美国食品药品管理局（FDA)批准的类药物。拟钙剂是一种口服活性小分子类药物，其能减少钙受体激活甲状旁腺激素的分泌。甲状腺激素的分泌通常受钙敏感受体的控制。拟钙剂增加这种受体敏感性钙，能抑制甲状旁腺激素的释放，并降低了数小时内甲状旁腺激素水平。拟钙剂是用来治疗因甲状旁腺钙受体不能正确地反映在血液中的钙的水平而导致过度甲状旁腺激素分泌引起的甲状旁腺功能亢进症。甲状旁腺激素水平升高是甲状旁腺功能亢进的标志，改变钙磷代谢，导致骨质疏松，并且是冠心病的诱发因素。作为一种拟钙剂，盐酸西那卡塞能够调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血液中钙水平的敏感性，以降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙一磷产品的水平。它获准的适应症为：用于治疗慢性肾病（CKD) 行透析病人的继发性甲状腺功能亢进和用于治疗甲状旁腺癌患者的钙水平升高 '(高血钙）。无机离子受体活性分子，尤其是钙离子受体活性分子及其药学上可接受的盐，例如盐酸西那卡塞及其同系物的生物活性被 NPS Pharmaceuticals 公司申请的发明专利公开 [ Bradford C. Van Wagenen et al.， U. S. Pat. No. 6， 211, 244】，但是该专利中就盐酸西那卡塞及其同系物的制备只是公开了实验室的一般合成方法，不能用于工业生产。现有专利所公开的盐酸西那卡塞合成方法采用的是由西那卡塞自由碱（结构式（III)所示）合成盐酸西那卡塞，参考专利文献如下： W02006/127933, EP 1， 990， 333， U. S. Pub. No. 2007/0260091 , U. S. Pub. No. 2007/0259964 , W02008/117299， W02008/035381 ， W02008/068625 c 用现有技术首先要合成结构式（X)所示的西那卡塞自由碱，再与氯化氢源作用才能得到合成的盐酸西那卡塞。由于仲胺的不稳定性以及合成西那卡塞自由碱的成本较高等问题导致现有技术在大规模生产时有一定的局限性。发明内容：

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸西那卡塞 (Cinacalcet hydrochloride)的合成方法。应用本发明所述方法适用于大规模工业生产。为解决上述技术问题，本发明提供一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分 (Active Pharmaceutical Ingredients ) 或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法，包括如下步骤：

( 1 )提供一个包括化合物 N- ( 1- ( 1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐（N- (1- (naphthalene- 1- yl) ethyl)—3- (3 - (trifluoromethyl) phenyl) prop-2-en-l-amine hydrochloride ) (或其溶剂化物、或其水合物）和还原剂的混合物；其中， N- ( 1- ( 1-萘基）乙基） -3- ( 3 - (三氟甲基）苯基） -2 -丙烯基- 1-胺盐酸盐选自结构式（II )所示化合物或结构式（III)所示化合物，或者结构式（II )所示化合物和结构式（ΠΙ)所示化合物的混合物，而不受限制-

在一些实施例中，本发明涉及的化合物 N- (1- (1-萘基）乙基) - 3 -（3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐优选为具有手性，更优选为具有非常高的对映纯度。此时，本发明涉及的化合物 N- (1- (1 -萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 -1-胺盐酸盐选自具有如下结构式（IV)所示化合物或结构式（ V)所示化合物，或者结构式（W)所示化合物和结构式（V)所示化合物的混合物，其中，结构式（W)所示化合物为 (R， N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） _2-丙烯基 - 1-胺盐酸盐（ ¾ - N- (1 - (naphthalene-l-yl) ethyl) -3- (3- (trifluoromethyl) henyl) prop - 2-en-l-amine hydrochloride), 结构式（V)所示化合物为 (R， Z) - N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2 -丙烯基- 1- 胺盐酸盐 ( R， Z ) - Ν-α- (naphthalene- 1- yl) ethyl)- 3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) prop— 2— en— 1— amine hydrochloride )：

本发明所述的合成方法包括那些 "原位生成"化合物 N- ( 1- ( 1 - 萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐的例子。这类实施例方案包括如下步骤：

(1).提供一个包括化合物 N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 - 1-胺（或其溶剂化物、或其水合物）、 HC1 和还原剂的混合物；

其中， N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺选自结构式（Π) 所示化合物或结构式（ΠΙ)所示化合物的自由碱（Free base), 或者结构式（ II )所示化合物和结构式（III) 所示化合物自由碱的混合物，而不受限制，结构如（Ha)和（Ilia) 所示：

(2) 将上述混合物进行还原反应，得到结构式（ I )所示的盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物，可以由路线二表不：

其中，术语"原位生成"属于本领域的公知常识，本领域技术人员将其作为一个常规的技术手段进行普通的理解。

此时，在一些实施例中，本发明涉及的化合物 N- (1- (1-萘基) 乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺优选为具有手性，更优选为具有非常高的对映纯度。此时，本发明涉及的化合物 N-(l - (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺选自具有如下结构式（IVa)所示化合物或结构式（Va)所示化合物，或者结构式（IVa)所示化合物和结构式（Va)所示化合物的混合物，其中，结构式（Wa)所示化合物为 (R， E) - - (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺，结构式（Va) 所示化合物为 (R， Z) -N- (1- (卜萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 -1 -胺：

本发明中术语 "立体异构体"、 "对映异构体"、 "手性中心" "手性部分"属于本领域技术人员的公知常识。因此， "立体异构体"是具有相同的原子连接，但原子空间排列不同的化合物。 "对映异构体" 是具有镜像关系的立体异构体，也就是说，在所有相应的手性中心上立体化学的构型是相反的。术语 "对映纯度"用来表示 "对映过量"，其是主要对映异构体比次要对映异构体多的量，用总量的百分比表示。优选为结构式（W)或结构式（V )化合物手性部分的对映纯度至少为大约 98%，更优选为至少大约 99%，更有选为至少大约 99.5

%和最有选为至少大约 99.9%。

本发明中术语 "包括"定义为 "含有"，但不仅限于此之意。本发明中术语"大约"于此使用修饰一个上下相差 10% 的数值。本发明中术语 "还原剂"是指在氧化还原反应里，失去电子或有电子偏离的元素或者化合物，在这种情况下，它被氧化，因此在氧化还原反应中，它是电子给予体。

本发明所涉及的专利和科技文献对于本领域技术人员建立了知识。除非另行说明，本发明涉及的所有的技术和科学术语被本领域技术人员作为一个正常的技术技巧进行普通的理解。虽然能够使用类似或者相当于本发明专利所述的方法和材料来实践或者测试本发明专利所述，但本发明专利所公开的是优选的方法和材料。本发明所提及的任何公开案、专利和专利申请案都是以全文引用的方式并入，其引用程度就如同将每一个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以全文引用的方式并入。存在不一致的情况下，本发明、包括定义具有解释权。此外，本发明所述材料、方法和实施例是说明性的，而不是限制本发明专利的范围。

本发明所述的一种盐酸西那卡塞的合成方法中，在一些实施例中，还原剂包括或者其他等价还原剂，优选。当还原剂是或者其他等价还原剂时，步骤（1 )所述的混合物优选为包括：化合物 N- ( 1- ( 1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 -1- 胺盐酸盐（或其溶剂化物、或其水合物）、溶剂、催化剂（C_ataly_St )。

本发明中术语 "催化剂" 的定义与国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC) 于 1981 年提出的定义相同，即催化剂是一种物质，它能够改变反应的速率而不改变该反应的标准 Gibbs自由焓变化。催化剂（Catalyst ) 会诱导化学反应发生改变，而使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应，是参与化学反应而不会在反应过程中发生质量变化或化学性质的变化，作用是加快化学反应的速率的物质。催化剂在工业上也称为触媒。

对于本领域技术人员来说，都能够理解当使用及其等价还原剂还原有机化合物时，如果不使用催化剂，除了少数例子外，大多数都要在较高温度下进行。催化剂能够键和和不饱和基团，促使它们结合。适合应用在本发明所公开工艺的催化剂包括所有那些能够促进氢和不饱和基团结合的均相和多相催化剂，例如镍、铂、钯、铑和铱以及它们化合物、络合物和其他加合物，例如包括钯碳 (Pd/C) 催化剂、二氧化铂、雷尼镍（Raney nickel ). 烕尔金森催化剂（Wi lkinson s catalyst ) 等，但是并不仅限于此。

本发明中涉及的 "其他等价还原剂"是指那些不是 ¾但是在化学反应中可以实现转移氢化的还原剂，例如这些还原剂包括甲酸、肼等，但是并不仅限于此。

此外，本发明还提供合成盐酸西那卡塞方法的原料：结构式（Π) 所示化合物，或结构式（III)所示化合物，或结构式（IV)所示的 (R， E) -N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐，或结构式（V) 所示的 -N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐，或者是结构式（II)所示化合物和结构式（III)所示化合物的混合物，或者是结构式（IV)和结构式（V)所示化合物的混合物：

或其溶剂化物、或其水合物。

本发明中结构式（11)、（111)、 (IV)和 /或（V)所示的化合物 (或其溶剂化物、或其水合物）是合成盐酸西那卡塞的原料，对于本领域技术人员能够理解，结构式（Π)、（ΠΙ)、 (IV)和 /或（V)所示的化合物（或其溶剂化物、或其水合物）可以由多种方法来合成，而不受限制。例如包括如下方法，结构式（W) 所示化合物（或其溶剂化物、或其水合物）由结构式（VI)所示的醛和结构式（νπ)所示的萘乙胺进行还原胺化（Reductive amination)反应成盐后得到，如三表示：

(VIII) (IV)

但是并不仅限于此。本领域技术人员可以用类似的方法合成结构式

( V )所示的化合物（或其溶剂化物、或其水合物），还可以用类似的方法合成结构式（W) 和结构式（V )所示化合物的混合物。

背景技术中提及的由以往的合成路线都是先合成西那卡塞自由碱，再由西那卡塞自由碱合成盐酸西那卡塞，本发明所述的盐酸西那卡塞合成工艺是一种新合成方法，本发明所述的合成工艺使用的原料

(结构式（11 )、（111)、 ( IV )和 /或（V )所示化合物或其溶剂化物、或其水合物）的工业应用性优于西那卡塞自由碱，且作为有机盐比西那卡塞自由碱更稳定，更适合工业化大量生产。所有的已知合成西那卡塞自由碱的方法中，可以总结如下（路线四、五、六）：路线四：

(DO (W) Cinacalcet base ( χ ) 路线五:

路线六:

(Villi) Cinacalcet base ( X ) 比较路线三、四、五和六，我们不难发现结构式（11 )、（111)、 (IV)和 /或 ( V )所示的化合物（或其溶剂化物.、或其水合物）在合成方法、合成成本等方面比结构式（X)所示的西那卡塞自由碱 (Cinacalcet base)具有优势。

根据上述说明，本发明所述的盐酸西那卡塞合成工艺是一种新合成方法，明显在成本上和工业应用性方面不同于以往的技术。

本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法，所述一个包括结构式（Π )、（ΙΠ)、（IV)和 /或 ( V )所示化合物（或其溶剂化物、或其水合物）和还原剂的混合物包括所有理论上可能的比例，在一些实施例中，作为优选条件，为了能够提高产率，降低精制难度，混合物中还原剂含有的活性氢摩尔数量不低于结构式（Π )、（ΠΙ)、 ( IV)和 /或（V )所示化合物（或其溶剂化物、或其水合物）摩尔数量的 0. 5 倍。于此使用的术语"活性氢"是指在本发明所述工艺的还原反应中能够还原碳 -碳双键的氢原子。

在一些实施例中，本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法优选为以 ¾为还原剂，此时，包括钯碳（Pd/C)在内的所有适用于催化氢化反应的催化剂都属于本发明保护的范围，也可以是单一成分或者混合成分；包括水、液态的醇类在内的所有适用于氢化反应的溶剂都属于本发明保护的范围，溶剂可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。本发明中，液态的醇类溶剂优选为在步骤（1 ) 所述的条件中能够溶解结构式（Π )、（ΠΙ)、 ( IV) 和 /或（V ) 所示的化合物（或其溶剂化物、或其水合物）的醇类，更优选为低沸点的短链醇。

在一些实施例中，本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法优选为以为还原剂，此时，反应非常容易进行，反应时间很短，选自大约 0. 2〜24小时，优选为大约 0. 3〜12. 0小时。较短的反应时间明显降低了生产成本，同时也避免了长时间的反应造成杂质出现。较短的反应时间也是本发明所述工艺优于以往技术之处。

适合本发明所述工艺的反应温度选自一 100〜160 °C，优选为 — 50〜100°C，最优选为— 20〜100°C。

在一些实施例中，本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法，优选为分离得到纯度大于 99%的结构式（ I ) 所示盐酸西那卡塞的药物活性成分。具体实施方式：

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例 1:

向反应容器中加入结构式（W)所示的盐酸盐 39.2 g，钯碳（5 %)干重 2.1 g，乙醇 100毫升，大约 25°C常压氢化，大约 0.3小时全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞 36.5 go 对制得的盐酸西那卡塞进行如下分析：

高效液相色谱（HPLC)分析纯度为 99.7%;

熔点： 178〜179°C;

质谱（ESI) [M-HC1+1]= 358；

核磁共振氢谱 ¾ NMR (300MHz, 氘代二甲亚砜 DMS0_d6) ： δ 9.74 (br s， 1H)， 9.20 (br s， 1H)， 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.03〜 7.94 (m, 3H)， 7.66〜7.46(m， 7H), 5.32 (m, 1H),2.98 (br s， 1H)， 2.78 (br s, 1H)， 2.72 (m, 2H), 1.98(m， 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。实施例 2

向反应容器中加入结构式（V)所示的盐酸盐 392 g，钯碳（5 )干重 21 g，乙醇 1000毫升，大约 5X10⁵帕斯卡，温度 100 °C氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 (TC左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱（HPLC)分析纯度为 99.8%。

实施例 3

向反应容器中加入结构式（IV) 和（V) 所示的盐酸盐混合物 392 g，钯碳 (5%)干重 21 g, 甲醇 1000毫升，大约 25°C， 3X10⁵ 帕斯卡氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分甲醇，降温至 (TC左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞 g。高效液相色谱（HPLC) 分析纯度为 99.7%。

实施例 4

向反应容器中加入结构式（Π)所示的盐酸盐 39.2 g，钯碳（5 %)干重 2.1 g，甲醇 100毫升，大约- 20°C， 3X10⁵帕斯卡氢化反应大约 12.0小时，至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分甲醇，.降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱（HPLC) 分析纯度为 99.7%。

实施例 5:

向反应容器中加入结构式（W)所示的盐酸盐 39.2 g，二氧化铂 0.2g，乙醇 100毫升，大约 25 °C常压氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0 °C左右得到白'色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱 (HPLC) 分析纯度为 99. 9%。

实施例 6:

向反应容器中加入结构式（IV)所示的盐酸盐 39. 2 g，钯碳（5 % )干重 3. 1 _g，乙醇 200毫升，大约 50 °C常压氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱 (HPLC) 分析纯度为 99. 7%。

实施例 7:

向反应容器中加入结构式（IV)所示的盐酸盐 39. 2 g，钯碳（10 % )干重 1. 1 g，乙醇 100毫升，大约 0Ό常压氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱（HPLC)分析纯度为 99. 7 %。

实施例 8:

向反应容器中加入结构式（IV)所示的盐酸盐 39. 2 g，二氧化铂 0. 2 g，乙醇 100毫升，大约 100°C温度下， 5 X 10⁵帕斯卡氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 (TC左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱（HPLC) 分析纯度为 99. 9%。实施例 9:

向反应容器中加入结构式（W)所示的盐酸盐 39.2 g，二氧化铂 0.5 g，甲醇 100毫升，大约 -20 °C常压氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱 (HPLC) 分析纯度为 99.9% o

实施例 10

向反应容器中加入结构式（W)所示的盐酸盐 392 g，钯碳 (5 %)干重 21 g，乙醇 500毫升，水 500毫升，大约 25°C， 5X10⁵帕斯卡，氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱（HPLC) 分析纯度为 99.8%。

实施例 11

向反应容器中加入结构式（Wa)所示的 (R, E) -N- (1- (1- 萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺 35.6 g，钯碳 (5%)干重 2.1 g，乙醇 100毫升，浓盐酸 12 g，大约 25°C, 常压氢化至全部转化成盐酸西那卡塞。通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇，降温至 0°C左右得到白色固体。过滤，得到盐酸西那卡塞。高效液相色谱（HPLC)分析纯度为 99.6%。

实施例 12

上述实施例中，结构式（Wa)所示的 (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺及其盐酸盐（结构式（W)所示盐酸盐）可以由多种方法来合成，而不受限制。例如可以由下述方法合成：

向反应容器中加入 17.1 g 醛（结构式（VI)) (可以从市场上购买）和 20 g (R)- 1- (1-萘基) -乙胺（结构式（V ) (可以从市场上购买），四异丙基氧钛 28.5 g，四氢呋喃 100 ml, 硼氢化钠 7.4 g 室温搅拌至反应完全。向体系加入 IN (lmol/1)盐酸 100ml ，继续搅拌 0.5小时。旋转蒸发除去四氢呋喃，正己烷 50 ml洗涤残液两次。饱和碳酸氢钠水溶液中和至碱性，乙酸乙酯萃取水相，有机相合并，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，旋转蒸干得到结构式（Wa) 所示的自由碱 (R， E) - N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 - 1 -胺；

如果 0〜5°C向体系通入氯化氢气体，直至 pH值到 4左右，则得到结构式（IV) 示的盐酸盐： (R， N- (1- (卜萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基-卜胺盐酸盐。

对制得的结构式（IV)所示的 (R， E) -^- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐进行如下分析：质谱（ESI) [M-HC1+1]= 356；

核磁共振氢谱 MR (300MHz, 氘代二甲亚砜 DMSO- d6) ： δ 10.03(brs， 1H)， 9.48(br s， 1H) , 8.24 (m, 1H), 8.01〜7.95(m， 3H), 7.70〜7.58 (m, 7H)， 6.72 (d， J = 15.9 Hz, 1H)， 6.52〜6.42 (m， 1H)， 5.37 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 1.71(d， J = 6.3 Hz, 3H)。

参照合成结构式（IV) 的方法，可以合成结构式（11)、（111)、 (V)所示化合物，同样也可以合成结构式（IV)和（V)组成的混合物。

Claims

权利要求书

1、一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)提供一个包括化合物 N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐或其溶剂化物、或其水合物和还原剂的混合物；

其中，化合物 N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐为结构式（II)所示化合物和 /或结构式（III)所示化合物：

(2)将上述混合物进行还原反应，得到结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物。

2、如权利要求 1 所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，所述化合物 N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） - 2 -丙烯基 -1-胺盐酸盐具有非常高的对映纯度，此时 N- (1- (1 -萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐为结构式（IV)所示化合物和 /或结构式（V)所示化合物，结构式（IV) 所示化合物为 , E) -N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 -1-胺盐酸盐，结构式（V)所示化合物为 (R， Z) - N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基- 1-胺盐酸盐。

3、如权利要求 1或 2所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的还原剂为。

4、如权利要求 1或 2所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的混合物还包括溶剂和催化剂。

5、如权利要求 4所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自镍、铂、钯、碳、铑和铱以及它们化合物、络合物和其他加合物中的一种或其组合。

6、如权利要求 4所述的一种结构式 ( I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自水和液态的醇类中的一种或其组合，所述液态的醇类溶剂为能够溶解结构式（n )、（m)、 c iv) 和 /或（V )所示化合物或其溶剂化物、或其水合物的醇类。

7、如权利要求 1或 2所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，所述步骤（2) 中得到的结构式（ I )所示的盐酸西那卡塞药物活性成分纯度大于 99%。

8、如权利要求 1或 2所述的一种结构式（ I ) 所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，所述步骤（2) 的反应温度为 -20〜100Ό。

9、如权利要求 2所述的一种结构式（ I ) 所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法,其特征在于，所述步骤（1 ) 中结构式（IV )所示化合物或其溶剂化物、或其水合物由结构式（VI)所示的醛和结构式（V 所示的萘乙胺进行还原胺化反应成盐后得到。

10、如权利要求 3所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，步骤（2)所述的还原反应时间为 0. 3〜12. 0小时。 11、如权利要求 1或 2所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述化合物 N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺盐酸盐或其溶剂化物、或其水合物可以由化合物 N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 一 (三氟甲基）苯基） -2-丙烯基 -1-胺或其溶剂化物、或其水合物和 HC1替代。

12、下述结构式（Π) 所示化合物和 /或结构式（III)所示化合物，或者结构式（W) 所示化合物和 /或结构式（V)所示化合物：

或其溶剂化物、或其水合物；其中，结构式（W)所示化合物为 (R，E) -N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3- (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 - 1- 胺盐酸盐，结构式（V)所示化合物为 0?, -N- (1- (1-萘基）乙基） -3- (3 - (三氟甲基）苯基） - 2-丙烯基 -1-胺盐酸盐。