JP5551597B2 - シクロアルキルアミン誘導体 - Google Patents
シクロアルキルアミン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5551597B2 JP5551597B2 JP2010525702A JP2010525702A JP5551597B2 JP 5551597 B2 JP5551597 B2 JP 5551597B2 JP 2010525702 A JP2010525702 A JP 2010525702A JP 2010525702 A JP2010525702 A JP 2010525702A JP 5551597 B2 JP5551597 B2 JP 5551597B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- group
- cyclopentyl
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(1)下記の一般式(1)
R1a及びR1bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシ基を示し;
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基又はC1〜C6アルコキシ基を示し;
Aは、単結合、酸素原子、−NR3−基、−NR3C(=O)−基、−NR3−S(O)2−基又は−S(O)n−基(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はC1〜C4アシル基を示し、nは、0、1又は2を示す。)を示し;
Bは、単結合、C1〜C4アルカンジイル基又はC3〜C4シクロアルカンジイル基を示し、
Zは、カルボキシ基又はテトラゾリル基(但し、Zがカルボキシ基の場合、Bは単結合ではない。)を示し;
mは、1〜3の整数を示す。]
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩、
(2)R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(3)R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子又はハロゲノ基である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(4)R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子又はハロゲノ基である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(5)R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(6)R1aがフルオロ基であり、R1bが水素原子である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(7)一般式(1)中の部分構造
(8)一般式(1)中の部分構造
(9)一般式(1)中の部分構造
(10)R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C4アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1〜C4アルコキシ基である、(1)〜(9)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(11)R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、(1)〜(9)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(12)Aが、単結合、酸素原子又は−NR3C(=O)−基(ここで、R3は水素原子を示す。)である、(1)〜(11)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(13)Aが、単結合又は酸素原子である、(1)〜(11)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(14)Aが、−NR3−基又は−S(O)n−基(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はC1〜C4アシル基を示し、nは、0、1又は2を示す。)である、(1)〜(11)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(15)Bが、単結合又はC1〜C4アルカンジイル基である、(1)〜(14)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(16)Bが、単結合、メチレン基又はプロパン−2,2−ジイル基である、(1)〜(14)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(17)Zがカルボキシ基である、(1)〜(16)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(18)一般式(1)中のmが2である、(1)〜(17)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(19)下記の一般式(1−a−2)
(20)下記の一般式(1−a−2a)
(21)一般式(1−a−2a)の部分構造であるフェニレン基がm−又はp−配位である、(20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(22)R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、(19)〜(21)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(23)R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子又はハロゲノ基である、(19)〜(21)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(24)R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子又はハロゲノ基である、(19)〜(21)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(25)R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子である、(19)〜(21)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(26)R1aがフルオロ基であり、R1bが水素原子である、(19)〜(21)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(27)一般式(1−a−2)又は(1−a−2a)中の部分構造
(28)R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C4アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1〜C4アルコキシ基である、(19)〜(27)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(29)R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、(19)〜(27)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(30)Aが、単結合、酸素原子又は−NR3C(=O)−基(ここで、R3は水素原子を示す。)である、(19)〜(29)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(31)Aが、単結合又は酸素原子である、(19)〜(29)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(32)Aが、−NR3−基又は−S(O)n−基(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はC1〜C4アシル基を示し、nは、0、1又は2を示す。)である、(19)〜(29)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(33)BがC1〜C4アルカンジイル基である、(19)〜(32)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(34)Bがメチレン基又はプロパン−2,2−ジイル基である、(19)〜(32)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(35)下記の
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{2−フルオロ−4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、
{2−メチル−4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン、
({4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸、
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン、及び、
N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン;からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩、
(36)下記の
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸;からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩、
(37)下記の
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸;からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩、
(38)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(39)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するカルシウム感知受容体作動薬、
(40)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するカルシウム感知受容体活性化薬、
(41)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する副甲状腺機能亢進症の治療薬、
(42)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬、
(43)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する原発性副甲状腺機能亢進症の治療薬、
(44)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する腎性骨異栄養症の治療薬、
(45)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する高カルシウム血症の治療薬、
(46)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩および薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
(47)(1)〜(37)のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、原発性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症または高カルシウム血症の治療方法、
を提供するものである。
R1a及びR1bとしては、水素原子、ハロゲノ基、メチル基及びエチル基が好ましく;水素原子、ハロゲノ基がより好ましい。R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、又はC1〜C4アルキル基であることが好ましく、R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子又はハロゲノ基であることがより好ましい。更に、R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子又はハロゲノ基であることが好ましく、R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子であることがより好ましく、R1aがフルオロ基であり、R1bが水素原子であることが更に好ましい。
で表される化合物を好ましい化合物として挙げることができる。
で表される化合物をより好ましい化合物として挙げることができる。
で表されるものが好ましく;
下記の(m−A−syn)、(p−A−syn)、(m−B−syn)及び(p−B−syn)
で表されるものがより好ましい。
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{2−フルオロ−4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、
{2−メチル−4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン、
({4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸、
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン、及び、
N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン;
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸;
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸;
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩を挙げることができる。
で表されるシクロアルキルアミン誘導体(1)は、下記の[スキーム 1]に示す方法で製造することができる。
Zがカルボキシ基である式(1)の化合物(1−a)(ここで、Bは単結合ではない。)は、C1〜C6アルキル エステル体である化合物(7a)、(13)、(17)、(20)、(24)又は(30)を加水分解し、引き続いてPがtert−ブトキシカルボニル基(Boc基)の場合は、酸処理で脱保護して製造することができる。また、Zがテトラゾリル基であり、A及びBが単結合である式(1)の化合物(1−b)は、シアノ体である化合物(10)をテトラゾール化し、引き続いてPがBoc基の場合は、酸処理で脱保護して製造することができる。
化合物(7a)は、ベンジル誘導体である化合物(4a)を接触還元してフェノール誘導体である化合物(5)を製造し、化合物(5)を塩基の存在下に化合物(6)を用いてアルキル化して化合物(7)を製造し、化合物(7)を還元剤の存在下にアミン体(8)と縮合する、還元的アミノ化反応で製造することができる。
アルキル化反応はフェノール誘導体のアルキル化として汎用されている方法を用いればよく、アルキル化反応のアルキル化剤として用いる化合物(6)は市販又は公知の方法で製造可能である。
化合物(4a)と、アミン体である化合物(8)を、[スキーム 2]の化合物(7a)の製造と同様の反応条件で還元的アミノ化反応を行って化合物(7c)を製造し、次いで化合物(7c)のベンジル基を還元反応で除去してフェノール誘導体である化合物(7d)を製造し、化合物(7d)を[スキーム 2]で示した反応条件と同様にアルキル化して、化合物(7a)を製造することができる。
化合物(10)は、ケトン体である化合物(4b)とアミン体である化合物(8)を、[スキーム 2]で示した化合物(7a)の製造方法を準用して化合物(7e)に変換し、化合物(7e)をBoc化して化合物(7f)を製造し、化合物(7f)をシアノ化して製造することができる。
シアノ化の参考文献としては、例えばT.Desmondらの方法[Synth.Comm.1994,24,887−890.]を挙げることができる。
化合物(13)は、化合物(7f)を金属触媒の存在下に化合物(12)とカップリング反応して製造することができる。
化合物(7f)と化合物(12)との金属触媒の存在下のカップリング反応としては、Hartwigらの方法[J.Am.Chem.Soc.2002,124,12557−12565]等を参考にすることができる。
化合物(17)は、シアノ体である化合物(10)を金属ヒドリドで還元して化合物(14)を製造し、化合物(14)をホーナー・エモンズ反応でα,β−不飽和エステル体である化合物(16)に変換し、化合物(16)を接触水素化して製造できる。
化合物(20)は、化合物(7e)を、遷移金属触媒の存在下、一酸化炭素気流下で処理するカルボキシレーション反応で化合物(18a)を製造し、化合物(18a)をアルカリ加水分解してカルボン酸誘導体である化合物(18)を製造し、化合物(18)をハロゲン化試薬と処理して酸ハロゲン化物に変換後、アミン誘導体である化合物(19)と縮合して製造できる。
カルボキシレーション反応は、Thompsonらの総説[Comprehensive Organic Synthesis,Pergamon:Oxford,1991,Vol.3,1015−1043]に記載の引用文献を参考文献として挙げることができ、それら文献記載の反応条件を準用して化合物(18a)が製造できる。化合物(18a)からカルボン酸誘導体である化合物(18)を製造するアルカリ加水分解としては、[スキーム 1]の化合物(1−a)製造の条件を準用できる。
化合物(21)と、アミン体である化合物(8)を、[スキーム 2]の化合物(7a)の製造と同様の反応条件で還元的アミノ化反応を行って化合物(22)を製造し、次いで化合物(22)のニトロ基を還元反応でアニリン誘導体である化合物(23)を製造し、化合物(23)を[スキーム 2]で示した反応条件と同様にアルキル化して、化合物(24)を製造することができる。
化合物(25)を[スキーム 2]で示した反応条件と同様にアルキル化して化合物(26)を製造し、化合物(27)との鈴木カップリング反応により化合物(28)を製造し、次いでエノン部位を還元することによりケトン体(29)を製造し、アミン体である化合物(8)と[スキーム 2]の化合物(7a)の製造と同様の反応条件で還元的アミノ化反応を行って化合物(30)を製造することができる。
化合物(4b−1)は、α,β−不飽和ケトン体(2)を、X2がハロゲノ基、ベンジルオキシ基又はニトロ基であるフェニルホウ酸誘導体の化合物(3)と1,4−付加反応で製造することができる。
1,4−付加反応は、溶剤中、遷移金属触媒の存在下に、α,β−不飽和ケトン体(2)とフェニルホウ酸誘導体である化合物(3)とで化合物(4b−1)を製造するものである。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式(1)で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
(実施例1) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
(工程1)(3R)−3−(3−ブロモフェニル)シクロペンタノン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.92-2.03 (1H, m), 2.26-2.36 (2H, m),2.41-2.52 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.35-3.44 (1H, m),7.17-7.24 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m);
IR(liquid film) υmax 2963, 1742, 1594, 1565, 1477, 1404, 1136, 783, 694 cm-1;
MS(EI)m/z:238 (M)+.
(工程2) (1S,3R)−3−(3−ブロモフェニル)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.80 (3H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.92-2.03 (2H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 3.14-3.22 (1H,m), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36 (1H,s), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2951, 2861, 1593, 1564, 1475, 1133, 1072, 775, 693 cm-1;
MS(FAB)m/z:394 (M+H)+.
(工程3) [(1S,3R)−3−(3−ブロモフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (1H, br s), 1.39 (1H, br s),1.50-1.64 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.89-1.97 (1H, m),2.35 (1H, br s), 2.62-2.73 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 6.18 (1H, br s),7.08-7.14 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.46-7.55 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85-7.88 (1H, m), 8.11-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2969, 1676, 1447, 1365, 1325, 1153, 1024, 785 cm-1;
MS(FAB)m/z:494 (M+H)+.
(工程4) [(1S,3R)−3−(3−シアノフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (1H, br s), 1.55-1.67 (3H, m),1.61 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.92-1.99 (1H, m), 2.37 (1H, br s),2.68-2.78 (1H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 6.17 (1H, br s), 7.35 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.40-7.55 (7H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.10-8.14(1H, m);
IR(thin film) υmax 2975, 2228, 1677, 1450, 1366, 1326, 1156, 780, 757 cm-1;
MS(FAB)m/z:441 (M+H)+.
(工程5) [(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]{(1S,3R)−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.43-0.54 (1H, m), 1.53-1.74 (15H, m),2.05 (1H, br s), 2.47 (1H, br s), 2.85 (1H, br s), 3.30-3.40 (1H, m), 6.10 (1H,br s), 7.26-7.40 (2H, m), 7.48-7.57 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz),7.87-7.90 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.09-8.13 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2976, 1674, 1652, 1452, 1367, 1327, 1155, 1028, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:484 (M+H)+.
(工程6) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.76-1.85 (1H, m), 1.85 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.89-2.01 (1H, m), 2.07-2.25 (3H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 3.13-3.23 (1H,m), 3.67-3.76 (1H, m), 5.47 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.58-7.70(3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 7.97-8.02 (3H, m), 8.24(1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3394, 2964, 2802, 1796, 1653, 1583, 1450, 1381, 1067, 1000, 803,777, 698 cm-1;
MS(FAB)m/z:384 (M+H)+.
(実施例2) (1R,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキサンアミン 塩酸塩
(工程1) (3R)−3−(3−ブロモフェニル)シクロヘキサノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.89 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m),2.13-2.19 (1H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m),2.98 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.36-7.39 (2H, m);
IR(liquid film) υmax 2938, 1712, 1593, 1476, 1427, 1224, 781, 694 cm-1;
MS(EI)m/z:252 (M)+.
(工程2) (1R,3R)−3−(3−ブロモフェニル)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロヘキサンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.59 (4H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.63-1.95 (4H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 4.73 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.10-7.15(2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.44-7.51 (3H, m), 7.66 (1H, d, J =7.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.21 (1H, d, J =7.8 Hz);
IR(liquid film) υmax 2925, 1594, 1565, 1475, 1449, 1132, 798, 778, 693 cm-1;
MS(FAB)m/z:408 (M+H)+.
(工程3) [(1R,3R)−3−(3−ブロモフェニル)シクロヘキシル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.76 (1H, m), 1.54-1.65 (16H, m),1.87-1.94 (1H, m), 2.22 (2H, s), 2.73 (1H, br s), 2.81 (1H, tt, J = 12.3, 3.8Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.15 (1H, br s), 6.80 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.95(1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.82(1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.8, 2.5 Hz), 8.13-8.16 (1H, m);
IR(liquid film) υmax 2972, 2931, 1674, 1475, 1453, 1436, 1419, 1366, 1304,1157, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:508 (M+H)+.
(工程4) [(1R,3R)−3−(3−シアノフェニル)シクロヘキシル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.76 (1H, m), 1.24-1.35 (1H, m),1.51-1.68 (15H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.16-2.55 (2H, m), 2.66-2.78 (2H, m),6.14 (1H, br s), 6.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.82-7.85(1H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2971, 2932, 2228, 1673, 1437, 1367, 1305, 1164, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:455 (M+H) +.
(工程5) [(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]{(1R,3R)−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキシル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル
IR(KBr) υmax 3439, 2971, 2930, 1671, 1652, 1440, 1367, 1306, 1253, 1158, 782 cm-1.
(工程6) (1R,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキサンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.60-1.69 (1H, m), 1.74-2.00 (5H, m),1.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.13 (1H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 3.20-3.28 (2H,m), 5.58 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.4 Hz),7.82 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3392, 2944, 1654, 1582, 1454, 1385, 1067, 1004, 804, 779, 706 cm-1;
MS(FAB)m/z:398 (M+H) +.
(実施例3) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
(工程1) (3R)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.00 (1H, m), 2.25-2.35 (2H, m),2.40-2.51 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 17.8, 7.6 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 7.13(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz);
IR(KBr) υmax 2969, 2903, 1738, 1492, 1402, 1133, 1009, 822 cm-1;
MS(EI)m/z:238 (M)+.
(工程2) (1S,3R)−3−(4−ブロモフェニル)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.47 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.62-1.77 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.83-2.90 (1H,m), 3.15-3.21 (1H, m), 4.75 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, d,J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz);
IR(thin film) υmax 2953, 2862, 1489, 1134, 1073, 1009, 799, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:394 (M+H) +.
(工程3) [(1S,3R)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (1H, br s), 1.52-1.60 (3H, m),1.59 (9H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.88-1.94 (1H, m), 2.35 (1H, br s),2.61-2.70 (1H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz),7.83-7.88 (1H, m), 8.10-8.14 (1H, m);
IR(thin film) υmax 2974, 1676, 1489, 1448, 1365, 1326, 1156, 1027, 1010, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:494 (M+H) +.
(工程4) [(1S,3R)−3−(4−シアノフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52 (1H, br s), 1.57-1.62 (3H, m),1.60 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.92-1.98 (1H, m), 2.39 (1H, s),2.70-2.80 (1H, m), 3.32 (1H, tt, J = 10.8, 5.0 Hz), 6.17 (1H, br s), 7.28 (2H,br s), 7.46-7.56 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.88 (1H, m),8.09-8.14 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2972, 2226, 1677, 1607, 1449, 1366, 1326, 1301, 1155, 1107, 1027,780 cm-1;
MS(FAB)m/z:441 (M+H) +.
(工程5) [(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]{(1S,3R)−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.42 (1H, br s), 1.26 (1H, br s),1.53-1.59 (2H, m), 1.54 (9H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98-2.04 (1H, m),2.29 (1H, br s), 2.85 (1H, br s), 3.35-3.46 (1H, m), 6.03 (1H, br s), 7.38-7.42(2H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.90-7.99 (4H, m),8.03-8.09 (1H, m);
IR(KBr) υmax 3431, 3092, 3049, 2975, 2936, 1639, 1451, 1370, 1332, 1155, 841,786 cm-1;
MS(FAB)m/z:484 (M+H) +.
(工程6) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.73 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.79-1.89(2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.15 (1H, br s), 2.49-2.56 (1H, m), 3.09 (1H, brs), 3.58 (1H, br s), 5.35 (1H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.68 (3H,m), 7.95-8.05 (5H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.34 (1H, br s), 9.84 (1H, brs);
IR(KBr) υmax 3405, 2961, 1736, 1619, 1496, 1440, 1245, 1072, 998, 847, 804,780, 551 cm−1;
MS(FAB)m/z:384 (M+H) +.
(実施例4) (3S)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
(工程1) (3S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.00 (1H, m), 2.25-2.35 (2H, m),2.40-2.51 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 17.8, 7.6 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 7.13(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz);
IR(KBr) υmax 2969, 2903, 1738, 1492, 1402, 1133, 1009, 822 cm-1;
MS(EI)m/z:238 (M)+.
(工程2) (3S)−3−(4−ブロモフェニル)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-2.16 (5.5H, m), 1.50 and 1.50 (3H,d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.36 (0.5H, m), 2.81-2.91 (0.5H, m), 3.15-3.23 (1H, m),3.28-3.35 (0.5H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 7.01 and 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35and 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87-7.90 (1H, m), 8.17-8.23 (1H, m);
IR(thin film) υmax 2954, 2863, 1595, 1489, 1444, 1173, 1135, 1074, 1010, 820,800, 779, 526 cm-1;
MS(FAB)m/z:394 (M+H) +.
(工程3) [(3S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.31 and 0.43 (1H, br s), 1.56-1.96(16H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 3.17-3.42 (2H, m), 6.15 (1H, br s), 6.85 and 6.99(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 and 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43-7.53 (4H, m),7.78-7.87 (2H, m), 8.11-8.15 (1H, m);
IR(thin film) υmax 2974, 1676, 1489, 1445, 1365, 1325, 1154, 1105, 1027, 1010,779 cm-1;
MS(FAB)m/z:494 (M+H) +.
(工程4) [(3S)−3−(4−シアノフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.33 and 0.47 (1H, br s), 1.51-2.56(18H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 6.16 (1H, br s), 7.07 and 7.21 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.40-7.54 (6H, m), 7.78-7.88 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2974, 2226, 1678, 1607, 1446, 1366, 1326, 1154, 1106, 1027, 780,561 cm-1;
MS(FAB)m/z:441 (M+H) +.
(工程5) [(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]{(3S)−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.33 and 0.49 (1H, br s), 1.12 (0.5H,br s), 1.54-2.54 (17.5H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.06 and 7.21(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 7.78-7.88 (3.5H, m), 7.94-8.04 (0.5H,br s), 8.10-8.13 (1H, m);
MS(FAB)m/z:484 (M+H) +.
(工程6) (3S)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.65-1.74 (1H, m), 1.84 and 1.85 (3H,d, J = 6.3 Hz), 1.89-1.99 (2H, m), 2.09-2.49 (3H, m), 3.09-3.18 (1H, m),3.66-3.80 (1H, m), 5.43-5.49 (1H, m), 7.41 and 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz),7.59-7.70 (3H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 7.93 and 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz),7.99-8.03 (2H, m), 8.23-8.27 (1H, m);
IR(KBr) υmax 3379, 2962, 1739, 1618, 1511, 1496, 1440, 1384, 1066, 998, 846,803, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:384 (M+H) +.
(実施例5) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン 塩酸塩
(工程1) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]安息香酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.51(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64-1.82 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m),2.26-2.32 (1H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.53 (3H, m),7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz);
IR(liquid film) υmax 2956, 1714, 1609, 1366, 1276, 1178, 1102, 1021, 800, 778cm-1;
MS(FAB)m/z:388 (M+H) +.
(工程2) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]安息香酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.71-1.94 (2H, m), 1.84 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.04-2.23 (3H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.65-3.74 (1H,m), 5.45 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59-7.70 (3H, m),7.74-7.80 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.23(1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(KBr) υmax 2957, 2817, 1721, 1610, 1583, 1385, 1217, 1174, 1107, 806, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:360 (M+H) +.
(工程3) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.53(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.64-1.83 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m),2.27-2.34 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 4.7Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 4.7Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz),7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.8Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(thin film) υmax 3329, 2956, 1749, 1648, 1540, 1503, 1375, 1202, 1025, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:445 (M+H) +.
(工程4) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.71-1.90 (2H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.03-2.18 (3H, m), 2.47-2.53 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.60-3.68 (1H,m), 3.98 (2H, s), 5.45 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57-7.69(3H, m), 7.75-7.80 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3380, 2934, 1611, 1568, 1546, 1501, 1387, 1297, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:417 (M+H) +.
(実施例6) N−メチル−N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン 塩酸塩
(工程1) N−メチル−N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.51 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.61-1.81 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.87-2.97 (1H,m), 3.04 and 3.08(3H, s), 3.14-3.22 (1H, m), 3.74 and 3.76 (3H, s), 4.00 and4.26 (2H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.18-7.39 (4H, m), 7.44-7.53 (3H, m),7.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(thin film) υmax 2953, 1749, 1639, 1482, 1446, 1394, 1210, 1174, 1076, 845,802, 781 cm-1;
MS(FAB)m/z:445 (M+H) +.
(工程2) N−メチル−N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.66-1.90 (2H, m), 1.82 and 1.83 (3H,d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.21 (3H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 3.00 and 3.09 (3H, s),3.03-3.15 (1H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.80 and 4.17 (2H, s), 5.41-5.48 (1H, m),7.27 and 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 and 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.69(3H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.21-8.25 (1H, m);
IR(KBr) υmax 3413, 2971, 1729, 1610, 1482, 1450, 1386, 1077, 804, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:431 (M+H) +.
(実施例7) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
(工程1) {3−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 イソプロピル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (1H, br s), 1.21 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.58-1.67 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.89-1.96 (1H,m), 2.36 (1H, br s), 2.63-2.74 (1H, m), 3.30 (1H, tt, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.52(2H, s), 4.99 (1H, sep, J = 6.3 Hz), 6.17 (1H, br s), 7.05-7.11 (3H, m), 7.18-7.23(1H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 8.11-8.16 (1H, m);
IR(ATR) υmax 2976, 1729, 1672, 1446, 1364, 1324, 1302, 1252, 1152, 1105, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:516 (M+H) +.
(工程2) {3−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (1H, br s), 1.56-1.66 (3H, m),1.59 (9H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.35 (1H, br s),2.63-2.74 (1H, m), 3.30 (1H, tt, J = 10.8, 5.0 Hz), 3.59 (2H, s), 6.17 (1H, brs), 7.06-7.13 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.56 (4H, m), 7.82 (1H,d, J = 8.2 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.11-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2974, 1735, 1711, 1675, 1451, 1366, 1326, 1155, 1028, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:474 (M+H) +.
(工程3) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.70-1.92 (2H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.00-2.21 (3H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.56 (2H, s),3.61-3.70 (1H, m), 5.44 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.11-7.17 (3H, m), 7.24 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.58-7.69 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3418, 2957, 1725, 1586, 1446, 1383, 1247, 1173, 804, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:374 (M+H) +.
(実施例8) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
(工程1) {4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 イソプロピル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48 (1H, br s), 1.22 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.58-1.67 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88-1.94 (1H,m), 2.36 (1H, br s), 2.63-2.73 (1H, m), 3.30 (1H, tt, J = 10.9, 4.9 Hz), 3.52(2H, s), 4.99 (1H, sep, J = 6.3 Hz), 6.17 (1H, br s), 7.11-7.19 (4H, m),7.45-7.56 (4H, m), 7.78-7.89 (2H, m), 8.10-8.17 (1H, m);
IR(ATR) υmax 2976, 1729, 1672, 1446, 1364, 1324, 1294, 1253, 1153, 1104, 1026,804, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:516 (M+H) +.
(工程2) {4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48 (1H, s), 1.51-1.60 (3H, m), 1.59(9H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.35 (1H, s), 2.62-2.73(1H, m), 3.30 (1H, tt, J = 10.8, 5.0 Hz), 3.59 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.11-7.19(4H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.88 (1H, m),8.10-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2975, 1737, 1710, 1675, 1452, 1366, 1327, 1302, 1238, 1156, 805,779 cm-1;
MS(FAB)m/z:474 (M+H)+.
(工程3) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.73 (1H, td, J = 12.1, 10.2 Hz),1.80-1.91 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.00-2.21 (3H, m), 2.46-2.52 (1H,m), 2.98-3.07 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.61-3.69 (1H, m), 5.44 (1H, q, J = 6.7Hz), 7.20 (4H, s), 7.58-7.70 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3420, 2956, 2684, 1712, 1580, 1517, 1404, 1383, 1235, 806, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:374 (M+H)+.
(実施例9) 3−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
(工程1) [(1S,3R)−3−(4−ホルミルフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52 (1H, br s), 1.58-1.63 (3H, m),1.61 (9H, s), 1.66 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.93-2.00 (1H, m), 2.41 (1H, br s),2.74-2.84 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 6.19 (1H, br s), 7.34 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz),7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 9.95 (1H, s);
IR(KBr) υmax 2974, 1677, 1605, 1448, 1366, 1326, 1169, 1155, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:444 (M+H) +.
(工程2) (2E)−3−{4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}アクリル酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (1H, br s), 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.56-1.63 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.90-1.96 (1H,m), 2.39 (1H, br s), 2.67-2.77 (1H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.18 (1H, br s), 6.38 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.64 (1H, d,J = 16.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.11-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2976, 1713, 1676, 1635, 1448, 1366, 1325, 1309, 1157, 1106, 1028,982, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:514 (M+H) +.
(工程3) 3−{4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48 (1H, br s), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.51-1.62 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.93 (1H,m), 2.36 (1H, br s), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.61-2.71 (1H, m), 2.89 (2H, t,J = 7.8 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.17 (1H, br s), 7.10(4H, s), 7.45-7.55 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.88 (1H, m),8.11-8.15 (1H, m);
IR(thin film) υmax 2976, 1735, 1676, 1513, 1448, 1366, 1326, 1302, 1156, 1107,1028, 805, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:516 (M+H) +.
(工程4) 3−{4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48 (1H, br s), 1.51-1.62 (3H, m),1.60 (9H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.87-1.93 (1H, m), 2.35 (1H, br s),2.62-2.72 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz),3.25-3.35 (1H, m), 6.17 (1H, br s), 7.10 (4H, s), 7.46-7.51 (3H, m), 7.54 (1H,d, J = 7.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 8.11-8.15 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2975, 1738, 1710, 1675, 1513, 1451, 1366, 1326, 1303, 1240, 1156,1106, 1028, 805, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:488 (M+H) +.
(工程5) 3−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.68-1.75 (1H, m), 1.82-1.89 (1H, m),1.83 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.00-2.20 (3H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 2.56 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-3.05 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 5.43(1H, q, J = 6.4 Hz), 7.15 (4H, s), 7.58-7.69 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz),8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz);
IR(KBr) υmax 2956, 2830, 1735, 1696, 1581, 1516, 1442, 1384, 1234, 1144, 805,779 cm-1;
MS(FAB)m/z:388 (M+H) +.
(実施例10) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
(工程1) (3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-2.00 (1H, m), 2.23-2.35 (2H, m),2.38-2.50 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 18.4, 7.4 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 5.06(2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.45 (5H, m);
IR(KBr) υmax 2889, 1735, 1612, 1514, 1454, 1380, 1253, 1134, 1044, 831, 740 cm-1;
MS(EI)m/z:266 (M) +.
(工程2) (1S,3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.49 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.61-1.78 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.82-2.91 (1H,m), 3.15-3.20 (1H, m), 4.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.03 (2H, s), 6.89 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.38 (2H, t, J =7.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz),7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz);
IR(thin film) υmax 2951, 2862, 1609, 1511, 1453, 1239, 1176, 1025, 800, 779,736, 696 cm-1;
MS(EI)m/z:421 (M) +.
(工程3) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.60 (1H, m), 1.57 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.68-1.80 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.76-2.87 (1H,m), 3.12-3.22 (1H, m), 4.82 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.72 (1H, br d), 7.77 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.87-7.91 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(KBr) υmax 3283, 2953, 1612, 1595, 1515, 1447, 1370, 1246, 1172, 830, 800,779 cm-1;
MS(FAB)m/z:332 (M+H) +.
(工程4) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.50(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.62-1.78 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m),2.22-2.30 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, s), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, d,J = 8.2 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2942, 2861, 1756, 1733, 1676, 1510, 1192, 1179, 1083, 800, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:418 (M+H) +.
(工程5) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63-1.73 (1H, m), 1.79-1.87 (1H, m),1.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.20 (3H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.94-3.04 (1H,m), 3.60-3.69 (1H, m), 4.61 (2H, s), 5.43 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.86 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58-7.69 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.0 Hz),8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3411, 2966, 1734, 1609, 1512, 1402, 1223, 1179, 1066, 829, 803,779 cm-1;
MS(FAB)m/z:390 (M+H) +.
(実施例11) 2−メチル−2−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸 塩酸塩
(工程1) 2−メチル−2−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (1H, td,J = 11.8, 9.5 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (6H, s), 1.59-1.77 (2H, m),1.91-2.01 (2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m),4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(thin film) υmax 2944, 2864, 1732, 1509, 1283, 1234, 1176, 1138, 1023, 800,779 cm-1;
MS(FAB)m/z:446 (M+H) +.
(工程2) 2−メチル−2−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.52 (6H, s), 1.62-1.72 (1H, m),1.78-1.87 (1H, m), 1.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.19 (3H, m), 2.44-2.52 (1H,m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 5.43 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.83 (2H,d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.69 (3H, m), 7.74 (1H, d, J =7.0 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3419, 2941, 1732, 1584, 1510, 1466, 1385, 1237, 1148, 803, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:418 (M+H) +.
(実施例12) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
(工程1) (3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.05 (1H, m), 2.24-2.37 (2H, m),2.39-2.50 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 18.2, 7.6 Hz), 3.35-3.44 (1H, m), 5.07(2H, s), 6.85-6.89 (3H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.31-7.46 (5H, m);
IR(ATR) υmax 2960, 2880, 1737, 1580, 1489, 1445, 1255, 1148, 1025, 736, 693 cm-1;
MS(EI)m/z:266 (M) +.
(工程2) (1S,3R)−3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.53 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.60-1.82 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.85-2.95 (1H,m), 3.14-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J= 7.8, 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85-6.87 (1H, m), 7.18 (1H, t, J =7.8 Hz), 7.29-7.54 (8H, m), 7.65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz),7.86-7.89 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2949, 2861, 1580, 1486, 1444, 1257, 1155, 1026, 776, 734, 694 cm-1;
MS(FAB)m/z:422 (M+H) +.
(工程3) 3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.55 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.65-1.81 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.82-2.91 (1H,m), 3.14-3.22 (1H, m), 4.78 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 7.8, 2.5Hz), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.46-7.55 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.89(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(KBr) υmax 3277, 3047, 2953, 2866, 1597, 1585, 1453, 1268, 1157, 861, 779,699 cm-1;
MS(FAB)m/z:332 (M+H) +.
(工程4) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.52(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60-1.81 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m),2.24-2.31 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.59 (2H, s), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz),6.81 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J =8.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程5) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.71 (1H, td, J = 12.1, 10.2 Hz),1.81-1.90 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.20 (3H, m), 2.46-2.53 (1H,m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 4.61 (2H, s), 5.44 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.85 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59-7.70 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz),8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3410, 2956, 2820, 1736, 1585, 1442, 1244, 1161, 1075, 804, 780,698 cm-1;
MS(FAB)m/z:390 (M+H) +.
(実施例13) 2−メチル−2−{3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸 塩酸塩
(工程1) 2−メチル−2−{3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.48(1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.58 (6H, s), 1.61-1.78 (2H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.03-4.17 (1H, m), 4.22 (2H, q,J = 7.0 Hz), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73 (1H, s),6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.66(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程2) 2−メチル−2−{3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.54 (6H, s), 1.69 (1H, td, J = 12.1,10.2 Hz), 1.79-1.88 (1H, m), 1.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-2.19 (3H, m),2.46-2.53 (1H, m), 2.96-3.06 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 5.43 (1H, q, J = 6.8Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 6.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58-7.70 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.2,1.0 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3419, 2958, 1735, 1602, 1583, 1487, 1467, 1444, 1252, 1149, 803,780 cm-1;
MS(FAB)m/z:418 (M+H) +.
(実施例14) {2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
(工程1) 1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−2−フルオロベンゼン
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, t, J = 8.6 Hz),7.13-7.16 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31-7.44 (5H, m);
IR(KBr) υmax 2937, 1582, 1498, 1388, 1302, 1266, 1201, 1131, 1008, 865, 805,754, 700 cm-1;
MS(EI)m/z:280 (M) +.
(工程2) [4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]ボロン酸
MS(EI)m/z:246 (M) +.
(工程3) (3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.97 (1H, m), 2.23-2.33 (2H, m),2.38-2.48 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J = 18.3, 7.1 Hz), 3.35 (1H, tt, J = 10.7, 5.0Hz), 5.14 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.4 Hz),7.00 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m),7.43-7.45 (2H, m);
IR(KBr) υmax 2909, 1731, 1519, 1462, 1387, 1279, 1215, 1119, 1024, 870, 813,739 cm-1;
MS(EI)m/z:284 (M) +.
(工程4) (1S,3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (1H, td, J = 12.0, 9.4 Hz), 1.50(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.22-2.28 (1H, m),2.80-2.88 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 4.74 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.10 (2H, s), 6.84(1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.88 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 12.5,2.1 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz),7.46-7.53 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz);
IR(ATR) υmax 2946, 2861, 1513, 1273, 1217, 1120, 1007, 799, 777, 734, 694 cm-1;
MS(FAB)m/z:440 (M+H) +.
(工程5) 2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.44 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.63-1.74 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.77-2.87 (1H,m), 3.11-3.19 (1H, m), 4.77 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 6.87 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz), 7.47-7.55 (3H,m), 7.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87-7.90 (1H, m), 8.19(1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(KBr) υmax 2955, 2868, 1596, 1519, 1443, 1291, 1112, 864, 800, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:350 (M+H) +.
(工程6) {2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (1H, td,J = 11.6, 9.6 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 1.91-2.00 (2H,m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 4.26 (2H, q, J =7.0 Hz), 4.64 (2H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.82 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.86(1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 12.7, 1.8 Hz), 7.46-7.54 (3H, m),7.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2953, 1756, 1515, 1441, 1281, 1194, 1126, 1069, 800, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:436 (M+H) +.
(工程7) {2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.60-1.70 (1H, m), 1.76-1.85 (1H, m),1.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.21 (3H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.95-3.07 (1H,m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.68 (2H, s), 5.43 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.93-7.05 (3H,m), 7.58-7.70 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.98-8.03 (2H, m), 8.22 (1H,d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3404, 2957, 2821, 1738, 1586, 1518, 1436, 1281, 1211, 1129, 1068,804, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:408 (M+H) +.
(実施例15) 2−{2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸 塩酸塩
(工程1) 2−{2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.45(1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.55 (6H, s), 1.58-1.76 (2H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.24 (2H, q,J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.86(1H, t, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2943, 1732, 1687, 1506, 1280, 1174, 1134, 1022, 800, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:464 (M+H) +.
(工程2) 2−{2−フルオロ−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.51 (6H, s), 1.67 (1H, q, J = 11.4Hz), 1.76-1.88 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98-2.21 (3H, m), 2.45-2.54(1H, m), 2.96-3.06 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 5.43 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.93(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.57-7.70 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz);
IR(KBr) υmax 3398, 2955, 1735, 1583, 1511, 1279, 1145, 803, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:436 (M+H) +.
(実施例16) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) (R)−3−(4−ヒドロキシフェニル)シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-2.00 (1H, m), 2.25-2.35 (2H, m),2.38-2.51 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 18.0, 7.0 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 6.82(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(工程2) {4−[(1R)−3−オキソシクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (1H, m), 2.26-2.33 (2H, m),2.39-2.48 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 7.3, 18.1 Hz), 3.34-3.41 (1H, m), 3.81(3H, s), 4.64 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz).
(工程3) N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.8 Hz),3.54 (1H, br s), 5.29-5.33 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 10.3, 7.8 Hz), 7.52-7.64(3H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程4) (1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 1.81 (3H, d, J = 6.8Hz), 5.25 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.0, 8.1 Hz), 7.62-7.71 (3H,m), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(工程5) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-2.10 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.22-2.28 (0.5H, m), 2.81-2.90 (0.5H, m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.80 (3H, s),4.60 (2H, br s), 4.62-4.71 (1H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 7.07-7.18 (3H, m),7.52-7.61 (3H, m), 8.14-8.23 (2H, m).
(工程6) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.44-2.41 (6H, m), 1.80 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.82-2.96 (0.5H, m), 3.09-3.21 (0.5H, m), 3.47-3.65 (1H, m), 4.37 (2H, s),5.34-5.41 (1H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 6.92-7.10 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m),7.66-7.78 (3H, m), 8.19-8.27 (2H, m).
(実施例17)
{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) (1S,3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.46 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.61-1.78 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.82-2.92 (1H,m), 3.12-3.20 (1H, m), 4.69 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 6.89 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.11-7.17 (3H, m), 7.29-7.44 (5H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 8.13-8.17(1H, m), 8.19-8.24 (1H, m);
IR(ATR) υmax 2945, 2862, 1510, 1235, 1223, 1019, 826, 760, 734, 695 cm-1;
MS(FAB)m/z:440 (M+H) +.
(工程2) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (1H, td, J = 11.8, 9.6 Hz), 1.49(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.61-1.76 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.22-2.28 (1H, m),2.82-2.89 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 4.69 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.73 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.53-7.59(3H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m);
IR(KBr) υmax 2945, 2866, 1605, 1516, 1471, 1395, 1251, 832, 760, 709, 543 cm-1;
MS(FAB)m/z:350 (M+H) +.
(工程3) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (1H, td,J = 11.8, 9.4 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.59-1.76 (2H, m), 1.92-2.01 (2H,m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 4.26 (2H, q, J =7.2 Hz), 4.58 (2H, s), 4.68 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.10-7.16 (3H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.20-8.23 (1H, m);
IR(ATR) υmax 2952, 2864, 1757, 1734, 1510, 1192, 1179, 1082, 827, 760 cm-1;
MS(FAB)m/z:436 (M+H) +.
(工程4) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.65-1.75 (2H, m), 1.80 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.90-2.05 (3H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.82-2.96 (1H, m), 3.47-3.55 (1H,m), 4.37 (2H, s), 5.37 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H,d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz),7.73-7.78 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz);
IR(KBr) υmax 3404, 2952, 2872, 1633, 1605, 1583, 1512, 1402, 1262, 1225, 1051,830, 762 cm-1;
MS(FAB)m/z:408 (M+H) +.
(実施例18) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) N−[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz),3.58 (1H, br s), 5.35 (1H, br q, J = 5.9 Hz), 7.18 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m),7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz),8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(工程2) (1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 1.83 (3H, d, J = 6.8Hz), 5.26 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 10.3, 7.8 Hz), 7.53-7.58 (1H,m), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程3) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-2.10 (9H, m), 2.22-2.27 (0.5H, m),2.82-2.91 (0.5H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.80 (3H, br s), 4.60 (2H, br s),4.63-4.72 (0.5H, m), 4.95 (0.5H, q, J = 6.8 Hz), 6.81 (2H, m), 7.08-7.18 (3H,m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.92 (0.5H,d, J = 8.3 Hz), 7.99 (0.5H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程4) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-2.41 (6H, m), 1.80 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.85-2.96 (0.5H, m), 3.14-3.21 (0.5H, m), 3.47-3.64 (1H, m), 4.35 (2H, s),5.36-5.43 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.57-7.66(1H, m), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.03 (1H, br t, J= 9.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(実施例19) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(3−メチルフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) 2−メチル−N−[(1R)−1−(3−メチルフェニル)エチル]プロパン−2−スルフィンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.5 Hz),2.36 (3H, s), 3.38 (1H, br s), 4.51 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz),7.13-7.17 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(工程2) (1R)−1−(3−メチルフェニル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.32 (3H, s),4.33 (1H, br t, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 8.71 (3H, br s).
(工程3) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(3−メチルフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-2.10 (9H, m), 2.22-2.28 (0.5H, m),2.36 (3H, s), 2.81-2.91 (0.5H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.80 (3.5H, m), 4.08(0.5H, q, J = 6.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.17 (5H,m), 7.22 (1H, t, J = 7.4 Hz).
(工程4) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(3−メチルフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.51-2.33 (6H, m), 1.66 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.39 (3H, s), 2.88-2.99 (0.5H, m), 3.12-3.23 (0.5H, m), 3.33-3.55 (1H, m),4.33 (2H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 6.79-6.84 (2H, m), 6.99-7.11 (2H, m),7.24-7.37 (4H, m).
(実施例20) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) 2−メチル−N−[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]プロパン−2−スルフィンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz),3.39 (1H, br s), 4.49-4.55 (1H, m), 7.22-7.29 (3H, m), 7.33 (1H, br s).
(工程2) (1R)−1−(3−クロロフェニル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (1H, brt, J = 5.9 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.77 (3H,br s).
(工程3) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-2.20 (6H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.83-2.92 (0.5H, m), 2.98-3.06 (0.5H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.81 (4H, brs), 4.61 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.17-7.35(4H, m).
(工程4) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.48-2.36 (6H, m), 1.67 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.90-3.00 (0.5H, m), 3.12-3.24 (0.5H, m), 3.40-3.59 (1H, m), 4.35 (2H, s),4.40-4.47 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.42-7.50 (3H, m),7.57 (1H, br s).
(実施例21) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) N−[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
得られたイミンをテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、−78℃で1規定 L−セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液(5ml、5mmol)を滴下し、1.5時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応混合物にメタノール(10ml)、水(50ml)を加え、固形物をろ取し、得られた母液を塩化メチレン(50ml)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題物(1.08g,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (9H, s), 1.74 (3H, d, J = 6.8 Hz),3.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.32 (1H, dq, J = 4.4, 6.8 Hz), 7.30 (1H, m),7.43-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17(1H, dd, J = 5.4, 9.3 Hz).
(工程2) (1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 1.82 (3H, d, J = 6.6Hz), 5.27 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, m).
(工程3) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-2.25 (6H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.88 (0.5H, m), 3.10-3.27 (1.5H, m), 3.80 (3H, br s), 4.60 (2H, br d, J =3.1 Hz), 4.65 (1H, m), 6.79-6.82 (2H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m),7.46-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz),8.23-8.27 (1H, m).
(工程4) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.50-2.40 (6H, m), 1.79 (3H, br d, J =6.6 Hz), 2.91 (0.5H, m), 3.18 (0.5H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.35 (2H, br s),5.38 (1H, m), 6.77-6.83 (2H, m), 6.96 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, br d, J= 8.0 Hz ), 7.47 (1H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 7.73 (1H, br d, J = 7.0 Hz), 7.96(1H, br d, J = 8.0 Hz ), 8.27 (1H, m).
(実施例22) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(4−メチルナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) 2−メチル−N−[(1R)−1−(4−メチルナフタレン−1−イル)エチル]プロパン−2−スルフィンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (9H, s), 1.74 (3H, d, J = 6.8 Hz),2.69 (3H, s), 3.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz),7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (2H, m), 8.04 (1H, m), 8.18 (1H, m).
(工程2) (1R)−1−(4−メチルナフタレン−1−イル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (3H, s),5.31 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.95 (1H, m), 8.06 (1H, m), 9.07 (3H, brs).
(工程3) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(4−メチルナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.75 (4H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.90-2.30 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.85 (0.5H, m), 3.15-3.30 (1.5H, m), 3.80(3H, br s), 4.60 (2H, br s), 4.71 (1H, m), 6.80 (1H, br t, J = 9.0 Hz), 7.08(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.53(3H, m), 8.05 (1H, m), 8.22 (1H, m).
(工程4) {4−[(1R)−3−{[(1R)−1−(4−メチルナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.40-2.40 (6H, m), 1.80 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.69 (3H, s), 2.85 (0.5H, m), 3.18 (0.5H, m), 3.55 (1H, m), 4.38 (2H,brs), 5.38 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.90 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.48 (1H, d,J = 7.4 Hz), 7.63 (3H, m), 8.12-8.22 (2H, m).
MS(FAB)m/z:404 (M+H) +.
(実施例23) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) 1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (3H, s), 7.20 (1H, brt, J = 9.0Hz), 7.43 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.5, 8.2Hz), 8.97 (1H, ddd, J = 1.9, 5.5, 9.5 Hz).
(工程2) N−[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (9H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.6 Hz),3.39 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.26 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 10.2 Hz), 7.34(1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 5.3, 8.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 8.19(1H, ddd, J = 1.8, 5.3, 9.4 Hz).
(工程3) (1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 1.80 (3H, d, J = 6.6Hz), 5.22 (1H, m), 7.26 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, br t, J = 8.8 Hz), 7.66(1H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.10 (1H, m).
(工程4) (1S,3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.50 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.63 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.23 (1H, m), 2.87 (1H, m),3.14 (1H, m), 4.62 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.03 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 10.3 Hz), 7.32 (2H, m), 7.37(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.53 (1H, br t, J = 6.8 Hz),7.73 (1H, dd, J = 2.9, 9.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.4, 8.3 Hz).
(工程5) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.48 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.14(1H, m), 4.63 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 9.8 Hz), 7.32 (1H, m), 7.53 (1H, br t, J = 6.6Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.9, 9.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz).
(工程6){4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.47 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.58-1.76 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.14(1H, m), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.58-4.62 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, brt, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, td, J =8.8, 2.6 Hz), 7.53 (1H, brt, J = 6.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 8.29(1H, m).
(工程7) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.50 (1H, m), 1.45 (3H, d, J =6.3 Hz), 1.55-1.85 (4H, m), 2.11 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.06 (1H, m), 4.49 (2H,s), 4.79 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (1H, br t, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, br t, J = 8.8 Hz), 7.72-7.79 (2H,m), 8.51 (1H, m);
MS(FAB)m/z:425 (M+H) +.
(実施例24) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
(工程1) (1S,3R)−3−(3−ブロモフェニル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.46 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.59-1.82 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.81-2.96 (1H,m), 3.10-3.21 (1H, m), 4.68 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.36 (1H, s), 7.52-7.63 (3H, m), 8.13-8.26 (2H, m).
(工程2) [(1S,3R)−3−(3−ブロモフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (1H, br s), 1.57-1.65 (15H, m),1.89-1.96 (1H, m), 2.34 (1H, br s), 2.62-2.73 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 6.14(1H, br s), 7.06-7.16 (3H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.42-7.48 (1H,m), 7.54-7.59 (2H, m), 8.11-8.17 (2H, m).
(工程3) {3−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 イソプロピル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (1H, br s), 1.21 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.57-1.69 (15H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.28-2.46 (1H, m), 2.64-2.76 (1H,m), 3.23-3.34 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.96-5.03 (1H, m), 6.13 (1H, br s),7.05-7.25 (5H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m).
(工程4) {3−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45-0.63 (1H, m), 1.54-1.67 (15H, m),1.86-1.97 (1H, m), 2.37 (1H, br s), 2.64-2.77 (1H, m), 3.22-3.34 (1H, m), 3.60(2H, s), 6.14 (1H, br s), 7.06-7.26 (5H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.53-7.60 (2H,m), 8.09-8.18 (2H, m).
(工程5) {3−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.68-1.79 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.98-2.25 (3H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 3.01-3.12 (1H,m), 3.57 (2H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 5.41 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.11-7.28 (4H,m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.68-7.82 (3H, m), 8.20-8.32 (2H, m);
HRMS (ESI+) calcd for C25H27FNO2[M+H]+, required m/z:392.2026, found392.2019.
(実施例25) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
(工程1) (1S,3R)−3−(4−ブロモフェニル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.48 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.60-1.78 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.82-2.92 (1H,m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.68 (1H, q, J = 6.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 8.13-8.18(1H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz);
IR(ATR) υmax 2952, 1742, 1602, 1489, 1393, 1258, 1220, 1146, 1073, 1046, 1009,820, 759 cm-1;
MS(EI)m/z:411 M+.
(工程2) [(1S,3R)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.60 (1H, m), 1.57-1.64 (3H, m),1.59 (9H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.87-1.94 (1H, m), 2.33 (1H, br s),2.62-2.72 (1H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 6.12 (1H, br s), 7.05 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.13 (1H, dd, J = 10.0, 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 8.0, 5.3 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 8.11-8.16 (2H, m);
IR(ATR) υmax 2973, 1674, 1447, 1364, 1320, 1151, 1029, 1010, 829, 762 cm-1;
MS(FAB)m/z:512 (M+H) +.
(工程3) {4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 イソプロピル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.59 (1H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.57-1.64 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.87-1.93 (1H,m), 2.35 (1H, br s), 2.64-2.74 (1H, m), 3.28 (1H, tt, J = 10.9, 6.8 Hz), 3.52(2H, s), 4.99 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.12 (1H, br s), 7.11-7.19 (5H, m), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 8.11-8.17 (2H, m);
IR(ATR) υmax 2976, 1730, 1673, 1447, 1365, 1320, 1151, 1105, 1029, 962, 831,763 cm-1;
MS(FAB)m/z:534 (M+H) +.
(工程4) {4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.47-0.58 (1H, m), 1.55-1.63 (2H, m),1.59 (9H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.36 (1H, br s),2.64-2.74 (1H, m), 3.28 (1H, tt, J = 10.9, 6.8 Hz), 3.60 (2H, s), 6.12 (1H, brs), 7.11-7.19 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 7.53-7.58 (2H, m),8.11-8.16 (2H, m);
IR(KBr) υmax 2976, 1711, 1676, 1515, 1452, 1367, 1322, 1155, 1038, 832, 765 cm-1;
MS(FAB)m/z:492 (M+H) +.
(工程5) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.71 (1H, td, J = 12.0, 9.9 Hz), 1.82(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85-1.91 (1H, m), 1.98-2.20 (3H, m), 2.49-2.56 (1H, m),3.01-3.11 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.63-3.72 (1H, m), 5.40 (1H, q, J = 6.6 Hz),7.21 (4H, s), 7.37 (1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.68-7.79 (3H, m), 8.23 (1H, d,J = 8.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz);
IR(KBr) υmax 3419, 2958, 2742, 1733, 1581, 1517, 1394, 1263, 1225, 1164, 848,770 cm-1;
MS(FAB)m/z:392 (M+H) +.
(実施例26) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
(工程1) [(1S,3R)−3−(4−シアノフェニル)シクロペンチル][(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.62 (1H, m), 1.58-1.67 (3H, m),1.60 (9H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.91-1.98 (1H, m), 2.39 (1H, br s),2.72-2.82 (1H, m), 3.30 (1H, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.10 (1H, br s), 7.14 (1H,dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz),7.52-7.59 (4H, m), 8.10-8.17 (2H, m);
IR(ATR) υmax 2974, 2226, 1738, 1673, 1446, 1365, 1321, 1151, 1029, 830, 763,559 cm-1;
MS(FAB)m/z:459 (M+H) +.
(工程2) [(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]{(1S,3R)−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンチル}カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.42-0.54 (1H, m), 1.22-1.32 (1H, m),1.50-1.65 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.05 (1H, m),2.23-2.34 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 5.99 (1H, br s),7.36-7.40 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62-7.68 (3H, m), 7.94 (2H, d, J= 8.2 Hz), 8.10-8.13 (2H, m);
IR(KBr) υmax 3436, 3096, 2974, 1677, 1647, 1467, 1452, 1368, 1325, 1155, 1039,843, 764 cm-1;
MS(FAB)m/z:502 (M+H) +.
(工程3) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.06(4H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.57 (1H, brs), 5.33 (1H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 10.4, 8.4 Hz),7.71-7.79 (2H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15-8.18 (1H,m), 8.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.39 (1H, br s), 9.91 (1H, br s);
IR(KBr) υmax 3395, 2971, 2825, 1619, 1605, 1584, 1496, 1438, 1399, 1263, 1225,1152, 1050, 998, 841, 763 cm-1;
MS(FAB)m/z:402 (M+H) +.
(実施例27) 3−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
(工程1) [(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル][(1S,3R)−3−(4−ホルミルフェニル)シクロペンチル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.63 (1H, m), 1.36-1.67 (3H, m),1.60 (9H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.93-2.00 (1H, m), 2.42 (1H, br s),2.75-2.85 (1H, m), 3.31 (1H, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.12 (1H, br s), 7.14 (1H,dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 5.5Hz), 7.55-7.59 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.12-8.16 (2H, m), 9.95 (1H,s);
IR(KBr) υmax 2975, 1677, 1605, 1448, 1366, 1322, 1155, 829, 765 cm-1;
MS(FAB)m/z:462 (M+H) +.
(工程2) (2E)−3−{4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}アクリル酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49-0.61 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.53-1.68 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.89-1.96 (1H,m), 2.38 (1H, br s), 2.68-2.78 (1H, m), 3.29 (1H, tt, J = 10.9, 6.6 Hz), 4.25(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.12 (1H, br s), 6.38 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.14 (1H, dd,J = 10.2, 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 7.54-7.59 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 16.0 Hz),8.12-8.16 (2H, m);
IR(KBr) υmax 2977, 1713, 1676, 1635, 1366, 1322, 1158, 1038, 829, 764 cm-1;
MS(FAB)m/z:532 (M+H) +.
(工程3) 3−{4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.47-0.59 (1H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.54-1.64 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.93 (1H,m), 2.36 (1H, br s), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.63-2.73 (1H, m), 2.89 (2H, t,J = 7.8 Hz), 3.27 (1H, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.12(1H, br s), 7.10 (4H, s), 7.13 (1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J =7.8, 5.1 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 8.11-8.16 (2H, m);
IR(ATR) υmax 2975, 1733, 1672, 1445, 1365, 1320, 1150, 1029, 829, 762 cm-1;
MS(FAB)m/z:534 (M+H) +.
(工程4) 3−{4−[(1R,3S)−3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.47-0.59 (1H, m), 1.54-1.65 (3H, m),1.60 (9H, s), 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.34 (1H, br s),2.62-2.73 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.28(1H, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.12 (1H, br s), 7.10 (4H, s), 7.13 (1H, dd, J =10.2, 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 5.3 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 8.11-8.15(2H, m);
IR(KBr) υmax 2976, 1737, 1711, 1675, 1515, 1451, 1366, 1322, 1154, 1038, 831,764 cm-1;
MS(FAB)m/z:506 (M+H) +.
(工程5) 3−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.71 (1H, td, J = 12.2, 10.3 Hz),1.80-1.89 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.10 (2H, m), 2.11-2.20 (1H,m), 2.47-2.53 (1H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz),2.99-3.07 (1H, m), 3.66 (1H, tt, J = 9.3, 6.8 Hz), 5.40 (1H, q, J = 6.8 Hz),7.15 (4H, s), 7.37 (1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.3 Hz),7.74-7.78 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz);
IR(KBr) υmax 3456, 2963, 2826, 1732, 1585, 1517, 1398, 1225, 1150, 1049, 845,829, 765 cm-1;
MS(FAB)m/z:406 (M+H) +.
(実施例28) {4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
(工程1) (3S)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-2.00 (1H, m), 2.23-2.35 (2H, m),2.38-2.50 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 18.4, 7.4 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 5.06(2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.45 (5H, m);
IR(KBr) υmax 2889, 1735, 1612, 1514, 1454, 1380, 1253, 1134, 1044, 831, 740 cm-1;
MS(EI)m/z:266 (M) +.
(工程2) (3S)−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-2.00 (5H, m), 1.47 (3/2H, d, J =6.6 Hz), 1.48 (3/2H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.15 (0.5H, m), 2.27-2.34 (0.5H, m),2.81-2.91 (0.5H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.26-3.33 (0.5H, m), 4.63-4.71 (1H, m),5.02 and 5.03 (2H, s), 6.87 (2/2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2/2H, d, J = 8.6 Hz),7.07 (2/2H, d, J = 8.2 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.14 (2/2H, d, J = 8.6 Hz),7.29-7.44 (5H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 8.13-8.17 (1H, m), 8.18-8.24 (1H, m).
(工程3) 4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.58 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.73-1.81 (1H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.14-3.23 (1H,m), 3.26-3.33 (1H, m), 4.67 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.52-7.60 (3H, m),8.14-8.17 (1H, m), 8.20-8.23 (1H, m);
IR(KBr) υmax 3252, 2956, 1605, 1514, 1463, 1447, 1397, 1259, 1222, 833, 763 cm-1;
MS(EI)m/z:349 M+.
(工程4) {4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.54(2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.74-1.80 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m),2.06-2.14 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.57 (2H, s), 4.66 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 10.3, 7.8 Hz), 7.52-7.60 (3H, m),8.14-8.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz);
IR(ATR) υmax 2945, 1757, 1603, 1510, 1193, 1179, 1083, 827, 760 cm-1;
MS(FAB)m/z:436 (M+H) +.
(工程5) {4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.54 (1H, m), 1.79 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.86-1.94 (2H, m), 2.01-2.14 (3H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.54-3.61 (1H,m), 4.40 (2H, s), 5.38 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (2H,d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz),7.73-7.79 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.3 Hz);
IR(ATR) υmax 3413, 2956, 2819, 1735, 1605, 1585, 1513, 1401, 1224, 1051, 832,763 cm-1;
MS(FAB)m/z:408 (M+H) +.
(実施例29)
3−{4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
(工程1) 3−{4−[(1S)−3−オキソシクロペンチル]フェニル}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.02 (1H,m), 2.24-2.36 (2H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 2.62 (3H, t, J =7.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.18 (4H, s);
IR(ATR) υmax 2978, 1730, 1516, 1372, 1150, 1039, 1019, 824, 547 cm-1;
MS(FAB)m/z:261 (M+H) +.
(工程2) 3−{4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz) 1.48-1.60 (2H,m) 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz) 1.76-1.95 (2H, m) 2.05-2.17 (2H, m) 2.58 (2H, t, J= 7.8 Hz) 2.89 (2H, t, J = 7.8 Hz) 3.17-3.36 (2H, m) 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz)4.73 (1H, q, J = 6.7 Hz) 7.08 (4H, s) 7.45-7.54 (3H, m) 7.63-7.67 (1H, m) 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz) 7.86-7.90 (1H, m) 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程3) 3−{4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.39 (1H, m) 1.93-2.32 (7H, m)2.49-2.63 (2H, m) 2.72-2.86 (3H, m) 3.39 (1H, br s) 3.52-3.63 (1H, m) 5.31 (1H,br s) 6.88 (4H, s) 7.53-7.70 (3H, m) 7.88-7.96 (2H, m) 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz)8.36 (1H, d, J = 7.3 Hz) 10.10 (1H, br s) 10.56 (1H, br s);
HRMS (ESI+) calcd for C26H30NO2[M+H]+, required m/z:388.2277, found388.2280.
(実施例30)
3−{4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
(工程1) 3−{4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.57(2H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.76-1.93 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.58(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17-3.26 (1H, m), 3.26-3.34(1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.07 (4H, s), 7.14(1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.52-7.61 (3H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.22 (1H, d,J = 7.8 Hz);
IR(ATR) υmax 2952, 1730, 1603, 1513, 1444, 1391, 1370, 1258, 1147, 1045, 828,759 cm-1;
MS(FAB)m/z:434 (M+H) +.
(工程2) 3−{4−[(1S,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.59-1.68 (1H, m), 1.82 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 2.04 (1H, dt, J = 14.2, 9.3 Hz), 2.11-2.19 (2H, m),2.21-2.28 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz),3.24-3.30 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 5.40 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 10.0, 8.1 Hz), 7.71 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.74-7.79 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, d, J =8.8 Hz);
IR(KBr) υmax 3407, 2957, 2807, 1711, 1585, 1517, 1441, 1400, 1263, 1224, 1151,1050, 836, 764 cm-1;
MS(FAB)m/z:406 (M+H) +.
(実施例31) 2−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸 塩酸塩
(工程1) 2−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.46(1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 (6H, s), 1.58-1.77 (2H, m), 1.90-2.01(2H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 4.23 (2H, q,J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.52-7.61 (3H, m), 8.14-8.17 (1H,m), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2942, 1730, 1603, 1508, 1228, 1173, 1134, 830, 760 cm-1;
MS(FAB)m/z:464 (M+H) +.
(工程2) 2−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.48 (6H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 1.71(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.39-2.45 (1H, m),2.87-2.94 (1H, m), 3.51 (1H, br s), 5.30 (1H, br s), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.71-7.77 (2H, m),7.97-8.01 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.34(1H, br s), 9.88 (1H, br s), 12.97 (1H, br s);
IR(KBr) υmax 3396, 2957, 2821, 1732, 1605, 1584, 1511, 1227, 1151, 835, 764 cm-1;
MS(FAB)m/z:436 (M+H) +.
(実施例32) {2−メチル−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
(工程1) (3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル]シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-2.00 (2H, m), 2.24-2.34 (4H, m),2.36-2.50 (2H, m), 2.64 (1H, m), 3.33 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.84 (1H, d, J =8.7 Hz), 7.01 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.44-7.45(2H, m).
(工程2) (1S,3R)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル]−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz),1.62-1.78 (2H, m), 1.95-1.97 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.84 (1H, m),3.18 (1H, m), 4.85 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.05 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz),6.97 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.43-7.44 (2H, m),7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87(1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程3) 2−メチル−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.48 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.82(1H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 4.77 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz),6.87 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.46-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程4) {2−メチル−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (1H, m),1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.78 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.24 (1H, m),2.25 (3H, s), 2.82 (1H, m), 3.16 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.59 (2H,s), 4.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, m), 6.99 (1H,s), 7.45-7.52 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程5) {2−メチル−4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.70 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.71-1.78(2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.86 (1H,m), 3.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, s), 5.29 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.96-6.97 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.60-7.64 (3H, m), 7.96-8.01 (3H, m),8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Anal. Calcd. For C26H29NO3.HCl.0.7H2OFound C, 69.03. H, 6.92. N, 3.18. Cl, 7.86;
IR(KBr) υmax 3395, 2951, 2819, 1737, 1586, 1504, 1441, 1214, 1138, 1072, 804,780 cm-1;
MS(FAB)m/z:404 (M+H)+.
(実施例33) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン 0.4塩酸塩
(工程1) (3R)−3−(4−ニトロフェニル)シクロペンタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.54 (2H,m), 2.74 (1H, m), 3.57 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.0Hz).
(工程2) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−(4−ニトロフェニル)シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz),1.66-1.86 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 1.92 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.22 (1H, m),4.75 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H,d, J = 8.3 Hz).
(工程3) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]アニリン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.45 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.15(1H, m), 3.54 (2H, s), 4.75 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, d,J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程4) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.47(2H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.62-1.74 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.26(1H, m), 2.80 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, m),4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d,J = 8.2 Hz), 7.47-7.51 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程5) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン 0.4塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.62 (1H, m), 1.71-1.82 (3H, m), 2.12 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.09 (1H, m),3.67 (2H, s), 4.82 (1H, m), 6.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.51-7.56 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz);
Anal. Calcd. For C25H28N2O2.0.4HCl.0.25H2OFound C, 73.55. H, 7.45. N, 6.92. Cl, 3.59
IR(KBr) υmax 3393, 2955, 2868, 1615, 1521, 1388, 1301, 1248, 803, 779 cm-1;
MS(FAB)m/z:389 (M+H)+.
(実施例34) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}−β−アラニン 0.5塩酸塩
(工程1) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}−β−アラニン メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.60-1.77 (3H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.5 Hz),2.81 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.68 (3H, s), 4.75 (1H,q, J = 6.6 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.53(3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J =7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程2) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}−β−アラニン 0.5塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.48-1.53 (4H, m), 1.65 (1H, m),1.81-1.84 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.72 (1H, m), 3.20(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.21 (1H, m), 4.98 (1H, br s), 6.48 (2H, d, J = 8.3 Hz),6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54-7.57 (3H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 7.97 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz);
Anal. Calcd. For C26H30N2O2.0.5HCl.0.8H2OFound C, 71.69. H, 7.38. N, 6.29. Cl, 4.37;
IR(KBr) υmax 3382, 2963, 1731, 1615, 1521, 1398, 1247, 804, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:403 (M+H)+.
(実施例35) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン 0.3塩酸塩
(工程1) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−(4−ニトロフェニル)シクロペンタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.3 Hz),1.69 (1H, m), 1.78 (1H, m), 2.00-2.05 (3H, m), 2.28 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.21(1H, m), 4.68 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.55-7.57 (3H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz),8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程2) 4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]アニリン
(工程3) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.41 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.65-1.72 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m),2.23 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.15 (1H, m), 4.23 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.14 (1H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.14 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(工程4) N−{4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン 0.3塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.41 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.62 (1H, m), 1.77-1.81 (3H, m), 2.13 (1H, m), 2.71 (1H, m), 3.14 (1H, m),3.71 (2H, s), 4.83 (1H, m), 6.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz),7.37 (1H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 7.76 (1H, m), 8.09 (1H, m), 8.37 (1H, d, J =7.8 Hz);
Anal. Calcd. For C25H27FN2O2.0.3HCl.0.5H2OFound C, 70.08. H, 6.79. N, 6.68. F, 4.28. Cl, 2.39;
IR(KBr) υmax 3396, 2954, 2869, 1615, 1521, 1390, 1263, 827, 762 cm-1;
MS(FAB)m/z:407 (M+H)+.
(実施例36) ({4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 塩酸塩
(工程1) {4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ]フェニル}ホウ酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73 (2H, s),4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.41 (2H, br m), 8.07 (2H, br s).
(工程2) {[4−(3オキソ−1−シクロペンテン−1−イル)フェニル]チオ}酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57-2.59(2H, m), 3.01-3.02 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H,m), 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5Hz).
(工程3) ({4−[(1R)−3−オキソシクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.95 (1H, m),2.28-2.32 (2H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.65 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.61 (2H, s),4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(工程4) ({4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (1H, m),1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.81 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.25 (1H, m),2.88 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75(1H, q, J = 6.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz),7.46-7.53 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(工程5) ({4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.73-1.76(2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.50 (1H,m), 3.73 (2H, s), 5.28 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.94-8.03 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Anal. Calcd. For C25H27NO2S.HCl.0.7H2OFound C, 65.99. H, 6.47. N, 3.24. Cl, 7.64. S, 7.15;
IR(KBr) υmax 3389, 2956, 2801, 1721, 1585, 1384, 1252, 1174, 1134, 803, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:406 (M+H)+.
(実施例37) ({4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 塩酸塩
(工程1) ({4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.42(1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m),2.22-2.27 (1H, m), 2.87-2.91 (1H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.58 (2H, s), 4.15(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.13-7.15 (3H, m), 7.33 (2H, d,J = 8.5 Hz), 7.52-7.59 (3H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 7.3 Hz).
(工程2) ({4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.74-1.78(2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.44-3.50(1H, m), 3.74 (2H, s), 5.26 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.50 (1H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.15 (1H, m), 8.39 (1H,d, J = 8.3 Hz);
Anal. Calcd. For C25H26FNO2S.HCl.0.5H2OFound C, 64.06. H, 5.97. N, 3.06. F, 4.04. Cl, 7.36. S, 6.81.
IR(KBr) υmax 3409, 2962, 1718, 1584, 1400, 1224, 838, 764 cm-1;
MS(FAB)m/z:424 (M+H)+.
(実施例38) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
(工程1) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.50 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.64-1.78 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.84-2.92 (1H,m), 3.14-3.22 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.89 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.0 Hz),7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87-7.90 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2948, 2861, 1672, 1509, 1212, 1046, 800, 778 cm-1;
MS(FAB)m/z:371 (M+H) +.
(工程2) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.72 (3H, d, J =6.3 Hz), 1.85-1.94 (2H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.50 (1H, br s), 5.32 (1H, br s), 5.44 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.66 (3H, m), 7.99-8.04 (3H, m), 8.31 (1H,d, J = 8.3 Hz), 9.38 (1H, br s), 10.01 (1H, br s);
IR(KBr) υmax 3415, 2958, 1585, 1513, 1451, 1242, 1120, 1061, 804, 780 cm-1;
MS(FAB)m/z:414 (M+H) +.
(実施例39) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
(工程1) {4−[(1R,3S)−3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.48 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.56-1.78 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.84-2.92 (1H,m), 3.13-3.21 (1H, m), 4.69 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, s), 6.89 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 10.6, 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.61(3H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz);
IR(ATR) υmax 2950, 1673, 1603, 1509, 1387, 1214, 1045, 827, 761 cm-1;
MS(FAB)m/z:389 (M+H) +.
(工程2) (1S,3R)−N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.68-1.78 (2H, m), 1.71 (3H, d, J =6.5 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.88-2.98(1H, m), 3.52 (1H, br s), 5.31 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.44 (2H, s), 6.99 (2H, d,J = 8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 10.6, 8.2 Hz),7.70-7.78 (2H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 8.15-8.18 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 7.8Hz), 9.29 (1H, br s), 9.77 (1H, br s);
IR(KBr) υmax 3412, 2961, 2822, 1605, 1585, 1513, 1453, 1399, 1240, 1050, 832,764 cm-1;
MS(FAB)m/z:432 (M+H) +.
(試験例1):ヒトCaSR活性測定試験
ヒト甲状腺髄様癌細胞株TT細胞はヒトCaSRを発現した細胞株であり、細胞外カルシウムイオンなどによりCaSRが活性化されると、細胞内カルシウムイオン濃度が上昇することが報告されている(Endocrinology137: 3842-3848, 1996)。そこで、ヒトCaSRに対する被験化合物の活性化作用をTT細胞の細胞内カルシウム濃度変化を指標として評価した。
化合物Aとの相対活性=[被験化合物のEC50]/[化合物AのEC50]
(結果)試験結果を表6に示す。
(試験例2):ラット血中副甲状腺ホルモンおよびイオン化カルシウム濃度測定試験
被験化合物を雄性SDラット(日本エスエルシー社)3匹に経口投与し、血中副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone, PTH)濃度および血中イオン化カルシウム濃度への影響を検討した。
各被験化合物の投与前および投与2時間、4時間、6時間あるいは8時間、24時間後にハロタンあるいはイソフルラン麻酔下にて頸静脈採血し、カートリッジEG7+(扶桑薬品工業社製)およびi-STAT 300F(扶桑薬品工業社製)を用いて血中イオン化カルシウム濃度を測定した。また、血漿インタクトPTH濃度をRat intact PTH ELISA kit(Immutopics社製)を用いて測定した。
(結果)化合物Aは30mg/kgの用量で投与後4時間においてカルシウム濃度を15〜30%低下させた。一方、本発明の化合物である実施例3、7、8、10、11、15、16、17、21、24、25、31、33、34、35及び36の化合物は、10mg/kgの用量で投与後4時間においてカルシウム濃度を30%以上低下させた。
[製剤例1]
実施例の化合物(1mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロース(180mg)、デンプン(10mg)、およびラクトース(103.8mg)を用いて、常法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
Claims (46)
- 下記の一般式(1)
R1a及びR1bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシ基を示し;
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基又はC1〜C6アルコキシ基を示し;
Aは、単結合、酸素原子、−NR3−基、−NR3C(=O)−基、−NR3−S(O)2−基又は−S(O)n−基(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はC1〜C4アシル基を示し、nは、0、1又は2を示す。)を示し;
Bは、単結合、C1〜C4アルカンジイル基又はC3〜C4シクロアルカンジイル基を示し、
Zは、カルボキシ基又はテトラゾリル基(但し、Zがカルボキシ基の場合、Bは単結合ではない。)を示し;
mは、1〜3の整数を示す。]
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子又はハロゲノ基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子又はハロゲノ基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1aがフルオロ基であり、R1bが水素原子である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 一般式(1)中の部分構造
- 一般式(1)中の部分構造
- 一般式(1)中の部分構造
- R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C4アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1〜C4アルコキシ基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、単結合、酸素原子又は−NR3C(=O)−基(ここで、R3は水素原子を示す。)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、単結合又は酸素原子である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、−NR3−基又は−S(O)n−基(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はC1〜C4アシル基を示し、nは、0、1又は2を示す。)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Bが、単結合又はC1〜C4アルカンジイル基である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Bが、単結合、メチレン基又はプロパン−2,2−ジイル基である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zがカルボキシ基である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 一般式(1)中のmが2である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 下記の一般式(1−a−2)
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩。 - 下記の一般式(1−a−2a)
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩。 - 一般式(1−a−2a)の部分構造であるフェニレン基がm−又はp−配位である、請求項20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1a及びR1bが、同一又は異なって、水素原子又はハロゲノ基である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子又はハロゲノ基である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1aがハロゲノ基であり、R1bが水素原子である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1aがフルオロ基であり、R1bが水素原子である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 一般式(1−a−2)又は(1−a−2a)中の部分構造
- R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C4アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1〜C4アルコキシ基である、請求項19〜27のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基又はC1〜C4アルキル基である、請求項19〜27のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、単結合、酸素原子又は−NR3C(=O)−基(ここで、R3は水素原子を示す。)である、請求項19〜29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、単結合又は酸素原子である、請求項19〜29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Aが、−NR3−基又は−S(O)n−基(ここで、R3は、水素原子、C1〜C4アルキル基又はC1〜C4アシル基を示し、nは、0、1又は2を示す。)である、請求項19〜29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- BがC1〜C4アルカンジイル基である、請求項19〜32のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Bがメチレン基又はプロパン−2,2−ジイル基である、請求項19〜32のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 下記の
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{2−フルオロ−4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(5−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(6−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロペンタンアミン、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、
{2−メチル−4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン、
N−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}グリシン、
({4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸、
N−[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン、及び、
N−[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]シクロペンタンアミン;
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 下記の
N−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]ベンゾイル}グリシン、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
2−メチル−2−{4−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}プロパン酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4,6−ジフルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸;
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 下記の
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}酢酸、
{3−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}酢酸、
3−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}プロパン酸、
2−{4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び、
({4−[3−{[(1R)−1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチル]アミノ}シクロペンチル]フェニル}チオ)酢酸;
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するカルシウム感知受容体作動薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するカルシウム感知受容体活性化薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する副甲状腺機能亢進症の治療薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する原発性副甲状腺機能亢進症の治療薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する腎性骨異栄養症の治療薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する高カルシウム血症の治療薬。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩および薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010525702A JP5551597B2 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | シクロアルキルアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008213843 | 2008-08-22 | ||
JP2008213843 | 2008-08-22 | ||
JP2010525702A JP5551597B2 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | シクロアルキルアミン誘導体 |
PCT/JP2009/064542 WO2010021351A1 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | シクロアルキルアミン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010021351A1 JPWO2010021351A1 (ja) | 2012-01-26 |
JP5551597B2 true JP5551597B2 (ja) | 2014-07-16 |
Family
ID=41707225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010525702A Expired - Fee Related JP5551597B2 (ja) | 2008-08-22 | 2009-08-20 | シクロアルキルアミン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9133140B2 (ja) |
EP (1) | EP2341044B1 (ja) |
JP (1) | JP5551597B2 (ja) |
ES (1) | ES2453951T3 (ja) |
TW (1) | TWI428318B (ja) |
WO (1) | WO2010021351A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101970394B (zh) * | 2007-11-23 | 2015-05-27 | 利奥制药有限公司 | 用于治疗疾病的新的环烃化合物 |
CA2762137A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Leo Pharma A/S | Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
CA2762133A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
US8785494B2 (en) | 2009-05-27 | 2014-07-22 | Leo-Pharma A/S | Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
WO2012000498A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Leo Pharma A/S | New polymorphic form of a calcimimetic compound |
EP2588444A1 (en) * | 2010-06-30 | 2013-05-08 | Leo Pharma A/S | New polymorphic form of a calcimimetic compound |
US20130261132A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-10-03 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
US20130267516A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-10-10 | Leo Pharma A/S | Substituted cyclopentyl-azines as casr-active compounds |
RU2013128973A (ru) | 2010-11-26 | 2015-01-10 | Лео Фарма А/С | Соединения, активные в отношении кальций-чувствительных рецепторов |
US20130244995A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-09-19 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
WO2015028938A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Lupin Limited | Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11130737A (ja) * | 1994-10-21 | 1999-05-18 | Nps Pharmaceut Inc | カルシウム受容体活性化合物 |
JP2003531187A (ja) * | 2000-04-26 | 2003-10-21 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | サブタイプ選択的nmda受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミン誘導体 |
JP2011504471A (ja) * | 2007-11-23 | 2011-02-10 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 疾病処置用の新規環式炭化水素 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3876006T2 (de) | 1987-04-14 | 1993-03-25 | Glaxo Group Ltd | Keton-derivate. |
KR100296899B1 (ko) | 1993-02-23 | 2001-10-24 | 쉘비 칼베르그 모르스 | 칼슘수용체활성분자 |
ES2561111T3 (es) * | 2004-05-28 | 2016-02-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas |
CA2762137A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Leo Pharma A/S | Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
US8785494B2 (en) * | 2009-05-27 | 2014-07-22 | Leo-Pharma A/S | Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
-
2009
- 2009-08-20 EP EP09808287.8A patent/EP2341044B1/en not_active Not-in-force
- 2009-08-20 US US13/059,156 patent/US9133140B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-20 TW TW98128020A patent/TWI428318B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-20 JP JP2010525702A patent/JP5551597B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-20 ES ES09808287.8T patent/ES2453951T3/es active Active
- 2009-08-20 WO PCT/JP2009/064542 patent/WO2010021351A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11130737A (ja) * | 1994-10-21 | 1999-05-18 | Nps Pharmaceut Inc | カルシウム受容体活性化合物 |
JP2003531187A (ja) * | 2000-04-26 | 2003-10-21 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | サブタイプ選択的nmda受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミン誘導体 |
JP2011504471A (ja) * | 2007-11-23 | 2011-02-10 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 疾病処置用の新規環式炭化水素 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120295943A9 (en) | 2012-11-22 |
EP2341044A1 (en) | 2011-07-06 |
TWI428318B (zh) | 2014-03-01 |
WO2010021351A1 (ja) | 2010-02-25 |
ES2453951T3 (es) | 2014-04-09 |
US9133140B2 (en) | 2015-09-15 |
JPWO2010021351A1 (ja) | 2012-01-26 |
EP2341044B1 (en) | 2014-02-26 |
TW201010974A (en) | 2010-03-16 |
US20120122941A1 (en) | 2012-05-17 |
EP2341044A4 (en) | 2012-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5551597B2 (ja) | シクロアルキルアミン誘導体 | |
JP5000683B2 (ja) | 置換フェニルアルカン酸誘導体及びその用途 | |
JP5193861B2 (ja) | アポトーシス促進剤 | |
JP6118965B2 (ja) | 2環性化合物 | |
WO2010150837A1 (ja) | インドリン誘導体 | |
JP2002526442A (ja) | プロスタグランジンe2アンタゴニストの新規用途 | |
WO2017131149A1 (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
US8785494B2 (en) | Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof | |
JPH06184086A (ja) | (チオ)ウレア誘導体 | |
JP4393376B2 (ja) | フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用 | |
JP2010513564A (ja) | カルシリティック化合物 | |
JP3626191B2 (ja) | 心臓血管系に活性な2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
JP3231775B2 (ja) | 心循環器系に作用する2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
JP6940717B2 (ja) | ピロリジン化合物 | |
IE67166B1 (en) | New phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyltetralines process for the preparation thereof inermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
US11807624B2 (en) | Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor | |
JPH04334358A (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 | |
TWI268919B (en) | Ethers of O-desmethyl venlafaxine | |
TW201402569A (zh) | 具有ep1受體活性之經取代的三環化合物(一) | |
JP6263815B2 (ja) | 細胞死抑制剤及びその製造方法 | |
JP2000297072A (ja) | パラおよび/またはメタ−置換されたシアノフェニルアラニン誘導体の新規な製造方法 | |
WO2010074089A1 (ja) | インダニル化合物 | |
JPH0253779A (ja) | 抗潰瘍剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131127 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140519 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140522 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5551597 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |