JP2011516424A - 上皮傷害の治療での使用のためのカルシウム模倣化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、治療を必要とする、ヒト又は動物を意味するものとする。この対象は、例えば、虚血、低酸素症、化学溶解剤又は放射線曝露による上皮傷害を有し得るか又は発現するリスクがあり得る。
A.カルシウム模倣化合物、定義
本明細書中で使用される場合、「カルシウム模倣化合物」又は「カルシウム模倣物」という用語は、カルシウム感知受容体に結合し、内因性リガンドCa2+によりカルシウム感知受容体活性化に対する閾値を低下させる構造変化を誘導する化合物を指す。これらのカルシウム模倣化合物はまた、カルシウム受容体のアロステリック調節因子とも見なされ得る。
nは、0から5の範囲であり;
mは、1から5の範囲であり;
アルキル基はC1−C3アルキル基から選択され、このアルキル基は、場合によっては、飽和及び不飽和、線状、分岐型及び環状C1−C9アルキル基、ジヒドロインドリル及びチオジヒドロインドリル基及び2−、3−及び4−ピペリジニル基から選択される少なくとも1つの基で置換される。)。
R1は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり;
R2は、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は、H、アルキル又はハロアルキルであり;
R4は、H、アルキル又はハロアルキルであり;
存在する各R5は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、−C(=O)OH、−CN、−NRdS(=O)mRd、−NRdC(=O)NRdRd、−NRdS(=O)mNRdRd又は−NRdC(=O)Rdからなる群から選択され;
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり;
各Raは、独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり;
各Rbは、独立に、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から選択される3個以下の置換基により置換され得;
各Rcは、独立に、アルキル、ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり、これらのそれぞれは、置換され得るか又は未置換であり得;
各Rdは、独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、このアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、Rb、−C(=O)Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)nRc及び−S(=O)nNRaRaから選択される0、1、2、3又は4個の置換基により置換され;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
ただし、R2がメチルであり、pが0であり、R6が未置換フェニルであるならば、R1は、2,4−ジハロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、2,4,6−トリハロフェニル又は2,3,4−トリハロフェニルではない。)。これらの化合物は、米国特許出願第20040082625号で詳述されている。
R1はRbであり;
R2は、C1−8アルキル又はC1−4ハロアルキルであり;
R3は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−8アルキルであり;
R4は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−4アルキルであり;
R5は、独立に、各例で、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−NRaRd又はNRdC(=O)Rdであり;
Xは、−CRd=N−、−N=CRd−、O、S又は−NRd−であり;
R6は、Rd、C1−4ハロアルキル、−C(=O)Rc、−OC1−6アルキル、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRaであり;
R7は、Rd、C1−4ハロアルキル、−C(=O)Rc、−OC1−6アルキル、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRaであるか;又は
R6及びR7は、一緒に、0、1、2又は3個のN原子及び0、1又は2個のS及びOから選択される原子を含有する3から6個の原子の飽和又は不飽和架橋を形成し、この場合、この架橋は、R5から選択される0、1又は2個の置換基により置換され;R6及びR7がベンゾ架橋を形成する場合、このベンゾ架橋は、N及びOから選択される1又は2個の原子を含有する3又は4個の原子の架橋(この架橋は、C1−4アルキルから選択される0又は1個の置換基により置換される。)によりさらに置換され得;
Raは、独立に、各例で、H、C1−4ハロアルキル又はC1−6アルキルであり;
Rbは、独立に、各例で、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する飽和もしくは不飽和の5もしくは6員環の複素環(このフェニル、ベンジル又は複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2又は3個の置換基により置換される。)であり;
Rcは、独立に、各例で、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
Rdは、独立に、各例で、H、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員環の複素環(このC1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2、3又は4個の置換基により置換される。)、Rb、−C(=O)Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc及び−S(=O)mNRaRaであり;
mは、1又は2である。)。
この群cは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、線状及び分岐状アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル及びアルキニル基;線状及び分岐状アルコキシル基;線状及び分岐状チオアルキル基;ヒドロキシカルボニルアルキル;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニルアルキル;アルコキシカルボニル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシル;−CN;−NO2;アルキルスルホニル基(場合によってはスルホキシド又はスルホン型である。)からなり;この場合、何れのアルキル成分も1から6個の炭素原子を有し、何れのアルケニル又はアルキニル成分も2から6個の炭素原子を有し、
複数の置換基がある場合、この各置換基は同じであるか又は異なり、
R2及びR’2(これらは同じであるか又は異なり得る。)は、それぞれ、水素原子;1から6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つのハロゲン原子、ヒドロキシ又は、1から6個の炭素原子を含有するアルコキシ基により場合によっては置換される、線状又は分岐状アルキル基;アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基(ここで各アルキル基は1から6個の炭素原子を含有する。)を表すか、
又はR2及びR’2は、それらが連結される窒素原子と一緒に、0、1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有し、5、6又は7環原子を有する、飽和もしくは不飽和の複素環を形成し(この複素環は、上記で定義された群「c」から選択される少なくとも1つの置換基により場合によっては置換され、複数の置換基がある場合、この置換基は同じであるか又は異なる。)、
R3は、式:
(式中、Bは酸素原子又は硫黄原子を表し、xは、0、1又は2であり、y及びy’は同じであるか又は異なり、それぞれが0又は1であり、Ar及びAr’は同じであるか又は異なり、それぞれが、アリール又はヘテロアリール基を表し、n及びn’は同じであるか又は異なり、それが連結されるy又はy’が0である場合、それぞれが1であるか、又はこのy又はy’が1である場合、連結されるAr又はAr’上で置換され得る位置の数と等しく、Nxを含有する縮合環は5又は6員のヘテロアリール環であり、ここで、R及びR’(これらは同じであるか又は異なり得る。)は、それぞれが水素原子又は群aから選択される置換基を表し、
この群aは、ハロゲン原子;ヒドロキシル;カルボキシル;アルデヒド基;線状及び分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル及びハロアルキニル基;線状及び分岐状アルコキシル基;線状及び分岐状チオアルキル基;アラルコキシ基;アリールオキシ基;アルコキシカルボニル;アラルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;ヒドロキシカルボニルアルキル;アルコキシカルボニルアルキル;アラルコキシカルボニルアルキル;アリールオキシカルボニルアルキル;パーフルオロアルキル;パーフルオロアルコキシ;−CN;アシル;アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ及びジアシルアミノ基;アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノ基;アルキルアミノカルボニルオキシ、アラルキルアミノカルボニルオキシ及びアリールアミノカルボニルオキシ基;
アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチルカルボニル−アミノ、フルオロアルキルカルボニルアミノ又はジアシルアミノ基で置換されるアルキル基;CONH2;アルキル−、アラルキル−及びアリール−アミド基;アルキルチオ、アリールチオ及びアラルキルチオ及び酸化スルホキシド及びそのスルホン型;スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニル基;スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、ハロアルキルスルホンアミド、ジ(アルキルスルホニル)アミノ、アラルキルスルホンアミド、ジ(アラルキルスルホニル)アミノ、アリールスルホンアミド及びジ(アリールスルホニル)アミノ;及び飽和及び不飽和ヘテロシクリル基からなり、ここで、このヘテロシクリル基は、単環式又は二環式であり、群bから選択される1以上の置換基(これらは同じであるか又は異なり得る。)により場合によっては置換され、
この群bは、ハロゲン原子;ヒドロキシル;カルボキシル;アルデヒド基;線状及び分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル及びハロアルキニル基;線状及び分岐状アルコキシル基;線状及び分岐状チオアルキル基;アルコキシカルボニル;ヒドロキシカルボニルアルキル;アルコキシカルボニルアルキル;パーフルオロアルキル;パーフルオロアルコキシ;−CN;アシル;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ及びジアシルアミノ基;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノ基により置換されるアルキル基;CONH2;アルキルアミド基;アルキルチオ及び酸化スルホキシド及びそのスルホン型;スルホニル、アルキルスルホニル基;及びスルホンアミド、アルキルスルホンアミド及びジ(アルキルスルホニル)アミノ基からなり、
群a及びbにおいて、何れのアルキル成分も1から6個の炭素原子を含有し、何れのアルケニル又はアルキニル成分も2から6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つのハロゲン原子又はヒドロキシ基により場合によっては置換され、ここで何れのアリール成分も場合によってはヘテロアリール基である。)を表す。)。
R1は、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する飽和もしくは不飽和の5もしくは6員の複素環であり、このフェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2又は3個の置換基により置換され;
R2は、C1−8アルキル又はC1−4ハロアルキルであり;
R3は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−8アルキルであり;
R4は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−8アルキルであり;
R5は、独立に、各例で、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−NRaRd、NRaC(=O)Rd、置換もしくは未置換ピロリジニル、置換もしくは未置換アゼチジニル又は置換もしくは未置換ピペリジルであり、この場合、この置換基は、ハロゲン、−ORb、−NRaRd、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRd、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、−NRaS(=O)nRc又は−S(=O)nNRaRdから選択され得;
Lは、−O−、−OC1−6アルキル−、−C1−6アルキルO−、−N(Ra)(Rd)−、−NRaC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)NRdC1−6アルキル−、−C1−6アルキル−C(=O)NRd−、−NRdC(=O)NRd−、−NRdC(=O)NRdC1−6アルキル−、−NRaC(=O)Rc−、−NRaC(=O)ORc−、−OC1−6アルキル−C(=O)O−、−NRdC1−6アルキル−、−C1−6アルキルNRd−、−S−、−S(=O)n−、−NRaS(=O)n又は−S(=O)nN(Ra)−であり;
Cyは、部分もしくは完全飽和又は不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式又は7−14員三環式の環系であり、この環系は、単環式の場合は1から3個のヘテロ原子、二環式の場合は1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合は1から9個のヘテロ原子を場合によっては含む炭素原子から形成され、この環系の各環は、場合によっては、独立に、R6、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OC1−6アルキル、−NRaRd、NRdC(=O)Rd、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRd、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRdの1以上の置換基により置換され;
R6は、部分もしくは完全飽和又は不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式又は7−14員三環式の環系であり、この環系は、単環式の場合は1から3個のヘテロ原子、二環式の場合は1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合は1から9個のヘテロ原子を場合によっては含む炭素原子から形成され、この環系の各環は、場合によっては、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OC1−6アルキル、−NRaRd、NRdC(=O)Rd、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRd、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRdの1以上の置換基により置換され;
Raは、独立に、各例で、H、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキルアリール又はアリールC1−6アルキルであり;
Rbは、独立に、各例で、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、このフェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2又は3個の置換基により置換され;
Rcは、独立に、各例で、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
Rdは、独立に、各例で、H、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、このC1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロ、Rb、−C(=O)Rc、−ORb、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc及び−S(=O)mNRaRaから選択される0、1、2、3又は4個の置換基により置換され;
mは、1又は2であり;
nは1又は2であり;
ただし、Lが、−O−又は−OC1−6アルキル−である場合、Cyはフェニルではない。)。
ある態様において、CaSR活性調節部位に結合する化合物は、例えば、競合的結合アッセイ形式でこの部位に結合する標識した化合物を用いて同定され得る。
ヒト副甲状腺CaSRを発現するように操作されたHEK293細胞(HEK2934.0−7)は、以前に詳述されている(Nemeth EFら(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:4040−4045)。このクローン細胞株は、
CaSRのアゴニスト、アロステリック調節物質及びアンタゴニストに対してスクリーニングするために広く使用されてきた(Nemeth EFら(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.299:323−331)。
単離されたウシ副甲状腺細胞の初代培養物を用いて、PTH分泌のCaSR依存性制御におけるカルシウム模倣化合物の効果を評価することができる。コラゲナーゼ消化により単離細胞を得て、プールし、次いでPercoll精製緩衝液中で再懸濁し、4℃で20分間、14,500xgで遠心することにより精製することができる。単離副甲状腺細胞を取り出し、0.5%BSA、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン及び20μg/mLゲンタマイシンが添加されたHam’sF−12及びDMEMの1:1混合液(F−12/DMEM)中で洗浄する。最終的に、10U/mLペニシリン、10μg/mLストレプトマイシン及び4μg/mLゲンタマイシンを含有するF−12/DMEM中で細胞を再懸濁し、ITS+(インスリン、トランスフェリン、亜セレン酸、BSA及びリノール酸;Collaborative Research、Bedford、MA)によりBSAを置き換える。大気中5%CO2の加湿雰囲気中で、37℃でT−75フラスコ中で細胞を温置する。
増殖培地(カルシウム/15%HIHSが添加されたDMEM高グルコース)中で、ATCC(Manassas、VA)から購入されるラットMTC6−23細胞(クローン6)を維持し、この培地を3から4日ごとに交換する。1:4の分割比で週に1回培養物を継代する。処方された増殖培地中のカルシウム濃度を計算し、3.2mMとなる。37℃で90%O2/10%CO2の雰囲気中で細胞を温置する。実験前に、コンフルエントに近い培養物からの細胞を吸引し、トリプシン溶液で1回リンスする。フラスコを再び吸引し、細胞を剥離するために、新鮮なトリプシン溶液とともに室温で5−10分間温置する。増殖培地中3.0x105個(細胞)/mLの密度で、剥離細胞を縣濁し、コラーゲン被覆48ウェルプレート(Beckton Dickinson Labware、Bedford、MA)中に1.5x105個(細胞)/ウェル(0.5mL細胞縣濁液)の密度で播種する。播種後56時間、細胞を付着させ、その後、増殖培地を吸引し、アッセイ培地(DMEM高グルコース、2%FBSなし)の0.5mLで置き換えた。次に、カルシウム刺激されたカルシトニン放出の測定前に、細胞を16時間温置する。この培地中の実際のカルシウム濃度を計算し、0.07mM未満となる。カルシトニン放出を測定するために、アッセイ培地中の試験薬剤0.35mLを各ウェルに添加し、培地中のカルシトニン含量測定前に4時間温置する。ラットカルシトニン免疫放射定量アッセイキット(Immutopics、San Clemente、CA)を用いて、製造者の説明書に従い、カルシトニンレベルを定量する。
ラット脳からのクローン化CaSRを含有する発現ベクターを遺伝子移入したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞[CHO(CaSR)]又は遺伝子移入していない[CHO(WT)]で行われる生化学的アッセイにおいて、化合物のカルシウム模倣特性を評価することもできる(Ruat M.、Snowman AM.、J.Biol.Chem 271、1996、p5972)。CHO(CaSR)は、Ca2+及びその他の二価陽イオンによる及びNPS568によるCaSRの活性化時に、トリチウム化イノシトールリン酸([3H]IP)蓄積を刺激することが示されている(Ruatら、J.Biol.Chem 271、1996)。このようにして、2mM細胞外カルシウム存在下での各CaSR活性化合物10μMにより生じる[3H]IP蓄積を測定し、10mM細胞外カルシウム(最大CaSR活性化を誘発する濃度)により生じる効果と比較することができる(Dauban P.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、10、2000、p2001)。
無機又は有機酸由来の医薬的に許容可能な塩の形態で、本発明において有用なカルシウム模倣化合物を使用することができる。この塩には、以下に限定されないが、次のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、2−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に対する適切な医薬的に許容可能な塩は、当業者にとって周知であり、例えば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第4級アンモニウム陽イオンなどが含まれる。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例については、Bergeら、J.Pharm.Sci.66:1、1977を参照のこと。本発明のある種の実施形態において、塩酸塩及びメタンスルホン酸塩を使用することができる。
ある態様において、本発明は、虚血、化学療法、放射線又は機械的傷害による腸上皮損傷又は傷害を克服するために有用な方法を提供する。本発明は、アポトーシス及び/又は壊死を阻害し、上皮傷害がある対象における細胞生存を促進するためのカルシウム模倣物の使用に関する。本発明の方法が目論まれる上皮組織は、一例を挙げると、単層上皮である。別の例において、それは重層上皮である。さらなる例において、それは偽重層上皮である。ある態様において、上皮傷害は、腸上皮傷害であり得る。別の態様において、それは皮膚傷害であり得る。さらなる態様において、それは、例えば口腔、食道及び直腸の一部の上皮など、重層扁平上皮に対する傷害であり得る。別の態様において、これは、扁平、円柱又は偽重層上皮細胞に対する傷害であり得る。
実験前に、体重22−27グラムの雄(Casr+/+;Gcm2−/−)又はCaSRノックアウト(Casr−/−;Gcm2−/−)マウス(上パネル)又は体重220−275グラムの雄Sprague−Dawleyラット(下パネル)を自由摂餌及び摂水にした。イソフルオランの過剰量に動物を曝露し、回腸を取り出した。次に、この回腸を4cmの長さの切片に切り分け、個々の絨毛を単離するために37℃で20分間、各切片をEDTA(20mM)中に入れた。この消化時間後、100%O2を泡立てて通気したHEPES−リンガー溶液中に絨毛を入れ、使用まで4℃でこの溶液中で保存した。全てのマウスは、Yale Universityで繁殖コロニーから作製した。Charles River Laboratories Inc.(Wilmington、MA)から雄Sprague−Dawleyラットを購入した。Yale University Animal Care and Use Committeeの標準プロトコールに従い、全ての動物を取り扱った。
HEPES−リンガー溶液は、(mmol/Lで)NaCl 125;KCl 5;MgCl2 0.5;HEPES 22、CaCl2 0.1又は1.6;グルコース 10、pH=7.4を含有した。この溶液に100%O2を泡立てて通気した。
単離後、個々の絨毛をカバースリップ上に置き、カルシウム指示色素FLUO4−AM(10μM)(Invitrogen、Oregon USA)を15分間負荷した。
個々の絨毛を倒立顕微鏡のステージに移し、そこで、100%O2を泡立てて通気した37℃HEPESリンガー溶液でそれらを潅流した。5分間の平衡時間後、100%N2を泡立てて通気したHEPESリンガー溶液に絨毛を曝露した。一連のトリパンブルーにおいて、膜の完全性の評価のために使用される非膜浸透色素を槽に添加した(0.1mMトリパンブルー濃縮液を槽溶液に直接溶解、100%O2又は100%N2の何れか)。次に、連続した時間点で、冷却CCDカメラ及びMetafluor画像収集及び分析ソフトウェアを用いた60x倍率のDICオプティクスを用いて、画像を記録した。全ての群に対して潅流開始から30分で最終データを収集した。トリパンブルー陽性細胞の数を数え、各条件下で各絨毛に対して数を記録した。
カルシウム測定及び虚血性傷害
任意蛍光単位(AFU)として細胞内Ca+の上昇をプロットするが、AFUの数値が高いことは細胞内Ca2+の上昇を示す。次に、絨毛1本あたり最少で7個の細胞を有する各絨毛に対するデータをプールし、記録した。次に、各絨毛から及び各動物からの全ての細胞データの合計に対して、数値的平均を与えた。与えられる研究に対して、絨毛1本あたり7個の細胞、動物1匹あたり5本の絨毛及び各群において5匹の動物があった。
各実験溶液に30分間曝露した後、盲検下にある観察者から、トリパンブルー陽性細胞の数を記録した。各絨毛に対する陽性細胞の最終的な数を記録した。絨毛1本あたり最少で7個の細胞を有する各絨毛に対するデータをプールし、記録した。次に、各絨毛から及び各動物からの全ての細胞データの合計に対して数値的平均を与えた。与えられる実験に対して、絨毛1本あたり7個の細胞、動物1匹あたり5本の絨毛及び各群において5匹の動物があった。
実験前に、体重22−27グラムの雄(Casr+/+;Gcm2−/−)又はCaSRノックアウト(Casr−/−;Gcm2−/−)マウス又は体重220−275グラムの雄Sprague−Dawleyラットを自由摂餌及び摂水にした。イソフルオランの過剰量に動物を曝露し、結腸を取り出した。次に、この結腸を4cmの長さの切片に切り分け、個々の陰窩を単離するために37℃で20分間、各切片をEDTA(20mM)中に入れた。この消化時間後、100%O2を泡立てて通気したHEPES−リンガー溶液中に陰窩を入れ、使用まで4℃でこの溶液中で保存した。全てのマウスは、Yale Universityで繁殖コロニーから作製した。Charles River Laboratories Inc.(Wilmington、MA)から雄Sprague−Dawleyラットを購入した。Yale University Animal Care and Use Committeeの標準プロトコールに従い、全ての動物を取り扱った。
創傷傷害RNAバイオマーカー探索のために、雌balb/cマウスを無作為に分け、皮膚創傷の前日及び皮膚創傷後、実験終了まで毎日、化合物B(3mg/kg、n=5)又はビヒクル(水中20%カプチゾール(Captisol)、n=5)で処置した。第0日に、全てのマウスに3mm直径の全層穿孔創傷を与えた。傷害後、第1日及び第3日に、元の3mmの創傷を覆う6mm直径の皮膚生検を行い、創傷組織をRNA分析のために回収した。製造者の説明書に従い、Trizol試薬(Invitrogen)を用いてRNAを単離した。1xABI(Applied Biosystems)Taqman qRT−PCR混合液中の10μLの最終体積で1個のウェルにトータルRNA10ngを添加し、ABI7900HTリアルタイムPCRシステムにおいて運転した。データ分析のために、ABI SDS2.1ソフトウェアを用いて、対照遺伝子、Hprt1を基にして、各試料の遺伝子発現プロファイルを最初に調べた。さらにActb、Gapdh、Hprt1及びRpl27で各試料のシグナルを正規化した。第1日及び3日にビヒクルとカルシウム模倣物(化合物B)処置群との間で差異を示す遺伝子を表2でまとめる。
実験前に、体重22−27グラムの雄(Casr+/+;Gcm2−/−)又はCaSRノックアウト(Casr−/−;Gcm2−/−)マウス又は体重220−275グラムの雄Sprague−Dawleyラットを自由摂餌及び摂水にした。イソフルオランの過剰量に動物を曝露し、回腸を取り出した。次に、この回腸を4cmの長さの切片に切り分け、個々の絨毛を単離するために37℃で20分間、各切片をEDTA(20mM)中に入れた。この消化時間後、100%O2を泡立てて通気したHEPES−リンガー溶液中に絨毛を入れ、使用まで4℃でこの溶液中で保存した。全てのマウスは、Yale Universityで繁殖コロニーから作製した。Charles River Laboratories Inc.(Wilmington、MA)から雄Sprague−Dawleyラットを購入した。Yale University Animal Care and Use Committeeの標準プロトコールに従い、全ての動物を取り扱った。
HEPES−リンガー溶液は、(mmol/Lで)NaCl 125;KCl 5;MgCl2 0.5;HEPES 22、CaCl2 0.1又は1.6;グルコース 10、pH=7.4を含有した。この溶液に100%O2を泡立てて通気した。
強い蛍光性のカルセインへの実質的に非蛍光の細胞浸透性カルセインAMの酵素変換により調べられる、ユビキタスな細胞内エステラーゼ活性の有無により、生きている細胞を区別する。ポリアニオン系色素カルセインは、生細胞中でよく維持され、生細胞において強い均一な緑色蛍光を発した(励起/発光〜495nm/〜515nm)。EthD−1は膜損傷のある細胞に侵入し、核酸へ結合すると40倍の蛍光増強が起こり、それにより、死細胞において明るい赤色蛍光が生じた(励起/発光〜495nm/〜635nm)。EthD−1は、生細胞の無傷の原形質膜により排除された。細胞生存能の判定は、細胞のこれらの物理学的及び生化学的特性に依存する。バックグラウンド蛍光レベルは、このアッセイ技術では生来的に低かったが、これは、色素が細胞との相互作用前に実質的に非蛍光であったからである。
単離後、個々の絨毛をカバースリップ上に置き、倒立顕微鏡のステージに移し、そこで100%O2を泡立てて通気した37℃HEPESリンガー溶液でそれらを潅流した。5分間の平衡時間後、300W Xenon Sourceから送達されるUV A及びUV B放射線に絨毛を曝露した。100%O2を泡立てて通気したHEPESリンガー溶液が入ったチャンバーを連続的に潅流しながら、20分間の曝露時間にわたり、個々の絨毛に放射線を集束させた。1つのシリーズでのこの時間の終了時に、Metafluor画像収集プログラム及び分析ソフトウェアを用いて、画像を記録した。独立観察者が絨毛1本あたりの死細胞数を数えた。各動物に対してこのプロセスを繰り返し、次に統計学的分析のために数値をプールした。
個々の絨毛を倒立顕微鏡のステージに移し、そこで、100%O2を泡立てて通気した37℃HEPESリンガー溶液でそれらを潅流した。5分間の平衡時間後、300W Xenon Sourceから送達されるUV A及びUV B放射線に絨毛を曝露した。100%O2を泡立てて通気したHEPESリンガー溶液が入ったチャンバーを連続的に潅流しながら、20分間の曝露時間にわたり、個々の絨毛に放射線を集束させた。1つのシリーズのトリパンブルーにおいて、膜の完全性の評価のために使用される非膜浸透色素を槽に添加した(0.1mMトリパンブルー濃縮液を槽溶液に直接溶解させた。)。次に、連続的な時間点で、冷却CCDカメラ及びMetafluor画像収集及び分析ソフトウェアを用いた60x倍率のDICオプティクスを用いて、画像を記録した。全ての群に対して潅流開始から30分で最終データを収集した。トリパンブルー陽性細胞の数を数え、各条件下で各絨毛に対して数を記録した。
生死測定及び放射線傷害
死滅アッセイエチジウムホモ二量体(EthD-1)に対する陽性染色細胞の増加を死細胞としてプロットした。次に、絨毛1本あたり最少で7個の細胞を有する各絨毛に対するデータをプールし、記録した。次に、各絨毛から及び各動物からの全ての細胞データの合計に対して数値的平均を与えた。与えられる研究に対して、絨毛1本あたり7個の細胞、動物1匹あたり5本の絨毛及び各群において5匹の動物があった。
各実験溶液に30分間曝露した後、盲検下にある観察者から、トリパンブルー陽性細胞の数を記録した。各絨毛に対する陽性細胞の最終的な数を記録した。次に、絨毛1本あたり最少で7個の細胞を有する各絨毛に対するデータをプールし、記録した。次に、各絨毛から及び各動物からの全ての細胞データの合計に対して数値的平均を与えた。与えられる実験に対して、絨毛1本あたり7個の細胞、動物1匹あたり5本の絨毛及び各群において5匹の動物があった。
実験前に、体重22−27グラムの雄(Casr+/+;Gcm2−/−)又はCaSRノックアウト(Casr−/−;Gcm2−/−)マウス又は体重220−275グラムの雄Sprague−Dawleyラットを自由摂餌及び摂水にした。イソフルオランの過剰量に動物を曝露し、回腸を取り出した。次に、結腸を4cmの長さの切片に切り分け、個々の陰窩を単離するために37℃で20分間、各切片をEDTA(20mM)中に入れた。この消化時間後、100%O2を泡立てて通気したHEPES−リンガー溶液中に陰窩を入れ、使用まで4℃でこの溶液中で保存した。全てのマウスは、Yale Universityで繁殖コロニーから作製した。Charles River Laboratories Inc.(Wilmington、MA)から雄Sprague−Dawleyラットを購入した。Yale University Animal Care and Use Committeeの標準プロトコールに従い、全ての動物を取り扱った。
HEPES−リンガー溶液は、(mmol/Lで)NaCl 125;KCl 5;MgCl2 0.5;HEPES 22、CaCl2 0.1又は1.6;グルコース 10、pH=7.4を含有した。この溶液に対して100%O2を泡立てて通気した。
実質的に非蛍光の細胞浸透性カルセインAMの、強い蛍光性のカルセインへの酵素変換により調べられる、ユビキタスな細胞内エステラーゼ活性の有無により、生細胞を区別する。ポリアニオン系色素カルセインは、生細胞中でよく維持され、生細胞において強い均一な緑色蛍光を発した(励起/発光〜495nm/〜515nm)。EthD−1は膜損傷のある細胞に侵入し、核酸への結合の際に40倍の蛍光増強が起こり、それにより、死細胞において明るい赤色蛍光が生じた(励起/発光〜495nm/〜635nm)。EthD−1は、生細胞の無傷の原形質膜により排除された。細胞生存能の判定は、細胞のこれらの物理学的及び生化学的特性に依存する。バックグラウンド蛍光レベルは、このアッセイ技術では生来的に低かったが、これは、この色素が細胞との相互作用前に実質的に非蛍光であったからである。
単離後、個々の陰窩をカバースリップ上に置き、倒立顕微鏡のステージに移し、そこで、100%O2を泡立てて通気した37℃HEPESリンガー溶液でそれらを潅流した。5分間の平衡時間後、300W Xenon Sourceから送達されるUV A及びUV B放射線に陰窩を曝露した。100%O2を泡立てて通気したHEPESリンガー溶液が入ったチャンバーを連続的に潅流しながら、20分間の曝露時間にわたり、個々の陰窩に放射線を集束させた。1つのシリーズのこの時間の終了時に、Metafluor画像収集プログラム及び分析ソフトウェアを用いて、画像を記録した。独立観察者が陰窩1個あたりの死細胞数を数えた。各動物に対してこのプロセスを繰り返し、次に統計学的分析のために数値をプールした。
個々の陰窩を倒立顕微鏡のステージに移し、そこで、100%O2を泡立てて通気した37℃HEPESリンガー溶液でそれらを潅流した。5分間の平衡時間後、300W Xenon Sourcweから送達されるUV A及びUV B放射線に陰窩を曝露した。100%O2を泡立てて通気したHEPESリンガー溶液が入ったチャンバーを連続的に潅流しながら、20分間の曝露時間にわたり、個々の陰窩に放射線を集束させた。一連のトリパンブルーにおいて、膜の完全性の評価のために使用される非膜浸透色素を槽に添加した(0.1mMトリパンブルー濃縮液を槽溶液に直接溶解させた。)。次に、連続的な時間点で、冷却CCDカメラ及びMetafluor画像収集及び分析ソフトウェアを用いた60x倍率のDICオプティクスを用いて、画像を記録した。全ての群に対して潅流開始から30分で最終データを収集した。トリパンブルー陽性細胞の数を数え、各条件下で各絨毛に対して数を記録した。
生死測定及び放射線傷害
死滅アッセイエチジウムホモ二量体(EthD-1)に対して陽性の細胞染色の増加を死細胞としてプロットした。次に、絨毛1本あたり最少で7個の細胞を有する各陰窩に対するデータをプールし、記録した。次に、各陰窩から及び各動物からの全ての細胞データの合計に対して数値的平均を与えた。与えられる研究に対して、陰窩1個あたり7個の細胞、動物1匹あたり5個の陰窩及び各群で5匹の動物があった。
各実験溶液に30分間曝露した後、盲検下にある観察者から、トリパンブルー陽性細胞の数を記録した。次に、各陰窩に対する陽性細胞の最終的な数を記録した。陰窩1個あたり最少で7個の細胞を有する各陰窩に対するデータをプールし、記録した。次に、各陰窩から及び各動物からの全ての細胞データの合計に対して数値的平均を与えた。与えられる実験に対して、陰窩1個あたり7個の細胞、動物1匹あたり5個の陰窩、各群5匹及び各群で5匹の動物があった。
実験前に、体重22−27グラムの雄(Casr+/+;Gcm2−/−)又はCaSRノックアウト(Casr−/−;Gcm2−/−)マウス又は体重220−275グラムの雄Sprague−Dawleyラットを自由摂餌及び摂水にした。イソフルオランの過剰量に動物を曝露し、回腸を取り出した。次に、この回腸を4cmの長さの切片に切り分け、個々の絨毛を単離するために37℃で20分間、各切片をEDTA(20mM)中に入れた。この消化時間後、100%O2を泡立てて通気したHEPES−リンガー溶液中に絨毛を入れ、使用まで4℃でこの溶液中で保存した。全てのマウスは、Yale Universityで繁殖コロニーから作製した。Charles River Laboratories Inc.(Wilmington、MA)から雄Sprague−Dawleyラットを購入した。Yale University Animal Care and Use Committeeの標準プロトコールに従い、全ての動物を取り扱った。
単離後、個々の絨毛をカバースリップ上に置き、倒立顕微鏡のステージに移し、そこで、100%O2を泡立てて通気した37℃HEPESリンガー溶液でそれらを潅流した。5分間の平衡時間後、標準的HEPES−リンガー溶液+50mMソルビトールに絨毛を曝露した。ソルビトールへの曝露後、Metamorph画像収集プログラム及び分析ソフトウェアを用いて15秒ごとに画像を記録した。開始時と、全部で15分間にわたり、以降の各時間周期の間、独立観察者が絨毛直径を測定した。各動物に対してこのプロセスを繰り返し、次に統計学的分析のために数値をプールした。
細胞体積測定及び化学的傷害:死滅アッセイエチジウムホモ二量体(EthD-1)に対して陽性の細胞染色の増加を死細胞としてプロットした。各絨毛に対するデータを記録した。次に、各絨毛から及び各動物からの全ての絨毛体積データの合計に対して数値的平均を与えた。与えられる研究に対して、動物1匹あたり5本の絨毛、各群で5匹の動物があった。
Claims (28)
- 上皮傷害を治療することを必要とする対象に、カルシウム模倣化合物の治療的有効量を投与することを含む、上皮傷害を治療するための方法。
- 上皮傷害が胃腸上皮傷害である、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害が皮膚損傷である、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害が、低酸素症又は虚血により誘発される、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害が、化学溶解剤(chemolytic agent)により誘発される、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害が化学療法誘発性細胞毒性である、請求項7に記載の方法。
- 上皮傷害が、放射線により誘発される、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害が、毒素、感染性因子又は化学物質により誘発される、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害が、外傷により誘発される、請求項1に記載の方法。
- 上皮傷害を緩和することを必要とする対象にカルシウム模倣化合物の治療的有効量を投与することを含む前治療計画によって、上皮傷害を緩和するための方法。
- 前治療計画が、それを必要とする対象に、上皮傷害の前3日以内に、カルシウム模倣化合物の治療的有効量を投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 治療後処置計画をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、式Iの化合物:
nは、0から5の範囲であり;
mは、1から5の範囲であり;
アルキル基はC1−C3アルキル基から選択され、このアルキル基は、場合によっては、飽和及び不飽和、線状、分岐型及び環状C1−C9アルキル基、ジヒドロインドリル及びチオジヒドロインドリル基及び2−、3−及び4−ピペリジニル基から選択される少なくとも1つの基で置換される。);
又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の方法。 - カルシウム模倣化合物が、N−(3−[2−クロロフェニル]−プロピル)−R−α−メチル−3−メトキシベンジルアミン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項13に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物がシナカルセトHClである、請求項1に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、式IIの化合物:
R2は、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は、H、アルキル又はハロアルキルであり;
R4は、H、アルキル又はハロアルキルであり;
存在する各R5は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、−C(=O)OH、−CN、−NRdS(=O)mRd、−NRdC(=O)NRdRd、−NRdS(=O)mNRdRd又は−NRdC(=O)Rdからなる群から選択され;
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルであり;
各Raは、独立に、H、アルキル又はハロアルキルであり;
各Rbは、独立に、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から選択される3個以下の置換基により置換され得;
各Rcは、独立に、アルキル、ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり、これらのそれぞれは、置換され得るか又は未置換であり得;
各Rdは、独立に、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、このアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、Rb、−C(=O)Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)nRc及び−S(=O)nNRaRaから選択される0、1、2、3又は4個の置換基により置換され;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
ただし、R2がメチルであり、pが0であり、R6が未置換フェニルであるならば、R1は、2,4−ジハロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、2,4,6−トリハロフェニル又は2,3,4−トリハロフェニルではない。)
又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の方法。 - カルシウム模倣化合物が、(1R)−N−((6−(メチルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)−3−ビフェニルイル)メチル)−1−フェニルエタンアミン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項16に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、(1R)−N−((6−クロロ−3’−フルオロ−3−ビフェニルイル)メチル)−1−(3−クロロフェニル)エタンアミン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項16に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、(1R)−1−(6−(メチルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)−3−ビフェニルイル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)エタンアミン又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項16に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、式IIIの化合物:
R1はRbであり;
R2は、C1−8アルキル又はC1−4ハロアルキルであり;
R3は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−8アルキルであり;
R4は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−4アルキルであり;
R5は、独立に、各例で、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−NRaRd又はNRdC(=O)Rdであり;
Xは、−CRd=N−、−N=CRd−、O、S又は−NRd−であり;
R6は、Rd、C1−4ハロアルキル、−C(=O)Rc、−OC1−6アルキル、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRaであり;
R7は、Rd、C1−4ハロアルキル、−C(=O)Rc、−OC1−6アルキル、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRaであるか;又はR6及びR7は、一緒に、0、1、2又は3個のN原子及び0、1又は2個のS及びOから選択される原子を含有する3から6個の原子の飽和又は不飽和架橋を形成し、この場合、この架橋は、R5から選択される0、1又は2個の置換基により置換され;R6及びR7がベンゾ架橋を形成する場合、このベンゾ架橋は、N及びOから選択される1又は2個の原子を含有する3又は4個の原子の架橋(この架橋は、C1−4アルキルから選択される0又は1個の置換基により置換される。)によりさらに置換され得;
Raは、独立に、各例で、H、C1−4ハロアルキル又はC1−6アルキルであり;
Rbは、独立に、各例で、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する飽和もしくは不飽和の5もしくは6員環の複素環(このフェニル、ベンジル又は複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2又は3個の置換基により置換される。)であり;
Rcは、独立に、各例で、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
Rdは、独立に、各例で、H、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員環の複素環(このC1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2、3又は4個の置換基により置換される。)、Rb、−C(=O)Rc、−ORb、−NRaRa、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRa、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc及び−S(=O)mNRaRaであり;
mは、1又は2である。)
又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の方法。 - カルシウム模倣化合物が、式IVの化合物:
又は、R1及びR’1は、それらが連結される炭素原子と一緒に、式:
R2及びR’2は、それらが連結される窒素原子と一緒に、1から5個の炭素原子を含有する1以上の線状又は分岐状アルキル基により場合によっては置換される4又は5個の炭素原子を含有する飽和複素環を形成するか(この複素環は、場合によってはさらなるヘテロ原子を含有し、それ自身、基R5により場合によっては置換される(R5は、水素原子、アルコキシ又はアシルオキシ基により場合によっては置換される1から5個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基を表す。)。)、
又はR2及びR’2は(これらは同じであるか又は異なり得る。)、水素原子、1から5個の炭素原子を含有するヒドロキシ又はアルコキシ基により場合によっては置換される、1から5個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基を表し、
R3は、式:
又はチアゾリル又はオキサゾリル基上のR及びR’は、1以上の場合によっては置換されるヘテロ原子を含むか又は含まない、飽和もしくは不飽和の環を形成し得る。)
のチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリル基を表す。)
又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の方法。 - カルシウム模倣化合物が、3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−(2−(4−モルホリニル)エチル)尿素又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項21に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、N−(4−(2−((((3,3−ジフェニルプロピル)(2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項21に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、式Vの化合物:
R1は、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する飽和もしくは不飽和の5もしくは6員の複素環であり、このフェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2又は3個の置換基により置換され;
R2は、C1−8アルキル又はC1−4ハロアルキルであり;
R3は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−8アルキルであり;
R4は、H、C1−4ハロアルキル又はC1−8アルキルであり;
R5は、独立に、各例で、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、−OC1−6アルキル、−NRaRd、NRaC(=O)Rd、置換もしくは未置換ピロリジニル、置換もしくは未置換アゼチジニル又は置換もしくは未置換ピペリジルであり、この場合、この置換基は、ハロゲン、−ORb、−NRaRd、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRd、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、−NRaS(=O)nRc又は−S(=O)nNRaRdから選択され得;
Lは、−O−、−OC1−6アルキル−、−C1−6アルキルO−、−N(Ra)(Rd)−、−NRaC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)NRdC1−6アルキル−、−C1−6アルキル−C(=O)NRd−、−NRdC(=O)NRd−、−NRdC(=O)NRdC1−6アルキル−、−NRaC(=O)Rc−、−NRaC(=O)ORc−、−OC1−6アルキル−C(=O)O−、−NRdC1−6アルキル−、−C1−6アルキルNRd−、−S−、−S(=O)n−、−NRaS(=O)n又は−S(=O)nN(Ra)−であり;
Cyは、部分もしくは完全飽和又は不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式又は7−14員三環式の環系であり、この環系は、単環式の場合は1から3個のヘテロ原子、二環式の場合は1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合は1から9個のヘテロ原子を場合によっては含む炭素原子から形成され、この環系の各環は、場合によっては、独立に、R6、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OC1−6アルキル、−NRaRd、NRdC(=O)Rd、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRd、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRdの1以上の置換基により置換され;
R6は、部分もしくは完全飽和又は不飽和の5−8員単環式、6−12員二環式又は7−14員三環式の環系であり、この環系は、単環式の場合は1から3個のヘテロ原子、二環式の場合は1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合は1から9個のヘテロ原子を場合によっては含む炭素原子から形成され、この環系の各環は、場合によっては、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OC1−6アルキル、−NRaRd、NRdC(=O)Rd、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRd、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc又は−S(=O)mNRaRdの1以上の置換基により置換され;
Raは、独立に、各例で、H、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキルアリール又はアリールC1−6アルキルであり;
Rbは、独立に、各例で、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員の複素環であり、このフェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロから選択される0、1、2又は3個の置換基により置換され;
Rcは、独立に、各例で、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
Rdは、独立に、各例で、H、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、N、O及びSから選択される1、2又は3個の原子(O及びSから選択される原子は2個以下)を含有する飽和もしくは不飽和の5もしくは6員の複素環であり、このC1−6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、−OC1−6アルキル、シアノ及びニトロ、Rb、−C(=O)Rc、−ORb、−NRaRb、−C(=O)ORc、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)Rc、−NRaC(=O)Rc、−NRaS(=O)mRc及び−S(=O)mNRaRaから選択される0、1、2、3又は4個の置換基により置換され;
mは、1又は2であり;
nは1又は2であり;
ただし、Lが、−O−又は−OC1−6アルキル−であるならば、Cyはフェニルではない。)
又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の方法。 - カルシウム模倣化合物が、N−(2−クロロ−5−((((1R)−1−フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)−5−メチル−3−イソキサゾールカルボキサミド又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項24に記載の方法。
- カルシウム模倣化合物が、N−(2−クロロ−5−((((1R)−1−フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド又は医薬的に許容可能なその塩である、請求項24に記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
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