JP4896350B2 - Ｃａｓｒ調節活性を有する新規ジアミン - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、細胞外カルシウム（（Ｃａ2+）e）および細胞外マグネシウム（（Ｍｇ2+）e）イオンレセプター、即ち、カルシウム感受性レセプター（Calcium Sensing Receptor（ＣａＳＲ））調節活性を有する化合物に関する。特に、本発明は、新規クラスのアミン含有化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、およびＣａＳＲ活性の調節に関する生理学的な疾患または障害の治療を特に意図したＣａＳＲの活性のモジュレータとしてのそれらの使用および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＣａＳＲ調節活性は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ2+）eの濃度および細胞外マグネシウムイオン（Ｍｇ2+）eの濃度の変動によって観察される生物学的応答を生じるか、誘導するか、または拮抗する能力に対応する。この活性は、カルシウム擬似（calcimimetique）型またはカルシリティック（calcilytique）型の活性であってもよい。
【０００３】
（Ｃａ2+）eおよび（Ｍｇ2+）eイオンは、身体中で重要な役割を果たしている。なぜなら、それらは、生体の生命機能が依存するカルシウムホメオスタシスを調節するからである。従って、高カルシウム血症（すなわち、（Ｃａ2+）eイオンが平均の閾値を超えている状態）は、心臓、腎臓または腸の機能などの多くの機能に対して大いに影響する。それらは、中枢神経系に深く影響を与える（Chattopadhyayら、Endocr. Review, 1998, vol. 17, p. 289-307）。
【０００４】
ＣａＳＲは、（Ｃａ2+）eおよび（Ｍｇ2+）eイオンに感受性であるタンパク質であり、上皮小体、腎臓、腸、肺、骨細胞、脳、脊髄、感受性ニューロン、下垂体、胃、ケラチノサイトに存在している（Brownら、Nature, 1993, vol. 366, p. 575-580; Ruatら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, vol. 92, p. 3161-3165; Brownら、Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29）。これらのタンパク質は、様々な動物種から単離された単一遺伝子によってコードされる。それらは、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型レセプターファミリーに属し、そして代謝調節型グルミン酸レセプター、ＧＡＢＡBレセプター、仮想的なフェロモンおよび味覚レセプターと構造の相同性を示す。ヒトにおいて遺伝子を活性化するかまたは阻害する変異は、低カルシウム血症または高カルシウム血症を誘起する極めて深刻な遺伝子疾患の原因である(Pollackら、Cell, 1993, vol. 75, p. 1297-1303; Pollackら、Nature Genetics, 1994, vol. 8, p. 303-307; Brownら、Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29)。組織中でのこれらのタンパク質の発現に関連する機能は、未だ全てが理解されておらず、特に、上皮小体および甲状腺、腎臓、腸、脊髄、脳および骨細胞に存在するＣａＳＲに関する非常に高度な研究活動の課題である。
【０００５】
上皮小体において、ＣａＳＲは、カルシウムホメオスタシスの主要なレギュレーターである上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を調節する：血清中の（Ｃａ2+）eイオンの増加は、甲状腺の細胞上に存在するＣａＳＲを活性化し、かつＰＴＨホルモンの分泌を減少させる。
【０００６】
ラットＣａＳＲをコードする相補ＤＮＡが、ラット線条ｃＤＮＡライブラリから単離されている(Ruatら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, vol. 92, p. 3161-3165)。このレセプターは、他の組織中で発現されたものと、そのアミノ酸配列に関して一致する。ラットＣａＳＲを発現するトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ（ＣａＳＲ））が特徴付けられており、このレセプターの活性化によって誘導される化学シグナル（２次メッセンジャー）が分析されている。それゆえ、レセプターの活性化に応答して、トリチウム化されたイノシトールホスフェート ［3Ｈ］ＩＰの蓄積の測定を可能とする生化学試験が開発されている(Ruatら、J. Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5972-5975; Ferryら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, vol. 238, p. 866-873)。
【０００７】
ミリモル濃度範囲のＣａ2+、Ｍｇ2+、またＢａ2+イオンもＣａＳＲを刺激することが示されている。アルツハイマー病などの神経変性疾患に関与するβ−アミロイドペプチドによって、ＣａＳＲの活性化は脳内で誘発され得る（Yeら、J．Neurosci. Res., 1997, vol. 47, p. 547-554）。
【０００８】
ＣａＳＲ活性の破壊は、骨粗鬆症、パジェット病、慢性関節リウマチ、体液の高カルシウム血症に関連した腫瘍、変形性関節症、骨肉腫、骨折、原発性上皮小体亢進および続発性上皮小体亢進、骨粗鬆症、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ2+）eイオンが異常に多い特定の癌などの生物学的障害に関連している。
【０００９】
続発性上皮小体亢進は、慢性腎不全の間に観察され、上皮小体の過形成および循環ＰＴＨの増加によって特徴付けられる。腎不全もまた、骨量の回復が上下する骨の障害(線維性骨炎、骨軟化症)によって特徴付けられる腎性骨形成異常を伴う。
【００１０】
骨粗鬆症は、年齢および性別にとりわけ依存する多因子性疾患である。閉経期の女性が非常に多く罹患する一方で、骨粗鬆症は老年男性においてますます問題となることが見出されており、現在、真に満足のいく治療は存在しない。特に、寿命が延びている我々ヨーロッパ社会において、近い将来、その社会的費用はさらに増加し得るだろう。骨粗鬆症は、現在、新たな骨成長を刺激することなく骨吸収を防止するエストロゲン、カルシトニンまたはビホスホネートによって治療される。より最近のデータは、ＰＴＨまたはその誘導体の断続的な増加が骨粗鬆症の治療に有効であり、骨形成を刺激することによって骨の再造形が可能となることを例証している（Whitfieldら、R. G. Landes Co., Austin, USA, 1998）。骨粗鬆症治療のためのこの新たな治療経路は非常に有利であるようだが、主な問題は、ＰＴＨホルモンの使用（例えば、注射による経路）に関連し、さらに、最近、ヒトでの臨床試験の間に観察されている腫瘍の出現にも関連する。内因性ＰＴＨの断続的な分泌は、カルシウムレセプターをアンタゴニスト分子の助けによって遮断することによって得られ得る。これは骨粗鬆症の治療に有益である。ＰＴＨの分泌はＣａＳＲアゴニストによって遮断され得る。この遮断に続いてＰＴＨの急速な増加が生じ得る（リバウンド効果）。これはまた、骨粗鬆症の治療に有益である。
【００１１】
カルシウムホメオスタシスの重要な役割を考慮して、多数のＣａＳＲモジュレータが既に使用されている。
【００１２】
従って、会社ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌは、ＣａＳＲアゴニストとしての２つの主要なタイプの有機化合物のファミリー、即ち、ＮＰＳ ０１９（３）などのポリアミン類、およびアリールアルキルアミン類（現在、その最も良く知られている代表的な小型の分子がＮＰＳ Ｒ−５６８（２）である）を開発した。化合物ＮＰＳ Ｒ−５６８は、上皮小体のＣａＳＲの強力なアクチベーターであるフェンジリン（１）の構造から開発された。
【００１３】
【化２１】
【００１４】
化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８は、ラットにおいて線維性骨炎を減少または排除(Wadaら、Kidney International, 1998, vol. 53, p. 448-453)し、そして慢性腎不全に罹患した患者（男性）においてＰＴＨ濃度を減少させる(Antansenら、Kidney International, 1998, vol. 53, p. 223-227)。原発性上皮小体亢進に罹患した閉経期の女性において、ＰＴＨおよび無血清Ｃａ2+イオンの濃度を減少させるために、この化合物は経口的に首尾よく使用された(Silverbergら、New Engl. J. Med., 1997, vol. 337, p. 1506-1510)。別の研究では、化合物 ＮＰＳ−Ｒ−５６８によって、慢性腎不全を再現するラットモデルにおいて、上皮小体で観測された細胞増殖を２０〜５０％の間で減少させることが可能となった(Wadaら、J. Clin. Invest., 1997, vol. 100, p. 2977-2983)。これらの研究は、上皮小体上に存在するカルシウムレセプターに対して活性であるカルシウム擬似様化合物が、原発性および続発性上皮小体亢進の特定の状態を治療する有益な治療手段として考慮され得ることを例証する。
【００１５】
臨床試験（フェーズＩ〜ＩＩ）の間に、会社 ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌは、化合物 ＮＰＳ−Ｒ−５６８の低バイオアベイラビリティー、ならびにヒトにおいてＣａＳＲをコードする遺伝子の多形から生じ得る個体に応じて変動する臨床効果を観察した（Nemethら、Trends Endoc. Metab, 1999, vol. 10, p. 66-71)。さらに、ラットにおける実験的な試験の間に、化合物 ＮＰＳ Ｒ−４６７（塩素が水素で置換されているＮＰＳ Ｒ−５６８(２)のアナログ）（Nemethら、PNAS(USA), 1998, vol. 95, p. 4040-4045)、 ＮＰＳ Ｒ−５６８と同様の構造を有する化合物が、甲状腺のレセプターと比較して、上皮小体のレセプターに対してより選択的であることを実証した。この選択性は組織への結合の差異により説明でき、これは、組織に特異的なカルシウム擬似様分子が合成され得ることおよびかなりの臨床的重要性を有し得ることを示唆する。
【００１６】
並行して、本発明者らは、最近、下記一般構造（４）を有するアリールアルキル−１，２−ジアミンの製造およびそのカルシウム疑似様活性、ならびにその中でも化合物ＰＨＤ３２１（５）が最も活性な生成物の１つを構成することを報告した。
【００１７】
【化２２】
【００１８】
本発明者らは、また、最近、以下の一般式（６）：
【００１９】
【化２３】
【００２０】
[式中、
Ｘは、基−ＮＲ４、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ４）−を表し、
Ｙは、酸素もしくは硫黄原子または基−ＣＲ５、−ＣＨ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−またはＮＲを表し［但し、Ｘが基−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ４）−を表す場合、Ｙは、酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ、−Ｃ（Ｒ５）または−ＣＨ（Ｒ５）を表す］、
Ｒは、水素原子、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、各々、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ３は、アリール基を表し、および
Ｒ４は、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミドまたはアラルキルスルホンアミド基を表す]
の化合物の合成を報告した。
【００２１】
ＣａＳＲアンタゴニストに関し、会社ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭおよびＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌは、最近の特許において、一般構造７を有する化合物の製造（ＷＯ 9737967；ＷＯ 9845255；ＷＯ 9951241；ＷＯ 9951569）およびピリジニウム型の化合物の製造（ＷＯ 9844925）を報告している。これらの中でカルシリティック剤として最も活性なものは、１０-7Ｍ未満のＩＣ50を有する。このような生成物は、骨粗鬆症治療に新規の治療の窓を開く。しかし、β−アドレナリン剤の構造と類似しているそれらのアリールプロパノールアミン構造は、このレベルで望ましくない残存活性を誘導する。
【００２２】
【化２４】
【００２３】
臨床医学においてＣａＳＲ調節分子が全く存在しないことおよび第１世代のカルシウム受容体作動薬のフェーズＩ〜ＩＩに遭遇する問題は、ＣａＳＲ活性を調節する新規分子を見出す必要性を強調する。
【００２４】
従って、本発明者らは、自身に、ＣａＳＲ活性を調節し、上記欠点を有していない化合物の製造を目的とした。
【００２５】
それ故、本発明は、ラセミ混合物またはその光学的に純粋な異性体の形態での以下の一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２５】
【００２７】
[式中、
Ａは、以下の一般式：
【００２８】
【化２６】
【００２９】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはハロゲン原子あるいはアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアリールアルキルアミノ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシ基を表す。但し、基Ａ１において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは水素原子を表し、このとき、他の４つの基は水素原子を表さない。)
の基Ａ１または基Ａ２を表し、
Ｂは、以下の一般式：
【００３０】
【化２７】
【００３１】
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはハロゲン原子あるいはアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアリールアルキルアミノ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシ基を表す。但し、基Ｂ１において、基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７の少なくとも１つは水素原子を表し、このとき、他の４つの基は水素原子を表さない。)
の基Ｂ１またはＢ２を表し、
Ｘは、ＳＯ2、ＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表し、
【００３２】
【化２８】
【００３３】
は、式ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ（Ｒ２６）またはＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）（式中、基Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはハロゲン原子あるいはアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアリールアルキルアミノ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシ基を表す）
の基を表す]
のジアミンおよびその医薬として許容できる酸との塩に関する。
【００３４】
有利には、Ａは基Ａ１を表し、Ｂは基Ｂ２を表し、
【００３５】
【化２９】
【００３６】
は、基ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ（Ｒ２６）（式中、Ｒ２５およびＲ２６は、各々、水素原子を表す）を表す。
【００３７】
更により有利には、ＸはＳＯ2基を表す。
【００３８】
本発明のジアミンの特定の例は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【００３９】
【化３０】
【００４０】
のジアミンからなる群から選択されるジアミンおよびその医薬として許容できる酸との塩である。
【００４１】
用語「医薬として許容できる酸」は、本発明の目的のために、有機酸および無機酸を含む任意の非毒性酸を意味するものと理解される。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩酸が特に好適である。
【００４２】
用語「アルキル基」は、本発明の目的のために、任意の置換または非置換の直鎖または分枝のＣ1−Ｃ6アルキル基、特にメチル基を意味するものと理解される。
【００４３】
用語「シクロアルキル基」は、本発明の目的のために、任意の置換または非置換の直鎖または分枝のＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を意味するものと理解される。
【００４４】
用語「アルコキシ基」は、本発明の目的のために、直鎖または分枝の置換または非置換の１〜６個の炭素原子の任意のアルコキシ基、特に、−ＯＭｅ基を意味するものと理解される。
【００４５】
用語「アリール基」は、本発明の目的のために、５〜８個の炭素原子を有する１つ以上の芳香環（結合または縮合されてもよく、該環は置換されていてもよい）を意味するものと理解される。特に、アリール基はフェニルまたはナフチル基であってもよい。
【００４６】
用語「アラルキル基」は、本発明の目的のために、上記定義のアルキル基を介して結合された上記定義の任意のアリール基を意味するものと理解される。特に、アラルキル基はベンジルまたはナフチルメチル基である。
【００４７】
用語「アリールオキシ基」は、本発明の目的のために、酸素原子に結合された上記定義の任意のアリール基を意味するものと理解される。
【００４８】
用語「アルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の単一のアルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００４９】
用語「ジアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の同一または異なる２つのアルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５０】
用語「シクロアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、２つの置換基が互いに結合されてＣ2−Ｃ6環状脂肪族鎖を形成する任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５１】
用語「アリールアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の単一のアリール基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５２】
用語「アリールアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の単一のアリールアルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５３】
用語「ジアリールアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の同一または異なる２つのアリール基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５４】
用語「ジアリールアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の同一または異なる２つのアラルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５５】
用語「トリハロアルキル」は、本発明の目的のために、３個のハロゲン原子で置換されている上記定義の任意のアルキル基を意味するものと理解される。
【００５６】
用語「トリハロアルコキシ」は、本発明の目的のために、３個のハロゲン原子で置換されている上記定義の任意のアルコキシ基を意味するものと理解される。
【００５７】
ハロゲン原子の好適な例は、ＣｌおよびＦである。
【００５８】
本発明の化合物は全て不斉炭素を有し、それ故、光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、純粋または混合物としてこれらの異性体を含む。
【００５９】
本発明は、また、これらの化合物の製造方法に関する。
【００６０】
分子の製造は、一般式Ｉの
【００６１】
【化３１】
【００６２】
に依存して、４または５段階で簡単に実施され得る。全ての場合において、最初の２段階は、以下の通りである：
ａ）有利には、ＣｕI または IIの存在下で、一般式ＶＩ：
【００６３】
【化３２】
【００６４】
[式中、
【００６５】
【化３３】
【００６６】
は、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）（式中、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである）を表す]
のオレフィンと、
式ＶＩＩ：
【００６７】
【化３４】
【００６８】
の化合物との間の反応によって、一般式ＩＶ：
【００６９】
【化３５】
【００７０】
[式中、
【００７１】
【化３６】
【００７２】
は、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）（式中、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである）を表す]
のアジリジンを得ること、
ｂ）以下の一般式Ｖ：
【００７３】
【化３７】
【００７４】
[式中、Ｂは式Ｉで定義される通りである]
の化合物による一般式ＩＶのアジリジンの求核開環によって一般式ＩＩＩ
【００７５】
【化３８】
【００７６】
[式中、
【００７７】
【化３９】
【００７８】
は、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）を表し、
Ｂ、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである]
のジアミンを得ること。
【００７９】
これらの２つの段階は、当業者に周知の方法で実施される。以下の段階は、所望の基Ｘの種類に依存する。
【００８０】
それぞれ、ＸがＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表し、
【００８１】
【化４０】
【００８２】
が、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）を表す一般式Ｉのジアミンを得るために、方法ａ）ｂ）は、さらに、以下の段階を含む：
ｃ1）導入するのが望ましい基Ｘに応じた、アリールメチル、アロイルまたはアリールオキシカルボニル基（該基は、それぞれ、必要に応じて置換されている）の、式ＩＩＩの化合物への選択的導入、および
ｄ1）得られた化合物の脱保護。
段階ｃ1）およびｄ1）は当業者周知の方法により実施される。
【００８３】
それぞれ、ＸがＳＯ2基を表し、
【００８４】
【化４１】
【００８５】
が基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）を表す一般式Ｉのジアミンを得るために、方法ａ）ｂ）は、さらに、以下の段階を含む：
ｃ2）式ＩＩＩの化合物が脱保護反応を受ける；および
ｄ2）必要に応じて置換されているアリールスルホニル基が、このように得られた化合物のＮＨ2官能基に導入される。
【００８６】
段階ｃ2）およびｄ2）は当業者周知の方法により実施される。
【００８７】
【化４２】
【００８８】
が基ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ（Ｒ２６）（式中、基Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つが水素原子を表さない）を表す一般式Ｉのジアミンを得るために、当該方法は、さらに、段階ｄ1）後、または段階ｄ2）後のいずれかで、所望の基Ｘに応じた、水素原子を表さない基Ｒ２５およびＲ２６の、以下の一般式ＩＩ：
【００８９】
【化４３】
【００９０】
[式中、Ａ、ＢおよびＸは式Ｉで定義される通りである]
の分子への選択的導入にある最終段階を含む。
【００９１】
基Ｒ２５および/または基Ｒ２６の導入は、所望の基の種類に応じて、特に、エポキシ化、アジリジン化、ジヒドロキシル化、アミノヒドロキシル化またはHeck反応による当業者周知の方法によって実施され得る。
【００９２】
一般式ＶＩのオレフィンおよび一般式Ｖの化合物は容易に市販で入手できる。式ＶＩＩの化合物は、Evansら、Journal of the American Society, 1994, vol.116, p. 2742に記載の方法に従って容易に製造され得る。
【００９３】
上記式Ｉの化合物の製造方法の単純さおよびその非常に良好な収率は、非常に種々な置換基Ｒ１〜Ｒ２８を導入することを可能とする。
【００９４】
本発明は、また、活性成分として、本発明の少なくとも1つのジアミンおよび適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、また、他の活性成分を含んでいてもよい。これらの組成物は、ヒトを含む哺乳動物への投与用に処方され得る。投薬量は、問題の治療および状態に応じて変動する。これらの組成物は、消化経路または非経口経路により投与されるように製造される。
【００９５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、動物またはヒトに対し、通常の医薬担体と混合した単位投与形態で投与され得る。適切な単位投与形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤もしくは懸濁剤などの経口経路による投与形態、舌下および頬内投与のための形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内または眼内投与のための形態ならびに直腸投与のための形態が挙げられる。
【００９６】
固体組成物が錠剤の形態で製造される場合、主要活性成分は、例えば、ゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬ビヒクルと混合される。錠剤をショ糖または他の適切な物質で被覆することが可能であり、また、錠剤が延長または遅延活性を有し、持続して所定量の活性成分を放出するように錠剤を処理することが可能である。
【００９７】
ゼラチンカプセル剤での製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに注入することによって得られる。
【００９８】
シロップ剤またはエリキシル剤の形態での製剤は、甘味剤、防腐剤ならびに味増強剤および適切な着色剤と共に活性成分を含み得る。
【００９９】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤または懸濁剤ならびに矯味矯臭剤または甘味剤と混合された活性成分を含み得る。
【０１００】
直腸投与の場合、直腸温度で融解する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールと共に製造される座薬が使用される。
【０１０１】
非経口、鼻内または眼内投与の場合、薬学的に許容できる分散剤および/または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張生理食塩水溶液または滅菌注射溶液が使用される。
【０１０２】
活性成分は、また、必要に応じて１つ以上の担体添加剤と共に、マイクロカプセルの形態で処方され得る。
【０１０３】
本発明は、また、ＣａＳＲ活性のモジュレータとして、これらのジアミンおよびそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【０１０４】
有利には、ＸがＳＯ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表す本発明のジアミンは、ＣａＳＲアンタゴニストとして使用でき、基ＸがＣＨ2基を表すジアミンは、ＣａＳＲアゴニストとして使用できる。
【０１０５】
ＣａＳＲは、特に、上皮小体、甲状腺、骨細胞、感受性ニューロン、胃、肺、腎臓、下垂体、脳、視床下部、嗅覚表面または海馬で見い出すことができる。
【０１０６】
本発明のジアミンおよびそれらを含む医薬組成物は、特に、ＣａＳＲ活性の異常に関連した生理学的な疾患または障害の治療用の医薬として使用され得る。
【０１０７】
更により詳細には、ＸがＳＯ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表すジアミンの場合、これらの生理学的な疾患または障害は、オリゴデンドロサイトにおけるＣａＳＲの発現に関連した脱髄疾患、骨粗鬆症、パジェット病、慢性関節リウマチ、体液の高カルシウム血症に関連した腫瘍、変形性関節症、骨肉腫、骨折、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ2+）eイオンが異常に多い癌を含む種類のものであり、ＸがＣＨ2基を表すジアミンの場合、これらの生理学的な疾患または障害は、高カルシウム血症に関連した疾患、原発性上皮小体亢進もしくは続発性上皮小体亢進、骨粗鬆症、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ2+）eイオンが異常に多い特定の癌を含む種類のものである。続発性上皮小体亢進は、慢性腎不全の間に特によく観察される。
【０１０８】
本発明は、また、一般式ＩＶ：
【０１０９】
【化４４】
【０１１０】
[式中、
【０１１１】
【化４５】
【０１１２】
は、基ＣＨＲ２７＝ＣＨＲ２８（式中、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである）を表す]
のアジリジンに関する。
【０１１３】
本発明の化合物の合成の以下の実施例は、本発明を限定することなく提示され、本発明を例示する。
【０１１４】
Ｎ−ｐ−（メトキシベンゼンスルホニル）−７−アザビシクロ[４．１．０]ヘプタンの合成
活性化されたモレキュラーシーブの存在下、ＣａＣＨ2で蒸留したアセトニトリル４ｍｌ中の銅・トリフルオロメタンスルホネート（５６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下０℃で連続的にシクロヘキセン（０．５１ｍｌ；５ｍｍｏｌ）および、３時間の期間にわたって分割して、[Ｎ−（ｐ−メトキシフェニルスルホニル）イミノ]フェニルヨージナン（ＰｈＩ＝ＮＳＯ２Ｐｈ−ｐ−ＭｅＯ）（０．３９０ｇ；１ｍｍｏｌ）を加える。緑色の不均一混合液を０℃で６時間撹拌し、その後、シリカで濾過（溶離液：酢酸エチル）し、モレキュラーシーブおよび銅塩を除去する。溶媒留去後、黄色油状残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル：４／１）し、不純な白色固体０．１２０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ；４５％）を得る。
質量分析（Ｅｓ）＝ｍ／ｚ＝２６７[Ｍ＋Ｈ]+
【０１１５】
Ｎ１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ２−[１−（１−ナフチル）エチル]シクロヘキサン−１，２−ジアミン：ＰＨＤ ２６３の合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌ中、前もって調製したアジリジン（８０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に連続してトリエチルアミン（０．００９ｍｌ；０．０６ｍｍｏｌ）および１−（１−ナフチル）エチルアミン（０．１４５ｍｌ；０．９０ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で３日間撹拌後、媒質を濃縮し、その後、シリカカラムで精製する（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル：１／１）。アジリジン開環化合物１２５ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ；９５％）を無色泡状物の形態で単離する。次いで、ジアミンをメタノール中のＨＣｌ溶液による処理によってその塩酸塩に変換する。
質量分析（ＥＳ）：ｍ／ｚ：４３９[Ｍ＋Ｈ]+
融点：１３５−１４０℃（分解）
【０１１６】
表１の他の化合物は、ＰＨＤ ２６３と同様に調製する。
【０１１７】
表１：本発明の種々の化合物の構造
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】
細胞外カルシウム（Ｃａ 2+ ） e イオンに感受性のレセプターを発現するトランスフェクトされた細胞に対する活性
１．手順
本発明の化合物のカルシリティック活性またはカルシウム擬似様活性を、ＣＨＯ（ＣａＳ）細胞中、各々１０μＭの化合物の存在下、９ｍＭ細胞外カルシウムイオンによって誘導されるトリチウム化イノシトールホスフェートの蓄積の阻害を測定することによって評価した。使用されるトリチウム化イノシトールホスフェート[3Ｈ]ＩＰの蓄積を測定する技術は、Ruatら、J. Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5972-5975に記載されている技術である。化合物をインキュベートする方法のみを改変する。２ｍＭに等しい（Ｃａ2+）eの基底濃度の存在下、本発明の化合物の１５分のプレインキュベーション後、化合物を４または９ｍＭの（Ｃａ2+）e濃度の存在下、３０分間インキュベートする。結果（各々３連で行われる２〜４回の独立した実験の平均）を表２にまとめる。
【０１２２】
２．結果
化合物の活性は、４ｍＭまたは９ｍＭの濃度の（Ｃａ2+）e単独の存在下で測定される対照活性のパーセンテージとして表される。
化合物ＰＨＤ ３５０は、９ｍＭ（Ｃａ2+）eによって誘導される[3Ｈ]ＩＰの蓄積の２５％阻害をもたらし、ＰＨＤ ４０１は、同一条件下、８２％阻害をもたらし、化合物ＰＨＤ ２６３のみが同一応答を６４％阻害する。
対照的に、化合物ＰＨＤ ３４６およびＰＨＤ ３４８は、それらが[3Ｈ]ＩＰの産生を活性化するので、カルシウム擬似様活性を示す。
【０１２３】
表２：９ｍＭ Ｃａ2+によって誘導されるトリチウム化イノシトールホスフェート[3Ｈ]ＩＰの蓄積に対する本発明化合物のアンタゴニストまたはアゴニスト活性
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
本発明の分子の活性の特異性
本発明の分子のアンタゴニスト活性の特異性を評価するために、それらの１つであるＰＨＤ ２６３の効果をＣＨＯ（ＷＴ*）細胞およびＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞に対し、ＡＴＰの存在下または非存在下、種々のカルシウム条件下で研究した。ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞は、プラスミド単独でトランスフェクトされ、ＣａＳＲを発現しない。トリチウム化イノシトールホスフェートの蓄積は、ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞またはＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞において２ｍＭ Ｃａ2+（１００）の存在下で観察される基底レベルのパーセンテージとして表される。
【０１２６】
濃度１０μＭで単独で使用される本発明のＰＨＤ ２６３などの分子は、対照ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞またはＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞での[3Ｈ]ＩＰの蓄積を殆ど、もしくは全く起こさない（１２４±１０％）。このことは、ＣａＳＲの存在とは独立したこれらの細胞における弱い非特異的な活性を示唆する。
【０１２７】
ＰＨＤ ２６３（１０μＭ）は、２または４ｍＭカルシウムの存在下、ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞における[3Ｈ]ＩＰ応答に対して同一効果を有し、［Ｃａ2+］eの変動に関連した化合物の非特異的な効果が存在しないことを示す。ＰＨＤ ２６３（１０μＭ）の効果は、これらのＣＨＯ（ＷＴ）細胞でのＡＴＰの効果を増加する；従って、これは、ホスホリパーゼＣ経路に結合した別のレセプターによって誘導される[3Ｈ]ＩＰ応答を阻害しない。
本発明は、細胞外カルシウム（（Ｃａ2+）e）および細胞外マグネシウム（（Ｍｇ2+）e）イオンレセプター、即ち、カルシウム感受性レセプター（Calcium Sensing Receptor（ＣａＳＲ））調節活性を有する化合物に関する。特に、本発明は、新規クラスのアミン含有化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、およびＣａＳＲ活性の調節に関する生理学的な疾患または障害の治療を特に意図したＣａＳＲの活性のモジュレータとしてのそれらの使用および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＣａＳＲ調節活性は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ2+）eの濃度および細胞外マグネシウムイオン（Ｍｇ2+）eの濃度の変動によって観察される生物学的応答を生じるか、誘導するか、または拮抗する能力に対応する。この活性は、カルシウム擬似（calcimimetique）型またはカルシリティック（calcilytique）型の活性であってもよい。
【０００３】
（Ｃａ2+）eおよび（Ｍｇ2+）eイオンは、身体中で重要な役割を果たしている。なぜなら、それらは、生体の生命機能が依存するカルシウムホメオスタシスを調節するからである。従って、高カルシウム血症（すなわち、（Ｃａ2+）eイオンが平均の閾値を超えている状態）は、心臓、腎臓または腸の機能などの多くの機能に対して大いに影響する。それらは、中枢神経系に深く影響を与える（Chattopadhyayら、Endocr. Review, 1998, vol. 17, p. 289-307）。
【０００４】
ＣａＳＲは、（Ｃａ2+）eおよび（Ｍｇ2+）eイオンに感受性であるタンパク質であり、上皮小体、腎臓、腸、肺、骨細胞、脳、脊髄、感受性ニューロン、下垂体、胃、ケラチノサイトに存在している（Brownら、Nature, 1993, vol. 366, p. 575-580; Ruatら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, vol. 92, p. 3161-3165; Brownら、Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29）。これらのタンパク質は、様々な動物種から単離された単一遺伝子によってコードされる。それらは、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型レセプターファミリーに属し、そして代謝調節型グルミン酸レセプター、ＧＡＢＡBレセプター、仮想的なフェロモンおよび味覚レセプターと構造の相同性を示す。ヒトにおいて遺伝子を活性化するかまたは阻害する変異は、低カルシウム血症または高カルシウム血症を誘起する極めて深刻な遺伝子疾患の原因である(Pollackら、Cell, 1993, vol. 75, p. 1297-1303; Pollackら、Nature Genetics, 1994, vol. 8, p. 303-307; Brownら、Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29)。組織中でのこれらのタンパク質の発現に関連する機能は、未だ全てが理解されておらず、特に、上皮小体および甲状腺、腎臓、腸、脊髄、脳および骨細胞に存在するＣａＳＲに関する非常に高度な研究活動の課題である。
【０００５】
上皮小体において、ＣａＳＲは、カルシウムホメオスタシスの主要なレギュレーターである上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を調節する：血清中の（Ｃａ2+）eイオンの増加は、甲状腺の細胞上に存在するＣａＳＲを活性化し、かつＰＴＨホルモンの分泌を減少させる。
【０００６】
ラットＣａＳＲをコードする相補ＤＮＡが、ラット線条ｃＤＮＡライブラリから単離されている(Ruatら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, vol. 92, p. 3161-3165)。このレセプターは、他の組織中で発現されたものと、そのアミノ酸配列に関して一致する。ラットＣａＳＲを発現するトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ（ＣａＳＲ））が特徴付けられており、このレセプターの活性化によって誘導される化学シグナル（２次メッセンジャー）が分析されている。それゆえ、レセプターの活性化に応答して、トリチウム化されたイノシトールホスフェート ［3Ｈ］ＩＰの蓄積の測定を可能とする生化学試験が開発されている(Ruatら、J. Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5972-5975; Ferryら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, vol. 238, p. 866-873)。
【０００７】
ミリモル濃度範囲のＣａ2+、Ｍｇ2+、またＢａ2+イオンもＣａＳＲを刺激することが示されている。アルツハイマー病などの神経変性疾患に関与するβ−アミロイドペプチドによって、ＣａＳＲの活性化は脳内で誘発され得る（Yeら、J．Neurosci. Res., 1997, vol. 47, p. 547-554）。
【０００８】
ＣａＳＲ活性の破壊は、骨粗鬆症、パジェット病、慢性関節リウマチ、体液の高カルシウム血症に関連した腫瘍、変形性関節症、骨肉腫、骨折、原発性上皮小体亢進および続発性上皮小体亢進、骨粗鬆症、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ2+）eイオンが異常に多い特定の癌などの生物学的障害に関連している。
【０００９】
続発性上皮小体亢進は、慢性腎不全の間に観察され、上皮小体の過形成および循環ＰＴＨの増加によって特徴付けられる。腎不全もまた、骨量の回復が上下する骨の障害(線維性骨炎、骨軟化症)によって特徴付けられる腎性骨形成異常を伴う。
【００１０】
骨粗鬆症は、年齢および性別にとりわけ依存する多因子性疾患である。閉経期の女性が非常に多く罹患する一方で、骨粗鬆症は老年男性においてますます問題となることが見出されており、現在、真に満足のいく治療は存在しない。特に、寿命が延びている我々ヨーロッパ社会において、近い将来、その社会的費用はさらに増加し得るだろう。骨粗鬆症は、現在、新たな骨成長を刺激することなく骨吸収を防止するエストロゲン、カルシトニンまたはビホスホネートによって治療される。より最近のデータは、ＰＴＨまたはその誘導体の断続的な増加が骨粗鬆症の治療に有効であり、骨形成を刺激することによって骨の再造形が可能となることを例証している（Whitfieldら、R. G. Landes Co., Austin, USA, 1998）。骨粗鬆症治療のためのこの新たな治療経路は非常に有利であるようだが、主な問題は、ＰＴＨホルモンの使用（例えば、注射による経路）に関連し、さらに、最近、ヒトでの臨床試験の間に観察されている腫瘍の出現にも関連する。内因性ＰＴＨの断続的な分泌は、カルシウムレセプターをアンタゴニスト分子の助けによって遮断することによって得られ得る。これは骨粗鬆症の治療に有益である。ＰＴＨの分泌はＣａＳＲアゴニストによって遮断され得る。この遮断に続いてＰＴＨの急速な増加が生じ得る（リバウンド効果）。これはまた、骨粗鬆症の治療に有益である。
【００１１】
カルシウムホメオスタシスの重要な役割を考慮して、多数のＣａＳＲモジュレータが既に使用されている。
【００１２】
従って、会社ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌは、ＣａＳＲアゴニストとしての２つの主要なタイプの有機化合物のファミリー、即ち、ＮＰＳ ０１９（３）などのポリアミン類、およびアリールアルキルアミン類（現在、その最も良く知られている代表的な小型の分子がＮＰＳ Ｒ−５６８（２）である）を開発した。化合物ＮＰＳ Ｒ−５６８は、上皮小体のＣａＳＲの強力なアクチベーターであるフェンジリン（１）の構造から開発された。
【００１３】
【化２１】
化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８は、ラットにおいて線維性骨炎を減少または排除(Wadaら、Kidney International, 1998, vol. 53, p. 448-453)し、そして慢性腎不全に罹患した患者（男性）においてＰＴＨ濃度を減少させる(Antansenら、Kidney International, 1998, vol. 53, p. 223-227)。原発性上皮小体亢進に罹患した閉経期の女性において、ＰＴＨおよび無血清Ｃａ2+イオンの濃度を減少させるために、この化合物は経口的に首尾よく使用された(Silverbergら、New Engl. J. Med., 1997, vol. 337, p. 1506-1510)。別の研究では、化合物 ＮＰＳ−Ｒ−５６８によって、慢性腎不全を再現するラットモデルにおいて、上皮小体で観測された細胞増殖を２０〜５０％の間で減少させることが可能となった(Wadaら、J. Clin. Invest., 1997, vol. 100, p. 2977-2983)。これらの研究は、上皮小体上に存在するカルシウムレセプターに対して活性であるカルシウム擬似様化合物が、原発性および続発性上皮小体亢進の特定の状態を治療する有益な治療手段として考慮され得ることを例証する。
【００１５】
臨床試験（フェーズＩ〜ＩＩ）の間に、会社 ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌは、化合物 ＮＰＳ−Ｒ−５６８の低バイオアベイラビリティー、ならびにヒトにおいてＣａＳＲをコードする遺伝子の多形から生じ得る個体に応じて変動する臨床効果を観察した（Nemethら、Trends Endoc. Metab, 1999, vol. 10, p. 66-71)。さらに、ラットにおける実験的な試験の間に、化合物 ＮＰＳ Ｒ−４６７（塩素が水素で置換されているＮＰＳ Ｒ−５６８(２)のアナログ）（Nemethら、PNAS(USA), 1998, vol. 95, p. 4040-4045)、 ＮＰＳ Ｒ−５６８と同様の構造を有する化合物が、甲状腺のレセプターと比較して、上皮小体のレセプターに対してより選択的であることを実証した。この選択性は組織への結合の差異により説明でき、これは、組織に特異的なカルシウム擬似様分子が合成され得ることおよびかなりの臨床的重要性を有し得ることを示唆する。
【００１６】
並行して、本発明者らは、最近、下記一般構造（４）を有するアリールアルキル−１，２−ジアミンの製造およびそのカルシウム疑似様活性、ならびにその中でも化合物ＰＨＤ３２１（５）が最も活性な生成物の１つを構成することを報告した。
【００１７】
【化２２】
本発明者らは、また、最近、以下の一般式（６）：
【００１９】
【化２３】
[式中、
Ｘは、基−ＮＲ４、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ４）−を表し、
Ｙは、酸素もしくは硫黄原子または基−ＣＲ５、−ＣＨ（Ｒ５）、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−またはＮＲを表し［但し、Ｘが基−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ４）−を表す場合、Ｙは、酸素もしくは硫黄原子または基ＮＲ、−Ｃ（Ｒ５）または−ＣＨ（Ｒ５）を表す］、
Ｒは、水素原子、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、各々、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ３は、アリール基を表し、および
Ｒ４は、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミドまたはアラルキルスルホンアミド基を表す]
の化合物の合成を報告した。
【００２１】
ＣａＳＲアンタゴニストに関し、会社ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭおよびＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌは、最近の特許において、一般構造７を有する化合物の製造（ＷＯ 9737967；ＷＯ 9845255；ＷＯ 9951241；ＷＯ 9951569）およびピリジニウム型の化合物の製造（ＷＯ 9844925）を報告している。これらの中でカルシリティック剤として最も活性なものは、１０-7Ｍ未満のＩＣ50を有する。このような生成物は、骨粗鬆症治療に新規の治療の窓を開く。しかし、β−アドレナリン剤の構造と類似しているそれらのアリールプロパノールアミン構造は、このレベルで望ましくない残存活性を誘導する。
【００２２】
【化２４】
臨床医学においてＣａＳＲ調節分子が全く存在しないことおよび第１世代のカルシウム受容体作動薬のフェーズＩ〜ＩＩに遭遇する問題は、ＣａＳＲ活性を調節する新規分子を見出す必要性を強調する。
【００２４】
従って、本発明者らは、自身に、ＣａＳＲ活性を調節し、上記欠点を有していない化合物の製造を目的とした。
【００２５】
それ故、本発明は、ラセミ混合物またはその光学的に純粋な異性体の形態での以下の一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２５】
[式中、
Ａは、以下の一般式：
【００２８】
【化２６】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはハロゲン原子あるいはアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアリールアルキルアミノ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシ基を表す。但し、基Ａ１において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは水素原子を表し、このとき、他の４つの基は水素原子を表さない。)
の基Ａ１または基Ａ２を表し、
Ｂは、以下の一般式：
【００３０】
【化２７】
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはハロゲン原子あるいはアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアリールアルキルアミノ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシ基を表す。但し、基Ｂ１において、基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７の少なくとも１つは水素原子を表し、このとき、他の４つの基は水素原子を表さない。)
の基Ｂ１またはＢ２を表し、
Ｘは、ＳＯ2、ＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表し、
【００３２】
【化２８】
は、式ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ（Ｒ２６）またはＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）（式中、基Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはハロゲン原子あるいはアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアリールアルキルアミノ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシ基を表す）
の基を表す]
のジアミンおよびその医薬として許容できる酸との塩に関する。
【００３４】
有利には、Ａは基Ａ１を表し、Ｂは基Ｂ２を表し、
【００３５】
【化２９】
は、基ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ（Ｒ２６）（式中、Ｒ２５およびＲ２６は、各々、水素原子を表す）を表す。
【００３７】
更により有利には、ＸはＳＯ2基を表す。
【００３８】
本発明のジアミンの特定の例は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【００３９】
【化３０】
のジアミンからなる群から選択されるジアミンおよびその医薬として許容できる酸との塩である。
【００４１】
用語「医薬として許容できる酸」は、本発明の目的のために、有機酸および無機酸を含む任意の非毒性酸を意味するものと理解される。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩酸が特に好適である。
【００４２】
用語「アルキル基」は、本発明の目的のために、任意の置換または非置換の直鎖または分枝のＣ1−Ｃ6アルキル基、特にメチル基を意味するものと理解される。
【００４３】
用語「シクロアルキル基」は、本発明の目的のために、任意の置換または非置換の直鎖または分枝のＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を意味するものと理解される。
【００４４】
用語「アルコキシ基」は、本発明の目的のために、直鎖または分枝の置換または非置換の１〜６個の炭素原子の任意のアルコキシ基、特に、−ＯＭｅ基を意味するものと理解される。
【００４５】
用語「アリール基」は、本発明の目的のために、５〜８個の炭素原子を有する１つ以上の芳香環（結合または縮合されてもよく、該環は置換されていてもよい）を意味するものと理解される。特に、アリール基はフェニルまたはナフチル基であってもよい。
【００４６】
用語「アラルキル基」は、本発明の目的のために、上記定義のアルキル基を介して結合された上記定義の任意のアリール基を意味するものと理解される。特に、アラルキル基はベンジルまたはナフチルメチル基である。
【００４７】
用語「アリールオキシ基」は、本発明の目的のために、酸素原子に結合された上記定義の任意のアリール基を意味するものと理解される。
【００４８】
用語「アルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の単一のアルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００４９】
用語「ジアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の同一または異なる２つのアルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５０】
用語「シクロアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、２つの置換基が互いに結合されてＣ2−Ｃ6環状脂肪族鎖を形成する任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５１】
用語「アリールアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の単一のアリール基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５２】
用語「アリールアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の単一のアリールアルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５３】
用語「ジアリールアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の同一または異なる２つのアリール基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５４】
用語「ジアリールアルキルアミノ」は、本発明の目的のために、上記定義の同一または異なる２つのアラルキル基で置換されている任意のアミン基を意味するものと理解される。
【００５５】
用語「トリハロアルキル」は、本発明の目的のために、３個のハロゲン原子で置換されている上記定義の任意のアルキル基を意味するものと理解される。
【００５６】
用語「トリハロアルコキシ」は、本発明の目的のために、３個のハロゲン原子で置換されている上記定義の任意のアルコキシ基を意味するものと理解される。
【００５７】
ハロゲン原子の好適な例は、ＣｌおよびＦである。
【００５８】
本発明の化合物は全て不斉炭素を有し、それ故、光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、純粋または混合物としてこれらの異性体を含む。
【００５９】
本発明は、また、これらの化合物の製造方法に関する。
【００６０】
分子の製造は、一般式Ｉの
【００６１】
【化３１】
に依存して、４または５段階で簡単に実施され得る。全ての場合において、最初の２段階は、以下の通りである：
ａ）有利には、ＣｕI または IIの存在下で、一般式ＶＩ：
【００６３】
【化３２】
[式中、
【００６５】
【化３３】
は、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）（式中、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである）を表す]
のオレフィンと、
式ＶＩＩ：
【００６７】
【化３４】
の化合物との間の反応によって、一般式ＩＶ：
【００６９】
【化３５】
[式中、
【００７１】
【化３６】
は、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）（式中、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである）を表す]
のアジリジンを得ること、
ｂ）以下の一般式Ｖ：
【００７３】
【化３７】
[式中、Ｂは式Ｉで定義される通りである]
の化合物による一般式ＩＶのアジリジンの求核開環によって一般式ＩＩＩ
【００７５】
【化３８】
[式中、
【００７７】
【化３９】
は、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）を表し、
Ｂ、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである]
のジアミンを得ること。
【００７９】
これらの２つの段階は、当業者に周知の方法で実施される。以下の段階は、所望の基Ｘの種類に依存する。
【００８０】
それぞれ、ＸがＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表し、
【００８１】
【化４０】
が、基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）を表す一般式Ｉのジアミンを得るために、方法ａ）ｂ）は、さらに、以下の段階を含む：
ｃ1）導入するのが望ましい基Ｘに応じた、アリールメチル、アロイルまたはアリールオキシカルボニル基（該基は、それぞれ、必要に応じて置換されている）の、式ＩＩＩの化合物への選択的導入、および
ｄ1）得られた化合物の脱保護。
段階ｃ1）およびｄ1）は当業者周知の方法により実施される。
【００８３】
それぞれ、ＸがＳＯ2基を表し、
【００８４】
【化４１】
が基ＣＨ2−ＣＨ2または基ＣＨ（Ｒ２７）＝ＣＨ（Ｒ２８）を表す一般式Ｉのジアミンを得るために、方法ａ）ｂ）は、さらに、以下の段階を含む：
ｃ2）式ＩＩＩの化合物が脱保護反応を受ける；および
ｄ2）必要に応じて置換されているアリールスルホニル基が、このように得られた化合物のＮＨ2官能基に導入される。
【００８６】
段階ｃ2）およびｄ2）は当業者周知の方法により実施される。
【００８７】
【化４２】
が基ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ（Ｒ２６）（式中、基Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つが水素原子を表さない）を表す一般式Ｉのジアミンを得るために、当該方法は、さらに、段階ｄ1）後、または段階ｄ2）後のいずれかで、所望の基Ｘに応じた、水素原子を表さない基Ｒ２５およびＲ２６の、以下の一般式ＩＩ：
【００８９】
【化４３】
[式中、Ａ、ＢおよびＸは式Ｉで定義される通りである]
の分子への選択的導入にある最終段階を含む。
【００９１】
基Ｒ２５および/または基Ｒ２６の導入は、所望の基の種類に応じて、特に、エポキシ化、アジリジン化、ジヒドロキシル化、アミノヒドロキシル化またはHeck反応による当業者周知の方法によって実施され得る。
【００９２】
一般式ＶＩのオレフィンおよび一般式Ｖの化合物は容易に市販で入手できる。式ＶＩＩの化合物は、Evansら、Journal of the American Society, 1994, vol.116, p. 2742に記載の方法に従って容易に製造され得る。
【００９３】
上記式Ｉの化合物の製造方法の単純さおよびその非常に良好な収率は、非常に種々な置換基Ｒ１〜Ｒ２８を導入することを可能とする。
【００９４】
本発明は、また、活性成分として、本発明の少なくとも1つのジアミンおよび適切な賦形剤を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、また、他の活性成分を含んでいてもよい。これらの組成物は、ヒトを含む哺乳動物への投与用に処方され得る。投薬量は、問題の治療および状態に応じて変動する。これらの組成物は、消化経路または非経口経路により投与されるように製造される。
【００９５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、動物またはヒトに対し、通常の医薬担体と混合した単位投与形態で投与され得る。適切な単位投与形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤もしくは懸濁剤などの経口経路による投与形態、舌下および頬内投与のための形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内または眼内投与のための形態ならびに直腸投与のための形態が挙げられる。
【００９６】
固体組成物が錠剤の形態で製造される場合、主要活性成分は、例えば、ゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬ビヒクルと混合される。錠剤をショ糖または他の適切な物質で被覆することが可能であり、また、錠剤が延長または遅延活性を有し、持続して所定量の活性成分を放出するように錠剤を処理することが可能である。
【００９７】
ゼラチンカプセル剤での製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに注入することによって得られる。
【００９８】
シロップ剤またはエリキシル剤の形態での製剤は、甘味剤、防腐剤ならびに味増強剤および適切な着色剤と共に活性成分を含み得る。
【００９９】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤または懸濁剤ならびに矯味矯臭剤または甘味剤と混合された活性成分を含み得る。
【０１００】
直腸投与の場合、直腸温度で融解する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールと共に製造される座薬が使用される。
【０１０１】
非経口、鼻内または眼内投与の場合、薬学的に許容できる分散剤および/または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張生理食塩水溶液または滅菌注射溶液が使用される。
【０１０２】
活性成分は、また、必要に応じて１つ以上の担体添加剤と共に、マイクロカプセルの形態で処方され得る。
【０１０３】
本発明は、また、ＣａＳＲ活性のモジュレータとして、これらのジアミンおよびそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【０１０４】
有利には、ＸがＳＯ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表す本発明のジアミンは、ＣａＳＲアンタゴニストとして使用でき、基ＸがＣＨ2基を表すジアミンは、ＣａＳＲアゴニストとして使用できる。
【０１０５】
ＣａＳＲは、特に、上皮小体、甲状腺、骨細胞、感受性ニューロン、胃、肺、腎臓、下垂体、脳、視床下部、嗅覚表面または海馬で見い出すことができる。
【０１０６】
本発明のジアミンおよびそれらを含む医薬組成物は、特に、ＣａＳＲ活性の異常に関連した生理学的な疾患または障害の治療用の医薬として使用され得る。
【０１０７】
更により詳細には、ＸがＳＯ2、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表すジアミンの場合、これらの生理学的な疾患または障害は、オリゴデンドロサイトにおけるＣａＳＲの発現に関連した脱髄疾患、骨粗鬆症、パジェット病、慢性関節リウマチ、体液の高カルシウム血症に関連した腫瘍、変形性関節症、骨肉腫、骨折、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ2+）eイオンが異常に多い癌を含む種類のものであり、ＸがＣＨ2基を表すジアミンの場合、これらの生理学的な疾患または障害は、高カルシウム血症に関連した疾患、原発性上皮小体亢進もしくは続発性上皮小体亢進、骨粗鬆症、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ2+）eイオンが異常に多い特定の癌を含む種類のものである。続発性上皮小体亢進は、慢性腎不全の間に特によく観察される。
【０１０８】
本発明は、また、一般式ＩＶ：
【０１０９】
【化４４】
[式中、
【０１１１】
【化４５】
は、基ＣＨＲ２７＝ＣＨＲ２８（式中、Ｒ２７およびＲ２８は式Ｉで定義される通りである）を表す]
のアジリジンに関する。
【０１１３】
本発明の化合物の合成の以下の実施例は、本発明を限定することなく提示され、本発明を例示する。
【０１１４】
Ｎ−ｐ−（メトキシベンゼンスルホニル）−７−アザビシクロ[４．１．０]ヘプタンの合成
活性化されたモレキュラーシーブの存在下、ＣａＣＨ2で蒸留したアセトニトリル４ｍｌ中の銅・トリフルオロメタンスルホネート（５６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下０℃で連続的にシクロヘキセン（０．５１ｍｌ；５ｍｍｏｌ）および、３時間の期間にわたって分割して、[Ｎ−（ｐ−メトキシフェニルスルホニル）イミノ]フェニルヨージナン（ＰｈＩ＝ＮＳＯ２Ｐｈ−ｐ−ＭｅＯ）（０．３９０ｇ；１ｍｍｏｌ）を加える。緑色の不均一混合液を０℃で６時間撹拌し、その後、シリカで濾過（溶離液：酢酸エチル）し、モレキュラーシーブおよび銅塩を除去する。溶媒留去後、黄色油状残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル：４／１）し、不純な白色固体０．１２０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ；４５％）を得る。
質量分析（Ｅｓ）＝ｍ／ｚ＝２６７[Ｍ＋Ｈ]+
【０１１５】
Ｎ１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ２−[１−（１−ナフチル）エチル]シクロヘキサン−１，２−ジアミン：ＰＨＤ ２６３の合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌ中、前もって調製したアジリジン（８０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に連続してトリエチルアミン（０．００９ｍｌ；０．０６ｍｍｏｌ）および１−（１−ナフチル）エチルアミン（０．１４５ｍｌ；０．９０ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で３日間撹拌後、媒質を濃縮し、その後、シリカカラムで精製する（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル：１／１）。アジリジン開環化合物１２５ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ；９５％）を無色泡状物の形態で単離する。次いで、ジアミンをメタノール中のＨＣｌ溶液による処理によってその塩酸塩に変換する。
質量分析（ＥＳ）：ｍ／ｚ：４３９[Ｍ＋Ｈ]+
融点：１３５−１４０℃（分解）
【０１１６】
表１の他の化合物は、ＰＨＤ ２６３と同様に調製する。
【０１１７】
表１：本発明の種々の化合物の構造
【０１１８】
【表１】
【表２】
【表３】
細胞外カルシウム（Ｃａ 2+ ） e イオンに感受性のレセプターを発現するトランスフェクトされた細胞に対する活性
１．手順
本発明の化合物のカルシリティック活性またはカルシウム擬似様活性を、ＣＨＯ（ＣａＳ）細胞中、各々１０μＭの化合物の存在下、９ｍＭ細胞外カルシウムイオンによって誘導されるトリチウム化イノシトールホスフェートの蓄積の阻害を測定することによって評価した。使用されるトリチウム化イノシトールホスフェート[3Ｈ]ＩＰの蓄積を測定する技術は、Ruatら、J. Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5972-5975に記載されている技術である。化合物をインキュベートする方法のみを改変する。２ｍＭに等しい（Ｃａ2+）eの基底濃度の存在下、本発明の化合物の１５分のプレインキュベーション後、化合物を４または９ｍＭの（Ｃａ2+）e濃度の存在下、３０分間インキュベートする。結果（各々３連で行われる２〜４回の独立した実験の平均）を表２にまとめる。
【０１２２】
２．結果
化合物の活性は、４ｍＭまたは９ｍＭの濃度の（Ｃａ2+）e単独の存在下で測定される対照活性のパーセンテージとして表される。
化合物ＰＨＤ ３５０は、９ｍＭ（Ｃａ2+）eによって誘導される[3Ｈ]ＩＰの蓄積の２５％阻害をもたらし、ＰＨＤ ４０１は、同一条件下、８２％阻害をもたらし、化合物ＰＨＤ ２６３のみが同一応答を６４％阻害する。
対照的に、化合物ＰＨＤ ３４６およびＰＨＤ ３４８は、それらが[3Ｈ]ＩＰの産生を活性化するので、カルシウム擬似様活性を示す。
【０１２３】
表２：９ｍＭ Ｃａ2+によって誘導されるトリチウム化イノシトールホスフェート[3Ｈ]ＩＰの蓄積に対する本発明化合物のアンタゴニストまたはアゴニスト活性
【０１２４】
【表４】
本発明の分子の活性の特異性
本発明の分子のアンタゴニスト活性の特異性を評価するために、それらの１つであるＰＨＤ ２６３の効果をＣＨＯ（ＷＴ*）細胞およびＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞に対し、ＡＴＰの存在下または非存在下、種々のカルシウム条件下で研究した。ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞は、プラスミド単独でトランスフェクトされ、ＣａＳＲを発現しない。トリチウム化イノシトールホスフェートの蓄積は、ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞またはＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞において２ｍＭ Ｃａ2+（１００）の存在下で観察される基底レベルのパーセンテージとして表される。
【０１２６】
濃度１０μＭで単独で使用される本発明のＰＨＤ ２６３などの分子は、対照ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞またはＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞での[3Ｈ]ＩＰの蓄積を殆ど、もしくは全く起こさない（１２４±１０％）。このことは、ＣａＳＲの存在とは独立したこれらの細胞における弱い非特異的な活性を示唆する。
【０１２７】
ＰＨＤ ２６３（１０μＭ）は、２または４ｍＭカルシウムの存在下、ＣＨＯ（ＷＴ*）細胞における[3Ｈ]ＩＰ応答に対して同一効果を有し、［Ｃａ2+］eの変動に関連した化合物の非特異的な効果が存在しないことを示す。ＰＨＤ ２６３（１０μＭ）の効果は、これらのＣＨＯ（ＷＴ）細胞でのＡＴＰの効果を増加する；従って、これは、ホスホリパーゼＣ経路に結合した別のレセプターによって誘導される[3Ｈ]ＩＰ応答を阻害しない。
Claims (12)
- ラセミ混合物またはその光学的に純粋な異性体の形態での一般式（Ｉ）：
Ａは、以下の一般式：
の基Ａ１またはＡ２を表し、
Ｂは、以下の一般式：
の基Ｂ２を表し、
Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表し、
の基を表す］
のジアミンおよびその医薬として許容できる酸との塩。 - Ａが基Ａ１を表し、
- ＸがＳＯ２基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載のジアミン。
- 以下の式：
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１つのジアミンおよび適切な医薬賦形剤を含む医薬組成物。
- ＣａＳＲ活性モジュレータとしての使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のジアミン、または請求項５に記載の組成物。
- ＣａＳＲアンタゴニストとしての使用のための、ＸがＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表す場合の請求項１〜４のいずれか１項に記載のジアミン、または請求項５に記載の組成物。
- ＣａＳＲアゴニストとしての使用のための、ＸがＣＨ２基を表す場合の請求項１または２に記載のジアミン、または請求項５に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための請求項１〜４のいずれか１項に記載のジアミン、または請求項５に記載の組成物。
- ＣａＳＲ活性の異常に関連した生理学的な疾患または障害の治療を意図した医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載のジアミンの使用、または請求項５に記載の組成物の使用。
- オリゴデンドロサイトにおけるＣａＳＲの発現に関連した脱髄疾患、骨粗鬆症、パジェット病、慢性関節リウマチ、体液の高カルシウム血症に関連した腫瘍、変形性関節症、骨肉腫、骨折、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に多い癌の治療を意図した医薬の製造のためのＸがＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＣＯＯ基を表す場合の請求項１〜４のいずれか１項に記載のジアミンの使用、または請求項５に記載の組成物の使用。
- 高カルシウム血症に関連した疾患、原発性上皮小体亢進もしくは続発性上皮小体亢進、骨粗鬆症、心臓血管、胃腸、内分泌もしくは神経変性の疾患または（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に多い特定の癌の治療を意図した医薬の製造のためのＸがＣＨ２基を表す場合の請求項１または２に記載のジアミンの使用、または請求項５に記載の組成物の使用。
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