WO2002012181A1 - Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr - Google Patents

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WO2002012181A1
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diamines
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hydrogen atom
compound
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Philippe Marcel Dauban
Robert Hugh Dodd
Hélène Véronique FAURE
Martial Ruat
Pierre Jean-Paul Potier
Albane Kessler
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Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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Definitions

  • the present invention relates to compounds having a modulating activity of receptors to extracellular calcium ions ((Ca 2+ ) e ) and to extracellular magnesium ions ((Mg 2+ ) e ) or Calcium Sensing Receptor (CaSR). It relates in particular to a new class of amino compounds, their preparation, the pharmaceutical compositions comprising them and their use as a modulator of the activity of CaSR and as a medicament intended in particular for the treatment of diseases or physiological disorders involving the modulation of the CaSR activity.
  • the modulating activity of CaSR corresponds to the capacity to produce, induce or antagonize biological responses observed by variations in the concentration of extracellular calcium ions (Ca 2+ ) e and extracellular magnesium ions (g 2+ ) e .
  • This activity can be of the calcimimetic type or of the calcilytic type.
  • the ions (Ca 2+ ) e and (Mg 2+ ) e play an important role in the organism because they regulate the calcium homeostasis on which the vital functions depend.
  • hypercalcemia that is to say states where the ions (Ca 2+ ) e are above the average threshold, have a major impact on many functions such as cardiac, renal or intestinal functions. They deeply affect the central nervous system (Chattopadhyay et al, Endocr. Review, 1998, vol.17, p. 289-307).
  • CaSR are proteins sensitive to ions (Ca 2+ ) e and (Mg 2+ ) e and are present in the parathyroid glands, the kidney, the intestine, the lungs, the bone cells, the brain, the spinal cord, sensory neurons, pituitary gland, stomach, keratinocytes (Brown et al, Nature, 1993, vol. 366, p. 575-580); Ruât et al, Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1995, vol. 92, p. 3161-3165; Brown et al, Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29). These proteins are encoded by a single gene isolated from different animal species.
  • CaSR parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • Ca 2+ calcium homeostasis
  • rat CaSR was isolated from a rat striatum cDNA library (Ruât et al, Proc.Natl.Acad.Sci., 1995, vol.
  • This receptor is identical in terms of its amino acid sequence to that expressed in other tissues.
  • Transfected Chinese hamster ovary (CHO) cells expressing rat CaSR (CHO (CaSR)) were characterized and the chemical signals (second messengers) induced by activation of this receptor were analyzed.
  • CHO Chinese hamster ovary
  • CaSR CHO
  • second messengers second messengers
  • CaSR activation could be induced in the brain by ⁇ -amyloid peptides, which are involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (Ye et al, J. Neurosci.Res., 1997, vol. 47, p. 547-554) .
  • Disruption of CaSR activity is associated with biological disorders such as osteoporosis, Paget's disease, rheumatoid arthritis, tumors associated with humoral hypercalcemia, osteoarthritis, osteosarcomas, fractures, primary and secondary hyperparathyroidism, osteoporosis, cardiovascular, gastrointestinal, endocrine, neurodegenerative diseases, or certain cancers where the ions (Ca 2+ ) e are abnormally high.
  • Renal failure is also accompanied by renal osteodystrophy, which is characterized by bone disorders with strong or weak renewal of bone mass (osteitis fibrosa, osteomalacia).
  • Osteoporosis is a multifactorial disease which depends in particular on age and gender. If menopausal women are very strongly affected, osteoporosis is more and more a problem in elderly men, and there is currently no really satisfactory treatment. Its social cost could increase even more in the coming years, particularly in our European society where the lifespan is getting longer. Osteoporosis is currently treated with estrogens, calcitonin or bisphosphonates which prevent the resorption of bone without stimulating new bone growth. More recent data demonstrate that intermittent increases in PTH or its derivatives are effective in the treatment of osteoporosis and help reshape bone by stimulating bone formation (Whitfield et al, R .G. Landes Co. , Austin, USA, 1998).
  • NPS Pharmaceutical has developed two main types of family of organic compounds as agonists for CaSR, namely polyamines such as NPS 019 (3), and arylalkylamines, small molecules of which the best known representative. to date is the NPS R-568 (2).
  • the compound NPS R-568 was developed from the structure of Fendilin (1), a potent activator of CaSR in the parathyroid gland.
  • the compound NPS-R-568 reduces or eliminates osteitis fibrosa in rats (Wada et al, Kidney International, 1998, vol. 53, p. 448-453) and reduces the concentrations of PTH in patients (men) suffering chronic kidney disease (Antansen et al, Kidney International, 1998, vol. 53, p. 223-227).
  • This compound has been successfully used orally to lower the concentrations of PTH and serum free Ca 2+ ions in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism (Silverberg et al, New Engl. J. Med., 1997, vol. 337, p. 1506-1510).
  • the compound NPS-R-568 made it possible to reduce between 20 and 50% the cell proliferation observed in the parathyroid gland in a rat model reproducing chronic renal failure (Wada et al, J. Clin. Invest , 1997, vol. 100, p. 2977-2983).
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl, aryl or aralkyl group
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R3 represents an aryl group and R4 represents a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl, alkylsulfonamide, arylsulfonamide or aralkylsulfonamide group.
  • the present invention therefore relates to diamines of general formula (I) below:
  • A represents a group A1 or A2 of the following general formula:
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 and R12 which are identical or different, independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, CN, NO 2 , hydroxy, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihaloalkyl or trihaloalkoxy group, provided that in group A1 at least one of the radicals R1, R2, R3, R4 or R5 represents the hydrogen atom when the other four do not represent the hydrogen atom,
  • B represents a group B1 or B2 of the following general formula:
  • R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 and R24 which are identical or different, independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, CN, NO 2 , hydroxy, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihaloalkyl or trihaloalkoxy group, provided that in the group1, at least one of the radicals R13, R1.4, R15, R16 or R17 represents the hydrogen atom when the other four do not represent the hydrogen atom,
  • A represents the group A1
  • B represents the group
  • B2 and Y represent the group CH (R25) -CH (R26) where R25 and R26 each represent a hydrogen atom.
  • X represents the group SO 2 .
  • diamines according to the present invention are those chosen from the group consisting of diamines of formulas (la) to (Id):
  • any non-toxic acid including organic and inorganic acids.
  • Such acids include acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric and paratoluenesulfonic.
  • hydrochloric acid is particularly preferred.
  • alkyl group in the sense of the present invention any linear or branched C1-C6 alkyl group, substituted or not, in particular the methyl group.
  • cycloalkyl group in the sense of the present invention any C 3 -C 6 cycloalkyl group linear or branched, substituted or not.
  • alkoxy group is meant in the sense of the present invention any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched substituted or not, in particular, the group -OMe.
  • aryl group in the sense of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which can be joined or fused, said rings being able to be substituted.
  • the aryl groups can be phenyl or naphthyl groups.
  • aralkyl group is meant in the sense of the present invention any aryl group as defined above, linked via an alkyl group as defined above.
  • an aralkyl group is a benzyl or naphthylmethyl group.
  • aryloxy group in the sense of the present invention any aryl group as defined above, linked to an oxygen atom.
  • alkylamino is meant within the meaning of the present invention any amine group substituted by a single alkyl group as defined above.
  • dialkylamino is meant within the meaning of the present invention any amine group substituted by two alkyl groups, identical or different, as defined above.
  • cycloalkylamino in the sense of the present invention any amine group whose two substituents are linked together to form a cyclic C 2 -C 6 aliphatic chain.
  • arylamino is meant within the meaning of the present invention any amine group substituted with a single aryl group as defined above.
  • arylalkylamino is meant within the meaning of the present invention any amine group substituted by a single arylalkyl group as defined above.
  • diarylamino is meant within the meaning of the present invention any amine group substituted by two aryl groups, identical or different, as defined above.
  • diarylalkylamino is meant within the meaning of the present invention any amine group substituted by two aralkyl groups, identical or different, as defined above.
  • trihaloalkyl in the sense of the present invention any alkyl group as defined above substituted by three halogen atoms.
  • trihaloalkoxy is meant in the sense of the present invention any alkoxy group as defined above substituted by three halogen atoms.
  • Preferred examples of a halogen atom are Cl and F.
  • the compounds according to the invention all have an asymmetric carbon and can therefore exist in the form of optical isomers.
  • the present invention includes these isomers pure or as a mixture.
  • the present invention also relates to the method of preparation of these compounds.
  • the molecules can be prepared simply in 4 or 5 stages according to ⁇ z of the general formula I. In all cases, the first two stages are as follows: a) reaction, advantageously in the presence of Cu 1 or ", between a olefin of general formula VI: VI in which:
  • R27 and R28 are as defined in formula I. These two stages are carried out by methods well known to those skilled in the art. The following steps depend on the type of radical X desired.
  • process a) b) further comprises the following steps: ci) selective introduction, respectively of an arylmethyl, aroyl or aryloxycarbonyl group according to the radical X which it is desired to introduce, said groups being optionally substituted, on the compound of formula III and di) deprotection of the compound obtained. Steps ⁇
  • ) and di) are carried out by methods well known to those skilled in the art.
  • method a) b) further comprises the following steps: c 2 ) the compound of formula III undergoes a deprotection reaction and d 2 ) an optionally substituted arylsulfonyl group is introduced onto the NH 2 function of the compound thus obtained. Steps c 2 ) and d 2 ) are carried out by methods well known to those skilled in the art.
  • the process further comprises either after step di), or after step d 2 ), depending on the radical X desired, a last step consisting in the selective introduction of the radical (s) R25 and R26 which do not represent the hydrogen atom on the molecule of general formula II below:
  • AB and X are as defined in formula I.
  • the introduction of the radical (s) R25 and / or R26 can be carried out by methods well known to those skilled in the art according to the type of radical desired, in particular by epoxidation, aziridination, dihydroxylation, aminohydroxylation or Heck reaction.
  • the olefins of general formula VI and the compound of general formula V are readily available commercially.
  • the compound of formula Vil can be easily manufactured according to the method described by Evans et al in the Journal of the American Society, 1994, vol. 116, p. 2742.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient at least one of the diamines according to the present invention and a suitable excipient. Such compositions may also include other active ingredients. These compositions can be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies depending on the treatment and the condition in question. These compositions are produced so that they can be administered by the digestive or parenteral route.
  • the active ingredient can be administered in unit administration forms, in admixture with pharmaceutical carriers classics, animals or humans.
  • suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, subcutaneous administration forms , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with flavor correctors or sweeteners.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions for parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more additive supports.
  • the present invention also relates to the use of these diamines and pharmaceutical compositions comprising them as a modulator of the activity of CaSR.
  • CaSR can in particular be found in the parathyroid gland, the thyroid, the bone cells, the sensitive neurons, the stomach, the lung, the kidney, the pituitary gland, the brain, the hypothalamus, the olfactory areas or the hippocampus.
  • the diamines according to the invention and the pharmaceutical compositions comprising them can be used as a medicament, in particular for the treatment of diseases or physiological disorders linked to disturbances in the activity of CaSR.
  • these diseases or disorders physiological are of the demyelinating type associated with the expression of CaSR in oligodendrocytes, osteoporosis, Paget's disease, rheumatoid arthritis, tumors associated with humoral hypercalcemia, osteoarthritis, osteosarcomas, fractures, cardiovascular, gastrointestinal, endocrine, neurodegenerative diseases or cancers where the ions (Ca 2+ ) e are abnormally high and in the case of diamines for which X represents the group CH 2 , these physiological diseases or disorders are of the type linked to hypercalcemia, primary or secondary hyperparathyroidism, osteoporosis, diseases cardiovascular, gastrointestinal, endocrine, neurodegenerative or certain cancers where
  • the present invention also relates to the aziridines of general formula IV:
  • the calcilytic or calcimimetic activity of compounds according to the invention was estimated by measuring the inhibition of the accumulation of tritiated inositol phosphates induced by 9 mM of extracellular calcium ions in the presence of 10 ⁇ M of each of the compounds in the cells CHO (CaS).
  • the technique for measuring the accumulation of tritiated [ 3 H] IP inositol phosphates used is that described. in Ruât et al, J. Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5972-5975. Only the mode of incubation of the compounds is modified.
  • the activity of the compounds is expressed as a percentage of the control activity measured in the presence of (Ca 2+ ) e alone with a concentration of 4 mM or 9 mM.
  • the compound PHD 350 leads to a 25% inhibition of the accumulation of [ 3 H] IP induced by 9 mM of (Ca 2+ ) e
  • PHD 401 leads to an inhibition of 82% under the same conditions and the compound PHD 263, meanwhile, inhibits the same response by 64%.
  • the compounds PHD 346 and PHD 348 exhibit calcimimetic activity since they activate the production of [ 3 H] IP.
  • Table 2 Antagonist or agonist activity of the compounds according to the invention on the accumulation of tritiated inositol phosphates
  • CHO (WT * ) cells were transfected with the plasmid alone and do not express CaSR.
  • the accumulation of tritiated phosphate inositols is expressed as a percentage of the basic level observed in the presence of 2mM Ca 2+ (100) in CHO (WT *) or CHO (CaSR) cells.
  • the molecules according to the invention used alone at a concentration of 10 ⁇ M, such as PHD 263, lead to little or no accumulation of [ 3 H] IP in control CHO (WT *) cells or CHO cells ( CaSR) (124 ⁇ 10%) which suggests low non-specific activity in these cells independent of the presence of CaSR.
  • PHD 263 (10 ⁇ M) has the same effect on the [ 3 H] IP response in CHO cells (WT *) in the presence of 2 or 4 mM of calcium indicating the absence of a non-specific effect of the compound linked to the variation of [Ca 2+ ] e .
  • the effect of PHD 263 (10 ⁇ M) is added to that of ATP in these CHO (WT) cells, so it does not inhibit the [ 3 H] IP response induced by another receptor coupled to the pathway. phospholipase C.

Abstract

La présente invention concerne donc les diamines de formule générale (I): dans laquelle: A représente un groupe A1 ou A2 de formule générale suivante: B représente un groupe B1 ou B2 de formule générale suivante: X représente un groupe SO2, CH2, C=O ou COO, Y----Z représente un groupe de formule CH(R25)-CH(R26) ou CH(R27)=CH(R28) et R1 à R28, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe A1, au moins un des radicaux R1, R2, R3, R4 ou R5 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène et dans le groupe B1, au moins un des radicaux R13, R14, R15, R16 ou R17 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène, et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptables, sous forme de mélange racémique ou de leurs isomères optiquement purs. Elle concerne également leur préparation, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation comme modulateur de l'activité CaSR et comme médicament destiné de préférence au traitement des maladies ou des désordres physiologiques faisant intervenir la modulation de l'activité des CaSR.

Description

NOUVELLES DIAMINES POSSEDANT UNE ACTIVITE MODULATRICE DES CASR
La présente invention concerne des composés ayant une activité modulatrice des récepteurs aux ions calcium extracellulaire ((Ca2+)e) et aux ions magnésium extracellulaire ((Mg2+)e) ou Calcium Sensing Receptor (CaSR). Elle concerne en particulier une nouvelle classe de composés aminés, leur préparation, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation comme modulateur de l'activité des CaSR et comme médicament destiné notamment au traitement des maladies ou des désordres physiologiques faisant intervenir la modulation de l'activité des CaSR.
L'activité modulatrice des CaSR correspond à la capacité de produire, d'induire ou d'antagoniser des réponses biologiques observées par les variations de la concentration des ions calcium extracellulaires (Ca2+)e et des ions magnésium extracellulaires ( g2+)e. Cette activité peut être du type calcimimétique ou du type calcilytique.
Les ions (Ca2+)e et (Mg2+)e jouent un rôle important dans l'organisme car ils régulent l'homéostasie calcique dont dépendent les fonctions vitales. Ainsi, les hypercalcemies, c'est-à-dire des états où les ions (Ca2+)e sont au-dessus du seuil moyen, ont une incidence majeure sur de nombreuses fonctions telles que les fonctions cardiaques, rénales ou intestinales. Elles affectent profondément le système nerveux central (Chattopadhyay et al, Endocr.Review, 1998, vol.17, p. 289-307). Les CaSR sont des protéines sensibles aux ions (Ca2+)e et (Mg2+)e et sont présentes dans les glandes parathyroïdiennes, le rein, l'intestin, les poumons, les cellules osseuses, le cerveau, la moelle épinière, les neurones sensitifs, l'hypophyse, l'estomac, les kératinocytes (Brown et al, Nature, 1993, vol. 366, p. 575-580); Ruât et al, Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1995, vol. 92, p. 3161-3165; Brown et al, Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29). Ces protéines sont codées par un seul gène isolé dans différentes espèces animales. Elles appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G à sept domaines transmembranaires, et présentent des homologies de structure avec les récepteurs métabotropiques du glutamate, des récepteurs GABAB, des récepteurs hypothétiques aux phéromones et du goût. Des mutations activatrices ou inhibitrices du gène chez l'homme sont responsables de maladies génétiques extrêmement graves qui provoquent des hypocalcémies ou des hypercalcemies (Pollack et al, Cell, 1993, vol. 75, p. 1297-1303 ; Pollack et al, Nature Genetics, 1994, vol. 8, p. 303-307 ; Brown et al, Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29). Les fonctions liées à l'expression de ces protéines dans les tissus ne sont pas encore connues et font l'objet d'une très grande activité de recherche, particulièrement en ce qui concerne les CaSR présents dans les glandes parathyroïdiennes et thyroïdiennes, le rein, l'intestin, la moelle épinière, le cerveau et les cellules osseuses. Dans la glande parathyroïdienne, les CaSR modulent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (PTH) qui est le principal régulateur de l'homéostasie calcique : l'augmentation des ions (Ca2+)e dans le sérum va activer les CaSR présents sur les cellules de la glande thyroïdienne et diminuer la sécrétion de l'hormone PTH. L'ADN complémentaire codant pour le CaSR de rat a été isolé à partir d'une banque ADNc de striatum de rat (Ruât et al, Proc.Natl.Acad.Sci. ,1995, vol. 92, p. 3161-3165). Ce récepteur est identique au niveau de sa séquence en acides aminés à celui exprimé dans les autres tissus. Des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) transfectées exprimant le CaSR de rat (CHO(CaSR)) ont été caractérisées et les signaux chimiques (seconds messagers) induits par l'activation de ce récepteur ont été analysés. Ainsi, un test biochimique permettant de mesurer l'accumulation d'inositols phosphates tritiés [3H]IP en réponse à l'activation du récepteur a été mis au point (Ruât et al, J. Biol. Chem., 1996, vol. 271 , p. 5972-5975; Ferry et al, Biochem.Biophys. Res. Commun. ,1997, vol. 238, p. 866-873). II a été montré que les ions Ca2+, Mg2+, mais aussi Ba2+ dans des gammes de concentrations millimolaires stimulent les CaSR. L'activation des CaSR pourrait être induite dans le cerveau par les peptides β-amyloides, qui sont impliqués dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (Ye et al, J.Neurosci.Res., 1997, vol. 47, p. 547-554).
La perturbation de l'activité des CaSR est associée à des désordres biologiques tels que l'ostéoporose, la maladie de Paget, l'arthrite rhumatoïde, les tumeurs associées à l'hypercalcémie humorale, l'ostéoarthrite, les ostéosarcomes, les fractures, les hyperparathyroïdies primaires et secondaires, l'ostéoporose, les maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives, ou encore certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés.
L'hyperparathyroïdie secondaire est observée lors d'insuffisance rénale chronique et se caractérise par une hyperplasie des glandes parathyroïdiennes et une augmentation de la PTH circulante. L'insuffisance rénale est aussi accompagnée d'ostéodystrophie rénale qui se caractérise par des désordres osseux avec un fort ou un faible renouvellement de la masse osseuse (ostéitis fibrosa, osteomalacia).
L'ostéoporose est une maladie multifactorielle qui dépend notamment de l'âge et du sexe. Si les femmes ménopausées sont très fortement touchées, l'ostéoporose s'avère de plus en plus un problème chez l'homme âgé, et il n'existe pas pour l'instant de traitement vraiment satisfaisant. Son coût social pourrait s'alourdir encore dans les prochaines années, particulièrement dans notre société européenne où la durée de vie s'allonge. L'ostéoporose est actuellement traitée par les oestrogènes, la calcitonine ou les bisphosphonates qui préviennent la résorption de l'os sans stimuler une nouvelle croissance osseuse. Des données plus récentes démontrent que des augmentations intermittentes de la PTH ou de ses dérivés, sont efficaces dans le traitement de l'ostéoporose et permettent de remodeler l'os en stimulant la formation osseuse (Whitfield et al, R .G. Landes Co., Austin, USA,1998). Cette nouvelle voie thérapeutique du traitement de l'ostéoporose apparaît très intéressante bien que des problèmes majeurs soient liés à l'utilisation de l'hormone PTH tels que la voie d'injection, mais aussi l'apparition de tumeurs observée récemment durant des essais cliniques chez l'homme. La sécrétion intermittente de PTH endogène peut être obtenue par le blocage du récepteur au calcium à l'aide d'une molécule antagoniste, ce qui est bénéfique dans le traitement de l'ostéoporose. La sécrétion de PTH peut être bloquée par les agonistes du CaSR. Ce blocage peut être suivi par une augmentation rapide de la PTH (effet rebond), qui est également bénéfique dans le traitement de l'ostéoporose.
Compte tenu du rôle important de l'homéostasie calcique, de nombreux modulateurs des CaSR ont déjà été utilisés.
Ainsi la société NPS Pharmaceutical a développé deux grands types de famille de composés organiques en tant qu'agonistes du CaSR, à savoir les polyamines telles que le NPS 019 (3), et les arylalkylamines, molécules de petite taille dont le représentant le plus connu à ce jour est le NPS R-568 (2). Le composé NPS R-568 a été développé à partir de la structure de la Fendiline (1), un puissant activateur du CaSR de la glande parathyroïdienne.
Figure imgf000006_0001
NPS 019 3
Le composé NPS-R-568 réduit ou élimine l'ostéitis fibrosa chez le rat (Wada et al, Kidney International, 1998, vol. 53, p. 448-453) et réduit les concentrations de PTH chez des patients (hommes) souffrant d'insuffisance rénale chronique (Antansen et al, Kidney International, 1998, vol. 53, p. 223-227). Ce composé a été utilisé par voie orale avec succès pour abaisser les concentrations de PTH et des ions Ca2+ libres sériques chez la femme ménopausée souffrant d'hyperparathyroïdie primaire (Silverberg et al, New Engl. J. Med., 1997, vol. 337, p. 1506-1510). Dans une autre étude, le composé NPS-R-568 a permis de réduire entre 20 et 50 % la prolifération cellulaire observée dans la glande parathyroïdienne chez un modèle de rat reproduisant l'insuffisance rénale chronique (Wada et al, J. Clin. Invest, 1997, vol. 100, p. 2977-2983). Ces études démontrent qu'un composé calcimimétique, actif vis-à-vis du récepteur au calcium présent sur la glande parathyroïde, peut-être considéré comme un outil thérapeutique intéressant pour traiter certaines formes d'hyperparathyroïdies primaires et secondaires. Durant des essais cliniques, (Phase I - II) la société NPS Pharmaceutical a observé une bio-disponibilité faible du composé NPS-R-568 ainsi que des effets cliniques variables suivant les individus qui pourraient provenir de polymorphisme du gène codant pour le CaSR chez l'homme (Nemeth et al, Trends Endoc. Metab, 1999, vol. 10, p. 66-71 ). De plus, lors d'essais expérimentaux chez le rat, le composé NPS R-467 (un analogue du NPS R-568 (2) dans lequel le chlore est remplacé par un hydrogène) ( Nemeth et al., PNAS (USA), 1998, vol. 95, p. 4040-4045) un composé de structure voisine du NPS R-568, s'est avéré plus sélectif vis à vis des récepteurs de la parathyroïde comparativement à ceux de la glande thyroïde. Cette sélectivité peut s'expliquer par des différences liées aux tissus ce qui suggère que des molécules calcimimetiques spécifiques d'un tissu peuvent être synthétisées et avoir des importances cliniques considérables.
Parallèlement, les inventeurs ont récemment rapporté la préparation et l'activité calcimimétique d'arylalkyl-1 ,2-diamines possédant la structure générale décrite ci-dessous (4), et parmi lesquelles le composé PHD 321 (5) constitue un des produits les plus actifs.
Figure imgf000008_0001
X— Sθ2,Cπ2 4
Figure imgf000008_0002
PHD 321 5
Les inventeurs ont également récemment rapporté la synthèse de composés de formule générale suivante (6) :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle :
X représente un groupe -NR4, -CH=N- ou -CH(R5)-N(R4)- Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -CR5, -CH(R5), -C(R5)=C(R6)-, -CH(R5)-CH(R6)- ou NR à la condition que lorsque X représente le groupe -CH=N- ou -CH(R5)-N(R4)-, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NR, -C(R5) ou -CH(R5),
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, R1 , R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
R3 représente un groupe aryle et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide.
En ce qui concerne les antagonistes des CaSR, les sociétés SMITHKLINE BEECHAM et NPS Pharmaceutical ont rapporté dans des brevets récents la préparation des composés de structure générale 7 (WO9737967 ; WO9845255 ; WO9951241 ; WO9951569) ainsi que des composés de type pyridinium (WO9844925). Parmi ceux-ci, les plus actifs en tant que calcilytique ont une CI50 inférieure à 10"7M. De tels produits ouvrent de nouvelles fenêtres thérapeutiques pour le traitement de l'ostéoporose. Mais leur structure arylopropanolamine, proche de celles de β-adrénergiques, induit une activité résiduelle indésirable à ce niveau.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
L'absence totale de molécules modulatrice des CaSR en clinique et les problèmes rencontrés en phase l-ll pour les calcimimetiques de première génération soulignent la nécessité de trouver de nouvelles molécules modulant l'activité des CaSR. En conséquence les inventeurs se sont donnés pour but de préparer des composés modulant l'activité des CaSR et ne possédant pas les inconvénients susmentionnés.
La présente invention concerne donc des diamines de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle : A représente un groupe A1 ou A2 de formule générale suivante :
Figure imgf000010_0002
A1 A2 où R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 et R12 identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe A1 , au moins un des radicaux R1 , R2, R3, R4 ou R5 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
B représente un groupe B1 ou B2 de formule générale suivante :
Figure imgf000011_0001
B1 B2 où R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R23 et R24 identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe B1 , au moins un des radicaux R13, R1.4, R15, R16 ou R17 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
X représente un groupe SO2, CH2, C=O ou COO, γ z représente un groupe de formule CH(R25)-CH(R26) ou CH(R27)=CH(R28) où les groupes R25, R26, R27 et R28 identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme de mélange racémique ou de leurs isomères optiquement purs.
Avantageusement, A représente le groupe A1 , B représente le groupe
B2 et Y représente le groupe CH(R25)-CH(R26) où R25 et R26 représentent chacun un atome d'hydrogène.
De façon encore plus avantageuse, X représente le groupe SO2. Des exemples particuliers de diamines selon la présente invention sont celles choisies dans le groupe constitué par les diamines de formules (la) à (Id) :
Figure imgf000012_0001
la
Figure imgf000012_0002
Ib
Figure imgf000012_0003
le et
Figure imgf000012_0004
Id et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par le terme « acide pharmaceutiquement acceptable » on entend au sens de la présente invention tout acide non toxique, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent l'acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, pantothénique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartarique et paratoluènesulfonique. 'acide chlorhydrique est particulièrement préféré.
Par le terme « groupe alkyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier, le groupe méthyle.
Par le terme « groupe cycloalkyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe cycloalkyle en C3-C6 linéaire ou ramifié, substitué ou non.
Par le terme « groupe alcoxy », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés substitué ou non, en particulier, le groupe -OMe.
Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, lesdits cycles pouvant être substitués. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes phényle ou naphthyle.
Par le terme « groupe aralkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe aralkyle est un groupe benzyle ou naphthylméthyle.
Par le terme « groupe aryloxy», on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié à un atome d'oxygène.
Par le terme « alkylamino », on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par un seul groupe alkyle tel que défini ci-dessus.
Par le terme « dialkylamino», on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par deux groupes alkyles, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus.
Par le terme « cycloalkylamino», on entend au sens de la présente invention tout groupe amine dont les deux substituants sont liés entre eux pour former une chaîne aliphatique cyclique en C2-C6. Par le terme « arylamino», on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par un seul groupe aryle tel que défini ci-dessus.
Par le terme « arylalkylamino», on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par un seul groupe arylalkyle tel que défini ci-dessus.
Par le terme « diarylamino», on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par deux groupes aryles, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus.
Par le terme « diarylalkylamino», on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par deux groupes aralkyles, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus.
Par le terme « trihalogénoalkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par trois atomes d'halogènes. Par le terme « trihalogénoalcoxy», on entend au sens de la présente invention tout groupe alcoxy tel que défini ci-dessus substitué par trois atomes d'halogènes.
Des exemples préférés d'atome d'halogène sont Cl et F.
Les composés selon l'invention possèdent tous un carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. La présente invention comprend ces isomères purs ou en tant que mélange.
La présente invention concerne également le mode de préparation de ces composés. La préparation des molécules peut se faire simplement en 4 ou 5 étapes selon γ z de la formule générale I. Dans tous les cas, les deux premières étapes sont les suivantes : a) réaction, avantageusement en présence de Cu1 ou ", entre une oléfine de formule générale VI :
Figure imgf000015_0001
VI dans laquelle :
Y ^^Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I, et le composé de formule VII :
Figure imgf000015_0002
VU pour obtenir l'aziridine de formule générale IV :
Figure imgf000015_0003
IV dans laquelle Y représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe
CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I, b) ouverture nucléophile de l'aziridine de formule générale IV par le composé de formule générale V suivante :
Figure imgf000015_0004
V dans laquelle B est tel que défini dans la formule I, pour obtenir la diamine de formule générale III
Figure imgf000016_0001
111 dans laquelle :
Y représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) et
B, R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I. Ces deux étapes se font par des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les étapes suivantes dépendent du type de radical X voulu.
Pour obtenir les diamines de formule générale I dans laquelle X représente respectivement le groupe CH2, C=O ou COO et Y ' - *~ représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28), le procédé a)b) comprend en outre les étapes suivantes : c-i) introduction sélective, respectivement d'un groupe arylméthyle, aroyle ou aryloxycarbonyle suivant le radical X que l'on souhaite introduire, lesdits groupes étant éventuellement substitués, sur le composé de formule III et di) déprotection du composé obtenu. Les étapes θ|) et di) sont réalisées par des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Pour obtenir les diamines de formule générale I dans laquelle X représente respectivement le groupe SO2 et γ z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28), le procédé a)b) comprend en outre les étapes suivantes : c2) le composé de formule III subit une réaction de déprotection et d2) un groupe arylsulfonyle éventuellement substitué est introduit sur la fonction NH2 du composé ainsi obtenu. Les étapes c2) et d2) sont réalisées par des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Pour obtenir les diamines de formule générale I dans laquelle γ z représente le groupe CH(R25)-CH(R26) où au moins un des radicaux R25 et R26 ne représente pas l'atome d'hydrogène, le procédé comprend en outre soit après l'étape di), soit après l'étape d2), suivant le radical X voulu, une dernière étape consistant en l'introduction sélective du ou des radicaux R25 et R26 qui ne représentent pas l'atome d'hydrogène sur la molécule de formule générale II suivante :
Figure imgf000017_0001
II dans laquelle :
A B et X sont tels que définis dans la formule I. L'introduction du ou des radicaux R25 et/ou R26 peut se faire par des méthodes bien connues de l'homme du métier selon le type de radical voulu, en particulier par époxydation, aziridination, dihydroxylation, aminohydroxylation ou réaction de Heck.
Les oléfines de formule générale VI et le composé de formule générale V sont facilement disponibles dans le commerce. Le composé de formule Vil peut être facilement fabriqué selon le procédé décrit par Evans et al dans le Journal of the American Society, 1994, vol. 116, p. 2742.
La simplicité du procédé de préparation des composés de formule I tel que décrit ci-dessus et son très bon rendement permettent d'introduire une grande variété de substituants R1 à R28. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif au moins une des diamines selon la présente invention et un excipient approprié. De telles compositions peuvent également comprendre d'autres principes actifs. Ces compositions peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
La présente invention concerne également l'utilisation de ces diamines et des compositions pharmaceutiques les comprenant comme modulateur de l'activité du CaSR.
Avantageusement, les diamines selon l'invention pour lesquelles X représente le groupe SO , C=O ou COO peuvent être utilisées comme antagonistes des CaSR et celles pour lesquelles le groupe X représente le groupe CH2, comme agonistes des CaSR.
Les CaSR peuvent en particulier se trouver dans la glande parathyroïde, la thyroïde, les cellules osseuses, les neurones sensitifs, l'estomac, le poumon, le rein, l'hypophyse, le cerveau, l'hypothalamus, les aires olfactives ou l'hippocampe.
Les diamines selon l'invention et les compositions pharmaceutiques les comprenant peuvent être utilisées comme médicament, en particulier pour le traitement des maladies ou des désordres physiologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR. De façon encore plus particulière, dans le cas des diamines pour lesquelles X représente le groupe SO2, C=O ou COO, ces maladies ou désordres physiologiques sont du type maladies démyélinisantes associées à l'expression des CaSR dans les oligodendrocytes, ostéoporose, maladie de Paget, arthrite rhumatoïde, tumeurs associées à l'hypercalcémie humorale, ostéoarthrite, ostéosarcomes, fractures, maladies cardio-vasculaires, gastrointestinales, endocrines, neurodégénératives ou cancers où les ions (Ca2+)e sont anomalement élevés et dans le cas des diamines pour lesquelles X représente le groupe CH2, ces maladies ou désordres physiologiques sont du type maladies liées aux hypercalcemies, hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, ostéoporose, maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives ou certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés. L'hyperparathyroïdie secondaire est plus particulièrement observée lors d'insuffisance rénale chronique.
La présente invention concerne également les aziridines de formule générale IV :
Figure imgf000020_0001
IV dans laquelle :
Y z représente le groupe CHR27=CHR28 où R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I.
L'exemple de synthèse suivant de composé selon l'invention est donné à titre non limitatif et illustre l'invention.
Synthèse du N-p-(Méthoxybenzènesulfonyl)-7-azabicyclo[4.1.0]heptane.
A une solution de trifluorométhanesulfonate de cuivre (56 mg ; 0,01 mmole) dans 4 ml d'acétonitrile distillé sur CaCH2, en présence de tamis moléculaire activé, sont successivement ajoutés, à 0°C sous argon, le cyclohexène (0,51 ml ; 5 mmoles) et, par portions sur une période de 3 heures, du [N-(p-méthoxyphénylsulfonyl)imino]phényliodinane (Phl=NSO2Ph-p-MeO) (0,390 g ; 1 mmole). Le mélange hétérogène, de couleur verte, est agité à 0°C pendant 6 heures avant d'être filtré sur silice (Eluant : acétate d'éthyle) pour enlever le tamis moléculaire et les sels de cuivre. Après évaporation des solvants, le résidu huileux jaune est purifié par chromatographie sur silice (Eluant : heptane/acétate d'éthyle :4/1) pour donner 0,120 g (0,45 mmole ; 45%) d'un solide blanc impur. Spectroscopie de masse (Es)=m/z=267[M+H]+
Synthèse de la N1-(4-méthoxybenzènesulfonyl)-N2-[1-(1-naphtyl)éthyl]- cyclohexane-1,2-diamine : PHD 263.
A une solution de l'aziridine précédemment préparée (80 mg ; 0,30 mmole) dans 1ml de tetrahydrofurane (THF) sont successivement additionnées la triéthylamine (0,009 ml ; 0,06 mmole) et la 1-(1-naphtyl)éthylamine (0,145 ml ; 0,90 mmole). Après 3 jours d'agitation à 60°C, le milieu est concentré avant d'être purifié sur colonne de silice (Eluant : heptane/acétate d'éthyle :1/1). 125 mg (0,285 mmole ; 95%) du composé d'ouverture d'aziridine sont isolés sous la forme d'une mousse incolore. La diamine est ensuite transformée en son chlorydrate par traitement avec une solution d'HCI dans le méthanol. Spectrométrie de masse (ES) : m/z : 439 [M+H]+ Point de fusion : 135-140°C. (décomposition).
Les autres composés du tableau 1 sont préparés de la même manière que le PHD 263. Tableau 1 : Structure de différents composés selon l'invention
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Activité sur des cellules transfectees exprimant le récepteur sensible aux ions calcium extracellulaire (Ca2*)g
1. Mode opératoire
L'activité calcilytique ou calcimimétique de composés selon l'invention a été estimée en mesurant l'inhibition de l'accumulation d'inositols phosphates tritiés induite par 9 mM d'ions calcium extracellulaire en présence de 10 μM de chacun des composés dans les cellules CHO(CaS). La technique de mesure de l'accumulation des inositols phosphates tritiés [3H]IP utilisée est celle décrite dans Ruât et al, J.Biol. Chem., 1996, vol. 271 , p. 5972-5975. Seul le mode d'incubation des composés est modifié. Après une préincubation de 15 min des composés selon l'invention en présence d'une concentration basale en (Ca2+)e égale à 2mM, les composés sont incubés pendant 30 min en présence d'une concentration en (Ca2+)e de 4 ou 9 mM. Les résultats, moyenne de 2 à 4 expériences indépendantes réalisées chacune en triplicats, sont regroupés dans le tableau 2.
2. Résultat L'activité des composés est exprimée en pourcentage de l'activité témoin mesurée en présence de (Ca2+)e seul de concentration 4 mM ou 9 mM.
Le composé PHD 350 conduit à une inhibition de 25% de l'accumulation d'[3H]IP induites par 9 mM de (Ca2+)e, le PHD 401 conduit à une inhibition de 82% dans les mêmes conditions et le composé PHD 263, quant à lui, inhibe de 64% la même réponse.
En revanche, les composés PHD 346 et PHD 348 présentent une activité calcimimétique puisqu'ils activent la production d'[3H]IP.
Tableau 2 : Activité antagoniste ou agoniste des composés selon l'invention sur l'accumulation d'inositol phosphates tritiés
[3H]IP induite par 9 mM de Ca2+.
Figure imgf000026_0001
Spécificité de l'activité des molécules selon l'invention
Pour apprécier la spécificité de l'activité antagoniste des molécules selon l'invention, l'effet de l'une d'elle, le PHD 263, a été étudié dans diverses conditions calciques, en présence ou non d'ATP sur les cellules CHO(WT*) et CHO(CaSR). Les cellules CHO(WT*) ont été transfectees avec le plasmide seul et n'expriment pas le CaSR. L'accumulation d'inositols phosphates tritiés est exprimée en pourcentage du taux de base observée en présence de 2mM Ca2+(100) dans les cellules CHO(WT*) ou CHO(CaSR). Les molécules selon l'invention, utilisées seules à une concentration de 10 μM, tel le PHD 263, conduisent à peu ou pas d'accumulation d'[3H]IP dans les cellules CHO(WT*) témoins ou les cellules CHO(CaSR) (124±10%) ce qui suggère une faible activité non spécifique dans ces cellules indépendantes de la présence du CaSR.
Le PHD 263 (10 μM) présente le même effet sur la réponse [3H]IP dans les cellules CHO(WT*) en présence de 2 ou 4 mM de calcium indiquant une absence d'un effet non spécifique du composé lié à la variation de [Ca2+]e. L'effet du PHD 263 (10 μM) s'ajoute à celui de l'ATP dans ces cellules CHO(WT), il n'inhibe donc pas la réponse [3H]IP induite par un autre récepteur couplé à la voie de la phospholipase C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Diamines de formule générale (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle :
A représente un groupe A1 ou A2 de formule générale suivante
Figure imgf000028_0002
A1 A2 où R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO , hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe A1 , au moins un des radicaux R1 , R2, R3, R4 ou R5 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
B représente un groupe B1 ou B2 de formule générale suivante :
Figure imgf000029_0001
B1 B2 où R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R23 et R24, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe B1 , au moins un des radicaux R13, R14r R15, R16 ou R17 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
X représente un groupe SO2, CH2, C≈O ou COO,
Y représente un groupe de formule CH(R25)-CH(R26) ou
CH(R27)=CH(R28) où R25, R26, R27 et R28, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme de mélange racémique ou de leurs isomères optiquement purs.
2. Diamines selon la revendication 1 , caractérisée en ce que A représente le groupe A1 , B représente le groupe B2, Y représente le groupe CH(R25)-CH(R26) où R25 et R26 représentent chacun un atome d'hydrogène.
3. Diamines selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que X représente le groupe SO2.
4. Diamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est choisie dans le groupe constitué par les diamines de formules suivantes :
Figure imgf000030_0001
la
Figure imgf000030_0002
Ib
Figure imgf000030_0003
le et
Figure imgf000030_0004
Id et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé de préparation des diamines de formule générale I selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 dans lesquelles γ z représente le groupe CH(R25)-CH(R26) et au moins un des radicaux R25 et R26 ne représente pas l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que le ou les radicaux R25 et R26 qui ne représentent pas l'atome d'hydrogène sont introduits sélectivement sur la molécule de formule générale II suivante :
.X.
A' NH
II dans laquelle A, B et X sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation des diamines de formule générale I selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans lesquelles Y représente le groupe CH -CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) et X représente respectivement le groupe CH , C=O ou COO, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) introduction sélective respectivement d'un groupe arylméthyle, aroyle ou aryloxycarbonyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués, sur le composé de formule III suivante:
Figure imgf000031_0001
dans laquelle : γ z z' z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) et
B, R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1 , et b) déprotection du composé obtenu.
7. Procédé de préparation des diamines de formule générale I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle X représente le groupe
SO2 et γ ^^ z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) le composé de formule III subit une réaction de déprotection et b) un groupe arylsulfonyle éventuellement substitué est introduit sur la fonction NH2 du composé ainsi obtenu.
8. Procédé de préparation selon la revendication 5 dans le cas où X représente un groupe CH2, C=O ou COO caractérisé en ce que le composé de formule II est préparé par le procédé selon la revendication 6.
9. Procédé de préparation selon la revendication 5 dans le cas où X représente le groupe SO2, caractérisé en ce que le composé de formule II est préparé par le procédé selon la revendication 7.
10. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule III est préparé par l'étape d'ouverture nucléophile de l'aziridine de formule générale IV :
Figure imgf000032_0001
IV
Y 7 dans laquelle représente le groupe CH -CH2 ou le groupe
CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1, par le composé de formule générale V suivante :
Figure imgf000032_0002
V dans laquelle B est tel que défini dans la revendication 1.
11. Procédé de préparation selon la revendication 10 caractérisé en ce que le composé de formule IV est préparé par réaction entre une oléfine de formule générale VI :
Figure imgf000033_0001
VI dans laquelle : - z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1 , et le composé de formule Vil :
Figure imgf000033_0002
VII
12. Composition pharmaceutique comprenant au moins une diamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un excipient pharmaceutique approprié.
13. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 comme modulateur de l'activité des CaSR.
14. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe SO2, C=O, ou COO comme antagoniste des CaSR.
15. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe CH2 comme agoniste des CaSR.
16. Diamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou composition selon la revendication 12 pour son utilisation comme médicament.
17. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies ou des désordres physiologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR.
18. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe SO2, C=O ou COO pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies démyélinisantes associées à l'expression des CaSR dans les oligodendrocytes, de l'ostéoporose, de la maladie de Paget, de l'arthrite rhumatoïde, des tumeurs associées à l'hypercalcimie humorale, de lOstéoarthrite, des ostéosarcomes, des fractures, des maladies cardio- vasculaires, gastrointestinales, endocrines, neurodégénératives ou des cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement-élèves.
19. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe CH2 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies liées aux hypercalcemies, des hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, de l'ostéoporose, des maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives ou des cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés.
20. Aziridine de formule générale IV :
Figure imgf000034_0001
IV dans laquelle γ z représente le groupe CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1.
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