EP0971900A1 - Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP0971900A1
EP0971900A1 EP98914930A EP98914930A EP0971900A1 EP 0971900 A1 EP0971900 A1 EP 0971900A1 EP 98914930 A EP98914930 A EP 98914930A EP 98914930 A EP98914930 A EP 98914930A EP 0971900 A1 EP0971900 A1 EP 0971900A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compounds
methoxy
sulfonamidophenyl
Prior art date
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Ceased
Application number
EP98914930A
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German (de)
English (en)
Inventor
Christophe Philippo
Patrick Mougenot
Philippe Bovy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP0971900A1 publication Critical patent/EP0971900A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to benzenesulfonamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • A represents either a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a cyano group, a C- L group. 4 alkyl or a group C 1 . 4 alkoxy,
  • R and R 2 / identical or different, each represent a hydrogen atom, a C- ⁇ g alkyl group, a C 2 group. 6 alkenyl or R x and R 2 together form a chain C 2 _ 6 alkylene or C 2 . 6 alkenylene, and
  • R 3 represents a hydrogen atom or a group C 1 . 4 alkyl, excluding 3-benzenesulfonamidoguanidine hydrochloride.
  • the preferred compounds according to the invention are those for which R and R 2 together form a chain C 2 . 6 alkylene or C 2 . 6 alkenylene, and preferably those for which R x and R 2 together form a C 2 - 3 alkylene or C 2 chain. 3 alkenylene, A and R 3 having the meaning according to formula I.
  • Particularly preferred compounds are those for which R and R 2 together form a C 2 chain. 6 alkylene or C 2 . 6 alkenylene, preferably a C 2 chain. 3 alkylene or C 2 . 3 alkenylene, and A represents a group C 1 . 4 alkyl, preferably a methyl group, or a ⁇ _ alkoxy group, preferably a methoxy group, R 3 having the meaning according to formula I.
  • C 1 is understood. alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • C 2 _ 6 alkenyl designates a linear or branched mono or poly-unsaturated aliphatic group comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • An alkenyl group according to the invention preferably comprises 1 or 2 ethylenic unsaturations.
  • the cycle formed consists of a nitrogen heterocycle, saturated, unsaturated or aromatic, comprising 2 to 6 (or 2 to 3) atoms of carbon, and, as a heteroatom, the nitrogen atoms carrying R ⁇ and R 2 .
  • a cycle can for example consist of a pyrimidine, an imidazoline or an imidazole.
  • the compounds of general formula I can have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of general formula I can be in the form of a free base or of an addition salt with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the compounds derived from benzenesulfonamide of formula I according to the invention can be prepared according to various methods. These processes are described below.
  • the compounds of formula I can be prepared according to scheme (1).
  • the compounds of formula I can be obtained by an aminolysis reaction of a sulfonyl chloride of formula II which comes from a chlorosulfonation reaction between chlorosulfonic acid and a phenylguanidine derivative of formula III.
  • the meanings of A, R 1 # R 2 and R 3 , of the compounds of formula II and III, are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula III can be obtained from the anilines of formula IV by a coupling reaction (or guanydila ion), for example, with imidazoline derivatives, such as 2-methylthio-2-imidazoline iodhydrate (commercial), 2-chloro-2-imidazoline bisulfate (prepared according to the procedure of J. Het. Chem. 1974, 11, 257), or by taking advantage of a recently described N-methylguanydilation reagent (Tetrahedron letters 1996 , 37, 6815).
  • the compounds of formula III can also be prepared according to the reaction scheme (2).
  • an aniline of formula IV is reacted in the presence of benzoyl thioisocyanate or in the presence of potassium thiocyanate and benzoyl chloride in an organic solvent such as acetone, to give a benzoyl thiourea which is then hydrolyzed by the action of a base such as sodium hydroxide in a solvent such as ethanol.
  • the thioureas of formula V are then activated by an electrophilic agent such as methyl iodide in methanol and then treated with an amine to yield the compounds of formula III.
  • a nitro compound of formula VII is made to act with chlorosulfonic acid, followed by treatment with a primary amine (NH 2 R 3 ), so as to form a para-nitro benzenesulfonamide of formula VIII.
  • the nitro group can then be reduced in a manner known to those skilled in the art, for example by catalytic hydrogenation or the action of tin chloride, to give a compound of formula IX.
  • the meanings of A and R 3 of the compounds of formula VII, VIII and IX are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula I are then prepared by guanydilation of the compounds of formula IX by the methods described above for the preparation of the compounds of formula III.
  • the meanings of R ⁇ , R 2 , R 3 , of the compounds of formula II and III, are those indicated in formula I.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E max ).
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with pentobarbital.
  • the catheters are inserted for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by oral administration (orally) at (10 mg / kg).
  • PU urethral pressure
  • PA blood pressure
  • the results obtained are expressed as a percentage of premedication values at 5 minutes after dosing.
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 80%, usually between 90 and 25%.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it was 0%.
  • the compounds of the invention are ligands for the adrenergic receptors.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the cardiovascular system.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their contractile activity on the smooth trigone muscles.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the smooth trigone muscles of New Zealand male rabbits weighing from 3 to 3.5 kg. The animals were killed by cervical dislocation, and then rings of mesenteric artery tissue and bands of trigone were prepared. These rings or strips of tissue were immersed in a solution of
  • Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was added in cumulative doses and the concentration / response curve was established.
  • the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the concentration / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect expressed as a percentage of the contraction obtained with phenylephrine (% E max ).
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for the smooth muscles of the trigone, and more particularly still, in the treatment of ejaculation disorders such as retrograde ejaculation or aspermia.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the cardiovascular system.
  • the compounds according to the invention can be presented in different pharmaceutical forms suitable for oral or parenteral administration, if necessary by combining with at least one pharmaceutical excipient.
  • suitable pharmaceutical forms are for example tablets, capsules, dragees, capsules, oral or injectable solutions, syrups, suppositories.
  • These pharmaceutical forms can be dosed to allow a daily dose of 1 ⁇ g / kg to 30 mg / kg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1-4 alkyle ou un groupe C1-4 alcoxy, R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle ou R1 et R2 ensemble forment une chaîne C2-6 alkylène ou C2-6 alkénylène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle à l'exclusion du chlorhydrate de 3-benzènesulfonamidoguanidine. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort.

Description

DÉRIVÉS DE BENZÈNESULFONAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique .
Le brevet US 4,788,195 décrit les chlorhydrates de 3-benzènesulfonamidoguanidine comme intermédiaires de synthèse. Les composés finaux obtenus sont utilisés dans le traitement de l'asthme, des allergies, de l'inflammation et du diabète .
Les composés selon l'invention répondent à la formule générale I :
dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C-L.4 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy,
R et R2/ identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C-^g alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou Rx et R2 ensemble forment une chaîne C2_6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.4 alkyle, à l'exclusion du chlorhydrate de 3 -benzènesulfonamidoguanidine .
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels R et R2 ensemble forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et préférentiellement , ceux pour lesquels Rx et R2 ensemble forment une chaîne C2-3 alkylène ou C2.3 alkénylène, A et R3 ayant la signification selon la formule I.
Les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R et R2 ensemble forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, préférentiellement une chaîne C2.3 alkylène ou C2.3 alkénylène, et A représente un groupe C1.4 alkyle, préférentiellement un groupe méthyle, ou un groupe λ_ alcoxy, préférentiellement un groupe méthoxy, R3 ayant la signification selon la formule I.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme C1. alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme C2_6 alkényle désigne un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations ethyleniques.
Dans le cas où Rx et R2 ensemble forment une chaîne C2.6 (ou C2_3) alkylène ou C2-6 (ou C2.3) alkénylène, le cycle formé consiste en un hétérocycle azoté, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 2 à 6 (ou 2 à 3) atomes de carbone, et, en tant qu' hétéroatome, les atomes d'azote portant Rλ et R2. Un tel cycle peut par exemple consister en une pyrimidine, une imidazoline ou une imidazole.
Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomëres ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1 ' invention. Les composés dérivés de benzenesulfonamide de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon le schéma (1) .
Selon ce procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par une réaction d'aminolyse d'un chlorure de sulfonyle de formule II qui provient d'une réaction de chlorosulfonation entre l'acide chlorosulfonique et un dérivé phénylguanidine de formule III. Les significations de A, R1# R2 et R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I .
Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir des anilines de formule IV par une réaction de couplage (ou guanydila ion) , par exemple, avec des dérivés d' imidazoline, tels que l'iodhydrate de 2 -methylthio-2 -imidazoline (commercial) , le bisulfate de 2-chloro-2-imidazoline (préparé selon la procédure de J. Het . Chem. 1974, 11 , 257) , ou en prenant avantage d'un réactif de N-méthylguanydilation récemment décrit ( Tetrahedron letters 1996, 37, 6815). Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule III peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel (2) .
Schéma (2)
III VI
Selon ce procédé, on fait réagir une aniline de formule IV en présence de thioisocyanate de benzoyle ou en présence de thiocyanate de potassium et de chlorure de benzoyle dans un solvant organique tel que l'acétone, pour donner une thiourée de benzoyle qui est ensuite hydrolysée par action d'une base comme la soude dans un solvant tel que 1 ' éthanol . Les thiourées de formule V sont alors activées par un agent électrophile tel que l'iodure de méthyle dans le méthanol puis traitées par une aminé pour conduire aux composés de formule III.
Par ailleurs, les composés de formule I peuvent être synthétisés selon le schéma 3. Cette méthode est utilisée lorsqu'il est préférable d'alterner certaines étapes réactionnelles, c'est à dire d'introduire en premier lieu le groupement sulfonamide puis de construire le motif guanidine cyclique ou acyclique. Schéma ( 3 )
Réduction
IX
Selon ce procédé, on fait agir un composé nitro de formule VII avec l'acide chlorosulfonique, suivi d'un traitement par une aminé primaire (NH2R3) , de sorte à former un para-nitro benzenesulfonamide de formule VIII. Le groupe nitro peut ensuite être réduit de manière connue de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique ou action du chlorure d'étain, pour donner un composé de formule IX. Les significations de A et R3 des composés de formule VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.
On prépare ensuite les composés de formule I , selon l'invention, par guanydilation des composés de formule IX par les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule III. Les significations de Rλ , R2 , R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I .
Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 : Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline
(1) Iodhydrate de 2-méthoxyphénylaminoimidazoline
Une solution de 49,26 g (0,4 mole) d' o-anisidine et de 97,67 g (0,4 mole) d' iodhydrate de 2-méthylthioimidazoline dans 150 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 15 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'elution: 2% de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 19,26 g (Rendement 15%) d' iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF : 142- 144 °C)
(2) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
Dans un ballon de 250 ml, on introduit et refroidit à -10°C, par un bain de carboglace et d'acétone, 82 ml d'acide chlorosulfonique. On ajoute, par portion, 18,5 g (58 mmoles) d' iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline et 20 ml de nitrométhane . Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 h puis est versé, goutte à goutte et avec précaution, sur 2 kg de glace pilée. On procède à une extraction par le chloroforme (4 x 500 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 11,46 g (rendement 47%) d' iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'une cire.
(3) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline
Dans une solution de 4,87 g (11,6 mmoles) d' iodhydrate de 2- méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline dans 100 ml de chloroforme, refroidie à -30°C par un bain de carboglace et d'acétone, on fait passer un courant d'ammoniaque gazeux pendant 45 min. Le mélange réactionnel est concentrée sous vide et le résidu est dissout dans 30 ml de méthanol. On ajoute 2 spatules de noir animal en poudre, on laisse agiter pendant 2 h et on filtre. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'elution : 15% de méthanol dans le dichlorométhane en présence de 1,5 % d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25%). On obtient 1,42 g (Rendement 31%) d' iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophénylamino imidazoline sous forme d'un solide jaune. (PF: 197-201°C)
Exemple 2 -.Iodhydrate de 2-méthyl-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline
(1) Iodhydrate de 2-méthylphénylaminoimidazoline
Une suspension de 47,87 g (0,30 mmole) d'o-toluylthiourée et de 37,35 ml (0,6 mole) d' iodure de méthyle dans 300 ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 2 h. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 300 ml d'éthanol. On ajoute 60,2 ml (0,90 mole) d'éthylène diamine et on chauffe à reflux pendant 5 h. La solution est concentrée sous vide, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on procède à une extraction par le dichlorométhane (3 x 200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 45,6 g (rendement 50%) d' iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline sous forme d'un solide jaune pâle. (PF : 123-124°C)
(2) Iodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
En reproduisant le procédé de l'étape (2) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l' iodhydrate de 2- méthyl -phénylaminoimidazoline , on obtient l' iodhydrate de 2- méthyl-5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline sous forme d'un solide blanc. (PF : 107-108°C) (3) Iodhydrate de 2-méthyl-5-sulfonamidophénylaminoimidazoline
En reproduisant le procédé de l'étape (3) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l' iodhydrate de 2- méthyl-5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline, on obtient 1' iodhydrate de 2-méthyl-5 -chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF: 153-154°C)
Exemple 3 : Chlorhydrate de 2 - éthoxy-5 -suifonamidophényl méthylguanidine
(1) 2-Méthoxy-5-suifonamidoaniline
Une solution de 5 g (21,55 mmoles) de 2-méthoxy-5- sulfonamido-nitrobenzène et de 1,13 g de palladium (10%) sur charbon dans 43 ml d'éthanol est agitée à température ambiante sous 1 atm (101 kPa) d'hydrogène pendant 24 h. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide pour donner 4,29 g (rendement 98%) de 2-méthoxy-5- sulfonamidoaniline sous forme d'un solide blanc. (PF:142-143°C)
(2) 2-Méthoxy-5-suifonamidophényl- [bis- (carboxylate de 1,1- diméthyléthyl) méthylguanidine]
A une solution de 1,16 g (5 mmoles) de 2-méthoxy-5- sulfonamido aniline et de 4,56 g (10 mmoles) de réactif de N- méthylguanydilation (préparé à partir de thiourée et du 2,4- dinitrofluorobenzene (réactif de Sanger) selon le procédé décrit dans Tetrahedron letters (1996, 37, 6815) dans 50 ml de tétra-hydrofurane, on ajoute 0,7 ml (5 mmoles) de triéthylamine . La solution est agitée à température ambiante pendant 120 h, puis on ajoute 100 ml de saumure et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'elution : 10% de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 1,39 g (Rendement 61%) de 2 -méthoxy-5-suifonamidophényl- [bis- (carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyl) méthylguanidine] sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:214-216°C)
(3) Chlorhydrate de 2 -méthoxy- 5-suifonamidophényl méthylguanidine
Une solution de 0,77 g (1,68 mmoles) de 2-méthoxy-5- sulfonamido phényl- [bis- (carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl) méthylguanidine] dans 20 ml d'une solution 6M d'acide chlorhydrique dans 1 ' iso-propanol et 10 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 16 h. On réduit le volume du solvant de moitié sous vide, un solide précipite et on le filtre. Les eaux-mères sont concentrées sous vide, le résidu est solubilisé dans un minimum d' iso-propanol et est laissé au repos pendant 3 jours. Un solide jaune (474 mg) cristallise, est filtré et recristallisé dans 1 ' iso-propanol pour donner 276 mg de chlorhydrate de 2 -méthoxy-5- suifonamidophényl méthylguanidine sous forme d'un solide blanc. (PF: 169-170°C)
Exemple 4 :
En reproduisant essentiellement les mêmes procédés des exemples 1, 2, et 3 avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conformes à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après.
TABLEAU
Dans ce tableau :
- HI représente un iodhydrate
- HCl représente un chlorhydrate
- H2S04 représente un sulfate A) Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Emax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 6
* un pD2 artère habituellement inférieur à 3 ,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère habituellement égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le lapin conscient, selon le protocole suivant : * Lapins vigiles
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital . Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration orale (per os) à (10 mg/kg).
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 80%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs -adrénergiques .
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire. B) Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses de trigone.
L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses de trigone de lapins mâles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation cervicale, puis on a préparé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et des bandes de trigone. Ces anneaux ou bandes de tissu ont été immergés dans une solution de
Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a ajouté de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe concentration/réponse. Après rinçage des tissus, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe concentration/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximal exprimé en pourcentage de la contraction obtenue avec la phényléphrine (% Emax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 trigone, habituellement compris entre 4 et 6
* un pD2 artère habituellement inférieur à 4,
* un %Emax trigone supérieur à 30%, habituellement compris entre 40% et 90%,
* un %Emax artère habituellement supérieur à 30%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile sur les muscles lisses de trigone et une faible action contractile artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses du trigone, et plus particulièrement encore, dans le traitement des troubles de l' éjaculation tels que 1 ' éjaculation rétrograde ou l'aspermie. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire .
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie orale ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires.
Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 1 μg/kg à 30 mg/kg.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule I
dans laquelle :
A représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1.4 alkyle ou un groupe λ.4 alcoxy,
R1 et R2( identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R-,_ et R2 ensemble forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cx.4 alkyle, sous forme d' énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion du chlorhydrate de 3 -benzenesulfonamidoguanidine.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R± et R2 ensemble forment une chaîne C2_6 alkylène ou C2_6 alkénylène, et de préférence une chaîne C2_3 alkylène ou C2_3 alkénylène.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que A représente un groupe λ. alkyle, de préférence un groupe méthyle, ou un groupe C1.4 alcoxy, de préférence un groupe méthoxy.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- la 2-méthoxy-5-suifonamidophényl aminoimidazoline; - la 2-méthyl -5-suifonamidophényl aminoimidazoline;
- la 5-suifonamidophényl aminoimidazoline;
- la 2-méthoxy-5-suifonamidophényl aminotétrahydropyrimidine;
- la 2 -méthoxy-5-suifonamidophényl méthylguanidine et leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule II
dans laquelle les significations de A, Rx et R2 sont telles que définies dans la revendication 1, avec une aminé de formule H2NR3 dans laquelle la signification de R3 est telle que définie dans la revendication 1 ou bien, on réalise une réaction de guanydilation avec un composé de formule IX
dans laquelle les significations de A et R3 sont telles que définies dans la revendication 1.
6. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de la revendication 1.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendications 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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