FR2812875A1 - Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation - Google Patents

Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne donc les diamines de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : A représente un groupe A1 ou A2 de formule générale suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) B représente un groupe B1 ou B2 de formule générale suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) X représente un groupe SO2 , CH2 , C=O ou COO, (CF DESSIN DANS BOPI) représente un groupe deformule CH (R25) -CH (R26) ou CH (R27) =CH (R28) et R1 à R28, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène oud'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2 , hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe A1, au moins un des radicaux R1, R2, R3, R4 ou R5 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène et dans le groupe B1, au moins un des radicaux R13, R14, R15, R16 ou R17 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène, et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme de mélange racémique ou de leurs isomères optiquement purs.Elle concerne également leur préparation, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation comme modulateur de l'activité CaSR et comme médicament destiné de préférence au traitement des maladies ou des désordres physiologiques faisant intervenir la modulation de l'activité des CaSR.

Description

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La présente invention concerne des composés ayant une activité modulatrice des récepteurs aux ions calcium extracellulaire ((Ca2+)e) et aux ions magnésium extracellulaire ((Mg2+)e) ou Calcium Sensing Receptor (CaSR). Elle concerne en particulier une nouvelle classe de composés aminés, leur préparation, les compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation comme modulateur de l'activité des CaSR et comme médicament destiné notamment au traitement des maladies ou des désordres physiologiques faisant intervenir la modulation de l'activité des CaSR.
L'activité modulatrice des CaSR correspond à la capacité de produire, d'induire ou d'antagoniser des réponses biologiques observées par les variations de la concentration des ions calcium extracellulaires (Ca2+)e et des ions magnésium extracellulaires (Mg2+)e. Cette activité peut être du type calcimimétique ou du type calcilytique.
Les ions (Ca2+)e et (Mg2+)e jouent un rôle important dans l'organisme car ils régulent l'homéostasie calcique dont dépendent les fonctions vitales. Ainsi, les hypercalcémies, c'est-à-dire des états où les ions (Ca2+)e sont au-dessus du seuil moyen, ont une incidence majeure sur de nombreuses fonctions telles que les fonctions cardiaques, rénales ou intestinales. Elles affectent profondément le système nerveux central (Chattopadhyay et al, Endocr.Review, 1998, vol.17, p. 289-307).
Les CaSR sont des protéines sensibles aux ions (Ca2+)e et (Mg2+)e et sont présentes dans les glandes parathyroïdiennes, le rein, l'intestin, les poumons, les cellules osseuses, le cerveau, la moëlle épinière, les neurones sensitifs, l'hypophyse, l'estomac, les kératinocytes (Brown et al, Nature, 1993, vol. 366,
Figure img00010001

p. 575-580); Ruat et al, Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1995, vol. 92, p. 3161-3165; Brown et al, Ann. Rev. Med., 1998, vol. 49, p. 15-29). Ces protéines sont codées par un seul gène isolé dans différentes espèces animales. Elles appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G à sept domaines
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transmembranaires, et présentent des homologies de structure avec les récepteurs métabotropiques du glutamate, des récepteurs GABAs. des récepteurs hypothétiques aux phéromones et du goût. Des mutations activatrices ou inhibitrices du gène chez l'homme sont responsables de maladies génétiques extrêmement graves qui provoquent des hypocalcémies ou des hypercalcémies (Pollack et al, Cell, 1993, vol. 75, p. 1297-1303 ; Pollack et al, Nature Génères. 1994, vol. 8, p. 303-307 ; et al, Ann.Rev.
Med.,1998, vol. 49, p. 15-29). Les fonctions liées à l'expression de ces protéines dans les tissus ne sont pas encore connues et font l'objet d'une très grande activité de recherche, particulièrement en ce qui concerne les CaSR présents dans les glandes parathyroïdiennes et thyroïdiennes, le rein, l'intestin, la moëlle épinière, le cerveau et les cellules osseuses.
Dans la glande parathyroïdienne, les CaSR modulent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (PTH) qui est le principal régulateur de l'homéostasie calcique : l'augmentation des ions (Ca2+)e dans le sérum va activer les CaSR présents sur les cellules de la glande thyroïdienne et diminuer la sécrétion de l'hormone PTH.
L'ADN complémentaire codant pour le CaSR de rat a été isolé à partir d'une banque ADNc de striatum de rat (Ruât et al, Proc.Natl.Acad.Sci.,1995, vol. 92, p. 3161-3165). Ce récepteur est identique au niveau de sa séquence en acides aminés à celui exprimé dans les autres tissus. Des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) transfectées exprimant le CaSR de rat (CHO(CaSR)) ont été caractérisées et les signaux chimiques (seconds messagers) induits par l'activation de ce récepteur ont été analysés. Ainsi, un test biochimique permettant de mesurer l'accumulation d'inositols phosphates tritiés [3H]IP en réponse à l'activation du récepteur a été mis au point (Ruât et al, J. Biol.
Chem.,1996, vol. 271, p. 5972-5975 ; et al, Biochem.Biophys. Res.
Commun.,1997, vol. 238, p. 866-873).
Il a été montré que les ions Ca2+, Mg2+, mais aussi Ba2+ dans des gammes de concentrations millimolaires stimulent les CaSR. L'activation des CaSR pourrait être induite dans le cerveau par les peptides p-amyloides, qui sont impliqués
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dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (Ye et al, J. Neurosci. Res., 1997, vol. 47, p. 547-554).
La perturbation de l'activité des CaSR est associée à des désordres biologiques tels que l'ostéoporose, la maladie de Paget, l'arthrite rhumatoïde, les tumeurs associées à l'hypercalcémie humorale, l'ostéoarthrite, les ostéosarcomes, les fractures, les hyperparathyroïdies primaires et secondaires, l'ostéoporose, les maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives, ou encore certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés.
L'hyperparathyroïdie secondaire est observée lors d'insuffisance rénale chronique et se caractérise par une hyperplasie des glandes parathyroïdiennes et une augmentation de la PTH circulante. L'insuffisance rénale est aussi accompagnée d'ostéodystrophie rénale qui se caractérise par des désordres osseux avec un fort ou un faible renouvellement de la masse osseuse (ostéitis fibrosa, osteomalacia).
L'ostéoporose est une maladie multifactorielle qui dépend notamment de l'âge et du sexe. Si les femmes ménopausées sont très fortement touchées, l'ostéoporose s'avère de plus en plus un problème chez l'homme âgé, et il n'existe pas pour l'instant de traitement vraiment satisfaisant. Son coût social pourrait s'alourdir encore dans les prochaines années, particulièrement dans notre société européenne où la durée de vie s'allonge. L'ostéoporose est actuellement traitée par les oestrogènes, la calcitonine ou les bisphosphonates qui préviennent la résorption de l'os sans stimuler une nouvelle croissance osseuse. Des données plus récentes démontrent que des augmentations intermittentes de la PTH ou de ses dérivés, sont efficaces dans le traitement de l'ostéoporose et permettent de remodeler l'os en stimulant la formation osseuse (Whitfield et al, R .G. Landes Co., Austin, USA,1998). Cette nouvelle voie thérapeutique du traitement de l'ostéoporose apparaît très intéressante bien que des problèmes majeurs soient liés à l'utilisation de l'hormone PTH tels que la voie d'injection, mais aussi l'apparition de tumeurs observée récemment durant des essais cliniques chez l'homme. La sécrétion intermittente de PTH
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endogène peut être obtenue par le blocage du récepteur au calcium à l'aide d'une molécule antagoniste, ce qui est bénéfique dans le traitement de l'ostéoporose. La sécrétion de PTH peut être bloquée par les agonistes du CaSR. Ce blocage peut être suivi par une augmentation rapide de la PTH (effet rebond), qui est également bénéfique dans le traitement de l'ostéoporose.
Compte tenu du rôle important de l'homéostasie calcique, de nombreux modulateurs des CaSR ont déjà été utilisés.
Ainsi la société NPS Pharmaceutical a développé deux grands types de famille de composés organiques en tant qu'agonistes du CaSR, à savoir les polyamines telles que le NPS 019 (3), et les arylalkylamines, molécules de petite taille dont le représentant le plus connu à ce jour est le NPS R-568 (2).
Le composé NPS R-568 a été développé à partir de la structure de la Fendiline (1), un puissant activateur du CaSR de la glande parathyroïdienne.
Figure img00040001
NPS 019
3 Le composé NPS-R-568 réduit ou élimine l'ostéitis fibrosa chez le rat (Wada et al, Kidney International, 1998, vol. 53, p. 448-453) et réduit les concentrations de PTH chez des patients (hommes) souffrant d'insuffisance rénale chronique (Antansen et al, Kidney International, 1998, vol. 53, p. 223-227). Ce composé a été utilisé par voie orale avec succès pour abaisser les concentrations de PTH et des ions Ca2+ libres sériques chez la femme ménopausée souffrant d'hyperparathyroïdie primaire (Silverberg et al, New Engl. J. Med., 1997, vol. 337, p. 1506-1510). Dans une autre étude, le composé NPS-R-568 a permis de
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réduire entre 20 et 50 % la prolifération cellulaire observée dans la glande parathyroïdienne chez un modèle de rat reproduisant l'insuffisance rénale chronique (Wada et al, J. Clin. lnvest., 1997, vol. 100, p. 2977-2983). Ces études démontrent qu'un composé calcimimétique, actif vis-à-vis du récepteur au calcium présent sur la glande parathyroïde, peut-être considéré comme un outil thérapeutique intéressant pour traiter certaines formes d'hyperparathyroïdies primaires et secondaires.
Durant des essais cliniques, (Phase I - Il) la société NPS Pharmaceutical a observé une bio-disponibilité faible du composé NPS-R-568 ainsi que des effets cliniques variables suivant les individus qui pourraient provenir de polymorphisme du gène codant pour le CaSR chez l'homme (Nemeth et al, Trends Endoc. Metab, 1999, vol. 10, p. 66-71). De plus, lors d'essais expérimentaux chez le rat, le composé NPS R-467 (un analogue du NPS R-568 (2) dans lequel le chlore est remplacé par un hydrogène) ( Nemeth et al., PNAS (USA), 1998, vol. 95, p. 4040-4045) un composé de structure voisine du NPS R-568, s'est avéré plus sélectif vis à vis des récepteurs de la parathyroïde comparativement à ceux de la glande thyroïde. Cette sélectivité peut s'expliquer par des différences liées aux tissus ce qui suggère que des molécules calcimimétiques spécifiques d'un tissu peuvent être synthétisées et avoir des importances cliniques considérables.
Parallèlement, les inventeurs ont récemment rapporté la préparation et l'activité calcimimétique d'arylalkyl-1,2-diamines possédant la structure générale décrite ci-dessous (4), et parmi lesquelles le composé PHD 321 (5) constitue un des produits les plus actifs.
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Figure img00060001
PHD 321
5
Les inventeurs ont également récemment rapporté la synthèse de composés de formule générale suivante (6) :
Figure img00060002

dans laquelle :
X représente un groupe-NR4, -CH=N- ou-CH(R5)-N(R4)-
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -CR5, -CH(R5), -C (R5)=C(R6)-, -CH (R5)-CH(R6)- ou NR à la condition que lorsque X représente le groupe-CH=N- ou-CH(R5)-N(R4)-, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NR, -C (R5) ou-CH(R5),
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle,
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R1, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
R3 représente un groupe aryle et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylsulfonamide, arylsulfonamide ou aralkylsulfonamide.
En ce qui concerne les antagonistes des CaSR, les sociétés SMITHKLINE BEECHAM et NPS Pharmaceutical ont rapporté dans des brevets récents la préparation des composés de structure générale 7 (W09737967 ; W09845255; W09951241 ; W09951569) ainsi que des composés de type pyridinium (W09844925). Parmi ceux-ci, les plus actifs en tant que calcilytique ont une Cl50 inférieure à 10-7M. De tels produits ouvrent de nouvelles fenêtres thérapeutiques pour le traitement de l'ostéoporose. Mais leur structure arylopropanolamine, proche de celles de p-adrénergiques, induit une activité résiduelle indésirable à ce niveau.
Figure img00070001
L'absence totale de molécules modulatrice des CaSR en clinique et les problèmes rencontrés en phase I-II pour les calcimimétiques de première génération soulignent la nécessité de trouver de nouvelles molécules modulant l'activité des CaSR.
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En conséquence les inventeurs se sont donnés pour but de préparer des composés modulant l'activité des CaSR et ne possédant pas les inconvénients susmentionnés.
La présente invention concerne donc des diamines de formule générale (I) suivante :
Figure img00080001

dans laquelle :
A représente un groupe A1 ou A2 de formule générale suivante :
Figure img00080002

où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 et R12 identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, N02, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe A1, au moins un des radicaux R1, R2, R3, R4 ou R5 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
B représente un groupe B1 ou B2 de formule générale suivante :
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Figure img00090001

où R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 et R24 identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, N02, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe B1, au moins un des radicaux R13, R14, R15, R16 ou R17 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
X représente un groupe S02, CH2, C=O ou COO, Y#Z représente un groupe de formule CH (R25)-CH(R26) CH (R27)=CH(R28) oùles groupes R25, R26, R27 et R28 identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, N02, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme de mélange racémique ou de leurs isomères optiquement purs.
Avantageusement, A représente le groupe A1, B représente le groupe B2 et Y#Z représente le groupe CH (R25)-CH(R26) R25 et R26 représentent chacun un atome d'hydrogène.
De façon encore plus avantageuse, X représente le groupe S02.
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Des exemples particuliers de diamines selon la présente invention sont celles choisies dans le groupe constitué par les diamines de formules (la) à (Id) :
Figure img00100001

et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par le terme acide pharmaceutiquement acceptable on entend au sens de la présente invention tout acide non toxique, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent l'acide acétique,
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benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, pantothénique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartarique et paratoluènesulfonique. L'acide chlorhydrique est particulièrement préféré.
Par le terme groupe alkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier, le groupe méthyle.
Par le terme groupe cycloalkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe cycloalkyle en C3-C6 linéaire ou ramifié, substitué ou non.
Par le terme groupe alcoxy , on entend au sens de la présente invention tout groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés substitué ou non, en particulier, le groupe-OMe.
Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, lesdits cycles pouvant être substitués. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes phényle ou naphthyle.
Par le terme groupe aralkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe aralkyle est un groupe benzyle ou naphthylméthyle.
Par le terme groupe aryloxy , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié à un atome d'oxygène.
Par le terme alkylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par un seul groupe alkyle tel que défini ci-dessus.
Par le terme dialkylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par deux groupes alkyles, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus.
Par le terme cycloalkylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine dont les deux substituants sont liés entre eux pour former une chaîne aliphatique cyclique en C2-C6.
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Par le terme arylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par un seul groupe aryle tel que défini ci-dessus.
Par le terme arylalkylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par un seul groupe arylalkyle tel que défini ci-dessus.
Par le terme diarylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par deux groupes aryles, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus.
Par le terme diarylalkylamino , on entend au sens de la présente invention tout groupe amine substitué par deux groupes aralkyles, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus.
Par le terme trihalogénoalkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par trois atomes d'halogènes.
Par le terme trihalogénoalcoxy , on entend au sens de la présente invention tout groupe alcoxy tel que défini ci-dessus substitué par trois atomes d'halogènes.
Des exemples préférés d'atome d'halogène sont CI et F.
Les composés selon l'invention possèdent tous un carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. La présente invention comprend ces isomères purs ou en tant que mélange.
La présente invention concerne également le mode de préparation de ces composés.
La préparation des molécules peut se faire simplement en 4 ou 5 étapes selon Y# Z de la formule générale I. Dans tous les cas, les deux premières étapes sont les suivantes : a) réaction, avantageusement en présence de Cu' ou ", entre une oléfine de formule générale VI :
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Figure img00130001

dans laquelle :
Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I, et le composé de formule VII :
Figure img00130002

pour obtenir l'aziridine de formule générale IV :
Figure img00130003

IV dans laquelle Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH (R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I, b) ouverture nucléophile de l'aziridine de formule générale IV par le composé de formule générale V suivante :
Figure img00130004

dans laquelle B est tel que défini dans la formule I, pour obtenir la diamine de formule générale III
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Figure img00140001

dans laquelle :
Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) et
B, R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I.
Ces deux étapes se font par des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les étapes suivantes dépendent du type de radical X voulu.
Pour obtenir les diamines de formule générale # dans laquelle X représente respectivement le groupe CH2, C=O ou COO et Y Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28), le procédé a) b) comprend en outre les étapes suivantes : Ci) introduction sélective, respectivement d'un groupe arylméthyle, aroyle ou aryloxycarbonyle suivant le radical X que l'on souhaite introduire, lesdits groupes étant éventuellement substitués, sur le composé de formule III et di) déprotection du composé obtenu.
Les étapes Ci) et di) sont réalisées par des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Pour obtenir les diamines de formule générale 1 dans laquelle X représente respectivement le groupe SO2 et Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28), le procédé a) b) comprend en outre les étapes suivantes : c2) le composé de formule III subit une réaction de déprotection et d2) un groupe arylsulfonyle éventuellement substitué est introduit sur la fonction NH2 du composé ainsi obtenu.
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Les étapes C2) et d2) sont réalisées par des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Pour obtenir les diamines de formule générale 1 dans laquelle Y #Z représente le groupe CH (R25)-CH(R26) au moins un des radicaux R25 et R26 ne représente pas l'atome d'hydrogène, le procédé comprend en outre soit après l'étape d1), soit après l'étape d2), suivant le radical X voulu, une dernière étape consistant en l'introduction sélective du ou des radicaux R25 et R26 qui ne représentent pas l'atome d'hydrogène sur la molécule de formule générale Il suivante :
Figure img00150001

dans laquelle :
A B et X sont tels que définis dans la formule I.
L'introduction du ou des radicaux R25 et/ou R26 peut se faire par des méthodes bien connues de l'homme du métier selon le type de radical voulu, en particulier par époxydation, aziridination, dihydroxylation, aminohydroxylation ou réaction de Heck.
Les oléfines de formule générale VI et le composé de formule générale V sont facilement disponibles dans le commerce. Le composé de formule VII peut être facilement fabriqué selon le procédé décrit par Evans et al dans le Journal of the American Society, 1994, vol. 116, p. 2742.
La simplicité du procédé de préparation des composés de formule I tel que décrit ci-dessus et son très bon rendement permettent d'introduire une grande variété de substituants R1 à R28.
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La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif au moins une des diamines selon la présente invention et un excipient approprié. De telles compositions peuvent également comprendre d'autres principes actifs. Ces compositions peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
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Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
La présente invention concerne également l'utilisation de ces diamines et des compositions pharmaceutiques les comprenant comme modulateur de l'activité du CaSR.
Avantageusement, les diamines selon l'invention pour lesquelles X représente le groupe S02, C=O ou COO peuvent être utilisées comme antagonistes des CaSR et celles pour lesquelles le groupe X représente le groupe CH2, comme agonistes des CaSR.
Les CaSR peuvent en particulier se trouver dans la glande parathyroïde, la thyroïde, les cellules osseuses, les neurones sensitifs, l'estomac, le poumon, le rein, l'hypophyse, le cerveau, l'hypothalamus, les aires olfactives ou l'hippocampe.
Les diamines selon l'invention et les compositions pharmaceutiques les comprenant peuvent être utilisées comme médicament, en particulier pour le traitement des maladies ou des désordres physiologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR.
De façon encore plus particulière, dans le cas des diamines pour lesquelles X représente le groupe S02, C=O ou COO, ces maladies ou désordres
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physiologiques sont du type maladies démyélinisantes associées à l'expression des CaSR dans les oligodendrocytes, ostéoporose, maladie de Paget, arthrite rhumatoïde, tumeurs associées à l'hypercalcémie humorale, ostéoarthrite, ostéosarcomes, fractures, maladies cardio-vasculaires, gastrointestinales, endocrines, neurodégénératives ou cancers où les ions (Ca2+)e sont anomalement élevés et dans le cas des diamines pour lesquelles X représente le groupe CH2, ces maladies ou désordres physiologiques sont du type maladies liées aux hypercalcémies, hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, ostéoporose, maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives ou certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés. L'hyperparathyroïdie secondaire est plus particulièrement observée lors d'insuffisance rénale chronique.
La présente invention concerne également les aziridines de formule générale IV :
Figure img00180001

dans laquelle :
Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CHR27=CHR28 où R27 et R28 sont tels que définis dans la formule I.
L'exemple de synthèse suivant de composé selon l'invention est donné à titre non limitatif et illustre l'invention.
Figure img00180002
Synthèse du N-p-(Méthoxybenzènesulfonyl)-7 -azabicyclo[4.1.0]heptane.
A une solution de trifluorométhanesulfonate de cuivre (56 mg ; 0,01 mmole) dans 4 ml d'acétonitrile distillé sur CaCH2, en présence de tamis
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moléculaire activé, sont successivement ajoutés, à 0 C sous argon, le cyclohexène (0,51 ml ; 5 mmoles) et, par portions sur une période de 3 heures, du [N-(p-méthoxyphénylsulfonyl)imino]phényliodinane (Phl=NSO2Ph-p-MeO) (0,390 g ; 1mmole). Le mélange hétérogène, de couleur verte, est agité à 0 C pendant 6 heures avant d'être filtré sur silice (Eluant : acétate d'éthyle) pour enlever le tamis moléculaire et les sels de cuivre. Après évaporation des solvants, le résidu huileux jaune est purifié par chromatographie sur silice (Eluant : heptane/acétate d'éthyle : 4/1) pour donner 0,120 g (0,45 mmole; 45%) d'un solide blanc impur.
Spectroscopie de masse (Es)=m/z=267[M+H]+ Synthèse de la N1-(4-méthoxybenzènesulfonyl)-N2-[1-(1-naphtyl)éthyl]cyclohexane-1,2-diamine : PHD 263.
A une solution de l'aziridine précédemment préparée (80 mg ; 0,30mmole) dans 1 ml de tétrahydrofurane (THF) sont successivement additionnées la triéthylamine (0,009 ml ; 0,06 mmole) et la 1-(1-naphtyl)éthylamine (0,145 ml ; 0,90 mmole). Après 3 jours d'agitation à 60 C, le milieu est concentré avant d'être purifié sur colonne de silice (Eluant :heptane/acétate d'éthyle : 1/1). 125 mg (0,285 mmole ; 95%) du composé d'ouverture d'aziridine sont isolés sous la forme d'une mousse incolore. La diamine est ensuite transformée en son chlorydrate par traitement avec une solution d'HCI dans le méthanol.
Spectrométrie de masse (ES) : m/z : 439 [M+H]+ Point de fusion : 135-140 C. (décomposition).
Les autres composés du tableau 1 sont préparés de la même manière que le PHD 263.
<Desc/Clms Page number 20>
Tableau 1 : Structure de différents composés selon l'invention
Figure img00200001
<tb>
<tb> Référence <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> Structure
<tb> Masse <SEP> molaire
<tb>
Figure img00200002

PHD 263 C25H3oN203S.HCl O zip 475,05 SNH HCI 475,05 rr NH r") meo, - N MeO
Figure img00200003
<tb>
<tb> PHD <SEP> 346 <SEP> C25H29ClN2.2HCl <SEP> Cl
<tb>
Figure img00200004

485,89 HCI 485,89 nu HCI HCI
Figure img00200005
<tb>
<tb> # <SEP> # <SEP> #
<tb>
Figure img00200006

PHD 348 C25H29FN2.2HC1 HCI
Figure img00200007
<tb>
<tb> 449,44 <SEP> ## <SEP> NH <SEP> HCl
<tb>
Figure img00200008

F h
Figure img00200009
<tb>
<tb> PHD <SEP> 349 <SEP> C26H32N2O4S.HCl <SEP> O#
<tb> 505,08 <SEP> MeO# <SEP> S#NH <SEP> HCI
<tb>
Figure img00200010

Me0 MeO-J cl'e N k ' PHD 350 C24Hz7CINz03S.HCI 6CI <{, 0
Figure img00200011
<tb>
<tb> 479,47 <SEP> #S#NH <SEP> HCI
<tb> ##Z###
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Figure img00210001
<tb>
<tb> PHD <SEP> 397 <SEP> C24H27N304S <SEP> O# <SEP> O
<tb> 453,57 <SEP> ##S#NH <SEP> HCI <SEP> #
<tb> H
<tb> # <SEP> # <SEP> #N# <SEP> # <SEP> #
<tb>
Figure img00210002

02N
Figure img00210003
<tb>
<tb> PHD <SEP> 401 <SEP> C25H27F3N2O3S.HCl <SEP> O#
<tb> 529,03 <SEP> ##S#NH <SEP> HCl
<tb>
Figure img00210004

529,03 }S'NH : H F3C0 F3CO / a
Figure img00210005
<tb>
<tb> PHD <SEP> 403 <SEP> C25H27F3N2O2S.HCl <SEP> O#O
<tb> 513,03 <SEP> ##S#NH <SEP> HCI <SEP> #
<tb> ## <SEP> #N# <SEP> #
<tb>
Figure img00210006

F3C (yo
Figure img00210007
<tb>
<tb> PHD <SEP> 404 <SEP> C28H30NB2O2S <SEP> O#O
<tb> 458,63 <SEP> ###S#NH <SEP> HCl
<tb> ## <SEP> ##N###
<tb> PHD <SEP> 406 <SEP> C24H27CIN2O2S.HCl <SEP> O#
<tb> 479,47 <SEP> S#NH <SEP> HCI
<tb> 479. <SEP> 47 <SEP> S#
<tb> # <SEP> NH <SEP> HCl
<tb> H <SEP> #
<tb> Cl <SEP> # <SEP> N <SEP> ##
<tb> PHD <SEP> 408 <SEP> C24H26N2O2S.HCl <SEP> O# <SEP> #O
<tb> 445,02 <SEP> ##S#NH <SEP> HCI
<tb> H
<tb> # <SEP> ##N###
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
Figure img00220001
<tb>
<tb> PHD <SEP> 511 <SEP> C25H28N2O3S.HCl <SEP> O# <SEP> Il/ <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Figure img00220002

473,04 SNH HCI 473,04 rTNH HCI Meo - N MeO AK 115 C26H32N204S.HCI omeo 0
Figure img00220003
<tb>
<tb> 505,08 <SEP> ##S#NH <SEP> HCl <SEP> #
<tb>
<tb> OMe <SEP> ##N#
<tb> AK <SEP> 116 <SEP> C24H27N2O2SCl. <SEP> HCl <SEP> O##O
<tb> 479,47 <SEP> Cl###S#NH <SEP> HCl
<tb> # <SEP> H <SEP> #
<tb> ##N###
<tb>
Figure img00220004

AK 117 C24H25N202SC13.HC1 CI O \
Figure img00220005
<tb>
<tb> 548,35 <SEP> Cl###S#NH <SEP> HCI
<tb>
Figure img00220006

X
Figure img00220007
<tb>
<tb> Cl## <SEP> ##N###
<tb>
Activité sur des cellules transfectées exprimant le récepteur sensible aux ions calcium extracellulaire (Ca2+)e
1. Mode opératoire
L'activité calcilytique ou calcimimétique de composés selon l'invention a été estimée en mesurant l'inhibition de l'accumulation d'inositols phosphates tritiés induite par 9 mM d'ions calcium extracellulaire en présence de 10 M de chacun des composés dans les cellules CHO (CaS). La technique de mesure de l'accumulation des inositols phosphates tritiés [3H]IP utilisée est celle décrite
<Desc/Clms Page number 23>
dans Ruat et al, J.Biol. Chem., 1996, vol. 271, p. 5972-5975. Seul le mode d'incubation des composés est modifié. Après une préincubation de 15 min des composés selon l'invention en présence d'une concentration basale en (Ca2+)e égale à 2mM, les composés sont incubés pendant 30 min en présence d'une concentration en (Ca2+)e de 4 ou 9 mM. Les résultats, moyenne de 2 à 4 expériences indépendantes réalisées chacune en triplicats, sont regroupés dans le tableau 2.
2. Résultat
L'activité des composés est exprimée en pourcentage de l'activité témoin mesurée en présence de (Ca2+)e seul de concentration 4 mM ou 9 mM.
Le composé PHD 350 conduit à une inhibition de 25% de l'accumulation d'[3H]IP induites par 9 mM de (Ca2+)e, le PHD 401 conduit à une inhibition de 82% dans les mêmes conditions et le composé PHD 263, quant à lui, inhibe de 64% la même réponse.
En revanche, les composés PHD 346 et PHD 348 présentent une activité calcimimétique puisqu'ils activent la production d'[3H]IP.
Tableau 2 : Activité antagoniste ou agoniste des composés selon l'invention sur l'accumulation d'inositol phosphates tritiés [3H]IP induite par 9 mM de Ca2+.
<Desc/Clms Page number 24>
Figure img00240001
<tb>
<tb>
Composés <SEP> à <SEP> 10 M <SEP> Accumulation <SEP> d[3H]IP
<tb> % <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> témoin
<tb> Témoin <SEP> 100
<tb> PHD <SEP> 346 <SEP> 1106 <SEP>
<tb> PHD <SEP> 348 <SEP> 11912 <SEP>
<tb> PHD <SEP> 350 <SEP> 742 <SEP>
<tb> PHD <SEP> 349 <SEP> 645 <SEP>
<tb> PHD <SEP> 408 <SEP> 564 <SEP>
<tb> PHD397 <SEP> 43~1
<tb> PHD <SEP> 404 <SEP> 397 <SEP>
<tb> PHD <SEP> 263 <SEP> 375 <SEP>
<tb> PHD <SEP> 406 <SEP> 281 <SEP>
<tb> PHD403 <SEP> 21~1
<tb> PHD401 <SEP> 18~3
<tb> PHD <SEP> 511 <SEP> 7510 <SEP>
<tb> AK <SEP> 115 <SEP> 100~4
<tb> AK <SEP> 116 <SEP> 405 <SEP>
<tb> AK <SEP> 117 <SEP> 42~5
<tb>
Spécificité de l'activité des molécules selon l'invention
Pour apprécier la spécificité de l'activité antagoniste des molécules selon l'invention, l'effet de l'une d'elle, le PHD 263, a été étudié dans diverses conditions calciques, en présence ou non d'ATP sur les cellules CHO(WT*) et CHO (CaSR). Les cellules CHO (WT*) ont été transfectées avec le plasmide seul et n'expriment pas le CaSR. L'accumulation d'inositols phosphates tritiés est exprimée en pourcentage du taux de base observée en présence de 2mM Ca2+(100) dans les cellules CHO(WT*) ou CHO(CaSR).
Les molécules selon l'invention, utilisées seules à une concentration de 10 M, tel le PHD 263, conduisent à peu ou pas d'accumulation d'[3H]IP dans les cellules CHO(WT*) témoins ou les cellules CHO(CaSR) (12410%) ce qui
<Desc/Clms Page number 25>
suggère une faible activité non spécifique dans ces cellules indépendantes de la présence du CaSR.
Le PHD 263 (10 M) présente le même effet sur la réponse [3H]IP dans les cellules CHO(WT*) en présence de 2 ou 4 mM de calcium indiquant une absence d'un effet non spécifique du composé lié à la variation de [Ca2+]e.
L'effet du PHD 263 (10 M) s'ajoute à celui de l'ATP dans ces cellules CHO(WT), il n'inhibe donc pas la réponse [3H]IP induite par un autre récepteur couplé à la voie de la phospholipase C.

Claims (20)

  1. B représente un groupe B1 ou B2 de formule générale suivante :
    où R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, N02, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe A1, au moins un des radicaux R1, R2, R3, R4 ou R5 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
    Figure img00260002
    A représente un groupe A1 ou A2 de formule générale suivante :
    dans laquelle :
    Figure img00260001
    REVENDICATIONS 1. Diamines de formule générale (I) :
    <Desc/Clms Page number 27>
    Y #Z représente un groupe de formule CH (R25)-CH(R26) ou CH (R27)=CH(R28) où R25, R26, R27 et R28, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, N02, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme de mélange racémique ou de leurs isomères optiquement purs.
    X représente un groupe SO2, CH2, C=O ou COO,
    où R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 et R24, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, CN, NO2, hydroxy, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, diarylalkylamino, trihalogénoalkyle ou trihalogénoalcoxy, à la condition que dans le groupe B1, au moins un des radicaux R13, R14, R15, R16 ou R17 représente l'atome d'hydrogène lorsque les quatre autres ne représentent pas l'atome d'hydrogène,
    Figure img00270001
  2. 2. Diamines selon la revendication 1, caractérisée en ce que A représente le groupe A1, B représente le groupe B2, Y# Z représente le groupe CH (R25)-CH(R26) R25 et R26 représentent chacun un atome d'hydrogène.
    <Desc/Clms Page number 28>
  3. 3. Diamines selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que X représente le groupe SO2.
  4. 4. Diamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est choisie dans le groupe constitué par les diamines de formules suivantes :
    Figure img00280001
    et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
    <Desc/Clms Page number 29>
  5. 5. Procédé de préparation des diamines de formule générale # selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 dans lesquelles Y - Z représente le groupe CH (R25)-CH(R26) au moins un des radicaux R25 et R26 ne représente pas l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que le ou les radicaux R25 et R26 qui ne représentent pas l'atome d'hydrogène sont introduits sélectivement sur la molécule de formule générale Il suivante :
    Figure img00290001
    dans laquelle A, B et X sont tels que définis dans la revendication 1.
  6. 6. Procédé de préparation des diamines de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans lesquelles Y#Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH (R27)=CH(R28) X représente respectivement le groupe CH2, C=O ou COO, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) introduction sélective respectivement d'un groupe arylméthyle, aroyle ou aryloxycarbonyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués, sur le composé de formule III suivante :
    Figure img00290002
    dans laquelle :
    Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) et
    B, R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1, et
    <Desc/Clms Page number 30>
    b) déprotection du composé obtenu.
  7. 7. Procédé de préparation des diamines de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle X représente le groupe S02 et Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) le composé de formule III subit une réaction de déprotection et b) un groupe arylsulfonyle éventuellement substitué est introduit sur la fonction NH2 du composé ainsi obtenu.
  8. 8. Procédé de préparation selon la revendication 5 dans le cas où X représente un groupe CH2, C=O ou COO caractérisé en ce que le composé de formule Il est préparé par le procédé selon la revendication 6.
  9. 9. Procédé de préparation selon la revendication 5 dans le cas où X représente le groupe SO2, caractérisé en ce que le composé de formule Il est préparé par le procédé selon la revendication 7.
  10. 10. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule III est préparé par l'étape d'ouverture nucléophile de l'aziridine de formule générale IV :
    Figure img00300001
    dans laquelle Y Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH (R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1, par le composé de formule générale V suivante :
    Figure img00300002
    dans laquelle B est tel que défini dans la revendication 1.
    <Desc/Clms Page number 31>
  11. 11. Procédé de préparation selon la revendication 10 caractérisé en ce que le composé de formule IV est préparé par réaction entre une oléfine de formule générale VI :
    Figure img00310001
    dans laquelle :
    Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH(R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1, et le composé de formule VII :
    Figure img00310002
  12. 12. Composition pharmaceutique comprenant au moins une diamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un excipient pharmaceutique approprié.
  13. 13. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 comme modulateur de l'activité des CaSR.
  14. 14. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe S02, C=O, ou COO comme antagoniste des CaSR.
  15. 15. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe CH2 comme agoniste des CaSR.
  16. 16. Diamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou composition selon la revendication 12 pour son utilisation comme médicament.
    <Desc/Clms Page number 32>
  17. 17. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies ou des désordres physiologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR.
  18. 18. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe S02, C=O ou COO pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies démyélinisantes associées à l'expression des CaSR dans les oligodendrocytes, de l'ostéoporose, de la maladie de Paget, de l'arthrite rhumatoïde, des tumeurs associées à l'hypercalcimie humorale, de l'ostéoarthrite, des ostéosarcomes, des fractures, des maladies cardiovasculaires, gastrointestinales, endocrines, neurodégénératives ou des cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés.
  19. 19. Utilisation des diamines selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou d'une composition selon la revendication 12 dans le cas où X représente le groupe CH2 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies liées aux hypercalcémies, des hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, de l'ostéoporose, des maladies cardio-vasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives ou des cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés.
  20. 20. Aziridine de formule générale IV :
    Figure img00320001
    dans laquelle Y #Z représente le groupe CH2-CH2 ou le groupe CH (R27)=CH(R28) où R27 et R28 sont tels que définis dans la revendication 1.
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