SK10742002A3 - Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty - Google Patents

Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK10742002A3
SK10742002A3 SK1074-2002A SK10742002A SK10742002A3 SK 10742002 A3 SK10742002 A3 SK 10742002A3 SK 10742002 A SK10742002 A SK 10742002A SK 10742002 A3 SK10742002 A3 SK 10742002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyano
phenyl
hydroxy
propoxy
dimethyl
Prior art date
Application number
SK1074-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Amparo M. Lago
James Francis Callahan
Pradip Kumar Bhatnagar
Mar Eric G. Del
William M. Bryan
Joelle L. Burgess
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Nps Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation, Nps Pharmaceuticals, Inc filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK10742002A3 publication Critical patent/SK10742002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kalcilytických látok, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a ich použitia ako antagonistických látok kalciového receptora a tiež medziproduktov pri ich výrobe.
Doterajší stav techniky·
U cicavcov je extracelulárny Ca2+ pod prísnou homeostatickou kontrolou a reguluje rôzne procesy, ako napríklad zrážanie krvi, dráždivosť nervov a svalov a správnu tvorbu kostí. Extracelulárny Ca2+ inhibuje vylučovanie paratyroidného hormónu („PTH) z paratyroidných buniek, inhibuje resorpciu kostí osteoklastami a stimuluje vylučovanie kalcitonínu z C-buniek. Proteíny kalciového receptora umožňujú určitým špecializovaným bunkám odpovedať na zmeny koncentrácie extracelulárneho Ca2+.
PTH je hlavný endokrinný faktor regulujúci Ca2+ homeostázu v krvi a v extracelulárnych tekutinách. PTH pôsobením na kostné a obličkové bunky, zvyšuje hladinu Ca2+ v krvi. Toto zvýšenie extracelulárneho Ca2+ potom pôsobí ako signál zápornej spätnej väzby znížením PTH vylučovania. Recipročný vzťah medzi extracelulárnym Ca2+ a vylučovaním PTH tvorí dôležitý mechanizmus udržujúci telesnú Ca2+ homeostázu.
Extracelulárny Ca2+ pôsobí priamo na paratyroidné bunky, čím sa reguluje vylučovanie PTH. Na povrchu paratyroidných buniek bola potvrdená existencia bielkoviny, ktorá deteguje zmeny extracelulárneho Ca2+. Pozri Brown a spol., Náture 366: 574, 1993. V paratyroidných bunkách tento proteín, kalciový receptor, pôsobí ako receptor extracelulárneho Ca2+, deteguje zmeny iónovej koncentrácie extracelulárneho Ca2+ a iniciuje funkčnú bunkovú odozvu, vylučovanie PTH.
Extracelulárny Ca2+ ovplyvňuje rôzne bunkové funkcie, prehľad je v Nemeth
-2a spol., Celí Calcium 11: 319, 1990. Napríklad extracelulárny Ca2+ hrá úlohu v parafolikulárnych (C-bunkách) a paratyroidných bunkách. Pozri Nemeth, Celí Calcium 11: 323, 1990. Študovala sa tiež úloha extracelulárneho Ca2+ na kostné osteoklasty. Pozri Zaidi, Bioscience Reports 10: 493,1990.
Sú známe rôzne zlúčeniny, ktoré napodobňujú účinky extracelulárneho Ca2+ na molekulu kalciového receptora. Kalcilytiká sú zlúčeniny schopné inhibovať aktivitu kalciového receptora, čím sa spôsobí pokles v jednej alebo viacerých aktivitách kalciového receptora, vyvolanej extracelulárnym Ca2+. Kalcilytiká sú užitočné ako vedúce molekuly pri výskume, vývoji, návrhu, modifikácii a/alebo konštrukcii užitočných kalciových modulátorov, ktoré sú aktívne pre Ca2+ receptory. Takéto kalcilytiká sú užitočné na liečenie rôznych chorobných stavov charakterizovaných abnormálnymi hladinami jednej alebo viacerých zložiek, napríklad polypeptidov, ako sú napríklad hormóny, enzýmy alebo rastové faktory, ktorých expresia a/alebo vylučovanie je regulované alebo ovplyvnené aktivitou jedného alebo viacerých Ca2+ receptorov. Cieľové choroby alebo poruchy pre kalcilytické zlúčeniny zahrnujú choroby, pri ktorých je abnormálna kostná a minerálna homeostáza.
Abnormálna kalciová homeostáza je charakterizovaná jednou alebo viacerými z nasledujúcich aktivít: abnormálny vzrast alebo pokles sérového vápnika; abnormálny vzrast alebo pokles vápnika v moči; abnormálny vzrast alebo pokles hladiny kostného vápnika (napríklad meraním kostnej minerálnej hustoty); abnormálna absorpcia vápnika zo stravy; abnormálny vzrast alebo pokles tvorby a/alebo uvoľnenia prenášačov, ktoré ovplyvňujú sérové hladiny vápnika, ako napríklad PTH a kalcitonín; a abnormálna zmena odozvy vyvolanej prenášačmi, ktoré ovplyvňujú sérové hladiny vápnika.
Antagonisty kalciového receptora teda ponúkajú jedinečný prístup k farmakoterapii chorôb spojených s abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou, ako je napríklad hypoparatyroidoizmus, osteosarkóm, periodontálna choroba, liečenie zlomenín, osteoartritída, reumatoidná artritída, Pagetova choroba, humorálna hyperkalcémia spojená so zhubnými nádormi a liečením zlomenín, a osteoporóza.
-3Podstata vynálezu
Vynález poskytuje antagonisty kalciového receptora všeobecného vzorca I a ich použitie ako antagonistov kalciového receptora na liečenie rôznych chorôb spojených s abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, hypoparatyroidizmu, osteosarkómu, periodontálnej choroby, liečenia zlomenín, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, Pagetovej choroby, humorálnej hyperkalcémie spojenej so zhubnými nádormi a liečením zlomenín, a osteoporózy.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob antagonizovania kalciových receptorov u živočíchov vrátane ľudí, ktorý zahrnuje podávanie živočíchom, ktoré to potrebujú, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedeného nižšie.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob zvýšenia sérových paratyroidných hladín u živočíchov vrátane ľudí, ktorý zahrnuje podávanie živočíchom, ktoré to potrebujú, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedeného nižšie.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
A znamená aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný aryl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný heteroaryl, nesubstituované alebo substituované akýmkoľvek substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej OH, halogén, C^alkyl, CMalkoxy, C3.6cykloalkyl, CF3, OCF3, CN alebo NO2;
X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN a NO2, za podmienky, že buď X1 alebo X5 je H;
-4X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-C^alkyl a J-K, kde J je kovalentná väzba, akylén, O-alkylén alebo alkenylén; a K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2R5, CONR4R4', OH, NR4R4' a CN;
R4 a R4' sú nezávisle H, alkyl, aryl alebo heteroaryl;
R5 je H, alkyl alebo alkyl-(O-alkyl)m-O-alkyl;
n je celé číslo 0 až 4; a m je celé číslo 1 až 3.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
A znamená aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný aryl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný heteroaryl, nesubstituované alebo substituované akýmkoľvek substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci^alkyl, Ci^alkoxy, CF3 a OCF3;
X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN a NO2, za podmienky, že buď X1 alebo X5 je H;
X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-Ci^alkyl a J-K, kde J je kovalentná väzba, akylén, O-alkylén alebo alkenylén; a K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2R5, CONR4R4' a NR4R4';
R4 a R4' sú nezávisle H, alkyl, aryl alebo heteroaryl;
R5 je H, alkyl alebo alkyl-(O-alkyl)m-O-alkyl;
n je celé číslo 0 až 4; a m je celé číslo 1 až 3.
-5Ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
kde
A znamená aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný aryl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný heteroaryl, . nesubstituované alebo substituované akýmkoľvek substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci.4alkoxy, CF3a OCF3;
X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén a CN, za podmienky, že buď X1 alebo X5 je H;
X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-Ci.4alkyl a J-K, kde
J je kovalentná väzba, akylén, O-alkylén alebo alkenylén; a
KjeCO2R5;
R5 je H alebo alkyl; a n je celé číslo 0 až 4.
V tomto dokumente alkyl znamená substituovanú alebo nesubstituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje jednoduché väzby uhlík-uhlík, a ktorá obsahuje 1 až 20 uhlíkových atómov spolu spojených. Alkylová uhľovodíková skupina môže byť lineárna, rozvetvená alebo cyklická, nasýtená alebo nenasýtená. Výhodne substituenty na voliteľne substituovanom alkyle sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej aryl, heteroaryl, CO2R1, CO2NR1R1, OH, OR1, COR1, NR1R1, halogén, CF3, OCF3 a NO2, kde R1 znamená H, C^alkyl, C3.6cykloalkyl, C2.5alkenyl, C2.5alkinyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl, Ci_4alkyl; ďalšie substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej F, Cl, Br, I, N, S a O. Výhodné je, ak sú prítomné najviac tri substituenty. Výhodnejšie je, ak alkyl má 1 až 12 uhlíkových atómov a nie
-6je substituovaný. Výhodné je, ak alkylová skupina je lineárna.
V tomto dokumente pojem cykloalkyl“ znamená substituované alebo nesubstituované 3 až 7 členné karbocyklické kruhy, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej F, Cl, Br, I, N(R1)2, SR1 a OR1, ak nie je určené inak.
I
V tomto dokumente pojem alkylén je spojovník s najviac 5 uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej C1^alkyl, NR4R4', OH, O (tvoriac ketón), aryl, heteroaryl.
V tomto dokumente pojem alkenylén je spojovník s najviac 5 uhlíkovými atómami, ktorý obsahuje jednu nenasýtenú väzbu, nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej Ci^alkyl, NR4R4', OH, O (tvoriac ketón), aryl, heteroaryl.
V tomto dokumente pojem aryl označuje voliteľne substituovanú aromatickú skupinu s najmenej jedným kruhom, ktorý má konjugovaný píelektrónový systém, obsahujúci až do dvoch konjugovaných alebo kondenzovaných kruhových systémov. Aryl zahrnuje karbocyklické arylové a biarylové skupiny, ktoré všetky môžu byť voliteľne substituované. Výhodné aryly zahrnujú fenyl a naftyl. Výhodnejšie aryl zahrnuje fenyl. Výhodné substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C^alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R2 a NO2, kde R2 znamená Cm alkyl alebo C3_6cykloálkyl.
V tomto dokumente pojem heteroaryl označuje voliteľne substituovanú aromatickú skupinu s najmenej jedným kruhom, ktorý má konjugovaný píelektrónový systém, obsahujúci až do dvoch konjugovaných alebo kondenzovaných kruhových systémov a 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, S a N. Heteroaryl zahrnuje karbocyklické heteroarylarylové, aryl-heteroarylové a biheteroarylarylové skupiny, ktoré všetky môžu byť voliteľne substituované. Výhodné aryly zahrnujú fenyl a naftyl. Výhodnejšie aryl zahrnuje fenyl. Výhodné substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C^alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R2 a NO2, kde R2 znamená Cm alkyl alebo C3.6cykloalkyl.
V tomto dokumente pojem alkenyl znamená substituovanú alebo nesubstituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a, ktorá obsahuje do 5 atómov uhlíka spojených spolu. Alkenylový
-7 uhľovodíkový reťazec môže byť priamy, rozvetvený alebo cyklický. Substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C^alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R3 a NO2, kde R3 znamená C^alkyl alebo C3.6cykloalkyl.
V tomto dokumente pojem alkinyl znamená voliteľne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík medzi atómami uhlíka, a ktorá obsahuje do 5 atómov uhlíka spojených spolu. Alkinylová uhľovodíková skupina môže byť s priamym reťazcom, rozvetvená alebo cyklická. Substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C^alkyl, OCF3, CF3i OMe, CN, OSO2R3 a NO2, kde R3 znamená C^alkyl alebo C3.6 cykloalkyl.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viaceré asymetrické atómy uhlíka a môže existovať v racemickej a opticky aktívnej forme. Všetky tieto zlúčeniny a diastereoméry sa považujú za zlúčeniny zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(S)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(S)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxyjfenyl} propiónovú, oktylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
2-metoxy-etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, izopropylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
-8pentylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl}propiónovej,
2- etoxyetylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej,
3- metylbutylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej,
-etylpropylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej, sek-butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej,
2- metoxy-1 -metyl-etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
3- {4-kyaŕio-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-Índán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propanoyloxymetylester kyseliny 2,2-dimetyl-propiónovej, (S)-2-amino-3-metyl-butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2 yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej,
5-amino-pentylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-di metyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, metylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etyl amino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2 yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etyl amino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2 yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1 -dimetyletylamíno)propo xy]fenyl}propiónovú,
-9etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl}propiónovej, etylester kyseliny 3-{2-chlór-4-kyano-5-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-{2-chlór-4-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino) propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny 3-{2-fluór-4-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-{2-fluór-4-kyano-5-[(F?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino) propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny 3-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyljpropiónovej, etylester kyseliny 4-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyljmaslovej, kyselinu 3-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxy propoxyjfenyl} propiónovú, kyselinu 4-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxypro poxyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{4-kyano-3-[(ŕ?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyljmaslovej, kyselinu 4-{4-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxypro poxyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{3-kyano-4-[(f?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyljmaslovej, kyselinu 4-{3-kyano-4-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxypro poxyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 3-{2-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hydroxy-propoxyjfenyljpropiónovej, etylester kyseliny 4-{2-kyano-3-[(ŕ?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2· hydroxy-propoxyjfenylj maslovej,
-10kyselinu 3-{2-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xyjfenyl} propiónovú, kyselinu 4-{2-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xy]fenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{4-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hyd roxy-propoxy]fenyl} maslovej, kyselinu 4-{4-kyano-3-[(F?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{3-kyano-4-[(f?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hyd roxy-propoxy]fenyl} maslovej, kyselinu 4-{3-kyano-4-[(F?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(f?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyl} propiónovej, kyselinu (S)-2-amino-3-{4-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxy propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny (/?)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 dimetyletylamino)propoxy]fenyl}pentánovej, kyselinu (R)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyletyl amino)propoxy]fenyl}pentánovú, etylester kyseliny 5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl etylamino)propoxy]fenyl}pentánovej, kyselinu 5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indáh-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propo xyjfenyl} pentánovú, etylester kyseliny (F?)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu (f?)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletyl amino)propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny (S)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, a
-11 kyselinu (S)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydrOxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovú, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(ŕ?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-Índán-2-yl-1,1-dÍmetyl-etylamino)propoxyjfenyl} propiónovú, izopropylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej,
2-etoxyetylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej,
2-metoxy-1 -metyl-etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yldimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-(4-kyano-3-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(4-kyano-3-{(ŕ?)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-(3-kyano-4-{(F?)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(3-kyano-4-{(/?)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(ft)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxyjfenyl} propiónovú, a etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
-12etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovú, a a ich farmaceutický prijateľné soli.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú soli netoxické v množstvách a koncentráciách, pri ktorých sa podávajú.
Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adičné soli s kyselinou, ako napríklad soli obsahujúce sulfát, hydrochlorid, fumarát, maleát, fosfát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, vínan, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát. Výhodnou soľou je hydrochlorid. Farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať z kyselín, napríklad z kyseliny chorovodíkovej, kyseliny maleinovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sulfámovej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej, kyseliny vínnej, kyseliny malónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny cyklohexylsulfámovej, kyseliny fumárovej a kyseliny chinovej.
Farmaceutický prijateľné soli tiež zahrnujú adičné soli s bázou, ako sú napríklad soli, ktoré obsahujú benzatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, hliník, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík, amónium, alkylamín a zinok, keď sú prítomné kyslé funkčné skupiny, ako je napríklad karboxylová kyselina alebo fenol.
Tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa môžu pripraviť použitím štandardných techník. Celková stratégia prípravy výhodných zlúčenín opísaná v tomto dokumente sa môže uskutočniť tak, ako je opísané v tejto časti.
Nasledujúce príklady ilustrujú syntézu špecifických zlúčenín. Použitím postupov opísaných v tomto dokumente ako modelu, odborník v tejto oblasti techniky môže ľahko vyrobiť iné zlúčeniny podľa vynálezu.
Všetky reakčné činidlá a rozpúšťadlá sa získali od komerčných dodávateľov. Východiskové materiály (ako napríklad amíny a epoxidy) sa syntetizovali
-13použitím štandardných techník a postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili všeobecnými spôsobmi opísanými v Schémach 1 až 3. Vo všeobecnosti sa roztok glycidyléteru (napríklad zlúčenina 7 zo Schémy 1) a primárneho amínu (napríklad 2-indán-2-yl-1,1dimetyletylamín zo Schémy 1) v rozpúšťadle ako je absolútny etanol, acetonitril, toluén, THF alebo v akomkoľvek inom podobnom rozpúšťadle voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora ako je LÍCIO4 (0,1 až 2 ekv.) miešal cez noc alebo dlhšie pri refluxe. Produkt (napríklad zlúčenina 8 zo Schémy 1) sa čistil chromatografiou a/alebo rekryštalizáciou. Kyslá soľ, napríklad hydrochloridová soľ sa pripravila spracovaním zodpovedajúcej voľnej bázy s kyselinou (napríklad HCl buď v plynnej fáze alebo vo 4M dioxánovom roztoku), alebo akýmkoľvek štandardným spôsobom. Hydrolýza buď za kyslých alebo zásaditých podmienok poskytla zodpovedajúcu kyselinu (napríklad zlúčenina 9 zo Schémy 1).
Všeobecná syntéza epoxidu so zlúčeninou 7 ako príklad je ukázaná v Schéme 2.
Syntéza niektorých požadovaných amínov je ukázaná v Schéme 3.
Schéma 1 ?^\7
(7)
(8)
(9)
EtOH/H2SO4 OH
A;3-4h
->- M
(kvánt.)
(2)
(CHjjOJrt/MgClg o OH EtgN/MeCN
Δ; 1.5 h .O (75%)
CH.
NH2OH HCl/Etj! EtOH; Δ; 18 h
1.Ac2O;A; 1.5 h
2. NagCOg EtOH/HgO TT; 5 h 6NHCI CH3 (94% z 3)
(5) R = Ac (6) R = H
K^COyacetón
Δ; 18 h (82%)
NosOzX<2)
(7)
Schéma 3
a)
1.S0CI2, MeOH.RT
2. MeLi/EtgO, “Λ O °C až TT /=0 -3HO
1.MeCN/H,S04
HOAc
0°->RT;16h (-85%)
2. KOH, H20, etylénglykol Δ
2. KOH, H2O, etylénglykol Δ
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa na použitie na liečenie ľudí a iných cicavcov normálne upravujú v zhode so štandardnou farmaceutickou praxou ako farmaceutický prostriedok..
Kalcilytické zlúčeniny sa môžu podávať rôznymi cestami vrátane intravenózneho, intraperitoneálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, orálneho, topikálneho (transdermálneho) alebo transmukozálneho podávania. Pre systemické podávanie je výhodné orálne podávanie. Na orálne podávanie sa tieto látky môžu upraviť napríklad do konvenčných orálnych dávkových foriem, ako sú napríklad kapsuly, tablety a kvapalné preparáty, ako sú napríklad sirupy, elixíry a koncentrované kvapky.
Alternatívne sa môže použiť injekcia (parenterálne podávanie), napríklad intramuskulárna, intravenózna, intraperitoneálna a subkutánna. Pre injekciu sa zlúčeniny podľa vynálezu upravujú do kvapalných roztokov, výhodne vo fyziologicky kompatibilných pufroch alebo roztokoch, napríklad v roztoku soľanky, Hankovom roztoku alebo Ringerovom roztoku. Okrem toho sa tieto zlúčeniny môžu upraviť
-16do tuhej formy a redisolvovať alebo suspendovať tesne pred použitím. Môžu sa tiež vyrobiť lyofilizované formy.
Systemické podávanie môže tiež byť uskutočnené pomocou transmukozálnych alebo transdermálnych prostriedkov. Na transmukozálne alebo transdermálne podávanie sa v prípravku používajú penetranty vhodné na prenikanie bariérou. Takéto penetranty sú všeobecne známe v tejto oblasti techniky a zahrnujú na transmukozálne podávanie napríklad soli kyseliny žlčovej a deriváty kyseliny fusidovej. Okrem toho sa môžu na uľahčenie prieniku použiť detergenty. Transmukozálne podávanie môže byť uskutočnené napríklad pomocou spreja do nosa, rektálnych čapíkov alebo vaginálnych čapíkov.
Na topikálne podávanie sa látky podľa tohto vynálezu môžu upraviť do mastí, hojivých mastí, gélov alebo krémov, ako je všeobecne známe v tejto oblasti techniky.
Množstvá rôznych kalcilytických zlúčenín, ktoré sa majú podávať, sa môžu určiť pomocou štandardných postupov pri zohľadnení takých faktorov, ako je napríklad IC50 zlúčeniny, EC50 zlúčeniny, biologický polčas rozpadu zlúčeniny, vek, veľkosť a váha pacienta a choroba alebo porucha pacienta. Význam týchto a iných uvažovaných faktorov je známy odborníkom v tejto oblasti techniky.
Podávané množstvá tiež závisia od spôsobov podávania a stupňa orálnej biologickej dostupnosti. Napríklad zlúčeniny s nízkou orálnou biologickou dostupnosťou sa majú podávať v relatívne vysokých dávkach.
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme. Na orálnu aplikáciu sa môžu podávať napríklad tablety alebo kapsuly, na aplikáciu do nosa sa môže podávať meraná dávka aerosólu, na transdermálnu aplikáciu sa môžu podávať topikálne prípravky alebo náplasti a na transmukozálne dávkovanie sa môžu podávať bukálne náplasti. V každom prípade je dávkovanie také, že pacient môže prijať samostatnú dávku.
Každá dávková jednotka na orálne podávanie obsahuje vhodne od 0,01 do 500 mg/kg, a výhodne od 0,1 do 50 mg/kg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli vztiahnuté na voľnú bázu. Denná dávka na parenterálnu, nazálnu, orálne inhalačnú, transmukozálnu alebo transdermálnu
- 17cestu, obsahuje vhodne od 0,01 mg do 100 mg/kg zlúčeniny všeobecného vzorca I. Topikálny prípravok obsahuje výhodne 0,01 až 5,0 % hmotnostných zlúčeniny všeobecného vzorca I. Aktívna zložka sa môže podávať napríklad 1 až 6 krát za deň, výhodne jedenkrát, tak aby to bola dostatočná na dosiahnutie požadovanej aktivity, ako je odborníkom v tejto oblasti techniky zrejmé.
V tomto dokumente pojem „liečenie choroby znamená, ale nie je na to obmedzený, prevenciu, spomalenie a profylaxiu choroby.
Choroby a poruchy, ktoré by mohli byť liečené alebo ktorým by sa dalo predchádzať, na základe ovplyvňujúcich buniek zahrnujú choroby alebo poruchy kostí a choroby alebo poruchy spojené s minerálnym zložením; hypoparatyroidizmus; poruchy centrálneho nervového systému, ako sú napríklad záchvaty, mŕtvica, úrazy hlavy, poranenia miechy, hypoxiou vyvolané poškodenie nervových buniek, ako sa napríklad vyskytuje pri zástave srdca alebo novorodeneckých ťažkostiach, epilepsii, neurodegeneratívnych chorobách, ako je napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencii, napätí svalov, depresii, úzkosti, panickej poruche, obsedantno-kompulzívnej poruche, post-traumatickej stresovej poruche, schizofrénii, neuroleptickom zhubnom syndróme a Touretteovom syndróme; choroby zahrnujúce reabsorpciu prebytku vody obličkami, ako napríklad syndróm nevhodného ADH vylučovania (SIADH), cirhóza, kongestívne poškodenie srdca a nefróza; hypertenzia; prevencia a/alebo pokles renálnej toxicity katiónových antibiotík (napríklad, aminoglykozidových antibiotík); poruchy pohyblivosti čriev, ako je napríklad hnačka a spastické hrubé črevo; Gl vredovité choroby; Gl choroby s prebytočnou absorpciou vápnika, ako je napríklad sarkoidóza; autoimunitné choroby a odvrhnutie transplantovaných orgánov; karcinóm skvamóznych buniek; a pankreatitída.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa tieto zlúčeniny používajú na vzrast hladín sérového paratyroidného hormónu („PTH“). Zvýšené hladiny sérového PTH môžu byť užitočné na liečenie chorôb, ako je napríklad hypoparatyroidizmus, osteosarkóm, choroby ozubnice, zlomeniny, osteoartritída, reumatoidná artritída, Pagetova choroba, humorálna hyperkalcémia pri zhubnom nádore a osteoporóza.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia pacienta zahrnujúci podávanie
-18pacientovi množstva tejto zlúčeniny dostatočného na vzrast hladiny sérového PTH. Výhodne sa spôsob uskutočňuje podávaním množstva tejto zlúčeniny účinného na to, aby spôsobilo vzrast doby trvania a/alebo kvantity hladiny sérového PTH dostatočného na terapeutický účinok.
V rôznych uskutočneniach spôsobuje zlúčenina podávaná pacientovi vzrast sérového PTH, ktorý má trvanie až do jednej hodiny, asi jednu až asi dvadsať hodín, asi jednu až asi dvanásť hodín, asi jednu až asi šesť hodín, asi jednu až asi päť hodín, asi jednu až asi štyri hodiny, asi dva až asi päť hodín, asi dve až asi štyri hodiny, alebo asi tri až asi šesť hodín.
V alternatívnom uskutočnení vynálezu, zlúčenina podávaná pacientovi spôsobuje vzrast sérového PTH, ktorý má trvanie viac než asi dvadsaťštyri hodín za predpokladu, že je podávaná spoločne s antiresorpčnou látkou.
V ďalších odlišných uskutočneniach zlúčenina podávaná pacientovi spôsobuje vzrast sérového PTH až na dvojnásobok, dva- až päťnásobok, päť- až desaťnásobok, a najmenej na desaťnásobok, väčší než vrchol sérového PTH u pacienta. Vrchol sérovej hladiny sa meria vzhľadom na pacienta nepodstupujúceho liečenie.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa zlúčenina podľa vynálezu podáva spolu s antiresorpčným činidlom. Výhodné antiresorpčné činidlá na spolupodávanie zahrnujú estrogén, 1,25 (OH)2 vitamín D3, kalcitonín, modulátory selektívneho estrogénového receptora, antagonisty vitronektínového receptora, inhibítory V-H+ATPázy, antagonisty src SH2, biofosfáty a inhibítory katepsínu K, ale nie sú nimi limitované.
Zlúčenina všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú aktívne pri podávaní orálne, sa môžu upraviť ako sirupy, tablety, kapsuly a pastilky. Sirupový prípravok bude všeobecne pozostávať zo suspenzie alebo roztoku zlúčeniny alebo soli v kvapalnom nosiči, napríklad etanole, podzemnicovom oleji, olivovom oleji, glyceríne alebo vode s príchuťou alebo s farbiacim činidlom. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme tablety, môže sa použiť akýkoľvek farmaceutický nosič rutinne používaný na prípravu tuhých prípravkov. Príklady takýchto nosičov zahrnujú stearan horečnatý, sádrovec, mastenec, želatínu,
-19arabskú gumu, kyselina stearovú, škrob, laktózu a sacharózu. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly, je vhodným akékoľvek rutinné zapuzdrenie, napríklad použitím skôr uvedených nosičov v tvrdom želatínovom kapsulovom obale. Ak je farmaceutický prostriedok vo forme mäkkého želatínového kapsulového obalu, môže byť uvažovaný akýkoľvek farmaceutický nosič rutinne používaný na prípravu disperzií alebo suspenzií, ako sú napríklad vodné roztoky gúm, celulózy, kremičitanov alebo olejov, a sú vložené do mäkkého želatínového obalu kapsuly.
Typické parenterálne farmaceutické prostriedky pozostávajú z roztoku alebo suspenzie zlúčeniny alebo jej soli v sterilnom vodnom alebo nevodnom nosiči voliteľne obsahujúcom parenterálne prijateľný olej, napríklad polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lecitín, arašidový olej alebo sezamový olej.
Typické prostriedky na inhaláciu sú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie, ktorá môže byť podávaná ako suchý prášok alebo vo forme aerosólu použitím konvenčných hnacích látok, ako je napríklad dichlórdifluórmetán alebo trichlórfluórmetán.
Typický čapíkový prípravok zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je aktívna, keď sa podáva týmto spôsobom, so spojivom a/alebo lubrikačným činidlom, napríklad s polymérnymi glykolmi, želatínami, kakaovým maslom alebo inými rastlinnými voskami topiacimi sa pri nízkej teplote alebo tukmi alebo ich syntetickými analógmi.
Typické dermálne a transdermálne prípravky zahrnujú konvenčné vodné alebo nevodné vehikulá, napríklad krémy, masti, lotióny alebo pasty, alebo sú vo forme liečivých náplasti alebo membrány.
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme, napríklad vo forme tablety, kapsuly alebo odmeranej dávky aerosólu, takže sa pacientovi môže podávať samostatná dávka.
Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v zhode s týmto vynálezom, nie sú očakávané žiadne neprijateľné toxikologické efekty.
Biologická aktivita zlúčeniny všeobecného vzorca I je demonštrovaná nasledujúcimi testami.
-20(I) Skúška inhibície kalciového receptora
Kalcilytická aktivita sa merala pomocou určenia IC50 testovanej látky na blokovanie vzrastu intracelulárneho Ca2+ vyvolaného extracelulárnym Ca2+ v HEK 293 4.0-7 bunkách stabilne exprimujúcich ľudský kalciový receptor. HEK 293 4.0-7 bunky boli vytvorené tak, ako je opísané Rogersom a spol., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 (včlenené citáciou). Vzrast intracelulárneho Ca2+ bol vyvolaný vzrastom extracelulárneho Ca2+ od 1 do 1,75 mmol/l. Intracelulárny Ca2+ sa meral použitím fluorescenčného kalciového indikátora fluo-3.
Postup bol nasledujúci:
1. Bunky sa udržiavali v T-150 bankách v selekčnom prostredí (DMEM doplnené 10% fetálnym hovädzím sérom a 200 pg/ml hygromycínom B), v atmosfére 5 % CO2:95 % vzduchu pri 37 °C a pestovali sa až do 90 % zhlukov.
2. Prostredie sa dekantovalo a bunková monovrstva sa premyla dvakrát soľankou pufrovanou fosfátom (PBS) udržovanou pri 37 °C. Po druhom premytí sa pridalo 6 ml roztoku 0,02% hmotnostného EDTA v PBS a zmes sa inkubovala 4 minúty pri 37 °C. Po inkubácii sa bunky dispergovali pomocou jemného premiešavania.
3. Bunky z 2 alebo 3 baniek sa spojili a peletovali (100 x g). Bunková peleta sa resuspendovala v 10 až 15 ml SPF-PCB+ a peletovala sa znova pomocou centrifugácie. Toto premytie sa urobilo dvakrát.
Bezsulfátový a bezfosfátový paratyroidný bunkový pufor (SPF-PCB) obsahuje 20 mmol/l Na-Hepes, pH 7,4, 126 mmol/l NaCl, 5 mmol/l KCI a 1 mmol/l MgCb. SPF-PCB sa pripravil a uskladnil pri 4 °C. V deň použitia sa SPF-PCB doplnil 1 mg/ml D-glukózy a 1 mmol/l CaCb a potom sa rozdelil na dve frakcie. K jednej frakcii sa pridal albumín hovädzieho séra (BSA; frakcia V, ICN) pri 5 mg/ml (SPF-PCB+). Tento pufor sa použil na premytie, dávkovanie a uchovávanie buniek. Frakcia bez BSA sa použila na zriedenie buniek v kyvete na merania fluorescencie.
4. Peleta sa resuspendovala v 10 ml SPF-PCB+, ktoré obsahovalo 2,2 pmol/l fluo-3 (Molecular Probes) a inkubovala sa pri laboratórnej teplote počas 35 minút
5. Po inkubačnej perióde sa bunky peletovali pomocou centrifugácie.
-21 Výsledná peleta sa premyla SPF-PCB+. Po tomto premytí sa bunky resuspendovali v SPF-PCB+ pri hustote 1 až 2 x 106 buniek/ml.
6. Na zaznamenanie fluorescenčných signálov sa zriedilo 300 μΙ bunkovej suspenzie v 1,2 ml SPF pufra, ktorý obsahoval 1 mmol/l CaCI2a 1 mg/ml D-glukózy. Merania fluorescencie sa uskutočnili pri 37 °C s konštantným premiešavaním s použitím spektrofluorimetra. Excitačná a emisná vlnová dĺžka boli stanovené na 485 a 535 nm. Na kalibrovanie fluorescenčných signálov sa pridal digitonín (5 mg/ml v etanole), čím sa získalo Fmax, a zdanlivé Fmin sa určilo pridaním Tris-EGTA (2,5 mol/l Tris-báza, 0,3 mol/l EGTA). Koncentrácie intracelulárneho kalcia sa vypočítali použitím nasledujúcej rovnice:
Intracelulárne kalcium = (F-Fmjn/Fmax) x Kj; kde Kd = 400 nmol/l.
7. Na určenie potenciálnej kalcilytickej aktivity testovanej látky sa bunky inkubovali s testovanými látkami (alebo vehikulom ako kontrolnou vzorkou) počas 90 sekúnd pred vzrastom koncentrácie extracelulárneho Ca2+ z 1 na 2 mmol/l. Kalcilytické zlúčeniny sa detegovali pomocou ich schopnosti blokovať, koncentračné závislým spôsobom, zvýšenie koncentrácie intracelulárneho Ca2+ vyvolaného extracelulárnym Ca2+.
Vo všeobecnosti sú tie zlúčeniny, ktoré majú nižšie IC50 hodnoty v Skúške inhibície kalciového receptora, výhodnejšími zlúčeninami. Zlúčeniny, ktoré majú IC50 väčšie než 50 μητιοΙ/Ι, sa považovali za neaktívne. Výhodné zlúčeniny sú tie, ktoré majú IC5010 μηηοΙ/Ι alebo nižšie, výhodnejšie zlúčeniny majú IC50 1 pmol/l a najvýhodnejšie zlúčeniny majú IC50 0,1 μηιοΙ/Ι alebo nižšie.
(II) Skúška viazania kalciového receptora
HEK 293 4.0-7 bunky stabilne transfekované s ľudským paratyroidným kalciovým receptorom (HuPCaR) sa kalibrovali v TI 80 bankách na tkanivové kultúry. Plazmové membrány sa získali pomocou polytrónovej homogenizácie alebo v sklenenom homogenizátore v pufri (50 mmol/l Tris-HCI pH 7,4, 1 mmol/l EDTA, 3 mmol/l MgCI2) v prítomnosti koktailu proteázového inhibítora, ktorý obsahoval 1 μηηοΙ/Ι leupeptínu, 0,04 pmol/l pepstatínu a 1 mmol/l PMSF. Na alikvotné časti rozdelené membrány sa rýchlo zmrazili a uskladnili sa pri -80 °C. 3H označená
-22zlúčenina sa pripravila so špecifickou aktivitou 1,63x1012 Bq/mmol (44 Ci/mmol) a rozdelila sa na alikvotné časti a uskladnila sa v kvapalnom dusíku pre rádiochemickú stabilitu.
Typická reakčná zmes obsahuje 2 nmol/l 3H zlúčeniny ((R,R)-/\/-4'-metoxyterc-S.S'-metyl-ľ-etylfenyl-l-íl-naftyOetylamín), alebo 3H zlúčeniny (R)-N-[2hydroxy-3-(3-chlór-2-kyanofenoxy)propyl]-1,1-dimetyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamín, 4 až 10 pg membrán v homogenizačnom pufri, ktorý obsahoval 0,1 % hmotnostného želatíny a 10 % hmotnostných EtOH v reakčnom objeme 0,5 ml. Inkubácia sa uskutočnila v 12 x 75 polyetylénových skúmavkách v kúpeli ľad-voda. Do každej skúmavky sa pridalo 25 pl testovanej vzorky v 100 % EtOH, potom 400 μΙ studeného inkubačného pufra a 25 μΙ 40 nmol/l 3H-zlúčeniny v 100% EtOH na konečnú koncentráciu 2 nmol/l. Reakcia viazania sa iniciovala pridaním 50 μΙ 80 až 200 pg/ml HEK 293 4.0-7 membrán zriedených v inkubačnom pufri a ponechaním inkubovať sa pri 4 °C počas 30 minút. Premývacím pufrom je 50 mmol/l Tris-HCl, ktorý obsahoval 0,1% PEI. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou pridania 100násobného prebytku neoznačeného homologického ligandu a je všeobecne 20 % z celkového viazania. Reakcia viazania sa zakončila pomocou rýchlej filtrácie cez 1% PEI vopred opracovaný GF/C filtrami použitím zariadenia Brandel Harvestor. Filtre sa umiestnili do kvapalného scintilátora a odmerala sa rádioaktivita.
Nasledujúce príklady sú ilustračné, ale nie obmedzujúce, uskutočnenia tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nukleárne magnetické rezonančné spektrá sa zaznamenali buď pri 300 alebo 400 MHz použitím buď Bruker ARX 300 alebo Bruker AVANCE 400 spektrometra. CDCI3 je deuteriochloroform, DMSO-d6 je hexadeuteriodimetylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriometanol. Chemické posuny sú uvedené v častiach na milión (□) oproti internému štandardu tetrametylsilánu. Skratky pre NMR údaje sú nasledujúce: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletov, dt = dublet tripletov, app = zdanlivý, br = široký. J znamená NMR
-23spájaciu konštantu meranú v Hertzoch. Fourierove zmenené infračervené (FTIR) spektrá sa zaznamenali na Nicolet 510 infračervenom spektrometri. FTIR spektrá sa zaznamenali transmisným spôsobom, a pozície skupín sa uviedli v inverzných vlnočtoch (cm’1). Hmotnostné spektrá sa získali buď na SCIEX5 alebo Micromass prístrojoch, použitím elektrosprejových (ES) inonizačných techník. Elementárne analýzy sa získali použitím Perkin-Elmer 240C elementárneho analyzátora. Teploty topenia sa získali na Thomas-Hoover prístroji na meranie teplôt topenia a neupravovali sa. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.
Tenkovrstvové platne Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254 sa použili na chromatografiu na tenkej vrstve. Blesková aj gravitačná chromatografia sa uskutočnila na E. Merck Kieselgel 60 (230 až 400 mesh) silikagéli. Analytická a preparatívna HPLC sa uskutočnili na Raininovom alebo Beckmanovom chromatografe. ODS znamená od oktadecylsilylu odvodenú silikagélovú chromatografickú vrstvu. 5 μ Apex-ODS označuje od oktadecylsilylu odvodenú silikagélovú chromatografickú vrstvu, ktorá má nominálnu veľkosť častíc 5 pm, vyrobenú použitím Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODC-AQ® je ODS chromatografická vrstva a je registrovanou ochrannou známkou YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1® je polymérová (styrén-divinylbenzén) chromatografická vrstva, a je registrovanou ochrannou známkou Hamilton Co., Reno, Nevada). Celite® je filtračná vrstva, ktorá pozostáva z kyselinou premytého kremeňa a je registrovanou ochrannou známkou Manville Corp., Denver, Colorado.
Po všeobecnom postupe opísanom vyššie, sa nasledujúce zlúčeniny syntetizovali spôsobmi uvedenými nižšie v príkladoch uskutočnenia.
Príklad 1
Príprava 2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamínu
a) Metylester kyseliny indán-2-yl-octovej
Roztok kyseliny indán-2-yl-octovej (Lancaster, 20 g, 0,11 mol) v metanole (200 ml) sa miešal a ochladil na 0 až 10 °C v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa na neho pôsobilo tionylchloridom (14,8 g, 0,125 mol). Zmes sa miešala pri teplote
-24miestnosti 16 hodín, skoncentrovala sa vo vákuu a olejovitý zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl 2,5N hydroxidom sodným, vodou a soľankou, vysušil (MgSO4) a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (21 g, 97 %), ktorá tuhla.
b) 1 -lndán-2-yl-2-metyl-propán-2-ol
Roztok zlúčeniny z príkladu 1a (6,3 g, 33 mmol) v éteri (150 ml) sa po kvapkách pridal do miešaného 1,4M metyllítia v éteri (100 ml, 4,25 ekv.) v ľadovom kúpeli. Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti, miešala sa 2 hodiny a veľmi opatrene uhasila pridaním po kvapkách nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (150 ml). Vodná fáza sa oddelila a extrahovala éterom a spojená éterová fáza sa premyla soľankou, vysušila (MgSO4) a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja, ktorý státím kryštalizoval (~ 89 %).
c) /V-(2-lndán-2-yl-1,1-dimetyl-etyl)acetamid
Do zmesi koncentrovanej kyseliny octovej (1,7 ml) v acetonitrile (6 ml), ktorá sa miešala v ľadovom kúpeli 45 minút sa po kvapkách pridal roztok zlúčeniny z príkladu 1b (3,3 g, 17,3 mmol) v ľadovej kyseline octovej (5 ml). Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti, potom sa miešala 16 hodín, naliala do ľadovej vody a extrahovala etylacetátom. Spojený organický extrakt sa premyl 2,5N hydroxidom sodným, vodou a soľankou, vysušil (MgSO4) a skoncentroval vo vákuu, čím sa získal olejovitý zvyšok, ktorý sa rozotrel s hexánom a niekoľkými kvapkami etylacetátu, naočkoval sa a ochladil, čím sa získala tuhá látka, ktorá sa izolovala filtráciou, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetlohnedej tuhej látky (1,9 g, 47 %). MS (ES) m/e 231,9 [M+H]+. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získalo ďalšie množstvo v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oleja (1,5 g, 37 %).
d) 2-lndán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamín
Na zmes zlúčeniny z príkladu 1c (6,5 g, 28 mmol) v etylénglykole (170 ml)
-25sa pôsobilo rozdrvenými peletami hydroxidu draselného (13 g), ďalej sa zmes miešala a zahrievala na 190 °C počas 24 hodín. Zmes sa potom naliala do ľadovej vody a extrahovala etylacetátom. Spojená organická fáza sa premyla soľankou a extrahovala 1N kyselinou chlorovodíkovou. Spojený kyslý extrakt sa premyl etylacetátom, zalkalizoval 2,5N hydroxidom sodným a extrahoval etylacetátom. Spojený organický výťažok sa premyl soľankou, vysušil (MgSO4) a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,2 g, 60 %). MS (ES) m/e 190,6 [M+Hf.
Príklad 2
Príprava etyl-(F?)-4-kyano-3-(oxiranylmetoxy)benzénpropionátu
a) Etyl-3-hydroxybenzénpropionát
Na roztok kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)propiónovej (Lancaster, 66,4 g, 0,4 mol) v etanole (700 ml) sa pôsobilo koncentrovanou kyselinou sírovou (6 ml), roztok sa potom zahrieval pri refluxe 2 hodiny a nato sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa ochladila v ľade, neutralizovala 10% vodným roztokom uhličitanu sodného a skoncentrovala vo vákuu na približne 50 ml. Pridala sa voda (-200 ml) a zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom. Spojený etylacetátový extrakt sa premyl vodou a soľankou, vysušil (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja (70 g, 90 %).
b) Etyl-4-formyl-3-hydroxybenzénpropionát
K roztoku zlúčeniny z príkladu 2a (77,2 g, 0,4 mol) v suchom acetonitrile (1 I), ktorý sa miešal pod argónom sa pridal trietylamín (152 g, 1,5 mol), sa pridal chlorid horečnatý (57,1 g, 0,6 mol). Po miešaní 5 minút sa pridal paraformaldehyd (81 g) a reakčná zmes sa zahrievala pri refluxe pod argónom 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila, pridala sa 6N kyselina chlorovodíková (400 ml) a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojený etylacetátový extrakt sa premyl vodou, vysušil (MgSO4), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Zvyšný olej sa prečistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10% etylacetát/hexán), čím
-26sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (66,6 g, 75 %).
c) Etyl-3-hydroxy-4-[(hydroxyimino)metyl]benzénpropionát
Na roztok zlúčeniny z príkladu 2b (66,6 g, 0,3 mol) v absolútnom etanole (500 ml) sa pôsobilo trietylamínom (40,4 g, 0,4 mol), nasledovalo pridanie hydrochloridu hydroxylamínu (23 g, 0,33 mol). Reakčná zmes sa miešala pod argónom pri refluxe 18 hodín, potom sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný olej sa rozpustil v etylacetáte a premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou. Etylacetátová fáza sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku.
d) Etyl-3-acetoxy-4-kyanobenzénpropionát
Na zlúčeninu z príkladu 2c sa pôsobilo acetanhydridom (500 ml) a zmes sa potom zahrievala pri refluxe pod argónom 90 minút. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný olej sa rozpustil v etylacetáte a premyl vodou. Etylacetátová vrstva sa vysušila (MgSC>4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku.
e) Etyl-4-kyano-3-hydroxybenzénpropionát
Roztok zlúčeniny z príkladu 2d sa rozpustil v etanole (200 ml) a pôsobilo sa ne neho roztokom uhličitanu sodného (64 g, 0,6 mol) vo vode (1,5 I). Po miešaní pri teplote miestnosti 5 hodín sa zmes neutralizovala 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a skoncentrovala sa vo vákuu. Výsledná zmes sa extrahovala v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa vysušil (MgSCU), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vó forme oleja [61,9 g, 94,2% celkový výťažok zo zlúčeniny z prípravy 2c].
f) Etyl-(R)-4-kyano-3-(oxiranylmetoxy)benzénpropionát
Na roztok zlúčeniny z príkladu 2e (28,3 g, 0,13 mol) a (2f?)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (33,7 g, 0,13 mol) v suchom acetóne (500 ml) sa pôsobilo uhličitá-27nom draselným (36 g, 0,26 mol) a zmes sa ďalej zahrievala pri refluxe pod argónom 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala a filtrát sa koncentroval vo vákuu, potom sa zvyšok prečistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 30% etylacetát/hexán), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (29,5 g, 82,4 %).
Príklad 3
Príprava etyl-3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propionátu
Zmes zlúčenín z príkladu 2f (6 g, 31,7 mmol) a príkladu 1d (8,6 g, 31,7 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) sa miešala a zahrievala pri refluxe 56 hodín, potom sa ochladila a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (30 ml) a okyslil 1N chlorovodíkom v éteri. Biela tuhá látka, ktorá sa vytvorila sa izolovala filtráciu a rekryštalizovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (10 g, 63 %). Teplota topenia (dichlórmetán/éter) 155 až 157 °C, MS (ES) m/e 465,4 [M+H]*.
Príklad 4
Príprava kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylI amino)propoxy]fenyl} propiónovej
Na roztok zlúčenín z príkladu 3 (1,5 g, 3 mmol) v etanole (120 ml) a vode (40 ml) sa pôsobilo 2,5N hydroxidom sodným (5 ml) a roztok sa miešal pri teplote miestnosti pod argónom cez noc. Etanol sa odstránil vo vákuu a pH sa počas miešania upravilo na pH 5 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaná biela tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla vodou a vysušila vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,3 g, kvánt). MS (ES) m/e 437,4 [M+H]+.
Príklad 5
Príprava hydrochloridu kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
-28Zlúčenina z príkladu 4 (80 mg, 0,18 mmol) sa dispergovala v acetonitrile (8 ml) a pôsobilo sa na ňu po kvapkách 1N chlorovodíkom v éteri a zmes sa miešala pokiaľ sa tuhá látka nerozpustila. Zmes sa rýchlo prefiltrovala a ochladila v ľadovom kúpeli. Biela kryštalická tuhá látka, ktorá sa vytvorila sa izolovala filtráciou, premyla éterom a vysušila vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (80 mg, 94 %). Teplota topenia 180 až 181 °C, MS (ES) m/e 437,2 [M+H]+.
Príklad 6
Príprava hydrochloridovej soli oktylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(ŕ?)-2-hydroxy-3(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
Na roztok zlúčeniny z príkladu 5 (100 mg, 0,2 mmol) v suchom DMF (15 ml) sa pôsobilo uhličitanom céznym (141 mg, 0,4 mmol) a 18-crown-6 (100 mg, 0,41 mmol), potom 1-jódoctánom (144 mg, 0,6 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na 70 °C pod argónom 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, skoncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla 10% Na2CO3 (vodný), soľankou, potom sa vysušila nad MgSO4 a odparila. Čistením bleskovou chromatografiou (4% MeOH v CH2CI2) sa získal ester vo forme žltého oleja. Na olej v éteri sa pôsobilo HCI, potom sa zmes prefiltrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (50 mg, 46 %). LC-MS m/e 549,4 [M+H]+.
Príklad 7
Príprava hydrochloridovej soli 2-metoxy-etylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
Za použitia postupu z príkladu 6, ale nahradením 1-bróm-2-metoxy-etánu za 1-jódoktán sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. LC-MS m/e 495,4 [M+H]+.
Príklad 8
Príprava hydrochloridovej soli butylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
-29Za použitia postupu z príkladu 6, ale nahradením 1-jódbutánu za 1-jódoktán sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. LC-MS m/e 493,4 [M+H]+.
Príklad 9 í
Príprava trifluóracetátovej soli izopropylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
a) Kyselina 3-(4-kyäno-3-hydroxy-fenyl)propiónová
Na roztok etylesteru kyseliny 3-(4-kyano-3-hydroxy-fenyl)propiónovej (2,2 g, 10 mmol) v etanole (10 ml) a vode (40 ml) sa pôsobilo cez noc vodným roztokom hydroxidu sodného (2,5M, 44 ml) pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa rozpustil vo vode (150 ml). pH vodného roztoku sa upravilo na 2 až 4 pridaním 3N HCI (vodná) a zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (1,88 g, 0,98 mmol, 98,4% výťažok). ESMS m/z 192 [M+Hf.
b) Izopropylester kyseliny 3-(4-kyano-3-hydroxy-fenyl)propiónovej
Na roztok zlúčeniny z príkladu 9a (0,25 g, 1,3 mmol) a propán-2-olu (0,4 g, 0,67 mmol) vCH2CI2 (10 ml) sa pôsobilo po kvapkách roztokom 4-pyrolidinopyridínu (0,2 g, 1,3 mmol) v CH2CI2 (1 ml). Reakčná zmes sa pod N2 ochladila na 0 °C a potom sa na ňu pôsobilo EDC (1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (Aldrich, 0,27 g, 1,4 mmol)). Takto získaná zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút a pomaly sa priviedla na teplotu miestnosti a potom sa miešala noc. Reakčná zmes sa premyla 3N HCI (3 x 25 ml), soľankou (1 x 25 ml) a H2O (1 x 25 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
c) Izopropylester kyseliny 3-(4-kyano-3-oxiranylmetoxy-fenyl)propiónovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 9b, R-glycidylnosilátu (0,33 g, 1,4 mmol) a K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol) v acetóne (10 ml) sa refluxoval cez noc pod N2. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu,
-30čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.
d) Trifluóracetátová soľ izopropylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2i nd á η-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
Zlúčenina z príkladu 9c a zlúčenina z príkladu 1d sa rozpustili v toluéne (12,5 ml) a zmes sa miešala cez noc pri 120 °C. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa prečistil preparatívnou HPLC (Gilson), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetložltého oleja. ESMS m/z: 479 [M+H]+.
Príklad 10
Príprava trifluóracetátovej soli pentylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčepina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil pentán-1-ol, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 507 [M+H]+.
Príklad 11
Príprava trifluóracetátovej soli 2-etoxyetylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil 2-etoxy-etanol, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 509 [M+H]+.
Príklad 12
Príprava trifluóracetátovej soli 2-metoxyetylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil 2-metoxy-etanol, čím sa získala
-31 v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 495 [M+H]+.
Príklad 13
Príprava trifluóracetátovej soli metylbutylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil 3-metyl-bután-1-ol, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 507 [M+H]+.
Príklad 14
Príprava trifluóracetátovej soli 1-etylpropylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(ft)-2hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil pentán-3-ol, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 507 [M+H]+.
Príklad 15
Príprava trifluóracetátovej soli sek-butylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil bután-2-ol, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 493 [M+H]+.
Príklad 16
Príprava 2-metoxy-1-metyl-etylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2indán-2-yl-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako
-32v príklade 9, namiesto propán-2-olu sa však použil 1-metoxy-propán-2-ol, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oleja. ESMS m/z 509 [M+H]+.
Príklad 17
Príprava hydrochloridovej soli 3-{4-kyano-3-[(F?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propanoyloxymetylesteru kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej
Do suspenzie 200 mg (0,44 mmol) sodnej soli zlúčeniny z príkladu 4 v 10 ml DMF sa pridalo 17 mg (0,011 mmol) jodidu sodného, 290 mg (1,1 mmol) 18-crown6 a 100 g (0,66 mmol) chlórmetylpivalátu. Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri 70 °C a skoncentrovala sa na gumovitú látku, ktorá sa prečistila bleskovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 4% MeOH v CH2CI2, čím sa získalo 100 mg oleja, na ktorý sa pôsobilo 1N HCI/éter, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (90 mg) vo forme bielej tuhej látky. ES-MS m/z 551 [M+H]+.
Príklad 18
Príprava (S)-2-amino-3-metyl-butylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
a) (Š)-2-ŕerc-Butoxykarbonylamino-3-metylbutylester kyseliny 3-(4-kyano-3-hydroxyfenyl)propiónovej
Do 0,95 g (5 mmol) kyseliny 4-kyano-3-hydroxybenzénpropiónovej, 0,74 g ((5 mmol) 4-pyrolidinopyridínu, 1,06 g (5,5 mmol) EDOHCI v 25 ml THF sa pridalo 1,02 g (4,5 mmol) terc-butyloxykarbonyl-S-valinolu. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala, zriedila EtOAc a premyla 3N HCI a 5% NaCO3. EtOAc extrakty sa skoncentrovali a zvyšok sa prečistil bleskovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 10% EtOH v CH2CI2, čím sa získalo 1,73 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja. ESMS m/z: 377 [M+H]+.
-33b) (S)-2-terc-Butoxykarbonylamino-3-metyl-butylester kyseliny 3-[4-kyano-3-((R)-1oxiranylmetoxy)fenyl]propiónovej
Do 1,73 mg (0,0046 mol) zlúčeniny z príkladu 18a v 25 ml acetónu sa pridalo 1,19 g (4,6 mmol) (2R)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu a 1,38 g (10 mmol) K2CO3. Zmes sa zahrievala pri refluxe 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme gumy, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
c) (S)-2-Amino-3-metyl-butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej
K 0,43 g (1 mmol) zlúčeniny z príkladu 18b v 25 ml MeCN sa pridalo 0,19 g (1 mmol) 2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamínu a reakčná zmes sa nechala zahrievať pri refluxe 18 hodín. Zmes sa skoncentrovala a pôsobilo sa na ňu 30 minút 10 ml roztoku 1:1 TFA-CH2CI2. Reakčná zmes sa skoncentrovala a výsledný olej sa čistil preparatívnou HPLC na 50 x 20 mm ID YMC Combiprep ODS stĺpci, eluovaním pri 20 ml/min lineárnym gradientom 30 % MeCN(0,1% TFA)/30 % voda(0,1% TFA) až 70 % MeCN(0,1% TFA) počas 15 minút, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (25 mg). ESMS m/z: 522 [M+H]+.
Príklad 19
Príprava 5-amino-pentylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl1,1 -dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade 18, a|e použil sa íerc-butyloxykarbonylpentanol namiesto ŕerc-butyloxykarbonyl-S-valinolu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (22 mg). ESMS m/z 522 [M+H]+.
Príklad 20
Príprava hydrochloridu metylesteru kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
-34Do 100 mg zlúčeniny z príkladu 3 v 100 ml metanolu sa pridal 1 ml 12M HCl. Reakčná zmes sa zahrievala pri refluxe 72 hodín a potom sa skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (77 mg) vo forme bieleho prášku. ESMS m/z 451 [M+H]+.
Príklad 21
Príprava kyseliny 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2yl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej
a) 6-(1,1-Dimetyl-1-aminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén, hydrochlorid
Na roztok 1,0 g (4,2 mmol) 6-(1,1-dimetyl-1-aminoetyl)naftalén, hydrochloridu v ľadovej kyseline octovej (100 ml) sa pod atmosférou argónu pôsobilo PtO2 (350 mg). Zmes sa hydrogenovala v Parrovej trepačke pri 433 kPa (50 psi) 1 hodinu a zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu z éteru. Zvyšok sa rozotrel s éterom a biela kryštalická tuhá látka (850 mg, 85% výťažok) sa zozbierala, premyla éterom a vysušila. MS (ES) m/z 204,2 [M+H]+. Elementárna analýza: vypočítané pre Οι4Η2ιΝ·ΗΟΙ·1/2Η2Ο: C 67,58, H 9,31, N 5,63; nájdené C 67,51, H 9,31, N 5,63.
b) Etylester kyseliny 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén2-yl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala postupom opísaným v príklade 3, ale použitím amínu z príkladu 21a. MS (ES) m/z 479,6 [M+H]+.
Elementárna analýza: vypočítané pre Ο29Η38Ν2Ο4·ΗΟΙ·1/2Η2Ο: C 66,46, H 7,60, N 5,34; nájdené C 66,11, H 7,66, N 5,24.
c) Kyselina 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala postupom opísaným v príklade 4 na esterovú hydrolýzu, zo zlúčeniny z príkladu 21b. MS (ES) m/z 451,7 [M+H]+.
-35Príklad 22
Príprava kyseliny 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala postupom opísaným v príklade 3 použitím etyl-(R)-2-kyano-4-(oxiranylmetoxy)benzénpropionátu a amínu z príkladu 21 a. MS (ES) m/z 451,4 [M+Hf.
Príklad 23
Príprava kyseliny 3-{4-kyano-3-[(F?)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1 -dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej
a) 5-(2-Metyl-propenyl)indán
V plameňom vysušenej banke pod argónom sa izopropyltrifenylfosfóniumjodid (6,48 g, 15 mmol) v 30 ml suchého THF ochladil na 0 °C. Potom sa pomocou striekačky pridal n-BuLi (2,5M) v hexánoch (6,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 45 minút. Potom sa po kvapkách pridal roztok 2,3-dihydro-1/-/-indén-5karboxaldehydu (J. Med. Chem. 1993, 36, 3700 až 3706) (1,7 g, 12 mmol) v THF (20 ml) a reakčná zmes sa miešala pod argónom pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala, filtráty sa skoncentrovali vo vákuu a zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát/hexán, 1:99) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako svetložltého oleja (1,7 g, 67 %).
b) A/-(2-lndán-5-yl-1,1-dimetyl-etyl)acetamid
Podľa postupu opísaného v príklade 1c sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako kryštalická tuhá látka. Teplota topenia 130 až 131 °C (etylacetát); MS (ES) m/z 463,7 (2M+Hf, 322,7 (M+Hf; Elementárna analýza: vypočítané pre C15H21NO: C 77,85, H 9,15, N 6,06; nájdené: C 77,54, H 9,09, N 6,03.
c) 2-lndán-5-yl-1,1-dimetyl-etylamín
Podľa postupu opísaného v príklade 1d sa získala v nadpise uvedená
-36zlúčenina. MS (ES) m/z 190,6 (M+H)+.
d) Hydrochloridová soľ etyl-3-{4-kyano-3-[(F?)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónátu i
Postupom opísaným v príklade 3 použitím amínu z príkladu 23c sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. MS (ES) m/z 465,8 (M+H)+; Elementárna analýza: vypočítané pre C28H36N2O4.HCI.3/4H2O: C 65,34, H 7,44, N 5,44; nájdené: C 65,11, H 7,66, N 5,25.
e) Kyselina 3-{4-kyano-3-[(ft)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-propoxyjfenyl} propiónová
Postupom opísaným v príklade 4 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. MS (ES) m/z 437,8 (M+H)+.
Príklad 24
Parenterálny prípravok
Farmaceutický prostriedok na parenterálne podávanie sa pripravil rozpustením príslušného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I v polyetylénglykole za zahrievania. Tento roztok sa potom zriedil s vodou pre injekcie (na 100 ml). Roztok sa potom sterilizoval pomocou filtrácie cez 0,22 μιη membránový filter a vzduchotesne sa uzavrel v sterilných kontajneroch.
Všetky publikácie vrátane, ale bez obmedzenia na ne, patentov a prihlášok vynálezov citovaných v tejto prihláške sú v tomto dokumente včlenené citáciou, akoby bola každá jednotlivá publikácia špecificky a samostatne označená na včlenenie citáciou ako plne uvedená.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kalcilytické zlúčeniny všeobecného vzorca I f?
    O) kde
    A znamená aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný aryl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný heteroaryl, nesubstituované alebo substituované akýmkoľvek substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej OH, halogén, C^alkyl, C^alkoxy, C3.6cykloalkyl, CF3, OCF3, CN alebo NO2;
    X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN a NO2, za podmienky, že buď X1 alebo X5 je H;
    X2, X3 a X4 sú vybrané žo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-C^alkyl a J-K, kde J je kovalentná väzba, akylén, O-alkylén alebo alkenylén; a K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2R5, CONR4R4', OH, NR4R4' a CN;
    R4 a R4' sú nezávisle H, alkyl, aryl alebo heteroaryl;
    R5 je H, alkyl alebo alkyl-(O-alkyl)m-O-alkyl;
    n je celé číslo 0 až 4; a m je celé číslo 1 až 3, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca II kde
    A znamená aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný aryl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný akýmkoľvek substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci.4alkyl, C^alkoxy, CF3 a OCF3;
    X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, CN a NO2, za podmienky, že bucf X1 alebo X5 je H;
    X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-Ci.4alkyl a J-K, kde J je kovalentná väzba, akylén, O-alkylén alebo alkenylén; a K je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CO2R5, CONR4R4' a NR4R4';
    R4 a R4' sú nezávisle H, alkyl, aryl alebo heteroaryl;
    R5 je H, alkyl alebo alkyl-(O-alkyl)m-O-alkyl;
    n je celé číslo 0 až 4; a m je celé číslo 1 až 3.
  3. 3. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca III
    -39kde
    A znamená aryl alebo kondenzovaný aryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný aryl, heteroaryl alebo kondenzovaný heteroaryl, dihydro alebo tetrahydro kondenzovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný akýmkoľvek substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej halogén, C1_4alkoxy, CF3a OCF3;
    X1 a X5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén a CN, za podmienky, že buď X1 alebo X5 je H;
    X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, O-Ci_4alkyl a J-K, kde J jé kovalentná väzba, akylén, O-alkylén alebo alkenylén; a K je CO2R5;
    R5 je H alebo alkyl; a n je celé číslo 0 až 4.
  4. 4. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej: etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)-propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(S)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(S)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxyjfenyl} propiónovú, oktylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    2-metoxy-etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, izopropylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    -40pentylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    2- etoxyetylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    3- metylbutylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyI-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    1 -etylpropylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(A?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl}propiónovej, sek-butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(ft)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    2- metoxy-1 -metyl-etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(ŕ?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej,
    3- {4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propanoyloxymetylester kyseliny 2,2-dimetyl-propiónovej, (S)-2-amino-3-metyl-butylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2 yl-1,1-dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
  5. 5-amino-pentylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(ŕ?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-di metyl-etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, metylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etyl amino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2 yl)etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etyl amino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2 yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyletylamino)propo xyjfenyl} propiónovú,
    -41 etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej, etylester kyseliny 3-{2-chlór-4-kyano-5-[(f?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-{2-chlór-4-kyano-5-[(f?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino) propoxy]fenyl}propiónovú, etylester kyseliny 3-{2-fluór-4-kyano-5-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-{2-fluór-4-kyano-5-[(ŕ?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino) propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny 3-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxy]fenyl}propiónovej, etylester kyseliny 4-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyl} maslovej, kyselinu 3-{2-kyano-3-[(/?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxy propoxyjfenyl} propiónovú, kyselinu 4-{2-kyano-3-[(R)-3-(1,1 -dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxypro poxyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{4-kyano-3-[(ft)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxy]fenyl} maslovej, kyselinu 4-{4-kyano-3-[(/?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxypro poxyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{3-kyano-4-[(/?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyl} maslovej, kyselinu 4-{3-kyano-4-[(ft)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxypro poxyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 3-{2-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hydroxy-propoxyjfenyl} propiónovej, etylester kyseliny 4-{2-kyano-3-[(F?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hydroxy-propoxyjfenyl} maslovej,
    -42kyselinu 3-{2-kyano-3-[(R)-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xyjfenyl} propiónovú, kyselinu 4-{2-kyano-3-[(F?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{4-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hydroxy-propoxyjfenyl}maslovej, kyselinu 4-{4-kyano-3-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xyjfenyl} maslovú, etylester kyseliny 4-{3-kyano-4-[(/?)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2 hydroxy-propoxyjfenyl} maslovej, kyselinu 4-{3-kyano-4-[(R)-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)-2-hydroxy-propo xy]fenyl}maslovú, etylester kyseliny (S)-2-amíno-3-{4-[(ŕ?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2 hydroxypropoxyjfenyl} propiónovej, kyselinu (S)-2-amino-3-{4-[(ŕ?)-3-(1,1-dimetyl-2-naftalén-2-yl-etylamino)-2-hydroxy propoxyjfenyl} propiónovú, etylester kyseliny (R)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 dimetyletylamino)propoxy]fenyl}pentánovej, kyselinu (/?)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletyl amino)propoxy]fenyl} pentánovú, etylester kyseliny 5-{4-kyano-3-[(/:?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl}pentánovej, kyselinu 5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propo xyjfenyl} pentánovú, etylester kyseliny (F?)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(F?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu (R)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyletyl amino)propoxy]fenyl} propiónovú, etylester kyseliny (S)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(F?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 dimetyletylamino)propoxyjfenyl}propiónovej, a
    -43kyselinu (S)-2-amino-5-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1 -dimetyletyl amino)propoxy]fenyl}propiónovú, a ich farmaceutický prijateľné soli.
    5. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 4 vybrané zo skupiny zahrnujúcej: etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamino)pro poxyjfenyl} propiónovú, izopropylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl etylamino)propoxy]fenyl} propiónovej,
    2-etoxyetylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl etylamino)propoxy]fenyl| propiónovej,
    2-metoxy-1 -metyl-etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl dimetyl-etylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etyl amino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(4-kyano-3-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2 yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)etyl amino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovú, etylester kyseliny 3-(3-kyano-4-{(R)-3-[1,1-dimetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2 yl)-etylamino]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyl-etylamino)pro poxy]fenyl}propiónovú, a etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-indán-5-yl-1,1-dimetyl-etyl amino)propoxy]fenyl} propiónovej, a ich farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
  6. 6. Kalcilytické zlúčeniny podľa nároku 5 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    -44etylester kyseliny 3-{4-kyano-3-[(/?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovej, kyselinu 3-{4-kyano-3-[(f?)-2-hydroxy-3-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyletylamino)propoxy]fenyl}propiónovú, a a ich farmaceutický prijateľné soli a komplexy.
  7. 7. Použitie kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu lieku na antagonizovanie kalciového receptora.
  8. 8. Použitie kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie chorôb alebo porúch charakterizovaných abnormálnou kostnou alebo minerálnou homeostázou.
  9. 9. Použitie podľa nároku 8, kde kostná alebo minerálna choroba alebo porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej osteosarkóm, periodontálnu chorobu, liečenia zlomenín, osteoartritídu, reumatoidnú artritídu, Pagetovú chorobu, humorálnu hyperkalcémiu, malignitu a osteoporózu.
  10. 10. Použitie podľa nároku 8, kde kostná alebo minerálna choroba alebo porucha je osteoporóza.
  11. 11. Použitie kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu lieku na zvýšenie sérových paratyroidných hladín.
  12. 12. Použitie podľa nároku 7, kde kalcilytická zlúčenina sa podáva spolu s antiresorpčnou látkou.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde antiresorpčná látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: estrogén, 1,25 (OH)2 vitamín D3, kalcitonín, modulátory selektívneho estrogénového receptora, antagonisty vitronektínového receptora, inhibítory V-H+ATPázy, antagonisty src SH2, biofosfáty a inhibítory katepsínu K.
    -4514. Medziprodukt vybraný zo skupiny zahrnujúcej 2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etylamín, metylester kyseliny indán-2-yl-octovej, 1-indán-2-yl-2-metyl-propán-2-ol, /\/-(2-indán-2-yl-1,1-dimetyl-etyl)acetamid, etyl-(f?)-4-kyano-3-(oxiranylmetoxy)benzénpropionát, etyl-4-formyl-3-hydroxybenzénpropionát, etyl-3-hydroxy-4-[(hydroxyimino)metyl]benzénpropiónát, etyl-3-acetoxy-4-kyanobenzénpropionát, a etyl-4-kyano-3-hydroxybenzénpropionát, na výrobu kalcilytických zlúčenín podľa nároku 1.
SK1074-2002A 2000-01-24 2001-01-24 Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty SK10742002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17768300P 2000-01-24 2000-01-24
PCT/US2001/002402 WO2001053254A1 (en) 2000-01-24 2001-01-24 Calcilytic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10742002A3 true SK10742002A3 (sk) 2002-12-03

Family

ID=22649559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1074-2002A SK10742002A3 (sk) 2000-01-24 2001-01-24 Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1254106B1 (sk)
JP (1) JP2003520265A (sk)
KR (1) KR20020073179A (sk)
CN (1) CN1396906A (sk)
AP (1) AP2002002547A0 (sk)
AR (1) AR030684A1 (sk)
AT (1) ATE423762T1 (sk)
AU (1) AU764746B2 (sk)
BG (1) BG106942A (sk)
BR (1) BR0107592A (sk)
CA (1) CA2397802A1 (sk)
CO (1) CO5251398A1 (sk)
DE (1) DE60137755D1 (sk)
DZ (1) DZ3284A1 (sk)
EA (1) EA200200798A1 (sk)
ES (1) ES2322641T3 (sk)
HK (1) HK1051356A1 (sk)
HU (1) HUP0204106A3 (sk)
IL (1) IL150398A0 (sk)
MA (1) MA25651A1 (sk)
MX (1) MXPA02007173A (sk)
MY (1) MY159417A (sk)
NO (1) NO20023508L (sk)
NZ (1) NZ519480A (sk)
OA (1) OA12163A (sk)
PE (1) PE20011062A1 (sk)
PL (1) PL356808A1 (sk)
SK (1) SK10742002A3 (sk)
UY (1) UY26556A1 (sk)
WO (1) WO2001053254A1 (sk)
ZA (1) ZA200205832B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60136187D1 (de) * 2000-08-11 2008-11-27 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
WO2002034204A2 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
MY143244A (en) 2002-11-26 2011-04-15 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
MY138734A (en) 2003-04-23 2009-07-31 Japan Tobacco Inc Casr antagonist
WO2005077892A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
WO2005077886A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
CN102056897B (zh) 2008-06-05 2014-05-07 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其用途
SG172141A1 (en) 2008-12-24 2011-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Indanyl compounds
CN107417594B (zh) * 2017-05-08 2020-03-27 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种酰胺醇解的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530613A1 (de) * 1974-11-01 1976-05-06 Haessle Ab Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4234595A (en) * 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
DD298506A5 (de) * 1988-12-30 1992-02-27 Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole
DE4040186A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
DE69733649T2 (de) * 1996-04-09 2006-05-18 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Calcylitische verbindungen
UY24949A1 (es) * 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
AR014975A1 (es) * 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
PE20000415A1 (es) * 1998-04-08 2000-05-21 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
ECSP003590A (es) * 1999-07-31 2002-02-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos

Also Published As

Publication number Publication date
MY159417A (en) 2017-01-13
CO5251398A1 (es) 2003-02-28
CN1396906A (zh) 2003-02-12
WO2001053254A1 (en) 2001-07-26
HUP0204106A3 (en) 2003-05-28
PL356808A1 (en) 2004-07-12
KR20020073179A (ko) 2002-09-19
ZA200205832B (en) 2003-03-05
ES2322641T3 (es) 2009-06-24
PE20011062A1 (es) 2001-11-29
UY26556A1 (es) 2001-08-27
IL150398A0 (en) 2002-12-01
JP2003520265A (ja) 2003-07-02
AU3796601A (en) 2001-07-31
EP1254106A1 (en) 2002-11-06
BR0107592A (pt) 2002-11-19
ATE423762T1 (de) 2009-03-15
EP2141146A1 (en) 2010-01-06
HK1051356A1 (zh) 2003-08-01
MA25651A1 (fr) 2002-12-31
HUP0204106A2 (hu) 2003-03-28
AU764746B2 (en) 2003-08-28
DZ3284A1 (fr) 2001-07-26
EP1254106A4 (en) 2005-09-14
EA200200798A1 (ru) 2002-12-26
CA2397802A1 (en) 2001-07-26
MXPA02007173A (es) 2004-09-06
NZ519480A (en) 2004-05-28
DE60137755D1 (de) 2009-04-09
EP1254106B1 (en) 2009-02-25
NO20023508D0 (no) 2002-07-23
AR030684A1 (es) 2003-09-03
NO20023508L (no) 2002-07-23
BG106942A (bg) 2003-01-31
AP2002002547A0 (en) 2002-06-30
OA12163A (en) 2006-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14852000A3 (sk) Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
US20070155819A1 (en) Calcilytic compounds
SK10742002A3 (sk) Kalcilytické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
EP1383511B1 (en) Calcilytic compounds
US6291459B1 (en) Calcilytic compounds
US7109238B2 (en) Calcilytic compounds
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
WO2006042007A2 (en) Chromenone compounds as calcilytics

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application