JP2003520265A - カルシライティック化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規カルシウム化合物およびその使用法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は新規カルシライティック（calcilytic）化合物、それら化合物を含ん
で成る医薬組成物、およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのその使用に
関する。 哺乳類において、細胞外Ｃａ^２＋は、厳格に恒常性制御されており、種々の過
程、例えば血液クロッティング、神経および筋肉興奮、および適当な骨形成をレ
ギュレートしている。細胞外Ｃａ^２＋は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン
（「ＰＴＨ」）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ細胞からの
カルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白質は、ある種の特異化さ
れた細胞を細胞外Ｃａ^２＋濃度の変化に応答させることができる。 ＰＴＨは、血液中および細胞外の流体中の、Ｃａ^２＋の恒常性をレギュレート
する重要な内分泌因子である。骨および腎臓細胞に作用することにより、ＰＴＨ
は血液中のＣａ^２＋のレベルを増加させる。ついで、細胞外Ｃａ^２＋のこの増加
は、負のフィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を低下させる。細胞
外Ｃａ^２＋とＰＴＨ分泌の間の相互関係は、体内のＣａ^２＋の恒常性を維持する
重要な機構を形成している。

【０００２】 細胞外Ｃａ^２＋は副甲状腺細胞に直接的に作用してＰＴＨ分泌をレギュレート
する。細胞外Ｃａ^２＋の変化を検出する副甲状腺細胞表面の蛋白質の存在が確認
されている。Brown らの Nature 366:574, 1993参照。副甲状腺細胞において、
この蛋白質、カルシウム受容体は、細胞外Ｃａ^２＋の受容体として作用し、細胞
外Ｃａ^２＋のイオン濃度の変化を検出し、機能的な細胞の応答、ＰＴＨ分泌を開
始する。 細胞外Ｃａ^２＋は、Nemeth らの Cell Calcium 11:319, 1990に記載のように
、種々の細胞機能に影響する。例えば、細胞外Ｃａ^２＋は、傍濾胞細胞（Ｃ細胞
）および副甲状腺細胞において役割を果たす。Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1
990参照。骨の破骨細胞における細胞外Ｃａ^２＋の役割もまた研究されている。Z
aidi, Bioscience Reports 10:493, 1990参照。 種々の化合物が、カルシウム受容体分子上で、細胞外Ｃａ^２＋の効果を模倣す
ることが知られている。カルシライティックはカルシウム受容体活性を阻害でき
る化合物であり、それにより、細胞外Ｃａ^２＋により誘発される１つまたはそれ
以上のカルシウム受容体活性の減少が生じる。カルシライティックは、Ｃａ^２＋ 受容体で活性である有用なカルシウムモジュレーターの知見、発展、設計、修飾
および／または構築において、誘導分子として有用である。該カルシライティッ
クは、１つまたはそれ以上の要因、例えばホルモン、酵素または成長因子のよう
なポリペプチドの異常なレベル、１つまたはそれ以上のＣａ^２＋受容体での活性
によりレギュレートされるか、または影響を受けるそれらの発現および／または
分泌により特徴付けられる種々の病状の治療に有用である。カルシライティック
化合物に対する標的疾患または障害は、異常な骨および鉱物恒常性を含む疾患を
含む。

【０００３】 異常なカルシウム恒常性は、１つまたはそれ以上の以下の活性：血清カルシウ
ムの異常な増加または減少；カルシウムの尿排泄の異常な増加または減少；骨カ
ルシウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨鉱物密度測定により評価さ
れる）；食物カルシウムの異常吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンのような血清カ
ルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／または放出の異常
な増加または減少；および血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャー
により誘発される応答の異常変化により特徴付けられる。 したがって、カルシウム受容体アンタゴニストは異常な骨または鉱物の恒常性
に付随する疾患、例えば副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折性治癒、
変形性関節症、リウマチ様関節炎、パジェット病、悪性腫瘍および骨折性治癒に
付随する体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症の薬物療法に対する独特の方法
を提供する。

【０００４】 発明の概要 本発明は以下の式（Ｉ）により示される新規カルシウム受容体アンタゴニスト
および異常な骨または鉱物恒常性に関する種々の疾患、限定するものではないが
、副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折性治癒、変形性関節症、リウマ
チ様関節炎、パジェット病、悪性腫瘍および骨折性治癒に関する体液性高カルシ
ウム血症および骨粗鬆症の治療におけるカルシウム受容体アンタゴニストとして
のその使用を含む。 さらに、本発明はヒトを含む動物におけるカルシウム受容体に拮抗する方法で
あって、その必要とする動物に、有効量の以下に示される式（Ｉ）の化合物を投
与することを特徴とする方法を提供する。 さらに、本発明はヒトを含む動物における血清副甲状線レベルの増加方法であ
って、その必要とする動物に、有効量の以下に示される式（Ｉ）の化合物を投与
することを特徴とする方法を提供する。

【０００５】 発明の詳細な記載 本発明の化合物は次式（Ｉ）：

【化４】 （Ｉ）

【０００６】 [式中： Ａは非置換またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮおよびＮＯ_２から成る群から
選択される置換基により置換された、アリールまたは縮合アリール、ジヒドロま
たはテトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールまたは縮合へテロアリール、ジ
ヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロアリールであり； Ｘ_１およびＸ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ_２から成る群か
ら選択される基である、ただし、Ｘ_１またはＸ_５のいずれかはＨであり； Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＨ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよびＪ−Ｋか
ら成る群から選択される基であり、ここに： Ｊは共有結合、アルキレン、Ｏ−アルキレンまたはアルケニレンであり；およ
び ＫはＣＯ_２Ｒ_５、ＣＯＮＲ_４Ｒ’_４、ＯＨ、ＮＲ_４Ｒ’_４およびＣＮから成る
群から選択される基であり； Ｒ_４およびＲ’_４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルであり； Ｒ_５はＨ、アルキルまたはアルキル−（Ｏ−アルキル）_ｍ−Ｏ−アルキルであ
り；ｎは０〜４の整数であり；および ｍは１〜３の整数である] で示される化合物から選択される。

【０００７】 好ましい本発明の化合物は次式（ＩＩ）：

【化５】 （ＩＩ）

【０００８】 [式中： Ａは非置換またはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３ およびＯＣＦ_３から成る群から選択される置換基により置換された、アリールま
たは縮合アリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリール
または縮合へテロアリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロアリール基
であり； Ｘ_１およびＸ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ_２から成る群か
ら選択される基である、ただし、Ｘ_１またはＸ_５のいずれかはＨであり； Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＨ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよびＪ−Ｋか
ら成る群から選択される基であり、ここに： Ｊは共有結合、アルキレン、Ｏ−アルキレンまたはアルケニレンであり； ＫはＣＯ_２Ｒ_５、ＣＯＮＲ_４Ｒ’_４、およびＮＲ_４Ｒ’_４から成る群から選択
される基であり； Ｒ_４およびＲ’_４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルであり； Ｒ_５はＨ、アルキルまたはアルキル−（Ｏ−アルキル）_ｍ−Ｏ−アルキルであ
り； ｎは０〜４の整数であり；および ｍは１〜３の整数である］ で示される構造を有する。

【０００９】 本発明のより好ましい化合物は次式（ＩＩＩ）：

【化６】 （ＩＩＩ）

【００１０】 [式中： Ａは非置換またはハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３、およびＯＣＦ_３か
ら成る群から選択される置換基により置換された、アリールまたは縮合アリール
、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールまたは縮合へテロ
アリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロアリールであり； Ｘ_１およびＸ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択さ
れる基である、ただし、Ｘ_１またはＸ_５のいずれかはＨであり； Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＨ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよびＪ−Ｋか
ら成る群から選択される基であり、ここに： Ｊは共有結合、アルキレン、Ｏ−アルキレンまたはアルケニレンであり；およ
び ＫはＣＯ_２Ｒ_５であり； Ｒ_５はＨ、またはアルキルであり；および ｎは０〜４の整数である] で示される構造を有する。

【００１１】 本明細書の「アルキル」なる用語は、炭素−炭素単結合により結合され、共に
結合される１〜２０個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい炭化
水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分枝鎖または環状であっても
よく、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは置換されていてもよいアルキルの置
換基は、アリール、 ヘテロアリール、ＣＯ_２Ｒ_１、ＣＯ_２ＮＲ_１Ｒ_１’、ＯＨ
、ＯＲ_１、ＣＯＲ_１、ＮＲ_１Ｒ_１’、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＯ_２ から成る群から選択され、ここに、Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シク
ロアルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキルを意味し；付加的な置換基
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される。好ましくは、３つ以上
の置換基は存在しない。より好ましくは、アルキルは１〜１２個の炭素原子を有
し、非置換である。好ましくは、アルキル基は直鎖である。 本明細書の「シクロアルキル」なる用語は、所望により置換されていてもよい
３〜７員の炭素環式環であり、ここに、いずれの置換基も、特記しない限り、Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ_１）、ＳＲ_１およびＯＲ_１から成る群から選択される
。 本明細書の「アルキレン」なる用語は、非置換またはＣ_１−４アルキル、ＮＲ _４ Ｒ’_４、ＯＨ、Ｏ（ケトンを形成する）、アリール、ヘテロアリールから成る
群から選択される置換基により置換されている、炭素原子数が５までのリンカー
である。 本明細書の「アルケニレン」なる用語は、非置換またはＣ_１−４アルキル、Ｎ
Ｒ_４Ｒ’_４、ＯＨ、Ｏ（ケトンを形成する）、アリール、ヘテロアリールから成
る群から選択される置換基により置換されている、１つの不飽和を含む炭素原子
数が５までのリンカーである。

【００１２】 本明細書の「アリール」なる用語は、２つまでの共役または縮合環系を含有す
る、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環により所望により置換されてい
てもよい芳香環を意味する。アリールは炭素環式環およびビアリール基を含み、
これらの全ては所望により置換されていてもよい。好ましいアリールはフェニル
およびナフチルを含む。より好ましいアリールはフェニルを含む。好ましい置換
基は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ _２ Ｒ_２およびＮＯ_２から成る群から選択され、ここにＲ_２はＣ_１−４アルキルま
たはＣ_３−６シクロアルキルを意味する。 本明細書の「ヘテロアリール」なる用語は、２つまでの共役または縮合環系お
よびＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、共役パイ電
子系を有する少なくとも１つの環により、所望により置換されていてもよい芳香
環を意味する。ヘテロアリールはカルボサイクリックヘテロアリールアリール、
アリール−ヘテロアリールおよびビヘテロアリールアリール基を含み、それらの
全ては所望により置換されていてもよい。好ましいアリールはフェニルおよびナ
フチルを含む。より好ましいアリールはフェニルを含む。好ましい置換基はハロ
ゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣＦ_３、_{ＣＦ３ＯＭｅ}、ＣＮ、ＯＳＯ_２Ｒ_２および
ＮＯ_２から成る群から選択され、ここにＲ_２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６ シクロアルキルを意味する。

【００１３】 本明細書の「アルケニル」なる用語は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を
含み、共に結合している炭素原子を５つまで含む所望により置換されていてもよ
い炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素鎖は直鎖、分枝鎖または環状であ
ってもよい。いずれの置換基はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３ 、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ_２Ｒ_３およびＮＯ_２から成る群から選択される基であり
、ここにＲ_３はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを意味する。 本明細書の「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素原子間の炭素−
炭素三重結合を含み、共に結合される炭素原子を５つまで含む、所望により置換
されていてもよい炭化水素基を意味する。アルキニル炭化水素基は、直鎖、分枝
鎖または環状であってもよい。いずれの置換基はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、
ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ_２Ｒ_３およびＮＯ_２から成る群から選
択される基であり、ここに、Ｒ_３はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアル
キルを意味する。 本明細書の化合物は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含み、ラセミおよび
光学活性形態で存在できる。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては本
発明の範囲に含まれる。

【００１４】 本発明の好ましい化合物は： ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸オクチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸２−メトキシ−エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸ブチルエステル；

【００１５】 ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プ
ロピオン酸イソプロピルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸ペンチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸２−エトキシエチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
３−メチル−ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
１−エチル−プロピルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−−フェニル｝−プロピオン
酸ｓｅｃ−ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
２−メトキシ−１−メチル−エチルエステル；

【００１６】 ２，２−ジメチル−プロピオン酸３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−
プロポキシ］−フェニル｝−プロパノイロキシムエチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸５−アミノ−ペンチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸メチルエステル； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル；

【００１７】 ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル； ３−｛２−クロロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−
インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェ
ニル｝−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛２−クロロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−
インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェ
ニル｝−プロピオン酸； ３−｛２−フルオロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２
−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フ
ェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛２−フルオロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２
−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フ
ェニル｝−プロピオン酸； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プ
ロピオン酸エチルエステル；

【００１８】 ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
チル酸エチルエステル； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プ
ロピオン酸； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
チル酸； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
チル酸エチルエステル； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
チル酸； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
チル酸エチルエステル； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
チル酸；

【００１９】 ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
ル酸エチルエステル； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
ル酸； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
ル酸エチルエステル； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
ル酸； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
ル酸エチルエステル；

【００２０】 ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
ル酸； （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナ
フタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３−ニ
トロ−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナ
フタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３−ニ
トロ−フェニル｝−プロピオン酸； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
］−フェニル｝−ペンタン酸エチルエステル； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
］−フェニル｝−ペンタン酸；

【００２１】 ５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペン
タン酸エチルエステル； ５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペン
タン酸； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
］−フェニル｝−プロピオン酸； （Ｓ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；および （Ｓ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
］−フェニル｝−プロピオン酸； およびその医薬上許容される塩を含む。

【００２２】 本発明のさらに好ましい化合物は： ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プ
ロピオン酸イソプロピルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸２−エトキシエチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
２−メトキシ−１−メチル−エチルエステル；

【００２３】 ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸；および ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル； およびその医薬上許容される塩および複合体を含む。

【００２４】 本発明の最も好ましい化合物は： ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸エチルエステル；および ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸； およびその医薬上許容される塩および複合体を含む。

【００２５】 医薬上許容される塩はそれらが投与される量および濃度で非毒性の塩である。 医薬上許容される塩は、例えば硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含む酸付加塩を含
む。好ましい塩は塩酸塩である。医薬上許容される塩は、例えば塩酸、マレイン
酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸のような酸か
ら得ることができる。 また、医薬上許容される塩は、酸性官能基、例えばカルボキシル基またはフェ
ノールが存在する場合、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カ
ルシウム、リチウム、マグネシウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ンおよび亜鉛を含む塩基付加塩を含む。

【００２６】 本発明は標準的方法を使用して調製できる上記式（Ｉ）で示される化合物を提
供する。本明細書に記載されている好ましい化合物の調製法の全ては、本節に記
載のように行うことができる。以下の実施例は特定の化合物の合成を説明する。
模範として本明細書に記載されるプロトコルを使用して、当業者は本発明の他の
化合物を容易に製造できる。 全ての試薬および溶媒は市販店から入手した。出発物質（例えば、アミンおよ
びエポキシド）は標準的な方法および手段を使用して合成した。 式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１〜３に記載の一般法により調製される
。一般に、グリシジルエーテル（例えば、スキーム１の７）および一級アミン（
例えば、スキーム１の２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミ
ン）の、例えば無水エタノール、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦまたはいず
れの他の同様の溶媒中の、所望により適当な触媒、例えばＬｉＣｌＯ_４（０．１
〜２当量）が存在してもよい溶液を一晩またはそれ以上撹拌しながら還流する。
生成物（例えば、８−スキーム１）をクロマトグラフィーおよび／または再結晶
により精製する。酸塩、例えば塩酸塩を、対応する遊離塩基を酸（例えば、気相
または４Ｍのジオキサン溶液中のＨＣｌ）で処理するか、またはいずれの他の標
準的な方法により調製する。塩基性または酸性条件下でのエステルの加水分解に
より対応する酸（例えば、９−スキーム１）を得る。 例として化合物７のエポキシドの一般合成をスキーム２で説明する。 必要とされるアミンのいくつかの合成をスキーム３で説明する。

【００２７】 スキーム１

【化７】

【００２８】 スキーム２

【化８】

【００２９】 スキーム３

【化９】

【００３０】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトおよび他の
哺乳類の治療に使用するために、これは、通常、医薬組成物として標準的な薬務
に従って処方される。 カルシライティック化合物は、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、経口、局所（
経皮）、または粘膜投与を含む、異なる投与経路により投与できる。全身性投与
に関しては、経口投与が好ましい。経口投与に関して、例えば、化合物は従来の
経口剤形、例えばカプセル、錠剤、およびシロップ、エリキシルおよび濃縮ドロ
ップのような液体調製物に処方できる。 別法として、注射（非経口投与）が、例えば、筋肉内、静脈内、腹膜内および
皮下に使用できる。注射用の、本発明の化合物は、溶液、好ましくは生理的に適
合する緩衝液または溶液、例えば生理食塩水溶液、ハンク溶液またはリンガー溶
液に処方される。加えて、化合物は固体形態に処方でき、使用直前に再溶解また
は懸濁できる。また、凍結乾燥形態にも生産できる。

【００３１】 また、全身性投与は粘膜または経皮的方法によっても行うことができる。粘膜
または経皮的投与用の、浸透すべき境界に適当な浸透剤が処方に使用される。こ
のような浸透剤は、一般に、当該分野で知られており、例えば、粘膜投与用の胆
汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、界面活性剤が浸透を促進するた
めに使用できる。例えば、粘膜投与は鼻噴霧、直腸坐剤または膣坐剤により行う
ことができる。 局所投与用の、本発明の化合物は軟膏、膏剤、ゲル、またはクリームに処方で
き、一般に、これらは当該分野で知られている。 投与されるべき種々のカルシライティック化合物の量は、例えば化合物ＩＣ_{５ ０} 、ＥＣ_５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重および
患者の疾患または障害のような因子を考慮する標準的な手段により決定できる。
考慮されるべきこれらおよび他の因子の重要性は当業者に公知のものである。 また、投与量は投与経路および経口生物学的利用能の程度にも依存している。
例えば、低経口生物学的利用能を有する化合物に関しては、相対的に多くの投与
量で投与されるだろう。 好ましくは、組成物は単位剤形である。経口適用の場合、例えば、錠剤または
カプセルが投与でき、経鼻適用の場合、計量エアロゾルが投与でき、経皮適用の
場合、局所処方およびパッチが投与でき、粘膜デリバリーの場合、口腔パッチが
投与できる。各々の場合において、患者が単回用量で投与できるように投与する
。

【００３２】 経口投与用の各々の投与量単位は、適当には、遊離塩基に基づいて計算して、
０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。非経口、経鼻、経口吸入
、粘膜、または経皮経路に対する１日の投与量は、適当には、０．０１ｍｇ〜１
００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）で示される化合物を含む。局所処方は、適当には、０
．０１〜５．０％の式（Ｉ）で示される化合物を含む。活性成分は、例えば、望
ましい活性を示すのに十分な量で、１日当たり１〜６回、好ましくは１回投与で
き、これは当業者には容易に理解できる。 本明細書の疾患の「治療」なる用語は、限定するものではないが、疾患の防止
、遅延および予防を含む。 影響を受ける細胞に基づいて、治療または予防できる疾患および障害は、骨お
よび鉱物に関する疾患および障害；副甲状線機能低下症；中枢神経系の疾患また
は障害、例えば発作、卒中、頭蓋骨損傷、脊椎傷害、例えば心不全または新生児
出血で生じる低酸素誘導神経細胞損傷、癲癇、神経変性疾患、例えばアルツハイ
マー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱病、不安症
、パニック疾患、強迫疾患、外傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩剤悪性
症候群、およびトゥーレット症候群；腎臓による過剰の水再吸収を含む疾患、例
えば抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変症、鬱血性心不全
、およびネフローゼ；高血圧；カチオン性抗生物質（アミノグリコシド抗生物質
）からの腎臓毒性の防止および／または減少；腸運動疾患、例えば下痢および痙
攣性結腸；胃腸潰瘍疾患；異常カルシウム吸収を伴う胃腸疾患、例えばサルコイ
ドーシス；自動免疫疾患および臓器移植拒絶症；扁平上皮細胞癌；および膵炎を
含む。

【００３３】 本発明の好ましい具体例において、本発明の化合物は血清副甲状線ホルモン（
「ＰＴＨ」）レベルを増加させるために使用される。血清ＰＴＨレベルの増加は
、副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折、変形性関節症、リウマチ様関
節炎、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症のよう
な疾患の治療に有用でありうる。 本発明の他の態様は患者の治療方法であって、該患者に血清ＰＴＨレベルを増
加するのに十分な量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を記載し
ている。好ましくは、該方法は、治療的効果を有するに十分な血清ＰＴＨレベル
の持続時間および／または量を増加させるのに有効な量の化合物を投与すること
により行う。 種々の具体例において、患者に投与される化合物は１時間まで、約１〜約２４
時間、約１〜約１２時間、約１〜約６時間、約１〜約５時間、約１〜約４時間、
約２〜約５時間、約２〜約４時間または約３〜約６時間の持続時間を有する血清
ＰＴＨの増加を引き起こす。 本発明の別の具体例において、患者に投与される化合物は、ただし抗吸収剤と
共投与される条件で、約２４時間よりも長い持続時間を有する血清ＰＴＨの増加
を引き起こす。

【００３４】 さらに異なる具体例において、患者に投与される化合物は、患者の最大血清Ｐ
ＴＨよりも、２倍まで、２〜５倍、５〜１０倍、および少なくとも１０倍を超え
る血清ＰＴＨの増加を引き起こす。最大血清レベルは治療を受けていない患者に
関して測定される。 本発明の好ましい具体例において、本化合物は抗吸収剤と共投与される。共投
与に適した抗吸収剤は、限定するものではないが、エストロゲン、１，２５（Ｏ
Ｈ）_２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択性エストロゲン受容体モジュレーター
、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒ
ｃＳＨ_２アンタゴニスト、ビスホスホナートおよびカテプシンＫ阻害剤を含む。 経口投与した場合に活性である、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医
薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方でき
る。シロップ処方は、一般に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オ
リーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の懸濁液または溶液とフレー
バーまたは着色剤から成る。組成物が錠剤の形態である場合、従来固体処方の調
製に使用されるいずれの医薬担体が使用できる。このような担体の例は、ステア
リン酸マグネシウム、テラ・アルバ、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン
酸、スターチ、ラクトースおよびスクロースを含む。組成物がカプセルの形態で
ある場合、いずれの従来のカプセル形成が適当であり、例えばハードゼラチンカ
プセル殻に上記担体を使用する。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態であ
る場合、従来分散液または懸濁液を調製するために使用されるいずれの医薬担体
が考えられ、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油であり、ソフトゼ
ラチンカプセル殻に組み入れられる。

【００３５】 典型的な非経口組成物は、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油のような所望により非経口で許容さ
れる油を含んでいてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶
液または懸濁液から成る。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁液また
は乳濁液の形態、または従来の噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたは
トリクロロフルオロメタンを使用するエアロゾルの形態である。 典型的な坐剤処方は、この方法で投与される場合活性である式（Ｉ）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば
重合体グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点の植物油脂もしく
はこれらの合成類似物を含む。 典型的な皮膚および経皮的な処方は、従来の水性または非水性ビヒクル、例え
ばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、薬用プラスター、パッチ
または膜の形態である。 好ましくは、組成物は、患者が単回用量を投与できるように、例えば錠剤、カ
プセルまたは計量エアロゾルのような単位剤形である。 受け入れられない毒性効果がないことは、本発明の化合物を本発明に従って投
与する場合期待される。 式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性は以下の試験により証明される：

【００３６】（Ｉ）カルシウム受容体阻害剤分析 カルシライティック活性は、ヒトカルシウム受容体を安定して発現するＨＥＫ
２９３ ４．０−７細胞において、細胞外Ｃａ^２＋により誘発される細胞内Ｃａ ^２＋ の増加を遮断することについて試験化合物のＩＣ_５０を決定することにより
測定した。ＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞はRogersら,J. Bone Miner. Res. 10
Suppl. 1:S483, 1995（ここに出典明示し本明細書に組み入れる）に記載されて
いるように構築した。細胞内Ｃａ^２＋増加は細胞外Ｃａ^２＋を１から１．７５ｍ
Ｍに増加することにより誘発された。細胞内Ｃａ^２＋はフルオ−３、蛍光カルシ
ウムインジケーターを使用して測定した。 手順は以下の通りである： １．細胞をＴ−１５０フラスコ中で、選択培地（１０％のウシ胎仔血清および
２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢを捕捉したＤＭＥＭ）中、５％のＣＯ_２：
９５％の空気下、３７℃で維持し、９０％の集密度まで成長させた。 ２．培地をデカントし、細胞単層を３７℃に保ったリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）で２度洗浄した。２度の洗浄後、６ｍＬのＰＢＳ中の０．０２％ＥＤＴＡ
を加え、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーションについで、細
胞を静かに撹拌することにより分散させた。 ３．２または３個のフラスコからの細胞を集め、ペレット化した（１００ｘｇ
）。細胞のペレットを１０〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、遠心分
離により再びペレット化した。 硫酸塩およびリン酸塩不含遊離副甲状線細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２
０ｍＭのＮａ−ヘペス、ｐＨ７．４、１２６ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌお
よび１ｍＭのＭｇＣｌ_２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で貯蔵した。使
用する日、ＳＰＦ−ＰＣＢを１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭのＣａ
Ｃｌ_２で捕捉し、ついで２つのフラクションに分割した。１つのフラクションに
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬで加え
た（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。この緩衝液を細胞を洗浄、取り込みおよび維持するた
めに使用した。ＢＳＡ不含フラクションを蛍光測定するためキュベット中で細胞
を希釈するために使用した。

【００３７】 ４．ペレットを２．２μＭフルオ−３（分子プローブ）を含む１０ｍＬのＳＰ
Ｆ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、室温で３５分間インキュベートした。 ５．インキュベーションについで、細胞を遠心分離によりペレット化した。得
られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄後、細胞を密度１〜２
×１０^６細胞／ｍＬでＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁した。 ６．蛍光シグナルを記録するために、３００μＬの細胞懸濁液を１ｍＭのＣａ
Ｃｌ_２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中
に希釈した。蛍光の測定を３７℃で一定に撹拌しながら分光蛍光計で行った。励
起および発光波長を各々４８５および５３５ｎｍで測定した。蛍光シグナルを校
正するため、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を加えＦ_ｍａｘを得、見
かけのＦ_ｍｉｎをトリス−ＥＧＴＡ（２．５Ｍのトリス−塩基、０．３ＭのＥＧ
ＴＡ）を添加することにより測定した。細胞内カルシウムの濃度を以下の方程式
を使用して計算した： 細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆ_ｍｉｎ／Ｆ_ｍａｘ）×Ｋ_ｄ；ここにＫ_ｄ＝４００
ｎＭ

【００３８】 ７．試験化合物の潜在カルシライティック活性を測定するため、細胞を試験化
合物（または対照としてのビヒクル）と共に９０秒間インキュベートし、ついで
細胞外Ｃａ^２＋の濃度を１から２ｍＭに増加した。カルシライティック化合物を
濃度依存法において細胞外Ｃａ^２＋により誘発される細胞内Ｃａ^２＋の濃度の増
加を遮断するその能力により検出した。 一般に、カルシウム受容体阻害剤分析においてより低いＩＣ_５０値を有する化
合物がより好ましい化合物である。５０μＭよりも大きいＩＣ_５０を有する化合
物は不活性であると考えた。好ましい化合物は１０μＭまたは以下のＩＣ_５０を
有するものであり、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ_５０を有し、最も好まし
い化合物は０．１μＭまたは以下のＩＣ_５０を有する。

【００３９】（ＩＩ）カルシウム受容体結合分析 ヒト副甲状線カルシウム受容体（「ＨｕＰＣａＲ」）で安定にトランスフェク
トされるＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコにスケール
アップした。原形質膜を、１μＭのロイペプチン、０．０４μＭのペプスタチン
および１ｍＭのＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下、ポリトロ
ン均質化または緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤ
ＴＡ、３ｍＭのＭｇＣｌ_２）中でのガラスダウンシング（glass douncing）によ
り得る。アリコートした膜を急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。^３Ｈ標識化合物
を４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射性比活性に放射性標識し、アリコート化し、放射
化学的に安定な液体窒素中に貯蔵した。 典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量で０．１％ゼラチンおよび１０
％ＥｔＯＨを含む均質化緩衝液中に、２ｎＭの^３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４
’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフ
チル）エチルアミン）または^３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−（
３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル]−１，１−ジメチル−２−（４
−メトキシフェニル）エチルアミンの４〜１０μｇの膜を含む。インキュベーシ
ョンは氷浴中の１２×７５ポリエチレン管中で行う。各々の管に２５μＬの１０
０％ＥｔＯＨ中の試験試料、ついで４００μＬの冷インキュベーション緩衝液、
および２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の４０ｎＭの^３Ｈ−化合物を加え、最終濃
度を２ｎＭとした。

【００４０】 結合反応をインキュベーション緩衝液で希釈した５０μＬの８０〜２００μｇ
／ｍＬのＨＥＫ２９３ ４．０−７膜を添加することにより開始させ、４℃で３
０分間インキュベートする。洗浄緩衝液は０．１％ＰＥＩを含む５０ｍＭのトリ
ス−ＨＣｌである。非特異性結合を１００倍過剰な非標識相同性リガンドを添加
することにより測定し、一般に、総結合の２０％である。結合反応は１％ＰＥＩ
予備処理ＧＦ／Ｃフィルター上ででブランデル・ハーベスター（Brandel Harves
tor）を使用して急速濾過することにより完了する。フィルターをシンチレーシ
ョン液流中に移し、放射活性を液体シンチレーション計数することにより評価す
る。

【００４１】 実施例 核磁気共鳴スペクトルは、各々、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ３００またはＢｒｕｋ
ｅｒ ＡＶＡＮＣＥ４００を使用して３００または４００ＭＨｚいずれかで測定
した。ＣＤＣｌ_３は、重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ_６は、ヘキサ重水素ジメチ
ルスルホキシド、ＣＤ_３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。ケミカルシフト
は、内部標準テトラメチルシランからの１００万分の１（Δ）ダウンフィールド
で与える。ＮＭＲデータの略語は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝ト
リプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレッ
ト、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝アパレント、ｂｒ＝ブロードであ
る。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。フーリエ変換赤外
（ＦＴＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０ 赤外分光計で測定した。Ｆ
ＴＩＲスペクトルは、転送方式で測定し、赤外吸収帯は波数の逆数（ｃｍ^−１）
で示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を使用して
、ＳＣＩＥＸ５または微量質量分析器のいずれかで測定した。元素分析は、パー
キン−エルマー２４０Ｃ元素分析器を使用して得た。融点は、トーマス−フーバ
ー融点測定器で測定し、回収しなかった。全ての温度は摂氏で記録する。 アナルテックシリカゲルＧＦおよびイー・メルクシリカゲル６０ Ｆ−２５４
薄層クロマトグラフィーを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよ
び比重クロマトグラフィーはイー・メルクＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜
４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析および分離ＨＰＬＣはＲａｉｎｉｎ
またはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフで行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル
誘導シリカゲルクロマトグラフサポートを意味する。５μＡｐｅｘ−ＯＤＳは、
Jones Chromatography, Littleton, Coloradoにより製造された５μの公称粒経
を有するオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフサポートを示す。Ｙ
ＭＳ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフサポートであり、日本
の京都のＹＭＣ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は
、高分子（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフサポートであり、米国
ネバダ州リーノーのＨａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏ．の登録商標である。セライト（登
録商標）は、酸洗浄した珪藻類シリカから成るフィルターであり、米国コロラド
州のデンバーのＭａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．の登録商標である。 上記の一般的な方法に従って、以下の化合物を合成した：

【００４２】 実施例１ ２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミンの調製 ａ）インダン−２−イル−酢酸メチルエステル メタノール（２００ｍＬ）中のインダン−２−イル−酢酸（Ｌａｎｃａｓｔｅ
ｒ、２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、氷浴で０〜−１０℃に冷却し、
塩化チオニル（１４．８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を
室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、油性の残渣を酢酸エチルに溶解し、２
．５Ｎの水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し
、減圧下で濃縮して凝固した標題化合物（２１ｇ、９７％）を得た。

【００４３】 ｂ）１−インダン−２−イル−２−メチル−プロパン−２−オール エーテル（１５０ｍＬ）中の実施例１（ａ）の化合物（６．３ｇ、３３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、撹拌したエーテル（１００ｍＬ、４．２５ｅｑ）中の１．４Ｍメ
チルリチウムに氷浴中で滴下した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、注意
深く飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。水相
を分離しエーテルで抽出し、合したエーテル相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して油状物質として標題化合物を得、永続的に結晶化
した（〜８９％）。

【００４４】 ｃ）Ｎ−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチル）−アセトア
ミド 氷浴で４５分間撹拌したアセトニトリル（６ｍＬ）中の濃硫酸（１．７ｍＬ）
の混合物に、氷酢酸（５ｍＬ）中の実施例１（ｂ）の化合物（３．３ｇ、１７．
３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム、水、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮し、油
性の残渣を得、少量の酢酸エチルを滴下したヘキサンでトリチュレートし、接種
し、冷却して固体を得、濾過により単離して黄褐色固体として標題化合物（１．
９ｇ、４７％）を得たＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。濾液を減圧
下で濃縮し、油状物質としてさらに標題化合物（１．５ｇ、３７％）を得た。

【００４５】 ｄ）２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミン エチレングリコール（１７０ｍＬ）中の実施例１（ｃ）の化合物（６．５ｇ、
２８ｍｍｏｌ）の混合物を、砕いた水酸下カリウムペレットで処理し、撹拌して
、１９０℃に２４時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
合した有機相をブラインで洗浄し、１Ｎの塩酸で抽出した。合した酸抽出物を酢
酸エチルで洗浄し、２．５Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽
出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下
で濃縮して標題化合物（３．２ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０
．６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００４６】 実施例２ エチル（Ｒ）−４−シアノ−３−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンプロピオ
ナートの調製 ａ）エチル３−ヒドロキシベンゼンプロピオナート エタノール（７００ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、６６．４ｇ、０．４ｍｏｌ）溶液を濃硫酸（６ｍＬ）で
処理し、２時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を氷中で冷却し、１０％の
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で約５０ｍＬに濃縮した。水（〜２００
ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を
水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮し
て油状物質として標題化合物（７０ｇ、９０％）を得た。

【００４７】 ｂ）エチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゼンプロピオナート アルゴン雰囲気下で撹拌した乾燥アセトニトリル（１Ｌ）中の実施例２（ａ）
の化合物（７７．２ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５２ｇ
、１．５ｍｏｌ）ついで塩化マグネシウム（５７．１ｇ、０．６ｍｏｌ）を加え
た。５分間撹拌後、パラホルムアルデヒド（８１ｇ）を加え、反応物を１．５時
間アルゴン雰囲気下で還流した。反応物を冷却し、６Ｎの塩酸（４００ｍＬ）を
加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチル抽出物を水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残油をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、標題化合物（６６．６ｇ、７５％）を得た。

【００４８】 ｃ）エチル３−ヒドロキシ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゼンプ
ロピオナート 無水エタノール（５００ｍＬ）中の実施例２（ｂ）の化合物（６６．６ｇ、０
．３ｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４０．４ｇ、０．４ｍｏｌ）、ついで
、ヒドロキシルアミン塩酸（２３ｇ、０．３３ｍｏｌ）で処理した。反応物を１
８時間アルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流し、減圧下で濃縮し、残油を酢酸エ
チルに溶解し、１Ｎの塩酸で洗浄した。酢酸エチル相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、
濾過し、減圧下で濃縮して油状物質として標題化合物を得、次の工程に使用した
。

【００４９】 ｄ）エチル３−アセトキシ−４−シアノベンゼンプロピオナート 実施例２（ｃ）の化合物を無水酢酸（５００ｍＬ）で処理し、アルゴン雰囲気
下で９０分間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた油状物質を酢酸エチ
ルに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減
圧下で濃縮して油状物質として標題化合物を得、次の工程に使用した。

【００５０】 ｅ）エチル４−シアノ−３−ヒドロキシベンゼンプロピオナート 実施例２（ｄ）の化合物の溶液をエタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、水（
１．５Ｌ）中の炭酸ナトリウム（６４ｇ、０．６ｍｏｌ）溶液で処理した。５時
間室温で撹拌した後、混合物を６Ｎの塩酸でｐＨ５に中和し、減圧下で濃縮した
。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４ ）し、濾過し、減圧下で濃縮し、油状物質として標題化合物［６１．９ｇ、調製
２（ｃ）の化合物から総収率９４．２％］を得た。

【００５１】 ｆ）エチル（Ｒ）−４−シアノ−３−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンプロ
ピオナート 乾燥アセトン（５００ｍＬ）中の実施例２（ｅ）の化合物（２８．３ｇ、０．
１３ｍｏｌ）および（２Ｒ）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸（３３
．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（３６ｇ、０．２６ｍｏｌ）で
処理し、１８時間アルゴン雰囲気下で還流した。反応物を冷却し、濾過し、濾液
を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２９．５ｇ、８２．４％）を
得た。

【００５２】 実施例３ エチル３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダ
ン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝
−プロピオナートの調製 無水エタノール（２００ｍＬ）中の実施例２（ｆ）の化合物（６ｇ、３１．７
ｍｍｏｌ）および実施例１（ｄ）の化合物（８．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の混
合物を撹拌し、５６時間加熱還流し、冷却して減圧下で濃縮した。残渣をジクロ
ロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、エーテル中１．０Ｎの塩酸で酸性化した。形
成した白色固体を濾過により単離し、再結晶し標題化合物（１０ｇ、６３％）を
得た。 融点（ジクロロメタン／エーテル）１５５−１５７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６
５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５３】 実施例４ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸の調製 エタノール（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の「実施例３の化合物（１
．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を２．５Ｎの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理し
、室温でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、ｐＨ
をｐＨ５に１Ｎの塩酸で撹拌しながら調整した。沈殿した白色固体を濾過により
収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物（１．３ｇ、ｑｕａｎｔ）を
得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５４】 実施例５ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸塩酸の調製 実施例４の化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ
）中に懸濁し、エーテル中、撹拌しながら固体が溶解するまで、１Ｎの塩酸で処
理した。混合物をすぐに濾過し、氷浴で冷却した。形成した白色結晶性固体を濾
過により単離し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物（８０ｍｇ、
９４％）を得た。 融点１８０〜１８１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５５】 実施例６ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸オクチルエステル塩酸塩の調製 乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例５の化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ
）の溶液を炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン
−６（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ついで、１−ヨウドオクタン（１４４
ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２０時間アルゴン雰囲気
下７０℃で加熱した。反応を冷却し、濃縮し、残渣を水および酢酸エチル間で分
配した。有機層を１０％のＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ _４ で乾燥し、蒸発した。クラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４％
ＭｅＯＨ）により精製し、黄色油状物質としてエステルを得た。エーテル中の油
状物質をＨＣｌで処理し、濾過し上記標題化合物（５０ｍｇ、４６％）を得た。 ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ５４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５６】 実施例７ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸２−メトキシ−エチルエステル塩酸塩の調製 １−ヨウドオクタンの代わり１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用するこ
と以外は実施例６の方法を使用して上記標題化合物を得た。 ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５７】 実施例８ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸ブチルエステル塩酸の調製塩 １−ヨウドオクタンの代わりに１−ヨウドブタンを使用すること以外は実施例
６の方法に従って、上記標題化合物を得た。 ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５８】 実施例９ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プ
ロピオン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 ａ）３−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸 エタノール（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の３−（４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ
）を水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、４４ｍＬ）で、一晩室温で処理した。
溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）中に溶解した。水溶液のｐＨを
３ＮのＨＣｌ（水溶液）の添加により２〜４に調整し、ついで、沈殿を濾過し、
水で洗浄し、白色固体として標題化合物（１．８８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率
９８．４％）で得た。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００５９】 ｂ）３−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸イソプロ
ピルエステル ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の実施例９（ａ）の化合物（０．２５ｇ、１．３
ｍｍｏｌ）およびプロパン２−オール（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の４−ピロリジノピリジン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却し、つ
いで、ＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジ
イミド塩酸（アルドリッチ、０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。ついで
、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温にし、一晩撹拌した。反応混
合物を３ＮのＨＣｌ（３×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ
（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して上記標題化合物を得た。

【００６０】 ｃ）３−（４−シアノ−３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−プロピオン
酸イソプロピルエステル アセトン（１０ｍＬ）中の実施例９（ｂ）の化合物、Ｒ−グリシジルノシレー
ト（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．３６ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下で一晩還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し淡褐色油状物質として標題化合物を得た。

【００６１】 ｄ）３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン
−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシｌ］−フェニル｝
−プロピオン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸塩 実施例９（ｃ）の化合物および実施例１（ｄ）の化合物をトルエン（１２．５
ｍＬ）中に溶解し、混合物を一晩１２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣を分離ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して淡黄色油状物質として上記標題
化合物を得た。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６２】 実施例１０ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸ペンチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 プロパン−２−オールの代わりにペンタン−１−オールを使用すること以外は
実施例９と同様の方法で油状物質として上記標題化合物を調製した。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６３】 実施例１１ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸２−エトキシエチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 プロパン−２−オールの代わりに２−エトキシ−エタノールを使用すること以
外は、実施例９と同様の方法を使用して油状物質として上記標題化合物を調製し
た ＥＳＭＳｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６４】 実施例１２ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸２−メトキシエチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 プロパン−２−オールの代わりに２−メトキシ−エタノールを使用すること以
外は実施例９と同様の方法を使用して油状物質として上記標題化合物を調製した
。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６５】 実施例１３ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
メチル−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 プロパン−２−オールの代わりに３−メチル−ブタン−１−オールを使用する
こと以外は実施例９と同様の方法を使用して油状物質として上記標題化合物を調
製した。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６６】 実施例１４ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
１−エチル−プロピルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 プロパン−２−オールの代わりにペンタン−３−オールを使用すること以外は
、実施例９と同様の方法を使用して油状物質として上記標題化合物を調製した。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６７】 実施例１５ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
ｓｅｃ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製 プロパン−２−オールの代わりにブタン−２−オールを使用すること以外は、
実施例９と同様の方法により、油状物質として上記標題化合物を調製した。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６８】 実施例１６ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
２−メトキシ−１−メチル−エチルエステルの調製 プロパン−２−オールの代わりに１−メトキシ−プロパン−２−オールを使用
すること以外は、実施例９と同様の方法により油状物質として上記標題化合物を
調製した。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００６９】 実施例１７ ２，２−ジメチル−プロピオン酸３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−
プロポキシ］−フェニル｝−プロパノイロキシムエチルエステル塩酸塩 １０ｍＬのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌｅ）の実施例４の化合物
のナトリウム塩の懸濁液に、１７ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌｅ）のヨウ化ナトリ
ウム，２９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌｅ）の１８−クラウン−６および１００ｇ（
０．６６ｍｍｏｌｅ）のクロロメチルピバレートを加えた。反応を７０℃で２４
時間撹拌し、ガムに濃縮し、これをＣＨ_２Ｃｌ_２中の４％ＭｅＯＨで溶出するシ
リカゲルクラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇの油状物質を得、
１ＮのＨＣｌ／エーテルで処理し、白色固体として上記標題化合物（９０ｍｇ）
を得た。 ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００７０】 実施例１８ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチルエステルの調製 ａ）３−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（Ｓ）−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチルエステル ２５ｍＬのＴＨＦ中の０．９５ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−シアノ−３−ヒドロキ
シベンゼンプロピオン酸，０．７４ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ピロリノピリジン，
１．０６ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＥＤＣ^．ＨＣｌに１．０２ｇ（４．５ｍｍｏｌ
）のｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−バリノールを加えた。反応物を１８時間
撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３ＮのＨＣｌおよび５％Ｎａ
ＣＯ_３で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％
ＥｔＯＨで溶出するシリカゲルクラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．７
３ｇの上記標題化合物を黄色油状物質として得た。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００７１】 ｂ）３−［４−シアノ−３−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−フェニ
ル］−プロピオン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−ブチルエステル． ２５ｍＬのアセトン中の１．７３ｇｍ（０．００４６ｍｏｌｅ）の実施例１８
（ａ）の化合物に１．１９ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−グリシジル３−ニ
トロベンゼンスルホン酸および１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３を加え
た。混合物を１８時間加熱還流し、濾過し、濃縮してガムとして上記標題化合物
を得、精製なしに使用した。

【００７２】 ｃ）３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン
−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−
プロピオン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチルエステル ２５ｍＬのＭｅＣＮ中の０．４３ｇ（１ｍｍｏｌ）の実施例１８（ｂ）の化合
物に０．１９ｇ（１ｍｍｏｌ）の２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−
エチルアミンを加え、反応物を１８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、１０ｍ
Ｌの１：１ＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で３０分間処理した。反応物を濃縮し、得
られた油状物質を５０×２０ｍｍＩＤＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳカラム
で、直線勾配の３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／３０％水（０．１％ＴＦＡ
）〜７０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２０ｍＬ／分で１５分間で溶出する分
離ＨＰＬＣで精製し、上記標題化合物（２５ｍｇ）を得た。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００７３】 実施例１９ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸５−アミノ−ペンチルエステルの調製 ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−バリノールの代わりにｔ−ブチルオキシカ
ルボニルペンタノールを使用すること以外は実施例１８と同様の方法により上記
標題化合物（２２ｍｇ）を調製した。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００７４】 実施例２０ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸メチルエステル塩酸の調製 １００ｍＬのメタノール中の１００ｍｇの実施例３の化合物に１ｍＬの１２Ｍ
のＨＣｌを加えた。反応物を７２時間加熱還流し、ついで、濃縮して白色粉末と
して上記標題化合物（７７ｍｇ）を得た。 ＥＳＭＳｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【００７５】 実施例２１ ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の調製 ａ）６−（１，１−ジメチル−１−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン塩酸 氷酢酸（１００ｍＬ）中の１．０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の６−（１，１−ジメ
チル−１−アミノエチル）ナフタレン塩酸の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で、Ｐ
ｔＯ_２（３５０ｍｇ）で処理した。混合物をパー・シェーカーで、１時間５０ｐ
ｓｉで水素化し、セライトの栓を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、エー
テルから濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、白色結晶性固体（８５
０ｍｇ，収率８５％）を収集し、エーテルで洗浄し乾燥した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ^．Ｈ
Ｃｌ^．１／２Ｈ_２Ｏとして：計算値Ｃ，６７．５８；Ｈ，９．３１；Ｎ，５．６
３；実測地：Ｃ，６７．５１；Ｈ，９．３１；Ｎ，５．６３

【００７６】 ｂ）３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒ
ドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル． 実施例２１（ａ）のアミンを使用すること以外は実施例３記載の方法に従って
上記標題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ _４ ^． ＨＣｌ^．１／２Ｈ_２Ｏとして：計算値Ｃ，６６．４６；Ｈ，７．６０；Ｎ，
５．３４；実測値：Ｃ，６６．１１；Ｈ，７．６６；Ｎ，５．２４

【００７７】 ｃ）３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒ
ドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸． 実施例２１（ｂ）の化合物のエステル加水分解に対する実施例４記載の方法に
従って、上記標題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００７８】 実施例２２ ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸の調製 エチル（Ｒ）−２−シアノ−４−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンプロピオ
ナートおよび実施例２１（ａ）のアミンを使用する実施例３記載の方法に従って
、上記標題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００７９】 実施例２３ ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸 ａ）５−（２−メチル−プロペニル）−インダン アルゴン雰囲気下でフレイムドライしたフラスコ中で、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨウダイド（６．４８ｇ，１５ｍｍｏｌ
）を０℃に冷却した。ついで、ヘキサン（６．０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２．
５Ｍ）をシリンジを介して加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。つい
で、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシアルデヒド（J. Med.
Chem. 1993, 36, 3700-3706）の溶液（１．７，１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
２０ｍＬ）中に加え、滴下し、反応物をアルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。
反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：９９）で精製し、淡黄色の油状物質として
上記標題化合物を得た（１．７ｇ，６７％）。

【００８０】 ｂ）Ｎ−（２−インダン−５−イル−１，１−ジメチル−エチル）−アセトア
ミド 実施例１（ｃ）記載の方法に従って、上記標題化合物を結晶性固体として得た
。 融点１３０〜１３１℃（酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３．７（２Ｍ
＋Ｈ）^＋，３２２．７（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯとして：計算
値Ｃ，７７．８５；Ｈ，９１５；Ｎ，６．０５；実測値：Ｃ，７７．５４；Ｈ，
９．０９；Ｎ，６．０３

【００８１】 ｃ）２−インダ−５−イル−１，１−ジメチル−エチルアミン 実施例１（ｄ）記載の方法に従って、上記標題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００８２】 ｄ）エチル３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−イ
ンダン−５−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニ
ル｝−プロピオナート塩酸塩 実施例２３（ｃ）のアミンを使用する実施例３記載の方法に従って、上記標題
化合物を調製した。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ _４ ^． ＨＣｌ^．３／４Ｈ_２Ｏとして：計算値Ｃ，６５．３４；Ｈ，７．４４；Ｎ，
５．４４；実測値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，７．６６；Ｎ，５．２５

【００８３】 ｅ）３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン
−５−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−
プロピオン酸 実施例４記載の方法に従って標題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００８４】 実施例２４ 非経口処方 非経口投与用の医薬組成物は、適当な式（Ｉ）で示される化合物を、ポリエチ
レングリコールに加熱して溶解することにより調製される。ついで、この溶液を
注射用水で１００ｍＬに希釈する。ついで、溶液を０．２２ミクロンの膜フィル
ターを通して濾過することにより滅菌し、滅菌容器に封する。 限定するものではないが、本明細書に示される特許および特許出願を含む全て
の公開は、各々完全に出典明示し、本明細書に組み入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/593 Ａ６１Ｋ 31/593 31/663 31/663 38/22 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/14 3/14 5/18 5/18 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アンパロ・エム・ラゴ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ポンドビュー・ドライブ701 番 (72)発明者 ジェイムズ・フランシス・キャラハン アメリカ合衆国19119ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、ジーンズ・ストリート 8214番 (72)発明者 プラディップ・クマー・バトナガー アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、サウス・ボールダーストン・ド ライブ300番 (72)発明者 エリック・ジー・デル・マー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、イースト・セント・マリー ズ・サークル2967番 (72)発明者 ウィリアム・エム・ブライアン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、アイボリー・ロード110 番 (72)発明者 ジョエル・エル・バージェス アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州ト ラップ、シルバー・リーフ・サークル455 番 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA16 BA01 BA08 BA19 DB31 MA02 MA13 MA16 MA17 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA44 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA05 NA14 ZA672 ZA962 ZA972 ZB152 ZB262 ZC062 ZC212 ZC422 4C086 AA01 AA02 DA09 DA15 DA16 DA34 MA02 MA13 MA16 MA17 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA44 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA05 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC06 ZC21 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 FA21 HA12 MA01 MA02 MA04 MA33 MA36 MA37 MA48 MA51 MA52 MA55 MA57 MA64 MA72 MA75 MA77 MA79 MA80 MA83 MA86 NA05 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC06 ZC21 ZC42 4H006 AA01 AB20 QN30

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） ［式中、 Ａは非置換またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、
   Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮおよびＮＯ_２から成る群から
   選択される置換基により置換された、アリールまたは縮合アリール、ジヒドロま
   たはテトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールまたは縮合へテロアリール、ジ
   ヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロアリールであり； Ｘ_１およびＸ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ_２から成る群か
   ら選択される基である、ただし、Ｘ_１またはＸ_５のいずれかはＨであり； Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＨ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよびＪ−Ｋか
   ら選択される基であり、ここに： Ｊは共有結合、アルキレン、Ｏ−アルキレンまたはアルケニレンであり；およ
   び ＫはＣＯ_２Ｒ_５、ＣＯＮＲ_４Ｒ’_４、ＯＨ、ＮＲ_４Ｒ’_４およびＣＮから成る
   群から選択される基であり； Ｒ_４およびＲ’_４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリー
   ルであり； Ｒ_５はＨ、アルキル、またはアルキル−（Ｏ−アルキル）_ｍ−Ｏ−アルキルで
   あり； ｎは０〜４の整数であり；および ｍは１〜３の整数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 次式（ＩＩ）： 【化２】 （ＩＩ） ［式中： Ａは非置換またはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３ およびＯＣＦ_３から成る群から選択される置換基により置換された、アリールま
   たは縮合アリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリール
   または縮合へテロアリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロアリール基
   であり； Ｘ_１およびＸ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ_２から成る群か
   ら選択される基である、ただし、Ｘ_１またはＸ_５のいずれかはＨであり； Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＨ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよびＪ−Ｋか
   ら成る群から選択される基であり、ここに： Ｊは共有結合、アルキレン、Ｏ−アルキレンまたはアルケニレンであり；およ
   び ＫはＣＯ_２Ｒ_５、ＣＯＮＲ_４Ｒ’_４およびＮＲ_４Ｒ’_４から成る群から選択さ
   れる基であり； Ｒ_４およびＲ’_４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリー
   ルであり； Ｒ_５はＨ、アルキルまたはアルキル−（Ｏ−アルキル）_ｍ−Ｏ−アルキルであ
   り； ｎは０〜４の整数であり；および ｍは１〜３の整数である］ で示される構造を有する請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 次式（ＩＩＩ）： 【化３】 （ＩＩＩ） ［式中： Ａは非置換またはハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から
   成る群から選択される置換基により置換された、アリールまたは縮合アリール、
   ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合アリール、ヘテロアリールまたは縮合へテロア
   リール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロアリールであり； Ｘ_１およびＸ_５は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択さ
   れる基である、ただし、Ｘ_１またはＸ_５のいずれかはＨであり； Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＨ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ_１−４アルキルおよびＪ−Ｋか
   ら成る群から選択される基であり、ここに： Ｊは共有結合、アルキレン、Ｏ−アルキレンまたはアルケニレンであり；およ
   び ＫはＣＯ_２Ｒ_５であり； Ｒ_５はＨまたはアルキルであり；および ｎは０〜４の整数である］ で示される構造を有する請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（
   ２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−
   フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸オクチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸２−メトキシ−エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プ
   ロピオン酸イソプロピルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸ペンチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸２−エトキシエチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
   ３−メチル−ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
   １−エチル−プロピルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−−フェニル｝−プロピオン
   酸ｓｅｃ−ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
   ２−メトキシ−１−メチル−エチルエステル； ２，２−ジメチル−プロピオン酸３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒド
   ロキシ−３−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−
   プロポキシ］−フェニル｝−プロパノイロキシムエチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸５−アミノ−ペンチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸メチルエステル； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオナートエチルエステル； ３−｛２−クロロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−
   インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェ
   ニル｝−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛２−クロロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−
   インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェ
   ニル｝−プロピオン酸； ３−｛２−フルオロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２
   −インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フ
   ェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛２−フルオロ−４−シアノ−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２
   −インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フ
   ェニル｝−プロピオン酸； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プ
   ロピオン酸エチルエステル； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
   チル酸エチルエステル； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プ
   ロピオン酸； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
   チル酸； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
   チル酸エチルエステル； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
   チル酸； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
   チル酸エチルエステル； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナフタレン
   −２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブ
   チル酸； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸エチルエステル； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
   ル酸エチルエステル； ３−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸； ４−｛２−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
   ル酸； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
   ル酸エチルエステル； ４−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
   ル酸； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
   ル酸エチルエステル； ４−｛３−シアノ−４−［（Ｒ）−３−（２−インダン−２−イル−１，１−
   ジメチル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝−ブチ
   ル酸； （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナ
   フタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３−ニ
   トロ−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（Ｒ）−３−（１，１−ジメチル−２−ナ
   フタレン−２−イル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３−ニ
   トロ−フェニル｝−プロピオン酸； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
   −（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
   ］−フェニル｝−ペンタン酸エチルエステル； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
   −（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
   ］−フェニル｝−ペンタン酸； ５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペン
   タン酸エチルエステル； ５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−ペン
   タン酸； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
   −（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
   ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； （Ｒ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
   −（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
   ］−フェニル｝−プロピオン酸； （Ｓ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
   −（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
   ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；および （Ｓ）−２−アミノ−５−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３
   −（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ
   ］−フェニル｝−プロピオン酸；および これらの医薬上許容される塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（
   ２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−
   フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プ
   ロピオン酸イソプロピルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸２−エトキシエチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
   ２−メトキシ−１−メチル−エチルエステル； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（４−シアノ−３−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸； ３−（３−シアノ−４−｛（Ｒ）−３−［１，１−ジメチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ］−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル； ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸；および ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−５
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオナートエチルエステル；および これらの医薬上許容される塩および複合体から成る群から選択される請求項４記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（
   ２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−
   フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；および ３−｛４−シアノ−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−インダン−２
   −イル−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロ
   ピオン酸；および これらの医薬上許容される塩および複合体から成る群から選択される請求項５記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 カルシウム受容体に拮抗する方法であって、それを必要とす
   る対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
8. 【請求項８】 異常骨または鉱物恒常性により特徴付けられる疾患または障
   害の治療方法であって、その治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化
   合物を投与することを特徴とする方法。
9. 【請求項９】 骨または鉱物疾患または障害が骨肉腫、歯周疾患、骨折性治
   癒、変形性関節症、リウマチ様関節炎、パジェット病、体液性高カルシウム血症
   、悪性腫瘍および骨粗鬆症から成る群から選択される請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 骨または鉱物疾患または障害が骨粗鬆症である請求項８記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を
    投与することを特徴とする血清副甲状線レベルの増加方法。
12. 【請求項１２】 カルシライティック化合物が抗吸収剤と共に投与される請
    求項７記載の方法。
13. 【請求項１３】 抗吸収剤がエストロゲン、１，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ
    ３、カルシトニン、選択性エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン
    受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃＳＨ_２アンタゴ
    ニスト、ビスホスホナートおよびカテプシンＫ阻害剤から成る群から選択される
    請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 ２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチルアミ
    ン； インダン−２−イル−酢酸メチルエステル； １−インダン−２−イル−２−メチル−プロパン−２−オール； Ｎ−（２−インダン−２−イル−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
    ； エチル（Ｒ）−４−シアノ−３−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンプロピオ
    ナート； エチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゼンプロピオナート； エチル３−ヒドロキシ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゼンプロピ
    オナート； エチル３−アセトキシ−４−シアノベンゼンプロピオナート；および エチル４−シアノ−３−ヒドロキシベンゼンプロピオナート； から成る群から選択される化合物。