JP2002510636A - カルシリティック化合物および使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルシリティック化合物および組成物ならびに異常な骨または無機質ホメオスタシスの治療におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、新規なカルシリティック（calcilytic）化合物、これらの化合物を
含有する医薬組成物およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使
用に関する。 哺乳動物では、細胞外Ｃａ²⁺は厳密なホメオスタシスの調節下にあり、血液凝
固、神経および筋肉興奮性、および適切な骨形成のような種々のプロセスを調節
する。細胞外Ｃａ²⁺は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌
を阻害し、破骨細胞による骨再吸収を阻害し、Ｃ細胞からのカルシトニンの分泌
を刺激する。カルシウム受容体タンパク質は、ある特定の分化した細胞を細胞外
Ｃａ²⁺濃度の変化に応答させることができる。

【０００２】 ＰＴＨは、血液および細胞外液中のＣａ²⁺ホメオスタシスを調節する主要な内
分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎臓細胞に作用することによって、血液中
のＣａ²⁺のレベルを増加させる。次いで、、細胞外Ｃａ²⁺のこの増加は、負のフ
ィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を低下させる。細胞外Ｃａ²⁺と
ＰＴＨ分泌との間の相互関係は、身体のＣａ²⁺ホメオスタシスを維持する重要な
メカニズムを形成する。

【０００３】 細胞外Ｃａ²⁺は、副甲状腺細胞に直接作用して、ＰＴＨ分泌を調節する。細胞
外Ｃａ²⁺の変化を検出する副甲状腺細胞表面タンパク質の存在が確認された。Br
ownら、Nature 366:574, 1993を参照のこと。副甲状腺細胞では、カルシウム受 容体である該タンパク質が、細胞外Ｃａ²⁺の受容体として作用し、細胞外Ｃａ²⁺ のイオン濃度における変化を検出し、機能的な細胞応答、ＰＴＨ分泌を開始する
。

【０００４】 細胞外Ｃａ²⁺は、Nemethら、Cell Calcium 11: 319, 1990に概説された種々の
細胞機能に影響を及ぼす。例えば、細胞外Ｃａ²⁺は、濾胞周縁細胞（Ｃ細胞）お
よび副甲状腺細胞において役割を果たす。Nemeth、Cell Calcium 11: 323, 1990
を参照のこと。骨破骨細胞での細胞外Ｃａ²⁺の役割がさらに研究された。Zaidi,
Bioscience Reports 10: 493, 1990を参照のこと。

【０００５】 種々の化合物が、カルシウム受容体分子に対する細胞外Ｃａ²⁺の影響を模倣す
ることが知られている。カルシリティック化合物は、カルシウム受容体活性を阻
害でき、それにより、細胞外Ｃａ²⁺によって誘発される１以上のカルシウム受容
体活性における減少を引き起こす化合物である。カルシリティック化合物は、Ｃ
ａ²⁺受容体で活性な有用なカルシウム調節物質の発見、発展、設計、修飾および
／または構築におけるリード分子として有用である。このようなカルシリティッ
ク化合物は、その発現および／または分泌が１以上のＣａ²⁺受容体での活性によ
って調節または影響される１以上の成分、例えば、ホルモン、酵素または成長因
子のようなポリペプチドの異常なレベルによって特徴付けられる種々の病状の治
療に有用である。カルシリティック化合物の標的となる疾患または障害は、異常
な骨および無機質ホメオスタシスに関係する疾患を包含する。

【０００６】 異常なカルシウムホメオスタシスは、１以上の活性：血清カルシウムの異常な
増加または減少；カルシウムの尿排出における異常な増加または減少；骨カルシ
ウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨無機質密度測定によって評価さ
れる）；食物カルシウムの異常な吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンのような血清
カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの生産および／または放出の異
常な増加または減少；および血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャ
ーによって誘発される応答の異常な変化によって特徴付けられる。

【０００７】 したがって、カルシウム受容体アンタゴニストは、副甲状腺機能低下症、骨肉
腫、歯周疾患、骨折治癒機転、骨関節炎、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪
性腫瘍および骨折治癒機転に付随する体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症の
ような異常な骨または無機質ホメオスタシスに付随する疾患の薬物療法に向けら
れた独特のアプローチを提供する。

【０００８】 発明の概要 本発明は、下記の式（Ｉ）によって示される新規なカルシウム受容体アンタゴ
ニスト、および限定するものではないが、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾
患、骨折治癒機転、骨関節炎、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍およ
び骨折治癒機転に付随する体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症を包含する
異常な骨または無機質ホメオスタシスに付随する種々の疾患の治療におけるそれ
らの使用を含む。

【０００９】 本発明は、さらに、ヒトを包含する動物においてカルシウム受容体を拮抗する
方法であって、有効量の下記に示す式（Ｉ）の化合物をその必要のある動物に投
与することを含む方法を提供する。 本発明は、さらに、ヒトを包含する動物において血清副甲状腺レベルを増加す
る方法であって、有効量の下記に示す式（Ｉ）の化合物をその必要のある動物に
投与することを含む方法を提供する。

【００１０】 発明の詳細な記載 本発明の化合物は、式（Ｉ）：

【化８】 ［式中、 Ｙ₁は、共有結合、非置換またはＣ_1-4アルキルもしくはＯによって置換された
炭素原子４個までのアルキレンまたはアルケニレンであり； Ｙ₂は、非置換またはＣ_1-4アルキルもしくはハロアルキルによって置換された
メチレンであり； Ｙ₃は、共有結合であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^IV、Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ
、Ｃ_1-4アルキレン−ＳまたはＣ_1-4アルキレン−Ｎ−Ｒ^IVであり； Ｒ^IVは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルよりなる群から選択さ
れ； Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、メチルまたはエチルであるか、または一緒になっ
てシクロプロピルを形成し； Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここに、ヘテロ環 は、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、非置換またはＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、 ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＳＯ₂ Ｒ^IV、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ^IVおよびＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^IVよりなる群から選択されるいずれ
かの置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロであり；ｎは０〜
３の整数であり； Ｇは、共有結合、ＣＨＲ₆またはＣ−Ｒ₆であり、ここに、Ｒ₆はＨ、ＯＨまた は（ケトンを形成する）Ｏであり； Ｒ₇は、Ｈ、ＯＨまたはＯ−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₈は、ＨまたはＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₇およびＲ₈は一緒になって
ケトンを形成し； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ₂、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏよりなる 群から選択され、但し、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ₂およびＮＨから選択さ れ；またはＡおよびＢは一緒になって、結合を形成し；またはＡ−Ｂ部分は、Ｃ
Ｈ＝ＣＨもしくはＣ≡Ｃによって示され； Ｘは、下記の補足式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）：

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】 （式中、 Ｗは、Ｒ₁、ＳＯ₂Ｒ₁、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁、ＳＯ₂ＮＲ₁Ｒ₁ ^’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₁ ^’ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁およびＳＯ₃Ｒ₁ ^’よりなる群から選択され、ここに、Ｒ₁および
Ｒ₁ ^’は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-5アルケ
ニル、Ｃ_2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびアリールＣ_1-4 アルキルよりなる群から選択されるか；またはＲ₁およびＲ₁’は一緒になって、
３〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し；ここに、いずれかの置換基は
、ＣＮ、アリール、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯ₂ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ₂、ハロ、ＣＦ₃、
ＯＣＦ₃およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキルま たはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₁は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群から選択され、ここに、Ｒ^’は、Ｃ_1-4アルキ ルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は、独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ ^’’ 、ＯＲ^’’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’’よりなる群から選択され 、但し、Ｘ₁またはＸ₃のいずれかはＨであり、ここに、Ｒ^’’は、Ｃ_1-4アルキ ルまたはハロアルキルであり；またはＸ₁およびＸ₂は一緒になって、置換または
非置換のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；ここにヘテロ原子は、Ｎ、
ＳおよびＯから選択され、いずれかの置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃ 、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂Ｒ^’およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ま たはＸ₃およびＸ₄は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示し；および Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_{2- 5} アルキニル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびアリール−Ｃ_1-4アルキルよ
りなる群から選択され； Ｘ₁ ^’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキルま たはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂ ^’’、Ｘ₃ ^’’およびＸ₄ ^’’は、独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ
、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群から選 択され、但し、Ｘ₁ ^’’またはＸ₃ ^’’のいずれかはＨであり、ここに、Ｒ^’は、
Ｃ_1-4アルキルまたはハロアルキルであり；またはＸ₁ ^’’およびＸ₂ ^’’は一緒 になって、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；ここ
に、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され、いずれかの置換基は、ハロ、
Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、Ｏ ＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂よりなる群から選択され； または、Ｘ₃ ^’’およびＸ₄ ^’’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示し；および Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアル
キル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキルおよびアリー
ルよりなる群から選択され；またはＲ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は一緒になって、３〜
７員の置換されていてもよい複素環を形成し；ここに、いずれかの置換基は、Ｃ
Ｎ、アリール、ＣＯ₂Ｒ^’’、ＣＯ₂ＮＨＲ^’’、ＯＨ、ＯＲ^’’、ＮＨ₂、ハロ 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ここに、Ｒ^’’は、Ｃ_{1 -4} アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₁ ^’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ₃、Ｏ ＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキル またはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂ ^’’’、Ｘ₃ ^’’’およびＸ₄ ^’’’は、独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ
、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群 から選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’またはＸ₃ ^’’’のいずれかはＨであり、ここに
、Ｒ^’は、Ｃ_1-4アルキルまたはハロアルキルであり； または、Ｘ₁ ^’’’およびＸ₂ ^’’’は一緒になって、置換または非置換のアリ
ールまたはヘテロアリール環を形成し；ここに、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯ
から選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、Ｃ Ｎ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂より なる群から選択され； または、Ｘ₃ ^’’’およびＸ₄ ^’’’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示し； Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキルおよびア
リールよりなる群から選択され；または、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は一緒にな
って、３〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し；ここに、置換基は、Ｃ
Ｎ、アリール、ＣＯ₂Ｒ^’’、ＣＯ₂ＮＨＲ^’’、ＯＨ、ＯＲ^’’、ＮＨ₂、ハロ 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ここに、Ｒ^’’は、Ｃ_{1 -4} アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｄは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＦ₃、ＯＣ
Ｆ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-10アリールもしくはヘテロアリールを示し、こ こに、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4ア ルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂− Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂よりなる群から選択され； ｎは１または２の整数であり； 各Ｅは、独立して、ＣまたはＮであり、但し、２個以下のＥ部分がＮであり；
さらに、ｎが２である場合、各ＥはＣであり； ａおよびｂは、結合を示してもよく； Ｒ₁ ^IVは、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^’、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^’ ₂ 、（ＣＨ₂）_nＣＨ₂ＯＲ^’、ＯＲ^’、ＳＲ^’、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ
、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ｒ^’、Ｒ^’およびＨよりなる群から選択され、 ここに、Ｒ^’は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； または、Ｒ₁ ^IVは、ＹＲ₁ ^IVが−Ｃ＝Ｏを示すように、ケトンを形成するＯであ
り； Ｒ₂ ^IVは、水素、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’’、ＯＲ^’’、
ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’’よりなる群から選択され、ここに、Ｒ^’’ はＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｙは、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択され；但し、ＹがＳであ
る場合、Ｒ₁ ^IVはＯであるか、または存在せず；さらに、但し、ＹがＯである場 合、Ｒ₁ ^IVは存在せず； Ｘ^’は、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯおよびＳよりなる群から選択され、 Ｒ₉は、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＣＨ₂アリールおよびＯ−アリールよりなる群から
選択され； Ｘ₁ ^’’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ₃、 ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキ ルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂ ^’’’’、Ｘ₃ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ
、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりな る群から選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’’またはＸ₃ ^’’’’のいずれかはＨであり
、ここに、Ｒ’はＣ_1-4アルキルまたはハロアルキルであり； または、Ｘ₁ ^’’’’およびＸ₂ ^’’’’は一緒になって、置換または非置換ア
リールまたはヘテロアリール環を形成し；ここに、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、 ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂よ りなる群から選択され； または、Ｘ₂ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示す）］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および錯体から選択される。

【００１１】 好ましくは、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

【化１４】 ［式中、 Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここに、ヘテロ環 は、Ｎ、OまたはＳを含有し、非置換またはＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ハ
ロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＳＯ₂Ｒ^IV 、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_n ＣＯ₂Ｒ^IVおよびＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^IVよりなる群から選択されるいずれかの
置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロであり； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ₂、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏよりなる 群から選択され、但し、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ₂およびＮＨから選択さ れ；またはＡおよびＢは一緒になって結合を形成し；またはＡ−Ｂ部分は、ＣＨ
＝ＣＨまたはＣ≡Ｃによって示される］ で示される構造を有する。

【００１２】 より好ましくは、Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり； ここに、ヘテロ環は、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、非置換またはＯＣＨ₃、ハロゲ ン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃およびＣＨ₂ＣＦ₃よりなる群
から選択されるいずれかの置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテトラヒ
ドロであり； Ｒ₆はＨであり； ＡおよびＢは独立して、結合、ＣＨ₂、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏよりなる群 から選択され；但し、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ₂およびＮＨから選択され 、またはＡおよびＢは一緒になって結合を形成する。

【００１３】 最も好ましくは、Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり； ここに、ヘテロ環は、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、非置換またはＯＣＨ₃、ハロゲ ン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃およびＣＨ₂ＣＦ₃よりなる群
から選択されるいずれかの置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテトラヒ
ドロであり； Ｒ₆はＨであり； ＡおよびＢは独立して、結合、ＣＨ₂、Ｏよりなる群から選択されるか、また はＡおよびＢは一緒になって結合を形成する。

【００１４】 補足式（Ｉａ）において、好ましくは、Ｘ₁は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ
、ＩおよびＨよりなる群から選択される。好ましくは、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は独 立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択され、但し、Ｘ₁およ びＸ₃はＨである。好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₁ ^’およびＲ₂は独立して、Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはアリールア ルキルよりなる群から選択される。

【００１５】 補足式（Ｉａ）において、より好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₁ ^’およびＲ₂は独立して 、Ｈ、アルキルまたはアリールである。より好ましくは、Ｘ₁は、ＣＮ、ＮＯ₂、
Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｘ₂ 、Ｘ₃およびＸ₄は独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択さ
れ、但し、Ｘ₁およびＸ₃はＨである。

【００１６】 補足式（Ｉａ）において、さらにより好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₁ ^’およびＲ₂は独 立して、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールである。さらにより好ましくは、Ｘ₁はＣ
Ｎ、ＮＯ₂またはＣｌである。さらにより好ましくは、Ｘ₂はＣｌ、ＦまたはＨで
ある。さらにより好ましくは、Ｘ₃およびＸ₄はＨである。 補足式（Ｉａ）において、好ましくは、Ｘ₁はＣＮまたはＮＯ₂である。最も好
ましくは、Ｘ₂はＣｌである。

【００１７】 補足式（Ｉｂ）において、好ましくは、Ｘ₁ ^’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、
Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択される。好ましくは、Ｘ₂ ^’’、Ｘ₃ ^’’お
よびＸ₄ ^’’は独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択され る。好ましくは、Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は独立して、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールよりなる群から選択され；ま
たはＲ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい３−７員環を形成す
る。

【００１８】 補足式（Ｉｂ）において、さらにより好ましくは、Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は独
立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり；またはＲ₁ ^’’およびＲ₂ ^{’ ’} は一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有していても
よい置換されていてもよい４−７員環を形成する。より好ましくは、Ｘ₁ ^’’は 、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択される。より 好ましくは、Ｘ₂ ^’’は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択され る。

【００１９】 補足式（Ｉｂ）において、より好ましくは、Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は独立して
、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり；または、Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は一緒 になって、上記の４−７員環を形成する。さらにより好ましくは、Ｘ₁ ^’’はＣ Ｎ、ＮＯ₂またはＣｌである。さらにより好ましくは、Ｘ₂ ^’’は、Ｃｌ、Ｆまた
はＨである。

【００２０】 補足式（Ｉｂ）において、最も好ましくは、Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は一緒にな
って、上記の４−７員環を形成する。最も好ましくは、Ｘ₁ ^’’は、ＣＮまたは ＮＯ₂である。最も好ましくは、Ｘ₂ ^’’はＣｌである。

【００２１】 補足式（Ｉｃ）において、好ましくは、Ｘ₁ ^’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ
、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択される。好ましくは、Ｘ₂ ^’’’、Ｘ₃ ^{’ ’’} およびＸ₄ ^’’’は独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から 選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’またはＸ₃ ^’’’のいずれかはＨである。好ましくは
、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は独立して、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキルまたはアリールよりなる群から選択され；または、Ｒ₁ ^’’’ およびＲ₂ ^’’’は一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される付加的 なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい３−７員環を形成する
。

【００２２】 補足式（Ｉｃ）において、より好ましくは、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は独立
してＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり；または、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^{’ ’’} は一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含有していて
もよい置換されていてもよい４−７員環を形成する。より好ましくは、Ｘ₁ ^{’’ ’} は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択される。 より好ましくは、Ｘ₂ ^’’’、Ｘ₃ ^’’’およびＸ₄ ^’’’は独立して、Ｃｌ、Ｆ 、Ｂｒ、ＩおよびＨよりなる群から選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’またはＸ₃ ^’’’ のいずれかはＨである。

【００２３】 補足式（Ｉｃ）において、さらにより好ましくは、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’ は独立して、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールであり；または、Ｒ₁ ^’’’およびＲ ₂ ^’’’ は一緒になって、上記の４−７員環を形成する。さらにより好ましくは 、Ｘ₁ ^’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂またはＣｌである。さらにより好ましくは、Ｘ₂ ^{’ ’’} はＣｌまたはＨである。さらにより好ましくは、Ｘ₃ ^’’’およびＸ₄ ^’’’ はＨである。

【００２４】 補足式（Ｉｃ）において、最も好ましくは、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は一緒
になって、上記のような４−７員環を形成する。最も好ましくは、Ｘ₁ ^’’’は ＣＮまたはＮＯ₂である。最も好ましくは、Ｘ₂ ^’’’はＣｌである。

【００２５】 補足式（Ｉｄ）において、好ましくは、各Ｄは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｒ、Ｏ
Ｒ、ＳＲおよびＨよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ₁ ^IVは、（ＣＯ₂） _n ＣＯ₂Ｒ^’、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^’ ₂、（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｏ Ｒ^’、ＯＲ^’、ＳＲ^’、Ｒ^’およびＨ（ここに、Ｒ^’は、上記のＲと同様である
）よりなる群から選択され；または、Ｒ₁ ^IVは、ＹＲ₁ ^IVが−Ｃ＝Ｏを示すように
ケトンを形成するＯである。好ましくは、Ｒ₂ ^IVは、水素、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＦおよびＩよりなる群から選択される。

【００２６】 補足式（Ｉｄ）において、より好ましくは、ｎはＯである。より好ましくは、
各ＥはＣである。より好ましくは、Ｘ^’はＣＨ₂、ＯまたはＮＨである。より好 ましくは、ＹはＣまたはＮである。より好ましくは、Ｒ₁ ^IVはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^’、 ＳＲ^’またはケトンを形成するＯである。

【００２７】 補足式（Ｉｄ）において、さらにより好ましくは、Ｘ^’はＣＨ₂またはＯであ る。さらにより好ましくは、Ｒ₁ ^IVはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^’またはＳＲ^’である。さら により好ましくは、Ｒ₂ ^IVはＨ、ＣＮまたはＮＯ₂である。 補足式（Ｉｄ）において、最も好ましくは、Ｘ^’はＣＨ₂である。最も好まし くは、ＹはＣである。最も好ましくは、Ｒ₂ ^IVはＣＮまたはＮＯ₂である。

【００２８】 補足式（Ｉｅ）において、好ましくは、Ｒ₉は、Ｏ−（ＣＨ₂）_n−アリールお よびＯ−アリールよりなる群から選択され； Ｘ₁ ^’’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｈ、ＲおよびＯＳＯ₂Ｒより なる群から選択され；ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル
を示し； Ｘ₂ ^’’’’、Ｘ₃ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ
、Ｆ、Ｂｒ、ＨおよびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群から選択され；但し、Ｘ₁ ^’’’’ またはＸ₃ ^’’’’のいずれかはＨであり、ここに、Ｒ^’はＣ_1-4アルキルまたは
ハロアルキルであり； または、Ｘ₁ ^’’’’およびＸ₂ ^’’’’は一緒になって、置換または非置換の
アリールまたはヘテロアリール環を形成し；ここに、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓおよ
びＯから選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ 、ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂ よりなる群から選択され； または、Ｘ₂ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示す。

【００２９】 補足式（Ｉｅ）において、より好ましくは、Ｒ₉は、Ｏ−（ＣＨ₂）_n−アリー ルおよびＯ−アリールよりなる群から選択され； Ｘ₁ ^’’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂およびＣｌよりなる群から選択され； Ｘ₂ ^’’’’、Ｘ₃ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、Ｃｌ、ＦおよびＨ よりなる群から選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’’またはＸ₃ ^’’’’のいずれかはＨ
であり； または、Ｘ₂ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示す。

【００３０】 補足式（Ｉｅ）において、最も好ましくは、Ｒ₉は、Ｏ−（ＣＨ₂）_n−アリー ルおよびＯ−アリールよりなる群から選択され； Ｘ₁ ^’’’’はＣＮまたはＮＯ₂であり； Ｘ₂ ^’’’’はＣｌであり、Ｘ₃ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、Ｆお よびＨである。

【００３１】 本発明において有用な好ましいヘテロアリールは、非置換および置換されたキ
ノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェ
ン、ジヒドロベンゾチオフェンおよびピリジンを包含する。 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、置換されていても
よい３−７員炭素環（ここに、いずれかの置換基は、別記しないかぎり、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ₁）₂、ＳＲ₁およびＯＲ₁よりなる群から選択される）をい
う。

【００３２】 本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」なる語は、Ｎ、Ｏおよ
びＳから選択される１ないし２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい
４、５、６または７員複素環をいう。 本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、２つまでの共役したまた
は縮合した環系を含有する、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環で置換
されていてもよい芳香族基をいう。アリールは、炭素環式アリールおよびビアリ
ール基を包含し、それらの全ては置換されていてもよい。好ましいアリールは、
フェニルおよびナフチルを包含する。より好ましいアリールはフェニルを包含す
る。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ 、ＯＳＯ₂ＲおよびＮＯ₂（ここに、ＲはＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキ
ルを示す）よりなる群から選択される。

【００３３】 本明細書で使用される場合、「アシル」なる語は、Ｃ_1-4アルキルカルボニル をいう。 本明細書で使用される場合、「アルケニル」なる語は、少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を含有し、５個までのともに連結された炭素原子を含有する置換
されていてもよい炭化水素基をいう。アルケニル炭化水素鎖は、直鎖、分枝鎖ま
たは環状であってもよい。いずれかの置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃ 、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂ＲおよびＮＯ₂（ここに、ＲはＣ_1-4アルキルま
たはＣ_3-6シクロアルキルを示す）よりなる群から選択される。

【００３４】 本明細書で使用される場合、「アルキニル」なる語は、炭素原子間に少なくと
も１つの炭素−炭素三重結合を含有し、５個までのともに連結された炭素原子を
含有する置換されていてもよい炭化水素基をいう。アルキニル炭化水素基は、直
鎖、分枝鎖または環状であってもよい。いずれかの置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アル キル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂ＲおよびＮＯ₂（ここに、ＲはＣ _1-4 アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示す）よりなる群から選択される。

【００３５】 本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体
および光学活性形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレオ
マーの全ては、本発明の範囲内であるとされる。

【００３６】 本発明の好ましい化合物は： （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
５イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ
リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（４−カルボエトキシフェニル）ブチルア
ミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
ミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−ベンズアミドエチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−４−フェニルブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−フェニルブタ−２−イニルアミン； およびその医薬上許容される塩および錯体よりなる群から選択される。好ましい
塩は、塩酸塩および二塩酸塩を包含する。

【００３７】 本発明において有用なより好ましい化合物は： （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
５イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ
リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
ミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−ベンズアミドエチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−４−フェニルブチルアミン； およびその医薬上許容される塩および錯体を包含する。

【００３８】 本発明において有用な最も好ましい化合物は： （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
５イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ
リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
ミン； およびその医薬上許容される塩および錯体を包含する。

【００３９】 医薬上許容される塩は、それらが投与される量および濃度において非毒性の塩
である。 医薬上許容される塩は、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸
塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するような酸付加塩
を包含する。好ましい塩は塩酸塩である。医薬上許容される塩は、塩酸、マレイ
ン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸のような酸
から得ることができる。

【００４０】 医薬上許容される塩は、また、カルボン酸またはフェノールのような酸性官能
基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ンおよび亜鉛を含有するような塩基付加塩を包含する。

【００４１】 本発明は、標準的技法を用いて調製することができる上記の式（Ｉ）の化合物
を提供する。本明細書に記載の好ましい化合物を調製するための全体にわたる戦
略は、このセクションの記載とおりに行うことができる。下記の例は、特定の化
合物の合成を図示するものである。モデルとして本明細書に記載されるプロトコ
ールを用いて、当業者は、容易に本発明の他の化合物を製造することができる。

【００４２】 スキーム１

【化１５】

【００４３】 スキーム２

【化１６】

【００４４】 スキーム３

【化１７】

【００４５】 スキーム４

【化１８】

【００４６】 一般的な調製 化合物の多くを合成するために使用される一般的手順は、スキーム１に記載の
ように行うことができる。アリールアルコールのアセトン中溶液をＫ₂ＣＯ₃のよ
うな適当な塩基で処理し、１５分間加熱した。Ｒ−グリシジルノシレートを添加
し、反応を一晩持続して、対応するグリシジルエーテルを得た（スキーム１）。
アルキルアルコールの場合、より強い塩基、例えば、ＤＭＦ中のＮａＨを使用し
た。また、該方法をアリールアルコールに用いることもできる。置換グリシジル
エーテルおよび過剰のアミン（典型的には、１，１−ジメチル−２−（４−メチ
ルオキシフェニル）エチルアミン）の無水エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ
またはいずれか他の類似の溶媒中溶液をＬｉＣｌＯ₄のような適当な触媒の存在 下、一晩、還流温度で攪拌する。生成物は、順相クロマトグラフィーによって精
製する。塩酸塩は、気相または４Ｍジオキサン溶液中において、ＨＣｌで対応す
る遊離塩基を処理することによって、またはいずれか他の標準的方法によって調
製される。

【００４７】 種々の対応するアミンの合成をスキーム２、３、４および５に記載する。３−
（２−アミノ−２−メチルプロピル）キノリンの合成は、これらのアミンを得る
ための一般的な手順を説明し、それはスキーム２に記載される。３−キノリンカ
ルボキシアルデヒドから得られたオキシムの還元は、対応するベンジルアミンを
導く。上記のアミンと２，４，６−トリフェニルピリリウムテトラフルオロ硼酸
塩との反応、次いで、それにより形成されるピリジニウム塩の２−ニトロプロパ
ンのアニオンでの求核性置換は、対応するニトロ化合物の形成を導き、還元後、
標題化合物を導く。

【００４８】 ２−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジンの合成は、ペンチルアミン
を得るための一般的な手順を説明し、それはスキーム３に記載される。２，２−
ジメチル−４−ペテン酸のクルチウス転位は、対応するＣｂｚ保護されたアミン
を導く。保護されたアミンの末端オレフィンへの９−ＢＢＮの添加は、対応する
ボロネートを導く。ボロネートと対応する臭化アリール（スキーム３における２
−ブロモピリジン）との間のパラジウムで触媒されるカップリング反応は、保護
基の除去後に対応するアミンの形成を導く。

【００４９】 ５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ランの合成は、これらのアミンを得るための一般的な手順を説明し、それはスキ
ーム４に記載される。２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシア
ルデヒドとイソプロピルトリフェニルホスホニウムから形成されたアニオンとの
間のウィッティヒ反応は、対応するオレフィンを導く。オレフィンにおけるリッ
ター反応、次いで加水分解は、対応するアミンを導く。

【００５０】 核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＢｒｕｋｅｒ Ａ Ｃ ４００分光計を用いて、各々、２５０または４００ＭＨｚで記録された。Ｃ ＤＣｌ₃はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ₆はヘキサジュウテリ
オジメチルスルホキシドであり、ＣＤ₃ＯＤはテトラジュウテリオメタノールで ある。化学シフトは、内標準テトラメチルシランからのｐｐｍ（・）ダウンフィ
ールドで示される。ＮＭＲデータのための略語は以下のとおりである：ｓ＝一重
線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線
、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊは、ヘルツで測定
されたＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅ
ｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ６８３赤外線分光計において記録され、フーリエ変換赤 外（ＦＴＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００ Ｄ赤外線 分光計において記録された。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは、透過モードにお
いて記録され、バンド位置は逆数の波数（ｃｍ^-1）において示される。質量スペ
クトルは、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化
技術を使用するＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩまたはＶＧ ＺＡＢ
ＨＦ機器のいずれかにおいて行われた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３６５機器において得られた。元素分析は、Ｐｅ ｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ分析器を使用して得られた。融点は、Ｔｈｏｍ ａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点測定装置で得られ、未補正である。温度は全て、摂氏で
示される。

【００５１】 Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉ
ｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した
。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーのどちらも、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉ ｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行われた。分 析および分取ＨＰＬＣは、ＲａｉｎｉｎまたはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフに
おいて行われた。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグ
ラフィー支持体をいう。５μ Ａｐｅｘ−ＯＤＳは、Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ（Littleton, Colorado）によって製造されたわずかな粒径５μ を有するオクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示
す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体で あり、ＹＭＣ社（Kyoto, Japan）の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は
、ポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、
Ｈａｍｉｌｔｏｎ社（Reno, Nevada)）の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録 商標）は、酸−洗浄された珪藻土シリカより構成される濾過補助剤であり、Ｍａ
ｎｖｉｌｌｅ社（Denver, Colorado）の登録商標である。

【００５２】 全ての試薬および溶媒は、商業的販売元から入手された。出発物質（例えば、
アミンおよびエポキシド）は、標準的技術および手順を用いて合成された。 適当な操作およびいずれかの化学官能性の保護を用いて、式（Ｉ）の残りの化
合物の合成は、上記および実施例のセクションに記載の類似の方法によって達成
される。

【００５３】 ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を使用するために、それは、通常、標準的な製薬習慣にしたがって、
医薬組成物として処方される。

【００５４】 カルシリティック化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋内、経口、局所的（経
皮的）または経粘膜投与を包含する種々の経路によって投与することができる。
全身性投与の場合、経口投与が好ましい。経口投与の場合、例えば、化合物は、
カプセル、錠剤ならびにシロップ、エリキシルおよび濃縮滴のような液剤のよう
な従来の経口投与形態に処方することができる。

【００５５】 別法では、注射（非経口投与）を例えば、筋内、静脈内、腹膜内および皮下で
用いてもよい。注射の場合、本発明の化合物を液体溶液、好ましくは、生理学的
に融和性のバッファーまたは溶液、例えば、セーライン溶液、ハンク（Hank）溶
液またはリンガー（Ringer）溶液中で処方される。さらに、化合物は、固形に処
方されてもよく、使用直前に再溶解または懸濁させてもよい。凍結乾燥形態もま
た生産できる。

【００５６】 全身性投与は、また、経粘膜または経皮的な手段によることができる。経粘膜
または経皮的投与の場合、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が処方に使用され
る。このような浸透剤は、一般に当該分野で既知であり、例えば、経粘膜的投与
の場合、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を包含する。さらに、浸透を促進する
ために界面活性剤を使用してもよい。例えば、経粘膜的投与は、鼻腔スプレー、
肛門座剤または膣座剤を介してもよい。

【００５７】 局所的投与の場合、本発明の化合物は、当該分野で一般的に知られているよう
な、軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに処方することができる。 投与されるべき種々のカルシリティック化合物の量は、化合物のＩＣ₅₀、ＥＣ ₅₀ 、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に
付随する疾患または障害のような因子を考慮して、標準的手順によって決定する
ことができる。考慮されるべきこれらおよび他の因子の重要性は、通常の当業者
に既知である。

【００５８】 また、投与量は、投与経路および経口バイオアベイラビリティーの程度にも依
存する。例えば、低い経口バイオアベイラビリティーを有する化合物の場合、比
較的多い投与量が投与されなければならない。 好ましくは、組成物は単位投与形態である。経口適用の場合、例えば、錠剤ま
たはカプセルを投与してもよく、鼻腔適用の場合、計量されたエーロゾル投与量
を投与してもよく、経皮的適用の場合、局所的処方またはパッチを塗布してもよ
く、経粘膜的デリバリーの場合、バッカルパッチを塗布してもよい。各場合、患
者が単一投与量を服用し得るように投与する。

【００５９】 経口投与用の各投与単位は、適当には、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算
されたその医薬上許容される塩を含有する。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜ま
たは経皮的経路用の１日の投与量は、適当には、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋ
ｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。局所的処方は、適当には、０．０１〜５．０
％の式（Ｉ）の化合物を含有する。当業者に容易に明らかなように、活性成分は
、例えば、１日当たり１〜６回、好ましくは１回、所望の活性を示すのに十分に
投与してもよい。

【００６０】 本明細書で使用される場合、疾患の［治療」なる語は、限定するものではない
が、疾患の防止、遅延および予防を包含する。 治療または予防され得る疾患および障害は、影響を受けた細胞に基づいて、骨
および無機質に関連する疾患または障害；副甲状腺機能低下症；発作、卒中、頭
部外傷、脊髄損傷、心停止または新生児期のディストレスにおいて起こるような
低酸素症に引き起こされた神経細胞損傷、、癲癇、アルツハイマー病、ハンチン
トン舞踏病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋肉緊張、うつ
病、不安、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、精神分裂病、神経弛
緩性悪性症候群およびトゥーレット症候群のような中枢神経系の疾患；不適当な
ＡＤＨ分泌（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、鬱血心不全およびネフローゼの症候群のよ
うな腎臓による過剰な水再吸収に関係する疾患；高血圧症；カチオンの抗生物質
（例えば、アミノグリコシド抗生物質）由来の腎臓部の毒性の予防および／また
は減少；下痢および痙性結腸のような腸運動性障害；ＧＩ潰瘍疾患；サーコイド
ーシスのような過度のカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患；自己免疫疾患および器官
移植拒絶；扁平上皮細胞癌腫；および膵臓炎を包含する。

【００６１】 本発明の好ましい具体例において、本発明の化合物を血清副甲状腺ホルモン（
ＰＴＨ）レベルを増加させるために使用する。血清ＰＴＨレベルを増加させるこ
とは、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折、骨関節炎、慢性関節リウ
マチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症悪性腫瘍および骨粗鬆症のような
疾患の治療において役立つことができる。

【００６２】 本発明のもう１つ別の態様は、患者に血清ＰＴＨレベルを増加させるのに十分
な量の本発明の化合物を投与することを含む、患者を治療する方法を記載する。
好ましくは、該方法は、治療効果を有するのに十分な血清ＰＴＨレベルの持続期
間および／または量における増加を引き起こすのに有効な化合物の量を投与する
ことにより行われる。

【００６３】 種々の具体例において、患者に投与される化合物は、１時間以内、約１〜約２
４時間、約１〜約１２時間、約１〜約６時間、約１〜約５時間、約１〜約４時間
、約２〜約５時間、約２〜約４時間または約３〜約６時間の持続期間を有する血
清ＰＴＨの増加を引き起こす。 本発明の別の具体例において、投与される化合物は、約２４時間より長い血清
ＰＴＨの増加を引き起こすが、該化合物は抗再吸収剤と共同投与される。

【００６４】 さらに異なる具体例において、患者に投与される化合物は、２倍以内、２〜５
倍、５〜１０倍、および少なくとも１０倍、患者におけるピーク血清ＰＴＨより
大きい血清ＰＴＨにおける増加を引き起こす。ピーク血清レベルは、治療を受け
ない患者に関して測定される。 経口投与で活性な式（Ｉ）の組成物およびそれらの医薬上許容される塩は、シ
ロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ
処方は、一般に、液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリ
セリンまたは水中における化合物または塩の懸濁液または溶液および風味剤また
は着色料よりなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するために
慣例的に使用されるいずれの医薬担体を使用してもよい。このような担体の例は
、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン
酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセル
の形態である場合、いずれかの慣例的なカプセル被包、例えば、硬質ゼラチンカ
プセル外皮中で上記の担体を用いる方法が適当である。組成物が軟質ゼラチン外
皮カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣例的に使
用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油
が考えられ、軟質ゼラチンカプセル外皮中に入れられる。

【００６５】 典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油を含有して
いてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または塩の溶液または懸
濁液からなる。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタ
ンまたはトリクロロフルオロメタンのような従来のプロペラントを用いるエーロ
ゾルの形態で投与され得る溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。 典型的な座剤処方は、式（Ｉ）の化合物または該方法で投与されるとき活性で
あるその医薬上許容される塩を結合剤および／または滑沢剤、例えば、ポリマー
グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低溶融性植物蝋もしくは脂またはそ
れらの合成類似物と共に含む。

【００６６】 典型的な皮膚および経皮的処方は、従来の水性または非水性ビヒクル、例えば
、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、または薬物を加えた膏剤
、パッチまたは膜の形態である。 好ましくは、組成物は、患者が単一投与量を服用し得るような単位投与形態、
例えば、錠剤、カプセルまたは計量したエーロゾル投与量である。 本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性効果は予測
されない

【００６７】 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、以下の試験によって実証される。 （Ｉ） カルシウム受容体インヒビターアッセイ カルシリティック活性は、安定してヒトカルシウム受容体を発現するＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞において、細胞外Ｃａ²⁺によって誘発される細胞内Ｃａ^{2 +} の増加の阻害に関し、試験化合物のＩＣ₅₀を決定することによって測定された 。Rogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1: S483, 1995（出典明示により 本明細書の一部とする）によって記載されるように、ＨＥＫ ２９３ ４．０−７
細胞を構築した。細胞内Ｃａ²⁺増加は、１から１．７５ｍＭへの細胞外Ｃａ²⁺の
増加によって誘発された。細胞内Ｃａ²⁺は，ｆｌｕｏ−３（蛍光性のカルシウム
指示薬）を使用して測定された。

【００６８】 手順は以下のとおりであった。 １．細胞は、Ｔ−１５０フラスコ中、５％ＣＯ₂：９５％空気下、３７℃にて 選択培地（１０％のウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢで
補われたＤＭＥＭ）中に維持され、９０％集密まで生育させた。 ２．培地をデカントし、細胞単層を３７℃に維持されたリン酸緩衝化セーライ
ン（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の洗浄後、ＰＢＳの中の０．０２％ＥＤＴ
Ａを６ｍＬ添加し、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーション後
、穏かな攪拌によって細胞を分散させた。

【００６９】 ３．２つまたは３つのフラスコ由来の細胞を集め、ペレット化した（１００ｘ
ｇ）。細胞ペレットを１０−１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、遠心分
離によって再びペレット化した。該洗浄を２度行った。 硫酸塩およびリン酸塩を含有しない副甲状腺細胞バッファー（ＳＰＦ−ＰＣＢ
）は、２０のｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２６のｍＭ ＮａＣｌ、
５ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し 、４℃で保管した。使用日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬ Ｄ−グルコース
および１ｍＭ ＣａＣｌ₂を補足し、次いで、２つの画分へ分配した。１つの画 分に、牛血清アルブミン（ＢＳＡ；画分Ｖ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬ（ＳＰＦ−
ＰＣＢ＋）で添加した。該バッファーを細胞の洗浄、充填および維持に使用した
。ＢＳＡ不含画分は、蛍光の測定用のキュベット中で細胞を希釈するために使用
された。 ４．ペレットを２．２μＭ ｆｌｕｏ−３（Molecular Probes）を含有する１
０ｍＬ中のＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁し、室温で３５分間インキュベートした。

【００７０】 ５．インキュベーション期間後、細胞を遠心分離によってペット化した。得ら
れたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。該洗浄後、細胞をＳＰＦ−ＰＣＢ
＋中に、１−２ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。 ６．蛍光シグナルの記録のために、３００μＬの細胞懸濁液を、１ｍＭのＣａ
Ｃｌ₂および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含有するＳＰＦバッファー１．２ ｍＬの中で希釈した。蛍光の測定は、分光蛍光計を用いて、３７℃で一定の攪拌
をしながら行われた。励起および発光波長を各々、４８５および５３５ｎｍで測
定した。蛍光シグナルを補正するために、ジギトニン（エタノール中の５ｍｇ／
ｍＬ）を添加してＦｍａｘを得、見かけのＦｍｉｎは、Ｔｒｉｓ−ＥＧＴＡ（２
．５ＭのＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ、０．３ＭのＥＧＴＡ）を添加することにより決定
された。細胞内カルシウムの濃度は、次の方程式を使用して計算された： 細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）ｘ Ｋ_d；式中、Ｋ_d＝４００
ｎＭ

【００７１】 ７．試験化合物の潜在的なカルシリティック活性を決定するために、細胞を試
験化合物（または対照としてビヒクル）と９０秒間インキュベートした後、細胞
外Ｃａ²⁺の濃度を１から２ｍＭに増加させた。カルシリティック化合物は、濃度
に依存して、細胞外Ｃａ²⁺によって誘発される細胞内Ｃａ²⁺の濃度の増加を阻害
するそれらの能力によって検出された。

【００７２】 一般に、カルシウム受容体インヒビターアッセイにおいてより低いＩＣ₅₀値を
有する化合物は、より好ましい化合物である。５０μＭ以上のＩＣ₅₀を有する化
合物は、不活性であるとみなされた。好ましい化合物は、１０μＭまたはそれ以
下のＩＣ₅₀を有する化合物であり、より好ましい化合物は、１μＭのＩＣ₅₀を有
し、最も好ましい化合物は、０．１μＭまたはそれ以下のＩＣ₅₀を有する。

【００７３】 （ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ ヒト副甲状腺カルシウム受容体（ＨｕＰＣａＲ）で安定にトランスフェクトさ
れたＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞を、Ｔ１８０組織培養フラスコ中で増殖させ
た。原形質膜は、１μＭロイペプチン、０．０４μＭペプスタチンおよび１ｍＭ
ＰＭＳＦを含有するプロテアーゼインヒビターカクテルの存在下、バッファー （５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ₂）中におけるポリトロン（polytron）均質化またはガラスダウンシング （douncing）によって得られる。アリコートに分けた膜をスナップ冷凍し、−８
０℃で保管した。³Ｈ標識化合物は、４４Ｃｉ／ミリモルの放射能特異的活性に 放射能標識され、アリコートに分けられ、放射化学的安定性のために液体窒素中
で保管した。

【００７４】 典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量中０．１％のゼラチンおよび１
０％のＥｔＯＨを含有する均質化バッファー中に、２ｎＭ³Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ ）−Ｎ−４^’−メトキシ−ｔ−３−３^’−メチル−１^’−エチルフェニル−１−
（１−ナフチル）エチルアミン）または³Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキ シ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル
−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、４−１０μｇ膜を含有する。イ
ンキュベーションは、氷水浴中において１２ｘ７５ポリエチレンチューブ中で行
われる。各チューブに２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の試験試料を添加し、次い
で、冷インキュベーションバッファー４００μＬおよび最終濃度２ｎＭで１００
％ＥｔＯＨ中における４０ｎＭの³Ｈ化合物２５μＬを添加する。結合反応は、 インキュベーションバッファー中に希釈された８０−２００μｇ／ｍＬ ＨＥＫ
２９３ ４．０−７膜を５０μＬ添加することによって開始され、４℃で３０分 間インキュベートする。洗浄バッファーは、０．１％のＰＥＩを含有する５０の
ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。非特異的結合は、非標識化同族リガンドの１０
０倍過剰量の添加によって決定され、一般に全体の結合の２０％である。結合反
応は、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｏｒを使用する１％ ＰＥＩで前処理した
ＧＦ／Ｃフィルター上での高速濾過によって終了する。フィルターをシンチレー
ション液中に置き、放射能を液体シンチレーションカウンティングによって評価
する。

【００７５】 以下の実施例は例示であって、本発明の具体例を限定するものではない。 実施例１ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
５イル）エチルアミン塩酸塩の調製 ５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラ
ン 水素化ナトリウム（０．８９ｇ、３７．１ミリモル）を４５ｍＬのＤＭＳＯに
添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化イソプロピルトリフェニルホ
スホニウム（１６．０５ｇ、３７．１ミリモル）を添加し、１．５時間攪拌し、
ついで、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒド（５
．０ｇ、３３．７５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、
水（３００ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。粗
生産物を１％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃の中のシリカゲル上のクロマトグラフィー に付して、５．１ｇ（８７％）の５−（２−メチルプロペニル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フランを得、それはＧＣ−ＭＳによって１００％純度であった
。シアン化ナトリウム（１．４４ｇ、２９．３ミリモル）の酢酸６ｍＬ中の０℃
懸濁液に、硫酸（３．２ｍＬ）の酢酸（３．２ｍＬ）中の０℃溶液をゆっくり添
加した。０℃で４５分間攪拌後、５−（２−メチルプロペニル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン（５．１ｇ、２９．３ミリモル）を添加し、１８時間攪
拌しながら、混合物を室温に加温した。反応物を氷／ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空濃縮
した。粗アミド化生産物をＥｔＯＨ／ＮａＯＨ中に溶解し、２４時間還流した。
エタノールを真空除去し、残渣をエーテルおよび水中に溶解した。エーテル層を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、粗アミンを暗色の油として
得た。生産物は、減圧でのショートパス蒸留によって精製した。

【００７６】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
５イル）エチルアミン塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．３９８ｇ、１．９ミリモル）および５−（２−アミノ−２
−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（０．３８２ｇ、２
．０ミリモル）を用いて、１００ｍｇの標題化合物を白色固体として調製した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．６５（１Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｍ）、７
．４（１Ｈ，ｔ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、６．９２（２Ｈ，ｄ）、６．６５（
１Ｈ，ｄ）、５．７（１Ｈ，ｄ）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、４．５３（２ Ｈ，ｔ）、４．２５（２Ｈ，ｄ）、３．４（２Ｈ，ｍ）、３．１（４Ｈ，ｍ）、
１．４（６Ｈ，ｄ）

【００７７】 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン二塩 酸塩の調製 ３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）キノリン ピリジン１０ｍＬおよびエタノール３０ｍＬ中における３−キノリンカルボキ
シアルデヒド（１０．２７ｇ、６５．３ミリモル）の溶液に、メトキシルアミン
塩酸塩（６．０ｇ、７１．９ミリモル）を添加した。２時間攪拌後、溶媒を減圧
除去し、残渣をエーテルおよび水中に溶解した。エーテル層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗オキシム（１１．９１ｇ、６３．９ミリモ
ル）を１２０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解し、亜鉛粉末（１３．０ｇ、１９
９ミリモル）で処理した。１０分後、反応物を数秒間自然に還流し、混合物をさ
らに３時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで洗浄した。次いで、水
層をＮａＯＨで塩基性にし、アミンをエーテル中に抽出した。エーテル層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、８．６８ｇの３−（アミノメチ
ル）キノリンを得た。該アミン（８．６８ｇ、５４．９ミリモル）に、２００ｍ
Ｌのジクロロメタンを溶解し、２，４，６−トリフェニルピリリウムテトラフル
オロ硼酸塩（１９．５６ｇ、４９．４ミリモル）を添加し、反応物を室温で４８
時間攪拌した。固体を濾過し、得られた溶液を真空濃縮して、２５．４ｇ（８６
．３％）の粗Ｎ−（３−キノリニルメチル）−２，４，６−トリフェニルピリジ
ニウムテトラフルオロ硼酸塩を得た。１００ｍＬのＤＭＳＯ中における該塩（２
５．４ｇ、４７．４ミリモル）の溶液を２−ニトロプロパンのナトリウム塩（１
４２．１ミリモル）（５０ｍＬのメタノールに水素化ナトリウム（３．４１ｇ、
１４２ミリモル）を添加し、次いで、２−ニトロプロパン（１２．６６ｇ、１４
２．１ミリモル）を添加し、次いで、真空中でメタノールを除去することによっ
て得られた）に添加した。反応物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、冷却し
、エーテルおよび水性ＨＣｌで希釈した。水層を分離し、ＮａＯＨで塩基性にし
、エーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して
、シリカゲル（クロロホルム中）上で精製後、１０．７ｇ（９８％）の３−（２
−ニトロ−２−メチルプロピル）キノリンを得た。１００ｍＬのトリフルオロ酢
酸中に溶解した該ニトロ化合物（１０．７ｇ、４７．２ミリモル）に、亜鉛粉末
（９．３ｇ、１４２ミリモル）をゆっくり添加した。室温で２４時間攪拌した。
次いで、反応混合物を水中へ注ぎ入れ、エーテルで洗浄した。水層を分離し、Ｎ
ａＯＨで塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空濃縮して、４．５ｇ（４８％）の３−（２−アミノ−２−メチルプロ
ピル）キノリンを得た。 ＧＣ／ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）、１８５（Ｍ⁺−１５，３）、１４３（ ５８）、１１５（１１）、５８（１００）、４２（７）

【００７８】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン二塩
酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．３９８ｇ、１．９ミリモル）および３−（２−アミノ−２
−メチルプロピル）キノリン（０．４０１ｇ、２．０ミリモル）を用いて、１３
０ｍｇの標題化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）・９．７（１Ｈ，ｂｒ ｔ）、９．２５（１Ｈ，ｓ ）、９．０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ）、８．３７（１Ｈ，ｄ） 、８．１（１Ｈ，ｄｄ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ）、
７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、４．３（３Ｈ，ｍ）、３．４５
（２Ｈ，ｓ）、３．３（２Ｈ，ｍ）、２．５（１Ｈ，ｓ）、１．４（６Ｈ，ｓ）

【００７９】 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン二塩 酸塩の調製 ２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）キノリン 実施例２の方法を用い、２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）キノリンを
キノリン−２−カルボキシアルデヒドから調製した。 ＧＣ／ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）、１８５（Ｍ⁺−１５，５）、１４３（ ４２）、１１５（１３）、５８（１００）、４２（６）

【００８０】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン二塩
酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および２−（２−アミノ−２−
メチルプロピル）キノリン（０．２４ｇ、１．２ミリモル）を用いて、２４ｍｇ
の標題化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．７（１Ｈ，ｍ）、９．３（１Ｈ，ｍ）、８．５
５（１Ｈ，ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．７（２Ｈ
，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｔ）、６．７５（２Ｈ，ｍ）
、４．３（１Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｄｄ）、３．１
５（２Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｄ）。

【００８１】 実施例４ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン 二塩酸塩の調製 ３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）イソキノリン 実施例２の方法を用い、３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）イソキノリ
ンをイソキノリン−３−カルボキシアルデヒドから調製した。 ＧＣ／ＥＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）、１８５（Ｍ⁺−１５，７）、１４４（ １３）、１４３（１００）、１１６（９）、１１５（２２）、５８（４７）、４
２（８）

【００８２】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
二塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．４７ｇ、２．２４ミリモル）および３−（２−アミノ−２
−メチルプロピル）イソキノリン（０．４９ｇ、２．４５ミリモル）を用いて、
２００ｍｇの標題化合物を薄黄色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．７（２Ｈ，ｍの頂上でｓ）、９．２５（１Ｈ，
ｍ）、８．４５（１Ｈ，ｄ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２（１Ｈ，ｄ）、８
．１（１Ｈ，ｔ）、７．９（１Ｈ，ｔ）、７．６８（１Ｈ，ｔ）、７．３５（１
Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．３（２Ｈ，ｓ）
、３．５７（２Ｈ，ｄｄ）、３．３（２Ｈ，ｍ）、１．４（６Ｈ，ｄ）

【００８３】 実施例５ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン二塩酸塩の 調製 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メンチルペンタ−１−エン ２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（２０．７ｇ、１６２ミリモル）を３００
ｍＬのベンジルアルコール中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（１７．９８
ｇ、１７８ミリモル）を添加した。ジフェニルホスホリルアジド（４６．６７ｇ
、１７０ミリモル）を添加し、反応物を窒素下で１００℃に一晩加熱した。生産
物を蒸留によって過剰のベンジルアルコールから分離した。生産物は約１３０℃
@０．０１ｍｍで蒸留した。

【００８４】 ９−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル）−９−ボ
ラビシクロ［３．３．１］ノナン ＴＨＦ（１００ｍＬ、５０ミリモル）中における９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液に
、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタ−１−エン（１１．
６７ｇ、５０ミリモル）を添加した。反応物を室温で２４時間静置させた。ＧＣ
−ＭＳによる分析は、出発物質のアルケンが残存しないことを示した。ボラン中
約０．４３９Ｍであった溶液を精製しないで用いた。

【００８５】 ２−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジン ２−ブロモピリジン（０．９４８ｇ、６ミリモル）に、９−（４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１
］ノナン（１２ｍＬ、ＴＨＦ溶液の５ミリモル）を窒素フラッシュ反応管中にお
いて添加した。該溶液に、０．１２２ｇ（０．１５ミリモル）の［１，１^’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ
メタン錯体（１：１）、１．３８ｇ（１０ミリモル）の炭酸カリウムおよび１．
２５ｍＬの水を添加した。反応物を６５℃で１８時間攪拌し、次いで、水性Ｎａ
ＯＨ中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生産物を２０ｍＬのエタノー
ル中に溶解し、それに炭素上の水酸化パラジウム（１０％）を１ｇ添加した。混
合物を水素バルーン下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した
。残渣を水性ＨＣｌ中に溶解し、エーテルで抽出した。水層を分離し、ＮａＯＨ
で塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空濃縮して、０．６３ｇの２−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジン
を得た。

【００８６】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン二塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および２−（４−アミノ−４−
メチルペンチル）ピリジン（０．１９６ｇ、１．１ミリモル）を用いて、１９ｍ
ｇの標題化合物を薄黄色固体として調製した。 ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ^*（In-Source ISD technique）、ｍ／ｚ、３８８（Ｍ⁺）、２ ２７、１６２、１０６

【００８７】 実施例６ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ リジル）ブチルアミン二塩酸塩の調製 実施例５の方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノ−４−モルホリノス
ルホンアミドフェニルグリシジルエーテル（０．３ｇ、０．８３ミリモル）およ
び２−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジン（０．１５６ｇ、０．８７
ミリモル）を用いて、１５０ｍｇの標題化合物をオフホワイトの固体として調製
した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・・９．３（１Ｈ，ｍ）、８．８（２Ｈ，ｍの頂上で
ｄ）、８．５５（１Ｈ，ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、
７．９５（１Ｈ，ｄｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、４．４（３Ｈ，ｍ）、３．６（
４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１（６Ｈ，ｍ）、２．５（２Ｈ，ｓ）、１．８（４Ｈ， ｍ）、１．３（６Ｈ，ｓ）

【００８８】 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン二塩酸塩の 調製 ３−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジン 実施例５の方法を用い、６ミリモルの３−ブロモピリジンで開始して０．６６
ｇの３−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジンを調製した。

【００８９】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン二塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および３−（４−アミノ−４−
メチルペンチル）ピリジン（０．１９６ｇ、１．１ミリモル）を用いて、２５ｍ
ｇの標題化合物を薄黄色ガラス状固体として調製した。 ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ^*（In-Source ISD技術）、ｍ／ｚ、３８８（Ｍ⁺）、２２７、 １６２、１０６

【００９０】 実施例８ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ リジル）ブチルアミン二塩酸塩の調製 実施例５の方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノ−４−モルホリノス
ルホンアミドフェニルグリシジルエーテル（０．３ｇ、０．８３ミリモル）およ
び３−（４−アミノ−４−メチルペンチル）ピリジン（０．１５６ｇ、０．８７
ミリモル）を用いて、３０ｍｇの標題化合物をオフホワイトの固体として調製し
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．３（１Ｈ，ｍ）、８．９（１Ｈ，ｓ）、８．８
（２Ｈ，ｍの頂上でｄ）、８．５６（１Ｈ，ｄ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．
０４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、４．４（３Ｈ，ｍ）、３．６（４Ｈ
，ｂｒ ｓ）、３．１（４Ｈ，ｍ）、２．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．５（２Ｈ，
ｓ）、１．７（４Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｓ）

【００９１】 実施例９ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−４−フェニルブチルアミン塩酸塩の調製 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および４−フェニルブチルアミ
ン（０．１６４ｇ、１．１ミリモル）を用いて、２５０ｍｇの標題化合物を白色
固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １０．０９（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）
、９．１２（１Ｈ，ｓ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．１９（７Ｈ，ｍ）、６．
０８（１Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．５２（
１Ｈ，ｍ）、４．２３（３Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，
ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｍ）、
１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）

【００９２】 実施例１０ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−カルボエトキシフェニル）ブチルア ミン塩酸塩の調製 ２−（４−アミノ−４−メチルペンチル）安息香酸エチル 窒素フラッシュ反応管中の２−ブロモ安息香酸エチル（０．５０４ｇ、２．２
ミリモル）に、２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した０．０４９ｇ（０．０６ミリモル）
の［１，１^’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）を添加した。該溶液に、１．３ｇ（４ミ
リモル）の炭酸セシウムを添加し、次いで、９−（４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−メチルペンチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（４
．５６ｍＬ、ＴＨＦ溶液の２．０ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で１６
．５時間攪拌し、次いで、水性ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し
た。粗生産物を１０ｍＬのエタノール中に溶解し、それに炭素上の水酸化パラジ
ウム（１０％）を０．３ｇ添加した。混合物を水素バルーン下で１８時間攪拌し
た。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を水性ＨＣｌ中に溶解し、エーテ
ルで抽出した。水層を分離し、ＮａＯＨで塩基性にし、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、粗２−（４−アミノ−４
−メチルペンチル）安息香酸エチルを得た。０．１％のＨＣｌ〜０．１％ＨＣｌ
中４０％アセトニトリルの勾配を用いるＣ−１８カラム上の逆相ＨＰＬＣによっ
て、粗生産物を精製した。

【００９３】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−カルボエトキシフェニル）ブチルア
ミン塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および１，１−ジメチル−４−
（２−カルボエトキシフェニル）ブチルアミン（０．２７４ｇ、１．１ミリモル
）を用いて、２６０ｍｇの標題化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．５４（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、７
．８５（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．０
６（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｄ）、６．００（１Ｈ，ｄ）、４．７１（１
Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｑ）、４．２６（２Ｈ，ｄ）、３．２７（２Ｈ，ｍ
）、２．６０（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、１
．４６（６Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ）

【００９４】 実施例１１ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−カルボエトキシフェニル）ブチルア ミン塩酸塩の調製 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および１，１−ジメチル−４−
（３−カルボエトキシフェニル）ブチルアミン（０．２７４ｇ、１．１ミリモル
）を用いて、２３０ｍｇの標題化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．５６（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｍ）、７
．８６（２Ｈ，ｍ）、７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、６．９４
（１Ｈ，ｄ）、５．５９（１Ｈ，ｄ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ
，ｑ）、４．２４（２Ｈ，ｄ）、３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）
、１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｔ）

【００９５】 実施例１２ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−４−（４−カルボエトキシフェニル）ブチルア ミン塩酸塩の調製 実施例５の方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリシジル
エーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および１，１−ジメチル−４−（４−
カルボエトキシフェニル）ブチルアミン（０．２７４ｇ、１．１ミリモル）を用
いて、２５０ｍｇの標題化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．５６（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、７
．９５（２Ｈ，ｄ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ）、７．２６（２Ｈ，ｄ）、７．
０７（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、５．５８（１Ｈ，ｄ）、４．６９（
１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｑ）、４．２２（２Ｈ，ｄ）、３．２３（２Ｈ，
ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、
１．３７（３Ｈ，ｔ）

【００９６】 実施例１３ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア ミン二塩酸塩の調製 １，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルアミン ４ｍＬの乾燥エーテル中における４ミリモルの５−エチル−２−メチルピリジ
ンを０℃にて、４．３２ミリモルのフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテ
ル中の１．８Ｍ溶液）で処理した。室温で１時間反応後、該溶液を２ｍＬの乾燥
エーテル中における２ミリモルのイソプロピリデン−３−ニトロベンゼンスルホ
ンアミドの冷蔵（氷浴）溶液に滴下した。室温で１時間および還流温度で０．５
時間反応後、冷却した反応混合物を５ｍＬの水でクエンチした。有機層を６Ｍ ＨＣｌで３回抽出した。プールしたＨＣｌ抽出物を油状物になるまで蒸発させ、
１０ＮのＮａＯＨで塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテルをｐＨ７のリン
酸バッファーで２回抽出し、バッファー抽出物をＮａＯＨで塩基性にし、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムを除去して、標題化合物を２４％収率で得た。

【００９７】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
ミン二塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．２１ｇ、１．０ミリモル）および１，１−ジメチル−２−
（４−エチルピリド−２−イル）エチルアミン（０．２５ｇ、１．４ミリモル）
を用いて、３１４ｍｇの標題化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｂ ｒ ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０２（１Ｈ
，ｂｒ ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．０（２Ｈ，ｄ）、５．６（２Ｈ，ｂ ｒ ｓ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｑ）、１．６２（６Ｈ
，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｔ）

【００９８】 実施例１４ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−２−ベンズアミドエチルアミン塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．００ｇ、００ミリモル）および１，１−ジメチル−２−ベ
ンズアミドエチルアミン（００ｇ、００ミリモル）を用いて、０００ｍｇの標題
化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・９．５２（１Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、８
．２０（１Ｈ，ｓ）７．９５（１Ｈ，ｄ）、７．３６（４Ｈ，ｍ）、７．０２（
１Ｈ，ｄ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，
ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、
１．４６（３Ｈ，ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・・１６９．２、１６１． ３、１３７．７、１３４．７、１３３．１、１３１．９、１２８．５、１２７．
８、１２２．３、１１３．８、１１０．８、１０３．２、７７．２、７０．８、
６５．５、６１．４、４６．４、４４．８、２２．０、２１．６

【００９９】 実施例１５ （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ） プロピル］−１，１−ジメチル−４−フェニルブタ−２−イニルアミン塩酸塩 以前に記載された方法を用い、（Ｒ）−３−クロロ−２−シアノフェニルグリ
シジルエーテル（０．００ｇ、００ミリモル）および１，１−ジメチル−４−フ
ェニルブタ−２−イニルアミン（００ｇ、００ミリモル）を用いて、０００ｍｇ
の標題化合物を白色固体として調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・・９．９７（１Ｈ，ｍ）、８．７６（１Ｈ，ｍ）、
７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、７
．０４（１Ｈ，ｄ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、５．６３（１Ｈ，ｍ）、４．７６
（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、１．８５（３Ｈ
，ｓ）、１．８３（３Ｈ，ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）・１６１．４、１ ３７．８、１３５．７、１３４．５、１２８．２、１２７．９、１２６．８、１
２２．２、１１３．５、１１０．９、１０３．４、８６．８、７９．０、７０．
９、６５．３、５５．５、４６．８、２６．８、２６．７、２４．７

【０１００】 実施例１６ １，１−ジメチル−２−［（エチル−４−オキシアセテート）―フェニル］エ チルアミンの調製 １−ニトロ−１，１−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタン（３
．９ｇ、０．０２モル）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．７６ｇ、０．０２モル）およびエチル
ブロモアセテート（３．０６ｇ、０．０２モル）の混合物を７５ｍＬのアセトン
中１８時間、還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮して
、５．５ｇの油状物を得た。該油状物を７５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、大きい
スパチュラ１杯の洗浄したラネーニッケルをアルゴン下で添加した。混合物を室
温および５５ｐｓｉで１８時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を油状物に真
空濃縮し、それを１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル
のパッドによって濾過した。最初の２００ｍＬを合わせ、真空濃縮して、３．２
ｇの薄黄色の油を得た。 ＭＳ、ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）、５０３（２Ｍ＋Ｈ）

【０１０１】 本発明の化合物を組み込む医薬的使用のための処方は、多数の賦形剤を用いて
種々の形態に調製することができる。そのような処方の例を下記する。 実施例１７ 吸入処方 １使用当たり所望の量の薬物をデリバリーするために、式（Ｉ）の化合物（１
ｍｇ〜１００ｍｇ）を投与量計量器付き吸入器からエーロゾル状で散布する。

【０１０２】 実施例１８ 錠剤処方 錠剤／成分 １錠剤あたり １．活性成分（式（Ｉ）の化合物） ４０ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸Ｍｇ １３ｍｇ

【０１０３】 錠剤処方のための手順 成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。塊が湿
潤顆粒にすることができるコンシステンシーになるまで、混合物に十分な水を徐
々に添加し、各添加の後に注意深く混合する。Ｎｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ
）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって、湿潤塊を顆粒に変える。
次いで、乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で湿潤顆粒を乾燥させ
る。乾燥顆粒を成分５番で滑らかにし、滑らかにした顆粒を適当な錠剤成形機で
打錠する。

【０１０４】 実施例１９ 非経口処方 非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコ
ール中に加熱しながら溶解することによって調製する。次いで、該溶液を注射用
の水（１００ｍＬまで）で希釈する。次いで、該溶液を０．２２ミクロンのメン
ブレンフィルターによる濾過によって滅菌し、滅菌容器中に密封する。

【０１０５】 限定するものではないが本明細書に引用した特許および特許出願を包含する全
出版物は、あたかも各出版物が、完全に記載されるかのように出典明示により本
明細書の一部とされることを詳細に、且つ、個々に示されたかのように、出典明
示により本明細書の一部とされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 ４Ｃ２０６ 31/4406 31/4406 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 31/472 31/472 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/12 3/12 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 215/12 215/12 217/14 217/14 307/79 307/79 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 プラディップ・クマー・バートナガー アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、サウス・ボールダーストン・ド ライブ300番 (72)発明者 ジェイムズ・フランシス・キャラハン アメリカ合衆国19111ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、ジーンズ・ストリート 8214番 (72)発明者 エリック・ジー・デル・マー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、イースト・セント・メアリー ズ・サークル2967番 (72)発明者 マリア・アンパロ・ラゴ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ポンドビュー・ドライブ701 番 Ｆターム(参考） 4C031 BA02 4C034 AG03 4C037 PA09 4C055 AA01 BA02 BA27 BB02 BB08 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 BC17 BC28 BC30 BC73 GA08 GA12 MA02 MA05 MA09 MA10 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC21 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 FA11 FA21 HA14 JA11 MA02 MA05 MA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC21 ZC42 4H006 AA01 AB20 QN30

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｙ₁は、共有結合、非置換またはＣ_1-4アルキルもしくはＯによって置換された
   炭素原子４個までのアルキレンまたはアルケニレンであり； Ｙ₂は、非置換またはＣ_1-4アルキルもしくはハロアルキルによって置換された
   メチレンであり； Ｙ₃は、共有結合であるか、またはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^IV、Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ、
   Ｃ_1-4アルキレン−ＳおよびＣ_1-4アルキレン−Ｎ−Ｒ^IVよりなる群から選択され
   ； Ｒ^IVは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルよりなる群から選択さ
   れ； Ｒ₃およびＲ₄は、独立してメチルまたはエチルであるか、または一緒になって
   シクロプロピルを形成し； Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここに、ヘテロ環 は、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、非置換またはＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、 ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＳＯ₂Ｒ ^IV 、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ^IVおよびＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^IVよりなる群から選択されるいずれ かの置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロであり；ｎは０〜
   ３の整数であり； Ｇは、共有結合、ＣＨＲ₆またはＣ−Ｒ₆であり、ここに、Ｒ₆はＨ、ＯＨまた は（ケトンを形成する）Ｏであり； Ｒ₇は、Ｈ、ＯＨまたはＯ−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₈は、ＨまたはＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₇およびＲ₈は一緒になって
   ケトンを形成し； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ₂、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏよりなる 群から選択され、但し、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ₂およびＮＨから選択さ れ；またはＡおよびＢは一緒になって、結合を形成し；またはＡ−Ｂ部分は、Ｃ
   Ｈ＝ＣＨもしくはＣ≡Ｃによって示され； Ｘは、下記の補足式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 （式中、 Ｗは、Ｒ₁、ＳＯ₂Ｒ₁、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁、ＳＯ₂ＮＲ₁Ｒ₁ ^’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁Ｒ₁ ^’ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁およびＳＯ₃Ｒ₁ ^’よりなる群から選択され；ここに、Ｒ₁および
   Ｒ₁ ^’は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-5アルケ
   ニル、Ｃ_2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびアリールＣ_1-4 アルキルよりなる群から選択されるか；またはＲ₁およびＲ₁’は一緒になって、
   ３〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し；ここに、いずれかの置換基は
   、ＣＮ、アリール、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯ₂ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ₂、ハロ、ＣＦ₃、
   ＯＣＦ₃およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキルま たはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₁は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群から選択され、ここに、Ｒ^’は、Ｃ_1-4アルキ ルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は、独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ ^’’ 、ＯＲ^’’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’’よりなる群から選択され 、但し、Ｘ₁またはＸ₃のいずれかはＨであり、ここに、Ｒ^’’は、Ｃ_1-4アルキ ルまたはハロアルキルであり；またはＸ₁およびＸ₂は一緒になって、置換または
   非置換のアリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここにヘテロ原子は、Ｎ、
   ＳおよびＯから選択され、いずれかの置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃ 、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂Ｒ^’およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ま たはＸ₃およびＸ₄は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示し；および Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_{2- 5} アルキニル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびアリール−Ｃ_1-4アルキルよ
   りなる群から選択され； Ｘ₁ ^’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキルま たはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂ ^’’、Ｘ₃ ^’’およびＸ₄ ^’’は、独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ
   、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群から選 択され、但し、Ｘ₁ ^’’またはＸ₃ ^’’のいずれかはＨであり、ここに、Ｒ^’は、
   Ｃ_1-4アルキルまたはハロアルキルであり；またはＸ₁ ^’’およびＸ₂ ^’’は一緒 になって、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；ここ
   に、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され、いずれかの置換基は、ハロ、
   Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、Ｏ ＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂よりなる群から選択され； または、Ｘ₃ ^’’およびＸ₄ ^’’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示し； Ｒ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアル
   キル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキルおよびアリー
   ルよりなる群から選択され；またはＲ₁ ^’’およびＲ₂ ^’’は一緒になって、３〜
   ７員の置換されていてもよい複素環を形成し；ここに、いずれかの置換基は、Ｃ
   Ｎ、アリール、ＣＯ₂Ｒ^’’、ＣＯ₂ＮＨＲ^’’、ＯＨ、ＯＲ^’’、ＮＨ₂、ハロ 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ここに、Ｒ^’’は、Ｃ_{1 -4} アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₁ ^’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ₃、Ｏ ＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され；ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキル またはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂ ^’’’、Ｘ₃ ^’’’およびＸ₄ ^’’’は、独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ
   、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりなる群 から選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’またはＸ₃ ^’’’のいずれかはＨであり、ここに
   、Ｒ^’は、Ｃ_1-4またはハロアルキルであり； または、Ｘ₁ ^’’’およびＸ₂ ^’’’は一緒になって、置換または非置換のアリ
   ールまたはヘテロアリール環を形成し；ここに、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯ
   から選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、Ｃ Ｎ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂より なる群から選択され； または、Ｘ₃ ^’’’およびＸ₄ ^’’’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示し； Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロ
   アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、ヘテロシクロアルキルおよびア
   リールよりなる群から選択され；または、Ｒ₁ ^’’’およびＲ₂ ^’’’は一緒にな
   って、３〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し；ここに、置換基は、Ｃ
   Ｎ、アリール、ＣＯ₂Ｒ^’’、ＣＯ₂ＮＨＲ^’’、ＯＨ、ＯＲ^’’、ＮＨ₂、ハロ 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＮＯ₂よりなる群から選択され；ここに、Ｒ^’’は、Ｃ_{1 -4} アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｄは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＦ₃、ＯＣ
   Ｆ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-10アリールもしくはヘテロアリールを示し、こ こに、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4ア ルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂− Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂よりなる群から選択され； ｎは１または２の整数であり； 各Ｅは、独立して、ＣまたはＮであり、但し、２個以下のＥ部分がＮであり；
   さらに、ｎが２である場合、各ＥはＣであり； ａおよびｂは、結合を示してもよく； Ｒ₁ ^IVは、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^’、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^’ ₂ 、（ＣＨ₂）_nＣＨ₂ＯＲ^’、ＯＲ^’、ＳＲ^’、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ
   、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ｒ^’、Ｒ^’およびＨよりなる群から選択され； ここに、Ｒ^’は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； または、Ｒ₁ ^IVは、ＹＲ₁ ^IVが−Ｃ＝Ｏを示すように、ケトンを形成するＯであ
   り； Ｒ₂ ^IVは、水素、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’’、ＯＲ^’’、
   ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’’よりなる群から選択され；ここに、Ｒ^’’ はＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｙは、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択され；但し、ＹがＳであ
   る場合、Ｒ₁ ^IVはＯであるか、または存在せず；さらに、但し、ＹがＯである場 合、Ｒ₁ ^IVは存在せず； Ｘ^’は、ＣＨ₂、ＮＨ、ＯおよびＳよりなる群から選択され、 Ｒ₉は、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＣＨ₂アリールおよびＯ−アリールよりなる群から
   選択され； Ｘ₁ ^’’’’は、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＣＦ₃、 ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒよりなる群から選択され、ここに、Ｒは、Ｃ_1-4アルキ ルまたはＣ_3-6シクロアルキルを示し； Ｘ₂ ^’’’’、Ｘ₃ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃｌ
   、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ^’、ＯＲ^’、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＳＯ₂Ｒ^’よりな る群から選択され、但し、Ｘ₁ ^’’’’またはＸ₃ ^’’’’のいずれかはＨであり
   、ここに、Ｒ’はＣ_1-4アルキルまたはハロアルキルであり； または、Ｘ₁ ^’’’’およびＸ₂ ^’’’’は一緒になって、置換または非置換の
   アリールまたはヘテロアリール環を形成し；ここに、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓおよ
   びＯから選択され、置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＯＭｅ 、ＣＮ、ＯＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＯＳＯ₂−Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＮＯ₂ よりなる群から選択され； または、Ｘ₂ ^’’’’およびＸ₄ ^’’’’は独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁を示す）］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩および錯体。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ）： 【化７】 ［式中、 Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここに、ヘテロ環 は、Ｎ、OまたはＳを含有し、非置換またはＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ハ
   ロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＯＳＯ₂Ｒ^IV 、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_n ＣＯ₂Ｒ^IVおよびＯ−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^IVよりなる群から選択されるいずれかの
   置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロであり； ＡおよびＢは、独立して、結合、ＣＨ₂、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏよりなる 群から選択され、但し、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ₂およびＮＨから選択さ れ；またはＡおよびＢは一緒になって結合を形成し；またはＡ−Ｂ部分は、ＣＨ
   ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃによって示される］ の構造を有する請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式中、Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールで あり、ここに、ヘテロ環は、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、非置換またはＯＣＨ₃、 ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃およびＣＨ₂ＣＦ₃より
   なる群から選択されるいずれかの置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテ
   トラヒドロであり； Ｒ₆はＨであり； ＡおよびＢは独立して、結合、ＣＨ₂、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏよりなる群 から選択され；但し、ＡまたはＢのいずれかは、ＣＨ₂およびＮＨから選択され るか、またはＡおよびＢは一緒になって結合を形成する請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 式中、Ｒ₅は、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールで あり、ここに、ヘテロ環は、Ｎ、ＯまたはＳを含有し、非置換またはＯＣＨ₃、 ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃およびＣＨ₂ＣＦ₃より
   なる群から選択されるいずれかの置換基で置換された芳香族、ジヒドロまたはテ
   トラヒドロであり； Ｒ₆はＨであり； ＡおよびＢは独立して、結合、ＣＨ₂、Ｏよりなる群から選択されるか、また はＡおよびＢは一緒になって結合を形成する請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シ
   アノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベン
   ゾ［ｂ］フラン−５イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
   ； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
   リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ
   リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
   リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ
   リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（４−カルボエトキシフェニル）ブチルア
   ミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
   ミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−ベンズアミドエチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−４−フェニルブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−フェニルブタ−２−イニルアミンおよびそ
   の医薬上許容される塩および錯体よりなる群から選択される請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シ
   アノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベン
   ゾ［ｂ］フラン−５イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
   ； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
   リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ
   リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
   リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ
   リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
   ミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−ベンズアミドエチルアミン；および （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−４−フェニルブチルアミンおよびその医薬上許容される塩および錯
   体よりなる群から選択される請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シ
   アノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロベン
   ゾ［ｂ］フラン−５イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−３−ｙｌ）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（キノリン−２−イル）エチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（イソキノリン−３−イル）エチルアミン
   ； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
   リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（２−ピ
   リジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピリジル）ブチルアミン； （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノ−４−モルホ
   リノスルホンアミドフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−４−（３−ピ
   リジル）ブチルアミン；および （Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）
   プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−エチルピリド−２−イル）エチルア
   ミンおよびその医薬上許容される塩および錯体よりなる群から選択される請求項
   ６記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、
   異常な骨または無機質ホメオスタシスを特徴とする疾患または障害の治療におい
   て有用な医薬組成物。
9. 【請求項９】 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする対象に投
   与することを含む、カルシウム受容体を拮抗する方法。
10. 【請求項１０】 有効量の請求項１記載の化合物を治療の必要のある対象に
    投与することを含む、異常な骨または無機質ホメオスタシスを特徴とする疾患ま
    たは障害の治療法。
11. 【請求項１１】 骨または無機質疾患または障害が骨肉腫、歯周疾患、骨折
    治癒機転、骨関節炎、慢性関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血
    症、悪性腫瘍および骨粗鬆症よりなる群から選択される請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 骨または無機質疾患または障害が骨粗鬆症である請求項１
    １記載の方法。
13. 【請求項１３】 有効量の請求項１記載の化合物を治療を必要とする対象に
    投与することを含む、血清副甲状腺レベルを増加させる方法。
14. 【請求項１４】 異常な骨または無機質ホメオスタシスを特徴とする疾患ま
    たは障害の治療に有用な薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。