JP2023512754A - ＣａＳＲモジュレーターの医薬組成物ならびにその方法および使用 - Google Patents

ＣａＳＲモジュレーターの医薬組成物ならびにその方法および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物１～６を含む、式（Ｉ）～式（ＶＩ）の構造を有する化合物、これらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含む組成物を提供する。さらに、本発明は、それを必要とする対象における、慢性腎疾患に関連する二次性副甲状腺機能亢進症を含むカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のモジュレーションに関連する疾患または障害の処置のための、これらの使用の方法を含む。さらに、本開示は、上記医薬組成物の調製のための方法に関する。【選択図】図１

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本ＰＣＴ出願は、その各々の開示が、その全体をすべての目的で本明細書において参照により組み込まれる、２０１９年１２月２７日付で提出されたインド仮特許出願第２０１９２１０５４１３８号および２０２０年２月１３日付で提出された第２０２０２１００６２０８号における、およびそれらに対する利益を主張するものである。
［分野］
本開示は、薬学的有効量の１つ以上のＣａＳＲアゴニストを含む固形医薬組成物であって、上記１つ以上のＣａＳＲアゴニストは、以下で開示される化合物１～化合物６を含む、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せである、固形医薬組成物、および、それを必要とする対象における、慢性腎疾患に関連する二次性副甲状腺機能亢進症を含むカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のモジュレーションに関連する疾患または障害の処置のための、これらの使用の方法に関する。固形医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与することができる。さらに、本開示は、前記医薬組成物の調製のための方法に関する。
［参照による組込み］
本明細書において言及されるすべての米国特許、米国特許出願公開、外国特許、外国およびＰＣＴ出願公開、文献および他の文書、参考文献および刊行物、ならびに本明細書に由来する任意の特許（複数可）中で引用される参考文献として列挙されているすべてのものは、これによりそれらの全体を参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれる情報は、すべての本文および他の内容が本出願中で繰り返されるのと同様に、本出願の一部であり、提出された本出願の本文および内容の一部として扱われる。
［背景］
以下は、本発明の理解において有用であり得る情報を含む。これは、本明細書において具体的にまたは暗に参照されるいかなる情報、刊行物または文書も、記載されるかまたは特許請求される発明の先行技術であるか、またはそれに不可欠であるということを認めるものではない。本明細書において述べられるすべての特許、刊行物（限定されるものではないが、本、科学的刊行物および公開された特許出願を含む）および製品は、これによりそれらの全体を参照により本明細書に組み込まれる。
Ｃａ２＋は細胞内の二次メッセンジャーであることが知られており、細胞外カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）が分子的に同定されている。さらに、Ｃａ２＋が細胞外でメッセンジャーとしても機能し得る可能性も明らかとなっている。Ｃａ２＋の細胞外濃度の局所的な変化についての情報は、この独自の受容体を介して多数の種類の細胞の内側に伝達される。
カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）は、ホスホリパーゼＣの活性化を通して、イノシトール１，４，５－三リン酸および細胞質のカルシウムのレベルを増大させてシグナル伝達を行う、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ＣａＳＲは、ＧＰＣＲスーパーファミリーのサブファミリーＣに属する。構造的には、ＣａＳＲは、ファミリーＣ ＧＰＣＲのメンバーのすべてに共通する特徴である、並外れて大きいアミノ末端細胞外（ＥＣＤ）ドメイン（約６００アミノ酸）を有する。
哺乳動物では、ＣａＳＲの発現は極めて遍在的であり、副甲状腺中のその存在は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌において重要な役割を果たす。ＰＴＨは、血液中のカルシウムのレベル、骨からのカルシウムの放出、腸からのカルシウムの吸収および尿中のカルシウムの排出を調節することにより、骨代謝のホメオスタシスに関与する（Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ Ｓ．、「Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，」２１巻：１９～２５頁（２００８年））。二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）は、ＰＴＨの過剰な分泌を特徴とし（Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ ＳＪ ＆ Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ ＪＰ、「Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，」Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎ． Ｐｒａｃｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ２巻：４９４～５０３頁（２００６年）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＷＧ、「Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒ．， ５９巻：１１８７～１２０１頁（２００１年））、末期腎疾患を有する患者のほぼ９０％および慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者の４０％～６０％が罹患する。これは、血清のリン酸塩の増大ならびにビタミンＤおよびカルシウムレベルの低減を生じ、最終的には骨障害、軟部組織および血管の石灰化、ならびに心血管系の有病率についての著しいリスクを引き起こすことのある、高いＰＴＨレベルを引き起こす（ＯＰＫＯ ＨＥＡＬＴＨ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｐｅｏｐｌｅ’ｓ ｌｉｖｅｓ ｂｙ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ， ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ， ａｎｄ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉａ，」Ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ ＣＹ（２０１５年））。
血清カルシウムの減少は、ＰＴＨの分泌をもたらす。結果として、ＰＴＨの分泌は、Ｃａ２＋の腎臓保持および腸での吸収を増大させることにより、血清Ｃａ２＋の維持をもたらす。また、細胞外のカルシウムレベルの増大はＣａＳＲを活性化し、結果としてＰＴＨ分泌が低減する。これは、活性型ビタミンＤ代謝産物である２５－ジヒドロキシビタミンＤのＰＴＨ誘導性の合成を通して、間接的に起こる。統合されたホルモン系は、胃腸、腎臓および骨中のカルシウム輸送を調節して、カルシウムのホメオスタシスを維持する（Ｐｅａｃｏｃｋ Ｍ．、「Ｃａｌｃｉｕｍ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ａｍ ．Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．、５巻：Ｓ２３～Ｓ３０頁（２０１０年）；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔら、「Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，」Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ． Ｒｅｓ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．． １７巻：５２９～５４６頁（２００３年））。血清カルシウムの低減は、副甲状腺中のＣａＳＲを不活性化し、ＰＴＨの分泌を増大させ、ＰＴＨは、カルシウム再吸収を増大させるように腎臓に作用し、骨中では骨格のカルシウムを放出するように作用する。ＰＴＨはまた、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３の腎臓での合成を引き起こし、胃腸中でのカルシウム吸収を増大させる一方、さらなるＰＴＨ分泌を低減し骨再吸収を増大させる。このカルシウムによるＰＴＨ分泌の調節は、ＳＨＰＴにおいて変化する（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔら、「Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，」Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ． Ｒｅｓ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．． １７巻：５２９～５４６頁（２００３年）；Ｔｆｅｌｔ－Ｈａｎｓｅｎら、「Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ－ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．， ８巻：ｓ３７７～３９０頁（２００３年））。したがって、慢性腎疾患患者においては、血清カルシウムおよびリンのレベルとともに、インタクトＰＴＨ（ｉＰＴＨ）のレベルを管理することが重要である。
加えて、ＰＴＨの拍動性の作用は骨の発達に対する同化作用効果を有し、そのレベルの持続は異化作用効果をもたらすことがあり、ここで骨は、骨粗鬆症の場合のようにＣａ２＋を放出しながら崩壊する。すべてのこれらの系は、ベースラインの血清Ｃａ２＋の維持調節に集中し、これは、注目に値する受容体であるＣａＳＲにより媒介される血清ＰＴＨと細胞外カルシウムとの間の緊密な調節に関与する。
原発性および二次性副甲状腺機能亢進症のような状態では、腺の過形成による副甲状腺ホルモンの過剰な分泌が存在する。原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）の最も一般的な原因は、クローナル突然変異（ｃｌｏｎａｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ）に起因する副甲状腺腫（～約９７％）および関連する高カルシウム血症である。二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の場合、これは慢性腎不全を有する患者において最も一般的にみられる。腎臓は十分なビタミンＤをその活性型に変換することができず、また、リンを適切に排出しない。過剰のリンは、血清カルシウムをさらに枯渇させ、リン酸カルシウム（腎結石）を形成し、低カルシウム血症をもたらす。
カルシウム受容体作動薬と称される正のアロステリックモジュレーターである小分子は、既存の細胞外イオン性カルシウムの環境に対する受容体の感受性をモジュレートし改善する。これは最終的に血漿ＰＴＨレベルの低下へと転換し、それにより副甲状腺機能亢進症、カルシウムのホメオスタシスおよび骨代謝の状態を改善するであろう。
ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１２／１２７３８８、ＷＯ２０１２／１２０４７６、ＷＯ２０１２／１２７３８５、ＷＯ２０１２／０６９４２１、ＷＯ２０１２／０６９４１９、ＷＯ２０１２／０６９４０２、ＵＳ２０１１／００２８４５２、ＷＯ２０１０／１５０８３７、ＷＯ２０１０／１３６０３７、ＷＯ２０１０／０４２６４２、ＷＯ２０１０／０３８８９５、ＷＯ２００９／０６５４０６、ＷＯ２００８／０５９８５４、ＷＯ２００６／１２３７２５、ＷＯ２００４／１０６２８０、ＷＯ２００４／０６９７９３、ＷＯ２００２／０１２１８１およびＵＳ２００３／０１９９４９７は、ＣａＳＲにより媒介される様々な疾患の処置のためのカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）に関する化合物に言及する。Ｋｅｓｓｌｅｒら、「Ｎ１－Ｂｅｎｚｏｙｌ－Ｎ２－［１－（１－ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｅｔｈｙｌ］－ｔｒａｎｓ－１，２－ｄｉａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｓ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ４－Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（Ｃａｌｈｅｘ ２３１）ａｓ ａ Ｎｅｗ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，」Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（２００６年）、４９巻、５１１９～５１２８頁も、ＣａＳＲに関連する化合物を開示する。
上記に述べたように、「カルシウム受容体作動薬」と呼ばれる小分子は、ＣａＳＲでの細胞外カルシウムの効果を模倣（受容体を直接活性化する）または増強（正のアロステリックモジュレーター）する。シナカルセトは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により最初に承認された、透析を受けているＣＫＤ（ステージ５ ＣＫＤ）を有する患者におけるＳＨＰＴ、および副甲状腺癌腫を有する患者における高カルシウム血症を処置するためのカルシウム受容体作動薬であった（ＳＥＮＳＩＰＡＲ（登録商標）（シナカルセト）処方情報、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．、２０１９年３月改訂；Ｐａｄｈｉ， Ｄ． ＆ Ｈａｒｒｉｓ Ｒ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，」Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、４８巻：３０３～３１１頁（２００９年）；Ｑｕａｒｌｅｓ ＬＤ、「Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ＨＣｌ： Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｉｎ ｓｔａｇｅ ５ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒ．、６８巻：Ｓ２４～Ｓ２８頁（２００５年））。２０１７年に米国および欧州連合においてＳＨＰＴの処置のために承認された別のカルシウム受容体作動薬であるエテルカルセチド（ＰＡＲＳＡＢＩＶ（登録商標））は、アドヒアランスを改善するために開発された、静脈内での使用のための第２世代のカルシウム受容体作動剤である。ＳＨＰＴのための他の現在の治療の中で、リン酸塩結合剤は心血管疾患のリスクを有し、より新たなビタミンＤステロールは、高カルシウム血症のリスクを有し、非効率的な制御をもたらす。第２世代のカルシウム受容体作動剤は、より低いカルシウムおよびリン生成物を伴ってＰＴＨレベルを抑制し、低カルシウム血症のリスクを有し、これはＰＴＨレベルの減少により引き起こされる骨からのカルシウムの動員の低減後に起こると考えられる（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、「Ｒｅｖｉｅｗ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ： ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｔｉｏｎｓ，」Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．、６巻：９１３～９２１頁（２０１１年））。
ＳＨＰＴのための現在の処置は、ＰＴＨ抑制の期間および投与様式において異なり、患者の好みおよび服薬遵守に影響を与える明らかに異なる副作用プロファイルを有する。シナカルセトは、ＳＨＰＴを制御するために毎日の経口療法を必要とし、その主な副作用は悪心および嘔吐であり、低いアドヒアランスおよび不十分な投薬量の決定的な原因となっている（Ｇｉｎｃｈｅｒｍａｎら、「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ｂｙ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｆｉｌｌ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ，」Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１４巻：６８～７２頁（２０１０年））。シナカルセトは広い用量の変形形態（３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇおよび１８０ｍｇ）を有し、透析を受けている患者におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置または管理するために用量が治療量まで徐々に増大される用量漸増戦略を必要とする。用量漸増は、忍容性および有効性を強化するために一般的に使用されるが、該方法は負の転帰に関連することもある。例えば、漸増に関連して患者の中断率が増大するため、再燃または再発の発生率は用量が漸増された患者においてより高い。用量漸増方法を受けた患者は、複雑なスケジュールおよび／または治療量の達成の遅れによる、不満および治療効果の遅れを経験する。そのような用量漸増は、より多くの受診を必要とし、より多くの処方を要し、多くの場合、医師および研究室のモニタリングに関連するより多くの資源の使用およびより高いコストをもたらすため、漸増を受けている患者に対する健康管理のコストも増大させる。また、医療提供者および／または施設から遠いか、または彼らを訪れることに交通、移動もしくは経済的な困難を有する患者は、そのような用量漸増方法を受けてそれに従うことに困難を感じる。加えて、用量漸増方法の間に副作用を経験し、および／または、いつ治療量に達するかについて正確な時間を示されていない患者は、全体として該方法を断念する傾向がより高い。さらに、患者は用量漸増方法により治療量に達することを保証されない。
よって、当該技術分野において、カルシウムおよびリン酸塩代謝に対する影響をより少なくしながらＰＴＨを抑制することのできる、ＳＨＰＴの処置または制御のための新規の薬物を特定する必要性が存在する。また、用量漸増の限界および現在の利用可能な治療法の観察される副作用、ならびに正の／好ましいベネフィット：リスク比の治療の必要性を考慮すると、それを必要とする患者における、副甲状腺癌腫を有する患者におけるＳＨＰＴ、原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）および高カルシウム血症の処置または管理のための、用量漸増を必要とせずＧＩ症状を引き起こすことがより少ない簡単な投薬量レジメンを有する、処置または管理の方法、医薬、組成物およびキットを開発する大きな必要性が、依然として存在する。
［概要］
本明細書において説明され特許請求される本発明は、限定されるものではないが、本概要において記載されるかまたは説明されるかまたは参照されるものを含む、多数の特質および態様を有する。これはすべてを含むことを意図せず、本明細書において説明され特許請求される本発明は、例示目的のみで含まれ制限ではない本概要において特定される特性または実施形態へと、またはそれらにより、限定されない。
本開示は、本明細書に記載される薬学的有効量のＣａＳＲアゴニストを含む医薬活性剤の経口送達に好適な固形医薬組成物であって、前記ＣａＳＲアゴニストが、本明細書に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、固形医薬組成物を提供する。
薬学的有効量の、以下の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物である１つ以上のＣａＳＲアゴニスト、またはそれらの組み合わせ、および、少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤を含む、固形医薬組成物であって、上記少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、クロスポビドン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、または、それらの組合せである、固形医薬組成物：
Figure 2023512754000002
（式（Ｉ）中、Ｌ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒａ、およびＲｂは、
Ｑは、水素または
Figure 2023512754000003
であり；
Ｒａは、
Figure 2023512754000004
水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および、置換もしくは非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および、置換もしくは非置換のハロアルキルから選択されるか；
または、同一炭素上に結合したＲａおよびＲｂはともにＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｓ）を形成し；
ただし、
Ｑが
Figure 2023512754000005
である場合、
Ｒａが、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および、置換もしくは非置換のハロアルキルから選択されるか；または、同一炭素原子上に結合したＲａおよびＲｂがともにＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｓ）を形成し；
Ｑが水素である場合、Ｒａが
Figure 2023512754000006
であることを条件とし；
Ｌは、結合、－（ＣＲｃＲｄ）ｍ、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、および、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒ１は、
Figure 2023512754000007
置換または非置換のアルキル、－（ＣＲｅＲｆ）１～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のシクロアルケニルから選択され；
環Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
環Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のヒドロキシアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＲｅＲｆ）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＲｅＲｆ）１～２シクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－シクロアルキレン（ＣＲｅＲｆ）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－シクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－（ＣＲｅＲｆ）１～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、および、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のハロアルキルであり；
Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の４～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、この環式環は、置換もしくは非置換のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよく；
Ｚは、－ＣＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）、および、－Ｃ（Ｓ）から選択され；
ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および
「ｑ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩；
Figure 2023512754000008
（式（ＩＩ）中、環Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、「ｐ」および「ｑ」は、以下の通りである：
Ｑは、水素または
Figure 2023512754000009
であり；
Ｒａは、
Figure 2023512754000010
水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および、置換もしくは非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および、置換もしくは非置換のハロアルキルから選択されるか；
または、同一炭素上に結合したＲａおよびＲｂがともにＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｓ）を形成し；
ただし、
Ｑが
Figure 2023512754000011
である場合、
Ｒａが、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および、置換もしくは非置換のハロアルキルから選択されるか；または
同一炭素原子上に結合したＲａおよびＲｂがともにＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｓ）を形成し；
Ｑが水素である場合、Ｒａが
Figure 2023512754000012
であることを条件とし；
Ｌは、結合、－（ＣＲｃＲｄ）ｍ、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、および、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択され；
環Ａはアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲｅＲｆ）ｍ、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－シクロアルキレン－、および、－Ｏ－シクロアルキレン－から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ１は、－ＯＲ６または－ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のハロアルキルであり；
Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、および、置換または非置換のアルキニルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成し、この環式環は、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよく；
Ｒ９は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、アリール、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
Ｒ１０は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のヒドロキシアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｑ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数であり；および
「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩；
Figure 2023512754000013
（式（ＩＩＩ）中、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、以下の通りである：
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８－、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン－、シクロアルキレン、－シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、および、－Ｏ－シクロアルキレンから選択され、シクロアルキレンは置換または非置換であってもよく；
ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｚは、－ＯＲ６または－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８－、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、および、置換または非置換のアリールから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、この不飽和環式環は、１つもしくは２つの二重結合を有してもよく；
Ｒ９は、各出現で、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、－（ＣＲｃＲｄ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、この不飽和環式環は、１つもしくは２つの二重結合を有してもよく；
「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｍ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｐ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数であり；
「ｑ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および
「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩；
Figure 2023512754000014
（式（ＩＶ）中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、以下に説明される通りである：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、および、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
Ｒ３は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、および、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－（ＣＲａＲｂ）ｒシクロアルキレン－、シクロアルキレン、シクロアルキレン－（ＣＲａＲｂ）ｒ－、および、－Ｏ－シクロアルキレンから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｚは、－ＯＲ５または－ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のアリールから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１０員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、この不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
Ｒ８は、各出現で、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアリールであり；
「ｎ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｑ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および
「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩；
Figure 2023512754000015
（式（Ｖ）中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「ｎ」は、以下に説明される通りである：
Ｒ１は、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、－（ＣＲａＲｂ）１～３ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルから選択され；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のフェニル、または、置換もしくは非置換のナフチルであり、ここで置換基は、１つ以上であってもよく、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＣＲＣ＝ＣＲＣ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ４、および、－Ｓ（Ｏ）２－アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～６員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｒｃは、独立して、水素、ハロゲン、および、置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、および、－ＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；および
「ｎ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数である）；または、その薬学的に許容される塩；
Figure 2023512754000016
（式（ＶＩ）中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、以下に説明される通りである：
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ、－ＯＲ９、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５～６員のヘテロアリール、置換または非置換の５～６員のヘテロシクリル、および、環Ｄから選択され；
環Ｄは
Figure 2023512754000017
であり；
Ｘは、結合、－（ＣＲａＲｂ）ｍ－、－ＮＲ１２－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ－、－（ＣＲａＲｂ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－、－（ＣＲａＲｂ）ｍＯ－（ＣＲａＲｂ）ｍ－、および、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲａＲｂ）ｍ－から選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、および、置換もしくは非置換の（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～６員の飽和炭素環式環を形成し；
Ｚは、－ＯＲ１０または－ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＯＲ９、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシアルキル、－ＳＦ５、および、－ＯＲ９から選択され；
Ｒ５は、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、および、置換または非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～２Ｒ１１、－（ＣＲｃＲｄ）ｍ－ＯＨ、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシアルキル、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および、－（ＣＲａＲｂ）１～２フェニルから選択され；
Ｒ１１は、置換または非置換のフェニルであり、ここで置換基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および、－ＯＲ９から選択され；
Ｒ１２は、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；
「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および
「ｑ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩。
上記の式（Ｉ）におけるＬ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂについては、２０１２年３月９日付で提出されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１２／１２０４７６ Ａ１（米国特許第９，３８２，２１６号としても公開されている）；上記の式（ＩＩ）についての環Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、「ｐ」および「ｑ」については、２０１２年３月１６日付で提出されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１２／１２７３８８ Ａ１（米国特許第９，４６４，０６３号としても公開されている）；上記の式（ＩＩＩ）についてのＸ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」については、２０１３年２月２２日付で提出されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１３／１２４８２８ Ａ１（米国特許第９，１６３，００１号としても公開されている）；上記の式（ＩＶ）についてのＷ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」については、２０１３年８月２３日付で提出されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１４／０３３６０４ Ａ１（米国特許第９，２２７，９１９号としても公開されている）；および上記の式（ＶＩ）におけるＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「ｎ」については、２０１４年８月１２日付で提出されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０２２６３１ Ａ１；２０１４年８月２６日付で提出されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０２８９３８（米国特許第９，４９３，３９６号としても公開されている）も参照されたい。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の１つ以上のＣａＳＲアゴニストを含む固形医薬組成物であって、上記１つ以上のＣａＳＲアゴニストは、それぞれ以下に定義する化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６の構造を有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の構造を有する、固形医薬組成物を提供する：
（ｉ）３－（（Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）モルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の化合物、または、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物１」）
Figure 2023512754000018
（ｉｉ）２－メチル－５－（（Ｓ）－２－（２－（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）安息香酸の化合物、または、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物２」）
Figure 2023512754000019
（ｉｉｉ）２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸の化合物、または、その分子内塩もしくは塩酸塩（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（「化合物３」））
Figure 2023512754000020
（ｉｖ）３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（（Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，６－ジメチル安息香酸の化合物、または、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物４」）
Figure 2023512754000021
（ｖ）（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３’－（２－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）エトキシ）－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸の化合物、または、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物５」）
Figure 2023512754000022
（ｖｉ）（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）プロパン－１－アミンの化合物、または、その塩酸塩（「化合物６」）
Figure 2023512754000023
一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、３－（（Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）モルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸、または、その分子内塩もしくは塩酸塩である。
一部の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物２、２－メチル－５－（（Ｓ）－２－（２－（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）安息香酸、または、その分子内塩もしくは塩酸塩である。
一部の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物３、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩である。
一部の態様では、式（ＩＶ）の化合物は、化合物４、３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（（Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，６－ジメチル安息香酸、または、その分子内塩もしくは塩酸塩である。
一部の態様では、式（Ｖ）の化合物は、化合物５、（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３’－（２－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）エトキシ）－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、または、その分子内塩もしくは塩酸塩である。
一部の態様では、式（ＶＩ）の化合物は、化合物６、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）プロパン－１－アミン、または、その分子内塩もしくは塩酸塩である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）～式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。一部の態様では、組成物は経口送達に好適である。一部の態様では、組成物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６から選択される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む。
別の態様では、本開示は、
（ｉ）遊離塩基の形態の、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤
を含む固形経口医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は固形である。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物２、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は固形である。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物３、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は固形である。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物４、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は固形である。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物５、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は固形である。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物６、および、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は固形である。
一部の態様では、本開示は、錠剤の形態の医薬組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、コーティング錠の形態の医薬組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、フィルムコーティング錠の形態の医薬組成物を提供する。一部の態様では、フィルムコーティングの厚さは、約１０ミクロン～約５００ミクロンである。一部の態様では、フィルムコーティングの厚さは、約２０ミクロン～約１００ミクロンである。一部の態様では、フィルムコーティングは、難消化性デンプン、高アミローストウモロコシデンプン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ（ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２）、酢酸デンプン、エチルセルロース、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース、メチルヒドロキシセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはそれらの組合せ）、ビニルポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＰ－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ＰＶＡ－ＰＥＧコポリマー）、グリコール（例えば、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール）、アクリルポリマー（例えば、メタクリレートアミノエステルコポリマー、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー）、マルトデキストリン、ポリデキストロース、セルロース、アセテートフタレート、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート－ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、シェラック（例えば、アロイリット酸のエステル）、または、それらの組合せを含む。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約１ｍｇ～約１００ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約１ｍｇ～約５０ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約５ｍｇ～約２５ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約５ｍｇ～約１０ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約０．１ｍｇ～約２００ｍｇの上記少なくとも１つの化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。一部の態様では、上記単一単位用量組成物は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する。一部の態様では、上記単一単位用量組成物は、約１ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または、限定されるものではないが０．１ｍｇ～約２００ｍｇを含む、上述の量および範囲のいずれかの間の量を含有する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約１ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約２．５ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約５ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約２５ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの遊離塩基形態からなる群から選択される１つ以上の化合物を含む錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記単一単位用量組成物は約１ｍｇ～約２５ｍｇの上記１つ以上の化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の化合物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物を提供する。上記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、可溶化剤、滑剤またはそれらの組合せからなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置または管理するための方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３））を投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、対象は、透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。本発明の一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。本発明の一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む医薬組成物と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む医薬組成物ならびにその使用のための説明資料を含むキットと、を提供する。
別の態様では、本開示は、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を患う対象における１つ以上のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）レベルを低下または抑制する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３））を投与することを含む方法を提供する。
一部の態様では、対象は、透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理のための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３））の経口製剤での使用であって、当該経口製剤が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、使用を提供する。一部の態様では、対象は、透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上複数の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。
一部の態様では、本開示は、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を患う対象における１つ以上のｉＰＴＨレベルの低下または抑制のための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３））の経口製剤での使用であって、当該経口製剤が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、使用を提供する。一部の態様では、対象は、透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理の方法であって、
（ａ）対象におけるベースラインｉＰＴＨ濃度レベルの上昇を特徴とする、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有しており処置または管理を必要とする対象を特定すること；および
（ｂ）対象に、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与すること
を含む方法を提供する。
別の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３）である。
一部の態様では、対象は、透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物から選択される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、式（Ｉ）～（ＶＩ）を有する化合物から選択される化合物の、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理の方法であって、
（ａ）対象におけるベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを特徴とする、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有しており処置または管理を必要とする対象を特定することであって、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルが、約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１５００ｐｇ／ｍｌ、または約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌの範囲内であること；および
（ｂ）対象に、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを投与すること
を含む方法を提供する。
一部の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３）である。
一部の態様では、対象は、透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。
別の態様では、それを必要とする対象におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理のための方法であって、当該方法は、対象に治療有効量のカルシウム受容体作動薬を投与するステップを含む。一部の態様では、治療有効量のカルシウム受容体作動薬は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量のカルシウム受容体作動薬は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの総１日用量である。一部の態様では、治療有効量のカルシウム受容体作動薬の投与は、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回である。一部の態様では、投与は経口である。一部の態様では、投与は、カルシウム受容体作動薬の、対象に対する用量の調整も漸増も必要としない。一部の態様では、二次性副甲状腺機能亢進症は、対象において高リン血症も低カルシウム血症も誘発することなく処置または管理される。一部の態様では、カルシウム受容体作動薬は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む。一部の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せは、化合物３である。
一部の態様では、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有する対象は、ステージ３ｂのＣＫＤ、ステージ４のＣＫＤまたはステージ５のＣＫＤと診断されたか、またはそれを有する対象を含む。
一部の態様では、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有する対象は、約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１５００ｐｇ／ｍｌ、または約３００ｐｇ／ｍｌ～約１６００ｐｇ／ｍｌ、または約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１３５０ｐｇ／ｍｌの範囲にわたるベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを有する対象を含む。好ましくは、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルは、約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌの範囲にわたる。
一部の態様では、本明細書において開示されている方法または使用のいずれか１つにおいて、対象のｉＰＴＨレベルを、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約３０％、またはベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約１５％、またはベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して約１５％～約３０％、低下させることができる。
一部の態様では、本明細書において開示されている方法または使用のいずれか１つにおいて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば化合物３）は、医薬組成物として投与される。例えば、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態とできる。一部の態様では、医薬組成物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む。一部の態様では、医薬組成物は、対象に１日１回、１日２回または１日２回を超えて投与される。一部の態様では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ；最も好ましくは、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの総１日用量で、対象に投与される。
一部の態様では、経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤として提供することができ、錠剤は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば化合物３）、ならびに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、滑剤およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。
一部の態様では、経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カシェーまたはカプセル剤の形態である。本発明の一部の態様では、錠剤、カシェーまたはカプセル剤は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば化合物３）、ならびに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、滑剤およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む。本発明の一部の態様では、錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の各顆粒は、コーティングされているか、または刻み目をつけられる。本発明の一部の態様では、錠剤、カシェーまたはカプセル剤は、その中の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはそれらの組合せ（例えば化合物３）、および／または他の活性成分の即時放出をもたらすように製剤化される。本発明の一部の態様では、錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の各顆粒は、丸形（または円形）、球形、ディスク形、卵形、楕円形、カプセル形、長方形、三角形、五角形、六角形、八角形、小球形、ダイアモンド形または矢尻形である。
一部の態様では、カプセル剤はハードシェルカプセル剤であり、ハードシェルカプセル剤は、硬質ゼラチンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で製造される。一部の態様では、ハードシェルカプセル剤のサイズは、サイズ０またはサイズ００である。一部の態様では、カプセル剤は押し込み型のカプセル剤（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅ）である。一部の態様では、カプセル剤は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば化合物３）、デンプン（例えば、ｓｔａｒｃｈ １５００ ＬＭ）、微結晶セルロースおよびクロスポビドンを含む。一部の態様では、カプセル剤は、約３５％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む。
別の態様では、本出願中に開示されている医薬組成物は、それを必要とする対象における疾患を処置または管理するために使用することができ、当該疾患は、副甲状腺機能亢進症（副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症または三次副甲状腺機能亢進症を含む）、慢性腎不全（透析を伴うかまたは伴わない）、慢性腎疾患（透析を伴うかまたは伴わない）およびそれらの合併症、またはそれらの組合せである。上記に関する処置または管理の使用および方法も、本明細書中に含められる。
別の態様では、本出願において開示されている医薬組成物は、それを必要とする対象における疾患を処置または管理するために使用することができ、当該疾患は、副甲状腺腫；副甲状腺過形成；副甲状腺癌腫；血管または弁膜の石灰化；カルシウムのホメオスタシス異常；高カルシウム血症；リンのホメオスタシス異常；低リン血症；副甲状腺機能亢進症、慢性腎疾患または副甲状腺癌により生じる骨関連疾患または合併症；腎移植後の骨量減少；嚢胞性線維性骨炎；無形成骨症；腎骨疾患；副甲状腺機能亢進症または慢性腎疾患により生じる心血管合併症；（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い悪性腫瘍；心臓、腎臓または腸の機能障害；ポドサイト関連疾患；腸の運動異常；下痢；ガストリンまたは胃酸分泌を増強して、萎縮性胃炎に直接的もしくは間接的に利益をもたらすこと、または胃の酸性度を増強することにより胃腸管からの薬理化合物、薬物もしくはサプリメントの吸収を改善すること、またはそれらの組合せである。上記に関する処置または管理の使用および方法も、本明細書中に含められる。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せの遊離塩基形態のうちの少なくとも１つであり、上記単一単位用量組成物は、上記単一単位用量組成物の約０．１重量％～約５０重量％（ｗ／ｗ）の上記少なくとも１つの化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。一部の態様では、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１０％～約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ／～５０％ｗ／ｗ、または上述の範囲のいずれかの間の量の、上記少なくとも１つの化合物を含有する。一部の態様では、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗの量の、上記少なくとも１つの化合物を含有する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約２％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの上記少なくとも１つの化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの上記少なくとも１つの化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの上記少なくとも１つの化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約５％ｗ／ｗの上記少なくとも１つの化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、薬学的有効量の少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量組成物であって、上記少なくとも１つの化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せの遊離塩基形態であり、上記単一単位用量組成物は、約２５％ｗ／ｗの上記少なくとも１つの化合物を含有する、単一単位用量組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）のいずれかの化合物の塩酸塩を提供する。
一部の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）は遊離塩基である。
別の態様では、本開示は、錠剤を含む医薬組成物であって、上記錠剤が少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの成分を含み、上記少なくとも１つの化合物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはそれらの組合せであり、上記少なくとも１つの成分が：
ａ）少なくとも１つの希釈剤、
ｂ）少なくとも１つの崩壊剤、
ｃ）結合剤、
ｄ）滑沢剤、
ｅ）界面活性剤、
ｆ）滑剤、または
ｇ）それらの組合せ
である、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、錠剤を含む医薬組成物であって、上記錠剤が少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの成分を含み、上記少なくとも１つの化合物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはそれらの組合せであり、上記少なくとも１つの成分が：
ａ）少なくとも１つの希釈剤、
ｂ）少なくとも１つの崩壊剤、
ｃ）少なくとも１つの結合剤、
ｄ）少なくとも１つの滑沢剤、
ｅ）少なくとも１つの界面活性剤、または
ｆ）少なくとも１つの滑剤
である、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、
少なくとも１つの化合物であって、
３－（（Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）モルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸、またはその分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物１」）；
２－メチル－５－（（Ｓ）－２－（２－（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）安息香酸、またはその分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物２」）；
２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、またはその分子内塩もしくは塩酸塩（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（「化合物３」）；
３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（（Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，６－ジメチル安息香酸、またはその分子内塩もしくは塩酸塩；（「化合物４」）；
（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３’－（２－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）エトキシ）－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、またはその分子内塩もしくは塩酸塩；（「化合物５」）；もしくは
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩；（「化合物６」）、または
それらの組合せである、少なくとも１つの化合物；および
少なくとも１つの成分であって、
（ａ）固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約５０重量％の量の微結晶セルロース；
（ｂ）固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約２０重量％の量のクロスポビドン、もしくは固形医薬組成物の総重量の約３重量％～約２０重量％の量のポビドン、もしくはそれらの組合せ；
（ｃ）固形医薬組成物の総重量の約２０重量％～約５０重量％の量のアルファ化デンプン；
（ｄ）固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、もしくは固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約２重量％の量のタルク、もしくはそれらの組合せ；
（ｅ）固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；
（ｆ）固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素；または
（ｇ）それらの組合せ
である少なくとも１つの成分を含む、固形医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩、および少なくとも１つの成分を含む固形医薬組成物であって、上記少なくとも１つの成分が：
（ｈ）固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約５０重量％の量の微結晶セルロース；
（ｉ）固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約２０重量％の量のクロスポビドン、もしくは固形医薬組成物の総重量の約３重量％～約２０重量％の量のポビドン、もしくはそれらの組合せ；
（ｊ）固形医薬組成物の総重量の約２０重量％～約５０重量％の量のアルファ化デンプン；
（ｋ）固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、もしくは固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約２重量％の量のタルク、もしくはそれらの組合せ；
（ｌ）固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；
（ｍ）固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素；または
（ｎ）それらの組合せ
である、固形医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、コーティング錠を含む固形医薬組成物であって、上記コーティング錠が少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの成分を含み、上記少なくとも１つの化合物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せであり、上記少なくとも１つの成分が：
（ａ）コーティング錠の総重量の約５重量％～約５０重量％の量の微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ １０２）；
（ｂ）コーティング錠の総重量の約５重量％～約２０重量％の量のクロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ）、もしくはコーティング錠の総重量の約３重量％～約２０重量％の量のポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－３０）、もしくはそれらの組合せ；
（ｃ）コーティング錠の総重量の約２０重量％～約５０重量％の量のアルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ １５００（登録商標））；
（ｄ）コーティング錠の総重量の約０．５重量％～約５重量％の量のステアリン酸マグネシウム（例えば、Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、植物由来）、もしくはコーティング錠の総重量の約０．５重量％～約２重量％の量のタルク（例えば、Ｔａｌｃ、１９７ Ｐｈａｒｍａ）、もしくはそれらの組合せ；
（ｅ）コーティング錠の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；
（ｆ）コーティング錠の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ Ｐｈａｒｍａ）；または
（ｇ）それらの組合せ
である、固形医薬組成物を提供する。
一部の態様では、錠剤形態は、少なくとも１つの活性成分（例えば、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ）の即時放出をもたらすように製剤化される。一部の態様では、錠剤形態は、次の形状の少なくとも１つを有する：丸形（または円形）、球形、ディスク形、卵形、楕円形、カプセル形、長方形、三角形、五角形、六角形、八角形、小球形、ダイアモンド形または矢尻形。一部の態様では、「即時放出」という用語は、本明細書で使用される場合、速度制御剤（ｒａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を有しない、本出願において開示されている組成物または医薬組成物のいずれかを指す。一部の態様では、「即時放出」という用語は、ＵＳＰ２型溶解装置（ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ２）を使用して７５ｒｐｍおよび３７．５℃で０．５％のＳＬＳを有する９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中への溶解に供した場合、２０分以内に、組成物または医薬組成物中の約８０％以上の少なくとも１つの活性成分（例えば、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ）を放出することを指す。一部の態様では、「即時放出」という用語は、ＵＳＰ２型溶解装置を使用して７５ｒｐｍおよび３７．５℃で０．５％のＳＬＳを有する９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中への溶解に供した場合、１０分以内に、組成物または医薬組成物中の７０％以上の少なくとも１つの活性成分（例えば、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ）を放出することを指す。
一部の態様では、上述の医薬組成物は、それを必要とする対象における少なくとも１つの疾患を処置または管理するために使用することができ、上記少なくとも１つの疾患は、副甲状腺機能亢進症（副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症または三次副甲状腺機能亢進症を含む）、慢性腎不全（透析を伴うかまたは伴わない）、慢性腎疾患（透析を伴うかまたは伴わない）およびこれらの合併症、またはそれらの組合せである。上記に関する処置または管理の使用および方法も、本明細書中に含められる。
一部の態様では、上述の医薬組成物は、それを必要とする対象における少なくとも１つの疾患を処置または管理するために使用することができ、上記少なくとも１つの疾患は、副甲状腺腫、副甲状腺過形成、副甲状腺癌腫、血管または弁膜の石灰化、カルシウムのホメオスタシス異常、高カルシウム血症、リンのホメオスタシス異常、低リン血症、副甲状腺機能亢進症、慢性腎疾患または副甲状腺癌腫により生じる骨関連疾患または合併症、腎移植後の骨量減少、嚢胞性線維性骨炎、無形成骨症、腎骨疾患、副甲状腺機能亢進症または慢性腎疾患により生じる心血管合併症、（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い悪性腫瘍、心臓、腎臓または腸の機能障害、ポドサイト関連疾患、腸の運動異常、下痢、およびガストリンもしくは胃酸分泌を増強して、萎縮性胃炎に直接的もしくは間接的に利益をもたらすこと、もしくは胃の酸性度を増強することにより胃腸管からの薬理化合物、薬物またはサプリメントの吸収を改善すること、またはそれらの組合せである。上記に関する処置または管理の使用および方法も、本明細書中に含められる。
一部の態様では、副甲状腺機能亢進症（副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症または三次副甲状腺機能亢進症を含む）、慢性腎不全（透析を伴うかまたは伴わない）、慢性腎疾患（透析を伴うかまたは伴わない）およびそれらの合併症ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの疾患を処置または管理するための、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。上記に関する処置または管理の使用および方法も、本明細書中に含められる。
一部の態様では、副甲状腺機能亢進症（副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症または三次副甲状腺機能亢進症を含む）、慢性腎不全（透析を伴うかまたは伴わない）、慢性腎疾患（透析を伴うかまたは伴わない）およびそれらの合併症ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの疾患を処置または管理するための、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、錠剤形態の単一単位用量。上記に関する処置または管理の使用および方法も、本明細書中に含められる。
一部の態様では、ＣａＳＲに関連する少なくとも１つの疾患または障害は、副甲状腺機能亢進症（副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症または三次副甲状腺機能亢進症を含む）、慢性腎不全（透析を伴うかまたは伴わない）、慢性腎疾患（透析を伴うかまたは伴わない）およびこれらの合併症、副甲状腺腫、副甲状腺過形成、副甲状腺癌腫、血管または弁膜の石灰化、カルシウムのホメオスタシス異常、高カルシウム血症、リンのホメオスタシス異常、低リン血症、副甲状腺機能亢進症、慢性腎疾患または副甲状腺癌腫により生じる骨関連疾患または合併症、腎移植後の骨量減少、嚢胞性線維性骨炎、無形成骨症、腎骨疾患、副甲状腺機能亢進症または慢性腎疾患により生じる心血管合併症、（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い悪性腫瘍、心臓、腎臓または腸の機能障害、ポドサイト関連疾患、腸の運動異常、下痢、またはそれらの組合せである。
一部の態様では、ＣａＳＲに関連する１つ以上の疾患または障害の処置または管理のための、上述の医薬組成物の調製および錠剤の製造のための方法。一部の態様では、ＣａＳＲに関連する１つ以上の疾患または障害の処置または管理のための、上述の医薬組成物の調製およびコーティング錠の製造のための方法。
一部の態様では、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物または錠剤形態の単一単位用量は、１つ以上の錠剤形成方法を使用して調製される。
一部の態様では、薬学的有効量の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物または錠剤形態の単一単位用量は、直接打錠を使用して調製される。
一部の態様では、錠剤を製造する方法であって、
ｉ）ブレンドおよびミル処理の組合せを使用して、１つ以上の不活性成分を、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの活性化合物と混合し、ブレンドされた製剤を形成するステップ；
ｉｉ）ブレンドされた製剤を錠剤へと打錠するステップ；ならびに
ｉｉｉ）必要に応じて、錠剤にコーティングを施すステップ
を含む方法。
上述のブレンド処理は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの活性化合物、ならびに本明細書の上記において言及される医薬賦形剤のうちの少なくとも１つをブレンダー中で混合することを含み、ブレンドされた製剤はふるい分けされ；必要に応じて、錠剤の打錠は打錠法を使用して行われ（例えば、１／４インチの標準凹型Ｂツーリング（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃｏｎｃａｖｅ Ｂ Ｔｏｏｌｉｎｇ））；必要に応じて、錠剤のコーティングは、コーティング（例えばフィルムコーティング、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）を使用して行われる。
一部の態様では、錠剤形態の単一単位用量は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ；約５０ｍｇ～約２００ｍｇ；または約１００ｍｇ～約２００ｍｇの範囲にわたる平均錠剤重量を有する。平均錠剤重量の測定における誤差の程度は、±２０％、±１５％、±１０％、±７％、±５％、±２％または±１％であり得る。一部の態様では、錠剤形態の単一単位用量は、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、１０ｍｇ～約２０ｍｇ、２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、または上述の範囲の間のいずれかの範囲にわたる、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６またはその薬学的に許容される塩の平均質量を有する。
一部の態様では、±７％で１００ｍｇの平均重量、および、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せの少なくとも１つの塩酸塩を含む錠剤形態の単一単位用量は、約５．４ｍｇである。
一部の態様では、±７％で５００ｍｇの平均重量、および化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６またはそれらの組合せの少なくとも１つの塩酸塩を含む錠剤形態の単一単位用量は、約２７ｍｇである。
一部の態様では、対象（例えば、ヒトなどの温血動物を含む、哺乳動物）におけるＣａＳＲに関連する疾患または障害を処置または管理するための、薬学的有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
透析を受けている患者についての、代表的な本開示の化合物である２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３）の各用量（すなわち、プラセボ；１０ｍｇ ＱＤ；２５ｍｇ ＱＤ；２０ｍｇ ＢＩＤ）に対する、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルからのｉＰＴＨの平均の変化の％を示す棒グラフである。また、患者におけるｉＰＴＨレベルが、２０ｍｇ ＢＩＤおよび２５ｍｇ ＱＤ用量群については３０％を超えて、１０ｍｇ ＱＤ用量群については２５．６５％、減少することを示す。「Ｎ」は、患者数を示す。 透析を受けていない患者についての、化合物３の各用量（すなわち、プラセボ；５ｍｇ ＢＩＤ；１０ｍｇ ＱＤ）に対する、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルからのｉＰＴＨの平均の変化の％を示す棒グラフである。また、患者におけるｉＰＴＨレベルが、５ｍｇ ＢＩＤおよび１０ｍｇ ＱＤ用量群については３０％を超えて減少することを示す。 透析を受けている患者についての、異なる時点（例えば、ベースライン（ｔ＝０）；３０日；６０日；９０日）および化合物３の異なる１日用量（すなわち、プラセボ；１０ｍｇ ＱＤ；２０ｍｇ ＢＩＤ；２５ｍｇ ＱＤ）での平均のｉＰＴＨレベルを示す線グラフである。 透析を受けていない患者についての、異なる時点（例えば、ベースライン（ｔ＝０）；３０日；６０日；９０日）および化合物３の異なる１日用量（すなわち、プラセボ；５ｍｇ ＢＩＤ；１０ｍｇ ＱＤ）での平均のｉＰＴＨレベルを示す線グラフである。 化合物３を使用した、各用量アーム（または群）（すなわち、プラセボ；１０ｍｇ ＱＤ；２０ｍｇ ＢＩＤ；２５ｍｇ ＱＤ）における、Ｄ９０にてベースラインｉＰＴＨ濃度レベルから３０％以上の減少を達成した患者の％を示す棒グラフである。 探索的分析の間の、化合物３を使用した、９０日目の投与（すなわち、プラセボ；１０ｍｇ ＱＤ；２０ｍｇ ＢＩＤ；２５ｍｇ ＱＤ）の２～４時間後におけるｉＰＴＨの平均の変化の％を示す棒グラフである。
［詳細な説明］
本発明は、記載されている特定の組成物、方法、使用、化合物、プロセス、または方法論に限定されない。それらは変化し得るからである。この詳細な説明の欄で使用する術語は特定の態様または実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定する意図はない。他に規定されない限り、本明細書で使用する全ての技術および科学用語は当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および材料はいずれも、本明細書に記載されている本発明の実施形態、好ましい方法、装置、および材料の実施または試験に使用することができる。
本明細書に開示されている医薬組成物は、長期保存中に安定な錠剤形態で有用であり、更に開示されている化合物の良好な経口バイオアベイラビリティを提供する。
定義
本明細書を解釈するために以下の定義が適用され、適切であればいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、逆に複数形は単数も含む。
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り複数の指示対象を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、それが修飾する数値が誤差の範囲内で可変の値を意味することを意図している。（例えば、平均値に対する標準偏差のような）特定の誤差の範囲が示されていないとき、用語「約」は、それと一緒に使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。例えば「約５０％」は４５％～５５％の範囲を意味する。範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、および／または、「約」別の１つの特定の値まで、として表され得る。かかる範囲が表されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」を使用して近似値として値が表されるとき、その特定の値は別の実施形態を形成すると理解されるであろう。更に、各範囲の端点は、他の端点との関連で、そして他の端点とは独立してのいずれでも重要であると理解されるであろう。
他に述べない限り、本明細書で使用される用語「オキソ」は、Ｃ（＝Ｏ）基である。かかるオキソ基は、本出願に開示されている化合物内の環または鎖のいずれかの一部であってもよい。
本明細書で使用される用語「アシル」は、本明細書に規定されているように「Ｒ」が水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルである－ＣＯＲ基であり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン－１－イルカルボニル、などである。Ｒがアルキルであるときには本出願中でアルキルカルボニルといわれる。Ｒがアリールであるときには本出願中でアリールカルボニルといわれる。Ｒがヘテロアリールであるときには本出願中でヘテロアリールカルボニルといわれる。Ｒがヘテロシクリルであるときには本出願中でヘテロシクリルカルボニルといわれる。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素基である。アルケニル基の非限定例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２－メチル－ｌ－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどを含む。反対に記載されたり指示されたりしない限り、本明細書中または特許請求の範囲に記載されている全てのアルケニル基は直鎖状でも分岐状でもよい。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合したアルキル基である。アルコキシ基の非限定例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。反対に記載されたり指示されたりしない限り、本明細書中または特許請求の範囲に記載されている全てのアルコキシ基は直鎖状でも分岐状でもよい。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、上記定義の少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１つまたは２つのアルコキシ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐状の一価炭化水素基であり、例えば、２－メトキシ－エチル、１－、２－または３－メトキシプロピル、２－エトキシエチル、などである。
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、「Ｒ」が上記定義のアルキル基である－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、などである。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、主鎖中に炭素および水素原子だけを含み、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、且つ分子の残部に単結合により結合されるアルカン由来の炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）などである。反対に記載されたり指示されたりしない限り、本明細書中または特許請求の範囲に記載されている全てのアルキル基は直鎖状でも分岐状でもよい。
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、「Ｒ」が本明細書で定義されているアルキルである－ＮＨＲ基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－、イソプロピルアミノ、ｎ－、イソ－、ｔｅｒｔ－ブチルアミノなどである。
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、「Ｒ」が本明細書で定義されているアルキルである－ＳＯ２Ｒ基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、などである。
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、「Ｒ」が本明細書で定義されているアルキルである－ＳＲ基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、またはブチルチオ、などである。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む炭化水素基である。アルキニル基の非限定例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。反対に記載されたり指示されたりしない限り、本明細書中または特許請求の範囲に記載されている全てのアルキニル基は直鎖状でも分岐状でもよい。
本明細書で使用される用語「アミノ」は、－ＮＨ２基である。
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、本明細書で定義されているように「Ｒ」が水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ’が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニルである、少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つの－ＮＲＲ’で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐状の一価炭化水素基であり、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３－ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル、などである。
本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式、二環式および三環式の芳香族系を含む、６～１４個の炭素原子を有する芳香族の基であり、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどである。
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、上記定義のアルキル基に直接結合した上記定義のアリール基であり、例えば、－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および－Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５である。
本明細書で使用される用語「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を作っており、環系内の全ての原子がｓｐ２混成されており、且つパイ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分である。
本明細書で使用される用語「炭素環式環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」は、任意に置換されていてもよい、炭素原子を含む３～６員の飽和または部分的不飽和の、単環式の縮合した二環式、スピロ環式環を意味し、例えば、炭素環式環は、限定されることはないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン、等を含む。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基である。
用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を有する非芳香族の単環または多環式環系であって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。多環式のシクロアルキル基の例は、限定されることはないが、ペルヒドロナフチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｔｈｙｌ）、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋した環式基またはスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノナ－２－イルなど、を含む。
用語「シクロアルキルアルキル」は、上記定義のアルキル基に直接結合した上記定義のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、等を指す。
本明細書で使用される用語「３～６員の飽和炭素環式環」は、本明細書で定義されている単環式および非芳香族の炭素環式環である炭素環式環である。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、上記定義の１つ以上のハロゲン原子により置換された上記定義のアルキル基である。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、または、ペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、１個のヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基、は２個以上の同じハロゲン原子または異なるハロゲン原子の組合せで置換されることができる。好ましくは、ポリハロアルキルは１２個までのハロゲン原子で置換される。ハロアルキルの非限定例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピルなどを含む。本明細書で使用されるペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキルである。反対に記載されたり指示されたりしない限り、本明細書中または特許請求の範囲に記載されている全てのハロアルキル基は直鎖状でも分岐状でもよい。
用語「ハロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合した本明細書で定義されたハロアルキル基をいう。かかる基の非限定例は、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、または、ペルハロアルコキシを含むポリハロアルコキシである。反対に記載されたり指示されたりしない限り、本明細書中または特許請求の範囲に記載されている全てのハロアルコキシ基は直鎖状でも分岐状でもよい。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、限定されないが、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含むことができる基である。
本明細書で使用される用語「複素環式環」または「ヘテロシクリル環」または「ヘテロシクリル」は、他に断らない限り、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子からなる置換または非置換の非芳香族３～１５員環である。複素環式環は、単環、二環または三環式の環系であってもよく、縮合、架橋またはスピロ環系を含んでもよく、複素環式環内の窒素、炭素、酸素または硫黄原子は任意選択で様々な酸化状態に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は任意選択で四級化されていてもよく、複素環式環またはヘテロシクリルは任意選択で１つ以上のオレフィン結合を含有してもよく、複素環式環またはヘテロシクリル中の１個または２個の炭素原子は、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）２、－Ｃ（＝Ｎ－アルキル）－、または－Ｃ（＝Ｎ－シクロアルキル）、等で中断されてもよい。更に、複素環式環はまた芳香族環と縮合していてもよい。複素環式環の非限定例は、アゼチジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンインドリン、ベンゾジオキソール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾピランなどを含む。複素環式環は安定な構造を創成することになる、複素環式環のいずれかの原子によって結合し得る。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、他に断らない限り、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をもつ置換または非置換の５～１４員芳香族複素環式環である。ヘテロアリールは単環、二環または三環式の環系であり得る。ヘテロアリール環は、安定な構造を創成することになるヘテロアリール環のいずれかの原子により結合し得る。ヘテロアリール環の非限定例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニルなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒが上記定義のヘテロシクリルである－（アルキレン）－Ｒ基であり、例えば、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチルピペリジニルメチル、などである。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール環基である。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造を創成することになるアルキル基中のいずれかの炭素原子で主構造に結合し得る。他に断らない限り、本明細書で使用される用語「置換された」とは、その基または部分の構造骨格に結合した１つ以上の置換基を有する基または部分をいう。かかる置換基は、限定されることはないが、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、－Ｃ（Ｓ）ＲＸ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、－ＮＲｘＲｙ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、－ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ、－ＯＲｘ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、－ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、－ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、－ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＳＲＸ、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘを含み；ここでＲｘ、ＲｙおよびＲｚは各出現の際、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。上述した「置換された」基は更に置換されることができない。
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有し得る。各々のキラル中心の絶対立体化学は「Ｒ」または「Ｓ」であり得る。本発明の化合物は、全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含む。特に他に断らない限り、１つの立体異性体への参照は可能な立体異性体のいずれにも適用される。立体異性体の組成が特定されない場合は、全ての可能な立体異性体が含まれると理解されたい。
本明細書で使用される用語「立体異性体」は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されるが相互に交換可能でない異なる三次元構造を有する化合物である。この三次元構造は立体配置といわれる。
本明細書で使用される用語「鏡像異性体」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体である。
本明細書で使用される用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子である。
本明細書で使用される用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体である。
本明細書で使用される用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等量の鏡像異性体の混合物である。
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、その化合物の１つの原子からその化合物のもう１つ別の原子への迅速なプロトン移動を受ける化合物である。本明細書に記載されている化合物の幾つかは、異なる水素の結合点をもつ互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式（Ｉ）－（ＶＩ）の化合物に包含される。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、一般的に安全、非毒性で、生物学的もその他にも望ましくないことがない医薬組成物を調製する際に有用であることであり、獣医学用にもヒトの医薬用にも許容されることを含む。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、上記定義の通り薬学的に許容され、且つ望ましい薬理活性を保有する、この開示の化合物の塩をいう。かかる塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などと；または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などと形成される酸付加塩を含む。
薬学的に許容される塩はまた、存在する酸性のプロトンが無機または有機の塩基と反応することができるときに形成され得る塩基付加塩も含む。許容される無機の塩基は、限定されないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、などを含む。許容される有機の塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、などを含む。
本明細書で使用されるとき、用語「対象」または「患者」は、相互に交換可能であり、本発明の方法／使用／化合物／組成物で処置され得るあらゆる生きている有機体を意味すると理解される。従って、用語「対象」または「患者」は、限定されることはないが、哺乳類（非ヒトおよびヒト）、霊長類、およびその他の動物、例えば、家畜（例えば、ネコおよびイヌを含めたペット）および飼いならされてない動物（例えば、野生生物）を含み得る。一部の実施形態において、「対象」または「患者」は、成人、小児、幼児、または胎児である。一部の実施形態において、用語「対象」または「患者」はヒトである。一部の実施形態において、用語「対象」または「患者」は哺乳類、例えばマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトである。開示された本発明の方法／使用／化合物／組成物は、それを必要とする対象において、二次性甲状腺機能亢進症またはその症状を処置および／または予防するのに利用され得る。
本明細書で使用されるとき、用語「それを必要とする対象」は、限定されないが、例えば、二次性甲状腺機能亢進症のような疾患、病気または障害を有するかまたは発症するリスクがある対象を含む。それを必要とする対象は、透析を受けている対象、または透析を受けていない対象を含み得る。
本明細書で使用されるとき、疾患、病気または障害を「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は：（ａ）その疾患、病気または障害にかかっているかまたはかかりやすくなっている可能性があるが、まだその疾患、病気または障害の臨床または亜臨床症状を経験していないかまたは示さない対象において、発症する疾患、病気または障害の臨床症状の出現を予防するかまたは遅らせる；（ｂ）疾患、病気または障害を抑止する、すなわち、その疾患、病気または障害の発症またはその少なくとも１つの臨床または亜臨床症状を阻止するかまたは低減する；ｃ）疾患、病気または障害の重症度またはその臨床または亜臨床症状の少なくとも１つを改善するかまたは減少させる；または（ｄ）疾患、病気または障害を軽減する、すなわち、疾患、病気または障害またはその臨床または亜臨床症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
本明細書で使用されるとき、用語「治療剤」は、対象において望ましくない疾患、病気または障害を処置する、闘う、改善するまたは予防するのに利用される薬剤を意味する。
本明細書で使用される用語「薬学的有効量」または「治療有効量」または「治療用量」は、同義で互換可能に使用され、研究者、獣医、医師、またはその他臨床専門家により求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて臨床応答、生物学的応答または医薬応答を引き出す活性薬剤または医薬化合物もしくは組成物の量をいう。臨床応答、生物学的応答または医学的応答は、例えば、以下の１つ以上を含み得る：（１）ある疾患、病気または障害にかかりやすくなっている可能性があるが、まだその疾患、病気または障害の病状または症状を経験していないかまたは示していない個体において、その疾患、病気または障害を予防するかまたは遅らせる、（２）ある疾患、病気または障害の病状または症状を経験しているかもしくは示す個体において、その疾患、病気または障害を抑止するか、または、その疾患、病気または障害の病状および／または症状の更なる発現を阻止する、（３）ある疾患、病気または障害の病状または症状を経験しているかもしくは示す個体において、その疾患、病気または障害の重症度を改善もしくは減少させるか、または、その個体が経験しているかもしくは示す病状および／または症状を好転させる、または（４）その個体において疾患、病気または障害を軽減する、すなわち、その疾患、病気または障害もしくはその臨床または亜臨床症状の少なくとも１つの退行を引き起こす。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される対象の年齢、体重、健康状態および反応性に応じて変化する。
本明細書で使用されるとき、ある疾患、病気または障害を「管理する（ｍａｎａｇｅ）」または「管理する（ｍａｎａｇｉｎｇ）」または「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、ある対象が１つ以上の予防および／または治療薬を含む治療から得る、その疾患、病気または障害の治癒には至らない有益な効果を指す。ある実施形態において、ある対象は、ある疾患、病気または障害の進行または悪化を予防するようにその疾患、病気または障害を「管理する」ために、１つ以上の予防および／または治療薬を含む治療が施される。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｍａｘ」は、薬剤が投与された後、次の用量の投与の前までに、ある対象の試験された領域で、ある化合物または薬剤が達成する最大の濃度を意味する。試験される領域は、例えば血漿であることができる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｔｍａｘ」は、ある所与の用量の化合物または薬剤のある対象への投与からＣｍａｘに到達した時点までの時間を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」または「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」または「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」または「モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」は、ある受容体の特定の活性または機能の量、質、または効果の増大をいう。限定ではなく例示として挙げると、本発明のカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）のアゴニスト、部分アゴニスト、およびアロステリックモジュレーターが含まれる。かかる調節は、シグナル伝達経路の活性化のような、具体的な事象の出現に付随し得る。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、ある配合物または医薬組成物の、規制当局により認可されているかまたは一般にヒトまたは動物用に安全とされている、化合物１～化合物６以外の構成成分のいずれかを意味する。薬学的に許容される賦形剤は、限定されないが、１つ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、滑剤、保存料、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、乳白剤、着色剤、ゲル化剤／粘度上昇剤、酸化防止剤、溶媒などを含む。
「結合剤」の非限定例は、１つ以上のアルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｉｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；酸性多糖類；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；デキストリン；糖類、例えばスクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然または合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、イサポール皮のガティガム粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ワックス、アルギン酸ナトリウム、などを含む。錠剤製剤中の結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、またはローラー圧縮プロセスが錠剤を製造するのに使用されるかどうか、および／または、製剤を製造するのに使用される他の賦形剤のタイプ、例えば、自身が穏やかな結合剤として作用することができる充填剤、に応じて変わる。
「希釈剤」の非限定例は、１つ以上のラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮可能な糖類、例えばＤｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの希釈剤、アイシング用の粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀類固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト、などを含む。希釈剤は、送達に先立って目的の化合物を希釈するために医薬組成物中に使用し得る。希釈剤はまた、それらがより安定な環境を提供することができるので化合物を安定化するために使用してもよい。
「崩壊剤」または「崩壊作用物質」の非限定例は、１つ以上のデンプン、例えば、天然デンプン、例えばトウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えばＮａｔｉｏｎａｌ １５５１またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えばＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば木製品、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍｅ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルジネート、例えばアルギン酸またはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、粘土、例えばＶｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴム、例えば寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、海綿、界面活性剤、樹脂、例えばカチオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組合せデンプン中ラウリル硫酸ナトリウム、などを含む。崩壊剤は、剤形が胃腸液と接触したときにその破壊または崩壊を容易にするために医薬組成物中に使用し得る。
「滑剤」および「滑沢剤」の非限定例は、１つ以上のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、などを含む。
「界面活性剤」の非限定例は、１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリソルベート、ポロキサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、などを含む。一部の他の界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ひまし油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。界面活性剤は、物理的安定性を高めるかまたはその他の目的で医薬組成物中に使用し得る。
「可溶化剤」の非限定例は、１つ以上のトリアセチン；クエン酸トリエチル；オレイン酸エチル；カプリル酸エチル；ラウリル硫酸ナトリウム；ドキュセートナトリウム；ビタミンＥ ＴＰＧＳ；ジメチルアセトアミド；Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン；ポリビニルピロリドン；有機アルコール、例えばエタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、など；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；コレステロール；胆汁塩；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ２００－６００）；グリコフロール；トランスクトール；ジメチルイソソルビドなどを含む。
本明細書で使用されるとき、「高リン血症」は、血液中のリン酸塩のレベルが上昇している病気を意味する。ヒト成人の平均血清リン質量は通例約２．５～４．５ｍｇ／ｄＬ（約０．８１～１．４５ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲である。進行した腎疾患の患者において、身体のリンのオーバーロードは正常レベルを上回る血清リン濃度、すなわち、血清リン酸塩＞４．５ｍｇ／ｄＬ（＞１．４４ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する高リン血症、として現れる。
本明細書で使用されるとき、「低カルシウム血症」は、血液中の低下したカルシウムレベルを意味する。約９ｍｇ／ｄＬまたは２．２ｍｍｏｌ／Ｌ未満のカルシウムレベルは低カルシウム血症の兆候であり得る。低カルシウム血症はカルシウム受容体作動薬の禁忌であり、カルシウム受容体作動薬は８ｍｇ／ｄＬ以下のカルシウムレベルを有する対象に投与してはならない。
本明細書で使用されるとき、用語「透析を受けていない対象（ｎｏｔ ｏｎ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「透析を受けていない対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｎｏｔ ｏｎ ｄｉａｌｙｓｉｓ）」は、スクリーニング期間中に得られた２つの補正した総血清カルシウム値のうち１つが≧８．８ｍｇ／ｄＬ（２．２０ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、それより低い方の値が≧８．４ｍｇ／ｄＬ（２．１０ｍｍｏｌ／Ｌ）であった対象をいう。この対象は、腎臓透析を受けていないか、または受けるように診断されていない。
本明細書で使用されるとき、用語「透析を受けている対象（ｏｎ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「透析を受けている対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｏｎ ｄｉａｌｙｓｉｓ）」は、スクリーニング期間中に得られた２つの補正した総血清カルシウム値のうち１つが≧８．４ｍｇ／ｄＬ（２．１０ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、それより低い方の値が≧８．０ｍｇ／ｄＬ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）であった対象をいう。その対象は、腎臓透析を受けているか、または受けるように診断されている。
本明細書で使用されるとき、用語「投与する」は、治療剤と共に使用されるとき、治療剤を直接または間接に標的組織または対象に投与することにより、その治療剤が組織または対象に局部的または全身的に作用することを意味する。組成物または医薬組成物を「投与する」ことは、経口投与、注射、注入、吸入、吸収により、または他の公知の技術と組み合わせたいずれかの方法により達成し得る。「投与する」ことは、自己投与または他の人、例えば医療提供者による投与行為を含むことができる。
例示化合物およびその医薬組成物
一部の態様において、この開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式の（ＶＩ）の１つ以上の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこれらの組合せの予想外に高い経口バイオアベイラビリティを提供する医薬組成物を提供する。医薬組成物は固体であることができる。
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000024
（式（Ｉ）中
Ｑは
Figure 2023512754000025
であり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは水素であり；
Ｌは、結合または－（ＣＲｃＲｄ）ｍであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択され；
Ｒ１は
Figure 2023512754000026
であり；
環Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＲｅＲｆ）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＲｅＲｆ）１～２シクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－シクロアルキレン（ＣＲｅＲｆ）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－シクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－（ＣＲｅＲｆ）１～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、および、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のアリールから選択され；
Ｚは、－ＣＲｇＲｈ－であり；
ＲｇおよびＲｈは、水素であり；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｑ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
一部の態様において、式（ＩＩ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000027
（式（ＩＩ）中
Ｑは
Figure 2023512754000028
であり；
Ｒａは、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択されるか；
または、同一炭素上に結合したＲａおよびＲｂがともにＣ（Ｏ）を形成し；
Ｌは、結合または－ＣＲｃＲｄ－であり；
環Ａはフェニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲｅＲｆ）ｍ、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－シクロアルキレン－、および、－Ｏ－シクロアルキレン－から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子とともに３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ１は、－ＯＲ６または－ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル シクロアルキルアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ９は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｑ」は、０以上～１以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
一部の態様において、式（ＩＩ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000029
（式（ＩＩ）中、Ｑは
Figure 2023512754000030
であり；
Ｒａは水素であり；Ｒｂは、水素またはアルキルであり；
Ｌは、結合または－ＣＲｃＲｄであり；
環Ａはフェニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲｅＲｆ）ｍ、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、および、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｅＲｆ）ｍ－から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子とともに３～７員の飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ１は、－ＯＲ６または－ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２は、フェニルまたはナフチルであり、フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、－（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数であり；「ｑ」は、０以上～１以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
一部の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000031
（式（ＩＩＩ）中
Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
Ｒｃは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８－、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ、－（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ、－（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン－、シクロアルキレン、－シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、および、－Ｏ－シクロアルキレンから選択され、シクロアルキレンは置換であっても非置換であってもよく；
ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｚは、－ＯＲ６または－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８－、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、および、置換または非置換のアリールから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、この不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
Ｒ９は、各出現で、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアリールであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、－（ＣＲｃＲｄ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、この不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｍ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数であり；「ｑ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
一部の態様において、式（ＩＶ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000032
（式（ＩＶ）中
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、および、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
Ｒ３は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、および、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択され；
Ｘは、結合、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－（ＣＲａＲｂ）ｒシクロアルキレン－、シクロアルキレン、シクロアルキレン－（ＣＲａＲｂ）ｒ－、および、－Ｏ－シクロアルキレンから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｚは、－ＯＲ５または－ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のアリールから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１０員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、この不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアリールであり；
「ｎ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｑ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
一部の態様において、式（Ｖ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000033
（式（Ｖ）中
Ｒ１は、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、－（ＣＲａＲｂ）１～３ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルから選択され；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のフェニル、または、置換もしくは非置換のナフチルであり、ここで、置換基は、１つ以上であってもよく、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＣＲｃ＝ＣＲｃ－ －Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ４、および、－Ｓ（Ｏ）２－アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～６員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
Ｒｃは、独立して、水素、ハロゲン、および、置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、および、－ＯＲ４から選択され；
Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；および、「ｎ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
一部の態様において、式（ＶＩ）の化合物は次の構造を有する：
Figure 2023512754000034
（式（ＶＩ）中
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ、－ＯＲ９、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５～６員のヘテロアリール、置換または非置換の５～６員のヘテロシクリル、および、環Ｄから選択され；
環Ｄは
Figure 2023512754000035
であり；
Ｘは、結合、－（ＣＲａＲｂ）ｍ－、－ＮＲ２－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ－、－（ＣＲａＲｂ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－、－（ＣＲａＲｂ）ｍＯ－（ＣＲａＲｂ）ｍ－、および、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲａＲｂ）ｍ－から選択され；
ＲａおよびＲｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、および、置換もしくは非置換の（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～６員の飽和炭素環式環を形成し；
Ｚは、－ＯＲ１０または－ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＯＲ９、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシアルキル、－ＳＦ５、および、－ＯＲ９から選択され；
Ｒ５は、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、および、置換または非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリールから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～２Ｒ１１、－（ＣＲｃＲｄ）ｍ－ＯＨ、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシアルキル、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および、－（ＣＲａＲｂ）１～２フェニルから選択され；
Ｒ１１は、置換または非置換のフェニルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および、－ＯＲ９から選択され；
Ｒ１２は、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｑ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
または、その薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、および式（ＶＩ）は、本明細書に記載されている一般式の化学構造から考えられ得る、該当する場合は同位体を含む全ての互変異性体、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容される塩を構造上包含すると理解されたい。
加えて、この開示において以下の化合物が開示される：
ｉ）３－（（Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）モルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩の化合物（化合物１参照）
Figure 2023512754000036
ｉｉ）２－メチル－５－（（Ｓ）－２－（２－（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）安息香酸塩酸塩の化合物（化合物２参照）
Figure 2023512754000037
ｉｉｉ）２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩の化合物（化合物３）
Figure 2023512754000038
ｉｖ）３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（（Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，６－ジメチル安息香酸塩酸塩の化合物（化合物４参照）
Figure 2023512754000039
ｖ）（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３’－（２－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）エトキシ）－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸の化合物（化合物５参照）
Figure 2023512754000040
ｖｉ）（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩の化合物（化合物６参照）
Figure 2023512754000041
上記１つ以上の化合物を含む例示の医薬組成物は、例えば、この開示の概要欄および以下を含めて、この開示を通じて開示されている。
［方法］
本発明は、それを必要とする対象において、慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置するかまたは管理する方法であって、治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３））を対象に投与するステップを含む方法を含む。一部の実施形態において、対象は透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしくは２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。別の実施形態において、投与は１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの用量の調整または漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を必要としない。
別の実施形態において、この開示は、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩、または塩酸塩（例えば化合物３））を含む医薬組成物、および、その説明資料を含む、キット。
別の実施形態において、この開示は、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を患う対象において、１つ以上のｉＰＴＨレベルを低下させるかまたは抑制する方法であって、治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、またはその分子内塩もしくは塩酸塩（例えば化合物３））を対象に投与することを含む方法を提供する。当業者には理解されるように、ｉＰＴＨレベルは一定の時点で測定され、ｉＰＴＨレベルは異なる時点で測定された２つ以上のｉＰＴＨレベルを指す。一部の実施形態において、対象は透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしくは２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。一部の実施形態において、投与は、対象に対する１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの用量の調整または漸増を必要としない。
別の実施形態において、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症のそれを必要とする対象における処置または管理のための医薬の製造における、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））の経口製剤中への使用であって、当該経口製剤は、治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、使用。一部の実施形態において、対象は透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしくは２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。一部の実施形態において、投与は、対象に対する１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの用量の調整または漸増を必要としない。
別の実施形態において、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を患う対象において１つ以上のｉＰＴＨレベルの低下または抑制のための医薬の製造における、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））の経口製剤中への使用であって、当該経口製剤は、治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せを含む、使用。一部の実施形態において、対象は透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしくは２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。一部の実施形態において、投与は、対象に対する１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの用量の調整または漸増を必要としない。
別の実施形態において、それを必要とする対象においてＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置するかまたは管理する方法であって、
（ａ）対象における上昇したベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを特徴とする、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有しており処置または管理を必要とする対象を特定すること；および
（ｂ）治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））を対象に投与すること
を含む方法。
約１０ｐｇ／ｍｌ～約６５ｐｇ／ｍｌのベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを有する患者は、正常なベースラインｉＰＴＨ濃度レベルをもつ患者と考えられる。然しながら、約６５ｐｇ／ｍｌを超えるベースラインｉＰＴＨ濃度レベルをもつ患者は、上昇したベースラインｉＰＴＨ濃度レベルをもつ患者と考えられる。例として、少なくとも約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌのベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを有する透析を受けている患者は、上昇したベースラインｉＰＴＨ濃度レベルをもつ患者と考えられる。患者のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルは、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの最初の用量投与の前に測定される。２つの血液試料が最初の用量投与の前に患者から収集され、各試料に対するｉＰＴＨ濃度レベルが決定され、これら２つのｉＰＴＨ濃度レベル値の高い方の値が患者のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルとして決定される。
一部の実施形態において、対象は透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。別の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしくは２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。一部の実施形態において、投与は、対象に対して１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの用量の調整または漸増を必要としない。
別の実施形態において、それを必要とする対象においてＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置するかまたは管理する方法であって、
（ａ）対象におけるベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを特徴とする、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有しており処置または管理を必要とする対象を特定することであって、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルが、約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１５００ｐｇ／ｍｌ、または約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌの範囲であること；および
（ｂ）治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））を対象に投与すること
を含む方法。
一部の実施形態において、対象は透析を受けていても透析を受けていなくてもよい。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしく２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。別の実施形態において、投与は対象に対して１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せの用量の調整または漸増を必要としない。
別の実施形態において、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症をそれを必要とする対象において処置するかまたは管理する方法であって、当該方法は、対象に治療有効量のカルシウム受容体作動薬を投与することを含む。一部の実施形態において、カルシウム受容体作動薬の治療有効量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ～４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、カルシウム受容体作動薬の治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの総１日用量である。一部の実施形態において、カルシウム受容体作動薬の治療有効量の投与は、約２５ｍｇを１日に１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日に１回もしくは２回である。一部の実施形態において、投与は経口である。一部の実施形態において、投与は、対象に対してカルシウム受容体作動薬の用量の調整または漸増を必要としない。一部の実施形態において、二次性副甲状腺機能亢進症は対象において高リン血症または低カルシウム血症を誘発することなく処置または管理される。一部の実施形態において、カルシウム受容体作動薬は、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ、または２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３）を含む。
ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有する対象は、ステージ３ｂのＣＫＤ、ステージ４のＣＫＤまたはステージ５のＣＫＤと診断されたかまたはそれを有する対象を含む。好ましくは、対象はステージ５のＣＫＤを有する患者である。
ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有する対象は、約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１５００ｐｇ／ｍｌ、または約３００ｐｇ／ｍｌ～約１６００ｐｇ／ｍｌ、または約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１３５０ｐｇ／ｍｌの範囲のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを有する対象を含む。好ましくは、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルは、約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌの範囲である。透析を受けている患者は、約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌのベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを有することができる。透析を受けていない患者は、約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１３５０ｐｇ／ｍｌのベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを有することができる。
別の実施形態において、本明細書に開示されている方法または使用のいずれか１つで、対象のｉＰＴＨレベルを、ベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約３０％、またはベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約１５％、またはベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して約１５％～約３０％低下させることができる。
別の実施形態において、本明細書に開示されている方法または使用のいずれか１つで、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩、または塩酸塩（化合物３））は、医薬組成物として投与される。例えば、医薬組成物は錠剤またはカプセル剤の形態であることができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇの１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、１日１回、１日２回、または１日に２回より多く対象に投与される。一部の実施形態において、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ；最も好ましくは、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））の総１日用量で、対象に投与される。好ましくは、医薬組成物は、１日１回２５ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））の総１日用量で、対象に投与される。
別の実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、（各々が所定量の活性成分を含有する）錠剤、カシェー、またはカプセル剤のような別々の単位として提示され得る。錠剤、カシェー、またはカプセル剤は、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））、ならびに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、滑剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含むことができる。錠剤またはカシェーは、圧縮または成型により作製し得る。圧縮錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の顆粒は、任意選択で希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤および／または滑剤と共に混合してもよい、粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製し得る。成型錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の顆粒は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型することにより作製し得る。錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の顆粒は、任意選択でコーティングしてもよいし、または刻み目を付けてもよい。錠剤、カシェーまたはカプセル剤は、その中の活性成分（例えば化合物３）の即時放出を提供するように製剤化され得る。識別のため、または異なる化合物３の用量を特徴付けるために、染料、顔料、および／またはドラジェコーティングを錠剤またはカシェーに加えることができる。別の実施形態において、錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の各々の顆粒は、丸形（または円形）、ディスク形、球形、卵形、楕円形、カプセル形、正方形、長方形、三角形、五角形、六角形、八角形、小球形、ダイアモンド形、または矢尻形である。錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の顆粒は、１つ以上の層であることができる。例えば、錠剤、カシェーまたはカプセル剤中の各々の顆粒は、コア層およびコア層の外側の外層を有することができる。
別の実施形態において、医薬組成物はハードシェルカプセル剤として経口投与することができる。適切な大きさのハードシェルカプセル剤は、例えば、硬質ゼラチンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から作製され得る。ハードシェルカプセル剤の大きさは、サイズ０またはサイズ００であることができる。もう１つ別の実施形態において、カプセル剤は、１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））、デンプン（例えば、ｓｔａｒｃｈ １５００ＬＭなど）、微結晶セルロースおよびクロスポビドンを含む。別の実施形態において、カプセル剤は、約３５％～約３８％ｗ／ｗの１つ以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ（例えば、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その分子内塩または塩酸塩（例えば化合物３））を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）として経口投与することができる。別の実施形態において、ハードシェルまたは押し込み型カプセルは、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、安定化剤、および、これらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含むことができる。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に適した薬量であるべきである。
別の実施形態において、本出願に開示されている医薬組成物は、それを必要とする対象においてある疾患を処置または管理するのに使用することができ、ここで当該疾患は、副甲状腺機能亢進症（副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症または三次性副甲状腺機能亢進症を含む）、慢性腎不全（透析を伴うまたは伴わない）、慢性腎疾患（透析を伴うまたは伴わない）、およびそれらの合併症、またはそれらの組合せである。上記に関する使用および処置または管理の方法も本明細書に含まれている。
別の実施形態において、本出願に開示されている医薬組成物は、それを必要とする対象において疾患を処置または管理するのに使用することができ、ここで当該疾患は、副甲状腺腫；副甲状腺過形成；副甲状腺癌腫；血管または弁膜の石灰化；カルシウムのホメオスタシス異常；高カルシウム血症；リンのホメオスタシス異常；低リン血症；副甲状腺機能亢進症、慢性腎疾患または副甲状腺癌腫により生じる骨関連疾患または合併症；腎移植後の骨量減少；嚢胞性線維性骨炎；無形成骨症；腎性骨疾患；副甲状腺機能亢進症または慢性腎疾患により生じる心血管系合併症；（Ｃａ２＋）ｅイオンが異常に高い悪性腫瘍；心臓、腎臓または腸の機能障害；ポドサイト関連疾患；腸の運動異常；下痢；およびガストリンまたは胃酸分泌を増強して、萎縮性胃炎に直接的もしくは間接的に利益をもたらすこと、または胃の酸性度を増強することにより胃腸管からの薬理化合物、薬物もしくはサプリメントの吸収を改善することからなる群から選択される。上記に関する使用および処置または管理の方法も本発明に包含される。
本明細書に記載されている具体的な方法および組成物は、好ましい実施形態の典型例であり、代表的なものであって、本発明の範囲に対する限定は意図されていない。その他の目的、実施形態、および実施形態はこの明細書を考察した当業者に明らかであり、特許請求の範囲により規定される本発明の思想内に包含される。当業者には容易に明らかになるように、本発明の範囲と思想から逸脱することなく、本明細書に開示されている本発明に対して様々な置換および修正をなすことができる。本明細書に例示として記載されている本発明は、適宜、本明細書に特に必須として開示されていないいずれか１つ以上の要素または限定なしに実施してもよい。従って、例えば、本明細書中各々の場合、実施形態または実施例において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のうちのいずれも、本明細書中他の２つの用語のいずれかと置き換えてもよい。また、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、等も限定することなく広く読まれるべきである。本明細書に例示として記載されている方法およびプロセスは、適宜、工程の異なる順序で実施してもよく、必ずしも本明細書または特許請求の範囲に示されている工程の順序に制限されない。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は文脈が明らかに他を示さない限り複数の参照を包含する。いかなる状況でも、特許は、本明細書に具体的に開示されている特定の実施例または実施形態または方法に限定されると解釈されることはない。いかなる状況でも、特許は、特許商標庁のいずれかの審査官または他の職員もしくは従業員によりなされた主張が、出願人により応答書面で具体的に無条件で明示的に承認ない限り、その主張に制限されると解釈されることはない。また、名称、標題、などは読者のこの文書の理解を高めるために提供されており、文書の範囲を限定すると読まれてはならない。本明細書で言及される本発明の実施形態、実施形態または構成要素のいずれの例も非限定的であると考えるべきである。
使用されてきた用語および表現は、限定ではなく説明のために使用されており、かかる用語および表現の使用に、示され記載された特徴またはその一部分のいかなる均等物も排除する意図はなく、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内で様々な修正が可能であると認められる。従って、好ましい実施形態および任意選択の特徴により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示された概念の修正および変形は当業者により頼ることができ、かかる修正および変形は添付の特許請求の範囲により規定されるこの発明の範囲内であると考えられると理解されるであろう。
本発明は、広範かつ一般的に本明細書に記載されてきた。属の開示内に入るより狭い種および亜属群の各々も本発明の一部を形成する。これは、除かれる事項が本明細書に具体的に記載されているか否かに関わらず、患者事項を属から除く条件または否定的限定を伴う本発明の包括的な記載を含む。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に入る。加えて、本発明の特徴または実施形態がマーカッシュ群として記載される場合、当業者には認識されるように、本発明はそのマーカッシュ群の個々のメンバーまたはサブグループのメンバーに関しても記載されている。
［実施例］
本明細書において記載されている化合物は、有機合成化学の方法により調製することができる。さらに、本明細書に記載されたスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング試薬等が記載されているが、特に指定のない限り、他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング試薬等も使用することができ、したがって、本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、温度および／または反応時間の変形形態は、当該技術分野において公知のように使用することができ、また本発明の範囲内である。これらのスキームにおいて記載されている化合物のすべての異性体も、特に指定のない限り、本発明の範囲内に包含される。
［実施例１－代表的な組成物の調製］
１００ｍｇ／錠剤および５００ｍｇ／錠剤の総重量を含有する錠剤形態の医薬組成物を、下の表１に示される以下の組成比により、それぞれ４０ｋｇおよび２００ｋｇスケールで製造した。１００ｍｇの錠剤は当量の５ｍｇの遊離塩基を含有し、一方で５００ｍｇの錠剤は当量の２５ｍｇの遊離塩基を含有した。両方の医薬組成物を、下の表１に記載の以下の構成成分を用いて調製した。
Figure 2023512754000042
Ｖブレンダーの速度を検証した後、ｓｔａｒｃｈ １５００の半量をコロイド状二酸化ケイ素に添加し、Ｖブレンダー中で混合した。次に、先に秤量したグローブバッグ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６を、Ｖブレンダーへと添加した。その後、ｓｔａｒｃｈ １５００の残りの半量を同じグローブバッグへと添加してリンスした後、Ｖブレンダーへと添加した。ブレンドを約１８分、２０ＲＰＭ（±２ＲＰＭ）で続けた。このプレミックスブレンドを、００９３（ｍｍ）のスクリーンサイズで、３０００ＲＰＭで前進させてフィッツミルセットアップナイフ（Ｆｉｔｚ－ｍｉｌｌ ｓｅｔ－ｕｐ ｋｎｉｆｅｓ）を通過させ、続いて約１．０ｋｇの微結晶セルロースを通過させた。さらに、残りの微結晶セルロース１１．１８ｋｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、クロスポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ－３０）およびタルク（１９７ Ｐｈａｒｍａ）を２０（ｍｍ）メッシュを通してスクリーニングし、次にＶブレンダーへと添加して、続けて粉砕したプレミックスブレンドを添加した。すべてのこれらの材料を、１８分、２０ＲＰＭ（±２ＲＰＭ）でブレンドした。その後、およそ７００ｇのブレンドされた材料をステアリン酸マグネシウムに添加し、手で混合した後、３０（ｍｍ）メッシュのハンドスクリーンを通過させた。このステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーへと添加し、さらに５分、２０ＲＰＭ（±２ＲＰＭ）でブレンドした。ブレンドおよび粉砕に続けて、錠剤の打錠を、５ｍｇの錠剤の製造のための１／４インチの標準凹型Ｂツーリング（１／４ ｉｎｃｈ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃｏｎｃａｖｅ Ｂ Ｔｏｏｌｉｎｇ）、およびＢツーリング（０．６４９６”×０．２９９２”）カプセル型（Ｂ Ｔｏｏｌｉｎｇ （０．６４９６” ｘ ０．２９９２”） Ｃａｐｓｕｌｅ Ｓｈａｐｅｄ）を使用して、下の表２に記載のパラメーターに従って行った。
Figure 2023512754000043
錠剤の打錠に続き、得られた錠剤を、錠剤コーティング手順を使用して、標準のＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール３３５０、黄色酸化鉄および赤色酸化鉄）を使用して、錠剤の理論上の総重量中約４％の量までコーティングした。打錠された錠剤を、１０％ｗｔ．の固形物を含むコーティング懸濁液を用いてコーティングした。
下の表３は、化合物３を含む９０ｍｇのカプセル剤についての代表的なブレンドを示す。
Figure 2023512754000044
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（重量２２５±２５ｇｍ；８～１０週齢）に、製剤を経口投与した。試験化合物の各々を、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で５ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間の時点で収集し、投与した化合物の血漿濃度を分析し、ＰＫパラメーターを算出した。試験化合物の血漿濃度を、血漿沈殿抽出法（ｐｌａｓｍａ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して、タンデム質量分析計（ＬＣＭＳ－ＭＳ）を備えた液体クロマトグラフィーにより測定した。血漿濃度－時間データをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン５．３）ソフトウェアを使用して非コンパートメント解析に供して、薬物動態パラメーターを評価した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）を観測値とした。濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形則（ｌｉｎｅａｒ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｒｕｌｅ）により算出した。
薬物動態パラメーター、例えば曲線下面積（ＡＵＣ）およびその最大の濃度（Ｃｍａｘ）を、下の表４に要約した。
Figure 2023512754000045
結果は、本開示の医薬組成物が対象に経口投与される場合、化合物を対象の身体全体に分布させることを示した。
［実施例３－代表的な化合物の治療有効性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および安全性］
二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）を有するＣＫＤを有する患者における単剤療法としての２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３）の有効性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および安全性を評価するために、無作為化二重盲検化プラセボ対照第２相臨床試験を行った。試験に登録された患者は、透析を受けているかまたは透析を受けていないかのいずれかであった。患者は、ＳＨＰＴの処置のために、化合物３と組み合わせて、カルシウムサプリメント、リン酸塩結合剤、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体またはそれらの組合せの投与（安定投薬またはその他のいずれか）を続けることができた。患者は、少なくとも１つのカルシウムサプリメント、リン酸塩結合剤、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体またはそれらの組合せを、化合物３と同時か、またはそれと共に服用することができる。ＳＨＰＴの処置のためのそのようなカルシウムサプリメント、リン酸塩結合剤、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体またはそれらの組合せの投薬は、患者のｉＰＴＨのレベルに基づいて個別化することができ、および／または、ＳＨＰＴの処置のために現在使用されている用量と相関させることができる。
調査される錠剤は、５ｍｇの化合物３を有する円形の錠剤、または２５ｍｇの化合物３を有するカプセル形状の錠剤の形態であり、両方とも経口投与のためのプレーンコーティング錠（ｐｌａｉｎ－ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）であった。５ｍｇおよび２５ｍｇの錠剤についての対応するプラセボを、経口投与のために用意した。
試験を、本明細書においてさらに論じられるように、２部：薬物動態－薬力学（ＰＫ－ＰＤ）試験および主試験で、行った。
［Ａ．ＰＫ－ＰＤ試験］
本試験は、１０名の患者を登録した非盲検非無作為化シングルアーム試験であり、このうち６名の患者は透析を受けており、４名は透析を受けていなかった。すべての患者に、２５ｍｇの化合物３を１日１回で８日間投与し、その後ＰＫ－ＰＤ評価を行った。透析を受けている群の６名すべての患者（１００％）が試験を完了し、一方で透析を受けていない群の４名のうち２名の患者（５０％）が試験を完了した。この試験の１つの目的は、計画された時点で収集された血液試料から、ＰＫパラメーター、最大濃度、最大濃度までの時間、曲線下面積（ＡＵＣ）（０時間～最後の定量化可能な濃度のＡＵＣ；０時間～無限大時間のＡＵＣ；０～２４時間のＡＵＣ）、半減期、見かけのクリアランス、および見かけの分布容積を決定することであった。この試験のさらに別の目的は、補正された総血清カルシウムおよびリンのベースラインからのＰＤパラメーターの平均の絶対的な変化および平均の変化のパーセンテージを決定することであった。
［Ｂ．主試験］
本試験は、透析を受けているおよび透析を受けていない２群にさらに層化された、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）を有する患者において行われた、追加の非無作為化非盲検アームを有する二重盲検化無作為化プラセボ対照多施設共同試験であった。「透析を受けている」群中の患者のｉＰＴＨレベルは４２８．２ｐｇ／ｍｌ～１２４０．６ｐｇ／ｍｌ（平均８５７．７６ｐｇ／ｍｌ）の範囲内であり、一方で「透析を受けていない」群中の患者は１２５．０ｐｇ／ｍｌ～６５４．７ｐｇ／ｍｌ（平均２９７．８３ｐｇ／ｍｌ）の範囲内であった。
合計１７９名の患者をこの試験に登録し、１０８名の患者は透析を受けており、７１名は透析を受けていなかった。透析を受けている群の患者を、１０ｍｇの化合物３、２５ｍｇの化合物３またはプラセボを１日１回の二重盲検化様式で投与し、それぞれ３５名の患者、３６の患者および１８名の患者を登録する３つのサブグループと、１９名の患者を登録し２０ｍｇの化合物３を１日２回投与する追加の非無作為化非盲検アームと、に無作為化した。下の表５を参照されたい。合計９８名の患者が試験を完了した。１０名の患者が試験を中止した。有害薬物反応により試験を中止した患者はいなかった。
Figure 2023512754000046
透析を受けていない群の患者を、１０ｍｇの化合物３またはプラセボを１日１回の二重盲検化様式で投与し、それぞれ３７名および１８名の患者を登録する２つの処置のサブグループと、１６名の患者を登録し５ｍｇの化合物３を１日２回投与する追加の非無作為化非盲検アームと、に無作為化した。下の表６を参照されたい。４名の患者が試験を中止した。有害薬物反応により試験を中止した患者はいなかった。
Figure 2023512754000047
下の表７は、ＰＫ－ＰＤ試験および主試験に関する処置の期間を示す。
Figure 2023512754000048
二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）を有するＣＫＤを有する患者における、単剤療法としての化合物３の有効性、ＰＫ、ＰＤおよび安全性を評価した。試験の１つの目的は、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージを評価することであった。試験のさらに別の目的は、９０日間の終了時にベースラインからのｉＰＴＨの＞３０％の減少を有する患者の割合を決定することであった。試験のさらに別の目的は、患者の安全性を保証することであった。
有効性評価については、主要有効性評価はｉＰＴＨの測定を含み、探索的有効性評価は、計画された時点での副甲状腺のサイズの測定を含んだ。ｉＰＴＨの測定のための血液試料を、－３０日目～－１日目の間（スクリーニング期間）；１日目；８日目＋／－３日；１５日目＋／－３日；３０日目＋／－３日；６０日目＋／－３日；および９０日目＋／－３日（ＥＯＴ／早期中止）に収集した。２つの血液試料をスクリーニング期間の間に収集し、これらの２つの値の高い方をベースライン値とした。主試験の処置期間の間、血液試料を３０日目、６０日目、および９０日目に収集した。９０日目に収集した血液試料がなんらかの理由で分析できなかった場合、第２の血液試料を処置の終了（ＥＯＴ）の３日以内に収集する必要があった。化学発光微粒子イムノアッセイ（Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）（ＣＭＩＡ）（例えば、Ａｂｂｏｔｔ’ｓ ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）インタクトＰＴＨアッセイ）を使用して、血清および血漿中のｉＰＴＨを定量化した。
探索的有効性評価については、スクリーニングの間およびＥＯＴ（９０日目）に可能な限り、適格患者において副甲状腺のサイズを超音波検査（ＵＳＧ）により測定した。
ＰＫ－ＰＤ評価については、ＰＫ評価のための血液試料を、ＰＫ－ＰＤ試験中の計画された時点（スクリーニング期間；１日目（投与前および投与後）；２日目；８日目ＥＯＴ（投与前および投与後）；９日目；１０日目；および１５日目＋／－３日（追跡調査来院））で収集した。ＰＤプロファイリングを、ＰＫ－ＰＤ試験中のＰＫプロファイリングと並行して行った。ＰＫ評価のための血液試料（およそ１×４ｍＬ）を、選択された時点で静脈穿刺またはカニューレ挿入により、エチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）抗凝固剤を含有するチューブ中に収集した。収集した血液試料を遠心分離まで氷上に保持し、後で４℃、５０００ｒｐｍで１０分遠心分離にかけ、分離した血漿を２本のチューブ／アリコート中に収集した。血漿試料を、臨床施設で、これらが分析のために輸送されるまで－２０℃以下で保管した。ＰＤ評価のための血液試料（およそ１×８ｍＬ）を、ＰＫ－ＰＤ試験および主試験中の選択された時点で収集した。主試験の選択された時点は、スクリーニング期間；１日目；８日目＋／－３日；１５日目＋／－３日；３０日目＋／－３日；６０日目＋／－３日；および９０日目＋／－３日（ＥＯＴ／早期中止）であった。ＰＫ－ＰＤ試験および主試験のための探索的ＰＤ評価のための血液試料（およそ１×５ｍＬ）を、選択された時点で収集した。
安全性評価については、安全性を、有害事象（ＡＥ）、理学的検査および心電図（ＥＣＧ）測定、バイタルサイン（例えば、血圧、脈拍数、呼吸数および体温）、体重ならびに研究室データ（例えば、血液学、生化学および尿分析）の要約を通して評価した。
すべてのＡＥ（重篤および非重篤の両方）は、観察および慣習的な自由形式の質問による、患者の自発的で任意な報告に基づくものであった。ＡＥの報告は、インフォームドコンセントの日付から最終来院の完了まで延長された。ＥＯＳ来院でのいかなる継続中のＡＥも、転帰が明らかとなり、回復し、臨床的に安定するか、または妥当な説明が見出されるまで追跡された。異常な臨床検査値（ｄｅｒａｎｇｅｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｌｕｅ）（試験に参加する前）を含む既存の疾患は、該疾患が試験期間の間に悪化しない限り、ＡＥとは考えられなかった。試験されている疾患に明らかに関連する徴候および症状（疾患進行の症状を含む）は、これらが新たに現れるか、もしくは重度もしくは悪化していると決定される場合、または疾患関連の徴候および症状の悪化が試験薬により直接引き起こされる場合に、ＡＥとして報告された。
理学的検査、バイタルサイン（座位で少なくとも３分休息した後に測定した）、ＥＣＧ（患者が仰臥位で少なくとも３分休息した後に、有資格者により記録された）および臨床実験調査を、安全性評価の一部として行った。異常な臨床検査値／ＥＣＧ／バイタルサイン／理学的検査は、その異常が臨床的に関連があるものであるか、または有意であるか、または、その異常がＡＥとして報告されなければならないと考えられる場合にのみ、ＡＥとして報告された。患者に処方された用量を超える、患者に投与されたいかなる用量（および関連する症状）も、最低限、非重篤なＡＥとして患者ファイルおよびＣＲＦ／電子ＣＲＦに記録した。ＡＥまたはＳＡＥをもたらす過剰投与のいずれの事例も、報告義務に従ってメディカルモニターに報告する必要があった。不慮の過剰投与の事例では、必要とみなされる場合、有害臨床事象について患者をモニタリングする必要があった。
Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＫＤＯＱＩ）ガイドラインは、ＣＫＤの評価および管理のための、非常に実践され参照されるガイドラインである。これらのガイドラインにおいて言及される標的は、本試験において有効性エンドポイントと考えられる。さらに、本試験のために選択された主要および副次的エンドポイントは、カルシウム受容体作動薬製品の開発の間に使用されるものであり、様々な規制当局により一般に認められている。同様に、提案された他の有効性および安全性パラメーターは、そのような種類の試験において使用される従来のエンドポイントに則したものである（例えば、シナカルセト第２相試験は、類似のエンドポイントを用いて行われた）。
ベースラインからすべての測定された関連する時点までの変化を算出した。この試験についてのベースライン値は、血清のｉＰＴＨ濃度、補正された総血清カルシウムおよびリンについては、スクリーニング期間の間に得られた２つの値の高い方とした。すべての他のパラメーターについてのベースライン値は、試験におけるＩＰの最初の投与の前の、最後の妥当な計画された来院の値であった。連続的データについては、要約統計量は、数、算術平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値および最大値を含んだ。カテゴリーデータについては、頻度およびパーセンテージを示した。
統計分析の要約を表８に示す。以前のおよび併用の薬物を、世界保健機関のＤｒｕｇ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ分類を使用してコードし、一覧を作成した。投薬の開始後に投与されたすべての併用薬物を要約した。試験の服薬遵守および試験薬物に対する曝露の程度を要約し、列挙した。処置を中止したすべての患者を列挙し、中止の理由を作表した。
Figure 2023512754000049
Figure 2023512754000050
Figure 2023512754000051
［結果］
ＰＫ－ＰＤ試験において、ｉＰＴＨ抑制に対する化合物３のピーク効果は、１日目（透析を受けている患者および透析を受けていない患者において、ベースラインから＞８０．０％）および８日目（透析を受けている患者および透析を受けていない患者において、それぞれ、ベースラインから＞７０．０％および＞８５．０％）の投薬の４時間以内に観察された。
図１に示すように、透析を受けている患者についての主試験において、プロトコールに従って試験全体を完了した患者について、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージは、１０ｍｇの化合物３アーム（－２５．６５％）およびプラセボ（－１８．１２％）アームよりも、２５ｍｇの化合物３アーム（－５６．６５％）で高かった。２５ｍｇの化合物３対プラセボアームの間の、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージにおける差異は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．０５３９）。図６に示すように、９０日目の投与後２～４時間で測定されたピークのｉＰＴＨ抑制の探索的分析では、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージは、１０ｍｇの化合物３アームでは－７９．５４％；２５ｍｇの化合物３アームでは－８５．７９％；および、プラセボアームでは－１９．２９％であった。１０ｍｇの化合物３対プラセボアームの間（ｐ＝０．０２９３）、および２５ｍｇの化合物３対プラセボアームの間（ｐ＝０．０１２５）の９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージの差異は、統計学的に有意であった。
図１にさらに示すように、透析患者についての非盲検アームにおける２０ｍｇの化合物３ ＢＩＤについてのｉＰＴＨの抑制に関して、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージは、－８２．４２％であった。２０ｍｇの化合物３ ＢＩＤ対プラセボアームの間の、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージにおける差異は、統計学的に有意であり（ｐ＝０．００３２）、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの≧３０％の減少は患者の９３％にみられ、これもプラセボと比較して有意であった（ｐ＝０．００１２）。図６に示すように、探索的分析では、投与後２～４時間で測定されたのは－９３．０２％であり、２０ｍｇの化合物３ ＢＩＤ対プラセボアームの間の、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージにおける差異が統計学的に有意であった（ｐ＝０．００３５）ことも示した。
図２に示すように、透析を受けていない患者については、探索的分析では、９０日間の終了時（投与後２～４時間）のベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージは、１０ｍｇの化合物３アームでは－４８．０７％であり、プラセボアームでは－５．２８％であった。１０ｍｇの化合物３対プラセボアームの間の、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージにおける差異は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．００６８）。５ｍｇの化合物３を投与した非盲検アームでは、９０日間の終了時（投与後２～４時間）のベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージは、５ｍｇの化合物３ ＢＩＤアームにおいて－５５．０３％であった。５ｍｇの化合物３ ＢＩＤ対プラセボアームの間の、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの平均の変化のパーセンテージにおける差異は、統計学的に有意であった（ｐ＝０．０００６）。
図３は、透析を受けている患者についての、異なる時点（例えば、ベースライン（ｔ＝０）；３０日；６０日；９０日）および化合物３の異なる１日用量（すなわち、プラセボ；１０ｍｇ ＱＤ；２０ｍｇ ＢＩＤ；２５ｍｇ ＱＤ）での平均のｉＰＴＨレベルを示す。
図４は、透析を受けていない患者についての、異なる時点（例えば、ベースライン（ｔ＝０）；３０日；６０日；９０日）および化合物３の異なる１日用量（すなわち、プラセボ；５ｍｇ ＢＩＤ；１０ｍｇ ＱＤ）での平均のｉＰＴＨレベルを示す。
図５は、各用量アーム（すなわち、プラセボ；１０ｍｇ ＱＤ；２０ｍｇ ＢＩＤ；２５ｍｇ ＱＤ）における、Ｄ９０にてベースラインｉＰＴＨ濃度レベルからの３０％以上の減少を達成した患者の％を示す。
よって、５ｍｇ ＢＩＤ、１０ｍｇ ＱＤ、２０ｍｇ ＢＩＤおよび２５ｍｇ ＱＤの１日用量の化合物３による、ベースラインから９０日目までのｉＰＴＨの抑制は、プラセボと比較して有意により良好である。
［実施例４－特許請求される発明の驚くべき利点］
現在承認されている経口カルシウム受容体作動薬（Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標））であるシナカルセトは、広い用量の変形形態（３０ｍｇ；６０ｍｇ；９０ｍｇ；１２０ｍｇ；１８０ｍｇ）を有し、透析を受けている患者におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置または管理するために用量が治療量まで徐々に増大される用量漸増戦略を必要とする。しかし、多くの患者は、一般に用量漸増方法の間のシナカルセトまたは用量漸増方法を忍容不可能であるため、最大量の治療有効用量まで漸増することができない。患者のシナカルセトに対する忍容レベルは変動し、これは、個人間の薬物動態の変動性、ならびに胃腸（ＧＩ）副作用に対する異なる感受性および忍容性に一部起因するものである。また、先に述べたように、患者は用量漸増方法を受けるために時間、費用および資源を費やす必要があるが、これらを約束することは単純に不可能であるか、または不本意である。結果として、シナカルセトは処方指示に対する患者のアドヒアランスが低く、患者は典型的に、それを受ける投薬量が不十分である。
２－メチル－５－（（２Ｒ、４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物３）は、透析を受けているかまたは透析を受けていない患者におけるＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理のための、他の承認されているカルシウム受容体作動薬のような複雑な用量の調節または漸増を必要としない、新規のカルシウム受容体作動薬である。化合物３は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇまたは約２５ｍｇの用量として、１日１回または２回、用量漸増の必要性なしに、患者に投与することができる。また、下の表９に示すように、化合物３を含む医薬組成物を投与された患者は、ＧＩ関連の有害事象、例えば悪心、嘔吐および下痢の減少を示し、それらはすべて重症度が軽度～中等度へと減少した。表９は、ＧＩに関連する有害事象が用量に関連しないことも示し、これはＧＩ副作用を経験するリスクを有することなく任意の所望の用量へと切り替えるための利点となる。
Figure 2023512754000052
上記で論じた本発明の驚くべき利点に加えて、低カルシウム血症に関しては、ＰＴＨの低下または抑制はカルシウムレベルの減少をもたらし、この応答の予測性は臨床的に有意な低カルシウム血症の予防において極めて重要である。その上、シナカルセトは、患者においてＰＴＨ非依存性の機構を示し、それが低カルシウム血症効果にさらに寄与し、そのような患者に合併症を引き起こし得る。対照的に、下の実施例の項においてさらに議論されるように、驚くべきことに、５ｍｇ～５０ｍｇの用量範囲の化合物３を使用した第２相臨床試験において、化合物３はＣＫＤ患者におけるｉＰＴＨレベルを抑制し、症候的な低カルシウム血症効果を有しないことが判明した。
加えて、本明細書において開示されている本発明は、シナカルセトに優る別の驚くべき利点を有する。透析を受けていないＣＫＤ患者が関与するシナカルセト試験において、高リン血症は３２週目のデータで発生し、これはリンのレベルがシナカルセトについて４．５＋／－１．０ｍｇ／ｄＬ（＋２１．４％）であり、プラセボについて４．０＋／－０．７ｍｇ／ｄＬ（＋６．８％）であることを示す（Ｃｈｏｎｃｈｏｌら、「Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ＨＣｌ ｉｎ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＫＤ ｎｏｔ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｄｉａｌｙｓｉｓ，」Ａｍ． Ｊ． ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、５３巻（２号）：１９７～２０７頁（２００９年））。対照的に、驚くべきことに、化合物３を含む医薬組成物を投与されたＣＫＤ患者（透析を受けているかまたは透析を受けていないかのいずれか）は、９０日間の期間の間に化合物３の投与により引き起こされるリンのレベルの増大を示さなかった。
化合物３はまた、良好な安全性および忍容性プロファイルを示した。臨床実験評価、バイタルサインまたはＥＣＧでは、有害な処置効果を示す傾向は報告されなかった。
透析を受けている患者および透析を受けていない患者におけるＧＩ障害に関連する有害事象を、表９に要約する。表９は、化合物３が透析を受けている患者および透析を受けていない患者に投与される場合、そのような患者がＧＩ障害、すなわち悪心、嘔吐および下痢の著しい低減を示し、それらはすべて重症度が軽度～中等度であったことを示している。
低カルシウム血症に関しては、化合物３の第２相臨床試験は、ＣＫＤ患者においてｉＰＴＨレベルを抑制するとき、化合物３は約５ｍｇ～約５０ｍｇの用量範囲で投与される場合には症候的な低カルシウム血症効果を有しないことを示した。低カルシウム血症は３名の患者（１０ｍｇおよび２５ｍｇの化合物３ ＱＤアームにおいて各１名の患者、ならびに２０ｍｇの化合物３ ＢＩＤアームにおいて１名の患者）においてみられたが、透析を受けている患者および透析を受けていない患者の両方において、症候的な理由で試験を中止したかまたは試験薬（化合物３）の投与を控えた患者はいなかった。
高リン血症に関しては、透析を受けていないＣＫＤ患者についての化合物３の第２相臨床試験は、１０ｍｇの化合物３対プラセボアームの間、および５ｍｇの化合物３とプラセボアームとの間の、９０日間の終了時のベースラインからのリン酸塩の平均の変化のパーセンテージにおける差異が有意ではなく、それぞれｐ＝０．９２２２およびｐ＝０．８５５９であったことを示した。したがって、透析を受けていないＣＫＤ患者において、９０日間の期間にわたる化合物３の投与に起因するリンのレベルの増大はみられなかった。
透析を受けているＣＫＤ患者において、１０ｍｇの化合物３対プラセボ、２０ｍｇの化合物３対プラセボ、および２５ｍｇの化合物３対プラセボアームの間の、９０日間の終了時のベースラインからのリン酸塩の平均の変化のパーセンテージにおける差異は有意ではなく、それぞれｐ＝０．６３４６、ｐ＝０．９７３６およびｐ＝０．９９７９であった。透析を受けているＣＫＤ患者においてもまた、９０日間の期間にわたる化合物３の投与に起因するリンのレベルの増大は存在しなかった。
よって、透析を受けていないＣＫＤ患者および透析を受けているＣＫＤ患者において、約５ｍｇ～約５０ｍｇの用量範囲の化合物３の所定期間にわたる投与の後、強力かつ臨床的に望ましいｉＰＴＨの抑制を、高リン血症を誘発することなく達成することができる。
全体として、結果は、ＣＫＤに関連するＳＨＰＴを有する透析を受けている患者および透析を受けていない患者において、化合物３がｉＰＴＨを減少させることを示す。ＰＫ－ＰＤ試験および主試験においてみられるように、ｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージに対する化合物３のピーク効果は、急性および慢性の投薬後４時間以内に明らかとなる。透析を受けている患者および透析を受けていない患者において、９０日目のピーク（投与後２～４時間）でのベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージに関するすべての用量の化合物３の有効性は、プラセボと比較して臨床的かつ統計学的に有意であった。透析を受けている患者において、１０ｍｇ ＱＤと２５ｍｇ ＱＤと２０ｍｇ ＢＩＤとの間で、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージに関する用量応答が観察され、後者の２つの用量を用いた化合物３アームは、プラセボよりも高い抑制を示した。透析を受けていない患者における、９０日目の終了時の化合物３ １０ｍｇ ＱＤおよび５ｍｇ ＢＩＤ用量対プラセボでのｉＰＴＨの抑制の平均のパーセンテージにおける有意な差異は報告されなかった。しかし、透析を受けていない患者において、９０日目のピーク（投与後２～４時間）でのｉＰＴＨの有意な抑制がみられ、これはより高い用量またはより頻度の高い投薬レジメンが利用される場合の有効性の傾向を示唆している。
化合物３は、より高い割合の患者における、ベースラインからのｉＰＴＨの有意な、すなわち少なくとも３０％の減少に関する有効性も示す。ここで、透析を受けている患者において、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの≧３０％の減少を示す患者の割合は、２５ｍｇの化合物３ ＱＤおよび２０ｍｇの化合物３ ＢＩＤアームにおいて、プラセボと比較して有意に高かった。化合物３ ２５ｍｇ ＱＤおよび２０ｍｇ ＢＩＤを用いた処置の９０日間以内でみられたそれぞれ８０％および９０％前後の応答者率（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｒａｔｅ）は、完全な漸増用量のシナカルセト（Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）［シナカルセト］処方情報）およびエテルカルセチド（Ｐａｒｓａｂｉｖ（登録商標）［エテルカルセチド］処方情報）についてのより長い期間での試験において報告された応答者率よりも高い。
上記のようなより高い有効性は、カルシウムおよびリン酸塩レベルに対する臨床的に有害な結果には関連しなかった。本発明者らの試験において、６名の患者（５．７％）（より高い用量［２５ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤ］およびより低い用量［１０ｍｇ ＱＤ］の化合物３を投与された患者を含む）のみが、低カルシウム血症のＴＥＡＥを有した。これらのうち、３名の患者が、治験責任医師により試験薬に関連するとされた低カルシウム血症を有した。これらの低カルシウム血症事象のうち、症候的なものはなかった。また、試験において高リン血症の有害事象はみられなかった。
透析を受けていない患者について、化合物３をＱＤまたはＢＩＤ投薬レジメンで投与され、９０日間の終了時のベースラインからのｉＰＴＨの≧３０％の減少を達成した患者の割合におけるプラセボとの差異は、有意ではなかった。ＱＤおよびＢＩＤ投薬レジメンで投与された総用量は１日あたり１０ｍｇであり、これは透析状態にかかわらず、プラセボと比較して有意な効果を示さなかった。透析を受けていないＣＫＤを有する患者におけるシナカルセトの二重盲検化無作為化プラセボ対照試験において、高頻度の＜８．４ｍｇ／ｄＬの血清カルシウムレベル、および血清リンレベルの増大が観察された（同上）。そのような好ましくないベネフィット：リスク比に起因して、シナカルセトは透析を受けていない患者における使用を承認されていない。しかし、化合物３を用いて処置された透析を受けていない患者のうち、低カルシウム血症または高リン血症の有害事象を経験した者はおらず、化合物３は、この集団における良好な安全性プロファイルを示す初の経口カルシウム受容体作動薬となった。
有害事象は、透析を受けている患者および透析を受けていない患者について、処置アーム間で同程度であった。シナカルセトを用いた過去の試験と比較して、化合物３を用いると、低カルシウム血症および胃腸副作用の発生率は非常に低い。試験の間に報告されたＳＡＥのうち、試験薬に関連するものはなかった。化合物３を用いた処置の後、心血管リスクのエビデンスは観察されなかった。低用量または高用量の化合物３を投与された患者において有害事象の発生率における差異は観察されず、投薬についてより広い治療域が利用可能であることを示した。
よって、化合物３は、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６またはヒトＥｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ－関連遺伝子（ｈＥＲＧ）の障害を有しない、優れた効力、有効性および安全性プロファイルを有する新規のカルシウム受容体作動剤である。この分子は、非臨床試験において、インビボでの強力な有効性転換（ｅｆｆｉｃａｃｙ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ）をもたらす、優れたＰＫプロファイルを示した。非臨床の有効用量では、低カルシウム血症は観察されなかった。化合物３は、ヒト初回第１相単回投与および複数回投与試験において、健康な対象において安全かつ忍容性良好であることが判明した。第１相試験において、化合物３を用いると、優れたＰＫ－ＰＤおよび濃度－応答相関が、試験された用量範囲全体でみられた。この第２相試験の結果は、透析状態にかかわらず、ＳＨＰＴ患者における化合物３の好ましいベネフィット：リスク比を示した。化合物３を用いてみられる、症候的な低カルシウム血症、高リン血症を有さず忍容不可能な胃腸有害反応のない、ｉＰＴＨのより高い抑制は、理想的なカルシウム受容体作動剤の臨床的に望ましいプロファイルに則したものである。
特に断りのない限り、成分の量、分子量のような特性、反応条件などを表す、本明細書において使用されているすべての数は、すべての事例において「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。したがって、特に反対の指示がない限り、本明細書において記載されている数値パラメーターは、本発明によって取得されようとする所望の特性に応じて変化し得る近似である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効数字に照らして、および通常の丸め技法を適用することにより、解釈されるべきである。本発明の広い範囲を記載している数値範囲およびパラメーターは近似であるにもかかわらず、特定の例において記載されている数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も、これらのそれぞれの試験測定において認められる標準偏差に必然的に起因する、一定の誤差を本質的に含有する。
本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に属する各別々の値を個別に参照することの簡略化された方法としての役割を果たすことを意図する。本明細書において別段断りがない限り、各個別の値は、本明細書において個別に列挙されるかのように、本明細書中へと組み込まれる。本明細書において別段の断りのない限り、または文脈によって別途明確に否定されない限り、本明細書において記載されているすべての方法は、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書において与えられているすべての例、または例示の文言（例えば、「～のような」）の使用は、本発明の理解をより助けるようにのみ意図されており、別途主張されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる文言も、任意の特許請求されていない要素を、本発明の実践に必須であると示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書において開示されている本発明の代替の要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されない。各グループのメンバーは、独立して、または本明細書において見出される他のグループのメンバーまたは他の要素との任意の組合せで、参照され、特許請求されてもよい。簡便性および／または特許性の理由で、グループの１つ以上のメンバーが、グループに含まれ得るかまたはそこから除かれ得ることが予測される。任意のそのような包含または消去が起こる場合、本明細書はグループを修正されたものとして含有するとみなされ、よって、適用法で認められているように、最終的に本明細書の優先権を主張する請求項のすべてのマーカッシュ群の記述を満たすこととなる。
本発明者らに公知である本発明を実行するための最良の形態を含む、本発明のある特定の実施形態が、本明細書において記載されている。勿論、これらの記載されている実施形態の変形形態は、前述の記載を読む際に当業者に明白となるであろう。発明者は、当業者がそのような変形形態を適切なものとして採用することを期待し、発明者らは、本発明が本明細書において具体的に記載されているものとは別に実践されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許可されるものとして、本明細書の優先権を最終的に主張する特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正物および均等物を含む。その上、本明細書において別段の断りのない限り、または文脈によって別途明確に否定されない限り、それらのすべての可能な変形形態における上述した要素の任意の組合せが、本発明によって包含される。
本明細書において開示されている先行する実施形態のすべてにおいて、すべての実施形態が、「を含む」ではなく「からなる」または「から本質的になる」という文言を使用することにより、さらに限定され得ることが理解されるべきである。使用される場合、「からなる」という移行句は、特許請求の範囲において指定されていないいかなる要素、ステップまたは成分も除外する。「から本質的になる」という移行句は、特許請求の範囲を、特定の材料またはステップ、ならびに基本的および新規の特徴に物質的に影響を与えないものへと限定する。そのようにして特許請求される本発明の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明確に記載され、使用可能となる。
本明細書において説明され特許請求される本発明は、限定されるものではないが、この詳細な説明において記載されるかまたは説明されるかまたは参照されるものを含む、多数の特質および実施形態を有する。これはすべてを含むことを意図せず、本明細書において説明され特許請求される本発明は、この詳細な説明において特定される、例示目的のみで含まれ制限ではない特性または実施形態へと、またはそれにより、限定されない。当業者は、構成要素およびパラメーターのうちの多数が、本発明の範囲から逸脱することなく、ある特定の範囲で変動もしくは修正され得るか、または公知の均等物に代替され得ることを容易に認識するであろう。そのような修正物および均等物が、本明細書において個別に記載されるかのように組み込まれることを認識すべきである。本発明はまた、本明細書において個別にまたは集合的に参照されるかもしくは示されるステップ、特性、組成物および化合物、または、前記ステップもしくは特性の任意の２つ以上の一切の組合せのすべてを含む。
本明細書において参照されるかまたは言及されるすべての特許、刊行物、科学的文献、ウェブサイトならびに他の文書および資料は、本発明が属する、当業者の技術のレベルを示すものであり、そのように参照される各文書および資料は、その全体を個別に参照により組み込まれるか、またはその全体を本明細書において記載されるのと同じ程度に、これにより参照により本明細書に組み込まれる。出願者は、任意のそのような特許、刊行物、科学的文献および他の参照される資料または文書からの一切の資料および情報を、本明細書中に物理的に組み込む権利を留保する。本明細書における任意の出願、特許および刊行物への参照は、これらが妥当な先行技術を構成するか、世界の任意の国における通常の一般的知識の一部を形成するという承認または任意の形態の示唆ではなく、そのように考えられるべきではない。

Claims (47)

  1. 薬学的有効量の、以下の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）の構造を有する化合物からなる群から選択される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せ、および、少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤を含む固形医薬組成物であって、前記少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、クロスポビドン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの組合せである、固形医薬組成物：
    Figure 2023512754000053
    （式（Ｉ）中、
    Ｑは
    Figure 2023512754000054
    であり；
    Ｒａは水素であり；
    Ｒｂは水素であり；
    Ｌは、結合、または、－（ＣＲｃＲｄ）ｍであり；
    ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、または、置換もしくは非置換のアルキルから選択され；
    Ｒ１は
    Figure 2023512754000055
    であり；
    環Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
    Ｒは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＲｅＲｆ）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＲｅＲｆ）１～２シクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－シクロアルキレン（ＣＲｅＲｆ）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－シクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－（ＣＲｅＲｆ）１～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、および、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
    ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、または、置換もしくは非置換のアルキルであり；
    Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、および、置換または非置換のアルキルから選択され；
    Ｒ５は、置換または非置換のアルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のアリールから選択され；
    Ｚは、－ＣＲｇＲｈ－であり；
    ＲｇおよびＲｈは、水素であり；
    「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｑ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数である）；
    Figure 2023512754000056
    （式（ＩＩ）中、
    Ｑは
    Figure 2023512754000057
    であり；
    Ｒａは、水素、ハロゲンもしくはアルキルであり；
    Ｒｂは、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択されるか；
    または、同一炭素原子上に結合したＲａおよびＲｂがともにＣ（Ｏ）を形成し；
    Ｌは、結合、または、－ＣＲｃＲｄ－であり；
    環Ａはフェニルであり；
    ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され；
    Ｘは、結合、－（ＣＲｅＲｆ）ｍ、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－シクロアルキレン－、および、－Ｏ－シクロアルキレン－から選択され；
    ＲｅおよびＲｆは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子とともに３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
    Ｒ１は、－ＯＲ６、または、－ＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
    Ｒ５は、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル シクロアルキルアルキルおよびアリールから選択され；
    Ｒ９は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
    「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｑ」は、０以上～１以下の範囲にわたる整数である）；
    Figure 2023512754000058
    （式（ＩＩ）中、Ｑは
    Figure 2023512754000059
    であり；
    Ｒａは水素であり；Ｒｂは水素またはアルキルであり；
    Ｌは、結合、または、－ＣＲｃＲｄであり；
    環Ａはフェニルであり；
    ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され；
    Ｘは、結合、－（ＣＲｅＲｆ）ｍ、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲｅＲｆ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、および、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｅＲｆ）ｍ－から選択され；
    ＲｅおよびＲｆは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している炭素原子とともに３～７員の飽和炭素環式環を形成し；
    Ｒ１は、－ＯＲ６、または、－ＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ２は、フェニルまたはナフチルであり、ここで、前記フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシで置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ９は、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、－（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から選択され；
    「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数であり；「ｑ」は、０以上～１以下の範囲にわたる整数である）；
    Figure 2023512754000060
    （式（ＩＩＩ）中、
    Ｒａは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
    Ｒｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および、置換または非置換のハロアルキルから選択され；
    Ｒｃは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８－、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され；
    Ｘは、結合、－（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ、－（ＣＲｃＲｄ）ｒＮＲ７（ＣＲｃＲｄ）ｒ、－（ＣＲｃＲｄ）ｒシクロアルキレン－、シクロアルキレン、－シクロアルキレン（ＣＲｃＲｄ）ｒ－、および、－Ｏ－シクロアルキレンから選択され、シクロアルキレンは置換または非置換であってもよく；
    ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
    Ｚは、－ＯＲ６、または、－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ１は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８－、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、および、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され；
    Ｒ２は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
    Ｒ５は、置換または非置換のアルキルであり；
    Ｒ６は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、および、置換または非置換のアリールから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、ここで、不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
    Ｒ９は、各出現で、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアリールであり；
    Ｒ１０およびＲ１１は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、－（ＣＲｃＲｄ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１２員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、ここで、不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
    「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｍ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～４以下の範囲にわたる整数であり；「ｑ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
    Figure 2023512754000061
    （式（ＩＶ）中、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、および、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択され；
    Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；
    Ｒ３は、置換または非置換のアルキルであり；
    Ｒ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、および、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から選択され；
    Ｘは、結合、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－Ｏ－、－ＮＲ７－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＲａＲｂ）ｒ－、－（ＣＲａＲｂ）ｒシクロアルキレン－、シクロアルキレン、シクロアルキレン－（ＣＲａＲｂ）ｒ－、および、－Ｏ－シクロアルキレンから選択され；
    ＲａおよびＲｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～７員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
    Ｚは、－ＯＲ５、または、－ＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ５は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のアリールから選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、および、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の３～１０員の環式環（ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）を形成してもよく、ここで、不飽和環式環は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく；
    Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアリールであり；
    「ｎ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｑ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｒ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）；
    Figure 2023512754000062
    （式（Ｖ）中、
    Ｒ１は、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のハロアルコキシ、－（ＣＲａＲｂ）１～３ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルから選択され；
    Ｒ２は、置換もしくは非置換のフェニル、または、置換もしくは非置換のナフチルであり、ここで、置換基は、１つ以上であってもよく、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ４、－ＮＲ５Ｒ６、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
    Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～３Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＣＲｃ＝ＣＲｃ－ －Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、－ＯＲ４、および、－Ｓ（Ｏ）２－アルキルから選択され；
    ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、および、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～６員の飽和炭素環式環を形成してもよく；
    Ｒｃは、独立して、水素、ハロゲン、および、置換または非置換のアルキルから選択され；
    Ｒ３は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、および、－ＯＲ４から選択され；
    Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、および、置換または非置換のシクロアルキルから選択され；および、「ｎ」は、０以上～２以下の範囲にわたる整数である）；
    Figure 2023512754000063
    （式（ＶＩ）中、
    環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；
    Ｒ１は、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、シアノ、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－Ｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ、－ＯＲ９、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５～６員のヘテロアリール、置換または非置換の５～６員のヘテロシクリル、および、環Ｄから選択され；
    環Ｄは
    Figure 2023512754000064
    であり；
    Ｘは、結合、－（ＣＲａＲｂ）ｍ－、－ＮＲ２－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｍ－、－（ＣＲａＲｂ）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－、－（ＣＲａＲｂ）ｍＯ－（ＣＲａＲｂ）ｍ－、および、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲａＲｂ）ｍ－から選択され；
    ＲａおよびＲｂは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、および、置換もしくは非置換の（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルから選択されるか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換もしくは非置換の３～６員の飽和炭素環式環を形成し；
    Ｚは、－ＯＲ１０、または、－ＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－ＯＲ９、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシアルキル、－ＳＦ５、および、－ＯＲ９から選択され；
    Ｒ５は、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキル、および、置換または非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリールから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～２Ｒ１１、－（ＣＲｃＲｄ）ｍ－ＯＨ、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
    ＲｃおよびＲｄは、各出現で同じであっても異なってもよく、独立して、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ９は、独立して、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシアルキル、および、置換または非置換の（Ｃ３～Ｃ１２）シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１０は、水素、置換または非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および、－（ＣＲａＲｂ）１～２フェニルから選択され；
    Ｒ１１は、置換または非置換のフェニルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および、－ＯＲ９から選択され；
    Ｒ１２は、水素、または、置換もしくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    「ｍ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｎ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数であり；「ｐ」は、０以上～３以下の範囲にわたる整数であり；および、「ｑ」は、１以上～３以下の範囲にわたる整数である）。
  2. 前記１つ以上の化合物が、
    ３－（（Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）モルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物１」）；
    ２－メチル－５－（（Ｓ）－２－（２－（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）安息香酸、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物２」）；
    ２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（「化合物３」）；
    ３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（（Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，６－ジメチル安息香酸、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物４」）；
    （Ｒ）－３－（４－フルオロ－３’－（２－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）エトキシ）－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸、その分子内塩もしくは塩酸塩（「化合物５」）；
    （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩（「化合物６」）；または
    それらの組合せである、請求項１に記載の固形医薬組成物。
  3. 前記１つ以上の化合物が化合物３である、請求項１または２に記載の固形医薬組成物。
  4. 経口投与に好適である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
  5. 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項４に記載の固形医薬組成物。
  6. 錠剤の形態であり、前記錠剤がフィルムでコーティングされている、請求項５に記載の固形医薬組成物。
  7. 前記フィルムが、難消化性デンプン、高アミローストウモロコシデンプン、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、酢酸デンプン、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースエーテル、ビニルポリマー、グリコール、アクリルポリマー、マルトデキストリン、ポリデキストロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート－ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、シェラック、またはそれらの組合せである、請求項６に記載の固形医薬組成物。
  8. １つ以上の化合物および１つ以上の成分を含む固形医薬組成物であって、前記１つ以上の化合物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せであり、前記１つ以上の成分が、
    （ａ）前記固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約５０重量％の量の微結晶セルロース；
    （ｂ）前記固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約２０重量％の量のクロスポビドン、もしくは前記固形医薬組成物の総重量の約３重量％～約２０重量％の量のポビドン、もしくはそれらの組合せ；
    （ｃ）前記固形医薬組成物の総重量の約２０重量％～約５０重量％の量のアルファ化デンプン；
    （ｄ）前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、もしくは前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約２重量％の量のタルク、もしくはそれらの組合せ；
    （ｅ）前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；
    （ｆ）前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素；または
    （ｇ）それらの組合せである、
    固形医薬組成物。
  9. ２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩、および１つ以上の成分を含む固形医薬組成物であって、前記１つ以上の成分が：
    （ａ）前記固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約５０重量％の量の微結晶セルロース；
    （ｂ）前記固形医薬組成物の総重量の約５重量％～約２０重量％の量のクロスポビドン、もしくは前記固形医薬組成物の総重量の約３重量％～約２０重量％の量のポビドン、もしくはそれらの組合せ；
    （ｃ）前記固形医薬組成物の総重量の約２０重量％～約５０重量％の量のアルファ化デンプン；
    （ｄ）前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約５重量％の量のステアリン酸マグネシウム、もしくは前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約２重量％の量のタルク、もしくはそれらの組合せ；
    （ｅ）前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；
    （ｆ）前記固形医薬組成物の総重量の約０．５重量％～約３重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素；または
    （ｇ）それらの組合せである、
    固形医薬組成物。
  10. 前記１つ以上の化合物が約０．１ｍｇ～約２００ｍｇの量である、請求項１～８のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
  11. 前記１つ以上の化合物が、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または約５ｍｇ～約２５ｍｇの量である、請求項１～８のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
  12. ２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩が、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇまたは約５ｍｇ～約２５ｍｇの量である、請求項９に記載の固形医薬組成物。
  13. カプセル剤であり、前記カプセル剤が約３５％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの前記１つ以上の化合物を含む、請求項５に記載の固形医薬組成物。
  14. それを必要とする対象における、慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、前記対象に請求項１～１３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物を投与することを含む、方法。
  15. 前記固形医薬組成物中の化合物が、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩である、請求項１４に記載の方法。
  16. 治療有効量が約５ｍｇ～約５０ｍｇの総１日用量である、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 前記投与が、２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または２０ｍｇを１日１回もしくは２回である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記投与が経口である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 治療有効量が用量漸増されない、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象が透析を受けていない、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が透析を受けている、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 二次性副甲状腺機能亢進症が、前記対象において高リン血症も低カルシウム血症も誘発することなく処置または管理される、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象が、ステージ３ｂのＣＫＤ、ステージ４のＣＫＤまたはステージ５のＣＫＤと以前に診断されているか、またはそれを有する、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を患う対象における１つ以上のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）レベルを低下または抑制する方法であって、前記対象に請求項１～１３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物を投与することを含む、方法。
  25. 前記固形医薬組成物中の化合物が、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記対象が透析を受けていない、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記対象が透析を受けている、請求項２４または２５に記載の方法。
  28. 治療有効量が約５ｍｇ～約５０ｍｇの総１日用量である、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 治療有効量が約１０ｍｇ～約４０ｍｇの総１日用量である、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記総１日用量が、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回で投与される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記投与が経口である、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記投与が、前記対象に対する用量の調整を必要としない、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記対象のｉＰＴＨレベルが、処置前のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約３０％減少する、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記対象のｉＰＴＨレベルが、処置前のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約１５％減少する、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の方法。
  35. ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理における使用のための、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩の固形医薬組成物。
  36. １つ以上のｉＰＴＨレベルを低下または抑制することによる、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症の処置または管理における使用のための、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩の固形医薬組成物。
  37. それを必要とする対象における、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を処置または管理する方法であって、
    （ａ）対象における上昇したベースラインｉＰＴＨ濃度レベルを特徴とする、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症を有しており処置または管理を必要とする対象を特定すること；および
    （ｂ）前記対象に請求項１～１３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物を投与すること
    を含む方法。
  38. 前記固形医薬組成物中の前記１つ以上の化合物が、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記対象が透析を受けている、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 前記対象が透析を受けていない、請求項３７または３８に記載の方法。
  41. 治療有効量が約５ｍｇ～約５０ｍｇの総１日用量である、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記総１日用量が、約２５ｍｇを１日１回もしくは２回、または約２０ｍｇを１日１回もしくは２回で投与される、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記投与が経口である、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 治療有効量が用量漸増されない、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記対象におけるベースラインｉＰＴＨ濃度レベルが、約１１０ｐｇ／ｍｌ～約１５００ｐｇ／ｍｌ、または約３００ｐｇ／ｍｌ～約１２５０ｐｇ／ｍｌの範囲内である、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記対象のｉＰＴＨレベルが、処置前のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約３０％減少する、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記対象のｉＰＴＨレベルが、処置前のベースラインｉＰＴＨ濃度レベルと比較して少なくとも約１５％減少する、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の方法。
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