KR20070053726A - 술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 적용 - Google Patents

술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 적용 Download PDF

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KR20070053726A
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피에르 데스페이로
이블린 폰테인
피에리 로차드
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Abstract

본 발명의 염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 또는 이들 혼합물 형태의 화학식 (I)의 술폰아미드 유도체에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 화학식 (I)의 제조 방법 및 치료적 용도에 관한 것이다.
오렉신 A 및 B, 술폰아미드 유도체

Description

술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 적용 {SULPHONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
오렉신 A 및 B (또는 히포크레틴 1 및 2)는 오렉신 1 및 오렉신 2 수용체로 공지된 2개의 7-도메인 막횡단 수용체의 내인성 리간드로서 최근 밝혀진, 각각 33 및 28개 아미노산의 시상하부 신경펩티드이다 (Sakurai T., Cell, Vol. 92, 573-585, 1998; De Lecea L., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 95, 322-327, 1998).
오렉신 2 수용체는 오렉신 A 및 B의 두가지 형태를 동일하게 인식하는 성질을 가진다. 반대로, 오렉신 2 수용체와 64%의 상동성을 나타내는 오렉신 1 수용체는 오렉신 B 보다 오렉신 A에 더 선택적이며 10배 더 잘 결합한다 (Sakurai T., Cell, Vol. 92, 573-585, 1998).
이들 수용체를 통하여, 오렉신은 다양한 중추 및 말초 작용, 특히 음식 및 음료의 섭취, 특정 심혈관 내분비 작용 및 각성/수면 사이클을 조절한다 (Sakurai T., Regulatory Peptides, Vol. 85, 25-30, 1999).
특정 술폰아미드 유도체가 오렉신 2 수용체에 대해 강한 친화성을 나타내고 이들 수용체의 강력한 길항제이라는 것이 공지되어 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 대상은 염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 (atropoisomer), 또는 이들의 혼합물 형태의 하기 화학식 (I)에 대응하는 화합물이다:
Figure 112007017483868-PCT00001
식 중에서,
* Ar1 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 시아노기, -CO-NRaRb 기, -NRaRb 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐 같은 아릴기 (여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기임);
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 치환될 수 있는, 피 리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐에서 선택되는 헤테로시클릴; 또는
- (C3-C6) 시클로알킬기
를 나타내고,
* T 은
- -(CH2)n- 기 (n = 0, 1 또는 2);
- R2가 히드록시기 또는 (C1-C4) 알킬기인
Figure 112007017483868-PCT00002
기;
- R3가 (C1-C4) 알킬기인
Figure 112007017483868-PCT00003
기; 또는
- R4가 (C1-C4) 알킬기인
Figure 112007017483868-PCT00004
기
를 나타내고,
* Ar2 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, 또는 Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기; 또는
- (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 피리딜 같은 헤테로시클릴기
를 나타내고,
* Ar3 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, 니트로기, 히드록실기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기, 또는 R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 로 치환될 수 있는, 페닐 및 나프틸에서 선택되는 아릴기;
- (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기, 또는 Rx 및 Ry 가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기인 -NRxRy 로 치환될 수 있는 피리딜과 같은 헤테로시클릴기; 또는
- 하기에서 선택되는 기
Figure 112007017483868-PCT00005
를 나타내고,
* R1 은
- -C(O)-CF3 기; 또는
- 하기 화학식의 기
를 나타내고,
Figure 112007017483868-PCT00006
식 중에서,
n = 0, 1, 2 또는 3이고,
· R7 은
- 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 불소 원자 또는 (C1-C4) 알콕시기; 또는
- m = 1 또는 2이고, 아릴기가 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인 -(CH2)m-아릴기
를 나타내고,
· R8 은
- 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
· R9 은
- 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, (C3-C6) 시클로알킬기, 히드록실기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, -C≡CH 기, -C≡N 기, 페녹시기 또는 (C1-C4) 알케닐기;
- R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알킬카르보닐기, (C1-C4) 알킬술포닐기, 벤질기 또는 -(CH2)2-N(CH3)2 기이거나, 또는 R10 및 R11이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린 또는 피페리딘을 형성하는 -NR10R11;
- R12 및 R13이 서로 독립적으로
· 수소 원자, 또는
· -C≡N 기, -페닐과 같은 아릴기 또는 피리딜과 같은 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬기 (여기서, 아릴 및 헤테로시클릴기는 (C1-C4) 알킬기 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)이거나,
R12 및 R13이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 하기의 기를 형성할 수 있는 -CO-NR12R13;
Figure 112007017483868-PCT00007
- R14가 (C1-C4) 알킬기인 -COOR14;
- R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 페닐기 또는 벤질기인 -NH-CO-NR15R16 기 (여기서, 상기 페닐 또는 벤질기는 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기 및 (C1-C4) 알콕시킬기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
- R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -SO2-NR17R18 기;
- R19이 (C1-C4) 알킬기 또는 페닐과 같은 아릴기인 -SO2-R19 기;
- 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 옥사디아졸릴 또는 피리딜에서 선택된 헤테로시클릴기 (여기서, 이미디졸릴은 (C1-C4) 알킬기 또는 벤질로 질소 원자 상에 치환될 수 있고, 테트라졸릴은 (C1-C4) 알킬기 또는 벤질로 치환될 수 있고, 옥사디아졸릴은 (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있음); 또는
- R15이 상기 정의에 대응하는 -NH-CO-OR15 기
를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제1 그룹으로 염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 (atropoisomer), 또는 이들의 혼합물 형태의 하기의 화학식 (I)의 화합물을 언급할 수 있다:
* Ar1 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기에 서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐 같은 아릴기;
- (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는, 피리딜, 티아졸릴 및 티에닐에서 선택되는 헤테로시클릴; 또는
- (C3-C6) 시클로알킬기
를 나타내고,
* T 는
- -(CH2)n- 기 (n = 1);
- R2가 히드록실기 또는 (C1-C4) 알킬기인
Figure 112007017483868-PCT00008
기;
- R3가 (C1-C4) 알킬기인
Figure 112007017483868-PCT00009
기; 또는
- R4가 (C1-C4) 알킬기인
Figure 112007017483868-PCT00010
기
를 나타내고,
* Ar2 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기를 나타내고,
* Ar3 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는, 페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴기;
- (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기, 또는 또는 Rx 및 Ry 가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기인 -NRxRy 로 치환될 수 있는 피리딜 같은 헤테로시클릴기; 또는
- 하기에서 선택되는 기
Figure 112007017483868-PCT00011
를 나타내고,
* R1 은
- -C(O)-CF3 기; 또는
- 하기 화학식의 기
를 나타내고,
Figure 112007017483868-PCT00012
식 중에서,
n = 0, 1 또는 2이고,
· R7 은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
· R8 은 수소 원자를 나타내고,
· R9 은
- 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 히드록실기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, -C≡CH 기 또는 -C≡N 기;
- R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알킬카르보닐기 또는 벤질기이거나, 또는 R10 및 R11이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 피롤리디논을 형성하는 -NR10R11 기;
- R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기이거나, 또는 R12 및 R13이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 하기의 기를 형성할 수 있는 -CO- NR12R13 기
Figure 112007017483868-PCT00013
;
- R14가 (C1-C4) 알킬기인 -COOR14;
- R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 페닐기 또는 벤질기인 -NH-CO-NR15R16 기; 또는
- (C1-C4) 알킬기로 질소 원자 상에 치환될 수 있는 이미다졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 테트라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택되는 헤테로시클릴기
를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제2 그룹으로 염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 또는 이들의 혼합물 형태의 하기의 화학식 (I)의 화합물을 언급할 수 있다:
* Ar1 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기; 또는
- 피리딜, 티아졸릴 및 (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐에서 선택되 는 헤테로시클릴
을 나타내고,
* T 는
- -(CH2)n- 기 (n = 1); 또는
- R2가 히드록실기인
Figure 112007017483868-PCT00014
기;
를 나타내고,
* Ar2 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기
를 나타내고,
* Ar3 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기
를 나타내고,
* R1 은
- 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure 112007017483868-PCT00015
식 중에서,
n = 0, 1 또는 2이고,
· R7 은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
· R8 은 수소 원자를 나타내고,
· R9 은
- 수소 원자, -C≡CH 기 또는 -C≡N 기;
- R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -CO-NR12R13 기; 또는
- (C1-C4) 알킬기로 질소 원자 상에 치환되는 이미다졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환되는 테트라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택되는 헤테로시클릴기
를 나타낸다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제3 그룹으로 염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 또는 이들의 혼합물 형태의 하기의 화학식 (I)의 화합물을 언급할 수 있다:
* Ar1 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기; 또는
- (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐과 같은 헤테로시클릴기
를 나타내고,
* T 는
- -(CH2)n- 기 (n = 1)를 나타내고,
* Ar2 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
* Ar3 은
- 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 또는 R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
* R1 은
- 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure 112007017483868-PCT00016
식 중에서,
n = 0, 1 또는 2이고,
· R7 은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
· R8 은 수소 원자를 나타내고,
· R9 은
- R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -CO-NR12R13 기; 또는
- (C1-C4) 알킬기로 질소 원자 상에 치환되는 이미다졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환되는 테트라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택되는 헤테로시클릴기
를 나타낸다.
Ar2 가 임의 치환된 페닐기일 때, 한 편의 T-Ar2 결합과 다른 편의 Ar2-N은 오르토 위치에 있다. 즉, 질소 원자 및 치환기 T가 두 개의 인접한 탄소 원자 상에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 예는 하기 화합물을 포함하는 것으로 언급될 수 있 다.
Figure 112007017483868-PCT00017
Figure 112007017483868-PCT00018
Figure 112007017483868-PCT00019
Figure 112007017483868-PCT00020
Figure 112007017483868-PCT00021
Figure 112007017483868-PCT00022
Figure 112007017483868-PCT00023
Figure 112007017483868-PCT00024
Figure 112007017483868-PCT00025
Figure 112007017483868-PCT00026
Figure 112007017483868-PCT00027
Figure 112007017483868-PCT00028
Figure 112007017483868-PCT00029
Figure 112007017483868-PCT00030
Figure 112007017483868-PCT00031
Figure 112007017483868-PCT00032
Figure 112007017483868-PCT00033
Figure 112007017483868-PCT00034
Figure 112007017483868-PCT00035
Figure 112007017483868-PCT00036
Figure 112007017483868-PCT00037
Figure 112007017483868-PCT00038
Figure 112007017483868-PCT00039
Figure 112007017483868-PCT00040
Figure 112007017483868-PCT00041
Figure 112007017483868-PCT00042
Figure 112007017483868-PCT00043
Figure 112007017483868-PCT00044
Figure 112007017483868-PCT00045
Figure 112007017483868-PCT00046
Figure 112007017483868-PCT00047
Figure 112007017483868-PCT00048
Figure 112007017483868-PCT00049
Figure 112007017483868-PCT00050
Figure 112007017483868-PCT00051
Figure 112007017483868-PCT00052
Figure 112007017483868-PCT00053
Figure 112007017483868-PCT00054
Figure 112007017483868-PCT00055
Figure 112007017483868-PCT00056
Figure 112007017483868-PCT00057
Figure 112007017483868-PCT00058
Figure 112007017483868-PCT00059
Figure 112007017483868-PCT00060
Figure 112007017483868-PCT00061
Figure 112007017483868-PCT00062
Figure 112007017483868-PCT00063
Figure 112007017483868-PCT00064
Figure 112007017483868-PCT00065
Figure 112007017483868-PCT00066
Figure 112007017483868-PCT00067
Figure 112007017483868-PCT00068
Figure 112007017483868-PCT00069
Figure 112007017483868-PCT00070
Figure 112007017483868-PCT00071
Figure 112007017483868-PCT00072
Figure 112007017483868-PCT00073
Figure 112007017483868-PCT00074
Figure 112007017483868-PCT00075
Figure 112007017483868-PCT00076
본원 발명에서, 하기 의미를 나타낸다:
- (C1-C4) 알킬기: 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 선형 또는 분지형 지방족기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸;
- 임의 치환된 (C1-C4) 알킬기: 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬기;
- (C3-C6) 시클로알킬기: 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 고리 알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실. 시클로알킬기는 (C1-C4) 알킬기, 예를 들어 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실 또는 디메틸시클로헥실로 치환될 수 있음;
- (C1-C4) 알콕시기: (C1-C4) 알킬기가 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C4) 알킬-O-라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시;
- (C1-C4) 알킬카르보닐기: (C1-C4) 알킬기가 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C4) 알킬-C(O)-기;
- 플루오로(C1-C4)알킬기: 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C4) 알킬기. 예를 들어, -CF3 및 -CH2-CF3 기를 포함할 수 있음;
- (C1-C4) 알케닐기: 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형, 일불포화 또는 다불포화 지방족기, 예를 들어, 하나 또는 두개의 에틸렌 불포화를 가짐;
- 플루오로(C1-C4)알콕시기: 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C4) 알콕시기, 예를 들어, -O-CF3 및 -O-CH2-CF3 기를 포함할 수 있음;
- 할로겐 원자; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자;
- 아릴기: 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족기, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸. 아릴기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있음. 치환기의 예는 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, 히드록실기, -CN 기, 니트로기 및 Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -CO-NRaRb 기를 포함할 수 있음.
- 헤테로시클릴기: 5 내지 10개의 원자를 포함하고 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기. 예를 들어, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐 및 트리아졸릴을 포함할 수 있음. 헤테로시클릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있음. 치환기의 예는 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 히드록실기 및 -CN 기를 포함할 수 있음.
이미 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본원 발명의 일부를 형성한다.
이들 구조의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 회전 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본원 발명에서, 용어 "회전 이성질체"는 동일한 구조식을 가지지만 다른 세트 공간 배위를 가지는 화합물을 의미한다. 이들 화합물의 세트 공간 배위에서 이들의 차이가 다른 물리화학적 성질 및 심지어, 몇 가지 경우에, 다른 생물 활성를 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 아트로포이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 아트로포이성질체는 동일한 구조식을 가지나, 단일 결합의 한쪽에 큰 입체 장애 때문에 단일 결합에 대한 회전의 제한을 초래하는 특정 공간 배위를 가지는 화합물이다. 아트로포이성질체는 비대칭 탄소와 같은 입체 성분의 존재와는 관련이 없다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염들은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조될 수 있으며, 예를 들 어, 화학식 (I)의 화합물을 정제하거나 분리하기에 유용한 다른 산의 염들 또한 본원 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 연합 또는 결합하는 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 수화물 및 용매화물은 또한 본원 발명의 일부를 형성한다.
하기에서, 용어 "이탈기"는 결합의 불균형적 절단에 의해 전자쌍의 손실과 함께 분자에서 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이들 기는 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 이와 같은 이탈기는 예를 들어, 할로겐, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 아세틸 등과 같은 활성화된 히드록실기이다. 이탈기의 예들과 이들의 제조 방법이 ["Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 기재되어 있다.
본원 발명의 대상은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 도시된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 반응식에 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 수득될 수 있다:
- [Levin et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, EN 11; 22; 2975-2978]에 기재된 방법의 변형에 따라, 염기의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 알킬화; 또는
- 식 (X)의 알코올과 화학식 (II)의 화합물의 미쯔노부(Mitsunobu) 반응.
화학식 (II), (IV) 및 (X)의 화합물에서, Ar1, Ar2, Ar3, T 및 R1 는 식 (I)에 정의된 바와 같고 Z는 브롬, 염소 및 요오드에서 선택된 할로겐 원자; 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이다.
염기는 tert-부톡사이드 칼륨과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 브롬화 테트라부틸암모늄과 같은 상 전이제일 수 있다.
미쯔노부 반응에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)는 이의 유사 화합물, 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 di-tert-부틸 아조디카르복실레이트로 대체될 수 있고, 트리페닐포스핀은 수지 상에 융합될 수 있다 (R.G. Gentles et al., J. Comb. Chem. 2002, 4, 442-456).
Figure 112007017483868-PCT00077
R1이 일련의 -CR7R8-(CH2)n-R9 형 (R9 = -CONR12R13)인 구조식 (I)의 화합물은 하기의 반응 순서에 따라 화학식 -CR7R8-(CH2)nCOOR14의 대응하는 에스테르로부터 수득될 수 있다: 카르복실레이트 작용기 -COOR14의 에스테르 가수분해; 생성된 카르복실산 작용기를 예를 들어 클로로포르메이트로 활성화시켜 혼합 무수물 형성; NHR12R13 형의 아민으로 아미드화 반응 (n, R7, R8, R12, R13 및 R14은 상기에 정의된 바와 같음).
R1이 일련의 -CR7R8-(CH2)n-R9 형 (R9 = -NH-CONR15R16)인 구조식 (I)의 화합물은 R15NCO 또는 R16NCO 형의 이소시아네이트의 반응을 통해 R9 = NH2 인 화합물 (I)로부터 수득될 수 있으며, n, R7, R8, R15 및 R16은 상기에 정의된 바와 같다.
R1이 일련의 -CR7R8-(CH2)n-R9 형 (R9 = -NR10R11, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 및 (C1-C4) 알킬카르보닐기를 나타냄)인 구조식 (I)의 화합물은 화학식 (C1-C4)알킬-COOH의 카르복실산 또는 식 (C1-C4)알킬-COCl의 산염화물 반응을 통해 R9 = NH2 인 화합물 (I)로부터 수득될 수 있으며, n, R7, R8, R10 및 R11는 상기에 정의된 바와 같다.
R9이 치환된 테트라졸릴과 같은 헤테로시클릴기인 화합물은 R9가 시아노기인 화합물 (I)로부터, 당업자에게 공지된 표준 화학 반응식으로 수득된다.
T = -(CH2)n (n = 1)인 구조식 (I)의 화합물은 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 존재 하에서 트리에틸실란과 같은 수소화물의 반응으로 T = -CHOH인 화학식 (I)의 화합물에서 수득될 수 있다.
T =
Figure 112007017483868-PCT00078
(R2 = 히드록실기)인 화학식 (I)의 화합물은 수소화붕소 나 트륨과 같은 수소화물의 반응으로
Figure 112007017483868-PCT00079
인 대응하는 화합물에서 수득될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 [Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293-1316]에 기재된 방법에 따라, 피리딘과 같은 3차 아민에서 선택된 염기의 존재 하에서 화학식 (V)의 술포닐 클로라이드로 화학식 (III)의 화합물의 술포닐화를 통해 반응식 2에 따라 미리 수득된다. 또한, 사용될 수 있는 3차 아민은 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
몇가지 경우에, 3차 아민의 혼합물을 사용하는 것이 고려될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 이용가능하며, 예를 들어, [A.J. Prinsen et al., Recl. Trav. Chim. Netherlands 1965, EN 84, 24] 에 기재된 방법의 변형으로 수득될 수 있다.
화학식 (III) 및 (V)의 화합물에서, Ar1, Ar2, Ar3 및 T 는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
Figure 112007017483868-PCT00080
화학식 (IIIa), (IIIb) 및 (IIIf)의 화합물은 반응식 3 내지 5에 따라 제조된다. 화학식 (VI)의 2-니트로알데하이드 유도체는 M이 MgBr, MgI, ZnI 또는 Li기를 나타내는 화학식 (VII)의 유기금속 화합물과 반응하여 화학식 (VIII)의 화합물을 생성한다. 화학식 (VII)의 유기금속 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 기재된 표준 방법에 따라 생성된다. 화학식 (VIII)의 니트로 알코올은 예를 들어, 에탄올 중 주석 금속 및 진한 염산의 반응 하에서 수소첨가 반응으로 환원되어 화학식 (IIIb)의 화합물을 생성한다. 화학식 (IIIb)의 유도체는 예를 들어, 디클로로메탄 중 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 혼합물로 수소화의 반응을 통해 환원되어, 화학식 (IIIa)의 유도체를 생성한다.
화학식 (VI)의 니트로알데하이드는 상업적으로 이용가능하며, 예를 들어, [J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11; 5; 946]에 기재된 방법의 변형에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007017483868-PCT00081
화학식 (IIIb) 및 (IIIf)의 화합물을 합성하는 다른 가능성이 반응식 4에 기재되어 있다.
Figure 112007017483868-PCT00082
화학식 (IX)의 아닐린은 [T. Sugasawa et al., J.A.C.S. 1978; 100; 4842]에 기재된 방법에 따라, 붕소 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드 또는 갈륨 트리클로라이드와 같은 루이스 산의 존재 하에서, 화학식 (XII)의 니트릴로 축합되어, 화학식 (IIIf)의 화합물을 생성한다. 화학식 (IIIf)의 화합물은 [R. Fryer et al., J. Heterocycl. Chem., 1991, EN 28; 7, 1661]에 기재된 방법에 따라, 유기금속 유도체 (VII)로 아미노니트릴 (XI)의 축합을 통해 수득될 수 있다. 화학식 (IIIf)의 화합물은 또한 [D. Lednicer, J. Heterocyclic. Chem., 1971; 903]에 기재된 방법의 변형에 따라, 중간체 (XIV)에서 수득될 수 있다.
화합물 (IIIf)의 카르보닐 작용기는 에탄올 중 수소화붕소 나트륨과 같은 수소화 반응으로 환원되어 화학식 (IIIb)의 화합물을 생성한다.
화학식 (IIIb)의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 [T. Toyoda et al., Tet. Lett., 1980, 21, 173]에 기재된 방법에 따라, 페닐디클로로보란 및 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 (XIII)의 벤즈알데하이드 유도체로 화학식 (IX)의 아닐린을 축합하는 것으로 구성된다.
화학식 (IIIf)의 화합물은 예들 들어, 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 반응 하에서 화학식 (IIIa)의 화합물을 생성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
Ar1이 헤테로아릴을 나타내는 화학식 (IIIa)의 화합물을 합성하는 또다른 가능성은 반응식 5에 기재되어 있다.
Figure 112007017483868-PCT00083
화학식 (XVII)의 니트로페닐은 [Florio S. et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 2118]에 기재된 방법에 따라, tert-부톡사이드 칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 (XVIII)의 클로로메틸 헤테로아릴 상에서 축합되어 유도체 (XIX)를 생성하며, 예를 들어, 12M 염산의 존재 하에서 주석 금속의 반응으로 환원되어 화학식 (IIIa)의 유도체를 생성한다.
화학식 (IIIc) 및 (IIId)의 화합물은 반응식 6에 따라 제조된다.
화학식 (IIIf)의 화합물은 (C1-C4) 아킬마그네슘 시약의 반응 하에서 화학식 (IIIc)의 유도체를 생성한다. 이들 화합물은 알루미늄 트리클로라이드 및 수소화리튬알루미늄의 반응 하에서 탈수산화되어 화합물 (IIId)를 생성한다..
Figure 112007017483868-PCT00084
화학식 (IIIe)의 화합물은 반응식 7에 따라 제조된다. 유도체 (XV)은 탄산세슘 및 할로겐화 C1-C4 알킬과 같은 염기의 반응 하에서 유도체 (XVI)를 생성한다. 이들 유도체의 니트로기는 예를 들어, 에탄올 중 주석 금속 및 염산의 존재 하에서 환원되어 화학식 (IIIe)의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure 112007017483868-PCT00085
화학식 (IIIg)의 화합물은 반응식 8에 따라 제조된다. 니트로알데하이드 (VI)은 위티그 (Wittig) 반응에 따라 유도체 (XX)로의 축합으로 화합물 (XXI)을 생성한다. 이들 유도체는 예를 들어, 팔라듐으로 촉매적 수소첨가 반응으로 환원되어 화학식 (IIIg)의 화합물을 생성한다.
Figure 112007017483868-PCT00086
모든 반응식에서 화학식 (II) 내지 (XXI)의 모든 화합물에 대해, Ar1, T, Ar2, Ar3 및 R1의 의미는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 1 내지 8에서, 출발 화합물 및 시약은 제조 방법에 기재되어 있지 않을 경우에, 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화합물이 히드록실기와 같은 반응성 작용기를 포함하는 경우, 반응 전에 전 보호가 필요할 수 있다. 당업자는 전 보호의 필요를 결정할 수 있다.
화학식 (II) 내지 (XXI)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로써 유용하며, 본원 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
하기의 실시예는 본원 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 기재한다. 이들 실시예는 제한되지 않으며 단지 본원 발명을 예시할 뿐이다.
실시예에 기재된 화합물의 번호는 상기 표에 기재된 것을 언급한다. 원소 미시분석, 질량 분석 및 NMR 분석은 수득된 화합물의 구조를 확인한다.
질량 분석에 연결된 액체 크로마토그래피 LC/MS 의 분석 조건은 하기와 같다:
* 액체 크로마토그래피 부분: C18 대칭 컬럼 (2.1 X 50 mm) 3-5 ㎛. 용리액 A = H2O +0.005% TFA, pH=3.14; 용리액 B = CH3CN +0.005% TFA, 10분 동안 100% A에서 90% B로의 구배로, 그후 5분 동안 90% B로.
* 질량 분석 부분: 양이온 전기분무이온화 방식.
1H NMR 스펙트럼이 회전 이성질체를 나타낼 때, 주요한 회전 이성질체에 대응하는 해석만이 기재된다.
하기 표에서,
- m.p. (°C)는 섭씨온도로 화합물의 녹는점을 나타내며,
- MH+ 은 이온화된 생성물의 질량 피크를 나타내며,
- 체류시간은 분으로 나타내며,
- n.d.은 "판단 안됨"을 의미한다.
실시예 1: 에틸 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리시네이트 (화합물 1)
* 실시예 1.1: N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠 술 폰아미드
피리딘 50 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-클로로페닐)메타논 5.3 g 에 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 5.29 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에 방치했다. 상기 반응 생성물을 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에 용해시켜, 형성된 침전을 여과하여 건조한 후, 예상 생성물 5.2 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.75 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 7.06-7.69 (미분석 복합체, 11H).
* 실시예 1.2: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
에탄올 900 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 16 g에 수소화붕소 나트륨 3.93 g을 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에 방치했다. 상기 반응 생성물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 고체화한 후, 침전을 여과 및 건조하여, 예상 생성물 14.66 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.77 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.27 (s, 1H); 6.96-7.44 (미분석 복합체, 10H).
* 실시예 1.3: 에틸 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N- [(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리시네이트
DMF 50 ml에 용해된 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 6 g에 수소화나트륨 0.674 g을 0°C에서 조금씩 첨가했다. 0°C에서 한 시간 후, 에틸 2-브로모아세테이트 1.4 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 1.3 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.03 (t, 3H); 2.90 (d, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.87 (t, 3H); 4.11 (d, 1H); 4.73 (q, 2H); 5.94 (d, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.10-7.77 (미분석 복합체, 10H).
m.p.= 86°C.
표 1은 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00087
Figure 112007017483868-PCT00088
실시예 2: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N-에틸-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 20)
아세토니트릴 43 ml에 용해된, 실시예 1.2에서 수득된 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 트리에틸아민 1.2 ml 및 요오도에탄 0.68 ml를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 4/6 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하고, 시클로헥산에서 결정화한 후, 예상 생성물 0.418 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 0.12 (t, 3H); 2.94 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.02 (d, 1H); 6.51 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.96-7.49 (미분석 복합체, 8H); 7.91 (d, 1H).
m.p.= 153.9°C
표 2는 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00089
Figure 112007017483868-PCT00090
실시예 3: N2-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 33)
DMF 15 ml에 용해된 실시예 1.2에서 수득된 N-{4-클로로-2-[(클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1.5 g에 탄산세슘 1.25 g 및 2-브로모아세트아미드 0.68 g을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 100°C에서 유지했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 농축시켯다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 용매 구배로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.601 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.85 (s, 6H); 4.40 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 6.45-7.62 (미분석 복합체, 14H).
m.p.=158 °C
표 3는 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00091
Figure 112007017483868-PCT00092
실시예 4: N2-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 34)
* 실시예 4.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2-클로로페닐)메탄올
에탄올 80 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-클로로페닐)메타논 20 g에 수소화붕소나트륨 8.6 g을 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 예상 생성물 21.63 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 5.16 (s, 2H); 5.70 (d, 1H); 5.98 (d, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.85-7.29 (미분석 복합체, 6H).
* 실시예 4.2: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디클로로벤젠술폰아미드
피리딘 4 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-클로로페닐)메탄올 0.9 g에 3,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.822 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 방치하였다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정한 후, 1M 염산 용액으로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.601 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 6,07 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.06-7.69 (미분석 복합체, 11H).
* 실시예 4.3: N2-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]글리신아미드
테트라히드로푸란 10 ml에 용해된 실시예 1.2에서 수득된 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1.315 g에 칼륨 tert-부톡사이드 0.37 g 및 2-브로모아세트아미드 0.46g을 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 실온에서 18시간 후에, 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 용매 구배로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 1.06 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 4.41 (q, 2H); 6.42 (d, 1H); 6.67 (s, 2H); 7.02 (m, 1H); 7.18-7.92 (미분석 복합체, 10H).
m.p.= 135°C
표 4는 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00093
Figure 112007017483868-PCT00094
Figure 112007017483868-PCT00095
* 관찰된 이온은 M-H2O + H+임
화합물 83은 하기에서와 같이 합성되는 유도체 5-브로모메틸-3-메틸[1,2,4]옥사디아졸로 알킬화에 의해 수득된다.
* (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세틸 클로라이드의 합성
디클로로메탄 50 ml에 용해된 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트산 10.25 g에 옥살릴 클로라이드 4.6 ml 및 DMF 2 적을 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 생성된 혼합물을 증발건조시켜 예상 생성물 11 g을 수득했다.
* 2-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
피리딘 20 ml에서 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세틸 클로라이드 4.4 g에 아세트아미독심 1.48 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 7/3 (v/v) 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 1.2 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.26 (s, 2H); 2.34 (s, 3H); 3.92 (s, 2H).
* 1-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)메탄아민의 합성
에탄올 100 ml에 용해된 2-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이소인돌-1,3-디온 5 g에 히드라진 수화물 2 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 상기 불용성 물질을 여과하고 여과액을 농축했다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고 여과액을 농축하여 예상 생성물 2 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.39 (s, 3H); 4.88 (s, 2H).
* 5-브로모메틸-3-메틸[1,2,4]옥사디아졸의 합성
물 10 ml 및 6M 브롬산 20 ml에 용해된 1-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)메탄아민 2.26 g에 물 10 ml에 용해된 아질산나트륨 2.76g을 70°C에서 적가했다. 80°C에서 1시간 후에, 생성물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 예상 생성물 2.6 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.39 (s, 3H); 4.88 (s, 2H).
화합물 22을 하기와 같이 합성되는 유도체 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸로 알킬화하여 수득한다.
* 1-메틸-2-이미다졸메탄올의 합성
메탄올 200 ml에 용해된 1-메틸-2-이미다졸카르복스알데하이드 10 g에 수소화붕소나트륨 5.2 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치했다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 예상 생성물 6.5 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.67 (s, 3H); 4.49 (d, 2H); 5.36 (t, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.08 (d, 1H).
m.p.= 108.2°C
* 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸의 합성
1-메틸-2-이미다졸메탄올 1.12 g에 티오닐 클로라이드 1.8 ml를 0°C에서 적가했다. 20°C에서 18시간 후에, 상기 혼합물을 2시간 동안 70°C에서 가열했다. 상기 반응 생성물을 농축시켜 예상 생성물을 양적으로 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.90 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 5.36 (t, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.80 (d, 1H).
화합물 148을 발생기 수소로 환원 반응을 통해 대응하는 니트로 유도체로부터 수득했다.
실시예 5: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (화합물 25)
* 실시예 5.1: N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
디메틸포름아미드 20 ml에 용해된 실시예 1.1에서 수득된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 수소화나트륨 0.094 g을 0°C에서 첨가했다. 상기 온도에서 한 시간 후에, 요오도메탄 0.16 ml을 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 방치했다. 침전을 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고 여과, 건조한 후, 예상 생성물 0.735 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.75 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 6.76-7.15 (미분석 복합체, 4H); 7.51-7.75 (미분석 복합체, 6H).
m.p.= 136.6°C
* 실시예 5.2: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
에탄올 5 ml에 용해된 실시예 5.1에서 수득된 화합물 0.152 g에 수소화붕소 나트륨 0.036 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고 형성된 침전을 여과, 건조하여 예상 생성물 0.067 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.33 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.06 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.68 (m, 1H); 6.96-7.81 (미분석 복합체, 9H).
m.p. = 173.2°C
표 5는 상기 방법에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00096
Figure 112007017483868-PCT00097
*: 관찰된 이온은 M-H2O + H+임.
실시예 6: N2-{4-클로로-2-[히드록시(3-메톡시페닐)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드의 합성 (화합물 51)
* 실시예 6.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(3-메톡시페닐)메타논
디에틸 에테르 100 ml에 용해된 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 5 g에 3-브로모벤젠마그네슘의 테트라히드로푸란, 1 몰 용액 100 ml를 -5°C에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 6M 염산을 포함하는 얼음으로 가수분해했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 100 시클로헥산에서 60/40 시클로헥산/디클로로메탄 (v/v)의 구배로 녹여, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 7.26 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.83 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.10-7.50 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 6.2: (2-아미노-5-클로로페닐)(3-메톡시페닐)메탄올
에탄올 15 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(3-메톡시페닐)메타논 3.66 g에 수소화붕소 나트륨 1.59 g를 20°C에서 첨가했다. 20°C에서 24시간 후에, 상기 반응 생성물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 두번 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 고체화하여 예상 생성물 2.37 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.74 (s, 3H); 5.14 (s, 2H); 5.70 (d, 1H); 5.94 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.81-7.27 (미분석 복합체, 6H).
* 실시예 6.3: N-{4-클로로-2-[(3-메톡시페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
피리딘 6 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(3-메톡시페닐)메탄올 1 g에 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 1.08 g을 실온에서 첨가했다. 18시간 후에, 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 1.65 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.74 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.07 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.76-7.33 (미분석 복합체, 10H); 9.43 (s, 1H).
* 실시예 6.4: N2-{4-클로로-2-[히드록시(3-메톡시페닐)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
THF 5 ml에 용해된 N-{4-클로로-2-[(3-메톡시페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.7 g에 칼륨 tert-부톡사이드 0.2 g 및 2-브로모아세트아미드 0.25 g을 실온에서 첨가했다. 20°C에서 48시간 후에, 상기 반응 생성물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.4 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.12-4.53 (미분석 복합체, 2H); 6.16 (d, 1H); 6.47 (d, 1H); 6.81-7.42 (미분석 복합체, 11H); 7.76 (s, 1H).
m.p.= 100 °C
표 6은 상기 방법에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00098
Figure 112007017483868-PCT00099
실시예 7: N2-{4-클로로-2-{히드록시[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}페닐)-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 125)
* 실시예 7.1: 6-클로로-2-메틸-벤조[d][1,3]옥사진-4-온
2-아미노-5-클로로벤조산 15 g에 무수 아세트산 80 ml를 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 농축시키고 상기 잔류물을 에탄올에서 재결정시켰다. 침전을 여과 및 세정한 후, 예상 생성물 10.25 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.40 (s, 3H); 7.58 (d, 1H); 7.97 (m, 2H).
* 실시예 7.2: (2-아미노-5-클로로페닐)-(2-트리플루오로메틸페닐)메타논
디에틸 에테르 22 ml에서 마그네슘 1.1 g에 2-트리플루오로메틸브로모벤젠 6.05 ml를 적가했다. 형성된 마그네슘 시약에 디클로로메탄 60 ml에 용해된 6-클로로-2-메틸벤조[d][1,3]옥사진-4-one 8 g을 15분 이상 동안 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 포화된 암모늄 글로라이드 용액으로 가수분해하고 디에틸 에테르로 추출했다. 유기 상을 농축시킨 후, 에탄올 7 ml 및 3M 수산화나트륨 용액 7 ml를 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 30분 동안 환류했다. 실온에서, 상기 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 상기 에테르 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 3.3 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 6.98 (d, 1H); 7.08-7.58 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 7.3: N-[4-클로로-2-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.1에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-트리플루오로메틸페닐)메타논 3.295 g으로 출발하여, 예상 생성물 1.22 g을 수득했다.
* 실시예 7.4: N-{4-클로로-2-[(2-트리플루오로메틸페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.2에 기재된 방법에 따라 N-[4-클로로-2-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 3 g으로 출발하여 예상 생성물 1.566 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.27 (s, 1H); 6.96-7.44 (미분석 복합체, 12H).
* 실시예 7.5: N2-{4-클로로-2-{히드록시[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}페닐)-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 1.3에 기재된 방법에 따라 N-{4-클로로-2-[(2-트리플루오로메틸페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.7 g으로 출발하여, 예상 생성물 0.265 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.77 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.14-4.41 (미분석 복합체, 2H); 6.50 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.80-7.88 (미분석 복합체, 12H).
m.p.= 128.8°C
실시예 8: N2-{2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]-4-플루오로페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 61)
* 실시예 8.1: (2-니트로-5-플루오로페닐)(2-클로로페닐)메타논
THF 50 ml에 현탁된 크롬 트리클로라이드 2.6 g에 THF 중 0.5M 2-클로로페닐요오도아연 용액 30 ml, 2-니트로-5-플루오로벤즈알데하이드 2.54 g 및 트리메틸실릴 클로라이드 5.7 ml를 연속적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 1시간 동안 65°C에서 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 방치했다. 1M 염산 용액을 상기 반응 생성물에 첨가하고, 형성된 침전을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 시클로헥산으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 1 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 6.95 (d, 1H); 7.05-7.57 (미분석 복합체, 8H)
* 실시예 8.2: (2-아미노-5-플루오로페닐)-(2-클로로페닐)메탄올
에탄올 10 ml에 용해된 (2-니트로-5-플루오로페닐)(2-클로로페닐)메타논 0.5 g에 주석 0.44 g 및 12M 염산 1.5 ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 반응 생성물을 농축하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2M 수산화나트륨 용액으로 세정한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜, 예상 생성물 0.453 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 5.16 (s, 2H); 5.77 (d, 1H); 5.98 (d, 1H); 6.83-7.34 (미분석 복합체, 7H).
* 실시예 8.3: N-{4-플루오로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.1에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-플루오로페닐)(2-클로로페닐)메탄올 0.45 g으로 출발하여, 예상 생성물 0.56 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: n.d.
* 실시예 8.4: N2-{2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]-4-플루오로페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 4.3에 기재된 방법에 따라 N-{4-플루오로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.56 g로 출발하여, 예상 생성물 0.3 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.05-4.46 (미분석 복합체, 2H); 6.31 (d, 1H); 6.63 (m, 1H); 6.95-7.80 (미분석 복합체, 12H).
m.p.= 232°C
표 7는 실시예 8에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다. (실시예 8.1에 기재된 트리메틸실란 및 크롬 트리클로라이드의 첨가에 의한 반응 활성은 화합물 69, 136 및 175에 사용되지 않았음).
Figure 112007017483868-PCT00100
Figure 112007017483868-PCT00101
*: 관찰된 이온은 M-H2O + H+임
실시예 9: N2-{4-클로로-2-[(2,6-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 117)
* 실시예 9.1: (2-니트로-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄올
THF 250 ml에 용해된 1,3-디클로로벤젠 16.75 g에 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액 68 ml를 -70°C에서 적가했다. -70°C에서 한 시간 후에, THF에 용해된 5-클로로-2-니트로벤즈알데하이드 10 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 방치했다. 생성된 혼합물을 아세트산 5 ml의 첨가로 가수분해하고, 실온으로 가열했다. 생성된 혼합물을 농축하고 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 7.975 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 6.82 (s, 2H); 7.32-7.46 (미분석 복합체, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.90 (m, 1H).
* 실시예 9.2: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄올
메탄올 37 ml에 용해된 (2-니트로-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄올 3.9 g에 포름산 암모늄 5.25 g 및 백금 산화물 0.374 g을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 방치한 후, 18시간 동안 50°C에서 가열했다. 생성된 혼합물을 셀라이드 (Celite)를 통해 여과하고, 여과액을 농축했다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 1.378 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 5.16 (s, 2H); 6.17 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.38-7.55 (미분석 복합체, 3H).
* 실시예 9.3: N-{4-클로로-2-[(2,6-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 4.2에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄올 1.9 g으로 출발하여, 예상 생성물 1.47 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.53 (s, 1H); 6.83-7.48 (미분석 복합체, 10H); 9.29 (s, 1H).
* 실시예 9.4: N2-{4-클로로-2-[(2,6-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 4.3에 기재된 방법에 따라 N-{4-클로로-2-[(2,6-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.7 g으로 출발하여, 예상 생성물 0.23 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 6.42 (s, 1H); 6.91-7.89 (미분석 복합체, 9H); 8.02 (s, 1H).
m.p.= 128.3°C
표 8는 실시예 9에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다. (모든 화합물에 대해, 실시예 9.2에 기재된 환원이 포름산 암모늄 및 백금 산화물 대신, 주석 금속 및 12M 염산을 사용하여 수행됨).
Figure 112007017483868-PCT00102
Figure 112007017483868-PCT00103
*: 관찰된 이온은 M-H2O + H+이고,
**: 관찰된 이온은 MNa+이고,
#: 회전 이성질체이다.
Figure 112007017483868-PCT00104
C = 589 nm, 25°C에서 0.5 g/메탄올 100 ml
실시예 10: N2-{4-클로로-2-[(2,5-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 74 )
* 실시예 10.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메타논
-5°C에서 트리클로로보란의 1M 용액 28 ml에 1,2-디클로로에탄 30 ml에 용해된 4-클로로아닐린 5.6 g을 첨가했다. +15°C에서 45분 후에, 2,5-디클로로벤조니트릴 3.8 g 및 갈륨 트리클로라이드 5 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 실온에서, 생성된 혼합물을 2M 염산 용액으로 가수분해하고 2시간 동안 80°C에서 유지했다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 시클로헥산/디클로로메탄 구배로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 6.38 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 6.90-6.96 (m, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.60-7.72 (미분석 복합체, 5H).
* 실시예 10.2: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메탄올
에탄올 50 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메타논 6.38 g에 수소화붕소 나트륨 2.4 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 예상 생성물 2.016 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 5.27 (s, 2H); 5.89 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.51 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.42-7.51 (m, 2H); 7.66 (s, 1H).
* 실시예 10.3: N-{4-클로로-2-[(2,5-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 4.2에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메탄올 2 g으로 출발하여, 예상 생성물 1.389 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.77 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.29 (s, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.06-7.50 (미분석 복합체, 8H); 9.25 (s, 1H).
* 실시예 10.4: N2-{4-클로로-2-[(2,5-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 4.3에 기재된 방법에 따라 N-{4-클로로-2-[(2,5-디클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 2.42 g으로 출발하여, 예상 생성물 1.5 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.77 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 6.57-6.63 (m, 2H); 6.94-7.78 (미분석 복합체, 11H).
m.p.= 132°C
표 9는 실시예 10에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다. (실시예 10.1의 모든 화합물에 대해, 갈륨 트리클로라이드는 알루미늄 트리클로라이드로 대체됨).
Figure 112007017483868-PCT00105
Figure 112007017483868-PCT00106
Figure 112007017483868-PCT00107
*: 관찰된 이온은 M-H2O + H+이고,
**: 관찰된 이온은 MNa+이다.
실시예 11: N2-{2-[(2,6-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 227)
* 실시예 11.1: (2-아미노-4-메톡시-5-메틸페닐)(2,6-디플루오로페닐)메탄올
디클로로메탄 40 ml에 용해된 디클로로페닐보란 6.05 g에 디클로로메탄 50 ml에 용해된 3-메톡시-4-메틸아닐린 5.226 g 및 디클로로메탄 25 ml에 용해된 트리에틸아민 13.4 ml를 -20°C에서 연속적으로 첨가했다. -20°C에서 30분 후에, 디클로로메탄 60 ml에 용해된 2,6-디플루오로벤즈알데하이드 5.412 g를 첨가했다. 실온에서 24시간 후에, 상기 혼합물을 물로 가수분해했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 디에틸 에테르 80 ml에 용해된, 수득된 오일에 2M 수산화나트륨 용액 80 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 방치하였다. 상기 상들을 정치로 분리시키고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 n-펜탄으로 고체화하여 예상 생성물 5.069 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.98 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 4.74 (s, 2H); 5.79 (d, 1H); 5.98 (d, 1H); 6.30 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.06 (m, 2H); 7.41 (m, 1H).
* 실시예 11.2: N-{2-[(2,6-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 4.2에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-4-메톡시-5-메틸페닐)(2,6-디플루오로페닐)메탄올 5.06 g으로 출발하여, 예상 생성물 8.5 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.03 (s, 3H); 3.38 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 5.99 (s, 1H); 6.17 (s, 1H); 6.42 (s, 1H); 6.98-7.40 (미분석 복합체, 7H); 8.98 (s, 1H).
* 실시예 11.3: N2-{2-[(2,6-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 4.3에 기재된 방법에 따라 N-{2-[(2,6-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-5-메톡시-4-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 4.5 g으로 출발하여, 예상 생성물 3.8 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.18 (s, 3H); 3.43 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.09-4.37 (미분석 복합체, 2H); 6.60 (d, 1H); 6.77-7.75 (미분석 복합체, 11H).
m.p.= 203.8°C
표 10는 실시예 11에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00108
Figure 112007017483868-PCT00109
**: 관찰된 이온은 MNa+이고,
#: 회전 이성질체이다.
회전 이성질체 214 및 216의 물리적 성질
Figure 112007017483868-PCT00110
Figure 112007017483868-PCT00111
400 Mz에서 DMSO에서 얻어진 1H NMR 분석, 화학적 이동 δ은 ppm로, 결합상수 (coupling constant) J는 헤르츠 (hertz)로 나타냄.
MeOH ml 중 1 mg 샘플 용액 2㎕를 주입.
질량 분석: 양이온 전기분무, 120 내지 1500 a.m.u. 쓸기(sweep).
실시예 12: 에틸 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-N-[(3-메톡시페닐) 술포닐]글리시네이트 (화합물 3)
* 실시예 12.1: [4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]아민
디클로로메탄 100 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-클로로페닐)메타논 10 g에 트리에틸실란 18.7 ml 및 트리플루오로보란 에테레이트 14.4 ml을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류한 후, 실온에서 72시간 동안 유지했다. 생성된 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고, 상기 상들을 정치로 분리했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축했다. 상기 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 4.46 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.86 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 6.50 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.00-7.53 (미분석 복합체, 5H).
* 실시예 12.2: N-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-3-메톡시벤젠술폰아미드
THF 5 ml에 용해된 [4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]아민 0.71 g에 피리딘 0.4 ml 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 0.8 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.666 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.78 (s, 3H); 3.97 (s, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.96 (m, 2H); 7.23-7.34 (미분석 복합체, 6H); 7.46-7.54 (미분석 복합체, 2H); 9.89 (s, 1H).
* 실시예 12.3: 에틸 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]글리시네이트
DMF 6 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-2-메톡시벤젠술폰아미드 0.525 g에 수소화나트륨 0.065 g을 0°C에서 첨가하고, 상기 온도에서 40분 후에 에틸 2-브로모아세테이트 0.14 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 오일 상의 예상 생성물 0.272 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.18 (t, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.98-4.12 (미분석 복합체, 3H); 4.36 (s, 1H); 4.40 (q, 2H); 6.73 (d, 1H); 7.10-7.55 (미분석 복합체, 10H).
표 11는 실시예 12에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00112
Figure 112007017483868-PCT00113
실시예 13: N2-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-N2-[(3-메톡시페닐)술포닐] 글리신아미드 (화합물 27)
아세토니트릴 40 ml에 용해된 실시예 12.2에서 수득된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-3-메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 트리에틸아민 1.34 ml를, 다음으로 2-브로모아세트아미드 0.89 g를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류했다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.58 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.82 (s, 3H); 4.08-4.58 (미분석 복합체, 4H); 6.65 (s, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.08-7.57 (미분석 복합체, 11H).
m.p.= 65.7°C
실시예 14: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 14) 및 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 15)
* 실시예 14.1: N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-N-(시아노메틸)3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
DMF 60 ml에 용해된 실시예 1.1에서 수득된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 5.4 g에 수소화나트륨 0.57 g을 0°C에서 첨가한 후, 상기 온도에서 40분 후에, 2-브로모아세토니트릴 0.9 ml를 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 방치했다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜, 예상 생성물 5.3 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.71 (m, 2H); 7.08-7.63 (미분석 복합체, 9H); 7.81 (m, 1H).
m.p.= 164°C
* 실시예 14.2: N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)벤젠술폰아미드
THF 20 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-N-(시아노메틸)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 디부틸주석 산화물 0.3 g 및 아지도트리메틸실란 2.6ml를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류했다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카 H 상에서 여과로 정제하여, 예상 생성물 0.95 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.87 (s, 3H); 5.00 (s, 2H); 6.88-7.76 (미분석 복합체, 10H).
* 실시예 14.3: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)벤젠술폰아미드
에탄올 40 ml에서 용해된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤조일)페닐]-3,4-디메톡시-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)벤젠술폰아미드 0.95 g에 수소화붕소 나트륨 0.38 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류했다. 상기 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜 예상 생성물 0.93 g을 수득했다.
* 실시예 14.4: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4- 디메톡시-N-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 14) 및
N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 15)
DMF 25ml에 용해된 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)벤젠술폰아미드 0.93 g에 요오도메탄 0.2 ml 및 탄산칼륨 0.32 g을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 0.34 g의 화합물 14를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.77 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.70 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 6.01 (d, 1H); 6.60-7.83 (미분석 복합체, 11H).
m.p.=94.8°C
0.19 g의 화합물 15를 수득하였으며, 이들의 특성은 하기와 같다:
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.60 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.25 (d, 1H); 4.77 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 6.36 (d, 1H); 6.65-7.79 (미분석 복합체, 10H).
m.p.=118.3°C
하기 화합물은 상기 방법에 따라 합성된다:
● 화합물 11: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드.
m.p.= 113°C
● 화합물 12: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드.
m.p.=75°C
실시예 15: N2-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-N2-[(4-메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 39)
THF 5 ml에 용해된 실시예 12.2에 따라 수득된 N-[4-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-4-메톡시벤젠술폰아미드 0.766 g에 칼륨 tert-부톡사이드 0.214 g 및 2-브로모아세트아미드 0.263 g를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.50 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.89 (s, 3H); 4.02-4.29 (m, 3H); 4.58 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.14-7.65 (미분석 복합체, 11H).
m.p.=150°C
표 XII는 실시예 15의 변형에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00114
Figure 112007017483868-PCT00115
Figure 112007017483868-PCT00116
Figure 112007017483868-PCT00117
Figure 112007017483868-PCT00118
화합물 84를 유도체 5-브로모메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸로 알킬화하여 수득했다 (실시예 4.3에 기재된 합성).
화합물 135를 실시예 8.2에 기재된 바와 같이, 1.25 g의 화합물 134에서 니트로기의 환원으로 수득했다.
화합물 188 및 189를 THF 중에 탄산세슘의 존재 하에서 N2-[3-아미노페닐)술포닐]-N2-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]글리신아미드의 요오도메탄으로 알킬화 반응에 의해 수득했다.
화합물 54, 65, 95, 96, 97 및 98에 대하여, 칼륨 tert-부톡사이드를 수소화나트륨으로 대체했다.
화합물 312를 3-메톡시비페닐-2-아민을 출발물질로 하여, 상기 방법에 따라 수득했다.
MH+=457; 체류시간 8.04분.
m.p. = 86.8°C
실시예 16: N2-[4-클로로-2-(2-메톡시벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 56)
* 실시예 16.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2-메톡시페닐)메탄
디클로로메탄 16ml에 용해된 실시예 10.1에 기재된 방법에 따라 수득된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-메톡시페닐)메타논 1.438 g에 트리에틸실란 2.61 ml 및보론 트리플루오라이드 에테레이트 4 ml을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류했다. 상기 냉각된 반응 생성물을 2M 수산화나트륨 용액을 포함하는 얼음 상에 첨가하고, 정치로 상을 분리한 후, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.571g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.70 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 6.65 (m, 2H); 6.88-7.29 (미분석 복합체, 5H).
* 실시예 16.2: N-[4-클로로-2-(2-메톡시벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
THF 5 ml에 용해된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-메톡시페닐)메탄 0.57 g에 피리딘 0.2 ml 및 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 0.547 g를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.832 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.70 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.77-7.28 (미분석 복합체, 10H) 9.52 (s, 1H).
* 실시예 16.3: N2-[4-클로로-2-(2-메톡시벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
DMF 10 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2-메톡시벤질)페닐]-3,4-메톡시벤젠술폰아미드 0.83 g에 수소화나트륨 0.081 g을 0°C에서 첨가했다. 상기 온도에서 40분 후에, 2-브로모아세트아미드 0.28 g을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.77 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.80 (s, 6H); 3.88 (s, 3H); 3.91 (d, 1H); 4.18 (s, 2H); 4.30 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.91-7.28 (s, 11H).
표 13는 실시예 16에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00119
Figure 112007017483868-PCT00120
실시예 17: N2-[4-클로로-2-(2,6-디클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 78)
* 실시예 17.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄
에탄올 58 ml에 용해된 실시예 9.1에서 수득된 (2-니트로-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄올 4.85 g에 주석 5.042 g 및 12M 염산 19 ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새도록 환류했다. 상기 반응 생성물을 농축하고 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 2M 수산화나트륨 용액을 포함하는 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜, 예상 생성물 3.71 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.99 (s, 2H); 6.00 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.39-7.61 (미분석 복합체, 3H).
* 실시예 17.2: N-[4-클로로-2-(2,6-디클로로벤질)페닐]-3,4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 12.2에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-디클로로페닐)메탄 2 g로 출발하여, 예상 생성물 0.389 g을 수득했다.
* 실시예 17.3: N2-[4-클로로-2-(2,6-디클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
DMF 4 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2,6-디클로로벤질)페닐]-3,4-메톡시벤젠술폰아미드 0.38 g에 수소화나트륨 0.035 g를 0°C에서 첨가했다. 상기 온도에서 40분 후에, 2-브로모아세트아미드 0.121 g를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 98/2 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.225 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.80 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.10-4.70 (미분석 복합체, 4H); 6.30 (d, 1H); 7.03-7.61 (미분석 복합체, 10H).
m.p.=195.3°C
표 14는 실시예 17에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00121
Figure 112007017483868-PCT00122
Figure 112007017483868-PCT00123
실시예 18: N2-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-N1-메틸글리신아미드 (화합물 139)
* 실시예 18.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-플루오로페닐)메탄
디클로로메탄 10 ml에 용해된 실시예 9.2에 따라 수득된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-플루오로페닐)메탄올 1 g에 트리에틸실란 1.8 ml 및 트리플루오로아세트산 0.86 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 50°C에서 6시간 동안 유지했다. 상기 반응 생성물을 얼음에 첨가하고 디클로로메탄 및 2M 수산화나트륨 용액 100 ml에 용해시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/시클로헥산 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.997 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.77 (s, 2H); 5.26 (s, 2H); 6.36 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.48 (m, 1H).
* 실시예 18.2: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 12.2 에 기재된 방법의 변형에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,6-플루오로페닐)메탄 0.97 g로 출발하여 예상 생성물 1.58 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 6.64 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.10-7.50 (미분석 복합체, 7H); 9.69 (s, 1H).
m.p.=144 °C
* 실시예 18.3: N2-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-N1-메틸글리신아미드
실시예 15의 변형에 따라, N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.7 g으로 출발하여 예상 생성물 0.669 g 을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.53 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.02-4.61 (미분석 복합체, 4H); 6.62 (s, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.15-7.31 (미분석 복합체, 6H); 7.47 (m, 1H); 7.90(m, 1H).
m.p.=92.9°C
표 15는 실시예 18에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00124
Figure 112007017483868-PCT00125
Figure 112007017483868-PCT00126
화합물 193, 195 및 220에 대하여, 칼륨 tert-부톡사이드를 수소화나트륨으로 대체했다.
실시예 19: N2-[4-클로로-2-(2,5-디클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 80)
* 실시예 19.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메탄
실시예 18.1에 기재된 방법에 따라 실시예 10.2에서 수득된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메탄올 1.72 g로 출발하여 예상 생성물 1.41 g을 수득했다.
* 실시예 19.2: N-[4-클로로-2-(2,5-클로로벤질)페닐]-3,4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 12.2에 기재된 방법의 변형에 따라, (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디클로로페닐)메탄 1.41 g으로 출발하여 예상 생성물 2.3 g을 수득했다.
* 실시예 19.3: N2-[4-클로로-2-(2,5-디클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 15에 기재된 방법의 변형에 따라, N-[4-클로로-2-(2,5-클로로벤질)페닐]-3,4-메톡시벤젠술폰아미드 2.3 g으로 출발하여 예상 생성물 1 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.80 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.01-4.69 (미분석 복합체, 4H); 6.72 (s, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.15-7.61 (미분석 복합체, 9H).
m.p.=200 °C
표 16은 실시예 19에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00127
Figure 112007017483868-PCT00128
Figure 112007017483868-PCT00129
실시예 20: N2-[4,5-디클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 161)
디클로로메탄 10 ml에 용해된 실시예 10.4에 따라 수득된 (N2-{4,5-디클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N2[(페닐)술포닐]글리신아미드 0.9 g에 트리에틸실란 0.77 ml 및 트리플루오로보란 에테레이트 1.2 ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 40°C에서 유지했다. 상기 반응 생성물을 디클로로메탄 및 2M 수산화나트륨 용액 100 ml에 용해시켰다. 정치로 상을 분리시킨 후, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.622 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.81 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.07-4.19 (미분석 복합체, 3H); 4.51 (d, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.14-7.57 (미분석 복합체, 10H).
m.p.=163 °C
표 17는 실시예 20에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00130
Figure 112007017483868-PCT00131
Figure 112007017483868-PCT00132
화합물 247을 실시예 9.4에 따라 수득된 (N2-{2-[(2,6-디플루오로페닐)(히드록시)메틸]-6-메톡시페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드에서 제조했다.
m.p.=244.9; MH+=507; 체류시간 8.37분.
실시예 21: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 152) 및 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 151)
* 실시예 21.1: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드
THF 100 ml에 용해된 실시예 18에서 수득된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-(시아노메틸)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 211) 8.7 g에 아지도트리메틸실란 10 g 및 디부틸주석 산화물 2.29g을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 8시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 농축시키고, 상기 잔류물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 7 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.82 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.05 (q, 2H); 4.88 (d, 1H); 5.29 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.12-7.49 (미분석 복합체, 7H).
* 실시예 21.2: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드
DMF 50 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 2.7 g에 요오도메탄 1.07 g 및 탄산칼륨 1.04 g을 실온에서 첨가했다. 실온에서 48시간 후에, 상기 생성물을 물에 혼합하여, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물에 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 152) 1 g, 및
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.81 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.93 (q, 1H); 4.05 (m, 4H); 4.93 (d, 1H); 5.42 (d, 1H); 6.58 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.10-7.46 (미분석 복합체, 7H)
m.p.=180.8°C
N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]벤젠술폰아미드 (화합물 151) 0.71 g
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.81 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.13 (s, 2H); 4.26 (s, 3H); 4.77 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 6.57 (s, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.11-7.47 (미분석 복합체, 7H).
m.p.=136.3°C
를 수득했다.
표 18는 실시예 21에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00133
Figure 112007017483868-PCT00134
Figure 112007017483868-PCT00135
실시예 22: N2-[2-(2-클로로벤질)-4-메틸페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 165)
* 실시예 22.1: N-[4-메틸-2-(2-클로로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 18.1에 기재된 방법의 변형에 따라, 실시예 8에 따라 수득된 N-{4-메틸-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g로 출발하여 예상 생성물 0.47 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.14 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.81-7.47 (미분석 복합체, 9H); 9.43 (s, 1H).
* 실시예 22.2: N2-[2-(2-클로로벤질)-4-메틸페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
DMF 5.7 ml에 용해된 N-{4-메틸-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.47 g에 수소화나트륨 0.048 g을 0°C에서 첨가했다. 상기 온도에서 1시간 후에, 2-브로모아세트아미드 0.166 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 상기 생성물을 물에 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.4 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.16 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.05-4.25 (미분석 복합체, 3H); 4.52 (d, 1H); 6.54 (s, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.94-7.53 (미분석 복합체, 10H).
m.p.=140.6 °C
N2-[5-클로로-2-(2-클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 179)을 실시예 9.3에 따라 수득된 N-{5-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드로 출발하여 상기의 방법으로 수득했다. m.p.=86.4°C
N2-[2-(2-클로로벤질)-4-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 138)을 상기 방법에 따라 수득했다. m.p.=184.6°C
실시예 23: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 197)
[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (실시예 18.2에 따라 제조) 0.45 g에 탄산칼륨 0.207 g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.1 g, 톨루엔 20 ml 및 3-디메틸아미노-1-브로모프로판 0.237 g을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 환류했다. 칼륨 tert-부톡사이드 0.168 g 및 3-디메틸아미노-1-브로모프로판 0.237 g을 첨가하고 상기 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 물에 혼합하여, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리했다. 수득된 오일을 메탄올에 용해시키고 0.5M 수산화나트륨 용액에 혼합시킨 후, 생성된 침전을 여과하고 진공하에 건조시켜 예상 생성물 0.504 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.34-1.48 (미분석 복합체, 2H); 2.01 (s, 6H); 2.14 (t, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.13 (d, 1H); 4.31 (d, 1H); 6.72-7.51 (미분석 복합체, 9H).
m.p.=134°C
표 19는 실시예 23에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00136
Figure 112007017483868-PCT00137
실시예 24: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N-(2-히드록시에틸)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 24)
* 실시예 24.1: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]벤젠술폰아미드
아세토니트릴 40 ml에 용해된 실시예 1.2에서 수득된 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 트리에틸아민 1.2 ml 및 2-(2-브로모에톡시테트라히드로-2H-피란 1.29 ml를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.479 g을 수득했다.
* 실시예 24.2: N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-N-(2-히드록시에틸)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
THF 4.7 ml에 용해된 N-{4-클로로-2-[(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]벤젠술폰아미드 0.479 g에 아세트산 9.15 ml 및 물 2.25 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 40°C에서 48시간 동안 유지했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.209 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.02 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.40 (t, 1H); 6.01 (d, 1H); 6.70-7.51 (미분석 복합체, 10H); 7.86 (s, 1H).
m.p.=86.2°C
동일한 방법으로, 화합물 237를 제조하였고, 물리적 특성을 하기와 같다:
MH+=498, 체류 시간 8.99분
m.p.=165.3°C
실시예 25: N2-{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)-1-히드록시에틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 172)
* 실시예 25.1: 1-(2-아미노-5-클로로페닐)-1-(2-클로로페닐)에탄올
디에틸 에테르 100 ml에 용해된 2-아미노-2',5-디클로로벤조페논 5 g에 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 12.5 ml를 -30°C에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 유지했다. 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 6 ml를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치했다. 생성된 혼합물을 2M 염산 용액으로 가수분해하고, 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 예상 생성물 4.3 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.99 (s, 3H); 4.91 (s, 2H); 6.11 (s, 1H); 6.53 (d, 1H); 6.97-7.42 (미분석 복합체, 5H); 7.97 (d, 1H).
* 실시예 25.2: N-{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)-1-히드록시에틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.1에 기재된 방법의 변형에 따라, 1-(2-아미노-5-클로로페닐)-1-(2-클로로페닐)에탄올 1.5 g로 출발하여 예상 생성물 2.9 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.78 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.05 (q, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.04-7.54 (미분석 복합체, 5H); 7.82 (m, 2H); 8.60 (d, 2H); 10.00 (s, 1H).
* 실시예 25.3: N?{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)-1-히드록시에틸]페닐}N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
디에틸 에테르에 용해된 N-{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)-1-히드록시에틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1.3 g에 헥산 중 리튬 디이소프로필아민 2M 용액 1.3 ml 및 2-브로모아세트아미드 0.45 g을 -5°C에서 연속적으로 첨가했다. 실온에서 18시간 후에, 2-브로모아세트아미드 0.5 g 및 요오드화나트륨 1.4 g을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다.. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 5/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.51 g 을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.11 (s, 3H); 3.74-3.98 (미분석 복합체, 8H); 6.25 (s, 1H); 6.96-7.97 (미분석 복합체, 12H).
실시예 26: N2-{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)에틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 186)
* 실시예 26.1: 4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)에틸]페닐아민
THF 중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 54 ml에 알루미늄 트리클로라이드 7.1 g을 조금씩 첨가했다. 디에틸 에테르에 용해된 실시예 25.1에서 수득된 1-(2-아미노-5-클로로페닐)-1-(2-클로로페닐)에탄올 4 g을 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 4시간 동안 환류했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 40/60 (v/v) 디클로로메탄/시클로헥산 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.9 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.45 (d, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.96 (s, 2H); 6.65 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.30-7.47 (미분석 복합체, 4H).
* 실시예 26.2: N-{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)에틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.1에 기재된 방법에 따라, 4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)에틸]페닐아민 0.9 g으로 출발하여 예상 생성물 1.7 g을 수득했다.
* 실시예 26.3: N2{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)에틸]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 12.3에 기재된 방법에 따라 N-{4-클로로-2-[1-(2-클로로페닐)에틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.9 g으로 출발하여 예상 생성물 0.9 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.35 (d, 3H); 2.75 (d, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.25 (d, 1H); 4.74 (q, 1H); 6.92-7.64 (미분석 복합체, 12H).
m.p.=150°C
화합물 187을 상기 방법으로 수득했다. m.p.=151°C
실시예 27: N-(2-아미노에틸)N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 215)
에탄올 15 ml에 용해된 실시예 18에 기재된 방법의 변형에 따라 수득된 N-[4-메틸-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[2-(프탈이미도)에틸]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 히드라진 수화물 0.4 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 실온에서, 상기의 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 농축했다. 상기 잔류물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.26 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.62 (s, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.40-2.67 (미분석 복합체, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.09 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 6.56 (m, 2H); 6.97-7.43 (미분석 복합체, 7H).
m.p.=251.8°C
표 20은 실시예 28에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00138
Figure 112007017483868-PCT00139
Figure 112007017483868-PCT00140
실시예 28: N-(2-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}에틸)-N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 218)
THF 20 ml에 용해된 N-(2-아미노에틸)-N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 215) 1 g에 벤질 이소시아네이트 0.266 g을 첨가하고, 3시간 동안 환류한 후에, 상기 생성물을 증발건조했다. 상기 잔류물을 8/2 (v/v) 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.65 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.17 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 4.07-4.25 (미분석 복합체, 4H); 5.99 (t, 1H); 6.50 (t, 1H); 6.58 (d, 2H); 6.98-7.43 (미분석 복합체, 12H).
m.p.=100.4°C
표 21은 실시예 28에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00141
Figure 112007017483868-PCT00142
실시예 29: N-(2-{[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}에틸)아세트아미드 (화합물 219)
THF 25 ml에 용해된 N-(2-아미노에틸)N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 215) 1 g에 피리딘 0.167 ml 및 무수아세트산 0.22 g를 첨가했다. 실온에서 48시간 후에, 반응 생성물을 농축했다. 상기 잔류물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.505 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.74 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 3.05-3.28 (m, 3H); 3.72 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.05 (d, 1H); 4.22 (d, 1H); 6.60 (d, 2H); 6.99-7.46 (미분석 복합체, 7H); 7.85 (t, 1H).
m.p.=79.7°C
실시예 30: N2-{4-클로로-2-[메틸(페닐)아미노]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-N1-메틸글리신아미드 (화합물 124)
* 실시예 30.1: 5-클로로-2-니트로-N-디페닐-N-메틸아민
DMF 20 ml에 용해된 5-클로로-2-니트로디페닐아민 10 g에 요오도메탄 2.8 ml 및 탄산세슘 14.71 g을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 97/3 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 10.51 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.32 (s, 3H); 6.78-6.93 (미분석 복합체, 3H); 7.19-7.26 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.93(d, 1H).
* 실시예 30.2: 2-아미노-5-클로로-N-디페닐-N-메틸아민
에탄올 100 ml에 용해된 5-클로로-2-니트로-N-디페닐-N-메틸아민 10.49 g에 주석 금속 14.22 g 및 12M 염산 용액 50 ml를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 에탄올을 증발시킨 후, 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염기성화하고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜 예상 생성물 9.37 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.11 (s, 3H); 5.07 (s, 2H); 6.57-7.21 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 30.3: N-{4-클로로-2-[메틸(페닐)아미노]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.1에 기재된 방법에 따라, 2-아미노-5-클로로-N-디페닐-N-메틸아민 1.5 g으로 출발하여 예상 생성물 1.122 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.93 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.37 (d, 2H); 6.74 (t, 1H); 7.05-7.37 (미분석 복합체, 7H); 7.54 (d, 1H); 9.46 (s, 1H).
* 실시예 30.4: N2-{4-클로로-2-[메틸(페닐)아미노]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-N1-메틸글리신아미드
실시예 4.3에 기재된 방법에 따라, N-{4-클로로-2-[메틸(페닐)아미노]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.8 g으로 출발하여 예상 생성물 0.766 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.41 (d, 3H); 3.16 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.12 (s, 2H); 6.66-6.84 (미분석 복합체, 3H); 7.10-7.43 (미분석 복합체, 8H); 7.72 (t, 1H).
m.p.=148.6°C
화합물 92를 상기의 방법으로 수득했다. m.p.=192.5°C
실시예 31: 4-{[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}부탄아미드 (화합물 204)
* 실시예 31.1: 4-{[4-클로로-2-{[2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][((3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}부탄산
에탄올 50 ml에 용해된 실시예 18에 따라 수득된 에틸 4-{[4-클로로-2-{[2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][((3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}부타노에이트 2.6 g에 수산화나트륨 22.8 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 용매를 증발시키고 상기 잔류물을 1M 염산 용액 40 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디이소프로필 에테르로 고체화하여, 예상 생성물 1.7 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 2.27 (t, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.23 (m, 2H); 6.75-7.51 (미분석 복합체, 10H); 12.09 (s, 1H).
* 실시예 31.2: {[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}부탄아미드
THF 30 ml에 용해된 4-{[4-클로로-2-{[2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][((3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}부탄산 1.7 g에 N-에틸모르폴린 0.42 ml 및 에틸 클로로포르메이트 0.42 ml를 0°C에서 첨가했다. 상기 온도에서 30분 후에, THF 중 암모니아 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 방치했다. 생성되는 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 혼합하고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디에틸에테르로 고체화하여 건조한 후, 예상 생성물 1.41 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.51 (m, 2H); 2.07 (t, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.23 (q, 2H); 6.75 (m, 3H); 7.04-7.51 (미분석 복합체, 8H).
m.p.=197°C
표 22는 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00143
Figure 112007017483868-PCT00144
실시예 32: N2-{4-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)벤질]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 207)
* 실시예 32.1: (2-아미노-5-클로로페닐)(2-트리플루오로메틸페닐)메탄올
에탄올 87 ml에 용해된 실시예 7.2에서 수득된 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-트리플루오로메틸페닐)메타논 1.9 g에 수소화붕소 나트륨 0.775 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 20°C에서 18시간 동안 방치했다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜 예상 생성물 1.96 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 5.15 (s, 2H); 5.97 (d, 1H); 6.11 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.53-7.81 (미분석 복합체, 4H).
* 실시예 32.2: N-{4-클로로-2-[(2-트리플루오로메틸페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1.1에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2-트리플루오로메틸페닐)메탄올 1.28 g으로 출발하여 예상 생성물 2.06 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.76 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.34 (s, 2H); 6.89 (d, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.23-7.33 (미분석 복합체, 4H); 7.53-7.77 (미분석 복합체, 3H); 9.25 (s, 1H).
* 실시예 32.3: N-[4-클로로-2-(2-트리플루오로메틸벤질)페닐]-3-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 22.1에 기재된 방법에 따라 N-{4-클로로-2-[(2-트리플루오로메틸페닐)(히드록시)메틸]페닐}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 2.06 g으로 출발하여 예상 생성물 0.94 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.73 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.06 (s, 2H); 6.64 (s, 1H); 6.89-7.28 (미분석 복합체, 6H); 7.48-7.60 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 9.72 (s, 1H).
* 실시예 32.4: N2-{4-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)벤질]페닐}-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 16.3에 따라 N-[4-클로로-2-(2-트리플루오로메틸벤질)페닐]-3-메톡시벤젠술폰아미드 0.94 g로 출발하여 예상 생성물 0.723 g를 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.80 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.03 (d, 1H); 4.27 (q, 2H); 4.74 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.12-7.63 (미분석 복합체, 9H); 7.82 (d, 1H).
m.p.=133°C
실시예 33: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 223)
디클로로메탄 40 ml에 용해된 실시예 18.2에서 수득된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 2.2 g에 트리에틸아민 0.8 ml 및 트리플루오로아세틸 트리플레이트 1.46 g를 첨가하고, 10분 후에, 상기 생성물을 가수분해하고 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/시클로헥산 혼합물에 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하고, 예상 생성물 1.1 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.86 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.19 (s, 2H); 6.92 (s, 1H); 7.17-7.54 (미분석 복합체, 7H); 7.71 (d, 1H).
m.p.=79.7°C
실시예 34: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드 (화합물 190)
크실렌 40 ml에 용해된 실시예 18.2에서 수득된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1.48 g에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트 2.3 g 및 칼륨 tert-부톡사이드 0.44 g 및 N-메틸피롤리돈 20 ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 150°C에서 8시간 동안 유지했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.455 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.82 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.14-4.35 (미분석 복합체, 3H); 4.82 (m, 1H); 6.63 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.17-7.54 (미분석 복합체, 7H).
m.p.=70°C
실시예 35: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-(3-피리드-3-일프로필)벤젠술폰아미드 (화합물 232)
THF 25 ml에 용해된 트리페닐포스핀 1.5 g에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.909 g을 첨가했다. 실온에서 15분 후에, 3-피리드-3-일프로판-1-올 0.61 g을 첨가하고 상기 혼합물을 20°C에서 15분 동안 방치했다. N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1.36 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 생성물을 농축시키고, 상기 잔류물을 9/1 내지 5/5 (v/v)비의 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하였다. 2M 염산 5 ml를 수득된 생성물에 첨가하고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 여과 후, 예상 생성물 0.55 g을 수득했다.
m.p.=102.8°C.
표 23은 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00145
Figure 112007017483868-PCT00146
Figure 112007017483868-PCT00147
Figure 112007017483868-PCT00148
Figure 112007017483868-PCT00149
화합물 315/316 및 317/318는 한쌍의 아트로포이성질체이다. 각각의 아트로포이성질체는 광회전 (αD)에 의해 특징지워진다. 아트로포이성질체의 중심은 N-방향족 결합 주위의 입체 장애에 의해 생성된다.
실시예 36: 에틸 N-[(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드 (화합물 258)
* 실시예 36.1: 에틸 N-(2-브로모에틸)-N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
디메틸포름아미드 1.1 ml에 용해된 N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g에 탄산칼륨 0.38 g 및 1,2-디브로모에탄 0.48 ml를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 유지했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 생성물을 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜 예상 생성물 1.24 g을 수득했다.
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.17 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.03-4.15 (미분석 복합체, 2H); 4.45 (d, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.98-7.48 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 36.2: 에틸 N-[(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드 히드로브로마이드
N-(2-브로모에틸)-N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1.24 g에 메탄올 중 메틸아민 2M 용액 10.7 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 105°C에서 4시간 동안 유지했다. 상기 반응을 8시간 동안 환류하면서 메탄올 중 메틸아민 2M 용액 10 ml를 첨가함으로써 완성했다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 생성물을 농축하고, 상기 잔류물을 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.849 g을 수득했다.
m.p.=208.5°C
ppm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.20 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.99-4.07 (미분석 복합체, 2H); 4.27 (d, 1H); 6.58-6.64 (미분석 복합체, 2H); 7.01-7.49 (미분석 복합체, 2H); 8.48 (s, 2H).
표 24는 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00150
Figure 112007017483868-PCT00151
실시예 37: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-(3-히드록시프로필)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 270)
* 실시예 37.1: N-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 20 ml 중 트리페닐포스핀 4.3 g에 디이소프로필 아조카르복실레이트 3.25 ml를 실온에서 첨가했다. 30분 후에, 테트라히드로푸란 30 ml에 용해된 3-[tert-부틸(디메틸)실릴옥시]프로판올 3.5 ml를 첨가했다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 방치한 후, N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 5 g을 첨가했다. 실온에서 48시간 후에, 상기 반응 생성물을 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 8.09 g을 수득했다.
pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: -0.04 (s, 3H); -0.02 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 1.40-1.56 (미분석 복합체, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.13 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 6.72-7.23 (미분석 복합체, 9H).
* 실시예 37.2: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-(3-히드록시프로필)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 80 ml 중 N-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 8 g에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 2.98 g을 0°C에서 첨가했다. 25°C에서 40분 후에, 상기 반응 생성물을 농축시킨 후, 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 3.28 g을 수득했다.
m.p.=138.3°C
pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.35-1.55 (미분석 복합체, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.85 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.13 (d, 1H); 4.29 (d, 1H); 4.48 (t, 1H); 6.71-7.50 (미분석 복합체, 9H)
실시예 38: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 264)
테트라히드로푸란 15 ml 중 메틸 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]알라니네이트 1.1 g에 수소화알류미늄리튬 158 mg을 실온에서 첨가했다. 5시간 동안 환류한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 15% 수산화나트륨 용액으로 가수분해했다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 정치로 상들을 분리시키고 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 유기상을 농축시키고 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.215 g을 수득했다.
m.p.=169.2°C
pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.18 (d, 3H); 3.47 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.07-4.52 (미분석 복합체, 3H); 4.98 (t, 1H); 6.61-7.49 (미분석 복합체, 9H)
실시예 39: 2-{[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}-2-에톡시아세트아미드 (화합물 276)
* 실시예 39.1: 에틸 {[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노(플루오로)아세테이트
테트라히드로푸란 15 ml 중 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 2 g에 칼륨 tert-부톡사이드 0.742 g 및 에틸 브로모(플루오로) 아세테이트 0.78 ml을 실온에서 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응을 완성하기 위해 칼륨 tert-부톡사이드 0.742 및 에틸 브로모(플루오로) 아세테이트 0.6 ml를 첨가했다. 실온에서 24시간 후에, 상기 반응 생성물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물 (100% 톨루엔 내지 80% 톨루엔/20% 에틸 아세테이트)로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 생성물 0.825 g을 수득했다 (HPLC 순도 77%).
pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 0.92 (t, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.12-4.38 (미분석 복합체, 5H); 6.73-7.33 (미분석 복합체, 9H).
* 실시예 39.2: 5-클로로-3-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]인돌린-2-카르복실산
에탄올 10ml 및 1,4-디옥산 10 ml 중 에틸 {[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노(플루오로)아세테이트 0.825 g에 수산화리튬 수화물 0.062 g을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 염산 용액으로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (100% 디클로로메탄 내지 90% 디클로로메탄/10% 메탄올)로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 생성물 0.345 g을 수득했다 (50% HPLC 순도).
pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.74 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.17 (d, 1H); 4.40 (d, 1H); 5.57 (s, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.78-7.47 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 39.3: 2-{[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시
페닐)술포닐]아미노}-2-에톡시아세트아미드
테트라히드로푸란 10 ml 중 5-클로로-3-(2,6-디플루오로페닐)-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]인돌린-2-카르복실산 0.34 g에 N-에틸모르폴린 90 ㎕ 및 에틸 클로로포르메이트 68 ㎕를 0°C에서 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 방치하고, 6M 암모니아 수용액 0.5 ml를 첨가했다. 상기 반응 생성물을 농축시키고 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (100% 디클로로메탄 내지 98% 디클로로메탄/2% 메탄올)로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 생성물 0.256 g을 수득했다 (99.6% HPLC 순도).
m.p.=153.6°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.25 (t, 3H); 3.57 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.31 (q, 2H); 6.53 (s, 1H); 6.52-7.55 (미분석 복합체, 11H)
실시예 40: 페닐 (2-{[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐) 술포닐]아미노}에틸카르바메이트 (화합물 269)
테트라히드로푸란 6 ml 중 에틸 N-[2,6-디플루오로벤질)-4-클로로페닐]-3,4-디메톡시-N-[2-(메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드 1.4 g에 피리딘 0.29 ml 및 페닐 클로로포르메이트 0.37 ml를 0°C에서 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 염산 용액, 탄산수소나트륨 용액, 및 물로 연속적으로 세정하였다. 상기 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 1.07 g을 수득했다.
m.p.=137.5°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.05-3.24 (미분석 복합체, 4H); 3.76 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.09 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 6.78-7.46 (미분석 복합체, 14H); 7.77 (t, 1H).
실시예 41: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)벤젠술폰아미드 (화합물 253)
디메틸 술폭시드 1.2 ml 중 페닐 (2-{[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐][(3,4-디메톡시페닐)술포닐]아미노}에틸카르바메이트 0.42 g에 메틸아민 수용액 0.053 ml를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여, 예상 생성물 0.326 g을 수득했다.
m.p.=105.7°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.48 (s, 3H); 3.18 (q, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.20 (q, 2H); 5.75-5.94 (미분석 복합체, 2H); 6.73-7.51 (미분석 복합체, 9H).
동일한 방법으로, 화합물 239을 제조하였고, 물리적 특성을 하기와 같다:
MH+=568; 체류 시간 9.44분
m.p.=99.5°C
실시예 42: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 271)
디메틸포름아미드 2 ml에 오일 중 50%로 수소화나트륨 51 mg을 실온에서 첨가하고, 이미다졸 72 mg을 이어서 첨가했다. 상기 온도에서 30분 후에, 디메틸포름아미드 5 ml에 용해된 에틸 N-(2-브로모에틸)-N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-클로로페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.4 g을 첨가했다. 상기 반응 생성물을 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 97/3 (v/v) 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.082 g을 수득했다.
m.p.=159.5°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.66 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.99-4.15 (미분석 복합체, 5H); 6.72-7.56 (미분석 복합체, 12H).
동일한 방법으로, 화합물 301을 제조하였으며, 물리적 특성을 하기와 같다:
MH+=544; 체류 시간 6.62분
m.p.=153.6°C
실시예 43: N3-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N3-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-β-알라닌아미드 (화합물 273)
* 실시예 43.1: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-β-알라닌
아세토니트릴 35 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-(3-히드록시프로필)-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (실시예 37) 2.63 g에 루테늄 트리클로라이드 0.069 g, 과요오드산 나트륨 1.65 g 및 물 2.7 ml을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10시간 동알 방치했다. 상기 반응 생성물을 탈크로 여과한 후, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 1M 염산 용액으로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜, 예상 생성물 3.13 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.3 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.86 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.1-4.35 (미분석 복합체, 2H); 6.74-7.47 (미분석 복합체, 9H); 12.3 (s, 1H).
* 실시예 43.2: N3-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N3-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-β-알라닌아미드
테트라히드로푸란 16 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-β-알라닌 0.8 g에 N-에틸모르폴린 0.21 ml 및 에틸 클로로포르메이트 0.16 ml를 0°C에서 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하고, 물 중 암모니아 (20%) 1.36 ml를 첨가했다. 실온에서 48시간 후에, 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 98/2 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.295 g을 수득했다.
m.p.=189.4°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.08-2.25 (미분석 복합체, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.88 (s, 3H) 3.92 (m, 1H); 4.13 (d, 1H); 4.27 (d, 1H); 6.75-7.51 (미분석 복합체, 11H)
동일한 방법으로, 화합물 298을 제조하였고, 물리적 특정을 하기와 같다:
MH+=539; 체류 시간 9.15분
m.p.=189.3°C
실시예 44: N2-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-β-알라닌아미드 (화합물 261)
* 실시예 44.1: 메틸 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]알라니네이트
실시예 35에 따라서, 메틸 락테이트와 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 2 g을 반응시켜 예상 생성물 1.393 g를 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.12 (t, 3H); 1.25 (d, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.98 (d, 1H); 4.19 (q, 2H); 4.65 (d, 1H); 4.87 (q, 1H); 6.55 (s, 1H) 7.04-7.48 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 44.2: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]알라닌
에탄올 20 ml에 용해된 메틸 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]알라니네이트 1.373 g에 수산화리튬 일수화물 0.52 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 방치하였다. 상기 생성물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 황산수소칼륨 용액으로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 90/10 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.494 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.17 (d, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.92 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.75 (q, 1H); 6.53-7.52 (미분석 복합체, 9H); 12.9 (s, 1H).
* 실시예 44.3: N2-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-β-알라닌아미드
테트라히드로푸란 20 ml에 용해된 N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]알라닌 0.47 g에 N-에틸모르폴린 0.13 ml 및 에틸 클로로포르메이트 0.094 ml를 0°C에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하고, 수 중 암모니아 (20%) 0.75 ml를 첨가했다. 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.295 g를 수득했다.
m.p.=108°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.04 (d, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.93 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.85 (q, 1H); 4.89 (d, 1H); 6.53-7.52 (미분석 복합체, 9H).
화합물 261의 거울상 이성질체를 키랄 크로마토그래피로 분리했다.
좌선성 거울상 이성질체, 화합물 305
[α]D (C=0.5 g/ 메탈올 100 ml)=-28.2
우선성 거울상 이성질체, 화합물 304
[α]D (C=0.5 g/메탄올 100 ml)=+25.4
표 25는 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00152
Figure 112007017483868-PCT00153
실시예 45: N2-[2-(2-클로로벤질)-4-(디메틸아미노)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 265)
* 실시예 45.1: N2-[4-아미노-2-(2-클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
에탄올 150 ml에 용해된 실시예 15에 따라 수득된 N2-[2-(2-클로로벤질)-4-니트로페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 2 g에 주석 0.91 g 및 12M 염산 3.2 ml를 실온에서 연속적으로 첨가했다. 18시간 후에, 상기 생성물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켜 수산화나트륨 용액 (pH 14)으로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.287 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.79 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.94-4.40 (미분석 복합체, 4H); 5.15 (s, 2H); 5.94 (d, 1H); 6.22 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 7.04-7.49 (미분석 복합체, 9H).
* 실시예 45.2: N2-[2-(2-클로로벤질)-4-(디메틸아미노)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
N-메틸피롤리딘에 용해된 N2-[4-아미노-2-(2-클로로벤질)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 0.6 g에 탄산세슘 0.42 g 및 요오도메탄 0.9 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 100% 내지 90%/10% 디클로로메탄/아세톤 구배로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물을 수득했다.
m.p.=130.4°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.73 (s, 6H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.98-4.08 (미분석 복합체, 3H); 4.40 (d, 1H); 6.04 (d, 1H); 6.43 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.02-7.51 (미분석 복합체, 9H).
실시예 46: 에틸 N-[4-클로로-2-(2-클로로페닐)]-3,4-디메톡시-N-비닐벤젠술폰아미드 (화합물 289)
N-메틸피롤리돈에 용해된 1-메틸-2-이미다졸리돈 0.18 g에 오일 중 50%로 수소화나트륨 0.086 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15분간 방치하고 에틸 N-(2-브로모에틸)-N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-4-클로로페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 1 g을 첨가했다. 18시간 후에, 상기 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시키고, 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.67 g을 수득했다.
m.p.=153°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.54 (d, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.94-4.20 (미분석 복합체, 2H); 4.22 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 7.06-7.45 (미분석 복합체, 9H).
실시예 47: N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-5-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 296)
* 실시예 47.1: (2-아미노-4-메톡시페닐)(2,6-디플루오로페닐)메탄
디클로로메탄 95 ml에 용해된 실시예 11.1에 따라 수득된 (2-아미노-4-메톡시페닐)(2,6-디플루오로페닐)메탄올 6.22 g에 트리에틸실란 11.7 ml 및 트리플루오로아세트산 10.7 ml를 실온에서 연속적으로 첨가했다. 4시간 동안 환류시킨 후, 상기 생성물을 6M 수산화나트륨 용액으로 가수분해했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 1.505 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.69 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 6.04 (d, 1H); 6.21 (s, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.01-7.35 (미분석 복합체, 3H).
* 실시예 47.2: N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-5-메톡시페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 12.2에 따라 (2-아미노-4-메톡시페닐)(2,6-디플루오로페닐)메탄 1.5 g으로 출발하여 예상 생성물 0.32 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ:
3.55 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.85 (d, 2H); 6.42 (d, 1H); 6.56-7.42 (미분석 복합체, 8H); 9.54 (s, 1H).
* 실시예 47.3: N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-5-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 12.3에 따라 N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-5-메톡시페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.312 g으로 출발하여 예상 생성물 0.219 g을 수득했다.
m.p.=188.2°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.55 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.10-4.24 (미분석 복합체, 3H); 4.43 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.05-7.48 (미분석 복합체, 8H).
표 26은 상기 실시예에 따라 수득된 본원 발명의 많은 화합물의 화학 구조식 및 물리적 성질을 나타낸다.
Figure 112007017483868-PCT00154
Figure 112007017483868-PCT00155
실시예 48: N-[4-클로로-2-(2,6-디플루오로벤질)페닐]-3,4-디메톡시-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}벤젠술폰아미드 (화합물 313)
테트라히드로푸란 10 ml에 용해된 0.543 g의 화합물 256에 피리딘 106 ㎕ 및 메탄술포닐 클로라이드 102 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 반응 생성물을 농축시키고 상기 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.425 g을 수득했다.
m.p.=133.2°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.85 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.83 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 4.09 (d, 1H); 4.31 (d, 1H); 6.78-7.51 (미분석 복합체, 10H).
실시예 49: N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-N-에틸글리신아미드 (화합물 309)
* 실시예 49.1: N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신
에탄올 50 ml에 용해된 에틸 N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리시네이트 1.8 g에 2M 수산화나트륨 용액 10 ml를 첨가했다. 실온에서 18시간 후에, 상기 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 수상을 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜, 예상 생성물 1.8 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.18 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.82 (d, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.29 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 5.01 (d, 1H); 6.26 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.01-7.47 (미분석 복합체, 7H); 12.75 (s, 1H).
* 실시예 49.2: N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-N-에틸글리신아미드
테트라히드로푸란 30 ml에 용해된 N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신 1.8 g에 N-에틸모르폴린 0.5 ml 및 에틸 클로로포르메이트 0.38 ml를 0°C에서 첨가했다. 10°C에서 15분 후에, 테트라히드로푸란에 용해된 에틸아민 0.8 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분간 방치했다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켜 예상 생성물 1.4 g을 수득했다.
m.p.=180°C
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 0.98 (t, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 4.26 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.94 (d, 1H); 6.20 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 7.09-7.45 (미분석 복합체, 7H); 7.88 (t, 1H).
실시예 50: N2-[4-클로로-2-(2,5-디플루오로벤질)페닐]-N2-[(4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 267)
* 실시예 50.1: (2-니트로-5-클로로페닐)(2,5-디플루오로페닐)메탄올
테트라히드로푸란 150 ml에 용해된 2,5-디플루오로벤젠 15 g에 1.6M 부틸리튬 용액 50 ml를 -70°C에서 첨가했다. -70°C에서 2시간 후에, 2-니트로-5-클로로벤즈알데하이드 9.616 g를 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 방치한 후, 실온에서 18시간 동안 방치했다. 상기 생성물을 암모늄 클로라이드 용액으로 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카로 여과하여 예상 생성물 8.89 g을 수득했다.
* 실시예 50.2: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디플루오로페닐)메탄올
실시예 8.2에 따라 (2-니트로-5-클로로페닐)(2,5-디플루오로페닐)메탄올 8.55 g로 출발하여 예상 생성물 2.7 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 5.18 (s, 2H); 5.89 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.68-7.36 (미분석 복합체, 6H)
실시예 50.3: (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디플루오로페닐)메탄
실시예 18.1에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디플루오로페닐)메탄올 2.7 g로 출발하여 예상 생성물 1.947 g를 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.80 (s, 2H); 5.18 (s, 2H); 6.60 (미분석 복합체, 6H)
* 실시예 50.4: N-[4-클로로-2-(2,5-디플루오로벤질)페닐]-2,5-디메틸-4-클로로벤젠술폰아미드
실시예 12.2에 기재된 방법에 따라 (2-아미노-5-클로로페닐)(2,5-디플루오로페닐)메탄 0.484 g로 출발하여 예상 생성물 0.837 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.28 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 3.98 (s, 2H); 6.60 (m, 1H); 6.94-7.61 (미분석 복합체, 8H), 9.93 (s, 1H)
* 실시예 50.5: N2-[4-클로로-2-(2,5-디플루오로벤질)페닐]-N2-[(4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 15에 따라 N-[4-클로로-2-(2,5-디플루오로벤질)페닐]-2,5-디메틸-4-클로로벤젠술폰아미드 0.83 g으로 출발하여 예상 생성물 0.424 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ:
2.16 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 3.92 (d, 1H); 4.23 (d, 1H); 4.40 (d, 1H); 6.87 (s, 1H) 6.96-7.75 (미분석 복합체, 8H)
m.p.=169.7°C
실시예 51: N2-[4-클로로-2-(피리드-2-일메틸)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
* 실시예 51.1: 2-(5-클로로-2-니트로벤질)피리딘
디메틸 술폭시드 500 ml 중 칼륨 tert-부톡사이드 22.44 g에 디메틸 술폭시드 100 ml에 용해된 4-클로로니트로벤젠 8.66 g 및 2-클로로메틸피리딘 8.2 g를 천천히 첨가했다. 실온에서 18시간 후에, 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 가수분해하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 녹여 실리카 H로 여과하여 예상 생성물 10.695 g를 수득하였다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 4.49 (s, 2H); 7.20-7.31 (미분석 복합체, 2H); 7.60-7.78 (미분석 복합체, 3H); 8.03 (d, 1H); 8.41 (d, 1H)
m.p.=69°C
* 실시예 51.2: 4-클로로-2-(피리드-2-일메틸)아닐린
실시예 8.2에 따라, 2-(5-클로로-2-니트로벤질)피리딘 5g으로 출발하여 예상 생성물 3.86 g을 수득하였다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.93 (s, 2H); 5.33 (s, 2H); 6.66 (d, 1H); 6.93-7.06 (미분석 복합체, 2H); 7.21-7.38 (미분석 복합체, 2H); 7.76 (m, 1H); 8.47 (d, 1H)
* 실시예 51.3: N-[4-클로로-2-(피리드-2-일메틸)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 12.2에 따라 4-클로로-2-(피리드-2-일메틸)아닐린 1.86 g으로 출발하여 예상 생성물 2.12 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.71 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.94 (s, 2H); 7.07-7.32 (미분석 복합체, 8H); 7.74 (m, 1H); 8.54 (d, 1H)
* 실시예 51.4: N2-[4-클로로-2-(피리드-2-일메틸)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 12.3에 따라, N-[4-클로로-2-(피리드-2-일메틸)페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 0.5 g으로 출발하여 예상 생성물 0.257 g을 수득하였다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.79 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.03-4.48 (미분석 복합체, 4H)); 6.93-7.37 (미분석 복합체, 10H); 7.74 (t, 1H); 8.54 (d, 1H)
m.p.=88°C
실시예 52: N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-(R)-알라닌아미드 (화합물 321)
Figure 112007017483868-PCT00156
* 실시예 52.1: N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-(R)-알라닌
1,4-디옥산/물 혼합물 (4/1) 8 ml에 용해된 메틸 N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-(R)-알라니네이트 0.164 g에 수산화리튬 일수화물 0.015 g을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 상기 반응 생성물을 1M 염산 용액으로 세정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄/에탄올 혼합물로 녹여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 0.08 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.64 (d, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.11 (d, 1H); 4.22 (q, 1H); 4.77 (d, 1H); 6.31 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.02-7.44 (미분석 복합체, 7H), 12.5 (s, 1H).
* 실시예 52.2: N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-(R)-알라닌아미드
실시예 43.2에 따라 N-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-(R)-알라닌 0.098 g으로 출발하여 예상 생성물 0.08 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.34 (d, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 4.41 (q, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.07-7.44 (미분석 복합체, 9H).
상기 방법에 따라, N2-[2-(2,6-디플루오로벤질)-6-메톡시페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-(S)-알라닌아미드 (화합물 322)를 합성하였다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 1.34 (d, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.22 (d, 2H); 4.41 (q, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.07-7.44 (미분석 복합체, 9H).
Figure 112007017483868-PCT00157
실시예 53: N2-[2-메톡시-6-(2-페닐에틸)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드 (화합물 323)
Figure 112007017483868-PCT00158
실시예 53.1: 1-메톡시-2-니트로-3-[(E)-2-페닐비닐]벤젠
에탄올 10 ml에 나트륨 0.31 g을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분간 방치하고 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 4.05 g 및 2-니트로-3-메톡시벤즈알데하이드 2 g를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 상기 반응 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 예상 생성물 2.254 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 3.92 (s, 3H); 6.55-7.56 (미분석 복합체, 10H).
* 실시예 53.2: 2-메톡시-6-(2-페닐에틸)아닐린
1-메톡시-2-니트로-3-[(E)-2-페닐비닐]벤젠 2.25 g을 메탄올 90 ml 중에 현탁된 차콜 상 백금 (10%) 0.18 g에 첨가하고 4 바의 수소 하에 두었다. 18시간 후에, 상기 반응 생성물을 탈크로 여과하고 여과액을 농축하여 예상 생성물 2.115 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.74-2.88 (미분석 복합체, 4H); 3.78 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 6.55-7.31 (미분석 복합체, 8H).
* 실시예 53.3: N-[2-메톡시-6-(2-페닐에틸)페닐](3,4-디메톡시페닐)술폰아미드
실시예 12.2에 따라 2-메톡시-6-(2-페닐에틸)아닐린 2.11 g으로 출발하여 예상 생성물 0.5 g를 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.83 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.71-7.33 (미분석 복합체, 11H); 8.99 (s, 1H).
* 실시예 53.4: N2-[2-메톡시-6-(2-페닐에틸)페닐]-N2-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]글리신아미드
실시예 12.3에 따라 N-[2-메톡시-6-(2-페닐에틸)페닐](3,4-디메톡시페닐)술폰아미드 0.5 g으로 출발하여 예상 생성물 0.187 g을 수득했다.
1pm (DMSO d6)에서 1H NMR δ: 2.83 (m, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.76 (d, 1H); 7.03-7.36 (미분석 복합체, 12H).
m.p.=243.9°C
본원 발명의 화합물은 치료용 활성 물질로서 이점을 확인하는 약리 시험을 수행했다.
특히, 이들의 효과에 관하여 시험되었다. 더욱이, 오렉신 2 수용체에 대한 본원 발명의 화합물의 친화성이 하기에 기재된 기술에 따라 시험관내 결합 테스트로 측정했다. 상기 방법은 CHO 세포에서 발현되는 인간 오렉신 2 수용체에 결합되는 방사성 요오드화 오렉신 A의 치환에 대해 연구하는 것으로 구성된다. 상기 테스트는 헤페스 (Hepes) 50 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 25 mM, NaN3 0.025%, 소혈청 알부민 (BSA) 1% 배양 완충액 및 리간드 100 pM 중의 막 상에서 30 분간 25°C에서 수행된다. 상기 반응을 여과로 중단시키고, 와트만(Whatman) GF/C 여과기 상에서 세정한다. 상기 비특이적 결합을 10-6M의 인간 오렉신 B의 존재 하에서 측정한다. IC50 값 (수용체에 대한 방사성 요오드화 오렉신 A의 결합을 50 % 억제하는 농도)는 낮으며, 300 nM, 특히 100 nM, 보다 특히 30 nm 미만이다.
오렉신 1 수용체에 대한 본원 발명에 따른 화합물의 친화성은 또한 인간 오렉신 1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조에서 리간드로서 방사선 요오드화 오렉신 A를 사용하는 동일한 기술에 따라 시험관내 결합의 테스트로 연구된다. 본원 발명에 따른 화합물은 오렉신 1 수용체에 대한 친화성이 거의 없거나 없다는 것을 나타낸다.
상기 화합물의 길항제 또는 작용제 특성이, 1μM의 Fluo-4 AM를 형광 칼슘 표시로 사용하면서 [Sullivan et al., Methods Mol. Biol., 1999, vol. 114, 125-133]에 기재된 일반적인 기술에 따라 오렉신 2 수용체를 발현하는 세포 제조에서 세포내 칼슘 (FLIPR)을 측정하는 시험관내 테스트로 측정된다. 길항제 테스트에 대하여, 상기 화합물을 오렉시 B의 0.25 nM을 첨가하기 전에 30분 동안 미리 배양한다. 상기 연구를 통해 측정된 오렉신 2 수용체에 대한 IC50 값은 낮으며 더욱 특히 100 nM 미만이다.
하기 표는 상기에 기재된 기술에 따른 시험관내 결합 테스트에서 오렉신 수용체에 대한 본원 발명의 많은 화합물의 친화도 및 상기에 언급된 일반적인 기술에 따른 세포내 칼슘 (FLIPR)을 측정하는 시험관내 테스트에서 측정된 이들의 길항제 특성을 예시한다.
Figure 112007017483868-PCT00159
상기 생물학적 결과는 본원 발명의 화합물이 오렉신 2 수용체의 특이적 길항제라는 것을 매우 분명하게 나타낸다.
따라서, 본원 발명의 화합물은 오렉신 2 수용체 길항제로서, 이들 수용체와 관련된 기능장애와 관련되는 모든 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본원 발명의 화합물은 오렉신 2 수용체와 관련된 기능장애와 관련되는 모든 질병의 예방 및 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있고, 보다 특히 오렉신 2 수용체 길항제가 치료적 이점을 가지는 병리의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이와 같은 병리는 예를 들어, 비만; 악액질, 식욕 감퇴 및 식욕 항진을 포함하는 식욕 또는 미각 장애 (Smart et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212); 당뇨병 (Ouedraogo et al., DIabetes, 2002, 52, 111-117); 대사 증후군 (Sakurai, Curr. Opin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6, 353-360); 구토 및 메스꺼움 (US 6,506,774); 우울증 및 불안 (Salomon et al., Biol. Psychiatry, 2003, 54, 96-104; Jaszberenyi et al., J. Neuroendocrinol., 2000, 12, 1174-1178); 중독 (Georgescu et al., J. Neurosci., 2003, 23, 8, 3106-3111; Kane et al., Endocrinology, 2000, 141, 10, 3623-3629); 기분 및 행동 장애; 정신분열증 (Nishino et al., Psychiatry Res., 2002, 110, 1-7); 수면 장애 (Sakurai, Neuroreport, 2002, 13, 8, 987-995); 하지 불안 증후군 (Allen et al., Neurology, 2002, 59, 4, 639-641); 기억 학습 장애 (van den Pol et al., 2002, J. Physiol., 541(1), 169-185; Jaeger et al., Peptides, 2003, 23, 1683-1688; Telegdy et Adamik, Regul. Pept., 2002, 104, 105-110); 성 및 성심리 기능 장애 (Gulia et al., Neuroscience, 2003, 116, 921-923); 통증, 내장 또는 신경 통증, 통각과민증, 이질통 (US 6,506,774; Suyama et al., In vivo, 2004, 18, 2, 119-123); 소화 장애 (Takakashi et al., Biochem. Biophy. Res. Comm., 1999, 254, 623-627; Matsuo et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 105-109); 과민성 장증후군 (US 6,506,774); 신경 퇴행 (van den Pol, Neuron, 2000, 27, 415-418); 허혈성 또는 출혈성 발작 (fIrving et al., Neurosci. Lett., 2002, 324, 53-56); 쿠싱병, 길리안 바레 증후군 (Kanbayashi et al., Psychiatry Clin. Neurosci., 2002, 56, 3, 273-274); 근이양증 (Martinez-Rodriguez et al., Sleep, 2003, 26, 3, 287-290); 요실금 (Blackstone et al., AGS Annual Meeting, poster P491,2002); 갑상선항진증 (Malendowicz et al., Biomed. Res., 2001, 22, 5, 229-233); 뇌하수체 분비 장애 (Voisin et al., Cell. Mol. Life Sci., 2003, 60, 72-78); 및 고혈압 또는 저혈압 (Samson et al., Brain Res., 1999, 831, 1-2, 248-253)이다.
상기에 언급된 병리를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원 발명의 화합물의 용도는 본원 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
본원 발명의 대상은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약이다. 이들 약제는 특히 상기에 언급된 병리의 예방 또는 치료에서 이들의 치료적 용도를 발견한다.
다른 면은 본원 발명의 한가지 이상의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 본원 발명의 화합물의 유효량 및 임의로 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상의 부형제에서, 약제의 유형 및 바람직한 투여 방법에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피, 직장 투여를 위한 본원 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분 및 가능한 염, 이의 용매화물 또는 수화물이 상기 장애 또는 질병의 예방 또는 치료를 위해 인간 및 동물에게 표준 제약 부형제와 혼합하여 단일 투여 형태로 투여될 수 있다.
투여의 적당한 단위 형태는 정제, 연질 또는 경질 겔 캅셀, 파우더, 과립, 추잉검 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구형, 설하, 구강, 기관내, 안내 또는 비내 투여형, 흡입에 의한 투여형, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여형, 및 직장 또는 질 투여형을 포함한다. 국소 투여를 위해, 본원 발명의 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제의 형태인 고형 조성물을 제조할 때, 주요한 활성 성분을 젤 라틴, 전분, 락토스, 스티아린산 마그네슘, 탈크, 아라빅 검과 같은 제약 부형제와 혼합한다. 상기 정제를 자당, 셀룰로스 유도체 또는 다른 물질과 코팅할 수 있다. 상기 정제를 직접 압축, 건조 과립, 습윤 과립 또는 용융과 같은 다양한 기술을 통해 제조할 수 있다.
바람직한 예방 또는 치료 효과를 얻기 위해서, 활성 성분의 용량은 체중 kg 당, 하루에 0.1 mg 내지 200 mg일 수 있다. 이들 용량은 평균적인 상황의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 용량이 적당한 특정의 경우도 있을 수 있으며, 그러한 용량 또한 본원 발명의 일부를 형성한다. 통상의 경우에 따라, 각각의 환자에 적당한 용량은 투여 형태, 체중 및 환자의 반응성에 따라 의사에 의해 결정된다.
각각의 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 하나 이상의 제약 부형제와 함께 포함한다. 이들 단위 용량은 0.5 내지 5000 mg, 바람직하게는 0.5 내지 2500 mg의 일일 용량을 투여하기 위해 일일 1 내지 5회 투여될 수 있다.
다른 면으로, 본원 발명은 또한 본원 발명의 화합물, 제약적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함하는, 상기에 기재된 병리를 예방 또는 치료하는 방법과 관련이 있다.

Claims (10)

  1. 염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 (atropoisomer), 또는 이들의 혼합물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112007017483868-PCT00160
    [식 중에서,
    * Ar1 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 시아노기, -CO-NRaRb 기, -NRaRb 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기와 같은 아릴기 (여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기임);
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 치환될 수 있는, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐에서 선택되는 헤테로시클릴기; 또는
    - (C3-C6) 시클로알킬기
    를 나타내고,
    * T 은
    - -(CH2)n- 기 (n = 0, 1 또는 2);
    - R2가 히드록실기 또는 (C1-C4) 알킬기인
    Figure 112007017483868-PCT00161
    기;
    - R3가 (C1-C4) 알킬기인
    Figure 112007017483868-PCT00162
    기; 또는
    - R4가 (C1-C4) 알킬기인
    Figure 112007017483868-PCT00163
    기
    를 나타내고,
    * Ar2 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, 또는 Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기; 또는
    - (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 피리딜과 같은 헤테로시클릴기
    를 나타내고,
    * Ar3 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, 니트로기, 히드록실기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기, 또는 R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 로 치환될 수 있는, 페닐 및 나프틸에서 선택되는 아릴기;
    - (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기, 또는 Rx 및 Ry 가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기인 -NRxRy 기로 치환될 수 있는 피리딜과 같은 헤테로시클릴기; 또는
    - 하기에서 선택되는 기
    Figure 112007017483868-PCT00164
    를 나타내고,
    * R1 은
    - -C(O)-CF3 기; 또는
    - 하기 화학식의 기
    를 나타내고,
    Figure 112007017483868-PCT00165
    식 중에서,
    n = 0, 1, 2 또는 3이고,
    · R7 은
    - 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 불소 원자 또는 (C1-C4) 알콕시기; 또는
    - m = 1 또는 2이고, 아릴기가 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기인 -(CH2)m-아릴기
    를 나타내고,
    · R8 은
    - 수소 원자, 불소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
    · R9 은
    - 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 히드록실기, (C3-C6) 시클로알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, -C≡CH 기, -C≡N 기, 페녹시기 또는 (C1-C4) 알케닐기;
    - R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알킬카르보닐기, (C1-C4) 알킬술포닐기, 벤질기 또는 -(CH2)2-N(CH3)2 기이거나, 또는 R10 및 R11이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린 또는 피페리딘을 형성하는 -NR10R11 기;
    - R12 및 R13이 서로 독립적으로
    · 수소 원자, 또는
    · -C≡N 기, 페닐과 같은 아릴기 또는 피리딜과 같은 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬기 (여기서, 아릴 및 헤테로시클릴기는 (C1-C4) 알킬기 또는 히드록실기로 치환될 수 있음)이거나,
    R12 및 R13이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 하기의 기를 형성할 수 있는 -CO-NR12R13 기;
    Figure 112007017483868-PCT00166
    - R14가 (C1-C4) 알킬기인 -COOR14;
    - R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 페닐기 또는 벤질기인 -NH-CO-NR15R16 기 (여기서, 상기 페닐 또는 벤질기는 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기 및 (C1-C4) 알콕시킬기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음);
    - R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -SO2-NR17R18 기;
    - R19이 (C1-C4) 알킬기 또는 페닐과 같은 아릴기인 -SO2-R19 기;
    - 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 옥사디아졸릴 또는 피리딜에서 선택된 헤테로시클릴기 (여기서, 이미디졸릴은 (C1-C4) 알킬기 또는 벤질로 질소 원자 상에 치환될 수 있고, 테트라졸릴은 (C1-C4) 알킬기 또는 벤질로 치환될 수 있고, 옥사디아졸릴은 (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있음); 또는
    - R15이 상기 정의에 대응하는 -NH-CO-OR15 기
    를 나타냄].
  2. 제1항에 있어서,
    * Ar1 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기;
    - 피리딜, 티아졸릴 및 (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐에서 선택되는 헤테로시클릴; 또는
    - (C3-C6) 시클로알킬기
    를 나타내고,
    * T 는
    - -(CH2)n- 기 (n = 1);
    - R2가 히드록실기 또는 (C1-C4) 알킬기인
    Figure 112007017483868-PCT00167
    기;
    - R3가 (C1-C4) 알킬기인
    Figure 112007017483868-PCT00168
    기; 또는
    - R4가 (C1-C4) 알킬기인
    Figure 112007017483868-PCT00169
    기
    를 나타내고,
    * Ar2 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기를 나타내고,
    * Ar3 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, 플루오로(C1-C4)알콕시기, 니트로기, R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 기에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐, 및 나프틸에서 선택되는 아릴기; 또는
    - 하기에서 선택되는 기
    Figure 112007017483868-PCT00170
    를 나타내고,
    * R1 은
    - -C(O)-CF3 기; 또는
    - 하기 화학식의 기
    를 나타내고,
    Figure 112007017483868-PCT00171
    식 중에서,
    n = 0, 1 또는 2이고,
    · R7 은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
    · R8 은 수소 원자를 나타내고,
    · R9 은
    - 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 히드록실기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기, -C≡CH 기 또는 -C≡N 기;
    - R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알킬카르보닐기 또는 벤질기이거나, 또는 R10 및 R11이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 피롤리디논을 형성하는 -NR10R11 기;
    - R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기이거나, 또는 R12 및 R13이 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 하기의 기를 형성할 수 있는 -CO-NR12R13 기
    Figure 112007017483868-PCT00172
    ;
    - R14가 (C1-C4) 알킬기인 -COOR14 기;
    - R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬기, 페닐기 또는 벤 질기인 -NH-CO-NR15R16 기; 또는
    - (C1-C4) 알킬기로 질소 원자 상에 치환될 수 있는 이미다졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 테트라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택되는 헤테로시클릴기
    를 나타내는
    염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 (atropoisomer), 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    * Ar1 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 플루오로(C1-C4)알킬기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기; 또는
    - 피리딜, 티아졸릴 및 (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐에서 선택되는 헤테로시클릴
    을 나타내고,
    * T 는
    - -(CH2)n- 기 (n = 1); 또는
    - R2가 히드록실기인
    Figure 112007017483868-PCT00173
    기;
    를 나타내고,
    * Ar2 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기
    를 나타내고,
    * Ar3 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 또는 R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기
    를 나타내고,
    * R1 은
    - 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure 112007017483868-PCT00174
    식 중에서,
    n = 0, 1 또는 2이고,
    · R7 은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
    · R8 은 수소 원자를 나타내고,
    · R9 은
    - 수소 원자, -C≡CH 기 또는 -C≡N 기;
    - R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -CO-NR12R13 기; 또는
    - (C1-C4) 알킬기로 질소 원자 상에 치환될 수 있는 이미다졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 테트라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택되는 헤테로시클릴기
    를 나타내는
    염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    * Ar1 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기에서 서로 독립적으로 선택 되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐과 같은 아릴기; 또는
    - (C1-C4) 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐과 같은 헤테로시클릴기
    를 나타내고,
    * T 는
    - -(CH2)n- 기 (n = 1)를 나타내고,
    * Ar2 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NRcRd 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
    * Ar3 은
    - 할로겐 원자, (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 또는 R5 및 R6 가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -NR5R6 기에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고,
    * R1 은
    - 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure 112007017483868-PCT00175
    식 중에서,
    n = 0, 1 또는 2이고,
    · R7 은 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
    · R8 은 수소 원자를 나타내고,
    · R9 은
    - R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4) 알킬기인 -CO-NR12R13 기; 또는
    - (C1-C4) 알킬기로 질소 원자 상에 치환된 이미다졸릴, (C1-C4) 알킬기로 치환된 테트라졸릴 및 트리아졸릴에서 선택되는 헤테로시클릴기
    를 나타내는
    염기, 산 부가염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 회전 이성질체, 아트로포이성질체 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  5. 화학식 (II)의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물로 알킬화 하거나; 또는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (X)의 알코올 간에 미쯔노부 반응을 수행시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007017483868-PCT00176
    [상기 식 중, 화학식 (II), (IV) 및 (X)의 화합물에서 Ar1, Ar2, Ar3, T 및 R1는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, Z는 이탈기임]
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 얻어진 것임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007017483868-PCT00177
    [상기 식 중, 화학식 (III) 및 (V)의 화합물에서 Ar1, Ar2, Ar3 및 T는 제1항의 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기임].
  7. 오렉신 2 수용체와 관련된 기능 장애에 관련되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  8. 비만; 악액질, 식욕 감퇴 및 식욕 항진을 포함하는 식욕 또는 미각 장애; 당뇨병; 대사 증후군; 구토 및 메스꺼움; 우울증 및 불안; 중독; 기분 및 행동 장애; 정신분열증; 수면 장애; 하지 불안 증후군; 기억 학습 장애; 성 및 성심리 기능 장애; 통증; 내장 또는 신경 통증; 통각과민증; 이질통; 소화 장애; 과민성 장증후군; 신경 퇴행; 허혈성 또는 출혈성 발작; 쿠싱병; 길리안 바레 증후군; 근이양증; 요실금; 갑상선항진증; 뇌하수체 분비 장애; 및 고혈압 또는 저혈압과 같은 병리의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상 및 임의로 제약상 허용가능한 부형제의 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
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