EA011638B1 - Ингибиторы транспорта глицина - Google Patents

Ингибиторы транспорта глицина Download PDF

Info

Publication number
EA011638B1
EA011638B1 EA200701356A EA200701356A EA011638B1 EA 011638 B1 EA011638 B1 EA 011638B1 EA 200701356 A EA200701356 A EA 200701356A EA 200701356 A EA200701356 A EA 200701356A EA 011638 B1 EA011638 B1 EA 011638B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
alkyl
halogen
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
EA200701356A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701356A1 (ru
Inventor
Дэниел Маркус Брэдли
Клайв Лесли Бранч
Вай Нгор Чань
Стивен Коултон
Мартин Леонард Джилпин
Эндрю Джонатан Харрис
Альберт Анджей Якса-Чамиек
Джастин Йеун Цюйай Лай
Говард Роберт Маршалл
Жаклин Энн Макритчи
Дэвид Джон Нэш
Родерик Алан Портер
Симоне Спада
Кевин Майкл Тьюлиз
Саймон Эдвард Уорд
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36051583&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011638(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0428231A external-priority patent/GB0428231D0/en
Priority claimed from GB0509204A external-priority patent/GB0509204D0/en
Priority claimed from GB0524320A external-priority patent/GB0524320D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200701356A1 publication Critical patent/EA200701356A1/ru
Publication of EA011638B1 publication Critical patent/EA011638B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их солям или сольватам, их применению при получении лекарственных средств для лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств, в частности психозов, деменции или дефицита внимания. Данное изобретение, далее, относится к способам получения этих соединений и их фармацевтическим готовым лекарственным формам.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам транспортера глицина, их применению для получения лекарственных средств для лечения неврологических и нейропсихиатрических нарушений, в частности психозов, деменции или дефицита внимания. Данное изобретение, далее, относится к способам получения этих соединений и их фармацевтическим готовым лекарственным формам.
Путем молекулярного клонирования выявлено наличие в головном мозге млекопитающего двух классов транспортеров глицина, С1уТ1 и С1уТ2. С1уТ1 преимущественно обнаружен в переднем мозге, и его распространение соответствует таковому глутаматергических метаболических путей и ΝΜΌΆ-рецепторов (διηίΐΐι и др., Νοιιγοπ. 8, 1992: 927-935). Путем молекулярного клонирования, кроме того, выявлено наличие трех вариантов С1уТ1, называемых С1уТ-1а, С1уТ-1Ь и С1уТ-1е (К1т и др., Мо1еси1аг Р1агтасо1оду, 45, 1994: 608-617), каждый из которых имеет конкретное распространение в головном мозге и периферических тканях. Эти варианты возникают за счет дифференциального сплайсинга и использования экзона и различаются в их Ν-терминальных областях. С1уТ2, в противоположность, преимущественно обнаружен в стволе головного мозга и спинном мозге, и его распространение близко соответствует таковому чувствительных к стрихнину рецепторов глицина (Ьш и др., 1. Вю1ощса1 Сйетщйу, 268, 1993: 2280222808; Ликку аиб №коп, 1. №игосйетщ1гу, 64, 1995: 1026-1033). Другой характерной особенностью транспорта глицина, опосредуемого С1уТ2, является то, что он не ингибируется саркозином, как это имеет место в случае транспорта глицина, опосредуемого С1уТ1. Эти данные совпадают с точкой зрения, что, путем регуляции синаптических уровней глицина, С1уТ1 и С1уТ2 селективно воздействуют на активность ΝΜΌΆ-рецепторов и чувствительных к стрихнину рецепторов глицина, соответственно.
ΝΜΌΆ-рецепторы решающим образом затрагивают процессы запоминания и обучения (Κίκοη апб 8!аип1оп, №игокс1. ВюЬейау. Ксу., 19, 533-552 (1995); Όηπνκζ и др., Вейауюга1 Р1агтасо1., 6, 455-474 (1995)), и, кроме того, уменьшенная функция опосредуемой ΝΜΌΆ нейротрансмиссии оказывается лежащей в основе или способствующей симптомам шизофрении (О1пеу апб РагЬег, ЛгсЫуек Сепега1 РкусЫайу, 52, 998-1007 (1996)). Таким образом, агенты, которые ингибируют С1уТ1 и, в связи с этим, увеличивают активацию глицина ΝΜΌΆ-рецепторами, можно использовать в качестве новых антипсихотических агентов, и агентов против деменции, и для лечения других заболеваний, при которых ослаблены когнитивные процессы, таких как дефицит внимания и относящиеся к головному мозгу синдромы. Наоборот, сверхактивация ΝΜΌΆ-рецепторов принимает активное участие в ряде патологических состояний, как, в частности, гибель нейронов, связанная с инсультом и, возможно, нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, связанная с множеством инфарктов деменция, связанная со СПИД деменция, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или другие состояния, при которых происходит гибель нервных клеток, такие как инсульт или травма головы (Соу1е & РийТагскеп, 8аепсе, 262, 689-695 (1993); Ыр1оп апб ВокепЬегд, Νονν Епд1. 1. о! Ыебхсхпе, 330, 613-622 (1993); С1юг №игоп, 1, 623-634 (1988)). Таким образом, фармакологические агенты, которые увеличивают активность С1уТ1, в результате приводят к сниженной глициновой активации ΝΜΌΆ-рецепторов, причем эту активность можно использовать для лечения указанных и родственных патологических состояний. Подобным образом, лекарственные средства, которые непосредственно блокируют глициновый сайт ΝΜΌΆ-рецепторов, можно использовать для лечения указанных и родственных патологических состояний.
Ингибиторы транспорта глицина уже известны в уровне техники, например как раскрытые в опубликованной международной заявке на патент \УО 03/055478 (8тй1К1ше Веесйат).
Однако все еще остается необходимость в идентификации дальнейших соединений, которые могут ингибировать транспортеры С1уТ1, включая таковые, которые селективно ингибируют транспортеры С1уТ1 относительно транспортеров С1уТ2.
В настоящее время найдено, что новый класс соединений ингибирует транспортеры С1уТ1, и эти соединения, таким образом, пригодны при лечении некоторых неврологических и нейропсихиатрических нарушений, включая шизофрению.
Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли или сольвату
где Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила, фенила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкилсульфокси, С1-4-алкилсульфонила, брома и хлора;
- 1 011638
Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, фенила, галоген-С1-4алкила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкокси-С1-4-алкила и С3-6-циклоалкила;
Ζ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С3-6-циклоалкила;
Ζ4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-3-алкила, галоген-С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, фенила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкокси-С1-4-алкила и С3-6-циклоалкила;
Ζ5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, фенила, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкокси-С1-4-алкила и С1-3-циклоалкила;
причем, если более чем один из Ζ1-Ζ5 означает метокси, тогда только Ζ1 и Ζ5 означают метокси;
В3 и В4 независимо выбирают из водорода и С1-4-алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами Υ; или В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Υ';
Υ выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкокси, гидрокси, галоген-С1-4-алкокси и С3-5-циклоалкила;
Υ' выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галогена, гидрокси, галоген-С1-4-алкокси, С3-5-циклоалкила и С5-1о-арила; или Υ' образует мостик -СН2- или -СН2-СН2- между двумя атомами 4-, 5-, 6- или 7-членного карбоцикла;
В5 и В6 независимо означают С1-4-алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами X; или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами X'; причем в случае, когда В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5членный карбоцикл, этот цикл может необязательно, кроме того, содержать дополнительную гетероатомную группу, выбираемую из О, N и 8(О)т; где т=0, 1 или 2;
X выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С5-10-арила; и
X' выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С5-10-арила;
причем В3, В4, В5 и В6 не все одновременно означают незамещенный метил;
при условии, что когда, одновременно, Ζ1 означает пропилокси, Ζ3 означает хлор, Ζ2=Ζ4=Ζ5=Η и В5 и В6, оба, означают метил, тогда В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют 2-метил пирролидиновую группу;
когда, одновременно, Ζ1 означает метил, Ζ3 означает метокси, Ζ2=Ζ4=Ζ5=Η и В5 и В6, оба, означают метил, тогда В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют пирролидиновую группу.
Как используется в данном контексте, термин «алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе во всех изомерных формах. Примеры С1-4-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Как используется в данном контексте, термин «циклоалкил» относится к неароматическому насыщенному углеводородному циклу. Примеры С3-6-циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, цик лопентил и циклогексил.
Как используется в данном контексте, термин «алкокси» относится к группе -О-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше. Термин «метокси» относится к группе -О-метил.
Как используется в данном контексте, термин «алкилтио» относится к группе -8-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше. Термин «метилтио» относится к группе -8-метил.
Как используется в данном контексте, термин «алкилсульфокси» относится к группе -8(О)-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше.
Как используется в данном контексте, термин «алкилсульфонил» относится к группе -8(О)2-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше.
Как используется в данном контексте, термин «С5-10-арил» относится к 5- или 6-членной моноциклической ароматической группе или к 8-10-членной бициклической ароматической группе. Примеры С5-10арила включают фенил, инденил, азуленил и нафтил.
Как используется в данном контексте, термины «галоген» и его аббревиатура «1а1» относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
Как используется в данном контексте, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как описано выше, которая замещена любым числом атомов фтора, хлора, брома или йода, включая смеси этих атомов. Галогеналкильная группа может содержать, например, 1, 2 или 3 атома галогена. Например, галогеналкильная группа может иметь все атомы водорода, замененные атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил и трифторметил.
Как используется в данном контексте, термин «соль» относится к любой соли соединения согласно
- 2 011638 настоящему изобретению, полученной при использовании неорганической или органической кислоты или основания, солям четвертичного аммония и внутренним солям. Физиологически приемлемые соли являются особенно пригодными для медицинского применения вследствие их большей растворимости в воде по сравнению с исходными соединениями. Такие соли, очевидно, должны иметь физиологически приемлемый анион или катион. Пригодные физиологически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота; и с органическими кислотами, такими как винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, камфорсерная кислота, изотионовая кислота, слизевая кислота, гентизиновая кислота, изоникотиновая кислота, сахарная кислота, глюкуроновая кислота, фуранкарбоновая кислота, глутаминовая кислота, аскорбиновая кислота, антраниловая кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, эмбоновая (памоевая) кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пантотеновая кислота, стеариновая кислота, сульфиниловая кислота, альгиновая кислота, галактуроновая кислота и арилсульфоновая кислота, например бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; основно-аддитивные соли, образованные с щелочными и щелочно-земельными металлами и органическими основаниями, такими как Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин (Ν-метилглукамин), лизин и прокаин; и внутренние соли. Соли, имеющие физиологически неприемлемый анион или катион, входят в рамки данного изобретения в качестве пригодных промежуточных продуктов для получения физиологически приемлемых солей и/или для применения в нетерапевтических ситуациях, например, ίη νίίτο. Соли могут иметь любую подходящую стехиометрию. Например, соль может иметь стехиометрию 1:1 или 2:1. Также возможны нецелочисленные стехиометрические соотношения.
Как используется в данном контексте, термин «сольват» относится к комплексу изменяющейся стехиометрии, образуемому растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его солью) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения не должны интерферировать с биологической активностью растворенного вещества. Примеры пригодных растворителей включают, но не ограничиваясь этим, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры пригодных фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемым растворителем является вода.
В одном воплощении В3 и В4, оба одновременно, означают один и тот же С1-4-алкил, один и тот же С1-4-алкил, замещенный одной или несколькими группами Υ, или В3 и В4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Υ'.
В одном воплощении В3 и В4, оба, означают С1-4-алкил, например метил или этил, например метил.
Υ можно выбирать, например, из группы, состоящей из С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкокси и С5-10арила. В одном воплощении Υ выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкокси, С5-10-арила.
Υ' можно выбирать, например, из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галогенС1-4-алкокси и С5-10-арила. В одном воплощении Υ' выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4алкокси, С5-10-арила.
В одном воплощении В3 и В4 независимо выбирают из водорода, метила и этила, необязательно замещенного группой Υ, или В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично ненасыщенный (например, насыщенный) 4-, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Υ'.
В дальнейшем воплощении В3 и В4 выбирают из метила и этила, необязательно замещенного группой Υ, или В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-, 5или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Υ'. Например, В3 и В4, оба, означают незамещенный метил или В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл.
Υ можно выбирать, например, из группы, состоящей из С1-4-алкокси, гидрокси и С3-5-циклоалкила.
Υ' можно выбирать, например, из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкила, или Υ' может образовывать мостик -СН2- между двумя атомами в 5- или 6-членном карбоцикле.
В одном воплощении В5 и В6, оба одновременно, означают один и тот же С1-4-алкил, один и тот же С1-4-алкил, замещенный одной или несколькими группами X, или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой X' , причем насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, кроме того, необязательно включает дополнительную гетероатомную группу, выбираемую из О, N и 8(О)т (где т=0, 1 или 2).
В дальнейшем воплощении В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, например 5-членный карбоцикл.
X, например, выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С5-10-арила.
- 3 011638
В одном воплощении В5 и В6 независимо выбирают из метила и этила, необязательно замещенного одной или несколькими группами X; или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, и в случае, когда В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл, этот цикл, кроме того, необязательно может включать кислород в качестве гетероатома. В одном воплощении, один из В5 и В6 означает этил, а другой означает метил.
Например, в одном воплощении В5 и В6 независимо выбирают из метила и этила или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл. Например, в дальнейшем воплощении В5 и В6, оба, означают метил или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл.
X можно выбирать, например, из группы, состоящей из гидрокси и С1-4-алкокси.
X' можно выбирать, например, из группы, состоящей из гидрокси и С1-4-алкокси.
В одном воплощении по меньшей мере одна из пар групп В3/В4 и В5/В6 образует циклическую группу с атомом азота или атомом углерода, к которому они, соответственно, присоединены. Например, такой циклической группой может быть 5-членный карбоцикл.
В одном воплощении согласно данному изобретению
Ζ1 выбирают из группы, состоящей из хлора, С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галогенС1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, фенила и галогенфенила;
Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, йода, брома, хлора, фтора, С1-4-алкила, галоген-С1-4алкила, галоген-С1-4-алкокси, фенила и галогенфенила;
Ζ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, йода, брома, хлора, С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкокси;
Ζ4 выбирают из группы, состоящей из водорода, йода, брома, хлора, фтора, С1-4-алкокси, галоген-С1-4алкокси, фенила и галогенфенила; и
Ζ5 выбирают из группы, состоящей из водорода, йода, брома, хлора, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкокси, фенила и галогенфенила;
причем не более чем три из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают водород.
В другом воплощении Ζ1 выбирают из группы, состоящей из хлора, галоген-С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкокси, фенила и галогенфенила, и Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают водород.
В дальнейшем воплощении
Ζ1 выбирают из группы, состоящей из хлора, С1-4-алкила, С1-4-алкокси;
Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галоген-С1-4-алкила и С1-4-алкила;
Ζ3 означает водород;
Ζ означает водород и
Ζ5 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4-алкила; причем не более чем три из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 означают водород.
В одном воплощении Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-2-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила, фенила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкилсульфокси, С1-4-алкилсульфонила, брома и хлора.
В одном воплощении Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-2-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила, фенила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила и хлора.
Например, Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-2-алкокси, С1-4-алкилтио, галогенС1-4-алкила и хлора, особенно из группы, состоящей из С1-4-алкила и С1-2-алкокси. Например, Ζ1 можно выбирать из группы, состоящей из метила, метилтио, этокси и метокси.
В одном воплощении Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4-алкила, фенила и галоген-С1-4-алкила. Например, Ζ2 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4алкила. Например, Ζ2 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, брома и метила. Например, Ζ2 может означать водород.
В одном воплощении Ζ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси и галоген-С1-4-алкила. Например, Ζ3 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкила. Например, Ζ3 можно выбирать из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и трифторметила.
В одном воплощении Ζ4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-3-алкила, фенила, С1-4-алкокси и галоген-С1-4-алкила. Например, Ζ4 можно выбирать из группы, состоящей из водорода и галогена. Например, Ζ4 может означать водород.
В одном воплощении Ζ5 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, фтора, хлора, брома, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкила и галоген-С1-4-алкокси; Ζ5 можно выбирать из группы, состоящей из хлора, брома, С1-4-алкила, С1-4-алкокси и галоген-С1-4-алкила. Например, Ζ5 можно выбирать из группы, состоящей из брома, метила и трифторметила.
В одном воплощении Ζ1 и Ζ5, оба одновременно, не означают водород. В дальнейшем воплощении Ζ1, Ζ3 и Ζ5, все одновременно, не означают водород.
Соответственно, в одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы
- 4 011638 (1а) или его соли или сольвату
(1а) где Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1_4-алкила, С1_2-алкокси, С1_4-алкилтио, галоген-С1_4-алкила и хлора;
Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, галоген-С1-4-алкила и С1-4-алкила;
Ζ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, галоген-С1-4-алкила и С1-4-алкила;
Ζ4 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;
Ζ5 выбирают из группы, состоящей из брома, С1-4-алкила, С1-4-алкокси и галоген-С1-4-алкила;
К3 и К4 независимо означают незамещенный метил или этил; или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл;
К5 и К6 независимо означают метил или этил; или К5 и К6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл;
и по меньшей мере одна из пар групп К3/К4 и К5/К6 образует циклическую группу с атомом азота или атомом углерода, к которому они, соответственно, присоединены.
Подразумевают, что особенности воплощения согласно данному изобретению, раскрытые путем ссылки на один параметр, можно комбинировать с особенностями другого воплощения. Раскрытие согласно данному контексту, таким образом, включает комбинацию особенностей одного любого воплощения с особенностями другого любого раскрытого воплощения. Все воплощения и особенности соединений формулы (I) применимы к соединениям формулы (1а).
Примеры соединений согласно данному изобретению включают примеры 1-260, указанные ниже, а также их соли и сольваты.
Соединения формулы (I) могут обладать способностью к кристаллизации в более чем одной форме. Это свойство известно как полиморфизм, и подразумевают, что такие полиморфные формы («полиморфы») входят в рамки формулы (I). Полиморфизм, как правило, может происходить как ответная реакция на изменения температуры, или давления, или и того, и другого, а также может быть результатом вариаций в процессе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться согласно различным физическим характеристикам, известным в уровне техники, таким как рентгенограммы, растворимость и температура плавления.
Некоторые из соединений, раскрытых в данном контексте, могут существовать в стереоизомерных формах (т.е. они могут содержать 1 или более асимметрических атомов углерода или могут проявлять цис-транс-изомерию). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси включены в рамки настоящего изобретения. Более того, подразумевают, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, иных, чем показанные в формулах, и они также включены в рамки настоящего изобретения.
Ссылаясь на вышеуказанное, могут быть получены отдельные энантиомеры соединений формулы (I). В предпочтительном воплощении желателен оптически чистый энантиомер. Термин «оптически чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более чем примерно 90 мас.% желательного изомера, предпочтительно более чем примерно 95 мас.% желательного изомера и наиболее предпочтительно более чем примерно 99 мас.% желательного изомера, причем вышеуказанный массовый процент относится к общей массе изомера(ов) соединения. В некоторых случаях один энантиомер конкретной структуры может иметь значительно более высокую активность, чем другой энантиомер такой же структуры. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения можно получать путем хирального селективного синтеза или путем разделения энантиомеров. Разделение энантиомеров можно осуществлять в случае конечного продукта или, альтернативно, в случае пригодных промежуточных продуктов.
Соединения согласно данному изобретению можно получать путем различных способов, включая обычную химию. Любая ранее описанная переменная должна сохранять ранее описанное значение, за исключением иначе указанного. Иллюстративные общие методы синтеза приведены ниже, и, кроме того, конкретные соединения согласно данному изобретению получают в соответствии с конкретно приводимыми примерами.
Соединения общей формулы (I) можно получать способами, известными в данной области органического синтеза, как частично указано дальше путем следующих схем синтеза. Также понятно, что во всех схемах, описанных ниже, полностью подразумевают, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используют там, где необходимо, в соответствии с общими принципами химии. Защитными группами манипулируют в соответствии со стандартными способами органического
- 5 011638 синтеза (Т.^. Стееие апб Р.С.М. \Уи15 (1991), РгоЮсйпд Сгоирк ίη Отдашс 8уп111е515. ίοΐιη \Убсу & 8опк). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения. используя способы. которые без труда очевидны квалифицированному специалисту в данной области. Выбор способов. а также реакционные условия и порядок их выполнения должны быть совместимы с получением соединений формулы (I). Квалифицированный специалист в данной области должен знать. существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно. настоящее изобретение включает оба вида возможных стереоизомеров и включает не только рацемические соединения. но также и отдельные энантиомеры. Там. где указана стереохимия в виде переменной в конкретных положениях. можно получать смесь стереоизомеров. причем разделяют. где указано. Стереоизомеры можно разделять путем высокоэффективной жидкостной хроматографии или других подходящих способов. Когда соединение желательно в виде отдельного энантиомера. его можно получать путем стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого пригодного промежуточного продукта. Разделение конечного продукта. промежуточного продукта или исходного вещества можно осуществлять путем любого подходящего способа. известного в уровне техники. См.. например. Е.Ь. Ейе1. 8.Н. \Убеп апб Ь.Ы. Мапбег (\УПеу-1Щег5С1епсе. 1994). 81егеосйетщйу о£ Отдашс Сотроипбк.
Типичные направления реакции для получения соединения формулы (I). как описано выше. показаны на следующих схемах. Исходные вещества и реагенты известны квалифицированному специалисту в данной области. и/или их можно получать. используя способы. известные в уровне техники.
Соединения формулы (I) можно синтезировать путем известных способов. например. но не ограничиваясь этим. путем синтеза. показанного на нижеприводимой схеме.
Схема 1
где Я3. Я4. Я5. Я6. Ζ1. Ζ2. Ζ3. Ζ4 и Ζ5 имеют значения. как описано для соединения формулы (I). Стадию (ί) осуществляют. например. путем взаимодействия кетона с амином или солью амина. в присутствии неорганического цианида. например цианида калия. в растворителе. таком как вода. или путем взаимодействия кетона с амином и триметилсилилцианидом или в отсутствие растворителя. или в растворителе. таком как уксусная кислота.
Стадию (ίί) можно осуществлять путем последовательного взаимодействия с соответствующим металлорганическим реагентом. как. например. фениллитий. в подходящем инертном растворителе. как. например. тетрагидрофуран. с последующим восстановлением с помощью восстановителя. как. например. боргидрид натрия. в подходящем растворителе. как. например. метанол.
Стадию ацилирования (ίίί) можно осуществлять путем введения во взаимодействие с соединением формулы (III)
(III) где Ζ1. Ζ2. Ζ3. Ζ4 и Ζ5 имеют значения. как описано для формулы (I). а Ь представляет собой подходящую удаляемую группу. Примеры удаляемых групп включают галоген. гидрокси. ОС(=О)-алкил. ОС(=О)О-алкил и О8О2Ме. Ь может быть галогеном. и ацилирование на стадии (ίίί) можно осуществлять
- 6 011638 в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Когда Ь представляет собой гидрокси, реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии связующего реагента, например диимида, такого как Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), №(3-(диметиламино)пропил)-№этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕЭС), нанесенный на полимер ЕЭС нанесенный на полимер ОСС или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (ΗΑΤϋ).
На схеме представлена возможность превращения группы К3 в другую группу К3 и, подобным образом, групп К4, К5 и К6 и Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5.
Соответственно, во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включащему стадию взаимодействия соединения формулы (II)
(II) где К3, К4, К5 и К6 имеют значения, как описано для формулы (I), с соединением формулы (III)
(III) где Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 имеют значения, как описано для формулы (I), а Ь представляет собой подхо дящую удаляемую группу;
и, впоследствии, необязательно удаление любых защитных групп, и/или превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или образование соли или сольвата.
Подходящие удаляемые группы Ь включают галоген, гидрокси, ОС(=О)-алкил, ОС(=О)О-алкил и О8О2Ме.
Соединения формулы (I) можно превращать в другие соединения формулы (I), используя стандартные способы. Например, и, скорее, путем иллюстрации, чем ограничения, возможные реакции конверсии включают ацилирование с помощью подходящего ацилирующего агента, такого как ацетилхлорид, алкилирование с использованием подходящего алкилирующего агента, такого как метилиодид, и сульфонилирование с использованием сульфонилирующего агента, такого как ангидрид метансульфокислоты, и Ν-алкилирование путем восстановительного аминирования с использованием кетона или альдегида в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия.
Фармацевтически приемлемые соли можно обычно получать путем взаимодействия с подходящей кислотой или производным кислоты.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
г (II) где К3, К4, К5 и К6 имеют значения, как описано для формулы (I), при условии, что соединение формулы (II) не является соединением, где, одновременно, К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидиновый цикл, а К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют незамещенный циклопентильный цикл.
Соединения формулы (II) пригодны в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений согласно данному изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют транспортер С1уТ1. Соединения могут
- 7 011638 селективно ингибировать транспортер 61уТ1 более, чем транспортер С1уТ2.
Такие соединения должны быть пригодны для лечения некоторых неврологических и нейропсихиатрических нарушений. Как используется в данном описании, термины «лечение» и «лечить» относятся к ослаблению и/или излечению установленных симптомов, а также к профилактике.
Аффинности соединений согласно данному изобретению для транспортера 61уТ1 можно определять путем следующего анализа.
Клетки НЕК293, экспрессирующие транспортер глицина (тип 1), культивировали на культуральной клеточной среде (ΌΜΕΜ/ΝυΤ, в смеси с Е12, содержащей 2 мМ Ь-глутамина, 0,8 мг/мл 6418 и 10% подогретой инактивированной фетальной телячьей сыворотки) при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2. Клетки, культивированные до достижения 70-80% конфлюентности в колбах Т175, собирали и повторно суспендировали при плотности 1,32х 106 клеток на мл в буфере для анализа (140 мМ №1С.Т 5,4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 0,8 мМ Мд§О4, 20 мМ НЕРЕ8, 5 мМ глюкозы и 5 мМ аланина, рН 7,4). Соединения последовательно разводили 2,5-кратно в ДМСО от максимальной 2,5 мМ с получением для каждого соединения 11 точек данных доза-ответ. 100 нл раствора соединения при каждой концентрации добавляли в аналитический планшет. Равный объем гранул Ьеабкеекег™ \У6Л 8РА (12,5 мг/мл, суспендированные в буфере для анализа) добавляли к клеточной суспензии (1,32х106) и 5 мкл суспензии клетки/гранулы переносили в каждую лунку 384-луночного планшета с твердым прозрачным дном (3300 клеток на лунку), содержащего 100 нл тестируемых соединений. Субстрат (5 мкл) добавляли в каждую лунку (разведение 1:100 [3Н]-глицина в буфере для анализа, содержащем 2,5 мкМ глицина). Конечная концентрация ДМСО составляла 1% об./об. Данные получали, используя оборудование Регкш Е1тег У1еМих. Значения р1С50 определяли, используя программу АсбуйуВаке.
Также можно использовать следующий анализ.
Клетки НЕК293, экспрессирующие транспортер глицина (тип 1), культивировали на культуральной клеточной среде (ОМЕМ/ΝυΤ, в смеси с Е12), содержащей 2 мМ Ь-глутамина, 0,8 мг/мл 6418 и 10% подогретой инактивированной фетальной телячьей сыворотки (61Ьсо ВКЬ), при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2. Клетки, культивированные до достижения 70-80% конфлюентности в колбах Т175, собирали и повторно суспендировали при плотности 4х 105 клеток/мл в буфере для анализа (Ναί,Ί (140 мМ), КС1 (5,4 мМ), СаС12 (1,8 мМ), М§8О4 (0,8 мМ), НЕРЕ8 (20 мМ), глюкоза (5 мМ) и аланин (5 мМ), рН 7,4). Равный объем гранул Ьеабкеекег™ 8РА (12,5 мг/мл, суспендированные в буфере для анализа) добавляли к клеточной суспензии. Соединения приготавливали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО. 2,5-кратные последовательные разведения соединений осуществляли в ДМСО, исходя из максимальной концентрации 2,5 мМ. 100 нл раствора соединения при каждой концентрации добавляли в аналитический планшет (384-луночный планшет с твердым прозрачным дном), используя пипетку-дозатор «колибри». 5 мкл смеси клетки/гранулы затем добавляли сверху соединения, используя многокапельную пипетку-дозатор. Субстрат (5 мкл) затем добавляли в каждую лунку (разведение 1:100 [3Н]-глицина в буфере для анализа, содержащем 2,5 мкМ глицина). Данные получали, используя оборудование Регк1иЕ1тег У1е^1их при времени воздействия по 5 мин. Значения р1С50 определяли, используя программу АсЙУЙуВаке.
Соединения можно анализировать в их форме свободного основания или в форме соли, например в виде гидрохлорида или формиата. Анализы, описанные выше, как правило, принимают во внимание для получения данных, которые корректируют до ±3, при стандартном отклонении ±0,5.
Соединения, имеющие значения р1С50 в случае транспортера 61уТ1, более чем или равные 5,0, нужно рассматривать как активные в отношении транспортера 61уТ1. Найдено, что типичные соединения, указываемые ниже, имеют значения р1С50 в случае транспортера 61уТ1, более чем или равные 5,0.
Соответственно, в дальнейшем аспекте данного изобретения оно относится к соединению формулы (I) или его соли или сольвату для применения в терапии.
В другом аспекте данного изобретения оно относится к соединению формулы (I), как описано выше, или его соли или сольвату для применения при лечении нарушений, опосредуемых 61уТ1.
Как используется в данном контексте, термин «нарушение, опосредуемое 61уТ1» относится к нарушению, которое можно лечить путем введения лекарственного средства, которое изменяет активность транспортера 61уТ1. Как описано выше в данном контексте, воздействие транспортеров 61уТ1 влияет на локальную концентрацию глицина вблизи NΜ^А-рецепторов. Так как для эффективного функционирования NΜ^А-рецепторов необходимо определенное количество глицина, любое изменение его локальной концентрации может влиять на опосредуемую NΜ^А нейротрансмиссию. Как описано выше в данном описании, изменения в опосредуемой NΜ^А нейротрансмиссии причастны к некоторым нейропсихиатрическим нарушениям, таким как деменция, депрессия и психозы, например шизофрения, и нарушениям при обучении и нарушениям памяти, например дефициту внимания и аутизму. Таким образом, предполагают, что изменения активности транспортера 61уТ1 оказывают влияние на такие нарушения.
Нарушения, опосредуемые 61уТ1, рассмотренные в данном контексте, включают неврологические и нейропсихиатрические нарушения, включая психозы, такие как шизофрения, деменция и другие формы ухудшения когнитивной способности, такие как дефицит внимания и синдромы, относящиеся к головному мозгу. Другие нейропсихиатрические нарушения включают вызванные лекарственными средствами
- 8 011638 психозы (фенциклидин, кетамин и другие диссоциативные анестетики, амфетамин и другие психостимуляторы и кокаин), психозы, связанные с аффективными нарушениями, кратковременные реактивные психозы, шизоаффективные психозы и психозы N08, нарушения «спектра шизофрении», такие как шизоидные или шизотипичные изменения личности, или заболевания, связанные с психозом (такие, как глубокая депрессия, маниакально-депрессивный (биполярный) психоз, болезнь Альцгеймера и посттравматический стресс), и нарушения, связанные с ΝΜΌΑ-рецепторами, такие как аутизм, депрессия, забывчивость в легкой форме, детские расстройства при обучении и закрытая травма головы.
Соединения формулы (I) применяют в качестве нейролептиков, например, при лечении шизофрении, шизоаффективных нарушений, шизофреноподобных заболеваний, психотической депрессии, мании, острой мании, параноидных нарушений и расстройств, сопровождающихся бредом.
В контексте настоящего изобретения используемые здесь термины классифицированы в справочнике «ΌίαβηοδΙίο апб 81аШбса1 Мапиа1 οί Меп1а1 Ощотбега», 4-е издание, опубликованном Американской Ассоциацией по психиатрии (Ό8Μ-ΐν), и/или в руководстве «1п1етпа1юпа1 С1а88Йтса1юп οί Океакек», 10-е издание (ΙΟΌ-10). Различные подтипы заболеваний, указанные здесь, рассматривают как часть настоящего изобретения. Цифры в скобках после перечисляемых ниже заболеваний относятся к коду классификации в Ό8Μ-ΐν.
В особенности, соединения формулы (I) применяют при лечении шизофрении, включая подтипы: параноидный тип (295.30), спонтанный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофреноподобное нарушение (2 95.40); шизоаффективное нарушение (295.70), включая подтипы: биполярный тип и депрессивный тип; расстройства, сопровождающиеся бредом (297.1), включая подтипы: эротомания, напыщенность, ревность, преследования, соматический тип, смешанный тип и неопределенный тип; непродолжительное психотическое расстройство (298.8); общее психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, включая подтипы с маниями и галлюцинациями; вызванное веществами психотическое нарушение, включая подтипы с маниями (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотическое нарушение, не указанное иначе (298.9).
Соединения формулы (I) также применяют при лечении нарушений настроения, включая случай глубокой депрессии, манию, смешанный случай и гипоманиакальный случай; депрессии, включая случай глубокой депрессии, дистимическое нарушение (300.4), депрессию, не указанную иначе (311); биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (рецидивы глубокой депрессии с гипоманиакальными случаями) (296.89), циклотимическое нарушение (301.13) и биполярное расстройство, не указанное иначе (2 96.80); другие нарушения настроения, включая нарушение настроения вследствие общего медицинского состояния (293.83), которое включает подтипы с признаками депрессии, со случаем, подобным глубокой депрессии, с признаками мании и со смешанными признаками; вызванное веществами нарушение настроения (включая подтипы с признаками депрессии, с признаками мании и со смешанными признаками) и нарушение настроения, не указанное иначе (296.90).
Соединения формулы (I) также применяют при лечении состояний беспокойства, включая приступы паники, агорафобию, панику, агорафобию без истории возникновения приступов паники (300.22), специфическую фобию (300.29), включая подтипы: животный тип, тип естественной среды, повреждение при инъекциях крови, ситуативный тип и другой тип; социальную фобию (300.23), обсессивно-компульсивное нарушение (300.3), посттравматический стресс (309.81), острый стресс (308.3), генерализованное состояние беспокойства (300.02), состояние беспокойства вследствие общего медицинского состояния (293.84), вызванное веществами состояние беспокойства и состояние беспокойства, не указанное иначе (300.00).
Соединения формулы (I) также применяют при лечении связанных с веществами нарушений, включая нарушения вследствие использования веществ, такие как зависимость от веществ и злоупотребление веществами; вызванные веществами нарушения, такие как интоксикация, прекращение приема веществ, вызванный веществами бред, вызванная веществами устойчивая деменция, вызванная веществами устойчивая амнезия, вызванное веществами психотическое нарушение, вызванное веществами нарушение настроения, вызванное веществами состояние беспокойства, вызванная веществами половая дисфункция, вызванное веществами нарушение сна и устойчивая галлюциногенная перцепция («стоп-кадр»); связанные с алкоголем нарушения, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольная интоксикация (303.00), прекращение приема алкоголя (291.81), алкогольная интоксикация, сопровождающаяся бредом, прекращение приема алкоголя, сопровождающееся бредом, вызванная алкоголем устойчивая деменция, вызванная алкоголем устойчивая амнезия, вызванное алкоголем психотическое нарушение, вызванное алкоголем нарушение настроения, вызванное алкоголем состояние беспокойства, вызванная алкоголем половая дисфункция, вызванное алкоголем нарушение сна и вызванное алкоголем нарушение, не указанное иначе (291.9); связанные с амфетамином (или подобным амфетамину) нарушения, такие как амфетаминовая зависимость (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), интоксикация амфетамином (292.89), прекращение приема амфетамина (292.0), интоксикация амфетамином, сопровождающаяся бредом, вызванное амфетамином психотическое нарушение, вызванное амфетамином нарушение настроения, вызванное амфетамином состояние беспокойства, вызванная
- 9 011638 амфетамином половая дисфункция, вызванное амфетамином нарушение сна и связанное с амфетамином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с кофеином нарушения, такие как интоксикация кофеином (305.90), вызванное кофеином состояние беспокойства, вызванное кофеином нарушение сна и вызванное кофеином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с марихуаной нарушения, такие как зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаной (305.20), интоксикация марихуаной (292.89), интоксикация марихуаной, сопровождающаяся бредом, вызванное марихуаной психотическое нарушение, вызванное марихуаной состояние беспокойства и вызванное марихуаной нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с кокаином нарушения, такие как кокаиновая зависимость (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), прекращение приема кокаина (292.0), интоксикация кокаином, сопровождающаяся бредом, вызванное кокаином психотическое нарушение, вызванное кокаином нарушение настроения, вызванное кокаином состояние беспокойства, вызванная кокаином половая дисфункция, вызванное кокаином нарушение сна и вызванное кокаином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с галлюциногенами нарушения, такие как галлюциногеновая зависимость (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами (292.89), устойчивая галлюциногеновая перцепция («стоп-кадр») (292.89), интоксикация галлюциногенами, сопровождающаяся бредом, вызванное галлюциногенами психотическое нарушение, вызванное галлюциногенами нарушение настроения, вызванное галлюциногенами состояние беспокойства и связанное с галлюциногенами нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные со средствами для ингаляции нарушения, такие как зависимость от средств для ингаляции (304.60), злоупотребление средствами для ингаляции (305.90), интоксикация средствами для ингаляции (292.89), интоксикация средствами для ингаляции, сопровождающаяся бредом, вызванная средствами для ингаляции устойчивая деменция, вызванное средствами для ингаляции психотическое нарушение, вызванное средствами для ингаляции нарушение настроения, вызванное средствами для ингаляции состояние беспокойства и связанное со средствами для ингаляции нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с никотином нарушения, такие как никотиновая зависимость (305.1), прекращение употребления никотина (292.0) и вызванное с никотином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с опиоидами нарушения, такие как опиоидная зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), интоксикация опиоидами (292.89), прекращение приема опиоидов (292.0), интоксикация опиоидами, сопровождающаяся бредом, вызванное опиоидами психотическое нарушение, вызванное опиоидами нарушение настроения, вызванная опиоидами половая дисфункция, вызванное опиоидами нарушение сна и связанное с опиоидами нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с фенциклидином (или подобным фенциклидину) нарушения, такие как фенциклидиновая зависимость (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), интоксикация фенциклидином, сопровождающаяся бредом, вызванное фенциклидином психотическое нарушение, вызванное фенциклидином нарушение настроения, вызванное фенциклидином состояние беспокойства и связанное с фенциклидином нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушения, такие как зависимость от седативных, гипнотических или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами (292.89), прекращение приема седативных, гипнотических или анксиолитических средств (292.0), интоксикация седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами, сопровождающаяся бредом, прекращение приема седативных, гипнотических или анксиолитических средств, сопровождающееся бредом, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами устойчивая деменция, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами устойчивая амнезия, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами психотическое нарушение, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушение настроения, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами состояние беспокойства, вызванная седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами половая дисфункция, вызванное седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушение сна и связанное с седативными, гипнотическими или анксиолитическими средствами нарушение, не указанное иначе (292.9); связанные с множеством веществ нарушения, такие как зависимость от множества веществ (304.80); и другие (или неизвестные) нарушения, связанные с веществами, такими как анаболические стероиды, содержащие нитраты средства для ингаляции и веселящий газ.
Соединения формулы (I) также применяют при лечении нарушений сна, включая первичные нарушения сна, такие как бессонница, такая как первичная бессонница (307.42), первичная гиперсомния (307.44), нарколепсия (347), связанные с дыханием нарушения сна (780.59), связанные с циркадным ритмом нарушения сна (307.45) и бессонница, не указанная иначе (307.47); первичные нарушения сна, такие как парасомния, такая как кошмарные сновидения (307.47), внушающие страхи сновидения (307.46), лунатизм (307.46) и парасомния, не указанная иначе (307.47); нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством, такие как бессонница, связанная с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.44); нарушение сна вследствие общего медицинского состояния; и вызванное веществами нарушение сна, включая подтипы: бессонница,
- 10 011638 гиперсомния, парасомния и смешанный тип.
Соединения формулы (I) также используют при лечении нарушений аппетита, таких как нервная анорексия (307.1), включая подтипы: тип ограничения и связанный тип «еда/очищение»; нервная булимия (307.51), включая подтипы: «очищающий» тип и «неочищающий» тип; ожирение; болезненное пристрастие к еде; и нарушения аппетита, не указанные иначе (307.50).
Соединения формулы (I) также применяют при лечении аутистического нарушения (299.00); нарушения дефицит внимания/гиперактивность, включая подтипы: комбинированный тип дефицит внимания/гиперактивность (314.01), преобладающе принимаемый во внимание тип нарушения дефицит внимания/гиперактивность (314.00), гиперактивно-импульсивный тип нарушения дефицит внимания/гиперактивность (314.01) и нарушение дефицит внимания/гиперактивность, не указанное иначе (314.9); гиперкинетическое нарушение; нарушающие порядок поведенческие расстройства, такие как нарушение реакции поведения, включая подтипы: тип «детская атака» (321.81), тип «подростковая атака» (312.82) и не включенный в спецификацию тип «атаки» (312.89), оппозиционно-вызывающее поведение (313.81) и нарушающее порядок поведенческое расстройство, не указанное иначе; виды тика, такие как болезнь Туретта (307.23).
Соединения формулы (I) также применяют при лечении изменения личности, включая подтипы: параноидное изменение личности (301.0), шизоидное изменение личности (301.20), типичное при шизофрении изменение личности (301.22), антисоциальное изменение личности (301.7), пограничное изменение личности (301.83), мимическое изменение личности (301.50), нарциссическое изменение личности (301.81), неконтактное изменение личности (301.82), зависимое изменение личности (301.6), обсессивнокомпульсивное изменение личности (301.4) и изменение личности, не указанное иначе (301.9).
Соединения формулы (I) также применяют для усиления процесса познания, включая лечение когнитивного ухудшения при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психиатрические расстройства и психотические состояния, связанные с когнитивным ухудшением. В контексте настоящего изобретения термин «когнитивное ухудшение» включает, например, лечение ухудшения когнитивных функций, включая внимание, ориентацию, нарушения обучения, нарушения памяти (т. е. нарушения памяти, амнезия, нарушения при амнезии, синдром кратковременной общей амнезии и связанное с возрастом нарушение памяти) и речевую функцию; когнитивное ухудшение в результате инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, связанной со СПИД деменции или других видов деменции, таких как деменция при мультиинфаркте, вызванная алкоголем деменция, связанная с гипотиреозом деменция и деменция, связанная с другими дегенеративными нарушениями, такими как мозжечковая атрофия и боковой амиотрофический склероз; другие острые или субострые состояния, которые могут вызывать когнитивные ухудшения, такие как делирий или депрессия при травме (псевдодеменционные состояния), травма головы, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, инсульт, нейродегенерация, вызванные лекарственными средствами состояния, состояния, вызванные нейротоксическими агентами, легкое когнитивное ухудшение, связанное с возрастом когнитивное ухудшение, связанное с аутизмом когнитивное ухудшение, синдром Дауна, когнитивный дефицит, связанный с психозом, и связанные с электросудорожной терапией когнитивные нарушения; и дискинетические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздний дискинез.
Соединения формулы (I) также применяют при лечении половых дисфункций, включая нарушения полового влечения, такие как снижение полового влечения (302.71) и половое отвращение (302.79); нарушения полового возбуждения, такие как нарушение полового возбуждения у женщин (302.72) и нарушение эрекции у мужчин (302.72); нарушения оргазма, такие как нарушение оргазма у женщин (302.72), нарушение оргазма у мужчин (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); болевые ощущения во время секса, такие как диспареуния (половая холодность) (302.76) и вагинизм (306.51); половая дисфункция, не указанная иначе (302.70); половые извращения, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеуризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвестиционный фетишизм (302.3), вуйеризм (302.82) и половые извращения, не указанные иначе (302.9); нарушения идентичности анатомическому полу, такие как нарушения идентичности анатомическому полу у детей (302.6) и нарушения идентичности анатомическому полу у подростков или у взрослых (302.85); и сексуальные нарушения, не указанные иначе (302.9).
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), как описано выше, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении шизофрении, нарушений настроения, состояний беспокойства, связанных с веществами нарушений, нарушений сна, нарушений аппетита, аутистических расстройств, нарушений дефицит внимания/гиперактивность, нарушающего порядок поведенческого расстройства, видов тиков, изменений личности, когнитивного ухудшения вследствие других заболеваний, половой дисфункции, болезни Паркинсона, дискинеза, депрессии, биполярного нарушения, когнитивного ухудшения, ожирения, рвоты, нарушения движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, головокружения, деменции и нарушений циркадного ритма.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), как описано выше, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении психотических расстройств,
- 11 011638 злоупотребления веществами, когнитивного ухудшения, ожирения и нарушений двигательной функции желудка.
В другом аспекте данного изобретения оно относится к способу лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от нарушения или восприимчивого к нарушению, опосредуемому С1уТ1, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его соли или сольвата.
Данное изобретение также относится к способу лечения шизофрении, нарушений настроения, состояний беспокойства, вызванных веществами нарушений, нарушений сна, нарушения аппетита, аутистического нарушения, нарушения дефицит внимания/гиперактивность, нарушающего порядок поведенческого расстройства, видов тика, персональных заболеваний, когнитивного ухудшения вследствие других заболеваний, половой дисфункции, болезни Паркинсона, дискинеза, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного ухудшения, ожирения, рвоты, нарушения движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, головокружения, деменции и нарушений циркадного ритма, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Данное изобретение также относится к способу лечения психотических нарушений, злоупотребления веществами, когнитивного ухудшения, ожирения и нарушений двигательной функции желудка, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединения формулы (I) также применяют в качестве противосудорожных средств. Соединения формулы (I), таким образом, пригодны при лечении конвульсий у млекопитающих и, особенно, эпилепсии у людей. Подразумевают, что термин «эпилепсия» включает следующие эпилептические припадки: простые частичные припадки, комплексные частичные припадки, вторичные генерализованные припадки, генерализованные припадки, включая отсутствие припадков, миоклонические припадки, клонические припадки, тонические припадки, тонически клонические припадки и атонические припадки. Данное изобретение также относится к способу лечения конвульсий, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Лечение эпилепсии можно осуществлять путем введения нетоксичного противосудорожного эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, как описано выше.
Соединения формулы (I) также находят применение при лечении неврологической боли, например при диабетической невропатии, ишиасе, неспецифической боли нижней части спины, боли при рассеянном склерозе, фибромиалгии, связанной с ВИЧ невропатии, невралгии, такой как постгерпетическая невралгия, и невралгии тройничного нерва, и боли, возникающей в результате физической травмы, ампутации, рака, токсинов или хронических воспалительных состояний.
В другом аспекте данного изобретения оно относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, его соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения нарушения, опосредуемого С1уТ1.
Предпочтительно нарушение, опосредуемое С1уТ1, которое нужно лечить путем применения этих соединений или способом, как описано выше, представляет собой психоз, включая шизофрению, деменцию и дефицит внимания, особенно шизофрению.
Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства в целях лечения шизофрении, нарушений настроения, состояний беспокойства, связанных с веществами нарушений, нарушений сна, нарушений аппетита, аутистических нарушений, нарушения дефицит внимания/гиперактивность, нарушающего порядок поведенческого расстройства, видов тика, изменений личности, когнитивного ухудшения вследствие других заболеваний, половой дисфункции, болезни Паркинсона, дискинеза, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного ухудшения, ожирения, рвоты, нарушений движения, обсессивно-компульсивных нарушений, амнезии, агрессии, головокружения, деменции и нарушений циркадного ритма.
Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства в целях лечения психотических расстройств, злоупотребления веществами, когнитивного ухудшения, ожирения и нарушений двигательной функции желудка.
Как используется в данном контексте, термин «эффективное количество» означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, т. е. искомое, например, исследователем или клиницистом.
Соединения для применения согласно данному изобретению можно вводить в виде исходного вещества, однако, активные ингредиенты предпочтительно предусматривают в виде фармацевтических композиций.
Соответственно, в дальнейшем аспекте данного изобретения предусматривается фармацевтическая
- 12 011638 композиция, содержащая соединение формулы (I), как описано выше, или его соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Эти фармацевтические композиции можно применять при лечении клинических состояний, для которых показан ингибитор С1уТ1. таких как, например, шизофрения. Носитель должен быть фармацевтически приемлемым для реципиента и должен быть совместим, т. е. не оказывать на них вредного воздействия, с другими ингредиентами в композиции. Носитель может быть твердым или жидким и предпочтительно используется для получения лекарственной формы вместе по меньшей мере с одним соединением формулы (I) или его солью или сольватом в виде унифицированной разовой готовой лекарственной формы. Если желательно, другие физиологически активные ингредиенты также можно вводить в фармацевтические композиции согласно данному изобретению.
Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения согласно данному изобретению преимущественно могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, например с различными антидепрессантами, такими как антагонисты 5НТ3, агонисты серотонина, антагонисты ΝΚ-1, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (88Ш), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (8ΝΚΙ), трициклические антидепрессанты, допаминергические антидепрессанты, антагонисты Н3, антагонисты 5НТ1А, антагонисты 5НТ1В, антагонисты 5ΗΤ1Ό, агонисты Ό1, агонисты М1 и/или противосудорожные агенты, а также атипические антипсихотические лекарственные средства и когнитивные усилители.
Пригодные антагонисты 5НТ3, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид.
Пригодные агонисты серотонина, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают суматриптан, рауволсцин, йохимбин, метоклопрамид.
Пригодные 88Ш, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, зимелдин.
Пригодные 8ΝΚΙ, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают венлафаксин и ребоксетин.
Пригодные трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают имипрамин, амитриптилин, хломипрамин и нортриптилин.
Пригодные допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают бупропион и аминептин.
Пригодные противосудорожные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, дивалпроекс, карбамазепин и диазепам.
Пригодные атипические антипсихотические лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, рисперидон, оланзапин, зипразидон, арипипразол и клозапин.
Должно быть понятно, что соединения комбинации или композиции можно вводить одновременно (или в одной и той же, или другой фармацевтических готовых лекарственных формах), раздельно или последовательно.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты также пригодны для комбинирования с другими типичными и атипичными антипсихотическими агентами в целях осуществления улучшенного лечения психотических расстройств. Особые преимущества, связанные с этими комбинациями, использованиями и способами лечения соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, включают эквивалентную или улучшенную эффективность при вводимых дозах, которые меньше, чем таковые, обычно используемые для индивидуальных компонентов. Также можно наблюдать улучшенное лечение в отношении положительных симптомов, и/или отрицательных симптомов, и/или когнитивных симптомов психотического расстройства. Комбинации, использования и способы лечения согласно данному изобретению также могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не могут дать адекватный ответ или которые резистентны к лечению некоторыми нейролептиками.
Комбинированные терапии согласно данному изобретению предпочтительно вводят дополнительно. Под дополнительным введением понимают совпадающее или перекрывающееся введение каждого из компонентов в форме отдельных фармацевтических композиций или средств. Такая схема терапевтического введения двух или более терапевтических агентов без труда доступна квалифицированному специалисту в данной области и в данном описании называется как дополнительное терапевтическое введение; она также известна как добавочное терапевтическое введение. Любая и все схемы лечения, при которых пациент получает раздельное, но совпадающее или перекрывающееся терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одного нейролептика, входят в рамки данного изобретения. В одном воплощении дополнительного терапевтического введения, как описано в данном описании, состояние пациента обычно стабилизируется при терапевтическом введении одного или более компонентов в течение некоторого периода времени и
- 13 011638 затем пациенту осуществляют введение другого компонента. В рамках данного изобретения предпочтительно, что соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в виде дополнительного терапевтического лечения пациентам, которым вводят по меньшей мере один нейролептик, однако, рамки данного изобретения также включают дополнительное терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика пациентам, которым вводят соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Комбинированные терапии согласно данному изобретению также можно вводить одновременно. Под одновременным введением понимают схему лечения, где индивидуальные компоненты вводят совместно или в форме одной фармацевтической композиции или средства, включающей(его) или содержащей(его) оба компонента, или в виде раздельных композиций или средств, каждая(ый) из которых содержит один из компонентов, вводимых одновременно. Такие комбинации раздельных индивидуальных компонентов в случае одновременной комбинации могут быть предусмотрены в форме набора из отдельных частей.
В дальнейшем аспекте, следовательно, данное изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика. В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика. Данное изобретение, далее, относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам для применения при дополнительном терапевтическом введении в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение по меньшей мере одного нейролептика.
В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к способу лечения психотического нарушения путем дополнительного терапевтического введения по меньшей мере одного нейролептика пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к применению по меньшей мере одного нейролептика для получения лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Данное изобретение, далее, относится по меньшей мере к одному нейролептику для дополнительного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства пациенту, которому осуществляют терапевтическое введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем одновременного терапевтического введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в комбинации по меньшей мере с одним нейролептиком. Данное изобретение, далее, относится к применению комбинации соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одного нейролептика для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения в целях лечения психотического расстройства. Данное изобретение, далее, относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним нейролептиком в целях лечения психотического расстройства. Данное изобретение, далее, относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения для одновременного терапевтического введения по меньшей мере с одним нейролептиком в целях лечения психотического расстройства. Данное изобретение, далее, относится к применению по меньшей мере одного нейролептика для получения лекарственного средства для одновременного терапевтического введения с соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями в целях лечения психотического расстройства.
В дальнейших аспектах данное изобретение относится к способу лечения психотического расстройства путем одновременного терапевтического введения фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент; к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент; к применению фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент, для получения лекарственного средства в целях лечения психотического расстройства и к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и по меньшей мере один стабилизирующий настроение или антиманиакальный агент, для применения в целях лечения психотического расстройства.
- 14 011638
В дальнейшем аспекте данное изобретение относится к состоящему из частей набору для применения при лечении психотического расстройства, включающему первую лекарственную форму, содержащую соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и одну или более дополнительных лекарственных форм, каждая из которых содержит нейролептик, для одновременного терапевтического введения.
В контексте настоящего изобретения термин «психиатрическое расстройство» включает нарушения, указанные выше, такие как шизофрения, нарушения настроения, состояния беспокойства, связанные веществами нарушения, нарушения сна, нарушения аппетита, аутистическое нарушение, нарушение дефицит внимания/гиперактивность, нарушающее порядок поведенческое расстройство, виды тиков, изменения личности, когнитивные ухудшения вследствие других заболеваний, половая дисфункция, дискинетические нарушения, депрессия, биполярное расстройство, когнитивное ухудшение и обсессивно-компульсивные нарушения, и все различные формы нарушений, как указано в данном описании выше, которые рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Примеры нейролептиков или антипсихотических лекарственных средств, которые пригодны согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, бутирофеноны, такие как галогенперидол, пимозид и дроперидол; фенотиазины, такие как хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, перфеназин, флуфеназин, тифлупромазин, прохлорперазин и ацетофеназин; тиоксантены, такие как тиотиксен и хлорпротиксен; тиенобензодиазепины; дибензодиазепины; бензизоксазолы; дибензотиазепины; имидазолидиноны; бензизотиазолилпиперазины; триазин, такой как ламотригин; дибензоксазепины, такие как локсапин; дигидроиндолоны, такие как молиндон, арипипразол; и их производные, которые проявляют антипсихотическую активность. Примеры нейролептических лекарственных средств, которые предпочтительны для применения согласно настоящему изобретению, указаны в табл. А.
Таблица А
Нейролептические лекарственные средства
Общее название Торговое название Путь введения Форма Диапазон доз и (средний диапазон/
Клозапин (ΧΟΖΑΡΙΙ, Пероральный Таблетки 12,5-900 мг/сутки (300-900 мг/сутки)
Оланзапин ΖΥΡΚΕΧΑ Пероральный Таблетки 5-25 мг/сутки (10-25 мг/сутки)
Зипразидон ΟΕΟΟΟΝ Пероральный Капсулы 20-80 мг/дважды в сутки (80-160 мг/сутки)
Рисперидон газРЕНйАЬ Пероральный Раствор, таблетки 2-16 мг/сутки для таблеток (4-12 мг/сутки)
Квиетиапин фумарат ΒΕΡΟΟυΕί Пероральный Таблетки 50-900 мг/сутки (300-900 мг/сутки)
Сертандол ЗЕЯЬЕСТ (4-24 мг/сутки)
Амисульприд
Галогенперидол ΗΑίϋΟί Пероральный Таблетки 1-100 мг/сутки (1-15 мг/сутки)
Галогенперидол деканоат ΗΑίΟΟΙ. Оесалоа1е Парентеральный Инъекция
Галогенперидол лактат НАЮОЬ ΙΝΤΕΝδΟί Пероральный Раствор
Парентеральный Инъекция
- 15 011638
Хлорпромазин 1 ΤΗΟΚΑΖΙΝΕ Ректальный Суппозитории 30-800 мг/сутки
Пероральный Капсулы, раствор, таблетки (200-500 мг/сутки)
Парентеральны й Инъекция
Флуфеназин ΡΚΟΗΧΙΝ 0,5-40 мг/сутки (1-5 мг/сутки)
Флуфеназин деканоат ΡΚΟϋΧΙΝ Оесапоа(е Парентеральный Инъекция (Примерно одну половину дозы, указанную для перорального введения)
Флуфеназин энантат ρκουχίΝ Парентеральный Инъекция (Подобная указанной выше)
Флуфеназин гидрохлорид ΡΡΟίΙΧΙΝ Пероральный Эликсир, раствор
Парентеральный Инъекция
Тиотиксен ΝΑνΑΝΕ Пероральный Капсулы 6-60 мг/сутки (8-30 мг/сутки)
Тиотиксен гидрохлорид ΝΑνΑΝΕ Пероральный Раствор
Парентеральный Инъекция
Трифлуоперазин 5ΤΕίΑΖΙΝΕ (2-40 мг/сутки)
Перфеназин ΤΡΙΙΑΕΟΝ Пероральный Раствор, таблетки 12-64 мг/сутки (16-84 мг/сутки)
Парентеральный Инъекция
Перпехазин и амитриптилин гидрохлорид ΕΤΚΑΡΟΝ ΤΡΙΑνίί Пероральный Таблетки
Тиоридазин ΜΕ11ΑΗΙΙ. Пероральный Суспензия, раствор, таблетки 150-800 мг/сутки (100-300 мг/сутки)
Мезоридазин (30-400 мг/сутки)
Молиндон ΜΟΒΑΝ 50-225 мг/сутки (15-150 мг/сутки)
Молиндон гидрохлорид ΜΟΒΑΝ Пероральный Раствор
Локсапин ΙΟΧ1ΤΑΝΕ 20-250 мг/сутки (60-100 мг/сутки)
Локсапин гидрохлорид ЮХ1ТАЫЕ Пероральный Раствор
Парентеральный Инъекция
Локсапин сукцинат ίΟΧΙΤΑΝΕ Пероральный Капсулы
- 16 011638
Пимозид (1-10 мг/сутки)
Флупентиксол
Промазин 3ΡΑΕΙΝΕ
Трифлупромазин νΕ3ΡΚΙΝ
Хлорпротиксен ТАКАСТАЫ
Дроперидол ΙΝΑΡ8ΙΝΕ
Ацетофеназин ΤΙΝΟΑί
Прохлорперазин ΟΟΜΡΑΖΙΝΕ
Метотримепразин ΝΟΖΙΝΑΝ
Пипотиазин ΡΙΡΟΤΡΙί
Арипипразол
Хоперидон
Примеры торговых названий и поставщиков отдельных нейролептических лекарственных средств включают следующее: клозапин (выпускается под торговым названием СЬО/АШЬ® фирмами Му1ап, Ζеη^ι11 Со1б11пе, ИПЬ, ΝοναΠίδ); оланзапин (выпускается под торговым названием ΖΥΡКЕX® фирмой Ь111у); зипразидон (выпускается под торговым названием СЕОООТС фирмой РПхег); рисперидон (выпускается под торговым названием КиЗРЕКОАЬ® фирмой 1апккеп); квиетиапин фумарат (выпускается под торговым названием 8ЕКОриЕЬ® фирмой Ак!га2епеса); галогенперидол (выпускается под торговым названием НАЬПОЬ® фирмой Ог11ю-Мс№П); хлорпромазин (выпускается под торговым названием ТНОКА2Г№® фирмой 8тйЬК1те ВеесНат (68К)); флуфеназин (выпускается под торговым названием РКОЬРХЖ® фирмами АроЛесоп, Сор1еу, 8сйеппд, Теуа апб Атепсап Р11агтасеибса1 Райпегк, Ракабепа); тиотиксен (выпускается под торговым названием NΑVΑNЕ® фирмой РПхег); трифлуоперазин, (10-[3-(4метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)фенотиазиндигидрохлорид (выпускается под торговым названием 8ΤЕ^ΑΖINЕ® фирмой 8тбй К1ет Весктап); перфеназин (выпускается под торговым названием ТКШАРО^ фирмой 8сНеппд); тиоридазин (выпускается под торговым названием МЕБЕАК1Е® фирмой ШтагОк, Кохапе, НГТесН, Теуа апб А1рНагта); молиндон (выпускается под торговым названием МОВАТС фирмой Епбо); и локсапин (выпускается под торговым названием ЬОХ^АЖ® фирмой Аа1коп). Кроме того, можно использовать бенперидол (бйаштоп®), перазин (Тахбап®) или мелперон (Еипеграп®).
Другие предпочтительные нейролептические лекарственные средства включают промазин (выпускается под торговым названием 8РАКГ№®), трифлурпромазин (выпускается под торговым названием УЕ8РШ№), хлорпротиксен (выпускается под торговым названием ТАКАСТАкГ®), дроперидол (выпускается под торговым названием ШАРЗШЕ®), ацетофеназин (выпускается под торговым названием ТЕ^АЬ®), прохлорперазин (выпускается под торговым названием СОМРΑΖINЕ®), метотримепразин (выпускается под торговым названием NОΖINΑN®), пипотиазин (выпускается под торговым названием РГРОТКЕЕ®), зипразидон и хоперидон.
Особенно предпочтительными нейролептиками для применения согласно данному изобретению являются оланзапин, рисперидон, квиетиапин, арипипразол, галогенперидол, клозапин, зипразидон и осанетант.
Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения согласно данному изобретению могут быть, преимущественно, использованы в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами, как, например, различные антидепрессанты, такие как антагонисты 5НТ3, агонисты серотонина, антагонисты ΝΚ-1, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (88КР), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (δΝΒΙ), трициклические антидепрессанты, допаминергические антидепрессанты, антагонисты Н3, антагонисты 5НТ1А, антагонисты 5НТ1В, антагонисты 5НТШ, агонисты Ό1, агонисты М1 и/или противосудорожные агенты, а также атипические антипсихотические лекарственные средства и когнитивные усилители.
Пригодные антагонисты 5НТ3, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид.
Пригодные агонисты серотонина, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают суматриптан, рауволсцин, йохимбин, метоклопрамид.
Пригодные 88КЕ, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, зимелдин.
Пригодные δΝΒΙ, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают венлафаксин и ребоксетин.
Пригодные трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают имипрамин, амитриптилин, хлормипрамин и нортриптилин.
Пригодные допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в комбинации с со- 17 011638 единениями согласно данному изобретению, включают бупропион и аминептин.
Пригодные противосудорожные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, дивалпроекс, карбамазепин и диазепам.
Пригодные атипические антипсихотические лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно данному изобретению, включают, например, рисперидон, оланзапин, зипразидон, арипипразол и клозапин.
Нужно принимать во внимание, что соединения в комбинации или композиции можно вводить одновременно (или в одной и той же, или в различных фармацевтических готовых лекарственных формах), раздельно или последовательно.
Для применения в медицине соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Настоящее изобретение, кроме того, относится, в дальнейшем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемую соль и фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть использована при лечении любого из состояний, описанных в данном описании.
Возможные готовые лекарственные формы включают таковые, пригодные для перорального, сублингвального, буккального, парентерального (например, чрескожного, внутримышечного или внутривенного), ректального, локального и интраназального введения, и в формах, пригодных для введения путем ингаляции или инсуффляции (или через рот или нос). Наиболее пригодные способы введения для конкретного пациента зависят от природы и тяжести состояний, которые нужно лечить, и от природы активного соединения, но, где возможно, предпочтительно пероральное введение.
Готовые лекарственные формы, пригодные для перорального введения, можно получать в виде дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, крахмальные облатки или лепешки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного соединения; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; или в виде эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле. Например, соединение согласно данному изобретению может быть приготовлено в виде готовой лекарственной формы с профилем контролируемого высвобождения. Это может быть в случае любой из вышеуказанных фармацевтических форм. Например, это может быть готовой лекарственной формой в виде геля, в неводной масляной среде, как, например, миглиол, если необходимо, с пригодным желирующим агентом, как, например, метилцеллюлоза или гидрофобный коллоидный кремнезем.
Готовые лекарственные формы, пригодные для сублингвального или буккального введения, включают лепешки, содержащие активное соединение и, обычно, придающую вкус основу, такую как сахар и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активное соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Готовые лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, обычно включают стерильные водные растворы, содержащие заранее определенную концентрацию активного соединения; раствор предпочтительно является изотоническим с кровью предполагаемого реципиента. Несмотря на то, что такие растворы предпочтительно вводятся внутривенно, они могут также быть введены путем подкожной или внутримышечной инъекции.
Готовые лекарственные формы, пригодные для ректального введения, предпочтительно предусматривают в виде суппозиториев с унифицированной дозой, включающих активный ингредиент и один или несколько твердых носителей, образующих основу суппозитория, например масло какао.
Готовые лекарственные формы, пригодные для локального или интраназального применения, включают мази, кремы, лосьоны, пасты, гели, спреи, аэрозоли и масла. Пригодные носители для таких готовых лекарственных форм включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и их комбинации.
Готовые лекарственные формы соединений согласно данному изобретению могут быть, например, составлены так, чтобы улучшать профиль воздействия соединения согласно данному изобретению.
Композиции, пригодные для чрескожного введения, включают мази, гели и пластыри. Предпочтительно композиция находится в виде унифицированной разовой лекарственной формы, такой как таблетка, капсула или ампула.
Готовые лекарственные формы согласно данному изобретению можно получать любым пригодным способом, обычно путем однородного и тщательного смешивания активного(ых) соединения(й) с жидкими или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими в необходимых пропорциях и затем, если необходимо, формирования полученной смеси в желательную форму.
Например, таблетку можно получать путем прессования гомогенной смеси, включающей порошок или гранулы активного ингредиента, и одного или более необязательных ингредиентов, таких как связующий агент, смазочное вещество, инертный разбавитель или поверхностно-активный диспергатор, или путем формовки гомогенной смеси порошкообразного активного ингредиента и инертного жидкого разбавителя.
Водные растворы для парентерального введения обычно получают путем растворения активного соединения в достаточном количестве воды для достижения желательной концентрации, и затем делая полученный раствор стерильным и изотоническим.
Должно быть понятно, что точная вводимая доза зависит от возраста и состояния пациента и частоты и пути введения и должна быть предоставлена на полное усмотрение лечащего врача. Соединение можно вводить
- 18 011638 в виде единой или раздельных доз и можно вводить 1 или несколько раз в сутки, например 1-4 раза в сутки.
Предлагаемая доза активного ингредиента для применения согласно данному изобретению для перорального, сублингвального, парентерального, буккального, ректального, интраназального или локального введения человеку (примерно с 70 кг массы тела) для лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств, опосредуемых ингибитором С1уТ1, включая шизофрению, может составлять от примерно 1 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 5 до примерно 500 мг, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 мг, активного ингредиента на унифицированную дозу, которую можно вводить, например, 1-4 раза в сутки.
Соединения согласно данному изобретению можно применять в качестве РЕТ-лигандов (например, меченных атомами углерод-11 или фтор-18) или в качестве 8РЕСТ-лигандов (например, меченных атомами йод-123 или метастабильный технеций-99) для визуализации ίη νίνο и определения количества транспортера С1уТ1. Например, они могут быть использованы при РЕТ- или 8РЕСТ-визуализации головного мозга. В контексте данного патента РЕТ означает позитронную эмиссионную томографию и 8РЕСТ (=8РЕТ) означает единую фотонную эмиссионную (компьютерную) томографию.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь патентами и заявками на патенты, приведенные в данном описании, включены в данный контекст путем ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана включенной путем ссылки в данный контекст, словно в полном изложении.
Данное изобретение далее иллюстрируется следующими не ограничивающими его объема примерами. Аббревиатура
ТГФ Тетрагидрофуран
ΌΟΜ Дихлорметан
ДМФА Диметилформамид
нлти 0- (7-азабензотриазол-1-ил)-Κ,Ν,Ν',Ν'-
ЕОС тетраметилуронийгексафторфосфат Ν-(3-(диметиламино)пропил)-Ν-
этилкарбодиимидгидрохлорид
НОЛЬ ЗН-(1,2,3)-триазол(4,5-Ь)пиридин-3-ол
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
ΏΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
лове 1-гидроксибензотриазолгидрат
Условия аналитической ЬС/М8-хроматографии
Метод А
Колонка: НаРегз АД1апД13, размером 50 мм х 4,6 мм, размер частиц 3 мкм
Подвижная фаза: А: 0,05% муравьиной кислоты + вода В: ацетонитрил + 0,05% муравьиной кислоты
Градиент: Время анализа 5 мин: от 3% до 97% В за 4 мин
Расход: 3 мл/мин
УФ-диапазон длин
волн: 220-330 нм
Температура: 30°С
Метод В*
Колонка: иаРегз АШапДФв, размером 20 мм х 4,6 мм, размер частиц 3 мкм
Подвижная фаза: А: 0,1% муравьиной кислоты + вода В: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: Время анализа 5,5 мин: от 3% В до 97% В за 5,3 мин
Расход: 1 мл/мин
УФ-диапазон длин
волн: 210-350 нм
Температура: Окружающей среды
- 19 011638
Условия хроматографии с масс-управляемой системой автоочистки
Колонка:
муравьином ацетонитрил кислоты или 40 мл/мин частиц
0,1% муравьиной
Общие сведения
На всем протяжении раздела примеров принята следующая терминология в отношении хиральных соединений: когда получают смесь двух энантиомеров, соединение описывают в виде (±). Когда получают отдельный энантиомер (т.е. говорят о хиральной смеси, обогащенной одним из энантиомеров), его рассматривают как «хиральный». Абсолютная стереохимия не была устанавлена во время регистрации. Отдельные энантиомеры некоторых полученных веществ идентифицированы посредством оптического вращения, и такие вещества идентифицированы как (+)- или (-)-энантиомеры. Там, где информация об оптическом вращении пока недоступна, отдельные энантиомеры продуктов индивидуально идентифицируются с помощью характеристик хиральной ВЭЖХ промежуточного амина.
Когда реакции описываются как осуществляемые образом, подобным ранее более полно описанным реакциям, используемые общие реакционные условия, по существу, являются теми же самыми. Используемые разработанные условия являются таковыми стандартных типов согласно уровню техники, однако, их можно адаптировать от одной реакции к другой.
Описание 1. 1-(Диметиламино)циклопентанкарбонитрил.
К суспензии диметиламингидрохлорида (8,15 г, 0,1 моль) в циклопентаноне (8,4 г, 0,1 моль), охлажденной на ледяной бане, по каплям добавляют раствор цианида калия (6,5 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) в течение 10 мин. После энергичного перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч неочищенную реакционную смесь экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром (3 раза по 200 мл) и объединенные экстракты дважды промывают водой (2 раза по 50 мл), сушат (Ν;·ι28Ο4) и выпаривают, получая указанный в заголовке продукт в виде масла бледно-желтого цвета (12,5 г), которое используют без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,7-2,0 (6Н, м), 2,15-2,3 (2Н, м), 3,3 (6Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8 [жидкостная хроматография/масс-спектрометрия]): найдено: 112 (ΜΗ'-Ηί’Ν). С8Н14Ы2 соответствует 138.
Альтернативный способ.
К перемешиваемой охлажденной льдом смеси диметиламингидрохлорида (26,32 г, 0,323 моль) и циклопентанона (27,15 г, 0,323 моль) по каплям добавляют раствор цианида калия (21,02 г, 0,323 моль) в воде (170 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 200 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат (Ν;·ι28Ο4) и выпаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветной жидкости (43 г, 96,5%).
Описание 2. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламин.
К раствору 1-(диметиламино)циклопентанкарбонитрила Ό1 (4 г, 28,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре -70°С в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор фениллития в дибутиловом эфире (17,7 мл 1,8М раствора, 32 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч, повторно охлаждают до температуры 0°С и добавляют метанол (30 мл), затем осторожно добавляют боргидрид натрия (3,3 г, 87 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в
- 20 011638 течение 18 ч реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу выпаривают и полученную суспензию экстрагируют 3 раза ЭСМ (3 раза по 150 мл). Объединенные экстракты сушат (Ыа28О4) и выпаривают. получая неочищенный продукт в виде масла желтого цвета (6.8 г). Половину неочищенного продукта хроматографируют на силикагеле. элюируя смесью ЭСМ-метанол (9/1) и смесью ЭСМ-2М раствор аммиака в метаноле (от 95/5 до 9/1 и до 8/2). получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (2.3 г). Это масло растворяют в диэтиловом эфире (20 мл) и добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире при температуре 0°С. Спустя 20 мин суспензию отфильтровывают. получая дигидрохлорид (2.8 г) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 1.25 (2Н. ушир.с). 1.36 (2Н. ушир.с). 1.66-2.13 (4Н. м). 2.64 (3Н. с). 2.79 (3Н. с). 4.92 (1Н. ушир.с). 7.32 (3Н. м). 7.54 (2Н. м). 8.95 (3Н. ушир.с). 10.82 (1Н. ушир.с).
Альтернативный способ.
К раствору 1-(диметиламино)циклопентанкарбонитрила Ό1 (43 г. 311 ммоль) в ТГФ (1 л) при температуре -70°С в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор фениллития в дибутиловом эфире (346 мл 1.8М раствора. 622 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 2 ч. затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 30 мин. разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат (Ыа28О4) и концентрируют при пониженном давлении. получая масло. Это масло растворяют в метаноле (1.2 л) и охлаждают льдом. В виде 4 порций добавляют боргидрид натрия (20 г) в течение 5 мин и смесь перемешивают в течение получаса при охлаждении льдом. Охлаждение затем удаляют и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают льдом и добавляют воду. Полученную смесь выпаривают в вакууме и фракционируют между 2н. раствором НС1 и этилацетатом. Органические слои экстрагируют 2н. раствором НС1. Объединенные кислые экстракты промывают этилацетатом. подщелачивают с помощью ЫаОН и экстрагируют ЭСМ. Объединенные ЭСМ-экстракты сушат (Ыа28О4) и выпаривают в вакууме. получая продукт в виде жидкости бледно-зеленого цвета (64.66 г. 95.4%).
Описание 3. {1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламин. энантиомер 1 и энантиомер 2.
Способ 1.
Рацемический {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламин Ό2 (0.6 г. 2.75 ммоль) разделяют с помощью полупрепаративной хиральной ВЭЖХ. используя условия. описанные ниже. с получением указанных в заголовке продуктов.
Энантиомер 1 (0.27 г); хиральная ВЭЖХ: 98% ее (избыток энантиомера).
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0.42 (1Н. м). 1.32 (3Н. м). 1.49 (1Н. м). 1.63 (1Н. м). 1.76 (1Н. м). 1.95 (3Н. м).
2.29 (6Н. с). 4.39 (1Н. с). 7.28 (3Н. м). 7.50 (2Н. д).
Масс-спектр (электрораспыление. ЬС/М8): найдено: 219 (МН+). С14Н22Ы2 соответствует 218.
Энантиомер 2 (0.28 г); хиральная ВЭЖХ: 98% ее.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0.42 (1Н. м). 1.32 (3Н. м). 1.49 (1Н. м). 1.63 (1Н. м). 1.76 (1Н. м). 1.95 (3Н. м).
2.29 (6Н. с). 4.39 (1Н. с). 7.28 (3Н. м). 7.50 (2Н. д).
Масс-спектр (электрораспыление. ЬС/М8): найдено: 219 (МН+). С14Н22Ы2 соответствует 218.
- 21 011638
Условия полупрепаративной ВЭЖХ
Колонка: СЫга1рак Αϋ-Η, размер частиц 5 мкм, размер колонки 250 мм х 21 мм
Подвижная фаза: А: н-гексан
В: этанол + 0,1% изопропиламина
Градиент: Изократический 5% В
Расход: 7 мл/мин
УФ-диапазон длин волн: 225 нм
Время элюирования: 30 мин
Условия аналитической хроматографии
Колонка: СЫга1рак АО-Н, размер част: размер колонки 250 мм х 4,6 мм
Подвижная фаза: А: н-гексан
В: этанол + 0,1% изопропиламина
Градиент: Изократический 5% В
Расход: 1 мл/мин
УФ-диалазон длин
волн: 2ОО-400 нм
Время анализа: 10 мин
Время 5,9 мин (энантиомер 1);
удерживания: 7,6 мин (энантиомер 2)
мкм,
Способ 2.
Образование соли.
К раствору рацемического {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό2 (16,9 г, 77,5 ммоль) в изопропаноле (170 мл) при температуре 50°С по каплям добавляют раствор (В)-метоксифенилуксусной кислоты (12,84 г, 77,5 ммоль) в изопропаноле (75 мл). Спустя 20 мин смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение следующих 4 ч. Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации (13,42 г).
Регенерация хирального свободного основания.
Твердое вещество затем обрабатывают 1М раствором ΝαΟΗ (50 мл) и ЭСМ (167 мл). Фазы разделяют и водную фазу промывают ЭСМ (4 раза по 167 мл). Объединенные органические фазы промывают 1М раствором ΝαΟΗ (2 раза по 35 мл), затем насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат (№ь8О4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, энантиомер 2, в виде бесцветного масла (7,6 г).
Хиральная ВЭЖХ: >96% ее.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,42 (1Н, м), 1,32 (3Н, м), 1,49 (1Н, м), 1,63 (1Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,95 (3Н, м),
2,29 (6Н, с), 4,39 (1Н, с), 7,28 (3Н, м), 7,50 (2Н, д).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 219 (МН+). С14Н2^2 соответствует 218.
Описание 4. 2-Метил-2-(1-пирролидинил)пропаннитрил.
К перемешиваемой охлажденной льдом смеси пирролидина (8,35 мл, 0,1 моль) и ацетона (7,34 мл, 0,1 моль) по каплям добавляют раствор цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи неочищенную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 250 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором (150 мл), сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде жидкости бледно-зеленого цвета (10,7 г, 78%), которую используют без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,51 (6Н, с), 1,80-1,90 (4Н, м), 2,70-2,80 (4Н, м).
Описание 5. (±)-[2-Метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амин.
- 22 011638
К раствору 2-метил-2-(1-пирролидинил)пропаннитрила Ό4 (10,7 г, 77,54 ммоль) в ТГФ (400 мл) при температуре -70°С в атмосфере аргона добавляют в течение 10 мин раствор фениллития в дибутиловом эфире (86,3 мл 1,8М раствора, 155 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 2 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают льдом и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (400 мл). После перемешивания в течение следующих 30 мин слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и выпаривают. Остаточное масло янтарного цвета растворяют в метаноле (400 мл), охлаждают льдом и в виде 4 порций добавляют боргидрид натрия (5,2 г, 137 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, лед удаляют и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают льдом, когда добавляют воду (50 мл), после чего концентрируют в вакууме до объема приблизительно 70 мл. Смесь распределяют между 2н. раствором НС1 (100 мл) и этилацетатом (400 мл) и органическую часть экстрагируют 2н. раствором НС1 (2 раза по 100 мл). Объединенные кислые водные слои промывают этилацетатом (200 мл), подщелачивают 50% раствором ΝαΟΗ и экстрагируют БСМ (3 раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты БСМ сушат (Να28Ο4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (15 г, 88%).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,75 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,70-1,76 (4Н, м), 1,80 (2Н, ушир.с), 2,65-2-70 (4Н, м), 4,08 (1Н, с), 7,20-7,42 (5Н, м).
Описание 6. (+)-[2-Метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амин.
Раствор (К)-(-)-а-метоксифенилуксусной кислоты (8,08 г, 49 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) по каплям добавляют в течение 10 мин к перемешиваемому раствору [2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил) пропил]амина Ό5 (10,64 г, 49 ммоль) в 2-пропаноле (107 мл) при температуре 57°С. После завершения добавления продолжают нагревать в течение следующих 10 мин. Нагрев затем прекращают и продолжают перемешивать в течение 1 ч 45 мин. Затем добавляют 2-пропанол (100 мл), и смесь отфильтровывают, и твердое вещество промывают 2-пропанолом (3 раза по 50 мл), простым эфиром (100 мл) и сушат. Твердое вещество перекристаллизуют из кипящего 2-пропанола (1 л) и кристаллы отфильтровывают, промывают холодным 2-пропанолом, простым эфиром и сушат. Образец распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и БСМ и органический слой пропускают через фазоразделительный картридж и продувают аргоном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,75 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,70-1,79 (4Н, м), 1,85 (2Н, ушир.с), 2,65-2,70 (4Н, м), 4,08 (1Н, с), 7,20-7,42 (5Н, м).
Хиральная ВЭЖХ: 97,5% ее, соответствует более медленно проходящему энантиомеру 2. [а]с=+28,5° (с=1, СНС13 при температуре 27,5°С). Оставшееся свободное основание выделяют подобным образом (3,55 г, 66%).
Условия для разделения рацемата Ό5 следующие.
Условия аналитической хроматографии
Колонка: СЫга1се1 ΟΏ-Η, 5 мкм, размером 250 мм х
4,6 мм, внутренний диаметр, размер частиц микрон
Подвижная фаза: Гептан:этанол (90:10)
Градиент: Изократический
Расход: 1 мл/мин
УФ-диапазон длин волн: 254 нм
Время анализа: 10 мин
Время 5,4 мин (энантиомер 1);
удерживания: 7,0 мин (энантиомер 2}
Описание 7. 2-Метил-2-(1-пиперидинил)пропаннитрил.
- 23 011638
Указанное в заголовке соединение (2,33 г, 77%) получают из пиперидингидрохлорида (2,43 г, 20 ммоль), ацетона (1,16 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
!Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,46 (2Н, м), 1,50 (6Н, с), 1,63 (4Н, м), 2,59 (4Н, м).
Описание 8. (±)-2-Метил-1-фенил-2-(1-пиперидинил)-1-пропанамин.
Указанное в заголовке соединение (1,16 г, 56%) получают из 2-метил-2-(1-пиперидинил)пропаннитрила Ό7 (1,30 г, 8,6 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (5,2 мл 1,8М раствора, 9,4 ммоль) в ТГФ (15 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,975 г, 25,7 ммоль) в метаноле (20 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
’Η-ЯМР (СОС13) δ: 0,76 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 1,44 (2Н, м), 1,54-1,65 (4Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,57 (4Н, м), 4,19 (1Н, с), 7,20-7,31 (3Н, м), 7,40 (2Н, м).
Описание 9. 1-(1-Пирролидинил)циклопентанкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (2,50 г, 76%) получают из пирролидина (1,42 г, 20 ммоль), циклопентанона (1,68 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό4.
’Η-ЯМР (СБС13) δ: 1,80-1,90 (10Н, м), 2,15 (2Н, м), 2,71 (4Н, м).
Описание 10. (±)-1-Фенил-1-[1-(1 -пирролидинил)циклопентил] метанамин.
Указанное в заголовке соединение (0,55 г, 56%) получают из 1-(1-пирролидинил)циклопентанкарбонитрила Ό9 (0,66 г, 4 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (2,4 мл 1,8М раствора, 4,4 ммоль) в ТГФ (4 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,456 г, 12 ммоль) в метаноле (4 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,41 (1Н, м), 1,17 (1Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,73 (5Н, м), 1,84-2,02 (3Н, м), 2,64-2,74 (4Н, м), 4,27 (1Н, с), 7,21-7,31 (3Н, м), 7,48 (2Н, м).
Описание 11. 1-(Диэтиламино)циклопентанкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (2,06 г, 62%) получают из диэтиламингидрохлорида (2,14 г, 20 ммоль), циклопентанона (1,68 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,11 (6Н, т, 1=7 Гц), 1,78-1,88 (6Н, м), 2,22 (2Н, м), 2,71 (4Н, кв., 1=7 Гц).
Описание 12. (±)-1-[Амино(фенил)метил]-^№диэтилциклопентанамин.
Указанное в заголовке соединение (0,45 г, 47%) получают из 1-(диэтиламино)циклопентанкарбонитрила Ό11 (0,65 г, 3,9 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (2,4 мл 1,8М раствора, 4,3 ммоль) в ТГФ (4 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,445 г, 11,7 ммоль) в метаноле (4 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,42 (1Н, м), 1,10 (6Н, м), 1,35 (3Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,66 (2Н, м), 1,80-2,08 (3Н, м), 2,53-2,70 (4Н, м), 4,22 (1Н, с), 7,20-7,31 (3Н, м), 7,47 (2Н, м).
- 24 011638
Описание 13. 1-(1- Азетидинил)циклопентанкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (1,29 г, 43%) получают из азетидингидрохлорида (1,85 г, 20 ммоль), циклопентанона (1,68 г, 20 ммоль) и цианида калия (1,30 г, 20 ммоль) в воде (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,70-1,82 (6Н, м), 1,86 (2Н, м), 2,07 (2Н, квин., 1=7 Гц), 3,32 (4Н, т, 1=7 Гц).
Описание 14. (±)-1-[1-(1 - Азетидинил)циклопентил]-1 -фенилметанамин.
Указанное в заголовке соединение (0,45 г, 47%) получают из 1-(1-азетидинил)циклопентанкарбонитрила Ό13 (0,60 г, 4,0 ммоль) и фениллития в простом эфире (2,6 мл 1,7М раствора, 4,4 ммоль) в ТГФ (5 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (0,456 г, 12 ммоль) в метаноле (5 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,67 (1Н, м), 1,06 (1Н, м), 1,32 (4Н, м), 1,48 (2Н, м), 1,91-2,03 (4Н, м), 3,24 (4Н, м), 3,83 (1Н, с), 7,20-7,32 (3Н, м), 7,44 (2Н, м).
Описание 15. 2-(3-Азабицикло [3,1,0]гекс-3 -ил)-2-метилпропаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (583 мг, 84%) получают из 3-азабицикло[3,1,0]гексангидрохлорида (550 мг, 4,6 ммоль) [РекПс. СНст.: Нит. \Уе1Гаг Εηνίίοη., Ргос., Ш!., Соидг. РекИс. СНс.. 5-ое издание, 1982, 1, 159-164, 1983], ацетона (267 мг, 4,6 ммоль) и цианида калия (300 мг, 4,6 ммоль) в воде (2,5 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,40 (1Н, м), 0,58 (1Н, м), 1,43 (8Н, м), 2,64 (2Н, м), 3,10 (2Н, д, 1=8 Гц).
Описание 16. (±)-2-(3 -Азабицикло [3,1,0]гекс-3-ил)-2-метил-1 -фенил-1-пропанамин.
Указанное в заголовке соединение (393 мг, 44%) получают из 2-(3-азабицикло [3,1,0]гекс-3-ил)-2метилпропаннитрила Ό15 (583 мг, 3,9 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (2,15 мл 2,0М раствора, 4,3 ммоль) в ТГФ (7 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (445 мг, 11,7 ммоль) в метаноле (10 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,38 (1Н, м), 0,66 (1Н, м), 0,74 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 1,30-1,40 (2Н, м), 1,74 (2Н, ушир.с), 2,67 (2Н, м), 2,91 (2Н, т, 1=8 Гц), 4,03 (1Н, с), 7,20-7,30 (3Н, м), 7,38 (2Н, м).
Описание 17. 2-Этил-2-(1-пирролидинил)бутаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (8,8 г, 100%) получают из пирролидина (8,96 мл, 0,107 моль), 3пентанона (8,61 г, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό4.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (6Н, т, 1=7, 6 Гц), 1,67-1,90 (8Н, м), 2,67-2,72 (4Н, м).
Описание 18. (±)-[2-Этил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)бутил]амин.
Указанное в заголовке соединение (11,5 г, 88%) получают из 2-этил-2-(1-пирролидинил)бутаннит
- 25 011638 рила Ό17 (8,8 г, 0,053 моль) и фениллития в дибутиловом эфире (59 мл 1,8М раствора, 0,106 моль) в ТГФ (350 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,9 г, 0,103 моль) в метаноле (300 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό5.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,75 (3Н, т), 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,50-1,90 (10 Н, м), 2,70-2,95 (4Н, м), 4,01 (1Н, с), 7,19-7,41 (5Н, м).
Описание 19. 2-(Диметиламино)-2-этилбутаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (8,05 г, 57,5%) получают из диметиламингидрохлорида (8,154 г, 0,1 моль), 3-пентанона (8,61 г, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,96 (6Н, т, 1=7,6 Гц), 1,67-1,90 (4Н, м), 2,33 (6Н, с).
Описание 20. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]-1-этилпропил}диметиламин.
Указанное в заголовке соединение (11,12 г, 88%) получают из 2-(диметиламино)-2-этилбутаннитрила Ό19 (8,05 г, 0,0575 моль) и фениллития в дибутиловом эфире (64 мл 1,8М раствора, 0,115 моль) в ТГФ (350 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,9 г, 0,103 моль) в метаноле (300 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό5.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,72 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 0,97 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,40-1,68 (4Н, м), 1,70 (2Н, ушир.м), 2,43 (6Н, с), 4,09 (1Н, с), 7,19-7,43 (5Н, м).
Описание 21. 2-Метил-2-(1-пирролидинил)бутаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (9,6 г, 63%) получают из пирролидина (8,35 мл, 0,1 моль), 2-бутанона (8,96 г, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό4.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,06 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,45 (3Н, с), 1,66-1,93 (6Н, м), 2,70-2,75 (4Н, м).
Описание 22. (±)-[2-Метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)бутил]амин.
Указанное в заголовке соединение (13,4 г, 94%) получают из 2-метил-2-(1-пирролидинил)бутаннитрила Ό21 (9,6 г, 0,063 моль) и фениллития в дибутиловом эфире (63 мл 2М раствора, 0,126 моль) в ТГФ (200 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,5 г, 0,092 моль) в метаноле (200 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό5, за исключением того, что после добавления боргидрида натрия продолжают перемешивание при охлаждении льдом в течение 0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 66 ч.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/Μδ), Е8+: найдено: 233 (МН+). С15Н24Ы2 соответствует 232. Время удерживания: 0,78 и 1,06 мин.
Описание 23. 2-(Диметиламино)-2-метилбутаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (9,95 г, 78%) получают из диметиламингидрохлорида (8,15 г, 0,1 моль), 2-бутанона (8,96 мл, 0,1 моль) и цианида калия (6,51 г, 0,1 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,00 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,43 (3Н, с), 1,75-1,87 (2Н, м), 2,33 (6Н, с).
- 26 011638
Описание 24. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]-1-метилпропил}диметиламин.
Указанное в заголовке соединение (15 г, 93%) получают из 2-(диметиламино)-2-метилбутаннитрила Ό23 (9,9 г, 0,07 8 моль) и фениллития в дибутиловом эфире (87,3 мл 1,8М раствора, 0,157 моль) в ТГФ (400 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (5,25 г, 0,138 моль) в метаноле (450 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό5.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), Е8+: найдено: 207 (МН+). Οι3Η22Ν2 соответствует 206. Время удерживания: 0,83 и 1,10 мин.
Описание 25. 2-Метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)пропаннитрил.
К перемешиваемой охлажденной льдом смеси 2-(К8)-метилпирролидина (4,25 г, 0,05 моль) и ацетона (3,67 мл, 0,05 моль) по каплям добавляют раствор цианида калия (3,25 г, 0,05 моль) в воде (25 мл) в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи неочищенную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 200 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат Ща28О4) и выпаривают при пониженном давлении, получая масло бледно-желтого цвета. Это масло растворяют в ЭСМ и добавляют Р8-изоцианат (4,5 г смолы с нагрузкой 1,53 ммоль/г). Смесь перемешивают в течение 3 ч, отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного полутвердого вещества (2,82 г, 37,5%).
!Н-ЯМР (СОС13) δ (в частности): 1,10 (3Н, д), 1,45 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,75-2,00 (4Н, м), 2,65 (1Н, м) и 3,05-3,20 (2Н, м).
Описание 26. (±)-[2-Метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)-1-фенилпропил]амин.
К раствору 2-метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)пропаннитрила Ό25 (2,82 г, 18,56 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре -70°С в атмосфере аргона добавляют в течение 15 мин раствор фениллития в дибутиловом эфире (20,6 мл 1,8М раствора, 37,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 2 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и продолжают перемешивать в течение следующих 10 мин. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 150 мл). Объединенные органические слои сушат (№ь8О4) и выпаривают в вакууме. Полученное масло желтого цвета растворяют в метаноле (100 мл) и в виде порций добавляют боргидрид натрия (2,12 г, 0,056 моль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют боргидрид натрия (1 г, 0,026 моль) и смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и избыток боргидрида натрия разлагают путем добавления по каплям воды. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и ЭСМ (150 мл). Добавляют твердый карбонат калия и водный слой экстрагируют ЭСМ (150 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№ь8О4) и выпаривают, получая масло зеленого цвета. Это масло разделяют на 8 порций и каждую порцию массой 10 г пропускают через 8СХколонку. После промывки каждой колонки с помощью ЭСМ, 50% ЭСМ в метаноле и метанола продукт элюируют 1М раствором аммиака в метаноле, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (3,46 г, 80%).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), Е8+: найдено: 233 (МН+). Ο15Η24Ν2 соответствует 232. Время удерживания: 0,96 и 1,07 мин.
Описание 27. 1-[Метил(фенилметил)амино] циклопентанкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (15 г, 84%) получают из Ν-метилбензиламина (10,08 г, 83 ммоль),
- 27 011638 циклопентанона (7 г, 83 ммоль) и цианида калия (5,41 г, 83 ммоль) в воде (45 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,90 (6Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,3 (2Н, м), 3,62 (2Н, с), 7,25 (1Н, м), 7,32 (4Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 188 (МН'-ΗΟΝ). ^4Η18Ν2 соответствует 214. Время удерживания: 1,21 мин.
Описание 28. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}метил(фенилметил)амин.
Указанное в заголовке соединение (3,90 г, 47%) получают из 1-[метил(фенилметил)амино]циклопентанкарбонитрила Ό28 (6,0 г, 28 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (16,21 мл 1,9М раствора, 30,8 ммоль) в ТГФ (60 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (3,2 г, 84 ммоль) в метаноле (60 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), АРЕ: найдено: 295 (МН+). С20Н2^2 соответствует 294. Время удерживания: 2,12 мин.
Описание 29. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}метиламиндигидрохлорид.
К раствору (±)-{1-[амино(фенил)метил]циклопентил}метил(фенилметил)амина Ό28 (0,5 г, 1,7 ммоль) в этаноле добавляют 3н. раствор НС1 (1 мл) и 10%-й палладий-на-угле (0,1 г). Каталитическое гидрирование осуществляют в течение 16 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают через кизельгур и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,32 г, 69%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 1,3-2,2 (8Н, м), 2,5 (3Н, с), 4,6 (1Н, с), 7,4 (3Н, м), 7,6 (2Н, м), 8,0 (2Н, ушир.с), 9,0 (1Н, ушир.с).
Описание 30. (±)-2-Хлор-№[{1-[(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)(метил)амино]циклопентил}-(фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение (0,390 г, 99%) получают из (±)-2-хлор-№[[1-(метиламино)циклопентил](фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамида (0,282 г, 0,686 ммоль), трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегида (90%, 0,265 г, 1,52 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,290 г, 1,52 ммоль) в ЭСМ (5 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Е30.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 569 (МН+). С29Н4035С1Е^2О281 соответствует 568. Время удерживания: 3,04 мин.
Описание 31. {1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}метиламин, энантиомер 1 и энантиомер 2.
Хиральный энантиомер 2
Хиральный энантиомер 1
- 28 011638
Рацемический (±)-{1-[амино(фенил)метил]циклопентил}метиламин Ό29 (0,342 г, 1,67 ммоль) разделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, получая указанные в заголовке продукты.
Энантиомер 1 (0,134 г), хиральная ВЭЖХ: 99,8% ее.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,30-1,78 (11Н, м), 2,33 (3Н, с), 4,08 (1Н, с), 7,22 (1Н, м), 7,28 (2Н, м), 7,35 (2Н, м).
Энантиомер 2 (0,127 г), хиральная ВЭЖХ: 99,8% ее.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,30-1,78 (11Н, м), 2,33 (3Н, с), 4,08 (1Н, с), 7,22 (1Н, м), 7,28 (2Н, м), 7,35 (2Н, м).
Колонка; Условия аналитической ВЭЖХ СЫга1 ΟΏ, размер частиц 10 микрон, 20 мм
Подвижная фаза: (внутренний диаметр) х 250 мм Гептан:абсолютный этанол (90:10 об./об.)
Градиент: Изократический
УФ-диапазон длин
волн: 215 нм
Расход: 1 мл/мин
Время удерживания: 7,5 мин (энантиомер 1); 15,6 мин (энантиомер 2). Условия препаративной ВЭЖХ
Колонка: СЫга1 СЮ, размер частиц 10 микрон, 20 мм (внутренний диаметр) х 250 мм
Подвижная фаза: Гептан:абсолютный этанол (90:10 об./об.)
Градиент: Изократический
УФ-диапазон длин волн: 215 нм
Расход: 17 мл/мин
Описание 32. 1-[бис(Фенилметил)амино]циклопентанкарбонитрил.
К охлажденной льдом суспензии дибензиламингидрохлорида (13,5 г, 0,058 моль) и циклопентанона (4,86 г, 0,058 моль) в 25% растворе этанола в воде (100 мл) по каплям добавляют этанол (60 мл) и раствор цианида калия (3,78 г, 0,058 моль) в воде (35 мл) в течение 20 мин при перемешивании. Спустя 6 дней реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (8,32 г, 49%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,72 (6Н, м), 2,12 (2Н, м), 3,78 (4Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 264 (МН+-НС№). С20Н2^2 соответствует 290. Время удерживания: 1,88 мин.
Описание 33. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}бис(фенилметил)амин.
Указанное в заголовке соединение (2,31 г, 38%) получают из 1-[бис(фенилметил)амино]циклопентанкарбонитрила Ό32 (4,0 г, 13,8 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (8,4 мл 1,8М раствора,
15,2 ммоль) в ТГФ (80 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (1,57 г, 41,4 ммоль) в метаноле (80 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), АР1+: найдено: 371 (МН+). С26Н3^2 соответствует 370.
Время удерживания: 2,62 мин.
- 29 011638
Описание 34. (±)-№[{1-[бис(Фенилметил)амино]циклопентил}(фенил)метил]-2,6-диметилбензамид.
Указанное в заголовке соединение (2,51 г, 80%) получают из (±)-{1-[амино(фенил)метил]циклопентил}бис(фенилметил)амина Ό33 (2,31 г, 6,23 ммоль), 2,6-диметилбензоилхлорида (1,15 г, 6,85 ммоль), триэтиламина (1,73 мл, 12,5 ммоль) в ЭСМ (70 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Е13.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,40-2,05 (8Н, м), 2,28 (6Н, с), 3,68 (4Н, с), 5,37 (1Н, д), 6,78 (1Н, м), 6,95-7,36 (16Н, м), 7,45 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), ЛИ+: найдено: 503 (МН+). ί’33Η38Ν2Ο соответствует 502. Время удерживания: 3,77 мин.
Описание 35. 1-{Метил[2-(метилокси)этил]амино }циклопентанкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (3,39 г, 82%) получают из Ы-(2-метоксиэтил)метиламингидрохлорида (2,84 г, 22,6 ммоль), циклопентанона (1,90 г, 22,6 ммоль) и цианида калия (1,47 г, 22,6 ммоль) в воде (15 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,83 (6Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,68 (2Н, т), 3,46 (3Н, с), 3,5 (2Н, т).
Описание 36. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]циклопентил}метил[2-(метилокси)этил]амин.
Указанное в заголовке соединение (1,22 г, 42%) получают из 1-{метил[2-(метилокси)этил]амино} циклопентанкарбонитрила Ό35 (2,0 г, 11 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (6,7 мл 1,8М раствора, 12 ммоль) в ТГФ (25 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (1,25 г, 33 ммоль) в метаноле (25 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 263 (МН+). ί’13Η36Ν3Ο соответствует 262. Время удерживания: 1,57 мин.
Описание 37. 1-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-ил)циклопентанкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (2,8 г, 64%) получают из 3-пирролина (1,86 г, 27 ммоль), циклопентанона (2,26 г, 27 ммоль) и цианида калия (1,75 г, 27 ммоль) в воде (15 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,85 (6Н, м), 2,08 (2Н, м), 3,61 (4Н, с), 5,78 (2Н, с).
Описание 38. (±)-[[1-(2,5 - Дигидро-1Н-пиррол-1-ил)циклопентил](фенил)метил] амин.
Указанное в заголовке соединение (1,35 г, 45%) получают из 1-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)циклопентанкарбонитрила Ό37 (2,0 г, 12,3 ммоль) и фениллития в ди-н-бутиловом эфире (7,5 мл 1,8М раствора, 13,5 ммоль) в ТГФ (20 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (1,402 г, 36,9 ммоль) в
- 30 011638 метаноле (20 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2.
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 243 (МН+). ΧΗ22Ν2 соответствует 242. Время удерживания: 1,02 мин.
Описание 39. (±)-1-(2-Метил-1-пирролидинил)циклопентанкарбонитрил.
Смесь циклопентанона (1,34 г, 16 ммоль) и 2-метилпирролидина (1,36 г, 16 ммоль) охлаждают до температуры 0°С (ледяная баня). По каплям добавляют раствор цианида калия (1,04 г, 16 ммоль) в воде (10 мл) в течение 10 мин и всю смесь энергично перемешивают в течение 18 ч при температуре 20°С и затем распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,24 г, 79%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,1 (3Н, д), 1,45 (1Н, м), 1,75-2,05 (9Н, м), 2,13 (2Н, м), 2,65 (1Н, м), 3,1 (2Н, м).
Раствор (±)-1-(2-метил-1-пирролидинил)циклопентанкарбонитрила Ό39 (0,997 г, 5,6 ммоль) в безводном ТГФ охлаждают до температуры -70°С. К нему медленно добавляют фениллитий (1,7М раствор в смеси С6Н14/простой эфир, 1,1 экв.). Всю смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч при перемешивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, и добавляют метанол и затем боргидрид натрия (в виде порций), и оставляют для взаимодействия при температуре 20°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат (№ь8О4) и выпаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на 8СХ-колонке массой 5 г, элюируя 0-100% этилацетата в петролейном эфире, 0-10% метанола в этилацетате, затем 2% раствором 0,880 аммиака в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (0,67 г, 46%).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 259 (МН+). ΧΗ26Ν2 соответствует 258. Время удерживания: 1,19 мин.
Описание 41. 2-(Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-2-метилпропаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (6,6 г, 80%) получают из гомопиперидингидрохлорида (6,7 г, 49 ммоль), ацетона (3,67 мл, 50 ммоль) и цианида калия (3,25 г, 50 ммоль) в воде (25 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
!Н-ЯМР (ϋϋα3) δ: 1,43 (6Н, с), 1,50-1,65 (8Н, м), 2,66 (4Н, м).
Описание 42. (±)-[2-(Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-2-метил-1-фенилпропил]амин.
Указанное в заголовке соединение (3,7 г, 83%) получают из 2-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-2-метилпропаннитрила Ό41 (3 г, 18 ммоль) и фениллития в дибутиловом эфире (18 мл 2М раствора, 36 ммоль) в ТГФ (100 мл), затем путем взаимодействия с боргидридом натрия (2,13 г, 54 ммоль) в метаноле (100 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό5.
'Н-НМР (СПС13) δ: 0,78 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 1,55-1,70 (8Н, м), 1,83 (2Н, ушир.с), 2,67-2,79 (4Н, м), 4,18 (1Н, с), 7,20-7,30 (3Н, м), 7,40-7,42 (2Н, м).
Описание 43. (±)-{1-[Амино(фенил)метил]циклогексил}диметиламин.
- 31 011638
Указанное в заголовке соединение получают за две стадии: (1) из диметиламингидрохлорида (3,26 г, 0,04 моль), циклогексанона (3,9 г, 0,04 моль) и цианида калия (2,60 г, 0,04 моль) в воде (25 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1, получая 1-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил (6,6 г, 100%). Его вводят во взаимодействие непосредственно на стадии (ίί) с фениллитием в дибутиловом эфире (10,5 мл 1,9М раствора, 0,02 моль) в ТГФ (30 мл), затем с боргидридом натрия (1,51 г, 0,04 моль) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г, 36%).
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,85 (1Н, м), 1,00 (1Н, м), 1,25 (2Н, м), 1,35-1,60 (6Н, ушир.м), 1,70 (1Н, м), 2,10 (1Н, м), 2,46 (6Н, с), 4,15 (1Н, с), 7,20-7,32 (5Н, м).
Описание 44. Дигидро-3(2Н)-фуранон.
Смесь 3-гидроксите1рагидрофурана (3,0 г, 0,034 моль) и пиридинийхлорхромата (14,7 г, 0,068 моль) в ЭСМ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получают путем пропускания неочищенного продукта через слой диоксида кремния, используя этилацетат в качестве элюента. Указанный в заголовке продукт получают путем 2 элюирований (2,29 г, 79%).
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,50 (2Н, т), 3,87 (2Н, с), 4,26 (2Н, т).
Описание 45. (±)-3-(Диметиламино)тетрагидро-3-фуранкарбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (6,54 г, 88%) получают из дигидро-3(2Н)-фуранона Ό44 (4,54 г, 0,053 моль), диметиламингидрохлорида (4,9 г, 0,06 моль) и цианида калия (3,5 г, 0,054 моль) в воде (100 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 2,15 (1Н, м), 2,33 (6Н, с), 2,44 (1Н, м), 3,69 (1Н, д), 4,02-4,13 (2Н, м), 4,17 (1Н, м).
Описание 46. Диастереоизомеры (±)-{3-[амино(фенил)метил]тетрагидро-3-фуранил}диметиламина.
К раствору 3-(диметиламино)тетрагидро-3-фуранкарбонитрила Ό45 (4,55 г, 0,032 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре -70°С в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор фениллития в дибутиловом эфире (36,1 мл 1,8М раствора, 0,064 моль). Реакционную смесь перемешивают и оставляют стоять при температуре от -50 до -70°С в течение 16 ч, затем осторожно добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную суспензию экстрагируют 3 раза ЭСМ. Объединенные экстракты сушат (Ыа28О4) и выпаривают, получая неочищенный продукт в виде масла оранжевого цвета, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетат/пентан, получая промежуточный имин в виде масла желтого цвета (5,18 г). Это масло растворяют в метаноле, добавляют боргидрид натрия (1,8 г, 0,047 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривают и суспензию распределяют между ЭСМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои сушат путем пропускания через колонку Р11а5С-8ср и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (3,47 г, 49%).
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,68 и 2,20 (1Н, 2хм), 1,75 (2Н, ушир.с), 1,90 и 2,05 (1Н, 2хм), 2,32 и 2,35 (6Н, 2хс), 2,70 и 3,42 (1Н, 2хм), 3,66-3,98 (3Н, ушир.м), 4,32 и 4,48 (1Н, 2хс), 7,20-7,51 (5Н, м).
Описание 47. (±)-2-(Диметиламино)-3-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-метилпропаннитрил.
Указанное в заголовке соединение (2,16 г, 45%) получают из 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-пропанона (3,77 г, 0,02 моль), диметиламингидрохлорида (1,71 г, 0,02 моль) и цианида калия (1,37 г, 0,02 моль) в воде (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό1. При стадии дополнительной очистки соединение пропускают через смолу 8СХ, элюируя ЭСМ, чтобы удалить исходный продукт, и затем элюируя 1М раствором аммиака в метаноле, чтобы элюировать указанное в заголовке соединение.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,00 (6Н, д), 0,81 (9Н, с), 1,38 (3Н, с), 2,25 (6Н, с), 3,36 (1Н, д), 3,78 (1Н, д).
- 32 011638
Описание 48. Диастереоизомеры (±)-[2-амино-1-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-
Указанное в заголовке соединение (930 мг, 33%) получают из 2-(диметиламино)-3-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-метилпропаннитрила Ό47 (2,1 г, 8,67 ммоль), фениллития (10,0 мл 1,8М раствора в дибутиловом эфире, 18,0 ммоль) в ТГФ (30 мл), затем боргидрида натрия (830 мг, 26,0 ммоль) в метаноле (50 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό2. Хроматографию (Бю!аде Нопхоп) для выделения указанного в заголовке соединения осуществляют, используя элюент: (ί) 0-100% этилацетат/пентан, (ίί) 100% этилацетат и (ίίί) 0-20% метанол/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают.
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8), АР1+: найдено: 323 (МН+), 306 (М-16). С18Н34^О81 соответствует 322. Время удерживания: 2,35-2,39 мин (широкий пик).
Описание 49. Диастереоизомеры (±)-№(2-(диметиламино)-3-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил] окси }-2-метил-1 -фенилпропил)-2,3 -диметилбензамида.
Указанное в заголовке соединение (64 мг, 30%) получают из [2-амино-1-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-1-метил-2-фенилэтил]диметиламина Ό48 (150 мг, 0,46 ммоль), 2,3-диметилбензойной кислоты (75 мг, 0,5 ммоль), РЬ-дициклогексилкарбодиимида (385 мг, 0,5 ммоль; Ро1утег ЬаЬ§, 1,3 ммоль/г), 1-гидроксибензотриазола (77 мг, 0,5 ммоль) в БСМ (5 мл) с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Е1.
Масс-спектр (электрораспыление, БС.7М8): найдено: 455 (МН+). С27Н42^О281 соответствует 454. Время удерживания: 2,57 и 2,61 мин.
Соединения в табл. 1 ниже получают с помощью способа, подобного описанному в случае соединения Ό49. Таблица 1
1 Описание Структура Масс-спектр (электрораспыление, Ю/МЗ), АРГ, время удерживания (мин) Название
50 Ме Найдено 455 Диастереоизомеры (±)-Ы-(2-
/^Ме Ме-Ао МеТ (МН*) (диметиламино)-3-{[(1,1-
Мех 027Η42Νζθ28ΐ соответствует димет1г1лэтип)(диме'п1л)силил]окси }-2-мети л-1 -фенилпроп ил)-2,6-
I 5 454; диметилбензамида
Меч. X 2,60 и 2,62
Ϊ V 1
1 Ме χΑχ II О Ме
м
51 меч Найдено 529 Диастереоизомеры (±)-2-χηορ-Ν-
(МН*) (2-(ди мети лам ино)-3-{[( 1,1-
м«Т С2бНзб^С1ЕзИйО2 диметилэтил)(диметил)силил]окси
“ΎΫϊ ч Аг, 5! соответствует }-2-метил-1-фенилпропил)-3(трифтормети л)бензам и да
528;
2,72 и 2,79
- 33 011638
Описание 52. 2-Метил-4.6-бис(трифторметил)бензойная кислота.
Безводный ТГФ (5 мл) перемешивают в атмосфере аргона при температуре -80°С и обрабатывают втор-бутиллитием (3.05 мл 1.4М раствора в циклогексане. 4.27 ммоль) и Ν.Ν.Ν'.Ν'-тетраметилэтилендиамином (640 мкл. 4.27 ммоль). По каплям добавляют раствор 2.4-бис(трифторметил)бензойной кислоты (0.50 г. 1.94 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) в течение 30 мин и затем оставляют перемешиваться в течение 30 мин при температуре -80°С. По каплям добавляют йодметан (483 мкл. 7.76 ммоль) в течение 5 мин и затем реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 20 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры. По каплям добавляют воду (1 мл) и смесь распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляют 2М раствором соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают. получая неочищенное твердое вещество (416 мг). ЯМР показывает наличие смеси 2-метил-4.6-бис(трифторметил)бензойной кислоты и исходной 2.4-бис(трифторметил)бензойной кислоты. Этот продукт используют без дальнейшей очистки.
Описание 52. 2-Метил-4.6-бис(трифторметил)бензойная кислота (альтернативный способ).
Безводный ТГФ (5 мл) перемешивают в атмосфере аргона при температуре -80°С и обрабатывают втор-бутиллитием (4.0 мл 1.4М раствора в циклогексане. 5.60 ммоль) и Ν.Ν.Ν'.Ν'-тетраметилэтилендиамином (640 мкл. 4.27 ммоль). Затем по каплям добавляют раствор 2.4-бис(трифторметил)бензойной кислоты (0.50 г. 1.94 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) в течение 30 мин и оставляют перемешиваться в течение следующих 30 мин при температуре -8°С. После этого по каплям добавляют йодметан (483 мкл. 7.76 ммоль) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 20 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры. По каплям добавляют воду (1 мл) и смесь распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляют 2М раствором соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают. получая неочищенное твердое вещество (420 мг).
ЯМР показывает наличие смеси 2-метил-4.6-бис(трифторметил)бензойной кислоты (примерно 80%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 2.54 (3Н. с). 7.73 (1Н. с). 7.81 (1Н. с).
и исходной 2.4-бис(трифторметил)бензойной кислоты (примерно 20%).
Описание 53. 2-Метил-4.6-бис(трифторметил)бензоилхлорид.
Раствор 2-метил-4.6-бис(трифторметил)бензойной кислоты Ό52 (альтернативный способ) (400 мг. приблизительно 1.47 ммоль) в ЭСМ (5 мл). содержащий ДМФА (1 капля). обрабатывают оксалилхлоридом (166 мкл. 1.91 ммоль) и перемешивают в атмосфере аргона в течение 1 ч. Растворитель тщательно удаляют при пониженном давлении и остаток повторно выпаривают из добавочного ЭСМ. Смесь хлорангидридов кислот затем обрабатывают метанолом (3 мл) и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. после чего растворитель снова тщательно удаляют при пониженном давлении. Данные ЯМР показывают наличие смеси указанного в заголовке продукта. 2-метил-4.6-бис(трифторметил)бензоилхлорида и метил-2.4-бис(трифторметил)бензоата. Смесь используют без дальнейшей очистки.
Описание 54. 2-(Метилтио)-4.6-бис(трифторметил)бензойная кислота.
Безводный ТГФ (5 мл) перемешивают в атмосфере аргона при температуре -80°С и обрабатывают
Ν.Ν.Ν'.Ν'-тетраметилэтилендиамином (640 мкл. 4.27 ммоль). затем втор-бутиллитием (3.05 мл 1.4М раствора в циклогексане. 4.27 ммоль). Затем по каплям добавляют раствор 2.4-бис(трифторметил)бензойной кислоты (0.50 г. 1.94 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) в течение 15 мин и оставляют перемешиваться в течение 60 мин при температуре -80°С. После этого по каплям добавляют диметилдисульфид (687 мкл.
7.76 ммоль) в течение 2 мин и реакционную смесь перемешивают при температуре -80°С в течение сле- 34 011638 дующих 40 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры, убирая охлаждающую баню. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По каплям добавляют воду (1 мл) и смесь распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляют 2М раствором соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая неочищенное твердое вещество (400 мг). ЯМР показывает наличие смеси указанного в заголовке продукта, 2-(метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензойной кислоты, и исходной 2,4-бис(трифторметил) бензойной кислоты, которую используют без дальнейшей очистки.
Описание 55. 2-(Метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорид.
Раствор смеси, содержащей 2-(метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензойную кислоту Ό54 (225 мг) в безводном ЭСМ (4 мл), содержащем безводный ДМФА (1 капля), обрабатывают оксалилхлоридом (87 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который обрабатывают безводным метанолом (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем тщательно удаляют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-10% этилацетата в пентане, получая указанный в заголовке продукт, 2-(метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорид (60 мг).
’Η-ЯМР (СПС13) δ: 2,62 (3Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,82 (1Н, с).
Затем путем элюирования получают метил-2,4-бис(трифторметил)бензоат (100 мг).
Пример 1. (±)-2,6-Дихлор-№[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]бензамид.
К раствору 2,6-дихлорбензойной кислоты (20 мг, 0,105 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и Ν-метилпирролидинона (0,1-0,5 мл) добавляют 1-гидроксибензотриазол (18 мг, 0,11 ммоль) и РЬ-дициклогексилкарбодиимид (88 мг, 0,14 ммоль, Ро1утег ЬаЬк, 1,59 ммоль/г). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем добавляют 1-{[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламиндигидрохлорид Ό2 (20 мг, 0,07 ммоль) и Р8-диизопропилэтиламин (82 мг, 0,21 ммоль, Ро1утег ЬаЬк, 2,59 ммоль/г), и продолжают встряхивать в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют избыток Р8-трис-амина и далее встряхивают в течение следующих 4 ч, смесь отфильтровывают и смолообразные продукты основательно промывают ЭСМ и метанолом. Фильтрат уменьшают по объему путем выпаривания в вакууме и загружают в 8СХ-картридж (500 мг). Промывают ЭСМ, затем метанолом с последующим элюированием 1М раствором аммиака в метаноле, получая указанный в заголовке продукт (22,8 мг).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,98 (1Н, м), 1,26 (1Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,68 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,22 (6Н, с) 5,08 (1Н, ушир.с), 7,27 (7Н, м) и 7,47 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 391 (МН+). ^ιΗ2435Ο2Ν2Θ соответствует 390. Время удерживания: 1,88 мин.
Соединения, указанные в нижеприводимой табл. 2, получают, используя способы, подобные таковым, описанным в случае примера 1. Способ связывания: Р=нанесенный на полимер ОСС.
- 35 011638
Таблица 2
Пример Структура Способ Масс-спектр (электрораспыление, 1.С/М5), ΑΡΙ*, время удерживания (мин) Название
2 Р Найдено 391 (МН*) Сг1Нм щС1гМг0 соответствует 390; 2,03 (±)-2,4-Дихпор-И-[[1(диметаламино)цикпопентил}(фенил)метил]бензамид
3 Р Найдено 391 (МН*) Сг,Нг/СЬМ,0 соответствует 390; 2,01 (±)-2,5-Дихлор-М-[[1- (диметиламино)циклопентил]- (фенил)метил]бензамид
4 с?Л5г° и/^ Р Найдено 391 (МН*) Сг1Нг„“С1гМг0 соответствует 390; 2,02 (±)-2,3-Дихлор-М-[[1 - (диметиламино)цикпопентил]- (фенил)метил]бензамид
5 0.0 °ίόό Н,с с*· Р Найдено 399 (МН*) Сг^Нав^О соответствует 398; 2,13 <±)-Ν-αι- (Диметмламино)циклопентил](фенип)метилр2бифенилкарбоксамид
6 с&р Ζ'Όη,η,ο Д и,с сн, Р Найдено 351 (МН*) СяНмИгО соответствует 350; 1,96 (±)-Ν-[[1(Диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,3диметилбензамцд
Ί н,с сн, Р Найдено 351 (МН*) СяНздИгО соответствует 350; 1,87 (±)-М-((1(Диметипамино)циклопентил](фенил)метил]-2,6диметилбензамид
8 Р Найдено 367 (МН*) СгэНзоЫгОг соответствует 366; 1,80 (±>-N-[11- (Диметиламино)циклопентил)(фен ил)метил]-2-мети л-6(метилокси)бензамид
9 Р Найдено 425 (МН*) СаНг,®С1Р3НгО соответствует 424; 2,16 и 2,19 (±)-2-Χπορ-Ν-[[1(диметиламино)циклопентил)(фенил)метил]-3(трифторметил)бензамид
- 36 011638
Пример 10. 2-Хлор-И-[[1 -(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамид, энантиомер 2.
Рацемический 2-хлор-И-[[1 -(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-3 -(трифторметил)бензамид Е9 (250 мг, 0,59 ммоль) разделяют путем полупрепаративной хиральной ВЭЖХ, получая указанный в заголовке продукт, энантиомер 1 (82 мг) ; хиральная ВЭЖХ: >99,8% ее; и указанный в заголовке продукт, энантиомер 2 (86 мг); хиральная ВЭЖХ: >99,8% ее.
Условия полупрепаративной хроматографии
Колонка: СЫга1рак ΑΏ-Η, размер частиц 5 мкм, размер колонки 250 мм х 21 мм
Подвижная фаза: А: н-гексан
В: изопропанол + 0,1% изопропиламина
Градиент: Изократический, 15% В
Расход: 7 мл/мин
УФ-диапазон длин волн: 225 нм
Время анализа: 45 мин
Условия аналитической хроматографии
Колонка: СИ.1га1рак Άϋ-Η, размер частиц 5 мкм.
размером 250 мм х 4,6 мм
Подвижная фаза: А: н-гексан
В: изопропанол
Градиент: Изократический, 15% В
Расход: 1 мл/мин
УФ-диапазон длин
волн: 200-400 нм
Время анализа: 25 мин
Время 6,5 мин (энантиомер 1);
удерживания: 10,1 мин (энантиомер 2)
Смесь {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (0,102 г, 0,47 ммоль),
2,3-диметилбензойной кислоты (0,100 г, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,092 г, 0,6 ммоль) и Р8-ЭСС (0,63 г при загрузке 1,3 ммоль/г, 0,82 ммоль) в ЭСМ (7 мл) встряхивают в течение 20 ч. Смесь отфильтровывают и смолу промывают ЭСМ (2 раза по 4 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), слои разделяют и органический слой пропускают через картридж с 2 г 8СХ. Картридж промывают ЭСМ (2 об.), 50% метанола в ЭСМ (1 об.) и метанолом (2 об.). Элюируют 1М раствором аммиака в метаноле (2 об.) и выпаривают растворитель, получая бесцветный смолообразный продукт. Подвергают хроматографии на силикагеле (10 г), элюируя градиентом 0-100% этилацетата в пентане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,14 г, 86%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,90-1,15 (1Н, м), 1,20-1,38 (1Н, м), 1,40-1,55 (2Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,79-1,90 (2Н, м), 2,22 (6Н, с), 2,28 (6Н, с), 5,15 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=6 Гц), 7,10-7,15 (1Н, м), 7,19-7,27 (3Н,
м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,39-7,43 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), Е8+: найдено: 351 (МН+). С23Н30Ы2О соответствует 350.
Время удерживания: 1,90 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в соответствующий гидрохлорид (0,150 г).
- 37 011638
Пример 12. Хиральный Ν-[[ 1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-метил-6-(метилокси) бензамид.
Смесь {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (0,220 г, 1 ммоль), 2метокси-6-метилбензойной кислоты (0,200 г, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,183 г, 1,2 ммоль) и Р8-ЭСС (1 г при загрузке 1,3 ммоль/г, 1,3 ммоль) в ЭСМ (10 мл) энергично перемешивают в течение ночи. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, слои разделяют через фазоразделительный картридж и органический слой пропускают через 8СХ-картридж. Картридж элюируют ЭСМ (2 раза), затем метанолом (2 раза) и 1М раствором аммиака в метаноле. Выпаривают растворитель, получая указанное в заголовке соединение, которое охарактеризовывают.
Ή-НМР (СПС13) δ: 1,00-1,10 (1Н, м), 1,25-1,40 (1Н, м), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,60-1,80 (2Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,24 (6Н, с), 2,28 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 5,17 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,10 (1Н, ушир.с), 7,15-7,30 (4Н, м), 7,44 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 367 (МН+). С23Н30^О2 соответствует 366. Время удерживания: 1,92 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в соответствующий гидрохлорид (0,34 г, 85%).
Пример 13а. Хиральный №[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамид.
Раствор 2,6-диметилбензоилхлорида (1,7 г, 10,1 ммоль) в ЭСМ (10 мл) по каплям добавляют к смеси {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (2,0 г, 9,2 ммоль), и триэтиламина (1,4 мл, 10,0 ммоль) в ЭСМ (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют через фазоразделительный картридж и затем выпаривают, получая твердое вещество белого цвета. Подвергают хроматографии при использовании в качестве элюента 50-100% этилацетат/пентан, затем 0-10% метанол/ этилацетат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (3,1 г, 97%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,85-1,00 (1Н, м), 1,30-1,55 (3Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,78-1,90 (2Н, м), 2,21 (6Н, с), 2,31 (6Н, с), 5,19 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,79 (1Н, ушир.д), 7,02 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,16 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,20-7,35 (3Н, м), 7,43 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 351 (МН+). С23Н30^О соответствует 350. Время удерживания: 2,0 мин.
Твердый продукт белого цвета превращают в соль НС1, используя 1М раствор НС1 в диэтиловом эфире и получая соль в виде твердого вещества белого цвета при выпаривании.
Пример 13Ь. Хиральный сукцинат №[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамида.
К смеси 26,25 г находящегося в виде свободного основания соединения примера 13 и 9,286 г янтарной кислоты добавляют 262 мл РА (изопропиловый спирт) в атмосфере азота и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь нагревают при температуре 40°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и охлаждают до температуры 0°С в течение 1 ч. Затем, по истечении 30 мин при комнатной температуре, твердое вещество собирают путем фильтрации, сушат в течение ночи при температуре 45°С в вакууме, получая 31,92 г указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 13с. Получение хирального №[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамида.
10,6 мг №[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамида растворяют в 7 мл
М1д1уо1 812Ν. Добавляют 217,1 мг Ме1йосе1 К4М и суспензию гомогенизируют с помощью высокоскоростной мешалки. Получаемые концентрации составляют 1,5 мг на мл-1 активного ингредиента и 30 мг на мл-1 эксципиента Ме!йосе1.
- 38 011638
Пример 14. Хиральный Ы-[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-4-фтор-2,6-диметилбензамид.
К {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламину Ό3, энантиомер 2 (0,904 г, 4,147 ммоль), в Όί,'Μ (45 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,573 мл, 4,15 ммоль), затем раствор 4-фтор-2,6-диметилбензоилхлорида (0,773 г, 4,144 ммоль) в Όί,’Μ (5 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь промывают водой, сушат над Μ§§04 и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента 0-100% этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (1,57 г, 100%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,85-1,00 (1Н, м), 1,30-1,60 (3Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,75-1,90 (2Н, м), 2,22 (6Н, с), 2,31 (6Н, м), 5,18 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,73 (2Н, д, 1=9,6 Гц перекрытие 1Н, ушир.с), 7,20-7,35 (3Н, м), 7,42 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/Μδ): найдено: 369 (МН+). С23Н29РЫ2О соответствует 368. Время удерживания: 1,99 мин.
Свободное основание растворяют в метаноле. К перемешиваемому раствору добавляют 1М раствор НС1 в диэтиловом эфире и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем раствор выпаривают при пониженном давлении, повторно растворяют в Όί,'Μ и выпаривают при пониженном давлении. Полученную пену сушат в течение 16 ч при пониженном давлении. Гидрохлорид получают в виде пены белого цвета (1,45 г).
Пример 15а. Хиральный 2-(метилокси)-Ы-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6-бис (трифторметил)бензамид.
К раствору диизопропилэтиламина (0,915 мл, 5,37 ммоль), 2,4-дитрифторметил-6-метоксибензойной кислоты (0,511 г, 1,78 ммоль) и (+)-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амина Ό6 (0,501 г, 1,74 ммоль) в ДМФА (50 мл) в атмосфере аргона в виде порций добавляют НЛТИ (0,676 г, 1,78 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч с последующим выдерживанием приблизительно в течение 2 дней реакционную смесь очищают, используя колонку с 8СХ, и полученный продукт распределяют между этилацетатом и водой. Растворитель удаляют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,94 (6Н, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 2,55-2,75 (4Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,78 (1Н, с), 7,207,40 (7Н, м), 7,52 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/Μδ): найдено: 489 (МН+). С24Н26Р6Ы2О2 соответствует 488. Время удерживания: 2,06 мин.
Путем превращения указанного в заголовке продукта в соответствующий гидрохлорид получают не совсем белое твердое вещество (0,893 г, 96%).
Пример 15Ь. Хиральный 2-(метилокси)-Ы-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6-бис (трифторметил)бензамидгидрохлорид (альтернативный способ).
Стадия 1. (±)-[2-Метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амин (Ό5).
К раствору 2-метил-2-(1-пирролидинил)пропаннитрила Ό4 (40 г, 289,85 ммоль) в безводном ТГФ (0,8 л) в атмосфере азота, охлажденному до температуры -78°С, по каплям добавляют раствор фениллития в дибутиловом эфире в течение 40 мин (305,1 мл 1,9М раствора, 579,70 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре и затем перемешивают в течение ночи при этой же температуре. Смесь гасят при температуре 0°С насыщенным раствором ЫаНСО3 (0,8 л), и перемешивают в течение 15 мин, и разбавляют водой (приблизительно 0,6 л). Фазы разделяют и водную часть экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 1 л). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4 и вы- 39 011638 паривают в вакууме, получая 90 г неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое растворяют в метаноле (1 л) при температуре 0°С и обрабатывают путем внесения порциями боргидрида натрия (21,93 г, 579,70 ммоль). После выдерживания в течение 1 ч при температуре 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре смесь охлаждают и гасят водой (приблизительно 0,5 л). Метанол выпаривают в вакууме и водную фазу разбавляют водой (200 мл), экстрагируют ЭСМ (3 раза по 800 мл). Объединенные органические слои сушат над №ь8О4 и выпаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (51 г) в виде твердого вещества желтого цвета, используя его на стадии 2 без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Соль К(-)а-метоксифенилуксусной кислоты [2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амина.
[2-Метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амин Ό5 со стадии 1 (51 г, 234 ммоль) растворяют в изопропаноле (0,765 л, 15 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству [2-метил-1-фенил-2(1-пирролидинил)пропил]амина). К этому перемешиваемому раствору, нагретому до температуры 50°С, добавляют раствор К(-)-а-метоксифенилуксусной кислоты (38,83 г, 234 ммоль) в изопропаноле (0,255 л, 5 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству [2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил] амина). Спустя 1,5 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и затем оставляют перемешиваться при этой же температуре в течение ночи. Твердое вещество выделяют путем фильтрации и промывают холодным изопропанолом. Это твердое вещество (40,5 г) суспендируют в изопропаноле (0,648 л, 16 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству твердого вещества, полученного на последней стадии фильтрации) и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и выделяют путем фильтрации. Это твердое вещество (38,5 г) суспендируют в изопропаноле (0,616 л, 16 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству твердого вещества, полученного на последней стадии фильтрации) и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и выделяют путем фильтрации. Это твердое вещество (37,8 г) суспендируют в изопропаноле (0,756 л, 20 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству твердого вещества, полученного на последней стадии фильтрации) и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем выделяют путем фильтрации. Это твердое вещество (36,5 г) суспендируют в изопропаноле (0,912 л, 25 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству твердого вещества, полученного на последней стадии фильтрации), и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, и затем отфильтровывают при комнатной температуре. Это твердое вещество (34 г) суспендируют в изопропаноле (0,850 л, 25 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству твердого вещества, полученного на последней стадии фильтрации), и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, и затем отфильтровывают при комнатной температуре. Это твердое вещество (31,5 г) суспендируют в изопропаноле (0,787 л, 25 об. по отношению к объемам, относящимся к количеству твердого вещества, полученного на последней стадии фильтрации) и нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, охлаждают до температуры 40°С и затем отфильтровывают, получая указанный в заголовке продукт (27 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. 2-(Метилокси)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорид.
СР3 СР,
К раствору 2-(метилокси)-4,6-бис(трифторметил)бензойной кислоты (20,2 г, 70,14 ммоль) в безводном ЭСМ (400 мл) при температуре 0°С по каплям добавляют оксалилхлорид (13,4 мл, 154,31 ммоль), затем безводный ДМФА (5 капель). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи растворитель выпаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (23,5 г) в виде суспензии желтого цвета, используя ее без дальнейшей очистки.
Стадия 4. Хиральный 2-(метилокси)-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6-бис(трифторметил)бензамид (Е15).
Соль К(-)-а-метоксифенилуксусной кислоты [2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амина со стадии 2 (22 г, 57,3 ммоль) суспендируют в ЭСМ при температуре 0°С, обрабатывают 1М раствором ΝαΟΗ (86 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К смеси добавляют воду (250 мл), фазы разделяют и водный слой экстрагируют ЭСМ (2 раза по 300 мл). Объединенные органические слои сушат над №ь8О4 и выпаривают в вакууме, получая 12,3 г твердого вещества белого цвета,
- 40 011638 которое разбавляют безводным ЭСМ (200 мл) в атмосфере азота и охлаждают до температуры 0°С. К этому раствору добавляют триэтиламин (23,92 мл, 172 ммоль) и раствор 2-(метилокси)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида со стадии 3 в безводном ЭСМ (190 мл из 200 мл раствора в ЭСМ вещества со стадии 3) в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят насыщенным раствором NаНСОз (приблизительно 450 мл). Фазы разделяют и органический слой 1 раз промывают водой (500 мл), сушат над №28О4 и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают на силикагеле с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью ЭСМ/метанол (97/3). Выпаривают растворитель, получая указанный в заголовке продукт (26 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 5. Хиральный 2-(метилокси)-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6-бис(трифторметил)бензамидгидрохлорид.
2-(Метилокси)-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6-бис(трифторметил)бензамид, Е15, со стадии 4 (10 г, 20,47 ммоль) растворяют в безводном этиловом эфире (200 мл), охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают 1М раствором НС1 в этиловом эфире (21,5 мл, 21,49 ммоль). Спустя 0,5 ч твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат при температуре 45°С в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт (9,1 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 16. Хиральный 2-бром-№[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-6-метилбензамид.
К {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламину Ό3, энантиомер 2 (50 мг, 0,23 ммоль), в ЭСМ (5 мл) добавляют 2-бром-6-метилбензойную кислоту (108 мг, 0,5 ммоль), затем 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,3 ммоль) и Р8-ЭСС (400 мг при загрузке 1,3 ммоль/г, 0,52 ммоль) и смесь встряхивают при комнатной температуре приблизительно в течение 2 дней. Реакционную смесь отфильтровывают через фазоразделительный картридж и фильтрат перемешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия в течение 30 мин. Нижний слой удаляют, пропускают через другой фазоразделительный картридж и загружают в 8СХ-картридж, элюируя с помощью 2 колоночных объемов, каждый из ЦСМ, смеси 50% метанол-ЭСМ, метанола и 1М раствора аммиака в метаноле. Фракции, содержащие продукт, выпаривают, получая указанный в заголовке продукт (82 мг, 82%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,95-1,10 (2Н, м), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,60-1,80 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,23 (6Н, с), 2,33 (3Н, м), 5,13 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,97 (1Н, ушир.с), 7,10-7,15 (2Н, м), 7,24-7,34 (3Н, м), 7,38-7,41 (1Н, м), 7,46-7,48 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 415 (МН+). С22Н2779В^2О соответствует 414. Время удерживания: 1,93 мин.
Пример 17. Хиральный 4-хлор-2-метил-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-6-(метилтио)бензамид.
Смесь (+)-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амина Ό6 (262 мг, 1,2 ммоль), 4-хлор-2-метил-6-(метилтио)бензойной кислоты (388 мг, 1,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (276 мг, 1,8 ммоль) и ЕЭС (345 мг, 1,8 ммоль) в ЭСМ (16 мл) перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь затем распределяют между ЭСМ и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (332 мг, 66%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 1,66-1,75 (4Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 2,60-2,65 (2Н, м), 2,69-2,74 (2Н, м), 4,82 (1Н, д, 1=3 Гц), 7,00 (1Н, м), 7,09 (1Н, м), 7,11 (1Н, ушир.с), 7,23-7,33 (3Н, м), 7,41-7,43 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 417 (МН+). С23Н2935СШ2О8 соответствует 416.
Время удерживания: 2,08 мин.
Продукт растворяют в метаноле и к перемешиваемому раствору по каплям добавляют 1М раствор
НС1 в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин смесь выпаривают при пониженном давлении. Повторно растворяют в ЭСМ и снова выпаривают при понижен- 41 011638 ном давлении, получая гидрохлорид в виде пены белого цвета (320 мг).
Пример 18. Хиральный №[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-(метилокси)-4,6-бис (трифторметил)бензамид.
К перемешиваемому раствору {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (0,8 г, 3,67 ммоль), и триэтиламина (1,02 мл, 7,34 ммоль) в ЭСМ (35 мл) по каплям добавляют 2,4-дитрифторметил-6-метоксибензоилхлорид (1,12 г, 3,67 ммоль) в ЭСМ (5 мл) в течение 5 мин. Полученный раствор оставляют стоять в течение 66 ч при комнатной температуре и затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (40 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч реакционную смесь загружают в фазоразделительный картридж и элюированную органическую фазу выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном объеме ЭСМ и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесями 0-95% этилацетат/пентан. После выпаривания объединенных фракций при пониженном давлении, повторного растворения в ЭСМ и выпаривания при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,33 г, 74%).
1Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90-1,05 (1Н, м), 1,25-1,60 (3Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,20 (6Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,07 (1Н, д, 1=5 Гц), 7,14 (1Н, ушир.с), 7,20-7,35 (4Н, м), 7,44 (2Н, м), 7,53 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8): найдено: 489 (МН+). С24Н26Р^2О2 соответствует 488. Время удерживания: 2,17 мин.
Пример 19. Хиральный 4-хлор-№[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-метил-6-(метилтио)бензамид.
Смесь {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (203 мг, 0,93 ммоль), 4-хлор-2-метил-6-(метилтио)бензойной кислоты (получают, как описано Р.Р. Ооу1с. 1.Н.С. №1у1сг. Н.В.1. ХУаййтдЮп, 1.С. Напкоп апй С.В. Тйотак. 1. Сйет. 8ос., 1963, 497) (202 мг, 0,93 ммоль), ЕЭС (178 мг, 0,93 ммоль) и НОВ! (143 мг, 0,93 ммоль) в ЭСМ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение 90 ч. Полученную реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и органический слой отделяют путем пропускания через фазоразделительный картридж. Органический слой выпаривают, остаток растворяют в минимальном объеме ЭСМ и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетат/пентан. Фракции объединяют и выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 52%).
1Н-ЯРМ (СВС13) δ: 0,90-1,10 (1Н, м), 1,38-1,55 (3Н, м), 1,60-1,76 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,21 (6Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 5,11 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 7,00 (1Н, м), 7,09 (1Н, м), 7,20-7,35 (3Н, м), 7,40-7,50 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8), Е8+: найдено: 417 (МН+). С23Н2935СШ2О8 соответствует 416. Время удерживания: 2,03 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в его соответствующий гидрохлорид (210 мг).
Пример 20. Диастереомеры (±)-2-хлор-№[2-метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)-1-фенилпропил]-3(трифторметил)бензамида.
- 42 011638
Смесь [2-метил-2-(2-метил-1-пирролидинил)-1-фенилпропил]амина Ό26 (0,150 г, 0,647 ммоль), 2хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (0,174 г, 0,775 ммоль), БОС (0,149 г, 0,777 ммоль) и НОВ! (0,020 г, 0,148 ммоль) в ОСМ (4 мл) встряхивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (8 мл) и продолжают встряхивать в течение 0,5 ч. Органический слой пропускают через фазоразделительный картридж и помещают в колонку с 8СХ массой 2 г. Колонку промывают ОСМ и метанолом и продукт элюируют 1М раствором аммиака в метаноле. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (20 г), элюируя градиентом 0-100% этилацетата в пентане, получая указанное в заголовке соединение в виде двух пар энантиомеров.
Для менее полярной пары энантиомеров (0,170 г, 60%):
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,97 (6Н, с), 1,05 (3Н, д, 1=6 Гц), 1,50 (1Н, ушир.м), 1,70-1,85 (3Н, ушир.м), 2,762,83 (1Н, м), 2,90-2,97 (1Н, м), 3,15-3,20 (1Н, м), 4,73 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,20-7,42 (5Н, м), 7,43 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,75-7,79 (2Н, м), 7,84 (1Н, ушир.с).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8), Е8+: найдено: 439 (МН+). С23Н2635С1Е^2О соответствует 438. Время удерживания: 2,17 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в его соответствующий гидрохлорид.
Для более полярной пары энантиомеров (0,100 г, 35%):
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95-1,10 (9Н, м), 1,45 (1Н, ушир.м), 1,65-1,82 (3Н, ушир.м), 2,60-2,67 (1Н, м), 2,85-2,93 (1Н, м), 3,35-3,40 (1Н, м), 4,76 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,20-7,45 (5Н, м), 7,60 (1Н, ушир.м), 7,70-7,80 (2Н, м), 7,84 (1Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8), Е8+: найдено: 439 (МН+). С23Н2635С1Е^2О соответствует 438. Время удерживания: 2,17 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в его соответствующий гидрохлорид.
Пример 21. (±)-3-Бром-2-метил-№[2-метил-1 -фенил-2-( 1-пирролидинил)пропил] бензамид.
К Р8-ЕОС (0,068 г, 0,1 ммоль, 1,42 ммоль/г) добавляют раствор НОА! (0,01 ммоль в 0,8 мл смеси ТГФГОСМ (1:1)), затем добавляют 3-бром-2-метилбензойную кислоту (0,011 г, 0,05 ммоль) в смеси NΜР:ТГФ (1:3, 0,25 мл) и затем [2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амин Ό5 (0,011 г, 0,05 ммоль) в ОСМ (0,25 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 60 ч. Затем добавляют к ней Р8-изоцианат (0,068 г, 0,1 ммоль, 1,5 ммоль/г) и Р8-СО3 (0,068 г, 0,1 ммоль, 1,5 ммоль/г) и оставляют перемешиваться в течение следующих 24 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и пропускают через 8СХ-блок (500 г) (предварительно смоченный ЭСМ). Содержимое КоЬЬтк-блока промывают еще растворителем (БСМ:ТТФ, 1:1) и оставляют проходить через смолу 8СХ, которую затем промывают ОСМ (2 раза по 2 мл) и метанолом (2 раза по 2 мл). 8СХ затем элюируют 0,5М раствором аммиака в метаноле и содержащий продукт элюент выпаривают, получая указанный в заголовке продукт (17,4 мг, 84%).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8): найдено: 414 (МН+). С22Н2779В^2О соответствует 415. Время удерживания: 2,64 мин.
Пример 22. (±)-2-Хлор-№[[1-(метиламино)циклопентил](фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамид.
К раствору 2-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (0,728 г, 3,24 ммоль) в ДМФА (20 мл) и ОГРЕА (2,5 мл) добавляют (±)-{[амино(фенил)метил]циклопентил}метиламин Ό29 (1,0 г, 3,60 ммоль) и НАТи (1,23 г, 3,24 ммоль). Полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем ДМФА выпаривают в вакууме. Остаточный продукт распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат (№28О4) и фильтрат выпаривают в вакууме. Желательный продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя от 20 до 100% диэтилового эфира в н-пентане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,908 г, 61%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,47-1,83 (9Н, м), 2,21 (3Н, с), 5,1 (1Н, м), 7,23-7,43 (6Н, м), 7,58 (1Н, м), 7,65 (1Н, м), 7,73 (1Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8), АРЕ: найдено: 411 (МН+). С21Н2235С1Е3^О соответствует 410. Время удерживания: 2,04 мин.
- 43 011638
Пример 23. (±)-2-Хлор-Ы-[{1-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]циклопентил}(фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамид.
К раствору (±)-2-хлор-Ы-[{1-[(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)(метил)амино]циклопентил}(фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамида Ό30 (0,390 г, 0,685 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1М раствор в ТГФ, 1,6 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Желательный продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь от 20 до 50% диэтилового эфира в н-пентане, и растворитель уменьшают в объеме путем выпаривания в вакууме и загружают в 8СХ-картридж. Промывают ЭСМ, затем метанолом, затем элюируют 1М раствором аммиака в метаноле, получая указанный в заголовке продукт (170 мг, 73%).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 455 (МН+). С23Н2635С1Е3К2О2 соответствует 454. Время удерживания: 2,09 мин.
Пример 24. Хиральный 2,6-диметил-К-[[1-(метиламино)циклопентил](фенил)метил]бензамид.
К раствору 2,6-диметилбензойной кислоты (0,100 г, 0,668 ммоль) в ДМФА (5 мл) и ЭРЕЛ (0,12 мл) добавляют {[амино(фенил)метил]циклопентил}метиламин Ό31, энантиомер 2 (0,124 г, 0,608 ммоль), и НЛТИ (0,254 г, 0,668 ммоль). Полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней и затем ДМФА выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт распределяют между этилацетатом и водой, промывают водой и органический слой сушат (Яа28О4) и выпаривают. Остаточный продукт растворяют в ЭСМ (2 мл) и загружают в 8СХ-картридж. Промывают ЭСМ, затем метанолом, потом элюируют 1М раствором аммиака в метаноле, получая указанный в заголовке продукт (155 мг, 76%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,3-1,8 (9Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,28 (6Н, С), 5,07 (1Н, м), 7,0 (2Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 337 (МН+). С22Н28Ы2О соответствует 336. Время удерживания: 1,86 мин.
Пример 25. (±)-Ы-[(1-Аминоциклопентил)(фенил)метил] -2,6-диметилбензамид.
Указанное в заголовке соединение (1,14 г, 71%) получают путем каталитического гидрирования (±)К-[{1-[бис(фенилметил)амино]циклопентил}(фенил)метил]-2,6-диметилбензамида Ό34 (2,51 г, 5 ммоль) при использовании 10% палладия-на-угле (0,4 г) в 3М растворе НС1 (8 мл) и этаноле (150 мл) способом, подобным описанному в случае соединения Ό29. Этанол выпаривают в вакууме и остаточный продукт распределяют между ЭСМ и раствором бикарбоната натрия и сушат (№ь8О4). Фильтрат уменьшают в объеме путем выпаривания в вакууме и помещают в 8СХ-картридж. Промывают ЭСМ, затем метанолом, потом элюируют 1М раствором аммиака в метаноле, получая указанный в заголовке продукт (90 мг, 88%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,98-1,96 (10Н, м), 2,23 (6Н, с), 4,97 (1Н, м), 7,0 (2Н, м), 7,16 (1Н, м), 7,22-7,41 (6Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 323 (МН+). С21Н26Ы2О соответствует 322. Время удерживания: 1,69 мин.
Пример 26. (±)-К-[2-(Диметиламино)-3-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-2,3-диметилбензамид, смесь
- 44 011638
Раствор (±)-ТС(2-(диметиламино)-3-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-метил-1-фенилпропил)-2,3-диметилбензамида Ό49 (56 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывают раствором тетрабутиламмонийфторида (1,0М раствор в ТГФ, 0,2 мл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают непосредственно в хроматографическую колонку (Иакйтайег II; элюент: 0-100% этилацетат/пентан), получая указанное в заголовке соединение (38 мг, 63%).
!Н-ЯМР (ϋϋα3) δ: 0,73 и 1,14 (3Н, 2хс), 1,70-2,50 (1Н, ушир.с), 2,26 (6Н, кв.), 2,38 и 2,48 (6Н, 2хс), 3,17, 3,39 и 3,55 (2Н, 3хд), 5,26 и 5,46 (1Н, 2хд), 6,83 и 7,89 (1Н, 2хушир.д), 7,07-7,46 (8Н, ушир.м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8), АРЕ: найдено: 341 (МН+). С21Н28ТСО281 соответствует 340. Время удерживания: 1,71 и 1,76 мин.
Соединения примеров, указанных в табл. 3, получают способом, подобным описанному в случае примера Е26.
Таблица 3
Пример Структура Масс-спектр (электрораспыление, Ю/МЗ), АР1*. время удерживания (мин) Название
27 '0' Найдено 341 (МН*) СлНгеМгОг соответствует 340; 1,78 и 1,83 (±)-Ы-[2-(Д и метила м ино)-3гидрокси-2-метил-1 фенилпропил]-2,6ди метилбенза м ид
28 0 01 Найдено 415 (МН*) Сгс.НгЛзХМгОг соответствует 414; 1,91 и 1,94 (±)-2-Χπορ-Ν-[2(диметиламино)-3-гидрокси2-мети л-1 -фени лпропил]-3(трифторметил)бенза мид
Пример 29. (±)-№[[3-(Диметиламино)тетрагидро-3-фуранил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамид: диастереомер 1 и диастереомер 2.
Рацемический №[[3-(диметиламино)тетрагидро-3-фуранил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамид Е204 (40 мг, 0,11 ммоль) разделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, получая диастереоизомер 1 указанного в заголовке продукта (13 мг); хиральная ВЭЖХ: >95% бе (избыток диастереоизомера); масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8) : найдено: 353 (МН+); С22Н28^О2 соответствует 352; время удерживания: 1,67 мин; и диастереомер 2 указанного в заголовке продукта (14 мг); хиральная ВЭЖХ: >95% бе; масс-спектрометрия (электрораспыление, ЬС/М8) : найдено: 353 (МН+); С22Н2^2О2 соответствует 352; время удерживания: 1,69 мин.
- 45 011638
Условия препаративной ВЭЖХ
З.Р.С. этилпиридил, 150
Колонка:
мм х
21,1 мм
Подвижная фаза:
Расход:
Давление:
Температура:
УФ-диапазон длин волн:
Время элюирования:
Время удерживания:
Колонка:
(внутренний диаметр), δ микрон;
Диоксид углерода:этанол размер частиц (95:5) об./об.;
смешиваемая насосом изократическая мл/мин
100 бар
40°С
220 нм мин
6,3 мин (диастереомер 1);
7,1 мин (диастереомер 2}
Условия аналитической хроматографии этилпиридил, 150
З.Р.С.
мм х смесь
Подвижная фаза:
Расход:
Давление:
Температура:
УФ-диапазон длин волн:
Время элюирования:
(внутренний диаметр), б микрон;
диоксид углерода:этанол размер частиц (98:2) об./об.;
смешиваемая насосом изократическая смесь
2,35 мл/мин
100 бар
38°С
254 нм мин
Время удерживания:
12,2 мин (диастереомер 1) ;
13,4 мин (диастереомер 2)
Пример 30. (±)-2-Хлор-М-[{1-[(циклопропилметил)(метил)амино]циклолентил}(фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамидгидрохлорид.
К раствору (±)-2-хлор-И-[[1 -(метиламино)циклопентил](фенил)метил]-3-(трифторметил)бензамида Е22 (143 г. 0.35 ммоль). циклопропанкарбоксальдегида (0.026 мл. 0.035 ммоль) и уксусной кислоты (3 капли) в 1.2-дихлорэтане (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (303 мг. 1.4 ммоль). Полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют ЭСМ (20 мл). промывают насыщенным раствором карбоната калия и насыщенным солевым раствором. сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме. Смесь разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. используя смеси от 20% простого эфира в н-пентане до 2% метанола в простом эфире. Полученное масло обрабатывают 1М раствором НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлорида не совсем белого цвета (0.054 г. 33%).
Масс-спектр (электрораспыление. ЬС/М8): найдено: 465 (МН+). С25Н2835С1Е^2О соответствует 464. Время удерживания: 2.30 мин.
Соединения. указанные в нижеприводимой табл. 4. получают. используя способы. подобные описанным в случае вышеприведенного примера 30.
- 46 011638
Таблица 4
Пример Структура Масс-спектр (электрораспыление, 1_С/М5), ΑΡΙ*, время удерживания (мин) Название
31 Найдено 365 (МН*) ε«ΗΜΝ2Ο соответствует 364: 1,96 (±)-Ν-[(ΐ[этил(метил)амино]циклопентил}(фенил)метил]2,6-диметил бензамид
32 Найдено 377 (МН*) СавНзгМзО соответствует 376; 2.07 (±)-Ы-[{1- [(ци клопропилметил)ами но]ци клопентил}(фенил)метил]-2,6-диметилбенэамид
33 нд н Найдено 439 (МН*) Οζ3Η»ΜΟΙΡ3Ν2θ соответствует 438; 2,23 (±)-2-Χπορ-Ν-[{1[этил(метил)амино]циклопентил)(фенил)метил]-3(трифтормети л )бенза мид
34 Найдено 351 (МН*) СззНзоЫгО соответствует 350; 1.82 N-[[1 -(этилам ино)ци кл опентил](фе н ил) метил]-2,6 диметилбензамид
35 н,с Найдено 391 (МН*) СаНмИгО соответствует 390; 2,19 (±)-Щ(1-[(циклопропилметил)(метил)амино]циклопентил}(фенил)метил]-2,6-диметилбензамид
Соединения, указанные в нижеприводимой табл. 5, получают, используя способы, подобные описанным в случае вышеприведенных примеров. Способ связывания: А=хлорангидрид кислоты (используя способ, подобный таковому в случае примера 13); Е=ЕОС (используя способ, подобный таковому в случае примера 17); Н=ИЛТи (используя способ, подобный таковому в случае примера 15); Р=нанесенный на полимер ОСС (используя способ, подобный таковому в случае примера 1); РЕ=нанесенный на полимер БОС (используя способ, подобный таковому в случае примера 21). Обработку и очистку осуществляют, используя подходящие способы, подобные таковым, описанным в вышеприведенных примерах.
Бензойные кислоты в качестве исходных веществ коммерчески доступны, за исключением 2,6-дихлор3-трифторметилбензойной кислоты, используемой в случае примеров, указанных с пометкой #, которую получают способом, описанным в ΌΕ 1924766. 4-Хлор-2-метил-6-(метилтио)бензойную кислоту получают, как описано Б.Р. Ооу1е, .Ш.С. №у1ег, Η.Κ.Ι. ^аббшдоп, БС. Иапкоп апб 6.К. Тйотак, I. СИет. 8ос., 1963, 497.
В отношении названий соединений в примерах, таковые, указанные посредством (±)-, происходят от соответствующего рацемического амина Ό2, Ό8, Ό10, Ό12, Ό14, Ό16, Ό18, Ό20, Ό22, Ό24, Ό26, Ό29, Ό36, Ό38, Ό40, Ό42, Ό43, Ό46, Ό48, и таковые, без этого указания, происходят от хиральных аминов Ό3, энантиомер 2, Ό6, Ό31, энантиомер 2. Время удерживания в случае БСМ8 обычно измеряют, используя условия аналитической хроматографии БС/М8, способ А. Соединения, обозначенные «*», являются соединениями, полученными с использованием подобной методики, описанной в примере 23, и их анализируют, используя условия аналитической хроматографии БС/М8, способ В.
- 47 011638
Таблица 5
Пример Структура Способ Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/МЗ), АРГ, время удерживания (мин) Название
36 [ ] (Л Р Найдено 371 Хиральный 3-χπορ-Ν-[[1-
Н.С -η (МН*) СаН^^ОМЬО (диметил амино)циклопентил](фенил)метил]-2-метилбензамид
X соответствует 370; 2,08
37 \ιВг 8 СМ» Р Найдено 415 Хиральный 3-6ρθΜ-Ν-[[1-
(МН*) СиНг^ВгЩО (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-метилбензамид
соответствует 414; 2,09
38 Р Найдено 367 Хиральный 2-метил-6-(метилокси)-М-
(МН*) [2-метал-1 -фенил-2-(1 -
СгзНздЫгОз пиррол идинил)пропил)бензамид
п соответствует 366; 1,84
39 (Л Р Найдено 351 (±)-2,5-ΛΗΜθπιπ-Ν-Ι2-Μβ·πιπ-1-φβΗΜΠ-2-
™ 0 7 СН. (МН*) (1 -пиррол идинил) лропил]бензамид
СН, 0«Η»ΝίΟ Соответствует 350; 2,03
40 л Р Найдено 371 Хиральный 2-χπορ-Ν-[{1-
(МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
Ли? С3:Н2,15С1М;О соответствует 370; 2,01 метил]-3-метипбензамцд
41 О н Р Найдено 405 Хиральный N-[[1-
(МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
Н,С ΗΝ^Ο СаНяРэЫаО метил]-2-метил-5-
соответствует (трифторметил)бенэамцд
л 404; 2.20
42 Р Найдено 351 Хиральный N-[[1-
(МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
СпН30ЫгО метил]-2-метмл-2,5-диметилбензамцд
и СН, соответствует 350; 2,04
43 о РЕ Найдено 429 (±)-3-БрОм-2-метил-М-[2-метил-2-(2-
(МН*) метил-1-пирролидинил)-1 -
*ЛЬл СвНм™8гНгО соответствует 428; 2,68* фенилпропил]бензамид
- 48 011638
44 -0¾ Р Найдено 371 (МН+) СггН27МС1Ы2О соответствует 370; 1,98 (±)-2-Хлор-3-метил-Ы-[2-метил—1 фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
45 Хг Р Найдено 371 (МН+) Ο^Ηϊγ^ΟΙΝϊΟ соответствует 370; 1,90 (±)-2-Хлор-6-метил-М-(2-метил—1фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
46 н,А ХАйАН. Χ^Ό РЕ Найдено 431 (МН*) СгиНзЭШЫгОЗ соответствует 430; 2,57* (±)-4-Хлор-2-метил-Ы-[2-метил-2-(2метил-1 -пирролидинил)-1 фениппропил}-6-(метилтао)бензамид
47 сн, Р Найдено 387 (МН*) ΟμΗ^ΟΙΝϊΟϊ соответствует 386; 1,88 Хиральный 2-χπορ-Ν-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)м етил}-6-(метилокси)бензамид
48 *>£θ σγ άτ Р Найдено 355 (МН*) СггНэтЕИгО соответствует 354; 1,96 (±)-3-Фтор-2-метил-М-[2-метил—1 фенил-2 -(1пирролидинил)пропил]бензамид
49 Р Найдено 415 (МН*) ΟβΗ»”ΒγΝ2Ο соответствует 414; 1,92 (±)-2-Бром-6-метил-М-[2-метил-1 фенил-2-(1пирролидинил)пролил]бензамид
50 */>О Фу γιγοη* Р Найдено 371 (МН*) ΟωΗϊ/'ΟΙΝίΟ соответствует 370; 2,08 (±)-3-Хлор-2-метил-Ы-[2-метил-1 фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
- 49 011638
51 н,С τΰ Р Найдено 355 (МН+) СаНд/РИгО соответствует 354; 1,97 Хиральный N-[[1- (диметил амино) циклопентил] (фенил )метил]—З-фтор-2-метилбензамид
52 ’ΪΧ РЕ Найдено 383 (МН+) СаНэМОЗ соответствует 382; 2,62* (±)-М-[2-Метил-2-(2-метил-1 лирролидинил)-1 -фенилпропил]-2(метилтио)бензамид
53 сн, 9 ри> аЛн Отсу) РЕ Найдено 429 (МН+) СмН217вВгМгО соответствует 428; 2,44* (±)-2-Бром-6-метил-Н-]2-метил-2-(2мети л-1 -пиррол иди ни л)-1 фени л пропи л]бенза м ид
54 ν-' Αχ ° °н» 0 Р Найдено 367 (МН+) СиНздЫгОг соответствует 366; 1,84 (±)-2-Метил-6-(метилокси)-И-[2-метил- 1-фенил-241- пирролидинил)пропил]бензамид
55 РЕ Найдено 385 (МН+) СаН»*»^ соответствует 384; 2,65* (±)-2-Хлор-3-метил-Ы-[2-метил-2-(2метил-1-пирролцдинил)-1фенилпропил]бензамид
56 с/А^чан,с сн, Р Найдено 425 (МН+) ΟίΐΗ2,ΜΟΙ3Ν2Ο соответствует 424; 2,08 Хиральный 2,4,6-τρΜχηορ-Ν-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил] бензамид
57 О ™γΰ Χν-сн, ;-г Р Найдено 405 (МН+) С23Нг?Рз^О соответствует 404; 2,18 (±)-2-Метил-Ы-[2-метил-1 -фенил-2-( 1 пирролидинил)пропил]-5(трифторметил)бензамцд
- 50 011638
58 н-*уО Сг04 Сен. Н.С-0 Р Найдено 381 (МН*) СмНиИА соответствует Хиральный 2,3-диметил-4-(метилокси)Ы-[2-метил-1 -фенил-24 1 пиррол иди ни л) пропил]бензамид
380; 2,10
59 Р Найдено 381 Хиральный 2,5-диметил-4-(металокси)-
Слум (МН*) 14-[2-метмл-1 -фенил-241-
Н-'^уо Сг^НагЫгОг пиррол идинил)пропил]бензамид
соответствует
380;
н^-0 2,14
60 Ннуо А Найдено (МН*) СгзНиЕМгО 369 Хиральный 4-фтор-2,6-диметил-М-[2метил-1-фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
Н>Сч_Л О4 соответствует
368;
* 2,00
61 Р Найдено 369 Хиральный 4-фтор-2,3-диметил-Н-[2-
ф-уО (МН*) метил-1 -фенил-2-( 1 -
АС СгзНадЕМзО пиррол идинил)пропил]бензам ид
к соответствует 368; 2,02
62 О Р Найдено 369 Хиральный N-[[1-
ΆνΟ (МН*) (диметила м ино)ци клопенти л] (фен ил)-
нХу СгзНгоРМзО метил]—4-фтор-2,3-диметилбензамид
соответствует
У^сн, 368;
2,05
63 ... .0 РЕ Найдено 421 Хиральный 3,5-дихлор-М-[[1-
(МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
Ух СггНга 3'С1гМгОг соответствует метил]—2-(метилокси)бензамид
4 С1 420;
2,55'
64 ,9 РЕ Найдено 337 Хиральный Ν-Ц 1 -
(МН*) (диметилами но)циклопентил](фенил)-
оса СггНдаМдО метил]—2-метилбензамид
соответствует
336;
2,34*
- 51 011638
65 оА ^сн, РЕ Найдено 365 (МН*) СмНзгИгО соответствует 364; 2,48* Хиральный N-[[1- (ди метилам ино)ци клопентил] (фенил)метил}—2-пропилбензамид
66 Са? ¢2) ^•сн, РЕ Найдено 365 (МН*) СыНдгИгО соответствует 364; 2,45* (±)-И-[2-Метил-1-фенил-2-(1пирролидинил)пропил}-2пропилбензамид
67 Н,с ИИу^О V Р Найдено 371 (МН*) СаНг7 мС1ИгО соответствует 370; 1,93 Хиральный 2-хлор-Ы-[[1- (диметиламино)ци клопентил] (фени л)метил}—6-метил бензамид
68 А Р РЕ Найдено 409 (МН*) СщНгзРзЫаО соответствует 408; 2,44* Хиральный Ы-Ц1- (ди метилами но) цикл опентил](фени л )метил}-4-фтор-2(трифторметил)бензамид
69 кА Н,с СН, □ РЕ Найдено 417 (МН*) Ο:3Ημ“ΟΙΝ2Ο3 соответствует 416; 2,43* Хиральный 3-χπορ-Ν-[[1 - (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2,6-бис(метилокси)бензамид
70 Ά РЕ Найдено 417 (МН*) Ο^Ηκ,^ΟΙΝ^ϊ соответствует 416; 2,4* (±)-3-Хлор-2,6-бис(метилокси)-М-[2метил-1 -фенип-2-(1 пирролидинил)пропил]бензамид
71 РЕ Найдено 399 (МН*) СггНзоМгО соответствует 398; 2,51* Хиральный N-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)мети л}-2-бифенил карбокса мид
- 52 011638
72 хЯр О н А-·. ПД н,с сн» РЕ Найдено 425 (МН*) СиН2ЛС1РзЫгО соответствует 424; 2,48’ Хиральный 2-Хлор-К1-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил}-5-(трифторметил)бензамид
73 X РЕ Найдено 369 (МН') С^НгеИгОЗ соответствует 368; 2,58* Хиральный N-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-(метилтио)бензамид
74 0 РЕ Найдено 425 (МН*) С23 Н2зЮС 1 эМгО соответствует 424; 2,93* (±)-2,4,6-Трихлор-Ы-[2-метил-1-фенил- 2-(1-лирролидинил)пропил]бензамид
75 Ή 15г\ ГС“С Α/^η,ο сн, РЕ Найдено 383 (МН*) СззНзоИгОз соответствует 382; 2,88* Хиральный N-[[1- (диметиламино)цикпопентил](фенил)метил]-2,6-бис(метилокси)бензамцд
76 X? О-СН, РЕ Найдено 387 (МН*) СыНгт^С! Ν2Ο2 соответствует 386; 2,56* Хиральный 2-χπορ-Ν-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-5-(метилокси)бензамид
77 А РЕ Найдено 365 (МН*) СмНзгГМгО соответствует 364; 2,46* (±)-2,4,6-Три мети л-Е1-[2-мети л-1 фенил-2-(1- лирролидинил)пропил]бензамид
78 тХ РЕ Найдено 375 (МН*) Сг,Нг4ИС1РЫ2О соответствует 374; 2,99* Хиральный 2-χπορ-Ν-[[1- (диметмламино)циклопентил](фенил)метил]-3-фторбензамид
- 53 011638
79 ,0 РЕ Найдено 351 (МН*) СгзНзоМгО соответствует 350; 2,96‘ Хиральный N-[[1- (ди мети лам и но)ци клопенти л] (фени л)- мети л]-2,4-димети лбензам ид
80 Π*0 *γθ V сг Е Найдено 385 (МН*) С^Н^С^О соответствует 384; 2,19 Хиральный 4-χπορ-Ν-[]1(диметиламино)циклолентил](фенил)метил]-2,6-диметилбензамид
81 хгуО ян^о Е Найдено 385 (МН*) СгзНга“С1Ь?О соответствует 384; 2,07 Хиральный 4-хлор-2,6-диметил-(4-[2метил-1 -фенил-2-( 1 - пирролидин ил )пропил]бензамид
82 * ли·, “Хг* Е Найдено 405 (МН*) СгэН27рзЫгО соответствует 404; 1,91 Хиральный N-[[1- (диметилами но) цикло пентил] (фенил)метил]-2-метил-6(трифторметил)бензамид
83 ό*?0 н«уо р *ΊΤ Е Найдено 405 (МН*) СгэНгтРзМгО соответствует 404; 1,91 Хиральный 2-метил-Ы-[2-метил-1фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-6(трифторметил)бензамид
84 •«АО ННуО ж СН| А Найдено 443 (МН*) 02«Η3,”ΒγΝ2Ο соответствует 442; 2,27 Хиральный 5-6ροΜ-Ν-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)мети л]-2,3,4-тримети лбензамид
85 и-чОХ) НМуО Е Найдено 379 (МН*) СиНмЫаО соответствует 378; 2,07 Хиральный N-[[1(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,6-ди эти лбе нзамид
- 54 011638
86 СН> ΗΝ^Ο Фс сн, Е Найдено 365 Хиральный N-[[1(диметиламино)циклопентил1(фенил)мети л]-2,3,4-тр имети лбензамид
(МН*)
соответствует
364;
2,06
87 ей, нА^о ж Н£'° Е Найдено 381 (МН*) СиНзгЫаОг соответствует 380; 2,00 Хиральный N-[[1- (д имети лам ино)циклопенти л] (фенил )мети л]-2,5-ди метил-4- (метилокси)бензамид
88 сн, нн^о Фс ЦД'° Е Найдено 381 (МН*) СмНзгИгОг соответствует 380; 1,96 Хиральный N-[[1' ' (диметиламино)циклопентил](фенил)~ метил]-2,3-диметил-4(метилокси)бензамид
89 -Ж ‘Ά’ρ Сг * Е Найдено 365 (МН*) соответствует 364; 2,02 Хиральный N-[[1- (диметил амино) цикло пентил](фенил)метил]-2-( 1 -метил этал)бензамвд
90 с5%° н/ Р Найдено 413 (МН*) СгвНзгЕЬО соответствует 412; (±)-М-[[1- (д имети лам ино)цикл опентил ](фен ил )метал]-2-метил-3бифенилкарбоксамид
91 СН» ΗΝχ^Ο ₽ р Р# Найдено 459 (МН*) Ο^Η^ΟΙ,Ρ,Ν,Ο соответствует 458; 2,11 Хиральный 2,6-дихлор-НЧ[1(диметиламино)циклопентил](фенил)мети л]-3-(тр ифторм ети л)бензам ид
92 ν,β *ν вУО н,с Н Найдено 337 (МН*) СагНгв^гО соответствует 336; 1,88 (±)-2,6-Диметил-М-Ц1 (метиламино)циклопентил](пксени л) метил]бензам и д
- 55 011638
93 Р Найдено 365 (МН*) С^НиЬБО соответствует 364; 1,97 Хиральный N-[[1(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2,4,6-триметилбензамид
94 Р Найдено 407 (±)-4-( 1,1 -Диметилэтил)-2,6-диметил-Ы-
оЧ'А- (МН*) [2-метил-1 -фенил-2-(1 -
СдтНзвЫаО пиррол цдинил)пропил]бензамид
соответствует 406; 2,34
95 Р Найдено 461 (±)-3-Бром-2,6-бис(метилокси)-М-(2-
О ,СЦ (МН*) метил-1 -фенил-2-(1 -
СкЛ-й С,зН2а'1ЪгН2Оз пи рроли дини л)пропил] бензамид
соответствует
е( 460;
сн, 1,98
96 О Р Найдено 415 (±)-5-Хлор-4-этил-2-(метилокси)-М-[2-
оАХл (МН*) метил-1-фенил-2-(1-
СмНм*С1НА пи рроли дин ил )проп и л]бе нзам ид
м соответствует 414; 2,36
97 А Найдено 395 (±)-2,6-диметил-Ы-[( 1 -{метил[2-
(МН*) (метилокси)этил]амино}циклопентил)-
СмНмЫгОг (фенил )метил]бензамид
соответствует 394; 2,14
98 0 А Найдено 471 (±)-Ы-[2-(3-азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-
(МН*) 2-метил-1-фенилпропил]-2,4-
ΟίΐΗ^ΡρΝ^Ο соответствует 470; 2,29 бис(трифторметил)бензамид
99 0“к Н Найдено 501 (±)-М-[2-(3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-
κΚΗ-ύλ (МН*) 2-метил-1 -фенилпропип]-2-
* νγ/Τ Сг$Н2$ЕвИгО2 (метилокси)-4,6-
е*11 соответствует 500; 2,30 бис(трифторметил)бензамид
- 56 011638
100 н/ А Найдено 363 (МН*) СяНэсИгО соответствует 362; 1,94 (±)-№[2-{3-азабицикло{3.1,0]гекс-3-ил)2-метил-1 -феннлпропил]-2.6диметилбензамид
101 н,с Н Найдено 375 (ΜΉ) СиНзоЦгО соответствует 374; 1,94 (±)-М-Ц1-(2,5-Дигидро-1 Н-пиррол-1ил)циклопентил](фенил)метил]-2,6диметилбензамид
102 Н Найдено 513 (МН*) СмНгвРо14202 соответствует 512; 2,35 (±>-N-[[1 -(2,5-Дигидро-1 Н-пиррол-1 и л) циклопенти л](фен ил)-мети л]-2(метилокси)-4,8бис(трифторметил)бензамид
юз υό Н Найдено 429 (МН*) С2зНв'ВгМ2О соответствует 428; 2,02 (±)-2-Бром-6-метл-Ы-[2-метил-1 фенил-2-(1- пи перидии ил) пропи л]бензамид
104 Н Найдено 473 (МН*) СгдНгвГвЫгО соответствует 472; 2,18 (±)-Ы-[2-Метил-1 -фенил-2-( 1 пиперидинил)пропил]-2,4бис(трифторметил)бензамцд
105 н Найдено 503 (МН*) СиНгзРвМгОг соответствует 502; 2,28 (±>2-(Метилокси)-Ь1-[2-метил-1 -фенил2-( 1 -пйперидинил)пропил]-4г6бис(трифторметил)бензамид
106 <2 н Найдено 365 (МН*) ϋί·4Η92Ν2Ο соответствует 364; 1,88 (±)-2,6-Диметал-Ы-[2-метал-1-фенил-2- (1-липеридинил)пропил]бензамид
- 57 011638
107 </ ко Й Γ} Η Найдено 405 (ΜΗ*) С22Н2е“С12Ы2О соответствует 404; 2.10 Хиральный 2,4-дихлор-6-метил-М-[2метил-1 -фенил-2-( 1 пирролидинил)пропил]бензамид
108 г Η Найдено 381 Хиральный Ы-Ц1-
г ίί г (ΜΗ*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
Η О. С^НмМгОг метил]-2,6-диметил-4-
«,ε сн* соответствует 380; 1,89 (метилокси)бензамид
109 ί Ρ Найдено 385 Хиральный 3-хлор-2,6-диметил-Ы-[2-
ο> (МН*) метил-1 -фенил-2-(1 -
ΟμΗμ’ΟΙΝϊΟ пирролидинил)пропил]бензамид
''снН д у соответствует
н,с τ
а 384;
2,11
110 ί| Чх ₽ Найдено 385 Хиральный 3-χπορ-Ν-[(1-
Μί*' Д 0 СЧ. (МН‘) (ди метилам ино) циклопент ил](фен ил)-
^ΙΓ %/Ц С23Нэт1 г'’С1Ы2О метил]-2,6-диметилбензамид
” < } Η > Н,С V а соответствует 384;
2,12
111 Η Найдено 385 (±)-3-Хлор-2,6-диметил-И-[2-метил-1 -
СП г*? СХя (МН*) фенил-2-(1-
1 I 1н, Ο^Η^ΟΙΝϊΟ соответствует 384; 2,02 лирролидинил)лропил]бензамцд
112 нд р*Ч А Η Найдено 421 (±)-3,6-Дихлор-2-( метил окси)-И-[2-
αϋ Лг Ύ^α (МН+) метип-1-фенил-2-(1-
7 ОМ· СаНм^СБЫ гОг соответствует 420; 2,02 пи рролид инил)проп ил]бензамид
%
113 7 γ0^ Η Найдено 381 (±)-2,6-Ди мети л-4-(метил οκοη)-Ν-[2-
Η,Β^Ι Λ (МН*) метил-1-фенил-2-(1-
г Ο«Η·βΝ2Ο2 соответствует 380; 1,86 пиррол иди нил)пропил]бензамид
- 58 011638
114 Η Найдено 397 (ΜΗ*) ΟμΗμ^ΟΙΝϊΟ соответствует 396; 2,13 (±)-3-Хл ορ-2-м етил-Ν-] фенил [1 -(1 п иррол и дин ил) циклопенти л]мети л}бензамид
115 Η Найдено 441 (ΜΗ*) СмНг/’ВгЫгО соответствует 440; 2,15 (±)-3-Бром-2-метил-Ы-{фенил[1-( 1 пирролидинил)циклопентмл]метил}бензамид
116 Αά. Η Найдено 451 (МН*) СгэНг;“С1зМ2О соответствует 450; 2,14 (±)-2,4,6-Трихлор-М-(фенил(1-(1пирролидинил)циклопентил]метил}бензамид
117 СН, Η Найдено 377 (МН*) СгаНзгИгО соответствует 376; 2,02 (±)-2,3-Диметил-Ы-{фенил[1 ·( 1 пиррол иди н и л)ци клопентил]метил}бензамид
118 Η Найдено 393 (МН*) СазНа^ЫгОз соответствует 392; 1,95 (±)-2-Метил-6-(метилокси)-Н-{фенил[1 (1пирролидинил)циклопентил)метил)бен замид
119 Η Найдено 391 (МН*) СаН^МгО соответствует 390; 2,08 (±)-2,4,6-Триметил-М-(фенил[1 -(1 пирролидинил)циклопентил]метил}бензамид
120 II ,^-сн, Η Найдено 443 (МН*) СЧНэЛСЖОЗ соответствует 442; 2,18 (±}-4-Хлор—2-метил-6-(метилтио)-М(фенил[1-(1пирролцдинил)циклопентил]метил}бензамид
- 59 011638
121 Η Найдено 397 (ΜΗ*) Χ,ηΧοιν,ο соответствует 396; 2,08 (±)-2-Хлор—6-метил-Н-{фенил[1 -(1 пирролидинил)циклопентил]метил}бензамид
122 °&ό СИ, Η Найдено 413 (ΜΗ*) ομηΧοιν2ο2 соответствует 412; 1,92 (±)-2-Хлор—6-(метилокси)-М-(фенил[1 (1 -лирролидинил)циклопентмл]метил}бензамид
123 Η Найдено 441 (ΜΗ*) 07<Η/’ΒγΝ20 соответствует 440; 1,97 (±)-2-Бром—6-метил-Ы-{фенил[1 -(1 пирролидинил)циклопентил]метил}бензамид
124 Λ η^Η, χό Η Найдено 379 (ΜΗ*) ΟΐίΗοοΝϊΟϊ соответствует 378, 1,97 (±)-Ы-[[1-(1- Азетидинил)циклопентил](фенил)м ети л]-2-метил-6-(м ети локси)бензами д
125 Α Найдено 363 (ΜΗ*) ΟμΗμΝιΟ соответствует 362; 1,99 (±)-Ν-[[1-(1Азетидини л) циклопентил] (фенил)метил]-2,3-диметилбензамид
126 °&5 Α Найдено 363 (ΜΗ*) соответствует 362; 1,90 (±)-м-П1Ч1- Азети д ини л) циклопе нти л](фе н и л)метил]-2,6-д иметил бензамид
127 . . ..... Α Найдено 391 (ΜΗ*) ОдвНздМгО соответствует 390; 2,06 (±)-2,6-Диметил-М-[[1 -(2-метил-1 пирропидинкп)циклопентил](фенил)метил]бензамид
- 60 011638
128 А ’ Найдено 379 (МН*) С-Н^О соответствует 378; 2,04 (±)-Ν-[[1 -(диэтиламино)циклопентип](пксенил)метил]-2,6-диметмлбензамид
129 А Найдено 377 (МН*) СмНэгИгО соответствует 376; 1,90 (±)-2,6-Диметил-М-{фенил[1-(1п ирролидини л) циклопе нтил]метил}бензамид
130 Н Найдено 419 (МН4) С23Н2е“С12М2О соответствует 418; 2,15 (±)-2.6-Дихлор-Ы-[[1(диэтиламино)циклопентил](пксен ил) метил]бенза м ид
131 Н Найдено 453 (МН*) Ο24Η20 55ΟΙΡ3Ν2Ο соответствует 452; 2,25 (±>-2-Хлор-Г4-[[1(диэтиламино)циклопентил](пксенил)метал]-3(трифторметил)бензамцд
132 Н Найдено 431 (МН*) с^нЛьщо соответствует 430; 1,93 (±)*2,6-Дихлор-Ы-[[1 ф2-метил-1 · пирролидин ил) цикпопенти л](фенил )метил}бензамид
133 Н Найдено 465 (МН*) С25Н28 жС11=3МгО соответствует 464; 2,15 (±)-2-Χπορ-Ν-([1 -(2-метил-1 пирролидинил)циклопентил](фенил)мети л]-3-(трифторметил)бенза мид
134 Н Найдено 417 (МН*) СгзН^в^СкМгО соответствует 416; 1,99 (±)-2,6-Дихлор-Ы-{фенил[1 -(1 пирролид инил )цикл опенти л]м етил}бензамид
135 Н Найдено 451 (МН*) Οι.ηΛιΡΛΟ соответствует 450 (±)-2“Хлор-Н-{фенил[1 -(1 пирролидинил)цикпопентил]метил}-3(трифторметил)бензаммм
- 61 011638
136 &ζ· 0 =о Е Найдено (МН*) СгзНзгЫаОг соответству 380; 1,83 и 1,87 381 ет (±)-2-Метил-6-(метипокси)-М-]2-метил- 1 -фенил-2 -(1- пирролидинил)бутил]бензамид
137 СН, А Найдено 439 (±)-2-Хлор-Ы-[2-метип-1 -фенил-2-( 1 -
ΗΧ 6 (МН*) пирролмдинил)бутил]-3-
Сг V м СгэН2е“С1Р3М2О (трифторметил)бензамид
НН,
соответствует
г |Г 438;
X д,Р Р 2,11 и 2,17
138 Р Найдено 421 (±)-Ν-[[1-
СУ н гСН. (МН*) (диметмламино)циклопентил](фенил)-
N А метил]-2-(метилокси)-5-
Н,С СН, V соответствует (трифторметил)бензамид
420;
р к 2,19
139 / Л Р Найдено 371 (±)-Ы-Ц1-
==/ с ,сн» 9 (МН*) (диметиламино)циклопентилКфенил)-
Λ Ά метил]—4-фтор-2-
►%с СН, ми соответствует (метилокси)бензамид
370;
1,99
140 Е Найдено 503 (±)-2-(Метилокси)-Ы-[2-метил-1 -фенил-
НА СН, (МН*) 2-( 1 -пирролидинил)бутил]-4,6-
о ум СгаНгеЕвНзОг бис(трифторметил)бензамид
НН =0? Р соответствует
Н,С'° Ά р 502;
X Г'ч' г у т 2,23 и 2,27
141 Е Найдено 415 Хиральный 2-бром-6-метил-Ы-[2-
п> с Ό (МН*) метил-1 -фенил-2-( 1 -
и* Υ *А СггНгг^’ВгМгО пирролидинил)пропил]бензамид
Г соответствует
Н,с V ν 414;
к / 1,84
142 А Найдено 365 (±)-2,6-Диметил-М-[2-метил-1-фенил-2-
Н.С т (МН*) (1 -пиррол идинил )бутил]бензамид
о> у-М СдчНззЫгО
ΗΝ^_ “0 соответствует
н,с 3 ν*^ 364;
I г 1,86 и 1,94
у
- 62 011638
Найдено 491 (ΜΗ*) СгдНмН^гОг соответствует 490;
2,26
Найдено 425 (МН*) ο22η;4 μοιε3ν2ο соответствует 424;
2,0
Найдено 353 (МН*) ΟίίΗ^βΝίΟί соответствует 352;
1,93
Найдено 371 (МН*) СвНгЛСМгО соответствует 370;
1,98
Найдено 351 (МН*)
СазНзоЕЬО соответствует 350;
1,89
Найдено 429 (МН*)
СзеНзгЦОг соответствует 428;
2,32
Найдено 351 (МН*)
СгзНзоНгО соответствует 350;
1,94 (±)-Ы-[2-(диметиламино)-2-этил-1 фенилбутмл]-2-(метилокси)-4,6бис(трифторметил)бензамид (±)-2-Хлор-Ы-[2-метил-1 -фенил-2-( 1 пи ррол ид ин ил)п рол ИЛрЗ(трифтормети л)бензам ид (±)-Щ[1(диметм л ами но)циклоп ентм л] (фен и л)метил]—2-(метилокси)бензамид
Хиральный 3-хлор-2-метил-М-[2-метил1-фенил-2-(1п ирролид и ни л)пропи л]бензами д
Хиральный 2,6-диметил-М-[2-метил-1фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид (±ΕΝ-[[1(диметиламино)циклопентил](фенил)м стал]—4-(метилокси)-3бифени лкарбокса м ид
Хиральный 2,5-диметил-М-[2-метил-1фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
- 63 011638
150 нмуо ИаСхЛу-СН, Р Найдено 351 (МН+) Ο^ϊΗ,οΝ^Ο соответствует 350; 1,80 (±)-2,6-Диметил-Ы-[2-1иет14л-1 -фенил-2(1 -пи ррол ид ини л)проп ил]бе нза м ид
151 оЛО ^с<Л^сн> V СН, Е Найдено 365 (МН+) С^НщИдО соответствует 364; 1,88 Хиральный 2,4,6-триметал-Ы-[2-метил1-фенил-2-{1пирролидинил)пропил]бензамид
152 0^0 ΗΝ^Ο ХГ* Е Найдено 387 (МН+) СиНгтмС IΝ2Ο2 соответствует 386; 1,84 Хиральный 2-хлор-6-(метилокси)-Ы-[2метил-1 -фенил-2-(1 пирролидинил)пропил]бензамид
153 б^Х> >д> Е Найдено 499 (МН+) СгэНм^ВтРэКкОз соответствует 498; 2,28 Хиральный 3-бром-2Цметилокси)-Ы-[2метил-1 -фенил-2-( 1 пиррол идинил)пропил]-5- (трифторм ети л) бенза м ид
154 н»с-Лч-СК> Е Найдено 365 (МН+) СлНягЫгО соответствует 364; 2,00 (±)-2,6-Диметил-М-[2-метил-2-(2-метил- 1 -пирролидинил)-1 фениллропил]бензамид
155 да да Е Найдено 405 (МН+) СаНгаЕзЫгО соответствует 404; 2,19 Хиральный 2-метил-М-[2-метил-1- фенил-2-(1 -пирролидинил)пропил]-5(трифторметил)бензамид
156 6X0 нда^о ес Е Найдено 415 (МН+) СггНи^ВгЫгО соответствует 414; 2,12 Хиральный 3-бром-2-метил-Ы-[2- метил-1-фенил-2-(1пирролидин ил )пропил]бензамид
- 64 011638
157 Ε Найдено 355 (ΜΗ*) 022Η27ΡΝ:0 соответствует 354; 1,96 Хиральный 3-фтор-2-метил-М-[2- мети л-1 -фен ил-2-( 1 пи ррол иди ни л) пропи л [Цензами д
158 γ α Ε Найдено 425 (ΜΗ*) С^Н^СМ^О соответствует 424; 2,11 Хиральный 2,4,6-трихпор-М-[2-метил-1фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
159 АЬ -- НКЦ__ Е'Т'Р Ε Найдено 517 (МН*) СаеНзоЕвЫгОг соответствует 516; 2,32 (±)-Ы-[2-Этил-1-фенил-2-(1пирролидинил)бутил)-2-(метилокси)4,6-бис(трифторметил)бензамид
160 ”ν· οΎμ 'Лгу» Η,Ο^Αρ Ε Найдено 365 (МН*) СгчНзаЫдО соответствует 364; 1,96 (±)-2,6-Диметил-М-[2-метил-2-(2-метил- 1 -пирролцдинил)-1 - фенил пропи л]бензамид
161 ΟΑΌ ΗΝ^.0 άΐ. Ε Найдено 371 (МН') СггН^СЦЧгО соответствует 370; 1,89 Хиральный г-хлор-З-метил-Щг-метил1-фенил-2-(1пирролидинил)пролил]бензамид
162 ΗΝ^Ο ХС Ε Найдено 445 (МН*) СгэНя^ВгИгОг соответствует 444; 2,15 Хиральный 5-бром-3-метил-2- (метилокси)-М-[2-метил-1 -фенил-2-(1 пиррол идинил)пропил]бензамид
163 οΡ. Λ Ρ Найдено 407 (МН*) С22Н25Е соответствует 406; 2,05 (±)-Ν-[[1- (Ди метилам ино)циклопентил](фе ни л)метил]—2- [(трифторметил)окси]бензаммд
- 65 011638
164 Ж. 1₽ Найдено 387 (МН*) С2гН27МС1Ы2О2 соответствует 386; 2,10 (±)-4-Хлор-Ы-[[1(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-(метилокси)бензамид
165 Е Найдено 503 (МН*) СкНяРвЫгОг соответствует 502; 2,21 Хиральный 2-(этилокси)-М-[2-метил-1фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6бис(трифторметил)бензамид
166 у?? А Найдено 339 (МН*) СаНмЫгО соответствует 338; 1,75 (±>Ы-(2-(Диметиламино)-2-метил-1 ф©нилбутил]-2,6-диметилбензамид
167 РЕ Найдено 463 (МН*) СйНмВгЕЫзОг соответствует 462; 2,44* (±)-6-Бром-2-фтор-И-[2-метил-2-{2метил-1 -пирролидинил)-1 фенил пропил]-3-(метилокси)бенза мцд
168 Р Найдено 339 (МН*) СггНзоЫгО соответствует 338; 1,71 и 1,76 (±)-И-[2-(Диметиламино)-2-метил-1фенилбутил}-2,6-диметилбензамид
169 у?' Е Найдено 367 (МН*) ΟμΗμΝ^Ο соответствует 366; 1,87 (±)-М-[2-(Диметиламино)-2-этил-1 фен илбути л]-2,4,6-триметилбензамид
170 Е Найдено 373 (МН*) СаН„иС1МгО соответствует 372; 1,85 (±)-3-Хлор-Ы-[2-(диметиламино)-2этил-1 -фенилбутил}-2-метилбензамид
- 66 011638
171 Ε Найдено 393 (ΜΗ*) СгоНзеНгО соответствует 392; 2,02 (±)-М-[2-Этал-1 -фенил-241 пиррол идинил)бутил]-2,4,6тримети лбенза ми д
172 Ε Найдено 425 (ΜΗ*) ο2,Η2Υει3Ν;ο соответствует 424; 2,25 (±)-2,3,6-ΤρΜχπορ-Ν-Ι[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]бензамид
173 ΆΥ Ε Найдено 503 (ΜΗ*) Ο^βΗίβΡβΝίΟί соответствует 502; 2,18 Хиральный N-([1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-(этилокси)-4,6бис(трифторметил)бензамид
174 ό Ε Найдено 399 (МН*) ΟμΗ^ι’ΌΙΝϊΟ соответствует 398; 2,12 (±)-3-Хлор-М-[2-этил-1 -фенил-2-( 1 пирролцдинил)бутил]-2метилбензамид
175 Ε Найдено 417 (МН*) С22Н2ТСгМ2О соответствует 416; 1,81 (±)-2-Бром-Ы-[2-(диметиламино)-2этил-1 -фенилбутил]-6-метилбензамид
176 иХТСвТСЭ СнАЕ ® С* А Найдено 339 (МН*) СггНзоЩО соответствует 338; 1,63 (±)-М-[2-(Диметиламино)-2-метил-1 фенилбутил]-2,6-диметилбензамид
177 Ρ Найдено 393 (МН*) СщНаРзЫгО · соответствует 392; 1,95 и 2,03 (±)-М-[2-(Диметиламино)-2-метил-1 фенилбутил)-2-метил-5*(трифторметил)бензамид
- 67 011638
178 Е Найдено 395 (МН*) СгбНцНйОг соответствует 394; 1,86 (±)-Ы-[2-Этил-1-фенил-2-(1пирролидинил)бутилр2-метил-6(метнпокси)5ензамид
179 А Найдено 379 (МН*) ' ΟίδΗ^Ν^Ο соответствует 378; 1,89 (±)-И-[2-Этил-1 -фенил-2-(1 пиррслцдинил)бутил]-2,6диметилбензамид
180 Р Найдено 339 (МН*) СзгНзо^О соответствует 388; 1,90 Хиральный Н-[2-(диметиламино)-2- метил-1 -фенилбутил]-2,3диметилбензамид
181 0 “ Е Найдено 443 (МН*) Ο?4Η3 70ΒγΝ2Ο соответствует 442; 2,00 (±)-2-Бром-Ь-[2-этил-1 -фенил-2-( 1 пирролцдинил)бутил]-6метилбензамид
182 Ηι₽4^χ^ΐγί|3 А Найдено 353 (МН*) СгэНзгМгО соответствует 352; 1,82 (±)-Н-[24Диметиламино)-2-этил-1 фенилбутил]-2,6-диметилбензамцд
183 Р Найдено 359 (МН*) Ο..,Η2/35ΟΙΝ8Ο соответствует 358; 1,88 и 1,91 (±)-2-Хлор-И-[2-(диметиламино)-2метил-1 -фенилбутил]-6метилбензамид
184 Р Найдено 413 (МН*) СцНиИС1ЕэЫгО соответствует 412; 2,09 и 2,21 (±>-2-Хлор-Н-[24диметиламино)-2метил-1 -фенилбутил]-3(трифторметил)бензамид
- 68 011638
185 Ε 1 Найдено 433 (ΜΗ*) СяНэ^ЫгО соответствует 432; 2,20 (±)-И-[2-Этил-1-фенил-2-(1 пирролидинил)бутип]-2-метил-5(трифторметил)бензамид
186 СН, СН,Н,С, Ε Найдено 369 (±)-М-[2-(диметиламино)-2-этил-1-
хэ (ΜΗ*) фенилбутил]-2-метил-6-
СП Т СгзНзгИ2Ог (метипокси)бензамид
и сн, соответствует 368; 1,74
187 О н ж Ρ Найдено 467 (±)-3',5-Дихлор-М-[[1-
*γγγ т (МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
И Αι СиНгЛСЗДгО метил]—2-бифени л карбокса м ид
чХв соответствует 466; 2,3
188 £ ‘Х'у Ε Найдено 407 (±)-М-[2-(Диметиламино)-2-зтил-1 -
V.» Зи (МН*) фенилбутил]-2-метил-5-
4 СзэНгдРдМгО (трифторметил)бензамид
соответствует 406; 2,08
189 ГЛ Ρ Найдено 433 (±)-3’-Χπορ-Ν-[[1-
(МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
Δ С^тНя^С! ИгО метил]—2-бифенилкарбоксамид
С® а' м соответствует 432; 2,0
190 Г\^°^ Ρ Найдено 421 (±)-3,5-Дихлор-М-[[1-
Г1 (МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
ι^Αα СиН^СЫЪОг метил]—2-(метилокси)бензамид
соответствует
420;
2,12
191 Ρ Найдено 468 (±)-3’,4-Дихпор-Ы-Ц1-
•'УтЧ γΊι (МН*) (диметиламико)циклопентил](фенил)-
ο2?η2?'ό2ν2ο метил]—2-бифенилкарбоксамид
си, X Л соответствует
к-Х χι 467;
2,3
- 69 011638
192 м,с>< и ίγ 1 θ ''Τ Α Найдено 473 (ΜΗ*) СглНгвЕеИгО соответствует 472; 1,97 (±)-Ы-[2-Метил-1 -фенил-241 пирролидинил)бутил]-2,6бис(трифторметил)бензамид
193 Υί9τ уУч5'с* Α Найдено 459 (ΜΗ*) соответствует 458; 2,20 Хиральный N-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2,4бис(трифторметил)бензамид
194 Α Найдено 459 (МН*) СгзНгяРвЫгО соответствует 458; 2,21 Хиральный Ы-[2-метил-1 -фенил-2-( 1 - пирролидинил)пропил]-2,4бис(трифторметил)бензамид
195 •^.9 ₽ Α Найдено 471 (МН*) СиН^РеМО соответствует 470; 2,24 (±)-Ν-Ι[1-(1Азетидинил)циклопентил](фенил)метил]-2,4бис(трифторметил)бензамид
196 ·Μ° ί Α Найдено 485 (МН*) соответствует 484; 2,28 (±)-Ы-{Фенил[1-(1- пи ррол ид инил )ци клопентил]мети л}2,4-бис(трифтормети л [бензамид
197 Ρ Α Найдено 447 (МН*) ΟίϊΗϊ^ΡβΝιΟ соответствует 446; 2,16 (±)-М-[2-(Д и метилами но)-2-метил-1 фенилбутил]-2,4бис(трифторметил)бензамид
198 -Ж ? Α Найдено 475 (МН*) СгзНгдЕвМгОа соответствует 475; 1,97 Хиральный N-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-гидрокси-4,8бис(трифторметил)бензамид
- 70 011638
199 ОН, Р Р Найдено 515 (МН*) СяНцР βΝϊΟ3 соответствует 514; 2,33 (±)-2-(Метилокси)-М-(фенил[1 -(1 пирролидинил)циклолентил]метил}4,6-бис(трифторметил)бензамид
200 Ж сн, к Р Найдено 477 (МН*) СгэНгеЕ^Ы^Ог соответствует 476; 2,21 (±)-М-[2-(Диметиламино)-2-метил-1 фенилбутил!-2-{мвтилокси)-4,6бис(трифторметил)бензамид
201 Р Найдено 439 (МН*) СиНи^аР^гО соответствует 438; 2,16 (Ц-2-Хлор~Н-[[1- (диметиламино)циклогексил](пксенил)метил]—3(трифторметил)бензамид
202 РгУ? и Р Найдено 405 (МН*) С^НгЛ^ЛО соответствует 404; 1,90 (±)-2,6-Дихлор-М-([1 (диметиламино)циклогексил](пксенил) мети л ]бензамид
203 ° с** Р Найдено 353 (МН*) СггИгвИгОг соответствует 352; 1,70 и 1,72 (±)-М-[[3-(диметиламино)тетрагмдро-3фуранил](фенил)метил]-2,6диметилбенза м ид
204 4¥?9 ГЛ чс Р Найдено 369 (МН*) СщНзеМгО^ соответствует 368; 1,75 и 1,77 (±)-Ы-[[3-(диметиламино)тетрагидро-3фуран и л] (фен ил) метип]-2-метил-6(метилокси)бензамид
205 Р Найдено 427 (МН+) Сг1Нгг“С1Р3МгОг соответствует 426; 1,94 и 1,96 (±)-2-Хлор-Ы-[[3(диметиламино)тетрагидро-3фурэнил)(фенил)метил]-3(трифтормети л)бензам ид
- 71 011638
206 ЪзХ Р Найдено 353 (МН*) С^гНмИзОг соответствует 352; 1.74 и 1,76 (±)-Ы-[[3-(диметаламино)гетрап1дро-3фуранил](фенил)метил]-2,3диметил бензамид
г 8 сн, з
207 ₽ Гр А Найдено 459 Хиральный N-[[1-
н>% г^9 (МН*) (диметиламино)циклопентил](фенил)-
Ι''*' СгзН^бЧО метил]—2,6-
Р соответствует бис(трифторметил)бензамид
458;
1,97
208 р Гр А Найдено 459 Хиральный Ьк[2-метил-1-фенил-2-(1-
Н,Сч σ 'йгР (МН*) пирролидинил)пропил]-2,6-
СаНаРе^О бис(трифторметил)бензамид
ΐι РТР соответствует
(| я 458;
1,92
209 Рр А Найдено 473 (±)-Н-[2-Метил-1 -фенил-241 -
«А σ (МН+) пирролидинил)бутил]-2,6-
^Υι СяхНгеЕвМзО бис(трифтормети л)бенза мид
г Ίι ° рр соответствует
I] Р 472; 2,05 и 2,09
210 ,О~ РЕ Найдено 421 (±)-3,5-Дихлор-2-(метилокси)-Н-[2-
й>с-о ( (МН+) метил-1 -фен ил-2-( 1 -
<3 Сг^Нм^С Ι2Ν2Ο2 пирролидинил)пропил]бензамид
τ соответствует 420; 2,53*
211 П РЕ Найдено 431 (±)-5-Бром-2-(метилокси)-М-[2-метил-1-
Ла (МН*) фенил-241-
X ч-а СггНг7”ВгНгОг пирролидин ил)пропил]бензамид
*? ό соответствует
сн, 430;
2,57*
212 о РЕ Найдено 399 (±)-Н-[2-Метил-1 -фенил-241 -
р (МН*) пирролвдинил)пропил]-2-
! АГ СйНяМО бифенил карбоксамид
г у ΊΓΓ* ό соответствует 398; 2,47*
- 72 011638
213 РЕ Найдено 387 (МН*) Ο^Η^ΟΙΝϊΟ; соответствует 386; 2,49* (±)-4-Хлор-2-(метилокси)-кЦ2-метил-1 фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
214 X РЕ Найдено 425 (МН*) С^НХСЮ/МгО соответствует 424; 2,45* (±)-2-Хлор-М-[2-метил-1 -фенил-2-(1 пирролидинил)пропил]-5(трифторметил)бензамид
215 г-4-ρ 2 лР о РЕ Найдено 409 (МН*) соответствует 408; 2,39* (±)-4-Фтор-Ы-[2-метил-1 -фенил-2-(1 пи ррол идини л)пропи л]-2(трифторметил)бензамид
216 0-· й РЕ Найдено 409 (МН*) С22Н24Р4М2О соответствует 408; 2,56* (±)-2-Φτορ-Ν-[2-ΜβΤΜΠ-1 -фенил-2-(1 пиррол идини л) лропил]-6(трифторметил)бензамид
217 сн, РЕ Найдено 431 (МН*) соответствует 430; 2,54* Хиральный 5-бром-Н-[[1- (д иметилам и но) ци кло пе нтил] (фе н и л)метил]—2-(метилокси)бензамид
218 дД? сн· РЕ Найдено 387 (МН*) соответствует 386; 2,54* Хиральный 4-хлор-Ы-[[1 - (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-(метилокси)бензамид
219 X рр РЕ Найдено 409 (МН*) ΟεΗζχΧΝζΟ соответствует 408; 2,47* Хиральный N-([1- (диметмламино)циклопентил}(фенил)метил]—2-фтор-6(трифторметил)бензамид
- 73 011638
220 РЕ Найдено 459 (МН*) 0,.Η31”ΒγΝ;Ο2 соответствует 458; 2,81* (±>5-Бром-4-этил-2-(метилокси)-М-(2метил-1-фенип-2-( 1- пи рропидинил)про пил [бензамид
221 „А РЕ Найдено 421 (МН*) СгзНэтРаМгОг соответствует 420; 2,63* (±)-2-(Метилокси)-М-[2-метил-1 -фенил2-(1-пирролодинил)пропил]-3(трифторметил)бензамид
222 154* АЖ СИ, РЕ Найдено 381 (МН*) СачНиНгОд соответствует 380; 2,52* (±)-3,5-Диметил-2-(метилокси)-Ы-[2метил-1-фенил-2-(1пирролцдинил)пропил]6ензамид
223 и>с-а « си, ч О СИ, РЕ Найдено 383 (МН+) СдзНиМдОз соответствует 382; 2,77* (±)-2,6-Бис(метилокси)-Н-[2-метил-1 фенил-2-(1пирролидинил)пропил]бензамид
224 Ал сн, РЕ Найдено 415 (МН*) С24Н.УС1И2О2 соответствует 414; 3,05* (±)-4-Хпор-Н-[2-метил-1-фенил-2-(1 пиррол идинил)пропил]-2(пропилокси)бензамид
225 °СН, РЕ Найдено 387 (МН*) СиН^аМдОг соответствует 386; 2,53* (±)-2-Хлор—5-(метилокси)-Ы-[2-метил- 1-фенил-2-(1- пирролидинил)пропил)бензамид
226 «Д|г РЕ Найдено 397 (МН*) СцНзгМгОэ соответствует 396; 2,58* (±)-2-(Этилокси)-4-(метилокси)-М-[2метил-1 -фени л-2-( 1 пирролцдинил)пропил]бензамид
- 74 011638
227 — ——^—— ΡΕ Найдено 389 (ΜΗ*) СшНяЕаМйОг соответствует 388; 2,47* (±)-2,4-Дифтор-6-(метилокси)-Ы-[2метил-1 -фенил-2-(1 пирролидин ил)пропил]бензам ид
228 ΡΕ Найдено 375 (МН*) с2,н2Лс1рм2о соответствует 374; 2,86* (±)-2-Хлор-3-фтор-К-[2-метил-1 -фенил- 2-(1-пирролидинил)пропил)бензамид
229 XX ΡΕ Найдено 351 (МН*) СиНмЫгО соответствует 350; 2,84* (±)-2,4-Диметил-Ь1-[2-метил-1-фенил-2- (1-пирролидинил)пропил]бензамид
230 ΡΕ Найдено 449 (МН*) СггНгв^гЕЫгОг соответствует 448; 2,45* Хиральный 6-5ροΜ-Ν-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-фтор-З(метилокси)бензамид
231 '77 ΡΕ Найдено 443 (МН*) СиН^СИ^гО соответствует 442; 2,94* (±(-3-Хлор-2-фтор-Ы-[2-метил-1 -фенил- 2-( 1 -п иррол идин ил)проп ил]-€(трифторметил)бензамид
232 сДо н,Лн,н-с Ρ Найдено 337 (МН*) СггНмЫгО соответствует 336; 1,86 (±)-н-1[1(Диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-метилбе нзамид
233 σ§¥ А Найдено 517 (МН*) СавНзоЕвИгОг соответствует 516; 2,32 (±)-Νφ2-(Γ ексагидро-1Н-азепин-1-ил)-2метил-1-фенилпропил]-2-(метилокси)4,6-бис(трифторметил)бензамид
- 75 011638
234 ί® А Найдено 453 (МН*) ΟμΗ^ΟΙΕϊΝϊΟ соответствует 452; 2,21 (±)-2-Хлор-Ы-[2-(гексагидро-1 Н-азепин1 -ил)-2-метил-1 -фенилпропил]-3(трифторметил)бензамид
235 РЕ Найдено 401 (МН+) СгэН.АСЩСЪ соответствует 400; 2,48* (±)-2-Хлор-Ы-[2-метил-2-(2-метил-1 пирролидинил)-1-фенилпролил]-6(метилокси)бензамид
236 си» РЕ Найдено 397 (МН*) СздНзгМгОэ соответствует 396; 2,79* (±)-М-[2-Метил-2-(2-метил-1 пирролидинил)-1 -фенилпропил]-2,6бис(метилокси)бензамид
237 у Ст*· °'-СН» РЕ Найдено 401 (МН*) ΟκΗ^ΟΙΝίΟϊ соответствует 400; 2,53* (±)-2-Хлор-И-[2'Метил-2-(2-метил-1 пирролидин ил)-1 -фенилпропил]-5(мети локси)бенза мид
238 Ак Л\о- РЕ Найдено 403 (МН*) СгзНгвНгЫгОг соответствует 402; 2,52* (±)-2,4-Дифтор-Ы-(2-метил-2-(2-метил- 1 -пирролидинил)-1 -фенилпропилрб(метилокси)бензамид
239 -6¾. РЕ Найдено 389 (МН*) Ο^Ηί^ΟΙΡΝίΟ соответствует 388; 2,89* (±)-2-Хлор-3-фтор-М~[2-метил-2-(2метил-1-пирролидинил)-1 фениллропил)бензамид
240 ел%. РЕ Найдено 365 (МН*) Сг^НзгЦзО соответствует 364; 2,66* (±)-2,5-Диметил-Ы-[2-метил-2-(2-метил- 1 -пирролидинил)-! фенилпропил]бензамид
- 76 011638
241 РЕ Найдено 365 (МН*) Сг^НкМгО соответствует 364: 2,94’ (±)-2,4-Диметил-Ы-{2-ме™ л-2-( 2-метил1 -пирролидин ил)-1 фенилпропил]бензамид
242 РЕ Найдено 379 (МН*) СгбНмМгО соответствует 378; 2,5* (±)-2,4,6-Т риметил-М-[2-метип-2-(2метил-1 -пиррол идинил)-1 фенил пропил]бензамид
243 .Ла РЕ Найдено 439 (МН*) СггНг;“С1эМ2О соответствует 438; 2,91’ (±)-2,4,6-Трихлор-Ь!-[2-метил-2-(2метил-1 -пи рролид инил)-1 фенил пропил]бенза мид
244 ^О^сУ*· РЕ Найдено 381 (МН*) Сг.НзгЫзОг соответствует 380; 2,84* (±)-2-Метил-Ы-[2-метил-2-(2-метил-1пирролидинил)-1 -фенилпропил]-4(метилокси)бензамид
245 Д с» РЕ Найдено 457 (МН*) соответствует 456; 2,97’ (±)-3-Хлор-2-фтор-1\1-[2-метил-2-(2метил-1-пирролидинил)-1фенилпропил]-6- (трифторметил)бенэамид
246 РЕ Найдено 459 (МН*) С2.Н11 7вВгЦгО1 соответствует 458; 2,84’ Хиральный 5-бром-Ы-[[ 1 - (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—4-эти л-2-(мети локси)бе нзамид
247 <% О^НЛ“. г РЕ Найдено 421 (МН*) СиНэтЕэКгОг соответствует 420; 2,67’ Хиральный N-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-(метилокси)-3(трифторметил) бензамид
- 77 011638
248 'ΌΛν РЕ Найдено 381 (МН*) С24Н32Н2О2 соответствует 380; 2,54* Хиральный N-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метмл]—3,5-диметал-2(метилокси)бензамид
249 А РЕ Найдено 415 (МН*) СаНэ,*С№Ог соответствует 414; 3,21’ Хиральный 4-χπορ-Ν-[[1- (диметиламино)циклопентил](фенил)метил]—2-(пропилокси)бензамид
250 РЕ Найдено 389 (МН*) соответствует 388; 2,51* Хиральный N-[[1- (д имети л амино) циклопентил] (фен ил )метил]—2,4-дифтор-6(метилокси)бензамид
251 А сн, РЕ Найдено 367 (МН*) СгэНзоМ202 соответствует 366; 2,98* Хиральный N-[[1- (д имети лам ино)циклопенти л] (фени л)метил]—2-метмл-4(метилокси)бензамид
252 ДхрО χς. Р# Найдено 459 (МН*) соответствует 458; 2,07 Хиральный 2,6-дихлор-М-[2-метил-1фенил-2-( 1 -пирропид инил )пропи л]-3(трифторметил)бензамид
253 V СР, А Найдено 473 (МН*) С^НгеЕеМгО соответствует 472; 2,22 Хиральный 2-метил-М-[2-метил-1- фенил-2-(1-пирролидинил)пропил}-4,6бис(трифто рмети л)бензамид
Пример 253. Хиральный 2-метил-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-4,6-бис(трифторметил)бензамид (альтернативный способ).
Смесь 2-метил-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида и метил-2,4-бис(трифторметил)бензоата (приблизительно 0,5 ммоль), полученную, как описано в случае соединения Ό53, растворяют в безводном
- 78 011638
ЭСМ (3 мл), и обрабатывают (+)-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амином Ό6 (109 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламином (140 мкл, 1,00 ммоль), и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре.
Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Элюируют смесью 0-80% этилацетата в пентане, получая указанный в заголовке продукт в виде смолообразного вещества (127 мг, приблизительно 54%).
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 0,90 (3Н, с), 1,01 (3Н, с), 1,70 (4Н, перекрытие м), 2,47 (3Н, с), 2,63 (4Н, перекрытие м), 4,84 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,16 (1Н, ушир.с), 7,26-7,38 (5Н, перекрытие м), 7,67 (1Н, с), 7,77 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 473 (МН+). ^4Η26Ε6Ν2Ο соответствует 472. Время удерживания: 2,24 мин.
Это вещество превращают в гидрохлорид (твердое вещество белого цвета, 140 мг) путем добавления избытка 1М раствора НС1 в простом эфире к раствору амина в хлороформе и удаляют растворитель при пониженном давлении.
Пример 254. Хиральный 4-хлор-И-[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-метилбензамид.
Смесь {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (80 мг, 0,37 ммоль), 4хлор-2-метилбензойной кислоты (68 мг, 0,40 ммоль), НОВ! (61 мг, 0,40 ммоль) и Р8-ЭСС (310 мг при загрузке 1,3 ммоль/г, 0,40 ммоль) в ЭСМ (4 мл) встряхивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь пропускают через фазоразделительный картридж, и органические слои пропускают непосредственно через 8СХ-смолу. Путем элюирования ЭСМ. метанолом и затем 1М раствором аммиака в метаноле, затем путем хроматографии, элюируя смесью 12-100% этилацетата в пентане (8Р4 Вю!аде), получают указанный в заголовке продукт (64 мг, 43%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,9-1,0 (1Н, м), 1,25-1,40 (1Н, м), 1,4-1,6 (2Н, м), 1,6-1,75 (2Н, м), 1,8-1,9 (2Н, м), 2,22 (6Н, с), 2,41 (3Н, с), 5,09 (1Н, д, 1=5 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=5 Гц), 7,2-7,4 (8Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 371 (МН+). С22Н2735СШ2О соответствует 370. Время удерживания: 2,26 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в соответствующий гидрохлорид.
Пример 255. Хиральный 2,4-дихлор-И-[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-6-(метилокси)бензамид.
Смесь {1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламина Ό3, энантиомер 2 (80 мг, 0,37 ммоль),
2,4-дихлор-6-(метилокси)бензойной кислоты (88 мг, 0,40 ммоль), НОВ! (61 мг, 0,40 ммоль) и Р8-ЭСС (310 мг при загрузке 1,3 ммоль/г, 0,40 ммоль) в ЭСМ (4 мл) встряхивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь пропускают через фазоразделительный картридж, и органические слои пропускают непосредственно через 8СХ-смолу. Путем элюирования ЭСМ, метанолом и затем 1М раствором аммиака в метаноле, затем путем хроматографии, элюируя смесью 12100% этилацетата в пентане (8Р4 Вю!аде), получают указанный в заголовке продукт (133 мг, 79%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,95-1,10 (1Н, м), 1,25-1,35 (1Н, м), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,22 (6Н, с), 3,82 (3Н, с), 5,08 (1Н, д, 1=5 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,07 (1Н, м), 7,22-7,33 (3Н, м), 7,44-7,46 (2Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 421 (МН+). С22Н2635С1гИ2О2 соответствует 420.
Время удерживания: 2,34 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в соответствующий гидрохлорид. 2,4-Дихлор-6-(метилокси)бензойную кислоту можно получать, как описано 6.Е. 8!оккег, А.XV. Л1Ьег!§, Р.8. Лпбегзоп,
Е.1. Сгадое 1г., А.Л. Оеапа, 1.Ь. СПТШап, 1. НнъЬПеИ, XV.! НоНх, ν.Ρ. НоГГтап, IV. НиГГ, Т.1. Ьее,
Р.С. ШтеНо, Ι.Ό. Рги§Ь, С.8. Коопеу, К.Ь 8тйЬ, Л.К. №Шагб, 1. Меб. СЬет., 1986, 29 (2), 170.
- 79 011638
Пример 256. Хиральный 2,4-дихлор-6-(метилокси)-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил] бензамид.
К раствору (+)-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амина Ό6 (0,10 г, 0,459 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляют раствор 2,4-дихлор-6-метилоксибензоилхлорида (0,13 г, 0,540 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Спустя 1 ч добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (8 мл) и смесь встряхивают в течение 2 мин. Органический слой пропускают через фазоразделительный картридж и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном объеме ЭСМ и помещают в колонку с силикагелем массой 10 г. Путем элюирования градиентом 0100% этилацетата в пентане и удаления растворителя при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (0,14 г, 72%).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,91 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 2,55-2,75 (4Н, м), 3,82 (3Н, с), 4,76 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,20-7,50 (6Н, м).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 421 (МН+). С22Н2635С1ТС2О2 соответствует 420. Время удерживания: 1,97 мин.
Пример 257. (±)-2-(Метилокси)-№[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)бутил]-4,6-бис(трифторметил)бензамид, диастереоизомерная пара 1 и диастереоизомерная пара 2.
К перемешиваемому раствору (±)-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)бутил]амина Ό22 (2,32 г, 10 ммоль) и триэтиламина (2,78 мл, 20 ммоль) в ЭСМ (75 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2-(метилокси)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида (3,10 г, 10 ммоль) в ЭСМ (25 мл) в течение 10 мин. Спустя 20 ч добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и продолжают перемешивать в течение 0,5 ч. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЭСМ (150 мл). Объединенные органические слои сушат (№28О4), отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая пену бледно-оранжевого цвета (4,8 г). Образец растворяют в минимальном объеме ЭСМ и половину раствора помещают в колонку с диоксидом кремния 40М. Путем элюирования смесью 2% МеОН в ЭСМ (2,5 л), затем 3% МеОН в ЭСМ (2,4 л) получают указанное в заголовке соединение в виде диастереоизомерной пары 1 (0,16 г).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,97 (3Н, с), 1,01 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,25-1,35 (2Н, кв., 1=8 Гц), 1,55-1,75 (4Н, м), 2,55-2,70 (4Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,84 (1Н, д, 1=0,9 Гц), 7,20-7,45 (7Н, м), 7,54 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/М8): найдено: 503 (МН+). С25Н28ГТС2О2 соответствует 502. Время удерживания: 2,27 мин.
Путем дальнейшего элюирования смесью 5% МеОН в ЭСМ получают указанное в заголовке соединение в виде диастереоизомерной пары 2 (0,36 г).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,75-0,85 (3Н, т), 1,03 (3Н, с), 1,35-1,55 (1Н, м), 1,60-1,72 (4Н, м), 1,72-1,90 (1Н, м), 2,70-2,85 (4Н, м), 3,92 (3Н, с), 4,83 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,20-7,40 (7Н, м), 7, 53 (1Н, с).
- 80 011638
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/Μδ): найдено: 503 (МН+). С25Н28Р6Ы2О2 соответствует 502. Время удерживания: 2,30 мин.
Пример 258. Хиральный Ы-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]-2-(метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензамид.
Раствор 2-(метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида Ό55 (60 мг, 0,19 ммоль) в безводном Όί,'Μ (1 мл) обрабатывают (+)-[2-метил-1-фенил-2-(1-пирролидинил)пропил]амином Ό6 (60 мг, 0,27 ммоль), затем триэтиламином (5 капель) и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Элюируют смесью 0-80% этилацетата в пентане, получая указанный в заголовке продукт в виде масла (80 мг, 85%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,94 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,69 (4Н, перекрытие м), 2,54 (3Н, с), 2,62 (2Н, м), 2,72 (2Н, м), 4,78 (1Н, с), 7,25-7,45 (6Н, перекрытие м), 7,68 (1Н, с), 7,72 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/Μδ): найдено: 505 (МН+). С24Н26РеЫ2О8 соответствует 504. Время удерживания: 2,24 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в гидрохлорид (85 мг) путем добавления избытка 1М раствора НС1 в простом эфире к раствору амина в Όί,'Μ и растворитель удаляют при пониженном давлении.
Пример 259. Хиральный Ы-[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-(метилтио)-4,6-бис (трифторметил)бензамид
Смесь 2-(метилтио)-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида и метил-2,4-бис(трифторметил)бензоата (112 мг), полученного, как описано в случае соединения Ό55, растворяют в безводном Όί,'Μ (2 мл), и обрабатывают (+)-{1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламином Ό3, энантиомер 2 (33 мг, 0,15 ммоль), и триэтиламином (42 мкл, 0,30 ммоль), и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Элюируют смесью 0-80% этилацетата в пентане, получая указанный в заголовке продукт в виде твердой пены (60 мг, 86%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (1Н, м), 1,4-1,9 (7Н, перекрытие м), 2,22 (6Н, с), 2,52 (3Н, с), 5,05 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 7,22-7,5 (6Н, перекрытие м), 7,68 (1Н, с), 7,71 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, ЬС/Μδ): найдено: 505 (МН+). ^Ή^ΡΉΉδ соответствует 504. Время удерживания: 2,35 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в гидрохлорид (60 мг) путем добавления избытка 1М раствора НС1 в простом эфире к раствору амина в Όί,'Μ и растворитель удаляют при пониженном давлении.
Пример 260. Хиральный Ы-[[1-(диметиламино)циклопентил](фенил)метил]-2-метил-4,6-бис(трифторметил)бензамид.
- 81 011638
Смесь 2-метил-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида и метил-2,4-бис(трифторметил)бензоата (приблизительно 0,5 ммоль), полученного, как описано в случае соединения Ό53, растворяют в безводном ЭСМ (3 мл), и обрабатывают (+)-{1-[амино(фенил)метил]циклопентил}диметиламином Ό3, энантиомер 2 (109 мг, 0,50 ммоль), и триэтиламином (140 мкл, 1,00 ммоль), и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Путем элюирования смесью 0-80% этилацетата в пентане получают указанный в заголовке продукт (86 мг, приблизительно 36%).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (1Н, ушир.м), 1,44-1,86 (7Н, перекрытие м), 2,20 (6Н, с), 2,41 (3Н, ушир.с), 5,10 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,07 (1Н, ушир.с), 7,26-7,42 (5Н, перекрытие м), 7,67 (1Н, с), 7,77 (1Н, с).
Масс-спектр (электрораспыление, БС/М8): найдено: 473 (МН+). С24Н26Р6Ы2О соответствует 472. Время удерживания: 2,25 мин.
Указанный в заголовке продукт превращают в гидрохлорид (90 мг) путем добавления избытка 1М раствора НС1 в диэтиловом эфире к раствору амина в хлороформе и растворитель удаляют при пониженном давлении.
Соединения вышеприведенных примеров можно превращать в их соответствующие гидрохлориды путем растворения исходного свободного основания в ЭСМ или смесях ИСМ/метанол и добавления 1М раствора НС1 в простом эфире, затем путем выпаривания и высушивания в вакууме. Соединения, очищенные путем масс-направленной автоочистки, выделяют в виде формиата, который можно превращать в свободное основание посредством 8СХ-колонки и в соответствующий гидрохлорид путем введения во взаимодействие с 1М раствором НС1 в простом эфире, как описано выше.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль или сольват (1) где
    Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила, фенила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкилсульфокси, С1-4-алкилсульфонила, брома и хлора;
    Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С!-4-алкила, фенила, галоген-С!-4алкила, галоген-С!-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкокси-С1-4-алкила и С3-6-циклоалкила;
    Ζ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С3-6-циклоалкила;
    Ζ4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-3-алкила, галоген-С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, фенила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкокси-С1-4-алкила и С3-6-циклоалкила;
    Ζ5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, фенила, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси, галогенфенила, С1-4-алкокси-С1-4-алкила и С3-6-циклоалкила;
    причем, если более чем один из Ζ'-Ζ5 означает метокси, тогда только Ζ1 и Ζ5 означают метокси;
    К3 и К4 независимо выбирают из водорода и С1-4-алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами Υ; или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл, необязательно замещенный группой Υ';
    Υ выбирают из группы, состоящей из С;-4-алкокси, гидрокси, галоген-С;-4-алкокси и С3-5-циклоалкила;
    Υ' выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галогена, гидрокси, галоген-С1-4-алкокси, С3-5-циклоалкила и С5-10-арила; или Υ' образует мостик -СН2- или -СН2-СН2- между двумя атомами 4-, 5-, 6- или 7-членного карбоцикла;
    К5 и К6 независимо означают С1-4-алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами Х; или К5 и К6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5или 6-членный карбоцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами Х'; причем в случае, когда К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5членный карбоцикл, этот цикл может необязательно, кроме того, содержать дополнительную гетероатомную группу, выбранную из О, N и 8(О)т, где т=0, 1 или 2;
    - 82 011638
    X выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С5-10-арила; и
    X' выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, галоген-С1-4-алкила, галоген-С1-4-алкокси и С5-10-арила;
    причем В3, В4, В5 и В6 не все одновременно означают незамещенный метил;
    при условии, что когда, одновременно, Ζ1 означает пропилокси, Ζ3 означает хлор, Ζ2=Ζ4=Ζ5=Η и В5 и В6, оба, означают метил, тогда В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют 2-метил пирролидиновую группу;
    когда, одновременно, Ζ1 означает метил, Ζ3 означает метокси, Ζ2=Ζ4=Ζ5=Η и В5 и В6, оба, означают метил, тогда В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют пирролидиновую группу.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (1а) или его соль или сольват (1а) где
    Ζ1 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-2-алкокси, С1-4-алкилтио, галоген-С1-4-алкила и хлора;
    Ζ2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, галоген-С1-4-алкила и С1-4-алкила;
    Ζ3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, галоген-С1-4-алкила и С1-4-алкила;
    Ζ4 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;
    Ζ5 выбирают из группы, состоящей из брома, С1-4-алкила, С1-4-алкокси и галоген-С1-4-алкила;
    В3 и В4 независимо означают незамещенный метил или этил, или В3 и В4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5- или 6-членный карбоцикл;
    В5 и В6 независимо означают метил или этил, или В5 и В6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный карбоцикл;
    и по меньшей мере одна из пар групп В3/В4 и В5/В6 образует циклическую группу с атомом азота или атомом углерода, к которому они, соответственно, присоединены.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, которое является любым из соединений примеров 1-260 или его солью или сольватом.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 в терапии.
  5. 5. Применение по п.4 при лечении нарушения, опосредуемого С1уТ1.
  6. 6. Применение по п.5, где нарушением является психоз, включая шизофрению, деменцию или дефицит внимания.
  7. 7. Способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от нарушения или восприимчивого к нарушению, опосредуемому С1уТ1, который включает введение эффективного количества соединения по п.4.
  8. 8. Способ по п.7, где нарушением является психоз, включая шизофрению, деменцию или дефицит внимания.
  9. 9. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, опосредуемого С1уТ1.
  10. 10. Применение по п.9, где нарушением является психоз, включая шизофрению, деменцию или дефицит внимания.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.4, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, включающая, кроме того, один или несколько других терапевтических агентов, выбранных из антидепрессантов, выбранных из антагонистов 5НТ3, агонистов серотонина, антагонистов ΝΚ-1, селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина (88Ш), ингибиторов повторного поглощения норадреналина (8ΝΚΙ), трициклических антидепрессантов, допаминергических антидепрессантов, антагонистов Н3, антагонистов 5НТ1А, антагонистов 5НТ1В, антагонистов 5ΗΤ1Ό, агонистов Ό1, агонистов М1, противосудорожных агентов, атипических антипсихотических лекарственных средств и когнитивных усилителей.
  13. 13. Способ получения соединения по любому из пп.1-3, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (ΙΙ)
    - 83 011638 (II) где В3, В4, В5 и В6 имеют значения, как описано для формулы (I), по любому из пп.1-3, с соединением формулы (III)
    ОН) где Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 имеют значения, как описано для формулы (I), по любому из пп.1-3, а Ь представляет собой подходящую удаляемую группу;
    и, впоследствии, необязательно удаление любых защитных групп, и/или превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или образование соли или сольвата.
EA200701356A 2004-12-23 2005-12-21 Ингибиторы транспорта глицина EA011638B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0428231A GB0428231D0 (en) 2004-12-23 2004-12-23 Compounds
GB0509204A GB0509204D0 (en) 2005-05-05 2005-05-05 Compounds
GB0524320A GB0524320D0 (en) 2005-11-29 2005-11-29 Compounds
PCT/GB2005/004951 WO2006067423A1 (en) 2004-12-23 2005-12-21 Glycine transport inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701356A1 EA200701356A1 (ru) 2007-12-28
EA011638B1 true EA011638B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=36051583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701356A EA011638B1 (ru) 2004-12-23 2005-12-21 Ингибиторы транспорта глицина

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7745642B2 (ru)
EP (1) EP1841727A1 (ru)
JP (1) JP2008525400A (ru)
KR (1) KR20070091210A (ru)
AR (1) AR055296A1 (ru)
AU (1) AU2005317950A1 (ru)
BR (1) BRPI0519366A2 (ru)
CA (1) CA2592467A1 (ru)
EA (1) EA011638B1 (ru)
IL (1) IL183975A0 (ru)
MA (1) MA29099B1 (ru)
MX (1) MX2007007888A (ru)
NO (1) NO20073300L (ru)
PE (1) PE20061156A1 (ru)
TW (1) TW200633957A (ru)
WO (1) WO2006067423A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9861639B2 (en) 2012-10-12 2018-01-09 H. Lundbeck A/S Cyclic amines

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1874721A2 (en) * 2004-12-23 2008-01-09 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors
PE20061156A1 (es) 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
PE20061330A1 (es) * 2004-12-23 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de benzamida como inhibidores del transportador de glicina
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0600427D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612425D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612416D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612420D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612435D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612437D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2010530397A (ja) * 2007-06-20 2010-09-09 グラクソ グループ リミテッド アミド形成の改善方法
US8080541B2 (en) * 2009-08-27 2011-12-20 Hoffman-La Roche Inc. Carbocyclic GlyT-1 receptor antagonists
US8524909B2 (en) 2010-02-02 2013-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-pyran derivatives
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
WO2013055386A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
EP4211108A1 (en) * 2020-09-08 2023-07-19 Demagtech Pty Ltd Compounds and methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145209A (en) * 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
WO2003055478A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Smithkline Beecham P.L.C. Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2746959A (en) 1953-06-02 1956-05-22 American Home Prod Diphenylethylenediamine-penicillin salt
BE789025A (fr) 1971-09-23 1973-03-20 Allen & Hanburys Ltd Nouvelles ethylene diamines substituees
NZ237443A (en) 1990-04-10 1993-11-25 Asta Medica Ag Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions
CA2322164A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
AU2001254546A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines
JP4176633B2 (ja) 2001-07-17 2008-11-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体
EP1594840B1 (en) 2003-02-17 2006-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine-benzenesulfonamide derivatives
ES2314418T3 (es) 2003-05-02 2009-03-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de amidas del acido 4-bromo-5-(2-clorobenzoilamino)-1h-pirazol-3-carboxicilico y compuestos relacionados como antagonistas del receptor b1 de bradiquinina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
DE602004009323T2 (de) 2003-09-09 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
GB0408777D0 (en) 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US7572792B2 (en) 2004-04-29 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Azetidine glycine transporter inhibitors
PE20061330A1 (es) 2004-12-23 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de benzamida como inhibidores del transportador de glicina
EP1874721A2 (en) 2004-12-23 2008-01-09 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors
PE20061156A1 (es) 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
GB0612420D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145209A (en) * 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
WO2003055478A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Smithkline Beecham P.L.C. Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. VISO ET AL.: "Highly Diatereoselective [3+2]Cycloadditions between Nonracemic p-Tolylsulfinimines and Iminoesters: An Efficient Entry to Enantiopure Imidazolidines and Vicinal Diaminoalcohols", CHEM. EUR. J., vol. 9, 2003, pages 2867-2876, XP002374267, Compound 18a *
P.N. BECKER ET AL.: "A New Method for 1,2-Diamination of Alkenes Using Cyclopentadienylnitrosylcobalt Dimer/NO/LiAlH4", J. AM. CHEM. SOC., vol. 102, 1980, pages 5676-5677, XP002374266, Table I, third entry (2-methyl-l-phenylpropane-1,2-diamine) *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9861639B2 (en) 2012-10-12 2018-01-09 H. Lundbeck A/S Cyclic amines
US10124010B2 (en) 2012-10-12 2018-11-13 Mindimmune Therapeutics, Inc. Cyclic amines

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070091210A (ko) 2007-09-07
US20080287547A1 (en) 2008-11-20
JP2008525400A (ja) 2008-07-17
PE20061156A1 (es) 2006-12-16
BRPI0519366A2 (pt) 2009-01-20
NO20073300L (no) 2007-08-28
EA200701356A1 (ru) 2007-12-28
IL183975A0 (en) 2007-10-31
EP1841727A1 (en) 2007-10-10
WO2006067423A1 (en) 2006-06-29
AR055296A1 (es) 2007-08-15
MX2007007888A (es) 2007-07-18
CA2592467A1 (en) 2006-06-29
AU2005317950A1 (en) 2006-06-29
MA29099B1 (fr) 2007-12-03
US7745642B2 (en) 2010-06-29
TW200633957A (en) 2006-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011638B1 (ru) Ингибиторы транспорта глицина
JP5140077B2 (ja) バニロイド受容体ＴＲＰＶｌ関連障害の処置において有用なベンゾイミダゾール誘導体
CN103180299A (zh) 四氢化萘和二氢化茚衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途
WO2006024837A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
WO2001070731A1 (en) Decahydro-isoquinolines
JP2009503006A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害剤ならびに神経および神経精神障害の治療におけるその使用
JP2009530247A (ja) Ｎ−フェニル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体およびグリシン輸送体阻害剤としてのそれらの使用
JP2008525398A (ja) グリシン輸送阻害剤
JP2008525403A (ja) グリシントランスポーター阻害化合物としての酸素含有複素環
JP2009533385A (ja) １−（２−アリール−２−オキソエチル）−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−２−オン誘導体およびグリシントランスポーター阻害薬としてのそれらの使用
JP2009530246A (ja) グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用
EA009193B1 (ru) N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы
JP2008525399A (ja) グリシン輸送阻害剤
JP2008525402A (ja) ２−アミノ−１−フェニルエチルカルボキサミド誘導体
JP2007533715A (ja) ＧｌｙＴ１阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物
JP2010517963A (ja) 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
EP2041082B1 (en) Pyrrolidine derivatives having activity at the glyt1 transporter
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
JP2010517959A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
JP2009535301A (ja) グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用
JP2009526844A (ja) ピペラジン誘導体
JP2010515662A (ja) グリシントランスポーターＧｌｙＴ１に活性を有する化合物およびその使用
KR20190126525A (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체
JP2010517960A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU