CN108135883A - 含有芳基烷基胺化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有(4‑{(3S)‑3‑[(1R)‑1‑(萘‑1‑基)乙基氨基]吡咯烷‑1‑基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、及赋形剂的药物组合物等。

Description

含有芳基烷基胺化合物的药物组合物
相关申请参照
本专利申请要求基于于2015年10月7日提出申请的日本申请特愿2015-199694号及于2016年10月6日提出申请的日本申请特愿2016-197725号的优先权，将这些日本申请的全部公开内容并入本文，作为本申请发明的公开内容的一部分。
技术领域
本发明涉及具有针对钙敏感受体(CaSR)的活化作用、作为药物(尤其是甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药)有用的含有芳基烷基胺化合物的药物组合物等。
背景技术
甲状旁腺激素(PTH)具有诱导骨吸收而增加血钙(Ca)的生理功能，是担负保持血中Ca的稳态的作用的激素。若PTH的分泌亢进慢性持续，则由于Ca从骨中持续溶出而导致血中Ca浓度上升，发生代谢异常。因此，PTH的分泌与合成通过经由可感知细胞外钙离子(Ca2+)浓度的Ca敏感受体(CaSR)的信号传递而被严密控制。另外，关于具有针对CaSR的活化作用的化合物，报道了可期待其通过降低血中PTH浓度从而显示抗甲状旁腺功能亢进作用(参见专利文献1及非专利文献1～5)。
另一方面，专利文献1中，作为具有针对CaSR的活化作用或拮抗作用的芳基烷基胺化合物，公开了具有以下结构的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸〔4-{(3S)-3-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethylamino]pyrrolidin-1-yl}phenyl acetic acid〕(以下，称为“化合物A”)。
[化学式1]
然而，专利文献1中，对于化合物A相对于光、热(温度)等的稳定性等物理性质和化学性质没有任何公开，对于可作为药品使用的含有化合物A的药物组合物也没有任何公开。另一方面，专利文献5中公开了化合物A的结晶的稳定性试验的结果。
另外，专利文献2中记载了通过在包衣颗粒的内核颗粒中配合碳酸钙来降低温湿度环境下的硫酸离子的生成量、从而改善主药(托吡酯)的稳定性，专利文献3中记载了通过使片剂的涂覆膜(日文：剤皮)中存在无机物及/或着色剂来实施遮光性膜包衣、从而改善存在于核片中的二芳基乙烯化合物的光稳定性，专利文献4中记载了通过在片剂中配合结晶纤维素来降低温湿度环境下的杂质生成量、从而改善作为主药的左甲状腺素的稳定性，专利文献2～4均与专利文献1同样，对于可作为药品使用的含有化合物A的药物组合物没有任何公开。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/115975号
专利文献2：日本特开2012-056948号公报
专利文献3：国际公开第2005/030219号
专利文献4：日本专利第4880457号
专利文献5：国际公开第2015/034031号
非专利文献
非专利文献1：Nature,366：p.575-580,1993；
非专利文献2：Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95：p.4040-4045，1998；
非专利文献3：Annu.Rev.Nutr.,20：p.507-533,2000
非专利文献4：The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,32：p.789-804,2000
非专利文献5：Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,9；p.123-132,2000
发明内容
本发明的目的在于提供含有作为甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药有用的芳基烷基胺化合物、且可被允许作为药品的稳定的药物组合物等。
本发明涉及以下的(1)～(39)。
(1)药物组合物，所述药物组合物含有(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、及赋形剂。
(2)如前述(1)所述的药物组合物，其中，赋形剂为选自糖、糖醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物及无机盐中的1种以上的物质。
(3)如前述(1)或(2)所述的药物组合物，其中，赋形剂为选自乳糖、白糖、麦芽糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、结晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠及磷酸钙中的1种以上的物质。
(4)如前述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有0.1重量份～99.9重量份的赋形剂。
(5)如前述(1)～(4)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还含有选自粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂及光泽剂中的1种以上的添加物。
(6)如前述(5)所述的药物组合物，其中，粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇(macrogol)、淀粉、明胶、糊精、普鲁兰多糖、琼脂及阿拉伯胶中的1种以上的物质。
(7)如前述(5)所述的药物组合物，其中，碱性添加剂为选自碱性氧化物、碱性氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐及偏硅酸铝酸盐中的1种以上的物质。
(8)如前述(7)所述的药物组合物，其中，碱性添加剂为选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、硅酸钙及偏硅酸铝酸镁(magnesiumaluminometasilicate)中的1种以上的物质。
(9)如前述(5)所述的药物组合物，其中，崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、部分预胶化淀粉及淀粉中的1种以上的物质。
(10)如前述(5)所述的药物组合物，其中，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、单硬脂酸甘油酯、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumarate)及蔗糖脂肪酸酯类中的1种以上的物质。
(11)如前述(5)所述的药物组合物，其中，着色剂为选自黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石、三氧化二铁、氧化铁黑、叶绿素铜、叶绿酸铜钠、炭黑、药用炭、食用色素、甘草提取物、绿茶粉、核黄素、丁酸核黄素(riboflavin butyrate)、核黄素磷酸钠及肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(octyldodecyl myristate)中的1种以上的物质。
(12)如(5)所述的药物组合物，其中，光泽剂为选自巴西棕榈蜡、虫胶、蜂蜡、氢化油和硬脂酸镁中的1种以上的物质。
(13)如前述(1)～(12)中任一项所述的药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有0.1重量份～99.9重量份的添加物。
(14)如前述(1)～(13)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有包衣被膜(coating film)。
(15)如前述(14)所述的药物组合物，其中，包衣被膜含有选自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化钛及滑石中的1种以上的包衣剂。
(16)如前述(15)所述的药物组合物，其中，水溶性聚合物为选自聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(polyvinyl alcohol-acrylic acid-methylmethacrylate copolymer)及聚乙二醇中的1种以上的聚合物。
(17)如前述(14)～(16)中任一项所述的药物组合物，其中，相对于100重量份包衣被膜而言，含有0.1重量份～100重量份包衣剂。
(18)如前述(14)～(17)中任一项所述的药物组合物，其具有：
含有聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物的第一包衣被膜；和
含有选自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化钛及滑石中的1种以上的包衣剂的第二包衣被膜。
(19)如前述(18)所述的药物组合物，其中，第二包衣被膜含有选自水溶性聚合物、乳糖、及氧化钛中的1种以上的包衣剂。
(20)如前述(19)所述的药物组合物，其中，第二包衣被膜含有着色剂。
(21)药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有：
0.5～5.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐，
50.0～90.0重量份的赋形剂，
1.0～5.0重量份的粘合剂，
0.5～5.0重量份的碱性添加剂，
2.0～10.0重量份的崩解剂，
0.5～3.0重量份的润滑剂，
3.0～10.0重量份的包衣剂，和
0.1～1.0重量份的着色剂。
(22)药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有：
0.5～2.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐，
70.0～90.0重量份的赋形剂，
1.0～3.0重量份的粘合剂，
0.5～2.0重量份的碱性添加剂，
2.0～5.0重量份的崩解剂，
0.5～2.0重量份的润滑剂，
5.0～10.0重量份的包衣剂，和
0.1～1.0重量份的着色剂。
(23)如前述(21)或(22)所述的药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，还含有0.01～1重量份的光泽剂。
(24)如前述(21)～(23)中任一项所述的药物组合物，其中，赋形剂为甘露糖醇及/或结晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，碱性添加剂为碳酸钙，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为选自水溶性聚合物、乳糖及氧化钛中的1种以上的包衣剂，着色剂为黄色三氧化二铁。
(25)如前述(24)所述的药物组合物，其中，水溶性聚合物为选自聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素及聚乙二醇中的1种以上的水溶性聚合物。
(26)如前述(1)～(25)中任一项所述的药物组合物，其中，(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐的中值粒径(D90)为75μm以下。
(27)如前述(1)～(25)中任一项所述的药物组合物，其中，(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐的中值粒径(D90)为50μm以下。
(28)如前述(1)～(25)中任一项所述的药物组合物，其中，(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐的中值粒径(D90)为35μm以下。
(29)如前述(1)～(28)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为甲状旁腺功能亢进症的预防用组合物或治疗用组合物。
(30)如前述(1)～(29)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为口服用制剂。
(31)如前述(1)～(30)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为固体制剂。
(32)如前述(31)所述的药物组合物，其中，固体制剂具有片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂或干糖浆的形态。
(33)如前述(31)所述的药物组合物，其中，固体制剂为片剂。
(34)泡罩包装品(blister pack product)，其是使用前述(1)～(33)中任一项所述的药物组合物、以及对聚合物进行层压而得到的膜和铝箔制造的。
(35)如前述(34)所述的泡罩包装品，其中，对聚合物进行层压而得到的膜是对选自聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯及聚三氟氯乙烯中的1种以上的聚合物进行层压而得到的膜。
(36)如前述(34)或(35)所述的泡罩包装品，其中，铝箔是减少了粘接剂中的三聚氰胺树脂量的铝箔。
(37)药物包装品，其中将前述(34)～(36)中任一项所述的泡罩包装品封入包装体中。
(38)如前述(37)所述的药物包装品，其中，包装体为铝袋。
(39)如前述(37)或(38)所述的药物包装品，其中，在包装体内还封入有脱氧剂及/或干燥剂。
通过本发明，可提供含有作为甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药有用的芳基烷基胺化合物、且可被允许作为药品的稳定的药物组合物等。
具体实施方式
本发明的药物组合物含有作为有效成分芳基胺化合物的化合物A或其药理学上允许的盐、及赋形剂。
本发明中的化合物A的结构如上所述，其可利用国际公开第2005/115975号中公开的方法或以此为准的方法制造。作为化合物A的药理学上允许的盐，可举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、胺盐等有机碱盐等。本发明的化合物A或其药理学上允许的盐中，其分子内盐、加成物、它们的溶剂化物、或水合物等均被包含在内。本发明的药物组合物中，化合物A或其药理学上允许的盐的含量没有特别限制，例如，优选在药物组合物中含有0.01mg～100mg，更优选含有0.1mg～20mg，进一步优选含有0.5mg～5mg，特别优选含有1mg～2mg。本发明的药物组合物中，化合物A或其药理学上允许的盐的含量没有特别限制，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.3重量份～5.0重量份，更优选含有0.5重量份～5.0重量份，进一步优选含有0.5重量份～2.0重量份，进一步优选含有0.5重量份～1.5重量份。另外，本发明的药物组合物中使用的化合物A或其药理学上允许的盐的粒径以中值粒径(D90)计优选为100μm以下，更优选为75μm以下，进一步优选为50μm以下，特别优选为35μm以下。
本发明的药物组合物中含有的赋形剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的赋形剂即可，可举出例如糖、糖醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物、无机盐等，优选为乳糖(更优选为乳糖水合物)、白糖、麦芽糖、蔗糖、甘露糖醇(优选为D-甘露糖醇)、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、结晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠、磷酸钙等，可将这些赋形剂中的2种以上组合使用。对于本发明的药物组合物中含有的赋形剂而言，优选组合使用甘露糖醇(优选为D-甘露糖醇)和结晶纤维素。本发明的药物组合物中，赋形剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.1重量份～99.9重量份的赋形剂，更优选含有1重量份～95重量份，进一步优选含有10重量份～90重量份。本发明的药物组合物除了含有化合物A及赋形剂以外，还可含有可作为药物使用的其他添加物，例如，可含有选自可在药物制剂中使用的粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、及光泽剂中的1种以上的添加物。需要说明的是，本说明书中的粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、光泽剂不限于各自记载的用途(功能)，也可用于其他用途(功能)(例如，将粘合剂作为赋形剂使用，将赋形剂作为粘合剂使用等)。
本发明中的粘合剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的粘合剂即可，可举出例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等纤维素衍生物、羟丙基淀粉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇(聚乙二醇(macrogol))、淀粉、明胶、糊精、普鲁兰多糖、琼脂、阿拉伯胶等，优选为羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，可将它们中的2种以上的粘合剂组合使用。本发明的药物组合物中，粘合剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.1重量份～10重量份，更优选含有0.5重量份～7重量份，进一步优选含有1重量份～5重量份。
本发明中的碱性添加剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的碱性添加剂即可，可举出例如碱性氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐及偏硅酸铝酸盐等，作为碱性氧化物，可举出氧化镁等，作为碱性氢氧化物，可举出氢氧化镁、氢氧化铝等，作为碳酸盐，可举出碳酸镁、碳酸钙等，作为碳酸氢盐，可举出碳酸氢钠等，作为硅酸盐，可举出硅酸钙等，作为偏硅酸铝酸盐，可举出偏硅酸铝酸镁等。这些碱性添加剂中，优选碳酸镁、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁、碳酸钙等，更优选碳酸钙，可将它们中的2种以上的碱性添加剂组合使用。本发明的药物组合物中，碱性添加剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.01重量份～50重量份，更优选含有0.1重量份～30重量份，进一步优选含有0.5重量份～10重量份。
本发明中的崩解剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的崩解剂即可，可举出例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、部分预胶化淀粉、淀粉等，优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等，可将它们中的2种以上的崩解剂组合使用。本发明的药物组合物中，崩解剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.5重量份～20重量份，更优选含有1重量份～15重量份，进一步优选含有3重量份～10重量份。
本发明中的润滑剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的润滑剂即可，例如优选硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、单硬脂酸甘油酯、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯类(例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯等)等，可将它们中的2种以上的润滑剂组合使用。本发明的药物组合物中，润滑剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.05重量份～10重量份，更优选含有0.1重量份～5重量份，进一步优选含有0.5重量份～3重量份。
本发明中的着色剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的着色剂即可，可举出例如黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石、三氧化二铁、氧化铁黑、叶绿素铜、叶绿酸铜钠、炭黑、药用炭、食用色素、甘草提取物、绿茶粉、核黄素、丁酸核黄素、核黄素磷酸钠及肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等，优选为黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石、三氧化二铁等，可将它们中的2种以上的着色剂组合使用。本发明的药物组合物中，着色剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份的化合物A或其药理学上允许的盐而言，优选含有0.0001重量份～10000重量份，更优选含有0.01重量份～1000重量份，进一步优选含有0.1重量份～500重量份。
本发明中的光泽剂没有特别限制，只要是可作为药物使用的光泽剂即可，例如优选巴西棕榈蜡、虫胶、蜂蜡、氢化油、硬脂酸镁等，可将它们中的2种以上的光泽剂组合使用。本发明的药物组合物中，光泽剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份药物组合物而言，优选含有0.0001重量份～100重量份，更优选含有0.001重量份～10重量份，进一步优选含有0.01重量份～1重量份。
本发明中的赋形剂、粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂及光泽剂还包括它们的水合物、溶剂化物、盐等。
本发明的药物组合物可以不具有包衣被膜(涂覆膜)，但为了赋予光稳定性、相对于温湿度的保存稳定性等，优选具有包衣被膜(涂覆膜)。该包衣被膜可通过对本发明的药物组合物进行包衣处理来赋予，该包衣处理可通过利用喷雾包衣法等向含有化合物A等的未包衣制剂喷雾含有包衣剂的包衣液来进行。可使该包衣剂在包衣液中溶解、悬浮、分散等来使用，作为构成该包衣液的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇等醇类等，更优选为水。作为构成该包衣剂的成分，没有特别限制，可举出例如水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化钛、滑石、聚乙烯吡咯烷酮等，作为该水溶性聚合物，可举出聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇等。该包衣剂的含量没有特别限制，例如，相对于100重量份包衣被膜而言，优选含有0.1重量份～100重量份包衣剂，更优选含有0.5重量份～80重量份，进一步优选含有1重量份～60重量份。作为该包衣处理中使用的包衣液的使用量，没有特别限制，只要能向药物组合物赋予光稳定性等即可，相对于100重量份未包衣制剂(未进行包衣处理的制剂)而言，包衣被膜(涂覆膜)以干燥状态计优选为0.01重量份～90重量份，更优选为0.05重量份～70重量份，进一步优选为0.1重量份～50重量份。本发明的药物组合物优选具有第一包衣被膜和第二包衣被膜，作为第一包衣被膜，优选含有聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物，作为第二包衣被膜，优选含有选自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化钛及滑石中的1种以上的包衣剂，更优选含有选自水溶性聚合物、乳糖、及氧化钛中的1种以上的包衣剂。作为本发明的药物组合物的其他方式，作为第二包衣被膜，优选含有着色剂。
根据本发明的药物组合物的优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.5～5.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、50.0～90.0重量份的赋形剂、1.0～5.0重量份的粘合剂、0.5～5.0重量份的碱性添加剂、2.0～10.0重量份的崩解剂、0.5～3.0重量份的润滑剂、3.0～10.0重量份的包衣剂、及0.1～1.0重量份的着色剂的药物组合物。此处，优选的是，赋形剂为甘露糖醇及/或结晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，碱性添加剂为碳酸钙，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为选自水溶性聚合物、乳糖及氧化钛中的1种以上的包衣剂，并且着色剂为黄色三氧化二铁。
根据本发明的药物组合物的优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.5～5.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、50.0～89.0重量份的赋形剂、1.0～5.0重量份的粘合剂、0.5～5.0重量份的碱性添加剂、3.0～10.0重量份的崩解剂、0.5～3.0重量份的润滑剂、3.0～10.0重量份的包衣剂、及0.1～1.0重量份的着色剂的药物组合物。此处，优选的是，赋形剂为甘露糖醇及/或结晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，碱性添加剂为碳酸钙，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为选自水溶性聚合物、乳糖及氧化钛中的1种以上的包衣剂，并且着色剂为黄色三氧化二铁。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.5～2.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、70.0～90.0重量份的赋形剂、1.0～3.0重量份的粘合剂、0.5～2.0重量份的碱性添加剂、2.0～5.0重量份的崩解剂、0.5～2.0重量份的润滑剂、5.0～10.0重量份的包衣剂、及0.1～1.0重量份的着色剂的药物组合物。此处，优选的是，赋形剂为甘露糖醇及/或结晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，碱性添加剂为碳酸钙，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为选自水溶性聚合物、乳糖及氧化钛中的1种以上的包衣剂，并且着色剂为黄色三氧化二铁。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.5～2.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、70.0～89.0重量份的赋形剂、1.0～3.0重量份的粘合剂、0.5～2.0重量份的碱性添加剂、3.0～5.0重量份的崩解剂、0.5～2.0重量份的润滑剂、5.0～10.0重量份的包衣剂、及0.1～1.0重量份的着色剂的药物组合物。此处，优选的是，赋形剂为甘露糖醇及/或结晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，碱性添加剂为碳酸钙，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为选自水溶性聚合物、乳糖及氧化钛中的1种以上的包衣剂，并且着色剂为黄色三氧化二铁。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、及作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素的药物组合物。通过同时含有甘露糖醇和结晶纤维素作为赋形剂，可实现化合物A或其药理学上允许的盐的稳定化。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、及作为崩解剂的3.0～10.0重量份(优选3.0～5.0重量份)的交联羧甲基纤维素钠的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、及作为碱性添加剂的0.5～5.0重量份(优选0.5～2.0重量份)的碳酸钙的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、作为碱性添加剂的0.5～5.0重量份(优选0.5～2.0重量份)的碳酸钙、及作为包衣剂的3.0～10.0重量份(优选4.0～7.0重量份)的水溶性聚合物(优选聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、或它们的混合物)的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、作为碱性添加剂的0.5～5.0重量份(优选0.5～2.0重量份)的碳酸钙、作为包衣剂(第一包衣被膜)的0.5～5.0重量份(优选1.0～2.0重量份)的水溶性聚合物(优选聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物)、及作为包衣剂(第二包衣被膜)的0.5～5.0重量份(优选1.0～3.1重量份)的水溶性聚合物(优选羟丙甲基纤维素、聚乙二醇(例如，聚乙二醇(macrogol))、及/或它们的混合物)的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、及作为粘合剂的1.0～5.0重量份(优选1.0～3.0重量份)的羟丙基纤维素的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、及作为润滑剂的0.5～3.0重量份(优选0.5～2.0重量份)的硬脂酸镁的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、及作为包衣剂的3.0～10.0重量份(优选4.0～7.0重量份)的水溶性聚合物(优选聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、或它们的混合物)的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的其他优选方式，可提供含有相对于100重量份药物组合物而言为0.3～5.0重量份(优选0.5～5.0重量份、更优选0.5～2.0重量份、进一步优选0.5重量份～1.5重量份)的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、作为赋形剂的50.0～70.0重量份(优选50.0～60.0重量份)的甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)、作为赋形剂的20.0～40.0重量份(优选20.0～30.0重量份)的结晶纤维素、作为包衣剂(第一包衣被膜)的0.5～5.0重量份(优选1.0～2.0重量份)的水溶性聚合物(优选聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物)、及作为包衣剂(第二包衣被膜)的0.5～5.0重量份(优选1.0～3.1重量份)的水溶性聚合物(优选羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及/或它们的混合物)的药物组合物。
本发明的药物组合物例如可用于甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺癌或无法进行甲状旁腺摘除术的或术后复发的原发性甲状旁腺功能亢进症中的高钙血症的预防药、治疗药等，可优选用于甲状旁腺功能亢进症(更优选继发性甲状旁腺功能亢进症)的预防药、治疗药。
本发明的药物组合物为口服用制剂或肠胃外用制剂均可，优选为口服用制剂，可在该口服用制剂中进一步添加着色剂、矫味剂等。
本发明的药物组合物的形态没有特别限制，优选为固体制剂，更优选具有片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂或干糖浆的形态，进一步优选为片剂。
本发明的药物组合物的制造方法没有特别限制，例如，可利用在压缩成型等制剂学的技术领域中通常使用的方法来制造，例如，可通过利用挤出制粒法(利用螺杆挤出制粒装置、辊挤出式制粒装置等进行)、转动制粒法(利用转鼓型制粒装置、离心转动型制粒装置等进行)、流化床制粒法(利用流化床制粒装置、转动流化床制粒装置等进行)、搅拌制粒法(利用搅拌制粒装置等进行)等进行湿式制粒来制造。在任意情况下，例如优选下述方法：将化合物A或其药理学上允许的盐和添加物混合，向得到的混合物中添加溶剂或粘合剂溶液而进行制粒，将得到的制粒物干燥。作为使用的溶剂，可举出例如水、乙醇、异丙醇、它们的混合溶剂等，作为粘合剂溶液，可举出在例如水、乙醇、异丙醇、它们的混合溶剂等中溶解粘合剂而得到的溶液，最优选粘合剂的水溶液。接下来，例如，在制备片剂时，可举出：利用压缩压片机使得到的干燥制粒物形成片剂。压片压力例如可从300～3000kg/cm2的范围适当选择。片剂尺寸没有特别限制，例如优选每1片的重量为20～3000mg，片剂的直径为5～15mm。在对片剂实施包衣处理时，可举出：用溶解/分散有包衣组合物的溶液/分散液将得到的片剂(未包衣片)包衣，形成涂覆膜。作为溶解/分散该包衣组合物的溶剂，可举出例如水、乙醇、异丙醇、它们的混合溶剂等，其中优选水。包衣例如可使用现有类型的锅型包衣机、通气式包衣机、流化床型包衣装置、转动流动型包衣装置等进行。
本发明的泡罩包装品是使用含有上述化合物A等的药物组合物、以及对聚合物进行层压而得到的膜和铝箔制造的制品。该对聚合物进行层压而得到的膜没有特别限制，只要是在泡罩包装品中通常使用的膜即可，优选对聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚三氟氯乙烯等聚合物进行层压而得到的膜等。作为该铝箔，没有特别限制，只要是在泡罩包装品中使用的铝箔即可，可以是常规的通用铝箔，但优选为减少了粘接剂中的三聚氰胺树脂量的铝箔。本发明的泡罩包装品的制造方法没有特别限制，可通过以下方式得到：利用通常使用的泡罩包装机，对于该对聚合物进行层压而得到的膜，成型成凹袋(pocket)，投入片剂，通过热等将铝箔密封。
本发明的药物包装品是将前述泡罩包装品封入至包装体中而得到的产物。作为该包装体，没有特别限制，只要是在药物包装品中通常使用的包装体即可，优选为铝袋等。可在该药物包装品中同时封入通常的可被封入药物包装品中的物质，优选将脱氧剂及/或干燥剂与前述泡罩包装品同时封入。本发明的药物包装品可通过以下方式制造：将按照上述方式制造的泡罩包装品等封入到铝袋等包装体中，使用热封机等进行密封。
根据本发明的其他方式，可提供治疗或预防方法，所述方法包括下述步骤：将含有有效量的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐和赋形剂的组合物施予至对象(优选为需要所述组合物的对象)。该治疗或预防方法优选为甲状旁腺功能亢进症的治疗或预防方法。
根据本发明的其他方式，可提供一种组合物，所述组合物含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐、及赋形剂，所述组合物用于作为药物的用途。
根据本发明的其他方式，可提供一种组合物，所述组合物含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐、及赋形剂，所述组合物用于治疗或预防甲状旁腺功能亢进症。
根据本发明的其他方式，可提供含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐、及赋形剂的组合物在制造用于治疗或预防甲状旁腺功能亢进症的药剂中的用途。
根据本发明的其他方式，可提供含有4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐、及赋形剂的组合物用于治疗或预防甲状旁腺功能亢进症的用途。
此处，上述组合物中含有的赋形剂可与上述的本发明的药物组合物中含有的赋形剂相同，此外，与本发明的药物组合物同样，还可含有选自粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂及光泽剂中的1种以上的添加物等。另外，上述组合物与上述的本发明的药物组合物同样，也可应用于甲状旁腺癌或无法进行甲状旁腺摘除术的或术后复发的原发性甲状旁腺功能亢进症中的高钙血症。
根据本发明的其他方式，可提供(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐的稳定化方法，其特征在于，在(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐中含有赋形剂。此处所谓稳定化，是指：即使在长期保存(例如，于60℃保存1个月)(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐的情况下，与不含赋形剂的情况相比，有关物质的生成也被进一步抑制。因此，根据本发明的其他优选方式，可提供(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐的有关物质的生成抑制方法，其特征在于，在(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸或其药理学上允许的盐中含有赋形剂。此处，本发明的稳定化方法中，与本发明的药物组合物同样，可利用选自粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂及光泽剂中的1种以上的添加物等而进一步实现稳定化。
实施例
接下来，通过实施例及试验例来具体说明本发明，但本发明不受这些记载的限制。需要说明的是，在与以下的实施例等相关的记载中，将“(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸〔(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethylamino]pyrrolidin-1-yl}phen yl)acetic acid〕”称为“化合物A”。化合物A可利用国际公开第2005/115975号记载的方法得到。另外，以下所用的化合物A使用国际公开第2015/034031号中记载的化合物A的“A型结晶”。
实施例1-1使用甘露糖醇作为赋形剂的片剂的制备
将化合物A 45.0g、D-甘露糖醇(日本药局方，下同)3757.5g、结晶纤维素(CEOLUSPH301(注册商标)，Asahi Kasei Chemicals Corporation，下同)1462.5g及交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，FMC，下同)292.5g放入至流化床制粒机(FLO-5，Freund Corporation)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液(HPC-L，日本曹达，下同)2094g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用整粒机(Comil QC-197S，Powrex)对得到的制粒颗粒进行筛分，形成整粒颗粒。将得到的整粒颗粒(5450g)和硬脂酸镁(111.2g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(Correct 12，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到未包衣片。将被膜混合物1[在100g中含有羟丙甲基纤维素(取代度类型2910，粘度3mPas)(日本药局方)52.0g、氧化钛(日本药局方)23.25g、聚乙二醇(macrogol)6000(日本药局方)14.0g、乳糖水合物(日本药局方)10.0g、黄色三氧化二铁(日本医药品添加物标准(JapanesePharmaceutical Excipients))0.5g、三氧化二铁(日本医药品添加物标准)0.25g]分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。针对未包衣片4885g，使用片剂包衣机(HC-Multi，Freund Corporation)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为5重量份的方式进行包衣，由此，得到目标片剂。
实施例1-2使用乳糖作为赋形剂的片剂的制备
将化合物A 10.0g、乳糖水合物(日本药局方，下同)1043.0g、及低取代度羟丙基纤维素(L-HPC，信越化学，下同)195.0g放入至流化床制粒机(MP-01，Powrex)中并进行混合，喷雾HPC-L水溶液487.5g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用网眼为710μm的筛对得到的制粒颗粒进行筛分，形成整粒颗粒。将得到的整粒颗粒(1089g)和硬脂酸镁(11g，Parteck LUBMST，Merck，下同)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(Correct 12，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到未包衣片(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm)，下同)。将被膜混合物1(具有与上述同样的组成)分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。针对未包衣片200g，使用片剂包衣机(DRC-200，Powrex)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为4重量份的方式进行包衣，由此，得到目标片剂。
在以下的表1中示出实施例1-1及实施例1-2中得到的片剂中的各成分的组成。
[表1]
成分 实施例1-1 实施例1-2
化合物A(mg) 1.0 1.0
乳糖水合物(mg) - 104.3
D-甘露糖醇(mg) 83.5 -
结晶纤维素(mg) 32.5 -
低取代度羟丙基纤维素(mg) - 19.5
交联羧甲基纤维素钠(mg) 6.5 -
羟丙基纤维素(mg) 3.9 3.9
硬脂酸镁(mg) 2.6 1.3
被膜混合物1(mg) 6.5 5.2
总计(mg) 136.5 135
试验例1
对于实施例1-1及实施例1-2中得到的片剂，放入至玻璃瓶(开放)中，在60℃的条件下保存1个月，在如下所示的测定条件(测定条件1)下，对有关物质的生成量进行评价。将结果示于表3。在RRT(相对保留时间)0.45处，在实施例1-1中得到的制剂中未确认到有关物质的生成，在实施例1-2中得到的制剂中，也仅确认到些微的有关物质的生成。根据这些结果，可以理解对于D-甘露糖醇和乳糖水合物中的任意的赋形剂而言，均可得到良好的保存稳定性。此处所谓RRT(相对保留时间)，是指相对于化合物A的保留时间而言的、有关物质的相对保留时间。
(测定条件1)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：220nm)
柱：L-column2(CERI)4.6mm I.D.×150mm
柱温：约40℃的恒定温度
流动相A：水/乙腈/三氟乙酸(1900/100/1)
流动相B：乙腈/水/三氟乙酸(1800/200/1)
流速：1.0mL/分钟
流动相的送液方法：按照以下方式变更流动相A和流动相B的混合比，来控制浓度梯度，进行送液。
[表2]
表2：流动相的浓度梯度
注入后的时间(分钟) 流动相A(体积％) 流动相B(体积％)
0-80 95→35 5→65
80-90 35 65
90-90.1 35→95 65→5
90.1-105 95 5
[表3]
表3：有关物质生成量(相对保留时间(RRT)：0.45，保存条件：60℃，玻璃瓶(开放))
保存期间 实施例1-1 实施例1-2
开始时 ND ND
一个月 ND 0.32％
ND：检测限以下
实施例2-1添加了结晶纤维素的片剂及其铝袋包装品的制备
将化合物A 3.8g、D-甘露糖醇646.2g、结晶纤维素(MCC，CEOLUS PH301(注册商标)，Asahi Kasei Chemicals Corporation，下同)250.0g及交联羧甲基纤维素钠30.0g放入至流化床制粒机(MP-01，Powrex)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液375.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。使用得到的制粒颗粒，利用与实施例1-1同样的方法得到片剂。使用聚丙烯制片材(TAS-2230V，大成化工，下同)及减少了粘接剂中的三聚氰胺树脂量的铝箔(UACJ)，利用半自动PTP片材制备机(FABNTASY，O.M.A.R公司，下同)对得到的片剂进行包装，得到泡罩包装品。将得到的泡罩包装品放入至铝袋(细川洋行)中，利用热封机(heat sealer)(quick Sheeler，志贺包装机，下同)进行密封，得到目标铝袋包装品。
实施例2-2添加了结晶纤维素的片剂及其铝袋包装品的制备
与实施例2-1同样地制备片剂。此外，对于得到的片剂，使用聚丙烯制片材及通用的铝箔(UACJ)，利用与实施例2-1同样的方法，得到目标铝袋包装品。
实施例3-1添加了结晶纤维素的片剂及其铝袋包装品的制备
使用化合物A 3.8g、D-甘露糖醇746.2g、结晶纤维素150.0g及交联羧甲基纤维素钠50.0g，利用与实施例2-1同样的方法制备片剂。利用与实施例2-2同样的方法，由所得的片剂得到目标铝袋包装品。
实施例3-2未添加结晶纤维素的片剂及其铝袋包装品的制备
使用化合物A 3.8g、D-甘露糖醇896.2g及交联羧甲基纤维素钠50.0g，利用与实施例2-1同样的方法制备片剂。利用与实施例2-2同样的方法，由所得的片剂得到目标铝袋包装品。
在以下的表4中示出实施例2-1、2-2、3-1及3-2中得到的片剂中的各成分的组成。
[表4]
表4
试验例2
对于实施例2-1及实施例2-2中得到的铝袋包装品，在60℃的条件下保存1个月，在与试验例1同样的条件下，对片剂的有关物质的生成量进行评价。将结果示于表5。对于实施例2-1及实施例2-2中得到的铝袋包装品中的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，实施例2-1中得到的铝袋包装品(使用减少了粘接剂中的三聚氰胺树脂量的铝箔)中的片剂与实施例2-2的片剂相比，相对保留时间(RRT)为1.28的有关物质的生成量、有关物质的总生成量被进一步抑制。
[表5]
表5：有关物质生成量(RRT：相对保留时间，保存条件：60℃)
ND：检测限以下
试验例3
对于实施例2-1、实施例3-1及实施例3-2中得到的铝袋包装品，在60℃的条件下保存1个月，在如下所示的测定条件2下，对片剂的有关物质的生成量进行评价。将结果示于表6。对于实施例2-1、实施例3-1及实施例3-2中得到的铝袋包装品中的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，实施例2-1及实施例3-1中得到的铝袋包装品中的片剂与实施例3-2中得到的片剂相比，有关物质的生成量被进一步抑制。而且，结晶纤维素的添加量多的实施例2-1的抑制有关物质生成的效果更显著。
[表6]
表6：有关物质生成量(RRT(相对保留时间)：0.99，保存条件：60℃)
保存期间 实施例2-1 实施例3-1 实施例3-2
开始时 ND ND ND
一个月 ND 0.14％ 1.56％
ND：检测限以下
(测定条件2)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：220nm)
柱：L-column2(CERI)4.6mm I.D.×150mm
柱温：约40℃的恒定温度
流动相A：水/乙腈/三氟乙酸(1900/100/1)
流动相B：乙腈/水/三氟乙酸(1800/200/1)
流速：1.0mL/分钟
流动相的送液方法：用流动相A/流动相B(79/21)进行送液。
实施例4-1添加了碳酸钙的片剂的制备
将化合物A 7.69g、D-甘露糖醇1272.3g、结晶纤维素500.0g、交联羧甲基纤维素钠100.0g及碳酸钙(日本药局方，日东粉化工业，下同)20.0g放入至流化床制粒机(FLO-2，Freund Corporation)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液750.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用整粒机(Comil QC-197S，Powrex)将得到的制粒颗粒粉碎，形成整粒颗粒。将得到的整粒颗粒(980.0g)和硬脂酸镁(20.0g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到目标片剂(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
实施例4-2未添加碳酸钙的片剂的制备
将化合物A 7.69g、D-甘露糖醇1292.3g、结晶纤维素500.0g及交联羧甲基纤维素钠100.0g放入至流化床制粒机(FLO-2，Freund Corporation)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液750.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。使用得到的制粒颗粒，利用与实施例4-1同样的方法，得到目标片剂(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
实施例5-1添加了碳酸钙的片剂的制备
将化合物A 7.69g、D-甘露糖醇1252.3g、结晶纤维素500.0g、交联羧甲基纤维素钠100.0g及碳酸钙40.0g放入至流化床制粒机(FLO-2，Freund Corporation)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液750.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。使用得到的制粒颗粒，利用与实施例4-1同样的方法，得到目标片剂(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
在以下的表7中示出实施例4-1、实施例4-2及实施例5-1中得到的片剂中的各成分的组成。
[表7]
表7
成分 实施例4-1 实施例4-2 实施例5-1
化合物A(mg) 0.5 0.5 0.5
D-甘露糖醇(mg) 82.7 84.0 81.4
结晶纤维素(mg) 32.5 32.5 32.5
交联羧甲基纤维素钠(mg) 6.5 6.5 6.5
碳酸钙(mg) 1.3 - 2.6
羟丙基纤维素(mg) 3.9 3.9 3.9
硬脂酸镁(mg) 2.6 2.6 2.6
总计 130mg 130mg 130mg
试验例4
对于实施例4-1、实施例4-2及实施例5-1中得到的片剂，放入至玻璃瓶(开放)中，在40℃/75％RH的条件下保存1个月，在前述测定条件1下，对有关物质的生成量进行评价。将结果示于表8。对于实施例4-1、实施例4-2及实施例5-1中得到的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，与实施例4-2中得到的片剂相比，对于添加了碳酸钙的实施例4-1及实施例5-1中得到的片剂而言，保存后的有关物质(RRT(相对保留时间)为0.52的有关物质及有关物质总量)的生成被进一步抑制。而且，在实施例5-1中，该效果显著。
[表8]
表8：有关物质生成量(RRT：相对保留时间，保存条件：40℃/75％RH)
实施例5-2未实施包衣的片剂的制备
利用与实施例1-2同样的方法，得到目标未包衣片(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm)，下同)。
实施例6实施了包衣的片剂的制备
将前述被膜混合物1分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。对于前述实施例5-2中得到的未包衣片，使用片剂包衣机(DRC-200，Powrex)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为4重量份的方式进行包衣，由此，得到目标片剂。
实施例7实施了包衣的片剂的制备
将前述被膜混合物1分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。对于前述实施例5-2中得到的未包衣片，使用片剂包衣机(DRC-200，Powrex)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为6重量份的方式进行包衣，由此，得到目标片剂。
实施例8实施了包衣的片剂的制备
将前述被膜混合物1分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。对于前述实施例5-2中得到的未包衣片，使用片剂包衣机(DRC-200，Powrex)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为8重量份的方式进行包衣，由此，得到目标片剂。
在以下的表9中示出实施例6～8及实施例5-2中得到的片剂中的各成分的组成。
[表9]
表9
成分 实施例6 实施例7 实施例8 实施例5-2
化合物A(mg) 1.0 1.0 1.0 1.0
乳糖水合物(mg) 104.3 104.3 104.3 104.3
低取代度羟丙基纤维素(mg) 19.5 19.5 19.5 19.5
羟丙基纤维素(mg) 3.9 3.9 3.9 3.9
硬脂酸镁(mg) 1.3 1.3 1.3 1.3
被膜混合物1(mg) 5.2 7.8 10.4 -
总计 135mg 138mg 140mg 130mg
试验例5
按照日美欧三方药品注册协调国际会议(ICH)中的新原料药及新制剂的光稳定性试验指南(1996年11月6日)，对于实施例6～8及实施例5-2中分别得到的片剂，在以下所示的条件下进行稳定性试验。曝光后，在前述测定条件1下，对有关物质(RRT(相对保留时间)为0.52的有关物质及有关物质总量)的生成量进行评价。将结果示于表10。对于实施例6～8及实施例5-2中得到的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，与实施例5-2中得到的片剂相比，对于实施了包衣处理的实施例6～8的片剂而言，曝光后的有关物质(RRT(相对保留时间)为0.52的有关物质及有关物质总量)的生成被进一步抑制。
[表10]
表10：有关物质生成量(RRT：相对保留时间，曝光条件：总照度120,000lxh)
(光稳定性试验条件)
光源：氙灯
照度：30,000lx
曝光时间：40小时(总照度120,000lxh)
实施例9-1未封入脱氧剂及干燥剂的铝袋包装品的制备
将化合物A 63.1g、D-甘露糖醇10432.9g、结晶纤维素4100.0g、交联羧甲基纤维素钠820.0g及碳酸钙492.0g放入至流化床制粒机(FLO-15，Freund Corporation)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液6150.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用整粒机将得到的制粒颗粒粉碎，形成整粒颗粒。用混合机(TBM-60，德寿工作所，下同)将得到的整粒颗粒(8000.0g)和硬脂酸镁(163.3g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(AQUARIUS，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到未包衣片。将被膜混合物2(在100g中含有羟丙甲基纤维素(取代度类型2910，粘度3mPa·s)(日本药局方)52.0g、氧化钛(日本药局方)20.0g、聚乙二醇(macrogol)6000(日本药局方)14.0g、乳糖水合物(日本药局方)10.0g、黄色三氧化二铁(日本医药品添加物标准)4.0g)分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。对于未包衣片3500.0g，使用片剂包衣机(DRC-500，Powrex)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为5重量份的方式进行包衣，由此，得到片剂。对于得到的片剂，在25℃/60％RH的保存条件下保存5天，然后，使用聚丙烯制片材(TAS-2230V，大成化工)及减少了粘接剂中的三聚氰胺树脂量的铝箔(UACJ)，利用PTP包装机(No.855PX型，岩黑制作所)，得到泡罩包装品。将得到的泡罩包装品放入至铝袋(细川洋行，下同)中，利用热封机(quick Sheeler，志贺包装机，下同)进行密封，得到目标铝袋包装品。
实施例9-2封入有脱氧剂的铝袋包装品
利用与实施例9-1同样的方法，得到泡罩包装品。将泡罩包装品10片及脱氧剂(PharmaKeep KC-20，Mitsubishi Gas Chemical Company Inc.)装入至铝袋(细川洋行)中，利用热封机进行密封，得到目标铝袋包装品。
实施例10封入有干燥剂的铝袋包装品的制备
利用与实施例9-1同样的方法，得到泡罩包装品。将泡罩包装品10片和干燥剂(MSSerum W 3G，东海化学工业所)放入至铝袋(细川洋行)中，利用热封机(quick Sheeler，志贺包装机，下同)进行密封，得到目标铝袋包装品。
在以下的表11中示出实施例9-1、实施例9-2及实施例10中得到的片剂中的各成分的组成。
[表11]
表11
成分 实施例9-1、实施例9-2及实施例10
化合物A(mg) 0.5
D-甘露糖醇(mg) 82.7
结晶纤维素(mg) 32.5
交联羧甲基纤维素钠(mg) 6.5
碳酸钙(mg) 1.3
羟丙基纤维素(mg) 3.9
硬脂酸镁(mg) 2.6
被膜混合物2(mg) 6.5
总计 137mg
试验例6
对于实施例9-1、实施例9-2及实施例10中得到的铝袋包装品，在60℃的条件下保存1个月，在与前述试验例1同样的条件下，对片剂的有关物质的生成量进行评价。将结果示于表12。对于实施例9-1、实施例9-2及实施例10中得到的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，实施例9-2及实施例10中得到的铝袋包装品中的片剂与实施例9-1的片剂相比，保存后的有关物质的总生成量被进一步抑制。尤其是在实施例9-2中，该效果显著。
[表12]
表12：有关物质生成量(RRT：相对保留时间，保存条件：60℃)
实施例11-1未利用聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物实施包衣的片剂的制备
将化合物A 38.5g、D-甘露糖醇6161.5g、结晶纤维素1250.0g、交联羧甲基纤维素钠250.0g及碳酸钙50.0g放入至流化床制粒机(FLO-15，Freund Corporation)中并进行混合，喷雾8重量％羟丙基纤维素水溶液1875.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用整粒机(Comil QC-197S，Powrex)粉碎得到的制粒颗粒，形成整粒颗粒。用混合机(TBM-25，德寿工作所)将得到的整粒颗粒(4410.0g)和硬脂酸镁(90.0g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(AQUARIUS，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到未包衣片。将前述被膜混合物2分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液。对于未包衣片3500.0g，使用片剂包衣机(DRC-500，Powrex)，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为8重量份的方式进行包衣，由此，得到片剂。
实施例11-2利用聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物实施了包衣的片剂的制备
利用与实施例11-1同样的方法，得到未包衣片。将聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物(Kollicoat IR(注册商标)，BASF)溶解于纯化水中，制备固态成分浓度为5重量％的包衣液1。进一步将前述被膜混合物2分散于纯化水中，制备固态成分浓度为10重量％的包衣液2。对于未包衣片200.0g，使用片剂包衣机(DRC-200，Powrex)，分别地，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为2重量份的方式喷雾前述包衣液1，接下来，以相对于未包衣片100重量份而言、涂覆膜以干燥状态计成为5重量份的方式喷雾前述包衣液2，进行包衣，由此，得到片剂。
在以下的表13中示出实施例11-1及实施例11-2中得到的片剂中的各成分的组成。
[表13]
表13
成分 实施例11-1 实施例11-2
化合物A(mg) 1.0 1.0
D-甘露糖醇(mg) 82.2 82.2
结晶纤维素(mg) 32.5 32.5
交联羧甲基纤维素钠(mg) 6.5 6.5
碳酸钙(mg) 1.3 1.3
羟丙基纤维素(mg) 3.9 3.9
硬脂酸镁(mg) 2.6 2.6
聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物(mg) - 2.6
被膜混合物2(mg) 10.4 6.5
总计 140mg 139mg
试验例7
对于实施例11-1及实施例11-2中得到的片剂，放入至塑料皿(开放)中，在25℃/60％RH的条件下保存2周和1个月，在前述测定条件1下，对有关物质的生成量进行评价。将结果示于表14。对于实施例11-1及实施例11-2中得到的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，与实施例11-1中得到的片剂相比，对于实施例11-2中得到的片剂而言，保存后的有关物质(RRT(相对保留时间)为0.52的有关物质及有关物质总量)的生成被进一步抑制。
[表14]
表14：有关物质生成量(RRT：相对保留时间，保存条件：25℃/60％RH)
实施例12-1不含有碱性添加剂的片剂的制备
将化合物A 22.5g、D-甘露糖醇3780.0g、结晶纤维素1462.5g及交联羧甲基纤维素钠292.5g放入至流化床制粒机(FLO-5，Freund Corporation)中并进行混合后，利用与实施例1-1同样的方法得到包衣片。
实施例12-2添加了硅酸钙的片剂的制备
将化合物A 3.8g、D-甘露糖醇646.2g、结晶纤维素250.0g及交联羧甲基纤维素钠50.0g放入至流化床制粒机(MP-01，Powrex)中并进行混合，喷雾HPC-L水溶液375.0g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用整粒机(Comil QC-197S，Powrex)对得到的制粒颗粒进行筛分，形成整粒颗粒。将得到的整粒颗粒(388.1g)、硅酸钙(4.0g，Nacalai Tesque，下同)和硬脂酸镁(7.9g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(Correct 12，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到目标片剂(质量：131mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
实施例12-3添加了硅酸钙的片剂的制备
将实施例12-2中得到的整粒颗粒(380.3g)、硅酸钙(11.9g)和硬脂酸镁(7.8g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(Correct 12，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到目标片剂(质量：134mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
实施例12-4添加了偏硅酸铝酸镁的片剂的制备
将化合物A 5.0g、D-甘露糖醇840.0g、结晶纤维素325.0g及交联羧甲基纤维素钠65.0g放入至流化床制粒机(MP-01，Powrex)中并进行混合，喷雾HPC-L水溶液487.5g，进行制粒，干燥后得到制粒颗粒。用整粒机(Comil QC-197S，Powrex)对得到的制粒颗粒进行筛分，形成整粒颗粒。将得到的整粒颗粒(384.3g)、偏硅酸铝酸镁(7.8g，Neusilin FH2(注册商标)，富士化学工业)和硬脂酸镁(7.8g)混合，得到压片用颗粒。使用压片机(Correct 12，菊水制作所制)，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到目标片剂(质量：133mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
在以下的表15中示出实施例12-1、实施例12-2、实施例12-3及实施例12-4中得到的片剂中的各成分的组成。
[表15]
表15
试验例8
对于实施例12-1、实施例12-2、实施例12-3及实施例12-4中得到的片剂，放入至褐色玻璃瓶(开放)中，在40℃/75％RH的条件下保存1个月，在前述测定条件1下，对有关物质的生成量进行评价。将结果示于表16。对于实施例12-1、实施例12-2、实施例12-3及实施例12-4中得到的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，与实施例12-1中得到的片剂相比，对于实施例12-2、实施例12-3及实施例12-4中得到的片剂而言，保存后的有关物质(RRT(相对保留时间)为0.52的有关物质及有关物质总量)的生成被进一步抑制。
[表16]
表16：有关物质生成量(RRT：相对保留时间)(保存条件：40℃/75％RH)
NQ：低于定量限
实施例13-1含有交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的片剂的制造
将化合物A 7.69g、D-甘露糖醇1252.3g、结晶纤维素500.0g、交联羧甲基纤维素钠100.0g及碳酸钙40.0g放入至流化床制粒机(FLO-2，Freund Corporation)中并进行混合后，利用与实施例4-1同样的方法得到压片用颗粒。使用压片机，将得到的压片用颗粒进行压片，由此，得到目标片剂(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
实施例13-2含有低取代度羟丙基纤维素作为崩解剂的片剂的制造
将化合物A 7.69g、D-甘露糖醇1152.3g、结晶纤维素500.0g、低取代度羟丙基纤维素200.0g及碳酸钙40.0g放入至流化床制粒机(FLO-2，Freund Corporation)中并进行混合后，利用与实施例13-1同样的方法得到片剂(质量：130mg，片剂的形状：圆形形状(直径为7mm))。
在以下的表17中示出实施例13-1及实施例13-2中得到的片剂中的各成分的组成。
[表17]
表17
成分 实施例13-1 实施例13-2
化合物A(mg) 0.5 0.5
D-甘露糖醇(mg) 81.4 74.9
结晶纤维素(mg) 32.5 32.5
交联羧甲基纤维素钠(mg) 6.5 -
碳酸钙(mg) 2.6 2.6
低取代度羟丙基纤维素(mg) - 13.0
羟丙基纤维素(mg) 3.9 3.9
硬脂酸镁(mg) 2.6 2.6
总计 130mg 130mg
试验例9
对于实施例13-1及实施例13-2中得到的片剂，放入至褐色玻璃瓶(开放)中，在40℃/75％RH的条件下保存1个月，在前述测定条件1下，对有关物质的生成量进行评价。将结果示于表18。对于实施例13-1及实施例13-2中得到的片剂而言，均抑制了各个有关物质的生成量、有关物质的总生成量。另外，与实施例13-1中得到的片剂相比，对于实施例13-2中得到的片剂而言，保存后的有关物质(RRT(相对保留时间)为0.52的有关物质及有关物质总量)的生成被进一步抑制。
[表18]
表18：有关物质生成量(RRT：相对保留时间)(保存条件：40℃/75％RH)
NQ：低于定量限。

Claims (39)

1.药物组合物，所述药物组合物含有(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐、及赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，赋形剂为选自糖、糖醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物及无机盐中的1种以上的物质。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，赋形剂为选自乳糖、白糖、麦芽糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、结晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠及磷酸钙中的1种以上的物质。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有0.1重量份～99.9重量份的赋形剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还含有选自粘合剂、碱性添加剂、崩解剂、润滑剂、着色剂及光泽剂中的1种以上的添加物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、淀粉、明胶、糊精、普鲁兰多糖、琼脂及阿拉伯胶中的1种以上的物质。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中，碱性添加剂为选自碱性氧化物、碱性氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐及偏硅酸铝酸盐中的1种以上的物质。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，碱性添加剂为选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、硅酸钙及偏硅酸铝酸镁中的1种以上的物质。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其中，崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、部分预胶化淀粉及淀粉中的1种以上的物质。
10.如权利要求5所述的药物组合物，其中，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、单硬脂酸甘油酯、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠及蔗糖脂肪酸酯类中的1种以上的物质。
11.如权利要求5所述的药物组合物，其中，着色剂为选自黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石、三氧化二铁、氧化铁黑、叶绿素铜、叶绿酸铜钠、炭黑、药用炭、食用色素、甘草提取物、绿茶粉、核黄素、丁酸核黄素、核黄素磷酸钠及肉豆蔻酸辛基十二烷基酯中的1种以上的物质。
12.如权利要求5所述的药物组合物，其中，光泽剂为选自巴西棕榈蜡、虫胶、蜂蜡、氢化油和硬脂酸镁中的1种以上的物质。
13.如权利要求1～12中任一项所述的药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有0.1重量份～99.9重量份的添加物。
14.如权利要求1～13中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有包衣被膜。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，包衣被膜含有选自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化钛及滑石中的1种以上的包衣剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，水溶性聚合物为选自聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙二醇中的1种以上的聚合物。
17.如权利要求14～16中任一项所述的药物组合物，其中，相对于100重量份包衣被膜而言，含有0.1重量份～100重量份包衣剂。
18.如权利要求14～17中任一项所述的药物组合物，其具有：
含有聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物的第一包衣被膜；和
含有选自水溶性聚合物、乳糖、白糖、氧化钛及滑石中的1种以上的包衣剂的第二包衣被膜。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，第二包衣被膜含有选自水溶性聚合物、乳糖、及氧化钛中的1种以上的包衣剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，第二包衣被膜含有着色剂。
21.药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有：
0.5～5.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐，
50.0～90.0重量份的赋形剂，
1.0～5.0重量份的粘合剂，
0.5～5.0重量份的碱性添加剂，
2.0～10.0重量份的崩解剂，
0.5～3.0重量份的润滑剂，
3.0～10.0重量份的包衣剂，和
0.1～1.0重量份的着色剂。
22.药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，含有：
0.5～2.0重量份的(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐，
70.0～90.0重量份的赋形剂，
1.0～3.0重量份的粘合剂，
0.5～2.0重量份的碱性添加剂，
2.0～5.0重量份的崩解剂，
0.5～2.0重量份的润滑剂，
5.0～10.0重量份的包衣剂，和
0.1～1.0重量份的着色剂。
23.如权利要求21或22所述的药物组合物，其中，相对于100重量份药物组合物而言，还含有0.01～1重量份的光泽剂。
24.如权利要求21～23中任一项所述的药物组合物，其中，赋形剂为甘露糖醇及/或结晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，碱性添加剂为碳酸钙，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，包衣剂为选自水溶性聚合物、乳糖及氧化钛中的1种以上的包衣剂，并且着色剂为黄色三氧化二铁。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中，水溶性聚合物为选自聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素及聚乙二醇中的1种以上的水溶性聚合物。
26.如权利要求1～25中任一项所述的药物组合物，其中，(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐的中值粒径(D90)为75μm以下。
27.如权利要求1～25中任一项所述的药物组合物，其中，(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐的中值粒径(D90)为50μm以下。
28.如权利要求1～25中任一项所述的药物组合物，其中，(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸(化合物A)或其药理学上允许的盐的中值粒径(D90)为35μm以下。
29.如权利要求1～28中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为甲状旁腺功能亢进症的预防用组合物或治疗用组合物。
30.如权利要求1～29中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为口服用制剂。
31.如权利要求1～30中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为固体制剂。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中，固体制剂具有片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂或干糖浆的形态。
33.如权利要求31所述的药物组合物，其中，固体制剂为片剂。
34.泡罩包装品，其是使用权利要求1～33中任一项所述的药物组合物、以及对聚合物进行层压而得到的膜和铝箔制造的。
35.如权利要求34所述的泡罩包装品，其中，对聚合物进行层压而得到的膜是对选自聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯及聚三氟氯乙烯中的1种以上的聚合物进行层压而得到的膜。
36.如权利要求34或35所述的泡罩包装品，其中，铝箔是减少了粘接剂中的三聚氰胺树脂量的铝箔。
37.药物包装品，其中将权利要求34～36中任一项所述的泡罩包装品封入包装体中。
38.如权利要求37所述的药物包装品，其中，包装体为铝袋。
39.如权利要求37或38所述的药物包装品，其中，在包装体内还封入有脱氧剂及/或干燥剂。
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