JP6133009B2 - トピラマート顆粒 - Google Patents
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Description
また、トピラマートは、非常に強い苦味を有することが知られており、トピラマートを含んでなるコア粒子を調製し、該コア粒子を味マスキング混合物で約7重量%ないし約15重量%の範囲で被覆することが知られている(特許文献4参照)。特許文献4には、味マスキング剤としての酢酸セルロース/ポビドンを、アセトン-アルコール溶液にしてコア粒子に噴霧して、味マスキング被覆を行うことが好ましく、味マスキングするために用いた被覆が水分の吸収に対する遮断壁も与え、製剤の安定性を向上することが見いだされたと記載されている。
一方、医薬品製剤においては服用時に感じる薬物の味の不快感を低減するために、形成温度の異なるポリマーを組み合わせて味をマスキングする方法が知られている(特許文献5参照)。
また、エチルセルロースとアクリルポリマーを組み合わせて、活性成分であるアクリバスチンの放出をコントロールする方法が知られている(特許文献6参照)。
(1) (a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒であって、
該マスキングコーティング皮膜が、該皮膜の15〜70重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該皮膜の15〜60重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、
該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、マスキングコーティング皮膜の50〜95重量%であることを特徴とする、トピラマート顆粒。
(2) 該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1であることを特徴とする、前記(1)記載のトピラマート顆粒。
(3) コーティング基剤が、エチルセルロースである前記(2)記載のトピラマート顆粒。
(4) 重量平均粒子径が150〜500μmである、前記(1)〜(3)のいずれかに記載のトピラマート顆粒。
(5) 前記(1)〜(4)のいずれかに記載のトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを含有してなるトピラマート口腔内崩壊錠。
(6) (a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒の製造方法であって、
トピラマートを含有するコア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、得られるマスキングコーティング皮膜の15〜70重量%に相当するアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに得られるマスキングコーティング皮膜の15〜60重量%に相当するD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにコーティング基剤を、該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で0:1〜4:1となる量を含有し、
該ポリマーおよび該賦形剤の総量が、得られるマスキングコーティング皮膜の50〜95重量%に相当する水系のコーティング液を、コーティングしてマスキングコーティング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、トピラマート顆粒の製造方法。
(7) 該コーティング基剤と、該ポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1であることを特徴とする、前記(6)記載のトピラマート顆粒の製造方法。
(8) コーティング基剤が、エチルセルロースである前記(7)記載のトピラマート顆粒の製造方法。
(9) コア粒子の重量平均粒子径が100〜350μmであることを特徴とする、前記(6)〜(8)のいずれかに記載のトピラマート顆粒の製造方法。
(10) 前記(6)〜(9)のいずれかに記載の製造方法によって得られたトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを混合する工程、および
得られた混合粉体を圧縮形成する工程を含むことを特徴とするトピラマート口腔内崩壊錠の製造方法。
(11) クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ニカリウムから選ばれた1つ以上のカルボン酸塩である添加剤または制酸剤を含有するトピラマートを含んでなるコア粒子。
で表される2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートである。
トピラマートを含んでなるコア粒子は、好ましくは体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのトピラマート結晶を含有し、より好ましくは体積平均粒子径が、15.0〜80.0μmのトピラマート結晶を含有し、さらに好ましくは体積平均粒子径が、30.0〜50.0μmのトピラマート結晶を含有する。本発明においてトピラマート結晶の体積平均粒子径は、例えばレーザー法にて定方向径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよく、流動パラフィンまたはエタノールを分散媒に用いて測定すればよい。
他の添加剤としては、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられるものがあげられる。
他の添加剤としての賦形剤は、例えば糖(例えば乳糖、白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばD-マンニトール、マルチトール、エリスリトール等)、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等があげられ、これらは単独でまたは2種以上を組み合わせて用いられ、好ましくは、糖、デンプン、セルロース等から選ばれる1つ以上の物質があげられ、さらに好ましくは、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースから選ばれる1つ以上の物質があげられる。また、本発明におけるトピラマートを含有するコア粒子は、良好な製造性および/または速やかな薬物の溶出性を呈するために、賦形剤として、糖、デンプン、セルロース等から選ばれる1つ以上の物質を含有していることが好ましく、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースから選ばれる1つ以上の物質を含有していることがより好ましい。
他の添加剤としての崩壊剤は、例えばセルロース誘導体(例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等)、デンプン(例えばアルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等)、デンプン誘導体(ヒドロキシプロピルスターチ等)、クロスポビドン、ベントナイト等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての結合剤は、例えばセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、デンプン(例えばアルファ化デンプン等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
本発明におけるメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーとは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL100-55(レーム社)等)、薬添規メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL30D-55(レーム社)等)中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂等があげられる。
本発明におけるアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRS(オイドラギットRS100(レーム社)、オイドラギットRSPO(レーム社)、オイドラギットRL100(レーム社)、オイドラギットRLPO(レーム社)等)、アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSの分散液(オイドラギットRL30D(レーム社)、オイドラギットRS30D(レーム社)等)中のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合樹脂等があげられる。
マスキングコーティング皮膜は、前記遮光性を呈する化合物に加えて、別途、色素、遮光剤、滑沢剤または分散剤を含有していてもよく、例えば、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン等があげられる。
マスキングコーティング皮膜は、さらに例えばコーティング基剤、可塑剤、その他のコーティング剤等を含有していてもよく、それぞれ2種以上混合して用いてもよい。
コーティング基剤としては、例えば胃溶性フィルムコーティング剤、腸溶性フィルムコーティング剤、徐放性フィルムコーティング剤等があげられ、胃溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE等の合成高分子等があげられ、腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の天然物等があげられ、徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子等があげられ、好ましくは、エチルセルロースがあげられる。マスキングコーティング皮膜が、さらにコーティング基剤を含有する場合のより好ましい組み合わせとしては、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーと、エチルセルロースとの組み合わせがあげられ、最も好ましい組み合わせとしては、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーと、エチルセルロースとの組み合わせがあげられる。
マスキングコーティング皮膜が、さらにコーティング基剤を含有する場合には、そのコーティング基剤と、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとの比は、重量比で0:1〜4:1が好ましく、1:3〜3:1がより好ましく、2:3〜3:2がさらに好ましい。
その他のコーティング剤としては、例えば、白糖、タルク、炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、カルナバロウ等があげられる。
また、好ましくはそれぞれの造粒物は、適宜粉砕および/または篩い分けすることにより所望の粒子径を有するようにされる。
体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのトピラマート結晶は、例えば特開平3-230011号公報に記載の製造方法等に従って製造されたトピラマート結晶(粗結晶)を、篩によって分級して、体積平均粒子径が1.0〜100.0μmのものを得てもよいが、粗結晶を、例えば高速回転ミル、ローラーミル、ジェットミル、ボールミル等に分類される粉砕機、好ましくは高速回転ミルに分類される粉砕機を用いて粉砕して体積平均粒子径が15.0〜80.0μmのものを得ることがより好ましい。高速回転ミルに分類される粉砕機としては、例えばハンマーミル、ピンミル、ケージミル、せん断型ミル、インパクトミル、エアロフォールミル等があげられ、好ましくはハンマーミルがあげられる。
いずれの混合工程においても、用いる混合機に制限はないが、例えばV型混合機、コーン型混合機、水平円筒型混合機、リボン型混合機、高速攪拌型、気流攪拌型等の混合専用機で混合しても、例えば流動層造粒乾燥機、高速攪拌造粒機等の造粒機で混合してもよい。
得られた粉砕後のトピラマート結晶1022.9g、乳糖水和物(日局、以下同じ)3076.9g、結晶セルロース(セオラスPH301、旭化成ケミカルズ、以下同じ)500.2gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol、FMC、以下同じ)249.6gを流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達、以下同じ)水溶液を、1880.0gスプレーして造粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール(PEARLITOL 25C、ロケット、以下同じ)1507.4g、クエン酸トリエチル(シトロフレックス2、森村商事、以下同じ)168.3gおよび水10305.4gを混合し、さらにタルク557.9gおよびメタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL30D-55、レーム社)5024.8g(ポリマーを含む固形分として1507.4g)を混合して、マスキングコーティング液を得た。
別に、D-マンニトール650.2g、ヒドロキシプロピルセルロース130.2g および水5722.7gを混合し、外層用コーティング液を得た。
得られたコア粒子4000.0gを、流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れ、得られたマスキングコーティング液15967.1gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、続いて、得られたコーティング顆粒6500.0gを流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れ、外層用コーティング液5419.2gをスプレーして外層皮膜を施した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒を、篩分機(502CBH、ダルトン、以下同じ)を用いて篩分し、75 μm 以下および500 μm以上のコーティング顆粒を除去した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒に、全重量の0.5重量%に相当する量の軽質無水ケイ酸(日局、以下同じ)を顆粒混合機(TBM-25、徳寿工作所、以下同じ)に入れて混合し、トピラマート顆粒を得た。
実施例1で得られたトピラマート顆粒について、苦味官能試験を行った。
(苦味官能試験法)
トピラマート顆粒0.5gを口腔内に含み、10秒間保持する。次に、水約20mLを口腔内に含みそのまま10秒間保持し、保持後の苦味を採点基準に従って評価した後、試験試料を吐き出す。
採点基準: 5:苦味を感じない、4:苦味は感じるが気にならない、3:苦味はあるが薬と考えると服用可能、2:無理すれば服用できるが苦痛となる苦味、1:飲み込むことができない苦味
成人8名にて試験を実施した結果、採点の平均点は3.5であり、十分に苦味マスキングできていた。
トピラマート結晶204.6g、乳糖水和物615.4g、結晶セルロース100.0gおよび炭酸カルシウム50.0g(日東粉化工業、以下同じ)およびヒドロキシプロピルセルロース30.0gを撹拌造粒機(VG-05、パウレック)に入れて混合し、水を165g添加して撹拌造粒した。得られた造粒物を整粒(フィオーレ、徳寿工作所)し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール327.4g、クエン酸トリエチル65.5gおよび水2326.9gを混合し、さらにタルク121.3gおよびアミノアクリルメタクリレートコポリマーRSの分散液(オイドラギットRL30D、レーム社)1091.2g(ポリマーを含む固形分として327.4g)を混合して、コーティング液を得た。
得られたコア粒子900.0gを、流動層造粒機(FLO-2、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液3574.2gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
得られた粉砕後のトピラマート結晶1022.9g、乳糖水和物3076.9g、結晶セルロース500.2gおよび炭酸カルシウム249.6gを流動層造粒機(FLO-5、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、1880.0gスプレーして造粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール60.9g、タルク18.3gおよび水354.8gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液(オイドラギットNE30D、レーム社、以下同じ)101.6g(ポリマーを含む固形分として30.5g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)101.6g(エチルセルロース27.4gに相当)を混合して、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
一方、D-マンニトール48.7g、タルク18.3gおよび水326.3gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液122.0g(ポリマーを含む固形分として36.6g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)122.0g(エチルセルロース32.9gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
一方、D-マンニトール36.4g、タルク18.7gおよび水298.5gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液141.8g(ポリマーを含む固形分として42.5g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)141.8g(エチルセルロース38.3gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
実施例3と同様にコア粒子を得た。
一方、D-マンニトール20.1g、タルク20.1g、クエン酸トリエチル11.8gおよび水241.5gを混合し、さらにエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)156.6g(エチルセルロース42.3gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液409.2gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
実施例2〜5、ならびに比較例1で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人3名にて試験を実施した結果、比較例1で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点は2.7であり、苦味マスキングできていなかったのに対して、実施例2および3で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点はいずれも3.7であり、良好に苦味マスキングできており、実施例4および5で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点はそれぞれ4.0および5.0であり、極めて良好に苦味マスキングできていた。
試験例3
実施例2〜5、ならびに比較例1で得られたトピラマート顆粒について、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液は水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始1、5、10、15分後にサンプリングされた溶出液を高速液体クロマトグラフィー法によりトピラマートの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
<HPLC条件>
カラム:ヌクレオシル(Nucleosil 300-5C4、ジーエルサイエンス) 4.6mm I.D.×150mm
カラム温度:40℃
展開溶媒:水/メタノール混合液 (3/1)
展開溶媒の流量: 1.0mL/分
検出器:示差屈折計
結果を第4表に示す。実施例2〜5、ならびに比較例1で得られた、いずれのトピラマート顆粒も、15分までに溶出量が90%を超え、速やかな溶出性を呈した。比較例1で得られたトピラマート顆粒は、1分時点の溶出量が30%を超え、苦味をマスキングすることができなかったのに対して、実施例2〜5で得られたトピラマート顆粒は、1分時点の溶出量が25%以下となり、苦味をマスキングすることができた。
一方、D-マンニトール47.5g、タルク21.5gおよび水331.0gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液158.5g(ポリマーを含む固形分として47.6g)およびエチルセルロース水分散液79.2g(エチルセルロース21.4gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
得られたコア粒子150.0gを、流動層造粒機(FL-LABO、フロイント産業)に入れ、得られたコーティング液579.7gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、トピラマート顆粒を得た。
実施例6で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人3名にて試験を実施した結果、実施例6で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点は3.0であり、苦味マスキングできていた。
得られた粉砕後のトピラマート結晶2045.8g、乳糖水和物6755.3g、結晶セルロース398.9gおよび炭酸カルシウム499.2gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、3758.8gスプレーして造粒した。これを整粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール2157.9g、タルク1162.5gおよび水17208.0gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液7474.8g(ポリマーを含む固形分として2242.4g)およびエチルセルロース水分散液(アクアコート、FMC)7474.8g(エチルセルロース2018.2gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
別に、D-マンニトール1377.4g、ヒドロキシプロピルセルロース275.4gおよび水12121.0gを混合し、外層用コーティング液を得た。
得られたコア粒子9000.0gを、流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、得られたマスキングコーティング液34782.3gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、続いて、得られた顆粒15000.0gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、外層用コーティング液12521.7gをスプレーして外層皮膜を施した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒を、篩分機を用いて篩分し、75 μm 以下および500 μm以上のコーティング顆粒を除去した。
次に、外層皮膜を施したコーティング顆粒に、全重量の0.5重量%に相当する量の軽質無水ケイ酸を顆粒混合機に入れて混合し、トピラマート顆粒を得た。
得られた粉砕後のトピラマート結晶2455.0g、乳糖水和物7384.6g、結晶セルロース1200.5gおよび炭酸カルシウム599.0gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れて混合し、8重量%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を、4511.3gスプレーして造粒した。これを整粒し、コア粒子を得た。
一方、D-マンニトール2393.5g、タルク1196.7gおよび水18115.3gを混合し、さらに予め混合したアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー水分散液7406.5g(ポリマーを含む固形分として2222.0g)およびエチルセルロース水分散液(セリオスコート、旭化成ケミカルズ)7406.5g(エチルセルロース1999.8gに相当)を混合し、コーティング液を得た。
別に、D-マンニトール1373.9g、ヒドロキシプロピルセルロース273.5gおよび水12080.6gを混合し、外層用コーティング液を得た。
得られたコア粒子9000.0gを、流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、得られたマスキングコーティング液34779.5gをスプレーしてマスキングコーティング皮膜を施し、続いて、得られた顆粒15000.0gを流動層造粒機(FLO-15EX、フロイント産業)に入れ、外層用コーティング液12480.0gをスプレーして外層皮膜を施した。
次に、実施例7と同様に篩分および軽質無水ケイ酸の混合を行い、トピラマート顆粒を得た。
実施例7で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人3名にて試験を実施した結果、実施例7で得られたトピラマート顆粒は、採点の平均点はそれぞれ4.7であり、極めて良好に苦味をマスキングできていた。
試験例6
実施例1、7および8で得られたトピラマート顆粒について、乾燥剤入りキャップにて閉栓したポリエチレン製のボトルまたはガラス瓶(開放)に入れ、40℃/75%RH下で保存し、経時的に色差および硫酸イオン濃度を測定した。
<色差測定条件>
使用機器:SQ-2000、日本電色工業、またはSE-2000、日本電色工業
セル:直径30mm
測定方法:反射測定
<硫酸イオン濃度測定条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:282 nm)
カラム:イナートシル(Inertosil ODS-3、ジーエルサイエンス) 4.6mm I.D.×150mm
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:トリメシン酸0.168gに水を加えて溶かし、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド試液2.5mLを加え、水を加えて1000mLとする。この液に薄めた水酸化カリウム試液(1→10)を加えてpHを4.6に調整する。
流量:1.0mL/分
結果を第7表および第8表に示す。実施例1、7および8で得られたトピラマート顆粒は、乾燥剤入りポリエチレン製ボトル密栓下では、いずれも色差変化や硫酸イオンの増加量も小さく、安定であった。特に、実施例7および8で得られたトピラマート顆粒は、ガラス瓶開放下でも色差変化や硫酸イオンの増加量も小さく、安定であった。
実施例8で得られたトピラマート顆粒について、試験例1と同様に苦味官能試験を行った。
成人8名にて試験を実施した結果、採点の平均点は4.5であり、極めて良好に苦味マスキングできていた。
Claims (6)
- (a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒であって、
該マスキングコーティング皮膜が、該皮膜の15〜70重量%のアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ならびに
該皮膜の15〜60重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにエチルセルロースを、エチルセルロースと、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1となる量を含有し、
アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよび該賦形剤の総量が、マスキングコーティング皮膜の50〜95重量%であることを特徴とする、トピラマート顆粒。 - 重量平均粒子径が150〜500μmである、請求項1記載のトピラマート顆粒。
- 請求項1または2記載のトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを含有してなるトピラマート口腔内崩壊錠。
- (a)トピラマートを含んでなるコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキングコーティング皮膜を含んでなるトピラマート顆粒の製造方法であって、
トピラマートを含有するコア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、得られるマスキングコーティング皮膜の15〜70重量%に相当するアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ならびに得られるマスキングコーティング皮膜の15〜60重量%に相当するD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有し、
さらにエチルセルロースを、エチルセルロースと、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとの比が、重量比で1:3〜3:1となる量を含有し、
アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよび該賦形剤の総量が、得られるマスキングコーティング皮膜の50〜95重量%に相当する水系のコーティング液を、コーティングしてマスキングコーティング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、トピラマート顆粒の製造方法。 - コア粒子の重量平均粒子径が100〜350μmであることを特徴とする、請求項4記載のトピラマート顆粒の製造方法。
- 請求項4または5記載の製造方法によって得られたトピラマート顆粒と、該トピラマートを含有しない口腔内崩壊錠用の粉末とを混合する工程、および
得られた混合粉体を圧縮形成する工程を含むことを特徴とするトピラマート口腔内崩壊錠の製造方法。
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