DK166676B1 - 2-phenoxybenzoxepinderivater, farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat, samt en fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne - Google Patents

2-phenoxybenzoxepinderivater, farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat, samt en fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK166676B1
DK166676B1 DK314487A DK314487A DK166676B1 DK 166676 B1 DK166676 B1 DK 166676B1 DK 314487 A DK314487 A DK 314487A DK 314487 A DK314487 A DK 314487A DK 166676 B1 DK166676 B1 DK 166676B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
general formula
tetrahydro
phenyl
halogen
Prior art date
Application number
DK314487A
Other languages
English (en)
Other versions
DK314487D0 (da
DK314487A (da
Inventor
Toshio Tatsuoka
Kayoko Nomura
Fumio Satoh
Takafumi Ishihara
Seiji Miyano
Kunihiro Sumoto
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Publication of DK314487D0 publication Critical patent/DK314487D0/da
Publication of DK314487A publication Critical patent/DK314487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166676B1 publication Critical patent/DK166676B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

i DK 166676 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-phenylbenzoxepin-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt et farmaceutisk præparat, der indeholder derivaterne.
Diabetes opdeles i to typer: type I, en insulinafhængig type, og type 5 II, en insulinuafhængig type. Ved terapi af type II-diabetes, som mere end 90% af alle diabetikere lider af, anvendes der ud over den diætkur, som er en vigtig metode til kurering af diabetes, sulfonyl-urinstofforbindelser, sulfonylamidforbindelser og biguanidforbindel-ser som terapeutiske midler til lindring af diabetes. Intern admini-10 stration af disse midler i lang tid kan imidlertid give forskellige bivirkninger såsom hepatitiske lidelser, svær hypotension og lignende .
Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte 2-phenylben-zoxepinderivater, der udviser en udmærket hypoglykæmisk virkning, 15 blodpladekoagulationsihhiberende virkning samt hypotensiv virkning.
Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse et 2-phenylbenzoxe-pinderivat, der har den almene formel I
#£ ' hvor R^- og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, hydroxy, 20 methyl eller methoxy; og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe -(CH2)n-Y, hvor n er et helt tal på 1-5, og Y er pyridyl, pyrimidyl, furyl, thenyl eller phenyl, som er substitueret med en til tre substituenter valgt blandt CH3, OCH3, OH og halogen; eller 25 R^ og R^- sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en pyrrolidinring, en piperidinring, en piperazinring, der kan være substitueret med CH3 i 4-stillingen, en morpholinring eller en thio-morpholinring; og R^ er hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, OCH3, halogenalkyl eller COOCH3; 2 DK 166676 B1 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
. Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter et 2-phenylbenzoxepinderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf 5 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte 2-phenylbenzoxepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
10 a) en forbindelse med den almene formel VI
S*3 " hvor R1, S.2, R3, R4 og R3 har den ovenfor anførte betydning, reduce-15 res; eller
b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R3 og R4 er hydrogen, en oxim med den almene formel VII
-1 0 . N-OH
-
---R
hvor R^-, R^ og R3 har den ovenfor anførte betydning, reduceres, og det reducerede produkt om nødvendigt hydrolyseres; eller 20 3 DK 166676 B1 c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R3 er hydrogen, og R4 er en gruppe -(CH2)n-Y, hvor n og Y har den ovenfor anførte betydning, en fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvor R3 og R^ er hydrogen, omsattes med en halogenforbin-
5 delse med den almene formel VIII
X-(CH2)n-Y VIII
hvor X er halogen, og n og Y har den ovenfor anførte betydning; eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R3 er hydrogen, og R^ er en gruppe -(CH2)n-Y, hvor n og Y har den 10 ovenfor anførte betydning, en fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvor R3 og R^ er hydrogen, omsættes med en halogenforbindelse med den almene formel VIII' X-C0-(CH2)n_i-Y VI11' hvor X er halogen, og n og Y har den ovenfor anførte betydning, og 15 produktet reduceres; eller
e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R3 er methyl, og R^ er en gruppe -(CH2)n-Y, hvor n og Y har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med den almene formel X
0 u _ O N-(CH-) -y hvor R*-, R3, R3, n og Y har den ovenfor anførte betydning, reduceres; og 4 DK 166676 B1 den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og dette salt eventuelt omdannes til et andet farmaceutisk acceptabelt syreadditions salt af den resulterende forbindelse eller til den frie base.
5 I definitionerne under de almene formler I-X omfatter halogen fluor, chlor, brom og iod.
Den lavere alkylgruppe omfatter fortrinsvis alkyl med 1-6 carbonato-mer såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, hexyl og lignende.
10 Den eventuelt substituerede alkylgruppe R-* er fx halogenalkyl, lige-kædet, forgrenet eller cyclisk Cg-alkyl.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med den almene formel I kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder.
Fx opløses et kendt oxabicyclopentanderivat med den almene formel II
'£<> .
O' hvor R^-, R^ og R-* er hydrogen (P. Bennett et al., J. Chem. Soc.,
Parkin Trans. I, (12), 2990 (1979)), eller en forbindelse med formlen II, hvor R^-, og R5 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse kan syntetiseres ved samme fremgangsmåde som den, der er 20 beskrevet i J. Chem. Soc., supra, i et inert opløsningsmiddel såsom benzen, hvorefter den omsættes med tri-n-butyltirihydrid og azobisiso-butylnitril til dannelse af et benzoxepinderivat med den almene formel III
5 DK 166676 B1 E VN]^-Λ
Vs! 5
O
hvor kA, og har samme betydning som ovenfor.
5 Forbindelsen med formlen III opløses derefter i et inert opløsningsmiddel, fx en ether såsom diethylether, og omsattes med brom til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV .
:¾1 o- " 10 hvor rA, og har samme betydning som ovenfor.
Dernæst omsættes bromidforbindelsen med formlen IV med en amin med den almene formel V
“V
15 hvor R^ og har samme betydning som ovenfor, til dannelse af en forbindelse med den almene formel VI
6 DK 166676 B1 -R3 R1 Q_^N 4 prr
R O—V
hvor rA, R^, R^, R4 og R-* har samme betydning som ovenfor. Ved denne 5 reaktion kan et inert opløsningsmiddel såsom benzen, methanol eller lignende anvendes som reaktionsmedium.
Til slut reduceres forbindelsen med formlen VI med et konventionelt reduktionsmiddel såsom natriumborhydrid i et hensigtsmæssigt inert opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller methanol til dannelse af 10 en forbindelse ifølge opfindelsen med den almene formel I
^.R3
,£Q
Ό-* hvor R^, R^, R^, r4 og R^ har samme betydning som ovenfor.
15 Alternativt kan forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse syntetiseres på følgende måde: Et benzoxepinderivat med den almene formel III omsættes med natriumbutylnitrit i nærværelse af hydrogenchlo-rid i et hensigtsmæssigt inert opløsningsmiddel såsom methylenchlo-rid, tetrahydrofuran eller en ether såsom diethylether til dannelse 20 af en oxim med den almene formel VII
7 DK 166676 B1 r\ o_^n-°h jxT 5 - hvor R^, og R^ har samme betydning som ovenfor. Til slut reduceres 5 oximen med formlen VII med lithiumaluminiumhydrid i et hensigtsmæssigt inert opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen med den almene formel Ib G~*5 10 hvor R^-, R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, i en blanding af stereoisomerer.
Alternativt kan forbindelsen med den almene formel Ib fås ved reduktion af oximen med den almene formel VII med zinkpulvere/eddikesyre i 15 eddikesyreanhydrid, efterfulgt af reduktion af det reducerede produkt med natriumborhydrid og basisk hydrolyse.
Forbindelsen med den almene formel Ib kan adskilles i fire stereoisomerer ved en hensigtsmæssig separationsmetode såsom silicagelchroma-tografi.
20 Ovennævnte forbindelse Ib kan omdannes til en forbindelse ifølge opfindelsen med den almene formel Ic 8 DK 166676 B1
hvor R^, R^, R5 og Y har samme betydning som ovenfor, ved at omsætte 5 forbindelsen Ib med en halogenforbindelse med den almene formel VIII
X-(CH2)n-Y VIII
hvor X er halogen, Y er en eventuelt substitueret aromatisk eller heterocyclisk gruppe, og n er et helt tal på 1-5; eller ved at omsætte forbindelsen Ib med et tilsvarende syrehalogenid med den almene 10 formel VIII' X-C0-(CH2)n_i-Y VIII' og reducere det resulterende produkt med et hensigtsmæssigt reduktionsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid eller diboran-THF-complex.
Desuden kan ovennævnte forbindelse Ib omdannes til en anden forbin-15 delse ifølge opfindelsen. Fx omsættes forbindelsen Ib med carbonyl-diimidazol til dannelse af en oxazolidinforbindelse med den almene formel IX
O
.1 Ο'^^ΙΪΗ
LJ ) IX
\ / IX
R O—V
V^-R5 20
J
9 DK 166676 B1
hvor R*·, og R5 har samme betydning som ovenfor; forbindelsen IX omsattes derefter med ovennævnte halogenforbindelse VIII til dannelse af en forbindelse med den almene formel X
O
, 0 NH-(CH,) -Y
VyW £ 5 o—^ x hvor R·*·, R^, R5, n og Ύ har samme betydning som ovenfor; og forbindelsen X reduceres til sidst med et reduktionsmiddel såsom lithium-aluminiumhydrid til dannelse af en forbindelse ifølge.opfindelsen med 10 den almene formel Id CH- I 3
Ί OH N-(CH,) -Y
R 1 ^ Å - R2 \—C.
r5 hvor R^·, R^, R~*, n og Y har samme betydning som ovenfor.
15 Den som ovenfor beskrevet fremstillede forbindelse kan omdannes til tilsvarende syreadditionssalte såsom hydrochlorid, maleat, fumarat, tartrat, ved behandling af forbindelsen med en tilsvarende syre ifølge en konventionel fremgangsmåde. Desuden kan det resulterende salt omdannes til den tilsvarende fri base ved behandling med en basisk 20 opløsning ifølge en konventionel fremgangsmåde.
En blanding af stereoisomerer af en forbindelse ifølge opfindelsen kan adskilles ved en konventionel fremgangsmåde såsom søjlechromato-grafi, fx silicagelsøjlechromatografi.
10 DK 166676 B1
Forbindelser med den almene formel I ifølge opfindelsen eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan administreres alene eller fortrinsvis formuleres til en ønsket formulering ved blanding med en farmaceutisk acceptabel konventionel bærer, excipiens eller 5 diluent, og formuleringen kan administreres enteralt eller paren-teralt. Forbindelsen eller det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen administreres fortrinsvis enteralt. Den daglige dosis af forbindelsen er 0,1-100 mg/kg legemsvægt, afhængigt af fx patientens tilstand.
10 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
De fysisk-kemiske egenskaber af forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne er vist i tabel 1. I tabel 1 svarer subs ti tuenterne R^-R~* til substituenteme bA-R5 i den almene formel I. Blandinger af ste-reoisomerer blev adskilt i individuelle isomerer, og de fysisk-kemi-15 ske egenskaber af isomererne blev bestemt. I tabellen angiver symbolerne a, b, c og d sammen med forbindelsesnumrene forskellige ste-reoisomerer.
11 DK 166676 B1 EKSEMPEL 1 4-Amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse nr. la, lb, lc og ld) OH NH2 oCT ......
5 1,98 g (6,67 mmol) 4-acetamido-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (R4a, forbindelse ifølge referenceeksempel 4) blev opløst i 60 ml ethanol, 40 ml 4N vandig natriumhydroxidopløsning blev sat til opløsningen, og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 6 timer. Efter afdestillation af methanolet blev vand sat til reak tionsblandingen, som derpå blev ekstraheret med methylenchlorid.
Ekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret, hvilket gav rå krystaller, som derefter blev omkrystal-15 liseret af en blanding af methanol, ethylether og hexan, hvilket gav 1,33 g (udbytte 78,2%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor med den undtagelse, at stereoisomererne R4b og R4c ifølge referenceeksempel 4 blev anvendt som udgangsforbindelse, vandtes stereoisomererne henholdsvis lb 20 (udbytte 82,6%) og lc (udbytte 83,4%).
De nævnte forbindelser blev også fremstillet ved følgende fremgangsmåde. 3,73 g (14,0 mmol) 4-hydroxyimino-2-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-l-benzoxepin-5-on (forbindelse ifølge referenceeksempel 2) blev opløst i 200 ml tetrahydrofuran, 2,12 g (55,8 mmol) lithiumaluminium-25 hydrid blev sat til den resulterende opløsning, og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer og derpå afkølet. En vandig 3N natriumhydroxidopløsning sattes til reaktionsblandingen for at nedbryde lithiumaluminiumhydridet, og en supernatant blev skilt fra og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magne 12 DK 166676 B1 siumsulfatet blev det resulterende filtrat koncentreret til en remanens. Remanensen blev sat på en silicagelsøjle (300 g), og søjlen blev elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (90:10), hvilket gav stereoisomererne la (344 mg, udbytte 9,5%), Ib (172 mg, 5 udbytte 48%), le (211 mg, udbytte 5,9%) og ld (703 mg, udbytte 19,7%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
I nedenstående eksempler 2-9 blev samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 gentaget med undtagelse af, at forbindelserne ifølge referenceeksemplerne 5-12 blev benyttet som udgangsmaterialer for at 10 syntetisere de respektive forbindelser ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 2 4 - Amino-5-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse 2a, 2b og 2c) OH NH2
Forbindelse 2a ud fra forbindelse R5a: udbytte 76,2%.
15 Forbindelse 2b ud fra forbindelse R5b: udbytte 92,7%.
Forbindelse 2c ud fra forbindelse R5c: udbytte 85,4%.
EKSEMPEL 3 4-Amino - 5 -hydroxy- 8 -me thoxy-2 -phenyl- 2,3,4,5 - tetrahydro -1 -benzoxepin (forbindelse 3a, 3b og 3c) 13 DK 166676 B1 OH NH2 v°a°) .
Forbindelse 3a ud fra forbindelse R6a: 79,6%.
Forbindelse 3b ud fra forbindelse R6b: 88,2%.
5 Forbindelse 3c ud fra forbindelse R6c: 83,4%.
EKSEMPEL 4 4-Amino-5-hydroxy-8-chlor-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 4a, 4b, 4c og 4d) OH NH,
U
10
Forbindelse 4a ud fra forbindelse R7a: 82,3%.
Forbindelse 4b ud fra forbindelse R7b: 88,5%.
Forbindelse 4c ud fra forbindelse R7c: 86,5%.
Forbindelse 4d ved en anden fremgangsmåde: 9,8%.
15 EKSEMPEL 5 4-Amino - 5 -hydroxy- 7,8- dimethoxy- 2 -phenyl- 2,3,4,5- tetrahydro - 1-ben-zoxepin (forbindelse 5a, 5b og 5c) 14 DK 166676 B1 OH HH, H3C0^v>-< hco^Ao-)
Forbindelse 5a ud fra forbindelse R8a: 95,4%.
Forbindelse 5b ud fra forbindelse R8b: 38,1%. _____ _
Forbindelse 5c ud fra forbindelse R8c: 66,8%.
5 EKSEMPEL 6 4-Amino-5-hydroxy-2- (4-methoxy)phenyl-2,3,4,5 -tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 6a, 6b og 6c) OH NH2 oo W^-OCH3 10 Forbindelse 6a ud fra forbindelse R9a: 72,2%.
Forbindelse 6b ud fra forbindelse R9b: 89,3%.
Forbindelse 6c ud fra forbindelse R9c: 84,3%.
EKSEMPEL 7 4-Amino-5 -hydroxy-2- (4-chlor)phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin 15 (forbindelse 7a, 7b og 7c) OH ^ HH, 15 DK 166676 B1
Forbindelse 7a ud fra forbindelse RlOa: 57,3%.
Forbindelse 7b ud fra forbindelse RlOb: 73,7%.
Forbindelse 7c ud fra forbindelse RlOc: 68,5%.
5 EKSEMPEL 8 4-Amino -5 -hydroxy- 2- (4-methyl)phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin (forbindelse 8a, 8b og 8c) OH NH2
ocT
uu..
10 Forbindelse 8a ud fra forbindelse Rlla: 41,7%.
Forbindelse 8b ud fra forbindelse Rllb: 37,8%.
Forbindelse 8c ud fra forbindelse Rllc: 56,6%.
EKSEMPEL 9 4-Amino -5-hydroxy-2-(4-trifluor) phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxe-15 pin (forbindelse 9a, 9b og 9c) ^^>-CF3
Forbindelse 9a ud fra forbindelse R12a: 37,5%.
Forbindelse 9b ud fra forbindelse R12b: 63,6%.
20 Forbindelse 9c ud fra forbindelse R12c: 64,5%.
16 DK 166676 B1 EKSEMPEL 10 4-Amino - 5 -hydroxy- 2 - (4-methoxycarbonyl)phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 -benzoxepin (forbindelse 10a, 10b og 10c) OH NH- ! ^ 2 CC( CXC02CH3 5 220 mg (0,42 mmol) 4-acetamido-5-hydroxy-2-(4-methoxycarbonyl)phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-l·-benzoxepin (R13a, R13b eller R13c; forbindelser ifølge referenceeksempel 13) blev opløst i 7,5 ml methanol, 7,5 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning blev sat til den resulterende 10 opløsning, og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer og derpå afkølet. Saltsyre blev sat til reaktionsblandingen for at syrne blandingen, som blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk ved hjælp af benzen. Remanensen blev opløst i methanol, og derefter blev der tilsat en etherisk opløsning af diazomethan, og det 15 hele blev omrørt i 1 time. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev remanensen fordelt mellem en blanding af methylenchlorid og ethylacetat (1:1) og en mættet vandig opløsning af kaliumcarbonat.
Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med methylenchlorid. De organiske faser blev kombineret, og den kombinerede 20 organiske fase blev tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet blev derefter frafiltreret, og filtratet blev koncentreret til en remanens. Remanensen blev adskilt ved silicageltyndtlagschro-matografi og en blanding af methylenchlorid og methanol (9:1), hvilket gav stereoisomererne 10a (14,5 mg, udbytte 23,1%), 10b (5 mg, 25 udbytte 3,8%) og 10c (5 mg, udbytte 3,8%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
17 DK 166676 B1 EKSEMPEL 11 4- Amino-5,8-dihydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 11a, 11b, 11c og Ild) OH NH2 5
Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 (alternativ fremgangsmåde) blev 385 mg (1,36 mmol) af den tilsvarende oxim, 2-phenyl-4-hydroxyimino- 8 -hydroxy- 2,3,4,5- tetrahydro-1 -benzoxepin- 5 - on, reduceret, hvilket gav stereoisomererne 11a (30 mg), 11b (22 mg), 11c 10 (21 mg) og lid (9,6 mg) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 12 5- Hydroxy-4- (4-methylpiperazinyl) -2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 12a og 12b) N-CH_ I I 3
0H
. H
883 mg (2,13 mmol) 4-(4-methylpiperazinyl)-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-l-benzoxepin-5-on (forbindelsen ifølge referenceeksempel 15) blev opløst i 50 ml methanol, 324 mg (4 molækvivalenter) natriumborhydrid blev sat til opløsningen under isafkøling, og det hele blev omrørt i 20 3 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og remanensen blev sat til isvand og derpå ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter 18 DK 166676 B1 frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til dannelse af en remanens, som derpå blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (95:5), hvilket gav stereoisomererne 12a (482 mg, udbytte 54,3%) og 12b (167 mg, 5 udbytte 18,8%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 13 5-Hydroxy-4-methylamino-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse 13a, 13b, 13c og 13d)
H
OH N-CH, 10
Samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 12 blev gentaget med undtagelse af, at 4-methylamino-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-ben-zoxepin-5-on (forbindelsen ifølge referenceeksempel 16) blev anvendt som udgangsforbindelse, hvilket gav to stereoisomerer, 13a (udbytte 15 23,6%) og 13b (udbytte 31,4%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Alternativt syntetiseredes forbindelserne ifølge opfindelsen ved nedenstående alternative fremgangsmåde, idet 286 mg (1,02 mmol) 9-phenyl-9,10,10a,3a-tetrahydro-[1] -benzoxepino-[4,5-d]-oxazolidin-2-on (forbindelse R25c ifølge referenceeksempel 25) blev opløst i 20 500 ml tetrahydrofuran, 155,2 mg (4,08 mmol) lithiumaluminiumhydrid blev sat til opløsningen under isafkøling, og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. En vandig 3N natriumhydroxidopløsning blev sat til reaktionsblandingen for at nedbryde overskydende lithiumaluminiumhydrid, og en supernatant blev skilt fra, vasket med vand 25 og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret, og remanensen blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og 19 DK 166676 B1 methanol (97:3), hvilket gav 237 mg (udbytte 86,4%) af forbindelsen 13c ifølge opfindelsen.
Desuden blev stereoisomeren R25d ifølge referenceeksemplet behandlet ved samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, hvilket gav forbindel-5 sen 13d (udbytte 82,5%) ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 14 5 -Hydroxy- 4- dimethylamino- 2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 -benzoxepin (forbindelse 14a, 14b, 14c og 14d) CH-
I 3 I
OH ^ N-CH3
U
10
Samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 12 blev gentaget med den undtagelse, at 4 - dime thylamino -2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 -ben-zoxepin-5-on (forbindelsen ifølge referenceeksempel 17) blev anvendt som udgangsforbindelse, hvilket gav to stereoisomerer 14a (udbytte 15 59,9%) og 14b (udbytte 18,9%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Forbindelsen ifølge opfindelsen blev også syntetiseret ved følgende alternative fremgangsmåde. Hver af forbindelserne R27c og R27d ifølge referenceeksemplet blev reduceret på samme måde som beskrevet i eksempel 13 (alternativ fremgangsmåde), hvilket gav stereoisomererne 20 14c (udbytte 88,3%) og 14d (udbytte 84,1%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 15 5 -Hydroxy- 4- isopropylamino- 2 -phenyl- 2,3,4,5- tetrahydro-1 -benzoxepin (forbindelse 15a og 15b) 20 DK 166676 B1 H /CH3 OH N-CH^ 3 CH3 \^jj 1,02 g (3,22 mmol) 4-brom-2-phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (forbindelse R14 ifølge referenceeksemplet) blev opløst i 60 ml 5 tetrahydrofuran, 5,71 g (30 molækvivalenter) isopropylamin blev sat til opløsningen, og det hele blev omrørt natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet, og under isafkøling sattes 725 mg (19,1 mmol) natriumborhydrid og 10 ml methanol til reaktionsblandingen, som derefter blev omrørt i 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandin-10 gen blev koncentreret, isvand blev sat til koncentratet, og det hele blev ekstraheret med methylenchlorid. Den resulterende ekstrakt blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafil-trering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøj le og elueret med en 15 blanding af methylenchlorid og methanol (98:2), hvilket gav stereo- isomererne 15a (255 mg, udbytte 26,7%) og 15b (120 mg, udbytte 12,6%) af forbindelsen ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 16 4-Benzylamino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzoxepin 20 (forbindelse 16b og 16c)
t JJO
cc* DK 166676 B1 ' 21 150 mg (0,56 mmol) 4-amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse lb ifølge eksempel 1) blev opløst i 25 ml dioxan, og 813 mg (5,9 mmol) kaliumcarbonat og 0,87 ml (0,17 mmol) benzylbromid blev sat til opløsningen, som derefter blev opvarmet 5 under tilbagesvaling natten over. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev der sat vand til remanensen, som derefter blev ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrakten blev tørret med vandfrit mag-nesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagel-10 søjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (98:2), hvilket gav 56,9 mg (udbytte 42,0%) af forbindelse 16b ifølge opfindelsen.
Samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor blev gentaget bortset fra, at stereoisomer lc blev anvendt som udgangsforbindelse, hvilket gav 15 forbindelse 16c (udbytte 38,4%) ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 17 5 -Hydroxy-4 -phene thyl - 2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 -benzoxepin (forbindelse 17a, 17b, 17c og 17d)
H
OH N
ctj 0 20 180 mg (0,71 mmol) 4-amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse la ifølge eksempel 1) blev opløst i 36 ml dioxan, og 0,58 ml (6 molækvivalenter) phenethylbromid blev sat til opløsningen, som derefter blev opvarmet under tilbagesvaling natten 25 over. Efter af destillation af opløsningsmidlet blev der sat vand til remanensen, som derefter blev ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrakten blev tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en rema- DK 166676 Bl 22 nens, som derefter blev sat på en silicagelsøj le og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (98:2), hvilket gav 96,8 mg (udbytte 38,2%) af forbindelse 17a ifølge opfindelsen.
Samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor blev gentaget bortset fra, 5 at hver af stereoisomereme lb, Le og Id blev anvendt som udgangsforbindelse , Jivilket_gav forbindelserne henholdsvis 17b_(udbytte„A2.^3.%)_,____________ 17c (udbytte 62,3%) og 17d (udbytte 87,7%) ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 18 5 -Hydroxy- 4-phenylpropylamino- 2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 -ben-10 zoxepin (forbindelse 18b og 18c) 8 f^x
0H
CO
100 mg (0,392 mmol) 4-amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse lb ifølge eksempel 1) blev opløst i 20 ml 15 dioxan, og 271 mg (1,96 mmol) kaliumcarbonat og 0,18 ml (1,18 mmol) phenylpropylbromid blev sat til opløsningen, som derefter blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev der sat vand til remanensen, som derefter blev ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev vasket med vand og 20 tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (98:2), hvilket gav 100 mg (udbytte 68,5%) af forbindelse 18b ifølge opfindelsen.
25 Samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor blev gentaget bortset fra, at stereoisomer 1c blev anvendt som udgangsmateriale, hvilket gav den tilsvarende forbindelse 18c (udbytte 71,8%) ifølge opfindelsen.
5 -Hydroxy- 4-(2 -pyrid- 3 -yle thyl) amino - 2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 - benzoxepin (forbindelse 19c) EKSEMPEL 19 23 DK 166676 B1
N
' H f 'S
.........- - - ΘΒ J ____________ _______________ 02 5 500 mg 4-amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse lc ifølge eksempel 1) blev opløst i 30 ml dimethylform-amid, og 2,76 ml (19,6 mmol) triethylamin og 772 mg (4,7 mmol) 3-picolylchlorid-hydrochlorid blev sat til opløsningen, som derefter 10 blev omrørt ved 45° C i 18 timer. Efter af destillation af dimethyl-formamidet blev der sat vandig natriumhydrogencarbonatopløsning til remanensen, som derefter blev ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat.
Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret 15 til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elue-ret med en blanding af methylenchlorid og methanol (97:3), hvilket gav. 305 mg (udbytte 45,0%) af forbindelse 19c ifølge opfindelsen.
5-Hydroxy-4-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino-2- (4 - me thoxypheny 1) - 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 20c) EKSEMPEL 20 24 DK 166676 B1
H
OH Nv ^ ^^X0CH3 ------------------------ 5
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 19 blev 4-amino-5-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 6c ifølge eksempel 6) omsat med 4-methoxyphenylethylbromid i nærværelse af triethylamin, hvilket gav forbindelse 20c (udbytte 10 40,8%) ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 21 5-Hydroxy-4- (3-phenylpropyl)amino-2- (4-methoxyphenyl) -2,3,4,5-tetra-hydro-l-benzoxepin (forbindelse 21c)
H
OH
n ^^>-οοη3 15
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 19 blev 4-amino-5-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 6c ifølge eksempel 6) omsat med phenylpropylbromid i nærværelse af triethylamin, hvilket gav forbindelse 21c (udbytte 33,9%) ifølge 20 opfindelsen.
i 8 - Chlor - 5 -hydroxy-4- ( 2 -phenylethy1) amino - 2 -phenyl - 2,3,4,5- tetrahydro - 1-benzoxepin (forbindelse 22a) EKSEMPEL 22 25 DK 166676 B1 ------------ ΓϊΎ^Ό------------ -
Cl —ί u 5
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 blev 4-amino-5-hydroxy-8-chlor-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse 4a ifølge eksempel 4) anvendt som udgangsforbindelse, hvilket gav forbindelse 22a (udbytte 88%) ifølge opfindelsen.
10 EKSEMPEL 23 8 - Chlor- 5 -hydroxy-4- (3 -phenylpropyl) amino - 2 -phenyl - 2,3,4,5 - tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse 23a) H f"i1
Cl^^^ 15 Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 blev 4-amino-5-hydroxy-8-chlor-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse 4a ifølge eksempel 4) anvendt som udgangsforbindelse, hvilket gav forbindelse 23a (udbytte 81%) ifølge opfindelsen.
5-Hydroxy-4- (2-pheny lethyl) amino-2- (4-methoxycarbonylphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 24b) EKSEMPEL 24 26 DK 166676 B1
H
^^Jj-co2ch3 5
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 blev 4-amino-5-hydroxy-2- (4-methoxycarbonylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 10b ifølge eksempel 10) anvendt som udgangsforbindelse, hvilket gav forbindelse 24b (udbytte 51%) ifølge opfindelsen.
10 EKSEMPEL 25 5-Hydroxy-4-(4-phenylbutyl)amino-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-ben-zoxepin (forbindelse 25b og 25c)
H
V
15 278 mg (0,72 mmol) 5-hydroxy-4-(1-oxo-4-phenylbutyl)amino-2-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse R19b ifølge referenceeksempel 19) blev opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og 220 mg (5,8 mmol) 1 i thiumaluminiumhy dr i d blev sat til opløsningen, som derefter blev opvarmet under tilbagesvaling i 17 timer. En vandig 3N natrium-20 hydroxidopløsning blev sat til reaktionsblandingen under isafkøling, en supernatant blev skilt fra, og superaatanten blev tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev 27 DK 166676 B1 filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (98:2), hvilket gav 175 mg (udbytte 65,3%) af forbindelse 25b ifølge opfindelsen.
5 Stereoisomer R19c ifølge referenceeksempel 19 blev behandlet ved samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, hvilket gav forbindelse 25c (udbytte 75,7%) ifølge opfindelsen.
Samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 25 blev gentaget bortset fra, at forbindelserne ifølge referenceeksempel 20, 21, 22, 23 og 24 10 blev benyttet som udgangsforbindelser, hvilket gav forbindelserne 26-30.
EKSEMPEL 26 5-Hydroxy-4- [2- (p-methoxyphenyl)ethyl]amino-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-l-benzoxepin (forbindelse 26a, 26b og 26c) 15
H
OH
nr / rT-"ocH3
Forbindelse 26a ud fra forbindelse R20a: 92%.
Forbindelse 26b ud fra forbindelse R20b: 71%.
Forbindelse 26c ud fra forbindelse R20c: 87%.
5 -Hydroxy-4- [ 2 - (4-hydroxyphenyl) ethyl ] amino - 2 -phenyl- 2,3,4,5 - tetrahy- dro-l-benzoxepin (forbindelse 27a, 27b og 27c) EKSEMPEL 27 28 DK 166676 B1
H
5
Forbindelse 27a ud fra forbindelse R21a: 85%.
Forbindelse 27b ud fra forbindelse R21b: 80%.
Forbindelse 27c ud fra forbindelse R21c: 92%.
EKSEMPEL 28 10 5-Hydroxy-4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino-2-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 28b og 28c)
H
OH N .. ^ . OCH
oq^-: o
Forbindelse 28b ud fra forbindelse R22b: 78%.
15 Forbindelse 28c ud fra forbindelse R22c: 82%.
EKSEMPEL 29 5-Hydroxy-4- [2 - (3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]amino-2-phenyI-2J3,4,5- tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse 29a, 29b og 29c) 29 DK 166676 B1
H
os
0H
5
Forbindelse 29a ud fra forbindelse R23a: 36%.
Forbindelse 29b ud fra forbindelse R23b: 66%.
Forbindelse 29c ud fra forbindelse R23c: 64%.
EKSEMPEL 30 10 5-Hydroxy-4- (2-pyrid-3-ylethyl)amino-2-phenyl-2,3,4,5-tetrah.ydro-l-benzoxepin (forbindelse 30b og 30c) oA°
Forbindelse 30b ud fra forbindelse R24b: 32%.
15 Forbindelse 30c ud fra forbindelse R24c: 28%.
5 -Hydroxy- 4 - (N-methyl -N-phenylethyl) amino - 2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahy- dro-l-benzoxepin (forbindelse 31b og 31c) DK 166676 B1 EKSEMPEL 31 30 f3 .........cCpo------------- 261 mg (0,68 mmol) l-phenylethyl-9,10,10a,3a-tetrahydro-[1]-ben-zoxepino[4,5-d]oxazolidin-2-on (forbindelse R26b ifølge referenceeksempel 26) blev opløst i 60 ml tetrahydrofuran, og 103 mg (2,71 mmol) lithiumaluminiumhydrid blev sat til opløsningen, som derefter blev 10 opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Vandig 3N natriumhydroxidopløsning blev sat til reaktionsblandingen under isafkøling for at nedbryde overskydende lithiumaluminiumhydrid, og en supernatant blev skilt fra. Supematanten blev tørret med vandfrit magnesiumsulfat.
Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret 15 til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elu- eret med en blanding af hexan og ethylacetat (85:15), hvilket gav 162 mg (udbytte 64,1%) af forbindelse 31b ifølge opfindelsen.
Stereoisomer R26c ifølge referenceeksempel 26 blev behandlet på samme måde som beskrevet ovenfor, hvilket gav den tilsvarende forbindelse 20 31c (udbytte 69,9%) ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 32 DK 166676 Bl 31 5 -Hydroxy- 4 - (N-me thy 1 -N- ( 3 -phenyl) propyl) amino - 2 -phenyl -2,3,4,5-te-trahydro-l-benzoxepin (forbindelse 32b og 32c) CH3
OH N
, ~
Hver af forbindelserne R28b og R28c .ifølge referenceeksempel 28 blev behandlet ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 31, hvilket gav forbindelserne 32b (udbytte 85,0%) og 32c (udbytte 59,4%) ifølge opfindelsen.
10 EKSEMPEL 33 5 -Hydroxy - 4 -(2- pyr idin- 2 -yl) ethylamino - 2 - phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1 -benzoxepin (forbindelse 33c)
H
15 380 mg l-(2-pyridin-2-yl)ethyl-9-phenyl-9,10,10a,3a-tetrahydro-[l]- benzoxepino[4,5-d]oxazolidin-2-on (forbindelse R29c ifølge referenceeksemplet) blev opløst i 50 ml ethanol, og 50 ml vandig 4N natriumhydroxidopløsning blev sat til opløsningen, som derefter blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling blev der sat 20 vand til reaktionsblandingen, som derefter blev ekstraheret med meth-ylenchlorid. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret, hvilket gav 210 mg (udbytte 59,3%) af forbindelse 33c ifølge opfindelsen.
32 DK 166676 B1 K ^ ^ - a ? ^ « ΐ
ca S as βα I
fo n k * 1 * ·» I s s ε ij tt * a
- W 85 - B
3 5°. 35 O &- ·» rsi * * m li % ri g ^ g li o in «-» vo cs^ voo ir>fb % i es i g * i ^ i m tt i s ryg 2 NN tt ΙΛ ni tt - <M ffi
— —_____ 2J_ 4J **2 g * * tt * S g tt M * g N
så: n n 6 tj-· -cm n S_ n___a n 6 a o. s’ S rc ·. & ise» S to s· ? s s _ - ? s ~ *·. a . A S o" °ί. , "ίο ·« π cm b t- n » <f n i s ss » «-i to b to
JL * ^ 4. » 1 ι b i ii t? to N a I II æ I
Bo B O S o S O n fj rj O
k * % « k ^ % « tt * S * *»«**££> £ * ^ *
35 “ 3 35 ~ 3 35 “ 35 3 3 ~ ^ 05 S S - S
«»O * v o in * vø < h *β > n « > U * k <8 ifl <7 M A A *31 *
I fl S £ fT S S β 1 S S (s* n fi S S f? S
» © en r- « rM o r- *t o to to in o to 4t to o <7 e h m tn oin^rt^Hoi n n in n et u
·*«»·»*** A I« η N A A A A A A
N N <ί Π ΙΟ Τ' H N n <) ID IB N <f V V « t< ooo ooo ooo
CM TO TO Ο O TO TO O TO TO O
m M* CM TO TO O rl <? N ® g CM r-t I-I TO CM rH 1-1 Ο Ο H r-t TO in
§ © TO
,, K k * « * % % p* -, Π oooo ooo oooo K+J in to in in to to cm a o n m to * η X o in ο o in o in cm o oinenoo ω n r-t r-t h to oHrHie η h r< ri is cu to cm r* 0J ©OOO* OOO* © © © ΙΛ * © © vo <n o tnovoo moseso n \o n is nvD^rco n vo ^ cs co
Ift Π rl «—l Η Γ·· Μ Η H C\ Μ Η Η H CO
tt 1-1 o '"b / I \ o’® ® * - \~y β § h - s -Q V^X/ +>+>0) ο ai T* fd ] Η ,* M rt -H in ^ B I 2SS ck * id' ·
o4o £ g,S 2 o TO
VO X Λ S
/^"^X ^c: K * x ι-l PS Ctt
tt — — (S
a K s ij « n tfl s w o
KB B B
NS B B
K
' --4 B B B
K
u _ Λ _ *c^<e ΗΛ 1-40 · >H ι-t l-t ΒΛ — *— • IM in 0 Λ Ή H — DK 166676 Bl 33 in in Μ *-f 0) 0) - "ir-f r-f JL r-f r-f * Φ tu SS »—.*1* V >-» in ^ MS * § N ά g * ϋω 03 = " * " * 3 3 Η S S Sen g r? 3 <u h cT n jj * h E n g Ϊ ii" ft å~ ώ ? ' t2~ - jff--- -j-® f^g· * $ g----------#% w-f-·-$ §" $f “· g S. gji <* & g _ «Φ® _ g ---vo°® ^ S ^ ^ 01 ° 53 S S a » il ? ΐ N a 3 - 3 bTu? 1 s Ά v ff S f g ϊβ * i ii ss i i ^ i 03 J* ® J- S JL ® i 5* y Ji Ji ® * S * *1 n a a ; a aroxorj^^ “ jg 3 3 å « g g 5~ S f S “ S S 3 S f S “ S S S f k ift k k Φ *► N ^ 2) ij n k » * V4 * ** «» *0 *3* ^ Μ * ^ ^ ^ •“ SS^ S I £ 2 £ t^r I £ I £ 2 3 fT £££33^ © *8 "i «Τ 0 Of Γ- ΙΟ "i © Å U ° 1 ? ? C cl 2! S S !n S in S o r- æ © οι o v r· « ό ^ m m n- o i n « n ιλ b o rf i "» h r-T" ηί γ»Γ "τ' ιτΓ «Γ Η n n η «τ' in vo n η n ^ <f u /non o o © o ©om© oouj o co ro © © vø *3· tf) © 2! S w S λ Μ M ps] o o \0 M O 00 tf) N O ^ Ώ 5 2 g S 3 3 5 COHiHHOO CSHf-lf-l© H Η H g 3 ØN © o o ^ *jH ω © o *» © in m in © o tn o © jn © ^
Pi -P S § S © S © co σ\ * * © © ro m ·» 2 2 3 KJ.
h-¾ Pi S tn S o <m æ "i· o in o en in 5 r-j o SSZjJG
dl η H ri 01 Ol mCMr-lr-l'ilD CN r-i l-f l-i CSHl-ffr ^ 0* IC 01 Is ®* »fcfc» -p ω o o o o * o o o in " - o in o o - 0000 π< o o in in tn *i o η o o o οοιοοιη o x o rn
[C ° e S o ffi n § 5 N # O 2 » 3 2 g N 2 2 S
co n 21 η rf η <n μ r-f η σι æ m r-ι H i-f en m h r-t r-t
-P
O u ”cu m o in in 0*g cT in « —-- 1 c o m ® ® m F*f r-l r-f +1 +> 0) S I I 1 -Η ha: w n m o in · ® GT5 ,l « JT* »r
H É 3E ω § S S
φ ω a ι-f r-t r-f H
Λ (ϋ B m a a a « tf
«a* SS SS S S
£ tf §
H
W _ a as a a a ρ», s a a a m en ^ f*1_ rH_, H ^ ^
^ ^ t N$ Ni NS
C A3 *- ** -
• U
in 0 Α*ί Ή W ^ 34 DK 166676 B1 ^ 3 1T 7 « s s m ·1 N ^ %
K N N
w Λΐ S S
^ N
·1 vo \o -
fO H ·1 1H
r- h co C o Π <Λ l| c1 W N ft « I o," ” 4 ” S 444”
Pj H «» 1^ £ 1 ·1 «-s «<—» 1► ri— 2 -P i ca g ^ n 1n£ a 1 ca 1— 1 1 ·» n g 1 ϊϊμί s Ξ I S- j-S I « 1 « S 8----------- g< o,2 o1. g υ m to « Μ » » ' N -«. o CS 1· » \ »«<>,(>1 k s 3 ί s ΐ ϊ μ s a«aa1IS318 co S3 co «o 06¾¾ i i i i 3 =' 3 5 i i .- i i 1 a· a a 3 i fn co «> o w h π in k p) in % es η ^ in ΰ ·1 1 »o et u r1 1? % 1 % 1 »o «Γ a - S 11 S 5 J1 · Λ ·· « O Ό Ό 13 Ό »i cscs — co'- — ’t~ h— n n— ww«-w[>.
inr'tnvoevf-'vevor· t^ctcsctcscor'cne's1 ocnin^ooiniøcs eoinvotor^vøoinvocs Ι'1Ι«Κ·>·ι·ιΚ·« NNNntrintier· r-tcscscnco'e'invocor-» in o o 000 © s· co o o· vo in
VO S' O 61 T ri O
c i—ir-lrSin CSHHOV
S σι Γ1 ' i k 10 1 ^ „« 000 o in o o k-P o øv in ' in σι σι co Μ Λί OV S> .-1 O O 13< fri O tn QJ CSrSfHW PI H ri H ft ^ ft t- vo
+4 ™ OOO OOOO
cst'oio mrsr^cso ro m 1-1 o to vo es i-ι co
Ifl CO H rri Cl PI H rt ri N
+> M -- O U 0) l)-l O Ό C, 1 — c (Ud) Oi -p 4-> <u in Η ΗΧβ S' <U C Ό {i 9 H S 2 ΰ K cs Φ W dl— .rri 0v X! fd H _ m 1 s
tS
s· a s 40 a 3 1 _ es « a ro m ^ p S ^ »
Is a “ C ro "co co 2 u · £0 Γ2 C Λ 2 • u (0 0 4C 4-1 w 35 DK 166676 B1
ίϊ ' T
r 1 ~ x x
^ P s 3 7 P s 5 7 P
= Λ ϊί" * 2 P * ro s g * Bg «i
« (4 » a N » a N
to s aes s a ro a ^ Hines H S' es vo ** ·* 10 *» K 10
10 «« *>* *\ » Π H *s »ro H
§1» ΙΩ N a CO —* £ H a μ CO £ λ Η λ CO
·% i i o\ j! vo ^ n in ft I w in J ft il ~ en x X i b I _ -1, b i r b „ ~ J. b i b
ar: om x B s n x x ^ k X
s+j a » ^. s* a * ίο * ιβ s * » 3 ® - -«? 9 7 x- X JN X I- N -- rT-^ -χ -Ν- JJ £ S fi 'n" Ίε' s s i
g* æiiiinin wS· X o m X o o S
W O ·* ·» \0 ·* 10 a Q »s O 10 *s —*·. 0 9^ H O ·“* k w ^ O O » <S ^ k 25 N k k N * 23 » N » N ^ »assHHcsna« ro » e ni n n a ro » r» ii es π a
ΒΧΧΧ7ιιιι^Κιι i s b i i 4 » · £ 1 b ii b S
n bbb b X en bb B Pi b ^ b ” έ 1 έ 3 3 3 ^ έ 3 3 « ^ 5 S ^ ~ 5 “ 3 5" g 3 ·§ »("»OS* » Γ» » » »es » » »es u es s* eo » » » *g s1 » »w*o » » *o in » jj »*ø »*om o #»·«·» «3 «0 Ό >g **0 E J3 *0 *0 »C Ό ** E JQ *0 «0 Ό Ό ·» '-*esesesw—'wwrj*w w w w w ^ w fs. w *.» *-* w* w w t*» lftÅil|inW«i»'iN«f N Kl CO ri N CO h in β N 01 ft -» i inrHtnr»iniewp*CMio 1-1 σι æ r-ι o © cm σι σ» co η σι o cm vtfiht« hi'Vtnftf« λ ·» ·, s *» » » #*·*·*·»·*·*·»
Hcscscss'S'ioiot^r* es <s s· m r- r- r- h es s* w vø r» r» o o in o o o o o o o o o\ in η o co ni o eo cm o E σι η· Η © σι η· o οι ^ ri e
§ NHHHlft CM H ι-l O CM Η H 01 O
r ci .en n K-Uotnoo o o o o o o o hj< ιη η οι « » in r* cm « in Ρ» cm n ·.
m oinrHoo o in cm in o in cm o in Q, η r-4 i—I i—i en en r-l r-4 O (n r-l r-l H r-l
Jr c- a\ m ., o o o o *- ' o in o ommo* -M JnH'ftCMo in σι o © in in σι o eo o in trt n is μ η η n in 7 ίο οι en in «τ © rr σι uj en H i—i η σι en i-ι Η σι w> en Η H ι-t σι vo 4J — ~
U C-> <D
0 0 Ώ
iTL I — C
4-1 a) o) -μ -P 0) ci oo --i a; to n cm η octj >ί Τ* 52
Μ e S d ri A T
en ih'- en cm n· H h H t- 0) Λ <0
E"1 “oS 33 X
S
« *8ί X X B
3 ^ Ot K X X s M« ξ s 3 S J3§
Hx X X X
i-l M · en ”u *τ “a η· Λ C Λ £2 3 s CO O •Μ ΊΗ ω — 36 DK 166676 B1 — cm — 7 — — 7 ét i T * S -Tnaf ^ KN v * »3 i S 8 ίο ' b n - * » " , * i 3 ® 3 ^ 3 s 3 h „ Τ' « r- in a) a I -i g 7 7 I tf iinfin* i « i 7 ~ .
3 «μ Q I J. O 1 ^ l S I k . ^ w “> rij
«μ,ΚλΓ'^*83-.. * «μ <λ b S ta e n m K -S
---------- «s. s j g s 11 ^ rr n i i o s J § s~S* i‘® 3 I
g« — δ °** n <=> °- ^ « ^ δ o lo t* ^ Λ g ” _ φ ^ ^ ® 8 cm *» .. CM - s ShH*. Afc T-·!?*?!®1? «? * n cmh cm ° b cn * v b h cm 3? a:
i S i ϋ » η - Co laiDTiiB
w n , ^ ^ ^ as n b ta ta ^ s acnao^aa : 3 “ .i-a 5 . ” 3 3 ‘ 5 3 5 3 » J 3 « 3 S 3 3 3 & illsssjs l^lssss^ i I i i s i ® 'ίΗΟΚΙΝΙ'ΙΙ'Γ· COMnoiflrlinÅ ID^lOlOatOtnJ« *1, ®r. 3. ^ ^ Ί 't Ί. ocm n r~ co 3 o S HetneæSo« CMCM^^P-C't^t- tM *m" c-Γ ^ „** r-Γ r-Γ ι-~ n n ρΓ μ“ μ" λ w ^ o tn o o n «r vs n in = æ «Γ CM rH o 5 IN ri ri ri Cl ΙΠ ? σ> S-i to t£, +> © tn o tn m
Lj^ m © in σι o «.
ω · « 2 " ri ° m
^ CM r-l rH H rt CM
r—S U) / *· ^ ·» «» % jj o in o o o % V o o o »-i m in ro M VO CM O I*»
{f} m Η H r-i Η CO
-P __ : M u ® O 0 Ό u_i I — C r~- C· 0) β) W » JM.
P -p Qt in trt Q) , ΗΛ IH H r-i > r—1 (I CB A I rt ^ las g É a
CD
rQ
ro
E-I a a B
μ· SS B a •p B *
S
S
Ί1 "« s s a λ c^ cm ri 05 r-ι æ 5 ω
es υ — 0--- o S
rn H * B 5 p CS Q w» *S wl C X! w — Ci
• M
tn 0 M >w H — 37 DK 166676 B1 m m
M M
<D - <D
rH rH
Η Λ rH
(D 0) ? > « i ® æ g°1/1 10 ? £ so -i ho^m s g - ** O >h n s 0)<U O H u
'as * h ‘ 6 »Ijlj s * B «J
3« H °i, 3 w " « ® 3 S ^ H
* (UiH in* * HQ) g* h* cs n n n & - r*
a ·»« N B 10 ·* w J. J. w « J N
§ r*. *r Irs*** Nr* SS *** . w n I
3 CM in s NO NO S
& U ΣΠΓ^Η ^ £Λ ^ g OS »* te «5. 8 tn n ^ li S n “* |S“* I §n“*sM I i 1 * O S is « » 8 s " o * 8 CU Q ** * r* ID »* O ** ^ c* o»-* »o in o—> rn * m .—. » * n o o r* * s .·* n ·» * <* *n<ia'SvolloS S *shhoS * m *r ti n s *>& s i Τ 8 å 'ΐ A a « !ί 8 i i A e S i J. ft 1 " J.
ro S S O o S to o O o S *o S S o S
k ^ * % ak teteteteteffiteg S * *· * * fc 6 % te te iff te P te “ 3 3 S 3 5 3 ~ £ » S S S 5 - “ 5 S 5 3 ~ 5 W «. Kp V0 * CO te w o u *.·.·.*. »o *» ·*τ m n *i % ^ «i «q< U w ·. rrt » ^a* ··
fiiliSSi* fi £ S S 3 t*T é £ I S 2 fT I
wwww^rwwfj· fjt - ~ N ~ — JJ.
HtncootNNotøt « v o oi n æ d o r* o i-h as o «r voci^covoomN i-h © oo m ve m ro ot o in co η σι in ******** * ****** * * * * * * * .-trHromrrintat'- cn ro r> *r *r vo r- η N ro v in vo t·* o n in o tn o o tn oooin o o i-h oovor-io κι o in r· o tn n rH tn «—t ve n o om^Hin
c Η Η H Kl CO rH *H rH H O n ri H ri Si O
g r* in o 7 tete*. te te te te te te * te te te te f* u © o in te o o o o in o o o in o &4J OOIOO © CN © VO CN te r* o co m ro te n tt in N H O cs «λ «c cs © ©
Η IH »H H nCSHHHVO fOHHrWHO
-ϋ S CO
\\ U* tete tete tetetetete te te te te te n3 to o o o o o o- o o o te © © in in © * rn n ^ o to o in © t-* ** os t n © ««s* © © «q* ^a· © oi^hoov ro es in ^ h r- © co e\ in co © cs -P n H h H to motHi-tr-icor* en nj h H H e
U
•S u ® ®* "" O *8 Ot
I —- S N
, (U φ N rH rH
* ss s 3 ? <= H a) c Ό O o eo
0) g 35 H VD N
J3 m Οί—" rH rH rH
nj
-¾ a K f S
φ s « s •y s s S ί " "* * ro ro
n ^ £ ^ £ K
*Γ»Λ -« ?* ?c , c tn Λ tn "y ve Te M . £ £ £ s Λ
• M
in o x t+H
w — 38 DK 166676 B1 ί“ί (_i ω 3 zj * « rri ® <? 0) S ? K CM ~ ' ? jPm * =- * 3ϊ “OSHN * l?M “3 s? * £ * ® a “ 3 ^ ^ °T “ "kH 3Φ i £ « g n, t« .§ γ - c; u «* w l ri n «-» © i _ a m | £ S a λ ®' - «& -S* - S sf£ * - u - O η E s S ^ cT s « § - τί"·?β s - ^¾53 i = I u s n g ni i i ? «- f f ? ·? s ? : 3 5‘ S 3. £ f i S * s ; 5 » S 3 5 3 £ g‘ i S r - S ^ «Γ ti »o * m ». i* * * « « m ».
I § S I 3 S n «"S i S 2 E λ6ε·οβ^ε j 1 I I w w w w w w Γ·* ^ ^ 2) ^ ιΛ n in r> cvj »—{ ^« f* co rH in øN n n ή «· c;, o V CJ h CO n n tt in h S h S © S 8 5 S 5 h n tn <· tn w n n n v o h ι-i cs cn *y trT yT r-· o o o in o o in o o o o o o = £3 J5 m es rn oocmpi in t— io cs
E cd m ^3* es o ettncMO Si *s· w S
3 NHrtH-ιο pj ·—i i—i S m π η π h in H Q m ty i j ^ ^ ^ ^ CD ^ ^ ^ CD μ ^ ^ k te £ΐ o tn o tn o 0000 ooino H#r? o ^ co in tø % r- co ^ vo * o r* in tn n S 2 2 2 2 S S n in n © in ninRoo
& Μ Η Η Η H g tø (Or-IfHHtn m 1—( r-{ rH O
“tj S 2 2 2 ID ^ o tø min ·* 0000 * Φ ϊ rf S S Ϊ 2 S 2 2 o m r* o *<? *-4 o
w S S }5 5 ί 5 t n tø «y h ^ tn n tø v n S
_p ηΗι-ΐΓ-ίι-ίσιΓ- ro r*H η r-< σ\ ρ» ro r-i ι-ι *-i co M u 9 O 0 Ό O o © m 1 — c _r ^ .* ^ o> a> S £ ro -p -p u h 5 2 -i α; μ 1 1 'i* Ή Φ c« o m © g 3 P _·> p* p.
H w ft— S {5 N
QJ Η Η H
Λ « ^ irtg n eo
Y — ^ 5 ξ; S
ti SS a 8 δ s 3 1 _ mcc * a a
CN
« ss a a β s a a Μ y «1 w 1 ^ 1
Hl O X <W H — 39 DK 166676 B1 in m n - ø
<U (U
Ή H _
Η H VB
0) tt) J.
a Μ η! ? s ί ? 4 s Jp? * * a A * B f 55 i * 5 s £ u - a* 3 °ϊ, 8 a * Φ a* S* a jS 1 3 la s 3 Ί 3 " 5 'Ί. H m w a) it w * p^tt) - - ,-ι ® in g 1 M b £ ·& ί Μ 03 ø m cs S n > £- in k _f»£ g . X - § “H **!>§ p. jjjj n - "g § ·* ·. n - “e Z ·% tN Λ NO, ΓΊ 53 N 6 Μ M 53 N 0 ft ·» * N^r S® 3 S - ' _ ® a —. ·% )¾ p* a _ cm «.«a τ a eo -* ·» ·> m C· l ·? ? -* I ΐ g ? ' 7 « Ji ^ £ I x i Η-S' i J. Ϊ *3 I i' J, KllOJlt'· 53 in 53 O 53 O' K 53 m ha S3 ro S3 K Γ5 f-i 0% % k ^ % **** vo * * * 53 * ε * ·» ·* % w * ε a “ a a -o as "3 3 5 3 · ^+ * * Q\ * ^ In k u ^ « h m * * U Π3 * γί * U * * *0 ·> <*> ! i i £ s s H fi S 2 ^ S A12S2,: in t> oi ι/i f ** cn in cm vo m ιό cn 1,1 t ® si 5 3 I (7t Ο *Φ (Ο Η N Γ^Ο^ΗΐΛΓ-ΟνΓ*·· Si Ο V Ο H ffi I a fH r« n rv I ►« ·* ·> ·ν ·> ·» Λ ·* N ** ^ ’ η η n ^ in B ν ν η « t φ h hnn^iovo ο ο ο ο ο ιη οιηοιη
ΙΑ β η Ο ΓΟ C0 Γ* Or-VDr-J
f. 03 ^3* CN CO »900 Ql Φ (N O
I f3 rt i—i Cl O IN 1-1 H VO CN i-l. 1-1 rt tf> i-i - * * * r- -- - - - » » » r- cd-u oooo o © in - o in o o in t— in N - o co n in m i; J ifl - H η o in γν o o η in n N· ©mmo©
g ηϊίιΗΗΟ CS r4 Μ σ> fO Η H f-4 O
a co jJ 01 - * « ·. - - - - - - -
Tj o in o in - oooo' © in in © - to m a\ f *r o © © lo i—i cn on cn o
ω pi in ΐ o o »—i vo cn o n 5 S n S
_P n 1-1 rt Η σι η Η M rH M r-1 rH H OV
M __ O u ω o m o ό *» — i —'C m cn ω ® ** £3 _, ij ij m «τ» 553 ή ££5i ? é> 3
0) CO O ·» I
Η E S D H O
(D cn ft- g 55 .3 Λ π3 FØ · S — “k g S ΰ S ϋ 3f 4> S S * 3 i _ m,
« S 53 S
Np; 53 53 53 ^ S3 S 33 ø-+ «-O æg G XI w i- — • 0 (0 0 3ί Ή ω “ 40 DK 166676 B1 in
U
O) I—i
- 1—I
m o S CM —.
a 1 ςα n — » * KC cn m --· δ m £ 3 .1° i: u” a ω °i. i « s® £ H ® rt hh S - »S 3 ίπ _ ' O 1 ' g O <1) « Q> g ta o X n «-i ε cm
§ CNF λ a CM · IN
*iS s; ZN * 43 c Ir1 ^ i 3m ^ * i sti^S s g S-«s s ^ 8, æ 55 cTn i s? o*! -? N “al » ~ s S « 5? "·, B S 3 s - ^ « 8 8 ctt ·* rj h λ » a N *\ *. <—* e ^ o * ·»
n Π * *3* F- ! \D B f *» ft ø\ s io ^ ΓΠ ^ ri H S
li.*J,AwSw N J. 3^1*4, s 5 i 5 ϊ δ ISnETEffiK S3 C*i Γ3 K f> B S Γ3 Π) H *· ^ ^ 3 is " a a i 5. -a^a-a «aaaa* .*» *-* O ^ CSJ % (Nb ^ ^ n fl % n » l4*«bfc%vo S å £ I 2 S . ,§, «Γ S ώ S S rJ" .£ λ e ε ό « - id w o o 5 n h o o in in m vo co o æ o cm oo σι oiioncohn«! η o\ η n h j> a· \o o in σι r-t σ\ •b ·ι ·« «« ?» μ I h »b ·> r λ ». r «% η η *i k ΗΐΝηπ'τιηΚΓ' (N cm m rr ir vo t~- η η n « in is o o in o m o © in in o o in in o rat«·© in oo m r* g » ί; o o cd *r o o oo m cm o o
3 Ηι-ΙΗσι N rt ri ri CSrHrHf-irOO
Vi oo co να -j-J o © in © o in o » o o o o * H O 03 CM CM O t~- CM O O CM ΓΊ CM O » di o; » η o in h in cm *r cn io ro r-ι id o
Cb CM r-1 H 1-1 in (1 H ri Cl CM H rH r-l CO 0Λ rn r* 10 "'«««« b ·. ·. fe fe fe fe fe fe jj g >n o 2 « © in in © o o in in m - +-1 o p in >» o cm σ\ m n o o in os vo r-ι m
nj ^2250 n w « o w H r« § S © B
m CO r-l H 1—I 03 CO r-l r-l H P- CO CM ιΗ ιΗ ι-ϊ Γ« -p ~ ~ L. U 0) .- · o ,°w? 2- MH dj O) ® W +J 4J ei ιβ H r* rH o. 1/1 Η I in _i <u c Ό *ϊ· « «7* S g,» A οΓ ό h wa s s s
<D
jQ
Π5 JT* _P
e, n« ? s ψ s w %ί a as S3 s s„ & “* X X s Ν« a x x Ί« a x χ u in · os Λ oo *o σι Is C J3 “ eo o\ • u m 0 M m H — 41 DK 166676 B1 S -'in η Γη tn af1 ts —.
7 m i ω i O i o\
é U ti “ M "if* A
5ηΪ 3h 5 b a b fcd) ». ® * CO O «“· *— § sE tN ^ -§· <N —' - CD ·» fs tn k n 0 i 35 ta s: bh — - · s s z 1 ^ i ® I s™ ·** si -m ® s s s & g _ Ξη.8 i- o.8, g"~" fl- » ® * $ S? cT b S "^ίΐΐΛ^οιοο a V ? ΐ Ϊ S s i i π P k -^4.4.^4.^4.14.1 3 S i t? & ft B BS Ό % <3 KKK _ »5 ^ B »3 B fe “ 3 s' 3 5 “ “ 3 3 3 “ 3 #3 3 * ·3 ,3333 I I i s s Jr s å å d ^ å ååå&ddådåd r* m -4 ri OJVOint^VOP"· ΐη»ΝΓ)βΗβ'ι^5ΙΪ! K S S ? h o S h oo ιο σι r- oomcirtOHinino m r- h n « < » Is tNNn^rinr'p-r^r'oo
o in o o o o in in —S
η Ρ» h 10 o o o in n © o £ co in 9 h 3 η β η h in η h § n Η H ri eo m Η Η h in η P ..... . . - - .
Ph -P o o o m o © o o © · .> © _
ha; m o in tn in n S SS !2 S 2 ΰ S
di σι ιο *r n o ti » ^ Η n g n e —' ft (Nr-ir-lHrH CO Η Η H CO ® H t" -P ® * - i. « »»*»» 1-- (rt o in m o in o © m o o o o o m □ ΐ α n o in o in n n m o Si in ® h e ° η h In S S ή n ο 2ΰ2
P C> tH Η Η H [· CO ΓΊ Η Η Η Π Η H
M _ „ ’ ^ O u ® Ή 4-i o Ό m o p .__ i w c ·» 0 a> ni 2 S s +j +j <u a h ® 1-1 ha; m i I .
<u c ό © w Ό H S3£ tt- cT t Q) w °< H « £
XJ H H C
£ M
& B
in co . co ; U, ~
Bh«-. L· .—. cj & 5 ft Y o· φ « "ei b as s g 2 2 w "« b as «
Ha s s * ’"es b as as
U
. c _ ^ ti i-ι · σ\ Λ θ' O 2 2 β Λ σι σι η g • Μ w w 01 0 a: m Μ -- DK 166676 Bl 42
N
SS 1
» _ N
c n η n S m a I I » 1» Ό e\ “ “ ± ^ £ i S i
3W fe fe fO
N fe H - I fe
“ B “ N S S S
** 1 η ov s «. « » am C O E ^ •'Π Ck·» 8 fO · · 5 m w in 1h 2 r- σ\ ·1 cvj cn m 2 n o KU B C\ B 1 Γ·^ sti B '"'"i i S X. 1 —· »SMSrj Ν'·1 ' aNa» -
« n" ^ S oi 1 ci . “SS es A 7 = T S S
« §ΑΚηΓ.Ηβί.>3 Λ«Λ fe § 1"« VD » c& u ^ h p1 ji 1s ·% «-»01ιη2Ν··— J ^ 1 1 ^ -fc J ^ ς1 1· jn tn ,u r2 eo eo 8 4 8 4^.8 8484^4^44 *_? ^ 5¾ Ό ^ fe s s s s 3 5 ~ S 3 a s s i i i 3 i i i a
ΤΓ η η H 1 jo I cm En in Η n cm iv cJ 3 N
* fc Ό N K fe fe fe fe fe 1 1o pq 1o ·1 18 fe fe fefefefe1flfefefefe SSSSSSS'1 ‘flee ISSSSISI3
S
^ιλαλ^μΗλ hhvo mr^nrfeøOf-irfein okicoktfeHOHhChvino NooicøkNinho fe M M fe fe fe fe I fe fe fe fe ········· HNn^inr-p-SSHr-r^» N(sn^\Dhhho o o o o o o ε o« 1-4 CN3 ri s Η Ί s Ί K 4-1 ·· O »o
H 4>i O CM O O ΓΜ O
m O N Ifl · O CM VD
— ft ro r-l p. OrHf^ nJ o o o o o o rn o eo id o os tn ® S n o « cm ©
-P fe Η Η Π ι-t H
M _ O υ « IH >n 'w O Ό u p —· I ^ C O o o) a> g ε , -μ -μ (U to « ΗΛ Μ β> C Ό >ϋ Ό Η ε 3 Ρ Ή ·Η Q) W Ο,'-' > > Λ £ θ
S af sP
¢- ?~s £ %ί 1 1 δ 3 i _ “ a a Ίβ « a H1 1 a c _ 3 5
Li . β © Ο © C J3 Ή r-f i—t 2 • W ^ 01 O α: ή w —- 43 DK 166676 B1
— P
— 7 1 m ^ ^ ^ I 55
« i r- ea t1· 2 B
? s ά ? ά ? . ν' i K a as is as N ^ ·1 SS ^
h EN % N 1 CS
5 5 3 = 3 5. rT
n \0 Ui "V „ Η r1 1 2 ·1 „ Æ _ ø 11 Λ m A s ^ m. a ^ a £ a Q λ Q ^ g & m 1¾ « J w 'S- tn cn «η II » »-« >Λ b «Λ 'f km m a 1· a ^ ^ a g aaa^^a p> a 1 a ^ ^ a
Z X ν' ν' n n n k S N es' N <3 O S N
& S·1«; 5» aaseSa ® 1 1 «Γ S3 1 m —1 \0 O VD 2 \0 «μ» Π Π O ·1 . ΙΛ «·1 Ot H O Jt O1 * ·%ι-4 2 03 1 v« a 1-» #\ ·«. <S ^ 2 © 1 Μ h rj ·> ·1 fi ? b I « I S b m^rinr-csjist^ n 7 I n a r- ιΐΗ^Ι^ίπ,π 14.111^^1 lll^l-?10! aasb 6 ^ b s 15 o sj ^ 3 3 3 3 3 3 J 3 3 3 3 3 3' 3 f 3 3 3 3 3 3 f 3 * 1 PO _1 o 1 c » „ ^»o 1. 1rt 1 1%»>2·ΰΐΛ_ϊ ,> ·» 1 32 _? 1 ^ 1
liSSSS^S SISSSS^S SISSSS^S
owmototevt^o inntnont'Åin »ooorotoAjs NOvoS^rvonm coinfiroinvøc'ain Μ«βο«η1ί·»ηη<β **·1·1·1·%·%·1·1 t»#»·1·»^·»·»·»
Hrtinifl^otfhN tvcnwiAvo^or-r·1 o o in o o o ^ O ΙΛ c 0% W) CS ri Γ- g N Η Η Η Λ J-l · fc 1 ^ 1 %
tf -U o O O O O
Hig s s « s s m ~ » . „ π η ^ h g -H «'1%·»%·> CTJ o o o o o » rn m n in π o o ”{ «s vo v cn o co -P <Ό ri i-4 r< H f2·
U
° o'® ^ O Ό I — c ® ® ^ 1».
Γ-l -M +J ® 0) S « Ή Λ M 4¾ S Ή _, ® C 13 η I '-l ^ E p a o S o O) ω a— 12 —
Λ M
tts
Eh “k w a 1 *, %1 a a a § 5
S
i w rn, k g1 s x n, s e B » a » « o — o — o —
He a as a ^ ‘i μ h då drf
gjjrtrJ Ηώ ^ ;J
M “1 2 LO 0 3ί Ή m — 44 DK 166676 B1 Σλ κ te JB OJ ^ te ^te te <a i r> \o C4 vo e>i 9 p·» ta l i i i ·» s *· s » s S f"» te te η m * m * m %
5 5«· fn S J53 JE3 N
B S _* K
·» io Pi o <n æ N ** η «Ν »\ § -S * to Ti1 S? “ in? Λ nSi^i^ c «9 * ^ * S ft N » » --T » » » <— » » 2*4 ·* Π - N * N g cn N Μ E n »Mg
ω N °i 3 s £ ® g J. BBC I N B B
Λ in * id “ © S — K in tn § — w K -c 3 ui «-* π o k *\ »s m »i c\*\ e —«X csj ·* cs h. ae s te«, o > ^ s &;<_»«* sd *» n ^ t u ^ i S o o ^ »h n s Π © ^ «c u a 1 J. 1 ^ 1 ^ ® i H I i ^ ^ T H I II ^ o\ S Sfi © Γ3 S K Γ) ^ S fi h 3 3 3 5" 3 3' f 3 ~ 3 3 * s i * 3 3 5" 5
te h H if) te m © «» CO
tete te »B k IØ te C\ te te »O pte te g> te te <rt ^3* § I S 2 S S is” 5 n έ S S ^ £(,*125^ m eo m 00 01 o ά h in tt « A eo cm ι-ι æ © o O Ol N N O tt N CO CM i-J © CM Cl CN r-l O tH <n o C« te Λ ·> te *> te Λ Λ f* »* te te te te «s te te te ι-ιπίΛΐηνονοΓ» cm cm t n in in vø cm cm co in in o- o o tn in o o o © o o o in CM O Cl «i o co om h © tn cm o c ci in cm © co *5· cm o co *r cm o 5. CM 1-1 I-I Ι-i O CM H i-< r-l © CM Η H ri Ifl r in o m , H s S s S |S l » » S O* s. » S b fs K +> oomo oootn o © © © h x in ci w cm » in r* o *r » m co n v » m otftcn.-io ci in cm o o ci^tcmoo ^s Q Cl Η Η Η N CM ι-M i—I H tt Μ Η rt H Cl •j m βΐ 0» Cl 4-1 vi » » » » crt ΟΟΟΟ» ΟΟΟΟ» OOOO» rn o cm 10 in tn m o in »c in o © © *r © in *" Π ΙΟ "3· H Cl Cl N tt 3 H Cl « 10 CM Η I*» Øl +J C») i-i ·-< t-i øl 10 Cl Η Η H h O Η Η H il tt
M
O Ud) <Η O Ό ^ i — e ω οι , ft ft CD H — te ^ S* M » ® 2 di c O *7 -η 7 H S 3 D øi h in m cn ft'— in o in Λ ^ ^ as
“b; B B B
ti « « pT sT
S So i 0 0 w _ « b "» g§ * * hb b b a o·—».
. C 'O T? ft
i, . rt CM CM CM CM
BjqcHjH rHH «Η rH
U ~ ^ ^ 0) 0 ^ m H - 45 DK 166676 B1 tn
M
0) φ .. S ώ ~ ~ 7 T - 7 n - g SI i å δ τ ^ a ± a 5 i a 1 s1 a)M «· » 6 »ss H'-' « » Ji K s n 1- BH.
t n s S ί h H CM
«. co h O o\ 1 o '
gu ® ·» - t-t f~ ,> E H
e ·£1 t! <.<.er> P ΰ m ·-. ·-1 E w i-< λ § ® ο· »Emu »— ϋ i n i»» w li in 3 « H m «— -P i rj Bl h 15 i
K U ^ S r-t _ s voo B Γ- © S
5r ys g —„ (Λ λ\ & Z Ift C14 1 N 2 ·1 ·> N £ Z Λ CO N 1 £
2 n N 5 o S 2 1 N S3 S N rt a m 8 W KNO
5 1i i □ u » n m x 5 B y 1 _ s δ
S1 E X «1 8S Γί 3 £ O (Q CM S S «1» O IB
* au » « S ea ·· CM 1 s d H ^ 8 S ζί ^ 1
·. E 0 W <M B · η η I» 1 B γπϊβηλβ 1 η V Jl ¢) B
S S T 3 I Si B I I I lj o i O I I o Bil ^ i « m s κ ftsst? s a b b cnsz n ^ s ^ ε ^ 2 s ^ ^ ^ a s 1· s 1 s “ 3 5 3 3 S SSSS- ™ 3 m a 3 f %p\r1ro»‘ ·» co σ\ · 1 C\ b fi « & ^ ifl u h k b <o 1 % % % <y ^ fc S 1 v .3 ·» U> r»tO ·» J3 E E Ό Ό ·» E O «Ο Ό ·» ώ E M 10 1Q . 1» 5 N - V - h «^WWWW(1. W — <~ (·. _»»-w WW^.
i« Λ _ί Λ c« æ o p- n· te ® o o co cd o r· m cn »a· iro® ! " n Si βι η o cd r-ι tn σι H m ri <r in h c\ o cm m coo»o
*t ·· n 2 A «« η n i\ n «> «1»κ1.1· Λ ·« 11 ·1 ·· K
i Η N N <« Ifl U r-l M CM "C m Γ~ N N f V » CMCMCM «· M· t- o in o o o o o o o cm o in in 1r co cm o 6 iocmo vo^q^. 2 5 Q £ .« S hhiø η η h o m h «-i λ in ri p- vs o\
M » % fc 1 1 h 1 1. k «» \D
E +) O O·· O O O O O O p Η Λί m m in »r n n · t1 β e in · m ω m> η eo «s· cm o in o tn cm o o Q. 8 Η P CM r-l H » £ n ri H ri n ir h te i— 0J v ·. k 1 % 1 , ,.—, ooo o m o « « o o o o - ,. o cd r-ι o ier»i~©o o o «» h o
4J © "C O O CM Λ CM p- O O O «Ϊ ri IB
flj ' m i-l Η Γ~ PJHHOnt^· CO 1-1 H fH
« —»
Pun) P 0 1D “i. “i.
o i,w s » p~ u. B> d) tn t~1 · __ 72. +) -U 0) r-l H 2 J2 HXB 1 J, S J5
0) C« “J. T1 I
r-i £33 o p- A A
cn H'-' ro r~- q q
H ^ · H 1 H
Q> Λ g “k B a » » Γ“ f i f f ω m
HL
K a a a a N« B a a as
Il S ' B B ae
C « A m ΰ _ S
u · n « enen o rt oo
Cja HH Η Η H rH HH
2 • U w
tn O X. H
w — 46 DK 166676 B1
LO
u Φ i—i
^ iH
~ X *n <— «-* f> ca ?“ A S I 2 s? A 2 - 3a : . a 3*5 *s 3 wn m * e\ ^ g%0) i ε h K> Ji ~ ΤΓ =· o\ £ pn 3 --1-110 in u π cm ve i er os li “S i o o i -oio ώ m si Sn S ve ώ “!n *
,· N -v* «ν c 7 'Tn 42 * S *? a n B ve aiiS
?ev ·. 3 a a _ «s· S a— an 3 a a— © h g -® Ό © ·. co ovn o co r.a)"’
n§H| E S 5 ? ί i S> B 5 - Tov^JBSS > S ? Η N S
i ±34*»« " S A .% * * NJ 3 ^ ^ 3 Ϊ i 4 i S
s 3$3S S 3 3 3 w S “ a S--β§ 5 3 5 £ 1 _*·ni in -o ve » » o « « p* « * «Ό r~ co > « > μ m cm «uo «vco u *»«»« ε njos ·* » £ I S S i » i fl fl ·.*« ΰ o g fl » v* . — cv|Www«^(« n ~ r- r- wwOwwf.
I vot-ep© e n i- i- o vo o s r* β N n vc oi © <m r*> © o ri· i HnciH ei r-< cm © <-m co o HroHincecvr* in φ H © r-ι © j cn cm tn ve n n n in in h η n n u f β η h n n <r in id I oo o o o o o o o o oo©
_ om« om«? si d is « S f: S
I 1 535 . vo «s; o ω in cm o © in cm © 3 I I—11—1 Η in i-IHHin CM ι-l rri Η Ο Μ H ri 19 U © in o r« ni JJ n· λ· λ· vo « * « t— ·» « « « r« k w m.
SS se® q o o o o in in omo« M«i S2S- non » o· o m in * οσίΐτο 5 ci^foo si v n in © ve «r o o © in ^ ©
Qi CM Η H in N ri ri N N ri ri ri IS N ri ri β! ,, οι I t- © r- •i-' | ^ ^ ^ ^ ^ ^ (ri ooo« o o o « o o o in - © © © © · rn i in r- cm in o r~ o1 © m to © © cm o co © © t n © M ! cm m cm co co t n cm c- © n n >r n ? © ^ S © ©
p CO rri rt © CO r-i rri © 10 η N ri ri Οι η N ri ri IS
H —— ’ o O ω lu 0 3 © C. I — C -
φ ω S
4J 4J (1) S
r—i η μ oi ~ er , Q) C Ό ; vo di 5 in , ε d d 'f -ri z3 - φ w a~ S o £ 5
Iti *
Bi a a a a ·*. j'» « n « ΐ ? ? ? ?
S
t
a «3 n co (O
? ? ? ?
CM
« a a a a ^es a a a a Μ Λ ^ ,· c _ a a “ο ία
Li·^·^· q ks>«3> « λ
C Λ -< »ri ι-H H '“’ci HrS
0) 0 At Ή W — 47 DK 166676 B1 LO' u o) - 0) s 7 - s i _ 2 7 « 7 7 . 5? 85 i 1 S S N «· N . B M jj v X N 1 . d) ts 5 O K S ^ cs _ Λ f £ ί 8Η·ί af sf^ C? b JfJf ^ ^ 7 ft g ttvo ^ a- SO — a « 1 b =
kw _ _ ^ ». o "p - s. _ -T1 n · "s ·> a 1. ν' S
S -P t3M<N Λ N 6 N N fO PO £C ttp ^ N K JH
z% ass £ S K °i. S = 1 i = δ o 1 S
Π. 07 07 «». O ν' 071-1 o VO O · -Τ' ΓΛ C7j 2 v ” £ S fail S41 iS1aif4J1 S Ϊ 1 S 1 1 S5a- 5 5 3 5.f aaf isaS.if aa's.a‘af
«...«. n ». «. 1 ό w j _k ” !i ,1 «? 3 -‘ m = «? S S3 ?L
** SSfjS-^-S^ ,§ S S S S (ν'
--------, I I I
rntANON^mOin ΗΠίηΟΝΛΗΟΒη fO N N (Λ tf O
SofthftNI'HOi OO r-COSCnrtCiOOl O d 03 r1 rH 07 ·% K K K t« ·« H «t Ml 1« K fk H ·» ^ Λ K K H ^ M ^ ^ cHr-icscsm^iniø rirtNHMniin« n μ m v ui o ooo o © o o o o cs o tn m in © cs o or-cvo
O e 4 Ifl 07 »? (VI _ O m g J
c n S Η f> cs η ^ λ o ππηγ- E tn 3 ·. - - V 1 v v 1 (v V V v »
u o o o o o o o o S S 2 S
Ρίΰ S N S U] ^ tv CO ^ v 8SSS
.Tj o m «- η ΟΙΛΓΟΟΟ © ΙΠ ^1 ©
τν H 1 S CS tH ι-l r»HfHHVO m i-C r-t rS
"P Qjfc»%4 1«.1·. v - v ^ tO m o © © o oooov oo jn o
tn o m tv cs in o o in r~ in o S S - S S
i cn o! m cs σι nio«TH007 50500
-P η N H ri 13 CO i-l r-i H 07 l£> (Ί N ri H O
U
0
Il I «—"i <—Ί ZZ O fl) 0 Ό I v- Π _ r-i <u o) ® -v +> +j o» S 5
J HJi« 1 -H
9! ni CO rv h Q> s p o n 0 rQ w ftvi cs - nS E-i „ s a “Vs · * a . f ί 9 1 ? 5 $·
Ti i " " Ϊ « 1 a· a a
N, B
K
χ S3 ffi j— λ 2 S in in IQ W 2 ® ^5 HH ^cJ M c
C -Ω W
• H
m O X Ή W — 48 DK 166676 B1 in "Γ* Λ ^
-f o! M
g H ,2 h - ® ^ -f
S „ <“ M
5 ~ 2 ~ Λ s ~ ® B T a 4 W T 7 ΝΒ Mt, f = n a 6¾ Η * M m * ~ »0) lj Φ * h *
“3__N H Km K 3 N
«. a «i ·* ·"{ ert ^ O) » § ££Vf Ϊν _ ^ „ Sr 7 ^ SV 3 ° ~ s » > = f S. ‘‘1 S, NN**sSSY ? t »SS N? » » § in ιηνη a ESK cn K M o •»te JMk «· ·» * CO V ·* O *► . Λ fl\ «» « e ca 'to n h ·* s »* v ·> «-» o *\ s ^ a * ««* * ro s S ϊ ·ι II N η ω rn B v r* B «* earj^^rp ss rå X s s τ =c = H?a?5a; £ £ £ £ * S *e £ ~ * £ «Ϊ ~ S £ 3 3 3 3^3 3 a 3 3 3 33a * t ^ __*· t-- «i ro Λ ^ S —i o * * cn *. % »o «8· I I 3 2 S 2 c C «" »ri S S .g ·* e *o *o ·* te«*a©ottoæiø rj A in σι co ot i-· et ro m to 4· οιηι^οιηΡ'βίΓ' h to cm to o et *? et to h t-~ et ert S ·* ^ *» λ I· t* ^ ^ ·% n ^ H in* k ·« ·% k f.
ΝΝΠ'ί'Γ«'ω> N N n Ul β > H N P> V o o in o o o o t n o o o o o o a o in to m inoatO'TO cm o m t n g ie ^ n o et in cn cm o . o to v ©
3 Η Η Η Η O (N Η Η Η Η ΙΑ η Η Η H
ti m m rv* μ * * r . ^ ^ ^ 5 3 o o g o o in o © m ooom M·* n β e o > r^ m to to m * to m oo «Η S o « η h o © to -c cm © in o co rr m o
^ Λ CM Η ι-l r-i η Η H ri p{ O P) N Η H O
jj in p* r- t«.
\\ Λ· * * s te te te te te te te te fu ©go© - o © in o m ·. o © © o ·.
m μ β n n o o æ tn © o cm in o o cm ro in o , T o n tr (N in o n o <f n ri ^ o cn en m cm tn +J m r-t m μ et to ro cm μ μ m et r~ ncMHrH-r· M '—- -—- 0 υ ω IL, o Ό in © TI i — π ·» ·* α> οι in . cm © v v <U J2 2 un* h HM to 7 7 &
0 CT3 © in I
. E 3D ·> _* in CO D,— ^ 1-i ·.
Q) UJ w CM CM M* £) Ή M © tn » K K 8 r o 9 9
tj L
« 0 - I δ 1 m Y · 1 X 8 8 CM.
»X x a i-l « x a a u ^ ^ ^ ό S I !5£3 f* ^
ι-i Η Η M
tn o a v H — 49 DK 166676 B1 £
U - M
® - Φ H ^ ® o>
Λ ^ N CS
“ ^ iT i ίΓ = 33 φ Μ N U få
.. Η (B S Φ S
3 h d — tn
.. ® i © ® H
§E —. cn S H * „ b
·* - I CS lin * M U
cstai. * b * i b a m g ^ a -cc? 3 Λ ^ "c" ' ά * fc. "p^
S -p 5 *·» » M»C - N d) 5 - g © »NU
2 ·* g N H S N M - N H X ,¾ S ^ ^ 7 £} B B
® i ta to as i i ^t-41 2 3 4® A *? J. b m p. «. s et o b b n atss » in *r* - 9s N te »· Φ te ^te Q N *te » ^ q m b ^ h r* S3 a » » h a H SS * β ·» λ *» O S3 uni<fHinnui as s a ^ η μ φ X ro - S -c· r> il 3 -i^illHi v ft ft i b j, h aa x b b b x x a cn a b ^ 1,1 „s eee-x-s g' * ε - ·. b e ^3^33^3 ^ f f 35 3 3 f ;3“;333f O P-Ort ^ ^3· « €0 ** ro teteO'ktete*^'«» ΓΟ ©^ © * T3 * *3· ° J li f' i -i S ^ ug ·» £ fl »O ·» £ ·* ** ** c Ό CO ·% ·* E *Q 5 ·0 ό ·* '’nAHt-.invor'· c!i <» i n n β ι» ne«s‘f'»a,coter« r-otni-iinveett'· r-ι r«· et ι-t © eo et t»ff»N*<iHt»oct ψ+ r* #% #*. ·% *\ ^ ^ ^ κ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ·* ^
HfNNM'f'T'or' n n n n <» <f « HHCNCsn^into o o o o o o o © in in o o o n> o co co cm tn rt o ^ 5 — OVOViHO CD ry CN CO O ΙΠ i1 o
E S Η H t-l Ot N r( H « Γ0 .H «-» »H
3 vo <_. . ^ te te te tete tete tete tete ry jj © © IT) © *> o LO O o ©O © in ,, i ' S n h «s © ©r**^^· m t » o ^ *-* ri : © co ^ es vp © in CM © O ©β^·Η© Φ Γ0 CN Η Η Γ"* COHHHO^ CO CN *-l H C)
Qi VD lO
/—% in te te te te te tete tete tete te te i_j © © © in © o in in o * © © w © * t: § o ιλ ^ t n o> *«· © © <n cn © nj CN Ct in CN O N lft 3 rj JO 2 2 2 2 2 [fl (9 Μ Η Η H «Π ι-Ι Η «-Ι F* (9 N H ri h -P __ ^ ΰ® P 0 Ό ^ 4-1 I — C g" —- a) <u 2 +J -P Φ _ I _ η ji io «. in οι
M φ c -o ^ ,« -S
g 3 o "□ tn Jj
r-j ω cu— c, rH
Λ ^ ιΰ
^ tn^ as B X
Γ‘01 9 Q
S JN Oa i S g g I T T i » - ro. ^
B S X B
ri a B B
PS
-t a s a
PS
i ^te ^te ^te 2
So Ό <Q
3 c f. ps ^ 5 22 4
* HH <-l Ή Ή H
C XI — *"
• w 10 o iw W
50 DK 166676 B1 in—· i? S J·1 in m T m m ? B w m i a o
—> <D W M S-ι (J) M
” rt <U » Q> <D 1 1 H ®
n Η H 3 HH 3 cS Η H
% ® 7 g ca. 1 I 1—i qr Q) H
·· Φ 1 « « φ Φ 1 1 φ i ΐ 2 ni κ u 1 1 ± ~ σι N 1 1 ± ~ 2 +> — ~ g S1'.?? 5 to 1 » « g S® 7 7 “ £ & ^ n a a i n S n «Γ ΐι pT S h ! * ^ ^ ™ ® 3 1 ««; ξ 3 i irs,»3 »e»—.i-ι 1. a — o ea. en en ·. ·. a « 8 · nn ·> ϊ ,.
acnæ^iHæmio en + en t-ι <-i a\ σ\ Ha n s s h « 3 u
X S Γ5 T · S B W S Γ5 P5 b ^ S O 1% S
^ ^ ^ k «I
- S-~ 3S3-3 3 “33333-- 3^333^3 cm cm m % γ1% r1· φ in C\ 1 t2 3««· 1 1 ^ ^ 1 2Γ"ΐη p-i 1 ·» « r) % JS« SSS^S l£IS22 2^a -S ~ S S ^ .§ «1 I 1111 cnmcnieioior«« ^1p>p-«cMNt^ån m n p. ih 10 id w r'O'TOSinvocip. rHcsinr^ovop-citn © m r~ m «S p- p· ** r» f f» »» ►· p> ·· λ »« v« f1 r« k p> k h ·2»«» μ κ HNNNrT5ia> csesniPi'T'p'riD» n n n <j ^ o ρ g SJ o o o o o o o in in
N 11» VO V CD CN VS (η CD «· O
p β\ ΙΛ Μ O ΙΛ ^ o CO in CM f—i O
§ N Η Η H tj Η Η H IjJ CM S 3 H S
r m c\ co Η k fc % ^ ^ « te te te a-Pointno o o o o in o o η M η © © »' mines« © o m r- © —. « o in —i o o -» es m m is « h <8 o μ Q, n i-t i-i i-ι o n η π « cs S h S σ> m TL m © , P. p« m o © m o « o o o « o o in m in « αδ & S D: S 2 S οβιοο SSSSrto CS CO «Τ CS ^ ^ N in (S lo in cs o vo M ncsH-icnio n η h si n h S π h p
O
Ή U Φ
— O V
I —' c , (U ® 1-1 +1 +1 (1) Λ H —.
<-i xi m a) 2 <u iH 0) C Ό -H V -rt- 0) ε 5 3 rd é .7
r> CO Q1'—' n ^31 .O
•S - η ~- (d
Ed .
en *k = 33 <n r? '9 9 1 T f 7 w m « a a a N« 1 a a Ίκ a a a c "o "o "o J_i · OS CO © © oo
CXI 1“· H rt CS CS
2 • >d ~ 3 10 O Xi Hd w — 51 DK 166676 B1
S
7 ^ ^ m rJ ro fa * s + u ii i i r-i K s S m « * * s » O <U ' 3 ·. rj η ϋ N a" —. ν’ — . ® 3 7 S 7 af B m - e-cN a tn ag m E * · in a ·Η m T ·* in *· 3 en κι ·. es mi — · es n i r* KM r- B S B S „MSB Kl
i £ _ «Ί. i .1 5 V N »·«» S B V N * H
7 n 7 a s is a? pf K s a >s‘aM *3^ g* « Λ ^ ^ Λ * s 6 “« o * B § 6 o * e * no »* te *·»,*© **33 T c\ ·*** ΪΡΙΒΪΗΛΝ» K tt "S* U N tn NB B 1 N «
^ i PO » IH i n· n· i 1a II ι-l s= ί· -r I b Jl I
K O b b K ab O K b K
2 «ί E U M W I W 1 1 «Ϊ 3 w å S Æ .J B » » ~3--833~3 ~ ~ 5 Λ 5 ~ “ Γ 3 a S 3 voo o ^3* co % ir> næ * os *»o * * ^ ro % © r* * *0 ·► cs _> m f* ·. *o ·· * •«g ·* to *ϋ *0 ·% £ ·* ** E ·0 Ό * E *» w w*ori-©tnP*4*e\ ©Hirtroin» © o co h » n n
p^O53*t^53«v0C0SC U) ΙΛ O V W Is· h Λ 7 (S h O O
•.•»•h**#»·*«*»·» ·»·«,#« «^ r* *» t% »« i« k n ·» »«, rricioaco'C'ivot·' π n pi v to i-» i-ι ra n n· m r·' o o o o op _ in _ o ω οα n coca o in o c is r n o incao o»*·® g Η H rri H O ri ri PI O f» H 0t 3 in σ> σ oa M ^ w * * O » % lp I · * * tt-P o in o in in in · «> o in o ^
Sv o h o· tn *· ιο vo © » *> ocoæ^+a "m h in cm © in in tn æ o h o *r © tn m
S PI H ri ri N rri H Cl ^S1 18 to rri rri P fC
_ tu co r- ta te to to * ^ r ^ +-> o o in o » in o o * .-t o o o »rri rrt o o- ^ cd o οι io n in y o o ni in o S « in ί H io tn'voins mtodva tfi n rri rri Η σι rri rri rri O' —· PI ri ri 0 “
-P
O U
,g 0 T3
4ri I w C
'-r QJ 0) •p ri-> <U r-N — , rri X. 01 0) ~ Φ
^ DCO fri O) -H
£ 3 D rri -H rri iH tn Οι·— o ·"< o · g — o w XI ^
S hT
H ·% B & a k
,-. Q Q Q
g jn les In § Ts li i i g T T i w _ n «a a k N, B rri CO H » « u — O'" '-Jg S tt s . C C) K Rj * c rri rri N N fO fri y · n n οαοα οι οι C Λ — — • Iri to o X Uri H — 52 DK 166676 B1 ·—-tf) u 0) Ή βα Λ Η η 0) ϊ2ί I? s! ss 3 - 8 a ά U + u J 01 s κ I r 3 ® ^ i ” ο 1 r r ^ »°. ^ ® -¾ c ·<3· a in Ν «. ro m Γ1 1 ν ΐ Γ“ ,1 'r1 cm i rT s ·~· i 1 Η i i η _η « 1 ® 2
S-P Μ » « S Η - - - g- -NO - β N-S
2 χ, t=- 13 -j ® Τ7 13 13 1J1 fp μ s u (Μ n bnS
αi s roarvJ MSK i - i b 3 j. i æS
& _ " Γ Λ ί· ® ί Λ B S® _ CM SS Β (S
w ~ 1 £ _ ‘l 3 ο- - °i, k'?1 » ~ oT a - “s - _ ,-T 11 = s n ^ s ^ > il § a(?a^Hoisn3 i ® δ A A ^ y 4 4 ’isin5i 3 a R s g S a i a a i g « i g g a i . i g i g g g i g i å i i s 1 3 Js s % i i%id i %' J I ® i s s !- f aSS5riSft5S2S HjjoinaøN« Ar-inmr-inr^co
HMcsm-«rtniot-t-co η N n n n« unc rT n n n <i »r o r-T
o o o o o o o p« n in æ Μ ο
ØltflCMO co^ CN S
E et π ,h g NHrt® 3 \o n ^ j1 1 - ' - - - «i 8 £ 2 ^ o o o in S X- 8 8 2 2 n o o ί H S 2 2 2 2 Dim n o 4J G> CO Η Η ® N Η Η Η
Si Dl 1 ----
tn O O O O O O O O
jj 2 8 2 2 n o in h in +1 £2539 n β « h m V) CO 04 H rH (1) Η Η H 10 0 ίϋ U m O Ό i — c h <u oj -~r +J +J Q) (I) —- ^ , rH μ tn -H O) 0) v, <D C Ό H -H Ti
(ΰ 5 3 D 0 -! H
A w Οι— w o o (0 EH co s ~ “« ^ “ a Γ-9 9 9 5 -f1 «Ί c1 n s s s
W
M« S s b
ο» B B SS
K
r-l S B B
« C ^ ^ in $ m
CN N cs CS
C JQ w ^
• U
m o ^ m H ^ DK 166676 B1 ~ 8 53 n ~ ~ ~ 5 8 3» *? * * » fc af 8 a * . - ~ 3 * ^ .8
S N N M H S S
*~Β~Β ~ E n ^
I S- " S) ή " N 'Ί. W B S? Ms PI S N
rs P _ η I I Η I fi O - I III
£ H VON Si S VS
S 4J λϊ JE te ^ 10 ^ O N
Z M i, Π N ·» · N ‘ 6 N «-NN ·> tfi * * » E
g, ~nSn sigi!as|sa N «"S « s i ί δ m 5 ^ ^ ^ o vo to ri^ Λ n H » ft » . ^ μ m 22^ ^ f>p etP eoK m *jf βΓ·*»ίΒ g % 9 J g 4 g I 4 i B * 4 S i Λ 4 4 * “ s s ·* i s 3 s g 3 r ·* 3 s g 3 s 3 3 s n f tft te te CO te te *J* tete&v »te« »telrt s π Ti tete te te*Øtetete^· λ ε ^3SS323 fTS IIISSSSS t-T*
tnowLftp'VococovoNoo 2ciS!SiSS!SSS
ΝΝΙΟΝΓ'νοΟΓ'σνΟΗΐη tflP~Nt"»05C0CV o o ». - — Μ mL· < te· te ψ*, φ± Cte +« te· *te ^te te· ·» ·» te HNNf>f'i«3,invovor't'~r— HNrt'?'<rvovD[^t^ o in in S 3 S r-> _ O 03 N 53 S §
Eo\«s·© S3 2 2 <£ 3 N Η Η N H rt te , · »»tete.
£ -P O O O ΟΟΙΛΟ η λ; S S n neoin'» ω te tn n © Si 2 3 3
Οι N i-l 1-1 >© N r-i ι-l rH
,_. m „ · * » » ,. O O ΙΩ * ΟΙΠΟίΓϊ
n h in n S S i* n S
rcj n vo N co ΰ 3 3 i S
[)] (Π ri ri CV Π ri H ri -p — — 7j u <u -p r~ ” O Ό Μ l-l O i ~ c id a) a) 0) Ί-Ι Q 0) 01 rH W rt '— +1 -P 0) rj. ©rt ©rt rH'iUl rtHlo ·—I *o . oco S «+> g (u+i H £ 3 D ϊ ί> « tT>i° w —' 5j u >i oo ** »*i H : 2 <U H ” rd 5-1 φ H m.« · Wil Æ w “ E* “i« se a n g« ,-. 6 0 j k •te i te·· •rj N «Γ1 s S δ
It i w _ “s a N« te a '“es s . a f-i rt ‘ C Τβ . Λ
Ih . VO vo VO vo C A N N M £*
• U
m o
X >H
fa - 54 DK 166676 B1 S #*.
<n n a Λ I K ± n * 8 “ å å a * n ». » h s b μ n
m B «-. B A
_ * n ~ cn. -
3 w .S ^ *0 *? 7 ^ 2 ** « 7 ® S
lis s :< * i i ± H “af1 " * * i8 ii \ 0 P S . . * ~ "g N 8 V 5 N . N . £ & w aftnes, £ £ S I B a 7 af1 S “ il “ ~ G rTw tt o K S a® s 1 K * 8 * H *s Λ ^ *v ^ k 5J* % k O A ·» fs A to % tnS'ilftW^ehSSi 3235*3* H^*p^ o·» S a ^^Ι*?ΐΐΐΐί”Ρ s s ^^33-¾¾ sss s^rise * ^ ^ k k ^ k fe ^ 'E^b**»* * ε b ε ε κ «* * * » ε ε 3;3a5SSSS“s “^ 3 ί 5 3 S 3 5 - 5 £} _f 2 _ϊ η «τ «. β\ μ — *Τ Ό ΪΊ Cl » *· Ή «· ν «. ^ r| ^· ^N'^SSS^S^t^'S NpT^wSSSSSf^f.*' dAtnin'rdeoooAco ιήιηιηβιιβαιππηιπιίι
otnoinvøeoicodmr*· duiMr~t^©vpcici©M
ft N ·** #< *«<^K«yK*NK «^KK^KrsKSnMK
«Nn«f^isieNbi»l· {Ί{Νηπ^·ιηνοιβνοΓ»Γ^ o o o o ©«*0 o in «3* ε O «Τ |H O 0^0
3 © d d d Vi Η H
^ d eo d *£ - oo . ^ o o Η Λ O 00 Ρ» O 0030
Q) o d d ^ o "? d O
4J aæddei O d d 10 a w 7 * . * 7 * * ^ « § £ ® ® o g S S o -P r> tn cvj o vo *3· tn na es
fO Η H pH fO H »H CO
o ~-~ «Η u 0) ___ O Π3 B) I ^ C -Q, , <u ® d —
I—I +J 4J 0) -—. d) U_J
H ji II φ > ij S i i s s si ^ ra ¢1,-- o^ iw § fd ^
E-I
in
«35 B
PI
§ s 1 Jr d M *"m I s s
i · T
m « _
B B
N
« -93 B
Ί« 95 B
M* ^ © 1 £ fi Λ μ es Mm • w — cn o ,* d B — 55 DK 166676 B1
æ S
r> cjj n S S _ « » 1 05 1 3 ~ s ± 3 ε ^ Λ ^ JT1 t·1 ε n <-1 1 1 § -s ‘ f«7i ITT ΐ km n cs i - s 2 K ns as a:
15 “L δ . £ > -' ? ^9 H . 1 . ~ E
CM T N N CM 8 CM CM E N N M ep O
g, ~ g “ "L1 ± S g S CMSSS si S
W .-.CM Oi H lo g «-.σ»Ό Vfi a s - rri k ^ ·> 8 » .-» H ►· s ^ ^ nuas'cf'lieeass >ns«Heioeier'8« . S i ’A i å U i i » i SA so O OS S fj o ^3 w o s s - » 1 ». 1 ·> 3Så353s'' Sa“333S3SS-3
O 1 © N H
^ H 1 ·> 1Q 1 © 1 1 00 ***** 2 3 4«φ 1
U n^å S 3 S f.%- fiSw-SSSSISl^I
øioioor-r-ffiA'S· oNnuioinincginei« ΟιϋβΝΓ'ΟιβΓ'Η ΙβΟιΛΟΙΛΙβΓ'-ΟιΟΗΓΟΓ'' •sk*******·1·2 r-iNC^r’i^VVOVOP-.f^C2!^ o O o o O 10 ^ O ifl if
— O O p( <9 O
§ VØ H fl © -¾ H f-4 O
3 I-I O H O
^ f1 ^ 1 r1 S3 oeoo·. 2 2 S « _ M 'f; O^PfHO 0^1H0 *77 ® ; Ο» H l-l m O) r^ H jfl 4J a : cm p1 es r1 tf m ό o o ·. o in o
W © CM CM O O <-< N O
rj <ί 1Λ N N J S N g PI H ri β n ri rt to
O
m ua) -— o Ό tn I — C S- ® QJ φ rH <^· _ ^
H+)4J0ja>lH djiH
H X ω > U > M
HOCO^S UO
fil 63D Hk rig j·^ ω ft— jw to mg <d ~ E-1 «Λ s as
§ X
υ "β: LJJ
g Jcm Its S cm 1"cm 3 S δ
I T T
M m «s: as N« 1 s H« a ' 1 -¾ ^ £ t-~ £
^ « CM CM CM
U
2 in o 3 X «Η 4 « — 56 DK 166676 B1 m
M
(U
I—i —I
' 0 ^ i N S — Λ ~ i S ® a"~ *« 1Λ K I «.fim
- S SO, M
S-l N H k 0)
0) » a? „ a? ω rH
~ j Λ H B O i ^ OJ ι-H »V 7} <u
d) r-i h te te (U
§te γΗ g — w tn CN
• MJI - J3 ^ CS I
h i Hi es — i as ku — »«sp,te2S‘S· 2+1 S ·. **E "Τ*ιΛβ *£ S U 2 tn. * N o «-» - 10 te. « N o ζηί en NSW rs rH r, n N s u 5 « J. = ro i en B _ 3 £* £C 35 S ^ c? ·» ««* η η *·ν S s _v —* ro ^ c\ a Λ ^cns^essr-Jloi ίθ35ν»σ*Ηί·3*ο
ffiriniOgjibiH
css: soo*? a a o ^ s *► * ^ * « * * g * * * » te g ·* s ^ ^ ε ^ “g^SSS3'' 5-3^33^3 “ σι »i· t 2 *** U k o te te te te W «C te CO te te te te te jag *. ε « m Ό *o ··* H ^ E “ « S £ --------fj“ ~ ?----7 ~ CSOOinOOCSinrHCN» coioeftioeoh otfit^-cMeooaiove οιηο»ιηρ»ρ-ρ> te te te te te te te tek te te te te te te te te te ΝΜΝηηη^ιηιο cscNnn'T'riot^ ο ο ® m o in ο o in o is n cs © rs cs S co in N i-t ο o in n o 5 N Η H rt O) CS H r-t H ©
fN CS
W *.%·»*» * ·» * * Γ*» Κ -P ο ο ο o ooon h jc m co in m m n ο ο n « m o\ m *r rw r* c; η « η o ^ ft N H ri H N rl rl H jfl -P (Π te te te te te tete tete frt OOOOO OOOOte m o cd m cs o t~ o m in o o W n is <i n O Oi cs 10 «j· t-t © r- p fnH«-li-HHlO Γ0 ι-l rt i~t C\ 10 u _ _ p o 0) m o -a ^ I — c V 0) _, -M 4J 01 1-1 .-i a: in
0) GO
H e 3 D
<U tQ 0.---
A
id eh
"k « X
n tn η n
Γ Φ V
1 I δ
·§ T I
W m
·* b B
*0S « B
li B B
. c 3 3
I- . »00 »CD
ca ™ ζ* N ΰ • u to o & <w H ~ DK 166676 Bl 57 > έ γ » » ? i s? i S 1 β n » » · 1 13 N N S S Bi _ — J· s S H -T»a _ _ c· cftE m ^ SS fn#-^^1ac g I g »V N Kdl ΙΓΙ g 5 ε ΙΠ Ή Λ ® « $ Λ “S ? " irf±i' 1"1.· 4 4 4 Ί
S Π fc i. u s % ΙΛ μ ^ Η N
S4J a £ N ·» N te te rW £ CA O 155 1 1 1 S
Cj ^ B N K N N ·1 O rp Τ' Jg ._ N N N 8 ω i ·. a _ a a t- ft i.« a in s s b ft
In η o·' n > u ci — g1 β n 1 » βι n S Π i? »?«h ι»>Γ'!ί fpsD'a,'pjicst^r~-r^t^-a < a 2 ao oo® a aao^aoooa^ å s 3 e 5' s s s' s a s f s f a a 3's' s' a 3' s s f in 1.te ers id 1 g ff) te te te fQ te te fQ te te te fO i1® «/ijS 1Μ·?«?ιί^ nIHSåSSSSI^ ÉN^ISSSSSSIf.' ineooiffinMinHinNOiA tSSwtSSfiSSSj «^inN^æHrninr-AOM ovtoNi^ci^inhCiOn *Τ. ite ·1♦1#1 ·1 c- ·1·«.·% ®1 #· r>tetetetete.tetetetetete M(sn^^inyø\øv\ohl· (SNWn^vvovovovchh o ©
o s S S S
q _j O N Ir) 6 § S ve H p.
3 H ^ „ ύ k % _>
te/ i i te ^ te O O
2 ·Η o8© SJ2S
H,s O <N W 232 ω cn η r~ S' ·—1 1—· ·!·> to Ik» 1 _? (rj 000 S S 2 .λ 0 co m 0 co h in in B «? o v v rt m
nHi-l nHi-llO
ft) Π ^ λ S οϋ·8 s w 1 — c 2 ·& Φ Φ r-t—·
. +i +1 ® g Έ ®<H
^rHAiing« >M
, ® C T3 g ft O
negate nJ E .
0) ω Qj~ 3 ra iw rj X! ~
0J B
^ 1 1 g § S s g S ~ΛΙ 3 jf g ^ ri (S B 1 "1 « 1 H1 1 “ ft rr 2
* c 51 o SS
ft 1 n N Ρ» £1 ft m o x ή H — 58 DK 166676 B1 te
N
Λ — X
«η.
fp [N — — Π cm o i i vo c\ vo i i σ» »» S X ι ( i X XI cm . a X x x •►te te te te SB N - te te *fi N te S ^ 3 =13 43 43 3 X n x -
..XXX — X VO
g S . O » - en o g χ co —. ·» X
Η H Ul K N Ift ·» -> ^ Π tn CM ·* - CM
v I, — I CM I I rri CM K I -ri in * £ H CM CM»» * X 'XX CM S. X» I » -
S-P ^ Pt J. .£3 * * «— » W N - X N CM
Z Μ. ·~ΟΧΧ*Ν«·>·Ν—ΕΝ «s ·. * x N X I
φ CM T NXNNXTODX CM N N X- X
a X X cM U cv Γ, CM X ·» Cl __ Cl X IB 00 x O ΙΪ s » “ o η cv ·» o oi ·» ·* vo cn »?<-(** f»x ηνοΒυ-σιΐιπχ^
X g 1"0 *3 ej X X >3 g X ^ «· E
s i a 3 a 3 3 a i £ a s 3 3 i 3 a a i 3: H te te te M te tetef-iQ· te GO te *D te ό · · *0 » V fl tetetetetefrtiO«»fQm I n I S 2 3 S S S S ,T2 3 2 23222 ^3 r-t^inr-i-iocit-eovocici β«»<ί®Λΐηβηΐί~ oinotnr~Ovor^cs-ricMio cif«ci-rii-©ci©»»en tetete^f'tef^^tete K «V Kte tetetetetetetel f^csn^'^vovovovo^tte.fte Η^Γ>ίη^τ»Λ\θΓ^Γ^ώ o o _ in en o o in o g o cm tn © »» vo 3 VO ι-l Cl VO i-l Ρ» h ·*< · -ri _ X +J *. in o » o’
η Jc o vo m © © co so 4J
<D O CM O O O O »T O ri a cn -ri -ri o η in π Η λ -—> oj *? f* en cm id jj O O o·. O O O O I-l cd o « n in o o in cm o u m in »» -ri s© m -ri in cm o x _μ en -ri -μ r» cn m h -ri t*· —
n O ”<U
O O Ό IH i — c ω —- O) Φ ’S- +J-U Hl , rri X Dl ® M a C Ό r* P 0) 6 3 X £ g *h -ri cna—· «g h dj ϋ m o X! - (ti E"1 tn ,
X X X
SS
i" Φ 9 1 s" § 3 i i w «
X
X X
Nx X X
I* X X
Sri _ • c o ja
Sri · Λ Cl O O
C Λ cm cm cn en • Sri w w
os O
M Wri w — 59 DK 166676 B1 m m M ' ft
<D <U
I ? 3 f 5 » * g PJ S ™ ^ S' 7 3 S æ ^ “ g “ Λ S I ro ·· Λ k ν’-» - ε85 fc o) s * κ tu
»*" S ~ * “ 3 « sr«H
1¾ n S® g ® i 1 ".B Hi? H 7¾ I S'* Ag 1| »! 5 s I a ϊ ? i a a‘ I a‘ f j * i !
Qj 33 Τ' m 10 ^ ****** ο>»>·*β^ ·* c\ + fusus**! liiifjaf s;s;!f=i “***'* !!·ί!ί SS fiSSStTSfi pT -S S S ti* S nTn'S 3 «ninStnær'e'^SE; å S £ £ 2 £ £ SCeKooS® ^ ^ ®ϊ. O. °ϊ. ^ T, 'v “Ϊ. *V ®i.
pT pT s: cT »τ' %r vo r~ r- o pi pi m «r in <fi r- n n » v tf p .. O O O O O o _ JQ nr-voin
ocno S K n o S !2 ΰ S
£ g 3 g P1HHO PJHrHW
2 _? oeo«. o o in o *£ s g i a e 3 g § 5 S § g S o in
Η λ O O ^ vrk O H S· 25 _i SJ ms J( <J A
φ Pi ΙΟ H l-· CO <0 P1 ri Η P nrlr-lrlg α npi iew . . . » - - ' 7? n έ έ s s o d gs§5 s s s s * +5 2 £ 2 £ § æ SS^o n æ ί μ « cd S η h S ° - η “ H S m n Η H r- 05 4- > __
5- 1 U <D
0 0-0 U—i I ' C
T, οι (u „ — 4J 4J 0) —. <n <0 1-i Αί μ Φ -H i"1
H ® Sfl Ή rH H
E 3 3 H O 0 H 01 0 — -- 0) “
A
Cd ·_ w
E-ι ιη^ K * K
., Ό 0 0 § |pi JN . jT* 3 > æN af
3 B § S
I T
" T« * f f T, * = “
ΰ i si s I S I
C Λ —· • u U1 o .¾ m W — 60 DK 166676 B1 m m
W
0) W - s Q) S ' r-i H 1 7 01 <”· fc .m. s M " g ? _ ^ω= 7 1 ^ 7 w - 3 ± X X 7 S , ^ ^ s m 1 1 Raw1 „ S £3 r- <s 1 1 ai w s — 3h(n ” «η 1 “ 3 ^ 3 3 „ QJ ·1 1 1 (S ·. » ® Ή |fl ro 1 f-ι »O·1 w 1 P 0) ·->
E N Η Η H ¢1 J3 E WN O
·1 1 4. til 7 π ii _ i cn § _ K ri t » to to o a i H jjj ~· x o· ^ wroma — s +5 NtprTaawN' n ii a 3 u rT rT h ” s n § 2 % s s in« aa ro 1 a s ~ n =
m a a aT1 S T n t1" a a sT1 7 1 fo ί® ο n a n Η oT S
N/J ΐ 1 « ^ ™ . 5 1 s 3 1 ώ i ,i 1 i 2 1¾ H_ ““Så3 5 "3 33333 ON Μ 1 H in ^ 1 V0 «5« fo
Oh k % ifl «Τ % © t'1· 1 Ό in n in ·1 1 1 © »► 1, % eO
» r> a S S iTS k 2 . A vB E E, ·- B Ό Ό ·1 77 7 77---» 7~ 7---7 in m in © © © ^ cv ο n in o ^ n © © t2- m » to ώ h η π on η o h hrinmNino© h m © cn in r^ © ·> »«. ·· t». r1 »o »» m i« k (K { k k <n f· 1» k «^ 2 ·1 h η n m ^ in o h r-tcscs^Ktnvør- n n cs n ^ ve © o o © © © m cm os © in © cn in n o © vø τ 10 N Η H m n r-i rt f> B r- 5 ^ ^ % % fc · k ^ p o o o ooow _J W Noino in in b « OS A o ID Ί1 l? o CD rr o in Η Μ Ο Η H ft M CS Η H ft *-v m 10 t: g« o © © o o o in in 1 Π3 w o m co v in m s· h n in
rn N Ο «Τ O ft (N © m CS CS
^ tt CS H r-t 10 n N H H h n 0 -- in u 01 — Ο Ό I w c _ _, <u a> ·— --i +J 4J O) 0) v r-iM m -rt 7 r-i 0) C Ί3 -W o ¢) E 3 D 0 £ Λ “ ftw ~
(C
£h s a s ‘Ts
. 0 Q Q
ί β |n jro 1cn rtt
m CM is CS
lg g g I 1 1 I · w "1 f f s as s 'Ίϋ s' s a
Hs A U o 2 W m R N n η n • g on to co to to w · w w -1 c A • w in o .¾ <n M —' 61 DK 166676 B1
De i eksemplerne anvendte udgangsforbindelser fremstilles ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i nedenstående referenceeksempler.
REFERENCEEKSEMPEL 1 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (forbindelse RI) 5
O
CO
4,49 g (19 mmol) 3,4-benzo-5-oxo-l-phenyl-2-oxabicyclo[4,l,0]heptan blev opløst i 200 ml benzen. 6,06 g (1,1 ækvivalent mængde) tri-n-butyltirihydrid og 1,75 g (0,55 ækvivalent mængde) azobisisobutyloni-10 tril blev sat til opløsningen, og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af 15 hexan og ethylacetat (95:5), hvilket gav 5,88 g (udbytte 87,5%) af den ønskede forbindelse.
REFERENCEEKSEMPEL 2 62 DK 166676 B1 4 -Hydroxyimino - 2 -phenyl -2,3,4.5- tetrahydro -1 -benzoxepin- 5 - on (forbindelse R2) 5 5,36 g (22,5 xnmol) 2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (forbindelse RI ifølge referenceeksempel 1) blev opløst i en blanding af 130 ml tetrahydrofuran og 230 ml ethylether, og 13,4 ml hydrogen-chloridmættet ethylether blev sat til opløsningen, som derefter blev 10 afkølet til -20eC. 5,79 ml (49,5 mmol) natriumbutylnitrit blev dråbevis sat til opløsningen, og reaktionsblandingen lodes henstå ved fra -15°C til -20®C i 2 dage. En mættet vandig natriumchloridopløsning blev sat til reaktionsblandingen for at adskille faserne. Der vandtes en organisk fase, som blev vasket med vand og tørret med vandfrit 15 magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret, og koncentratet blev vasket med hexan og tørret, hvilket gav 5,46 g (udbytte 90,8%) af den ønskede forbindelse.
REFERENCEEKSEMPEL 3 4-Acetamido-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (R3a, R3b) 20
? H
^ J-Γ—N CEL· Οφ 63 DK 166676 B1 308 mg (1,15 mmol) 4-hydroxyimino-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-ben-zoxepin-5-on (forbindelse R2 ifølge referenceeksempel 2) blev opløst i 23 ml eddikesyrearihydrid, 280 mg (3,75 ækvivalent mængde) zinkpulver blev sat til opløsningen, og derefter blev der dråbevis tilsat 5 0,658 ml (10 ækvivalent mængde) eddikesyre ved stuetemperatur. Reak tionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og koncentreret. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev filtreret for at eliminere zinkpulveret. Filtratet blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørret 10 med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøj le og elueret med en blanding af hexan og ethylacetat (7:3), hvilket gav 137 mg (udbytte 40,3%) af en blanding af stereoisomererne R3a og R3b (forhold 1:1) af den ønskede forbindelse.
15 REFERENCEEKSEMPEL 4 4-Acetamido- 5 -hydroxy- 2-phenyl- 2,3,4,5- tetrahydro-1 -benzoxepin (R4a, R4b, R4c) OH ^NHCOCH3 20 797 mg (2,70 mmol) 4-acetamido-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxe- pin (forbindelse R3a ifølge referenceeksemplet) blev opløst i 50 ml methanol, 411 mg (10,8 mmol) natriumborhydrid blev sat til opløsningen ved fra -50°C til -20eC, og det hele blev omrørt i 5 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og isvand blev sat til kon-25 centratet. Blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat.
Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøj le og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (98:2), hvilket 64 DK 166676 B1 gav stereoisomereme R4a (22,5 mg, udbytte 28,0%) og R4b (485 mg, udbytte 60,4%) af den ønskede forbindelse.
Stereoisomer R3b ifølge referenceeksempel 3 blev behandlet på samme måde som beskrevet ovenfor, hvilket gav stereoisomer R4c af den 5 ønskede forbindelse næsten selektivt (udbytte 85%).
REFERENCEEKSEMPEL 5-13
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i referenceeksempel 1, 2, 3 og 4 blev tilsvarende oxabicycloheptanderivater behandlet, hvilket gav forbindelserne ifølge eksempel 5-13.
10 REFERENCEEKSEMPEL 14 4 - Brom- 2 -phenyl -2,3,4,5- te trahydro -1 -benzoxep in- 5 - on (R14 ) O Br u 800 mg (3,36 mmol) 2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on 15 (forbindelse RI ifølge referenceeksempel 1) blev opløst i 80 ml absolut ethylether, og 808 mg (1,5 ækvivalent mængde) brom blev dråbevis i løbet af 15 minutter sat til opløsningen under isafkøling. Reaktionsblandingen blev vasket med en vandig natriumsulfatopløsning efterfulgt af vand og derpå tørret med vandfrit magnesiumsulfat.
20 Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elue-ret med en blanding af hexan og ethylacetat (98:2), hvilket gav 1,02 g (udbytte 95,7%) af den ønskede forbindelse i form af en dia-stereomerblanding (R14a og R14b, forhold 3:1).
REFERENCEEKSEMPEL 15 65 DK 166676 B1 4- (4-Methylpiperazinyl)-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l -benzoxepin-5-on (Rl5a, R15b) fVCH3
O N
970 mg (3,1 mmol) 4-brom-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (forbindelse R14 ifølge referenceeksempel 14) blev opløst i 100 ml benzen, 3,1 g (10 ækvivalent mængde) N-methylpiperazin blev sat til opløsningen, og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 10 timer. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev der sat vand til remanensen, og blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid.
Den organiske fase blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Efter frafiltrering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagel-15 søjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (90:10), hvilket gav diastereomererne R15a (700 mg, udbytte 55,1%) og R15b (220 mg, udbytte 17,3%) af den ønskede forbindelse.
REFERENCEEKSEMPEL 16-18
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i referenceeksempel 15 vandtes 20 forbindelserne ifølge eksempel 16-18. Nermere oplysninger om disse forbindelsers egenskaber er anført i tabel 2.
REFERENCEEKSEMPEL 19 66 DK 166676 B1 5 - Hydroxy - 4 - (4-phenyl )butyrylamido - 2 -phenyl -2,3,4,5- tetrahydro -1-benzoxepin (Rl9b, Rl9c)
H
OH N
r/p—O
5 200 mg (0,784 mmol) 4-amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin (forbindelse lb ifølge eksempel 1) blev opløst i 50 ml methylenchlorid, 155 mg (0,941 mmol) 4-phenylsmørsyre og 180 mg (0,94 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid blev 10 sat til opløsningen, og det hele blev omrørt i 17 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med vand og tørret med vandfrit magnes iumsulf at. Efter fraf il trering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derefter blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og meth-15 anol (97:3), hvilket gav 281 mg (udbytte 93,1%) af den ønskede forbindelse (R19b).
Stereoisomer lc blev behandlet ved samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor, hvilket gav stereoisomer R19c af den ønskede forbindelse (udbytte 93,7%).
20 REFERENCEEKSEMPEL 20-24
Forbindelser ifølge eksempel 1 blev behandlet ved samme fremgangsmåde som beskrevet i referenceeksempel 19, hvilket gav forbindelserne ifølge referenceeksempel 20-24. Disse forbindelsers egenskaber er anført i tabel 3.
REFERENCEEKSEMPEL 25 DK 166676 Bl 67 9-Phenyl-9,10,10a, 3a-tetrahydro- [1] -benzoxepino[4, 5-d]oxazolidin-2-on (R25a, R25b, R25c, R25d)
O
Λ O ^,ΝΗ 5 200 mg (0,784 mmol) 4-amino-5-hydroxy-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin (forbindelse la ifølge eksempel 1) blev opløst i 30 ml benzen, 127 mg (0,784 mmol) carbonyldiimidazol blev sat til opløsningen, og det hele blev omrørt i 3 timer under opvarmning. Efter fra-10 destillation af opløsningsmidlet blev remanensen sat på en silicagel-søjle og elueret med en blanding af methylenchlorid og methanol (99:1), hvilket gav 158 mg (71,7%) af den ønskede forbindelse R25a.
Hver af stereoisomererne lb, lc og ld blev behandlet på samme måde som beskrevet ovenfor, hvilket gav stereoisomererne R25b, R25c og 15 R25d af den ønskede forbindelse.
REFERENCEEKSEMPEL 26 l-Phenethyl-9-phenyl-9,10,10a,3a-tetrahydro- [1] -benzoxepino[4,5-d] -oxazolidin-2-on o$r°
20 U
68 DK 166676 B1 235 mg (0,84 mmol) 9-phenyl-9,10,10a,3a-tetrahydro-[l]-benzoxepino-[4,5-d]oxazolidin-2-on (forbindelse R25b ifølge referenceeksempel 25) blev opløst: i 40 ml dioxan, 100 mg (2,51 mmol; 60% suspension i olie) blev sat til opløsningen, og det hele blev omrørt ved 110°C i 30 5 minutter under opvarmning. Efter afkøling blev 10 ml dimethylsulfoxid og 0,343 ml (2,51 mmol) phenethylbromid sat til reaktionsblandingen, som derpå blev omrørt i 2 timer. Efter fradestillation af opløsningsmidlet blev der sat isvand til reaktionsblandingen, som derpå blev ekstraheret med ethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret 10 over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fraf il trering af magnesiumsulfatet blev filtratet koncentreret til en remanens, som derpå blev sat på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af hexan og ethylace-tat (8:2), hvilket gav 266 mg (udbytte 82,6%) af den ønskede forbindelse R26b.
15 Stereoisomer R25c ifølge referenceeksempel 25 blev behandlet på samme måde som beskrevet ovenfor, hvilket gav stereoisomer R26c af den ønskede forbindelse.
REFERENCEEKSEMPEL 27-29
Forbindelser ifølge referenceeksempel 25 blev behandlet på samme måde 20 som beskrevet i referenceeksempel 26, hvilket gav forbindelserne ifølge referenceeksempel 27-29.
De fysisk-kemiske egenskaber af forbindelserne fremstillet ifølge referenceeksempel 1-29 er anført i nedenstående tabel 2, 3 og 4.
DK 166676 Bl 69 ~ \5 'S S · sr S? i ? ? n Sr ψ τκ ~ a K i ώ 2s ά
af δ * »«·§ !§ s* S
3 ° «ι ^°ιΛ * 5 ^ Ο C « m Ν Η 01 γ* κ *3* ·> I Λ I 4 * * S i I 4 ? I Ji i i i s i i i J s § i 9* ur·*· io ud u iT> y w ,-j 3 ιλ »s Kh 3 μ ^ 3 c*
I «MM» ΛΝ «*·» *» N f* · Λ Λ Π *S
g ή 5 Π « ϊ It tit ?? ί ? s g S
S- g 3 g i 3 3 3 3 i 3 i g 3 g- g i 3 •k O* fckfcfM·. * H * .«.«d-ing g g g in T3 « *· g *· * m g
ε ε <3 ^ o S S 2 pT S i å Ξ S S pT S
m m æ .o ό η) σι η r~ H o S S 2 ϋ! !ί !j S
'T co o r-i m co csinnoo o o σι ro ίο H eo c« ·,·»·**« » «*·«»« r* ·« k ·»·*»*·*·* k <s n tn r~ t— r~ ro n tn r- eo n n ό m i© t-· r~ o in o o o o o in o y== SS Sno ° S R o €/> I Sr" H H H tn H H H H « K yi—is m o o o o o to o o in in r- -P oS w id in N tn tn tn μ» « r >/ ^ ifl N 01 *3* H * øt in Π O s
* I ω SS S H S O M ι-t H H. O
I o, in 5 O«—4 /> -T4 «» «, % te te f"* tete te te 01 V γ w o tn o o o o o p o <N )1 Oj 2 $ o o ? n o o to ro H © in I \ H ?iS§ .SHHg " * H rt g g I—3 U /J k « k « h k * * k 0\\ // Q ifi k. o O O * o o O O k »k v—u §ρ-θ· Sovoo o in to m o in Λ-ί o5§ n o n η n to ty n id tfi jjj (η H tk CO rH «-i Cl mHHi-ietpk ΓΓ« „ β cn 9 n eg 0 G ej H f-i — (!) ’i I Γ (11 r-1 V »-4 . S -O N s e 3 ω ^ PS ρΓ» οι S as o o s as I 2
Pi Ϊ f <B M ^ O · C Ιβ β U M ni co ro <D β · S* H kQ 0) · ^ <W W O Φ ,Μ 4-1 OS 0) k-' 70 DK 166676 B1
_ N _ ^ -fe CM Τ' . N
ealvo ' *? I vO'fl
η B i “ 1 s iK
1 ^ B UIK^ K ^
= ti* - - N Irt · N
> « *2 = ? ; S s .g®
B _ S 'TJ. ^ s * B
3 n i S3 _ co · _ cn s o S * m ** π ft h — ». m *s k · λ 'f λ, § EIlCM^ft^N N >· II * O J[ 1 w 4 ft ift15 5* A 13 4J r-{ * S fO * *· . Τλ CO H —» * \0*n ^ « N «-s * ·· Μ
-¾ *» S g N _?·>* CONBE IJ n ϊ E
Ϊ CM u S S'* Λ ffi . D I K _, P
Dj σι y — η, B _ ft y K _ i-H y tn ·-. ίο σι _ m n o —» in *» β —- o rt iV ««i ¢5 ^ r-i Γ** rH 0 fN § £ & ft H ^ S&CTt^t* S co^ <· il as ii m σ» i m 0 o « ji b D o ii π a: S xi i b co 4 n ft X 3 T H ^ b ft T h b b ft 2 Daas „ i *» «-i s 2 » ft ft η tn η ^ ^ K »> ν % ft ft * ft s ~ g 3 ·§ 3 ®A ft A ^ s g‘ssas - ^351 ^ r-4 * * ft CS Ό © ·» ^ !*· O* * © «. «<· ft ffl lf) fl fc^OOtNCO ·* CO Π3 *0 P— ^ CO Ό Ό 00 5 I I 2 fT S o S S «Γ pT 3 Ns S 2 f." i^SS^ ft 10 ft co © eo h a w ύ ri cn © o cm cø ft o cm cm tn o cm © <ø æ σι ft cd o r-i o ro cn et © © co ro e> © © ift ·* f« «s t\ r\ ** «ft »* ♦· r» k »n ft λ tft s ft is cm cm in in 10 p* m.m· in 10 r* cm cm to tn ft cm cm to m ft -p o o ooo ooo -j CD ID O O CM i-l SI in M1
CO »7 Cl 10 CM Ο ΙΟ Μ H
Hl e H ri 9i ri H ri H rt H O
jj S 15 7 3 * fe » fe fe fe fe fe fe pfe S-J Μ ooo ooo o o in n +J co o tø ei ft in c\ ft 10 * ,r. X« σιιηο vøcmo ft «* i-i ©
*H ''ij N ri H i—( i—i r—i O N H ri N
'—· ~ Cl Ol P4 »ftft ft ft ft \D ft s ft tø ooo ooo ooo *
fNl i 10 O O CM m O · CM ft CM O
ai o iø cm in o t ri w σι m cm in . . Cl rt ri a PI ri ri ιή N ri ri Cl H M 10 ft fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe
QJ o O O fe O O O » OOOO
o pfe ft cm o in ft in o inoftcMo pi to 10 co σι o « ri n o vø cm o Cl
lo ro H r-l ft Π ri H a Π rt ri ri ID
E-i -fe o U« rrt -fe „ 0 C N 0) 0) w <1) Ή -ri J i o s
iS
CO — cn eo
« II
i i ** "O * o t s a
1 i T
λ <U i-t -fe 0 £ Λ rt _ Λ f l rtci »c m in in in 1 2 c · é M * h 1-1 g Μ Bi w· ©
ID · P tw m o ffl X !W
2 tt) 71 DK 166676 B1 > ?·? s? 7 s s s sf
?WK ?== ?ii s B
8 ί Μ * Μ M * * * i æ “ * a * “ a S S 3
n *\*1. 3 5 in 3 J
^ ts Wl k Γ«· * fk »N -i? § £ 4 4 £ ft 4 SJJ ^ ft H o » » co « * J*V — O £j * +J -T NN«— t* S Η I- t— * » «5 +) Q C"* ,¾^
^ ^ SKE >»B B S ~ .2 £3 5 i-i O —Τ' * S
a) μ o ,— cm o «— cm a s 0 'j <*» _ p
ft ei cm y <n cn w u -T1 _ S in"» ® S
ir — — 8 s ·» ►«· co a r*n« m«, ·>β ϊ I s s s i li*** fa ni |!sl^‘ 3333a g g 5 a S i g 3 3 a r.jjj-ai . * iy <β β » ‘ fl s b * ,ί 2 S ® ^ W <? = 2 00 E E Ό Ό ·» tfl S Ό 'O ·% Μ E Ό Ό »> <U £> E .S Ό. »\ 43. «££· c f— -—’ w »» w w w ^ n
cm id H cm ve cn σι r- o r~- ^ S i? 2 t n 2 — 2 S
H 5\ O 0\ CD ί <r co o o » >f t· n O u o «β1 r- «Λ H
*% r. *« k k *v *« rs »«* r% *» ·«. ·*. OJ *k κ ·« *k ·«* cm ro »? m 10 cm cm ro in r-·) cm cm ro in r- -- n cn μ· ί f-
Jj o o
T, O CM
<0 VO CM Q
CQ _, rH H CS
P § » ^ M p o g ‘ η Π σι f*· © U +J ve cm in m Η Η σ\ w 0) £1 - - -
U OOO
cm , cm in o ςΝ i o> <ϊ h m 05 CM H ι-t Cl H H * fc » <S) 000 n m t- m m ¢3 o M· r-t in ra η H r* E-t
^k (U
υ ό «- o c -o -~ ~ 0) -—- o» β> φ 5 - -η
0) -Η -Η ^ H
• Ifl H r*4 . ” 0 Ο.Ό 0 O O — E3 v ^ en — Λ «η co n jo co j? a 5 aS5aB6asg
° a—z W \ / T
05 .7 !S !f
/“S
. r "o Λ *« M * p i« k ^ P CO 00
S S . H S
O -S ' ~ ~ ~ <4-1 M O 0) <4-1 P4 O ^ 72 DK 166676 B1 ca _a5 I 5° ^ g £ ω n ΤΓ _J * rH g
<D rH OJ Q
α to N If) S.
CO ID S <0
g Jn ». n ^ a S
S >1 S I I Q I
g w g ώ s s $ * - » E * jg “35-5
• Ό «. O
Ό M · · vo * <0 Q 3L M· & E « w o n n O o c« tn o σι (0 K ft #» k ^ N N «J N r-
4J
ctf m g k * S *> O Ai m o) ^ α
Ifl cm «
H
H
Φ Λ <ΰ
Eh U Ό „ O, g 0) « Λ • 05 η Ο,Ό 3 e ρ 03 —' Κ β» - -Τ'
ο 35 S
cd 1 /~Ν ω k » Ο · C3 Λ c3 j_i eo » ο ρ · *-« ώ k ,ω ο) · k IH U Ο 03 .id <W Cd 03 '—' 73 DK 166676 B1 S S In T * 2 é * a
·* N
5 5 Ξ » pH * ^ ^ i s. Js i. Ή S s S * 4 ffi S ” “ +* m ^ n * * ^ X *\'N»g ~ - n s g 0) cnnsno rvMSSg S' *«,*3 * r> n 3 V «— en *» m —. σ\ ·» f* i ^ a rv rm. r>j *-k « a —- r- r-ι »
Pi mm in « 1 ifl s S jnrt Pr *» 1 r? β S
S KilibitS81 g Os^as^^S^ g3SSs33: S335a53:
te VO « CD
teteteteirj te te ιπ te te te te 53 _? * V
£125231^ £221223^ te©nf>in«-4e\A r*.cani\!r-in«-iti ©corHinr'-cn·»© σ\ι-ι©ιθΓ-»ρ·)© ΛΚΛΛ»-*»·'#' HN«9,v^pintnt~ f-itMM«rrr«e‘inr- §o o o o o o « in 4 es co rt u © -r. © σ> o· es © in 43 H r-4 r-l O N H rt g a! Z © r~ ·· i 'TI « k k «bh m , S O O© O O O » sa r/ /*+Λ A rs cn in - S X K S? , ,05 / 1 λ m orroo omne \ / \\ /) I »S r-l i-4 t— Π r-4 ι-l © aj 'X i/ nj p- . 3' —'' —< k h k k k, k, k _ \ / h o o w - o o o o ~ y o m cs © in o «a· tn tn in I I m in cs o © n w 5 o 5 . *a 1 _ η η h <n tf η η h i-4 o "3 /=\ o c in jy * \ /9 £ A ii \\ U · w m e**
)—% 04¾ c4 H
^ S S! jj ro M ^
jQ
n æ a
B
Η B B
K
y—k ϋ · C te _ Λ
β J-i ·* S ^ S
© c · £ £ M J2 Q) · H <U SI o Φ Λ Ή β ® ^ 74 DK 166676 B1 - 1 ~ i" 2 a Z ^ >s « * · ii ri K Jg a οι π a Η Ή * ΟΙ - α) to λ λ § ε £ * Λ w S ρΤ μ 'Τ æ "Γ a 1/1 a £ ^ ^ +1 ή ο νβ , a »» 5 *>1 g ίο · λ Μ ο » g ί α ρ-> m Ν 55 £
8. " a ϊ Ι 2 2 " 2 S 3 £ § 2 2 ?? 2 3 „ I
οι a «ί ·— a a a es rj β —v. scaaa^ropw ι ««. VO Γ0 ««. *» W ft Π O QJ λ *0 /V» «η β «\ A » * S ^ » (η ^ Η · ^ S * * pH ^ k
5 m r> vo 33 USSSSSrlfsmiS □ sc S3 ^ S n B S
i BiUil* 8 a 5 § 3 Æ ά .¾ e 8 3 5 3 5 i 19 5 - h ^ % % % * %
*·«>«.1.»*£ *· £ g * g * ·1 £ fc£E hE 'SwE
3 3 3 5 = s~ r^raar 3 w s a ~ 5 5 ~ pH ft n es n να cm »o ^ ^ v p «. «. » p p sc -Mm p in p p p «r v h h κ o > c in « οι ε ό ε ε ε ·» to ·» ·» ο »ΐ m ό ·* w ·. ^ λ »»«ιό . ·» — Di «ϋ ώ. e Ο [ρ ''ΜΝ-V'''''''h wN(MwVww^t^ I 111 ι ill o 1
W Ο Οι ΙΛ OS (»- rH mVOi-tOVOCNOOi-l h Cl Η N N « N VO
os cs γη en os © oiH’e'eomvonvor' aioiD'rmt'-corHr» •s A r« «s *s P« ^ f« Λ K Λ Λ Λ f> #% *« «« r« fr ·«* I p* pH es ro »3· «3· m r» pHNcMm'rrrmin'D pHCMCHrt'c-^r'raia ^ § 000 o in o in 0000 -U p π co in o o co *3· n miococo m Μ σι «3· m r- σι »s· es © σι m cs © © S -u cs pH pH os w cMHMHintn csi-jhhoo to X σι pH CJl B3 JJ ni p p p p ip p p p p CO ID > p p p .
T X 0000 0000 o in m in p H tf* w us r- in p m >» ie 3 p p r» m r·» »r o o, w omnoo © in cs. pH © in es 10 «ο H 10 o ,y 1 Γ0 pH pH pH r» CO pH pH pH 00 M rn pH pH pH 0Λ o mh aj r- er» r» ' - i, ·> *· P ^ P P P p ^ ^ t> k ^ ” 0000·. 0000··« o o m o o » so cs m rs © in v r* o © in m o cs o *7 in cn m so ry cs m es id ri cs co in in os «s· cs © cs Ρ-» ro pH pH pH σι Π Η Η H Ol h Π CN pH pH pH β ΟΌ „
<D o c P
J3 — Φ pH
5 8 A
6 au D
ε 3 CO — “Si a a a S ~ p2 3 4 5 6 ri 4J 1 ^ *
M
: a s « jn ri pe * p p - 0) w * 0 · £1 · 2- —* «·» C u ! O « Λ
c · ^ s ^ S "S
2
M ,C ϋ Ρ* S
3
0) · M
4 tw CO o 5
01 Ai HH
6
ttJ <D
75 DK 166676 B1 ^ -
N
SS
*-* ^ s in
ΐ ^ s δ i P
^ g ? S * i
* K S3 Η N
* N * S ‘
N s N * «· _ N
as β 35 «ο o> s: ve 3 _s .« os —o .*> h ve B oT| in' £ £ 1 ~ op i s r r ^sX^ u 8 * n » > z s •D _ _ » S* * ^"{MN »
% m m N 'ί B H g fsv N N 35 E
S iis: i * 6 (N s s P
Q« <·»33Κ g η Ό ^ M ve VOM
w n vo^* *, »b Ό 8 >- ·— — «» vf « .M
i g « k i\ π ^ rH v PO 8 PI ΟΙ λ, s *- M
η» 0 3X033 II 35 {ΠΓΟϊΠ'ϊ'ΙΙΝίοηιΙΐρ s sSSfpa^oNo? 04.84,^4.11^® s o no or* QSfiOW »nn ~-Se_-'EgvninE. p æ a a 3 a s a 3 ^ ~--5 S a S3S5a335^ næ η*—»-«·» _ί ' 2
. N vf » - « ΐ Irt Λ Ί »emesiSmrtri'S^L
us p> », <B 0) ·, Ό *» Bl E Bl E *0 Bl *0 *0 *0. ·* (,ιΙ^^ΝΝη'1 n ^einortiftOBcot·
SHSSeHONNf· osiNr'ineoHt'inveN
•s K »> ^ *»s I 1 K ^ ^ *"» ►» ^ ·*“ ·»
Hricstom^vKSCm c o in o o o o o _ 5 ffe GI O <Q* V ^ ΰ ΙΠ g N ϊτ S O l£> ·Ρ· H ®
_ Η n rH |H H in H r-i ri ØS
'' -*-* ni jj ,¾ ·.»** æ ·.**·.
L, ni O o o o o o m O
ni £ in S co es - tn o os n co S4 nmSooo JJ w h o w
Jj I3 nr-i ri ri CO © {Ί ri ri ri OS
hi co r- vo !k 05 * ·. * *
Oh o in in in > > o o o o ·.
in n in «r in o © ri æ cs in m S 3 ^ h in S m ve N η n w n ι-t Η η es r- n i-ι h r-ι r- ~ u m υ Ό o,
0 3 CO
rjj o) vo CD . w co Λ ΛΌ cd e a E-ι ® - ,¾ 35 « a fn fn § ' m § q
=5 od O D
ϋ ? T
n -05 “ 5 cn Γ« ? * <0 M ~ -=· ri · £S U β
c h Λ S ^ S
0) f5 · £ S
}-l ,ο
φ · H
4-1 Μ 0
<D Aå VH
rS. q) v/ OK 166676 Bl 76 ca --. ft u » ui n ft
<? ? J. cn ·» i I I
± ± * * « ^ % % %
» * N N
3 3 35 55** * vo e\ vo os g g EN-*r>) E Eft© _ r- 3 ·5ο'5 I =· O' 1 *«βϊ3«ΛΪ u S S S I O e β II h i ft i3 n S m as v 8 ft figs tJ r* in * * in cs * % a
*ί ·» * ** N * * N 5 *H**sN***NE
Φ MM'S· SNNSp fMNVSSNNNSO
Q. S BB S S S S X ” M
01 —, vo vo d —- co « 1 i rn *—* 0"\ «-» s<iøøt\ø κ J, 22 8 ft* m *—» © *ft«ftCO ·* SS ft* fO ifl ^ κ λ {vj ft g QninBwHhNiK Q n tn æ nc^r^cM n κ 2 OSftOSftftft OSftO ftftft £ 5 3 £ 3 3 3 3V 3" s s 3 3 £ 3" 3 3“ 3 ^ s
»CM » *· IO
ft ·. ft ft tq ft ft ft irt fty iSSSå-SSSSfr ilSiSSSSSfp mc'iftinvo^,voH«a,cv cnftoinHrocMvoevr»
ovr-<HftvøcoinvoiOi-i c\r-iftftCi©r-imvocM
ft ft K #« ft ft» ft ft» ft »V Kftftftftftftft ts ft i-lfMr,,lPO'S'*5,in>OlOft HNMPl'ilAtfielOf« i o o tn ο ο ο o p '3>'3,mo ^οσχ'τ 1-1 U> «? r-f O VO ΙΠ fl o o
P Η Η H CD Η ri H r—1 O
Λ! ft ^ m ftftftft ft ft ft ft ,. X o o o o © © © © * -μ a in λ οι n m in *? ·-( o (rt tn σν r-i © ο οι m N h m I CM ι-i rH ι-l σι CM r-( H r-I ft u; a vo
II - - - *· - - V « «I
<, ^ oooo * ©oooo H Ο H VO H © ID H ij ID Cl Ο n w n rt n n id « η o
n i ,—. PI Η H ι-l P- CO i—l r-l i—l i—I
__I ^ (U
υ ό to ,* 0 c vo m
m 0) r—i H
(D I 1
. . S v CM
ΗI -. ® vo in <u §*^ -1
-Q W-S
(0 m od s s £ „ «·» pi § co Π Π 3*8 8 K 58 a <u m _ 0 · Pi n “J) C 5-1 vo «5 vo ©
01 c - S K
1-1 -Q *" 01 · 5-1 <4-1 M 0 0) ,ϋ <4-1
Cd Q) v_/ DK 166676 Bl 77 Λ ^ ^ S’ ^
SSi F Si i P g I
S S > S * i} * »T
Sn * g s: .? 3 3- s: 3S* 3 . “ !r * _ i 2» « * i i i £ V s f 5 ? ΐ s s* i $ *f f *f £ e\ ^ 2 i ^ H .» B *· § SS £ JT" ~ s _ s +j *r co - * ^ r* *β· >? »-12» ** ·β* • ~g g = | "efl-«ssi "»S = § s
“ Λ ® no0- Λ o © n © o »* c* ^ N
ώ Λη'β'ΐιοΐΡ'ραιΐΒ m co » » i ij « i a **> 9 ‘ 1 ^ ? ίί s a V i ·% i b ii π © a i a *5 i i i} vs s i g cm n F u a Οώ» »©1© D a η »j b b □ ss S b ^ b i s s 3 s 5 s 3‘ έ i s «· s a a a 3 * i g »' J g f a' ta ta ffl ta ta taf-< tat*-© tatataiø tatata*u«a« •'•.^•«••.ϋΐη * ' M ^ „r ^ ~
B E E Ό uibOb λ tn EÆbabOb· in E Λ ·* S *> S
w w v ^ ^ w ^ |s *·** ^ ^ w' w w *»* ^ P> ^ ^ ^ y ^ Γ* w TTtoHt^<-)0\inn® σιΗΟΝιΗηο^βΓ-ί'» <· o co o -o' <o οι SStnr»cN©©HN nHNæoiinoHrl oi n γ» © oi o in »v ^ ·* Λ »* Λ p* *< r* »>rs ·« κ *s » κ HN<,irifiinf~tst' r-tnn^'rinr'f^r· ,h cn co 'r m c~ r~ § o o in o o o P o in ve co o *a· r» tn h cn m co o co in co co 4J W Η H r-l © O rH r-i © in i> Cl © ta ta ta - ta ta 10 tatataVO.
^ “ o o © m © © o in i» ϋ m o æ γ-i ts - «3· o in * iZ b o is < n o o in, w o tn td I CO ι-t rt H c-t co "H Hi-tin tn o: p* r-'' ut ri ta >. ta ·. ·. tata·.
-P H 0 9 0 0 0 > © o o -
Li © ^* <«3> © m © o co r-t in .
S minmmo© n 5 n o
O ^ fl ri Η Η H Cl η Η H CO
Ή 0> ^ UD Η M3 O C O jr « ? 7 § 3
Ή ftO (N CN
Q) E 3 Λ td
“oj . B S3 S
^ m ^o 1 ^ '"a υ ΰ ΰ η, s a s
/V
Q u _ ^ o · C *« £t _ u CM r- t^ n* S i"* t S C · 2 £, £ M ^
0) * U
4-1 in o <1> ,i<5 ‘W Pd 0) 'w' DK 166676 Bl 78 §ve ^ § ve »I i % % i n a a s n ^35 i. S t n cn -* a n SS fe in SS * “ ® 8 3 » u ^ vo. 3 _ fe H *·* O © ·* 6 05 ri (S fe H ® * 3 ~ i · -= » s cm j ti ts u o a s —- ® j, *5 b w jj m S .*n a .
Tj ^ _ æ ».w r» r·» ^ ro » » »-i ^ aS«s-~Na-oe 8 ca »Nscog « rnroPi'faSH ^B to fp ’f B H ··» g CU J.JL J. ^ a t- Q Λ i o * „ ve h w a a s o » m ~ a a a s η · o i ro s tt Π ro O ««fe *»*0 Λ S fe fe ro fe rs *» ««* * s fe * ro fe H fe
s §5353^PS 83'i53‘SSÆ«TS
53 O O ^ © K O rH O ^ S
x i i a i S " 3 a i a i i i a i 3 ” a i
co co η h co _ co H
cm co os cm ee ev * æ ». .»» cm «•rom » in Ό in » «. «τ «. ·—c c— «. ve Ό ir *· «τ o ·. ·- t n · ό . Ό η · n ·» ·» Λ » · u . η λ *-iNCM'*'M·—'g —' ^ tj· —NN — ^ «3> ·— U'-Cj- r~ ro Λ o Λ o ov o cm co ι-t os m os r~- o cm ro ovcNo-eoint-CMvevofo cni-tvoocomoscMioco «Ν K f· fe I fe* «Ν »S »I fe* fe fe fe fe I fe» fe
Hcsism^r^Kinior- f-iciramfo^vavør- § o o in o o o o o o o ro o H N o es ^ M CD ΙΛ N ri in M o in 4J CN» *—4 *—I ·—i N Η Η H « ^ S r· TI 5 o o o o o o o o © *
Oj o r-t ^ cm S in h w f( o 03 w o\ ve «j> ι-t © o ve cm i-ι p- il } ΓΜ r-l r-t r-i r-i CO Η Η H e π M o o o o o oo-ooo .g o M* o ov v— o v io o o in Ή ro ve in h © to ve m> η o ©
— Λ ro r-l r-t r-t r-t COH -ri ri ri VS
r-s (JJ
ro o *0 o c >— O) iH 0) <t> · “ 9 11 >0 CQ -r m a a a *i - to co s «4 s s
s » p Q
4J ' T
✓-N
Q) U
2 / c « S
py os os o co <u C · es es u xi — — (3) · Sw tw W 0
0) A! ‘H
pS φ w 79 DK 166676 B1 '"ro c- ψ
§VD g B
I * s M » te %
te K N N N
85 * SS SS S
10 5 °«s Øl β *O
*» H k ·> ^*n i — η — ί i I ΐ I g £ g ~ _ g .
I I S ? ri m S-1 If N ? £ 5 3 I S
S' Λ i i g g * ^ Ij ^ i S s n ‘ » S n
** C*J ** σ\ ΓΟ r* G\ ·* »o 2. _P
l SS fc k fO s » H ^ ^ ^ ri 1 §35H5S5r?S S5SSI»3^srs^ SQ O ^ S O 0*s Nin *" . te « te tete te te »s te te te
•^ £ g - ε ε ~ - ε teTÉ^teTteiJ-S^^SS
3 ~ ~ 3--3 5 3w~£3~a * cs CM 03 teT in O 03 B » i* te 10 j te es in tepoo\ tete«» te po m ^»ιη’πιηιηΓ'ΐ'Ο 01 te te. (ø te te lø 01 te to te te oi *0 ·-- Ό . »te rø s7r77s^ ~?7WWY~.S S 7 ~ te te te te te te te te te te te te te te te- tell te te i-imcMcn'TO'veke^ ΗηΐΜΓηΊΓ'ΤίΓΒΚνοΓ' S o o o o o o o o o o ^ 3 S ^ «τ σι o οοβοοιη jj u eo m ir i-< o οι io η H te +J CNrtHHiHW (M ι-t Η H «-i 0» © JA te te te te te |£ te te te te te te fte .i a) ooooo o o o in o o +* Dj ΙΊΗνΟΗΌ·*· in ^ O B te n *
M tn CIVO«3>CMOO °, Ιβ in rn Pj o O
Pl i ΟΊΗι-ΙΗγΗΓΊ ΓΊ i—I r-) r-1 »-) H N
V ·, tv 03 ^ W OOOOO te ©OOOOO*·
O *3* O O N Q lOCN'Tin'TCOOO
nvOintMi-HO ΝΟΟΐη·β·ΟΟΟΜ m _ ΠΗΗΗΗσι mtMrii-iHr-iOltte J-te (1) h O-a
Ql 0 C
Ste '—(D
Λ ai nJ · tn
Eh g·« E 3 CO te^ in σι * K 5 α 4J v *n *** § rO S Θ 5^8 8 Z! æ n
CNJ 6 PS
PS o m -te ? s /- <D J-t _ _ u * β o to C M co & » g 0) C · « « :!-l Æ ^ α) · μ 4-i m o οι ^ μ
Od 0) te·' 80 DK 166676 B1
.N ‘ N
« a g g = jj } n “ i ° 3 s «^ΐ δ s- ?'f p C B -. S ^ * 4.
X T ; * E ' — <-. »S'-'*-.* ø 2 2 * S boj.» Λ n P in c tu ? 7 S 7 S * 8 η n n ?s -~6n m\ J« J. S I S3 V Η II S I ^ «j 32 u tg 01 —χ, κ a a cn to 3 —* a a a o *b "g s 35 1 N ^ N_r.r- _fn e\~ n.S d|2: io å 5? * * . *n_cn * λη λ - a; 5 0 B a ^ S S B 1-1 53 2« vo^ 2 q^^AR^A^S® RHflii0a(?)rt<u5Su «* f * 3 R - S a " S £ i i g- g- £ 3 -“Ϊ i Ϊ g- J?SS*.*S*jg5>S «.RS - - n i J n S ro > “ f f 2 A --S S u tf S N* Μ* S i ,* 1 _: » ^ ^ 2
ΌΗβ\βθΓθΓ·*ΛΗ cn ^,. J> Λ A
°® HHVCMCONciweSSS
HcsnnnT«3><«?s'o' ν' sT* c>T rT in' «s' ,ί' É A in' vxT
-P I S S 2 S S 2 o o o o o π; μ SISrSiSSS MHi-ir~«Mo m ΰ S 2 ΰ Ώ 3 5 « mveinmoj's· ® Ti NHHr-lrHrtO CN H r-l Η Η Ol
Μ Λ CO
T o *►**·>*% r- k % k % k k
M Q, O O O O O O O O O O O O
0 m SmSSSiQ.« « >» in in <i § ilj i 2 5 S S ΰ 9 S o vo in ^ (M o o m I cn CN Η H rH rt IN cn 1-1 f-i h h h in —< k es i«.
S3 S K 2 2 P ~ o o o o o m
cn S 2 2 2 S t: S mtncoæor'O
_ 2 £} 5 - 2 92 ^ 2? n e in t η h n cn CN H f-i r-l ri σι m CN ι-l r-l (-< rH 00 m u Ό
Λ O. S
(0 «
Eh · ffl a*a 6 3 ω — m ^ n ^ ^ S ^ Λ c - _Γ> tn
S cn B B
2^? i
Te * B
Ts * B
O) i-l SS· Λ i <* § Μ ,Ω —- ·Β
0) · M
4-j m o (!) A! «Η bj a> w 81 DK 166676 B1
5 Ϊ - I
«» (, * « te Li N ^ s ® & « s £ CM H * •4* ω "te ® 2* £ c iH CS N rn I> i i i - i S b = æb g i *3 13 4J te te «Μ· te ^te *«» te ^te ^te
,¾ B ca A N S te £ N {JA % «te ^ M S E
g, ? ? · T B 3 Bs S B Ϊ2£ϊ£®31 « * g * «L B ID 8 "te “n* ® N * n eten? 8 1 |53g34s|Si | S 3 ξ 3 $ ft » g
; E £ » i 5 1,1 s έ 3 « S S s I i 3 ^ S
B-- «« - s S a S „ 3 3 H
m o\ · r* ·> λ o « om in - »~ © - M «? U W W ΙΠ * ^ m Ν .τι 'ί. n? S 10 ^ in — — Λ ·* Ό -. S «ί* S Æ^T-rS^'SS -ryT' 7 77 T”-o7
KiQSSSiScKgS ^SSUSSnS
te #* te Cte K C» I te ·> te» te te te te· te te te I te
Η ΓΜΓΜιί'Τ'β'ΚΐηΓ-Γ·' rlNNN'J'f'fSN
g o o o in 2 S3 2 !Q
3 o e in * . S2rfS
i. qn «i ro o O 0\ “ *N D
4J ri S S S O O -<NJ r-J r-l rH O
^ lj q\ n ®
Jj *te tetetetette tetetetefte (D O © O ΙΛ * O O O (Π td a in *5« ϊ·*» co o te m «3· in * tn οι o ιη n o æo S 2 2 D §
• i i n r-i Η Η Λ ID η Η Η H VD
+-> ' r~ eo ij tt te te te te te tete _te te r\ H O O O O O * O O O O ·· O § ^ in cm h © co 'ί in «λ o
iw cm vo *r cm o ih £i !S 3 j S
v^. „ η I—i r-l ι-l H CD Π r-l H r-l σι 0)
cn UO
1 o c — ω iH o) Φ · w g §“§ in _j r-1 oS u α cj a jj m <n
S co δ W
3- 8 9
4J
Jj
cm S3 S
es H SS * es Φ u O * C *“te *5? r< ij (0 _ Λ 2 %· 3 § H g CU · H ’ 4- 1 01 0 αι^Ή p3 «> — DK 166676 Bl 82 in
U
S f « ? <u a * M * * ώ “ Ξ H * OV r-l (U r> — ^ ^ ^ H , *s g s vp »h cm -* r-
3 i? i> ^ =r J> 1J.SJL
m jc <-3 ^ g »s i? x 3 *3
jj W S
Τα —► ·-»* % 2 ^ ^·» w % * ^ s $?£?*«si* v s ? s g s § s
m — 3: S Kp-o Hih ~ s X j: m - r~ !3 N
i Γ0 O K· N *N PO r« (Q 9>
* S fe fe r% fe Η ΙΛ *s fc H S fe A % fe p-ι w m fe >J
1 SajfsaAmifSft > S O *3 CM 1-3 OD N tj fe fe fe i fe fe fe fe fe fe fe *N fe fe Β·ίί,·15·3·ϋ! iliii5"il5 h *a* cm h » os mm - λ cm «»
* cm m » n »o in * ra fe cs * m m *o in » η B
0} fe- λ rg *n rg »o fe» 'O u} λ to fe *-v ro m ·» m fe-'MC^fe-'Vfe-'-^w-ffew fe-^CN'-'CN^rfei·—
I I I O I I t I *J I
e·* co f-* id i-ι cm in e\ co h o r*» cm o cm m © cm OOVrlNONCOftlft ONCMfO^inr-CMr-Oin fe *»· fe fe· ^ fe» i fe fe» fe. r« i« κ κ ·« ·« I fe fe fe r-tCMCMm^r^sinvot- HcsMOi^^rKtnr^p-» § o 6 o o o o 2 m co co tn o co n U σ\^·ο«-ι o\ m
4J fS Η H C8 Cg«-iHO
in ni fe fe fe fe fe fe fe pfe "Γ 5} o o o o o o o +! ftin'rcsH © «s· in * π* ta oincso o in cm ©
i* I m r-t i—i rH η Η H U
ffl ai C\
Jj rj xxxx xxx T M ooino o o o «· η in i1 is n1 o^mo O ve rn o η ve v r·» iH ._, μ η r-l r-ι η η η e C. --0)
U Ό O C
m — a> 0) . - 05 m 0.¾ s S 3 Λ to — <ΰ
En tn rH — κηχ βί CJ O« D _& •jJ x jn n § « g g
2 Pi g D
Jj
"* * S
η, a · =
Q) U -X XX
0 · C _ o , 18 ri }j © °. f-H i-H 1 c · H g ^ £
5-1 Æ s· S
a) · k
(M III O 05 tH
01 a> ·— 83 DK 166676 B1 ^ LD *? in g*
Li ·» * U Q) NN J* ω H * * s |~} Η <a σι —· α) ·* »s m <ϋ om·' I - N «? = li 1 § δά= δ 13 1 Λ *
^ "a 1- "» 2 - « i? 3 10 "S JS
α) η η η <« η a 9 S «ρ η >3 7 s ^ t. ϊγ c * S' s: i * s * e\ § «I s ά i o »o ø § 3 o 1 -Γ . _ .. «Ο, 1 Ν„ ,4" * ' vF - ~ k βΛ ' N S H v ·. CN^
i Isffssavtsg gHjfafSAgtfSBA
* ε ·. ε * .e j· j- s 1 * i a? 1 a? I i5 1" i £ ^ S
**335 *35
v ® * ® .S * - ro ro - n «.S »wginN’Sn'O
m 1s tn ·*, frt * »n Ό ·» ·** 0i *-CQ ·* Ό ·ν ό .85 *»·** *ø --mtj'
g^S§S12S5§ 8585888« fPSiS
n rxK·»»*»·^·1»*1*·· r* #*»1*►* «Ν ·-% I JI ** ·· §© © © o o 9 H <·<*** u λ n ο 222λ jJ Η Η H HHr-i©
Ti co © % % + S Gs 5! o m % o o o
0<*3»Ρ*© O CO CN
, J w o ΓΟ O ffl (N O
+j I H ri m N rrt rrt rtP
(rt o; Λ 03 h o o m 000¾ μ © oo m o m ·β· ve o o T, ro 'J· o oo cn in ro ό in H ^.(Oi-HrHP' P) H rt Ct Is 0 _ φ M-l CJ Ό
—' OG
— <U
^ . n ΛΌ iH g 3 (!) W — Λ (0 ^ “L ; =T~ =T~ C* Éj5 G, ψ o.
e - n j-P
S co g Π I * R 8 n
"« * B
i« * 85
/-N
Q) Μ Λ —*
SmS h3
g f! · H S M S
k ,Ω S· — O) · M <H W O O) ,M <W Oii OJ —' 84 DK 166676 B1 ·» t.
N > N
* ϋ s c vd σ\ g _ Q ·* «Η %
£ ^ o-s C* ^ S
g £ « g U5 •P M 2 _ --- » » g ~
^ r- »* N d) v. P Bca r— N B ^ E
<D m «es ,π s o m m — ·"? s H 0
& 4|å. - ^ s ± ± δ i © . R B
I A ·» ^ f\ k øm. b b i k 10 ^ iO % £ s »s n n«s ns a s s b is S S ΓΊ 3 H t"3 · II eo SHHHrtrjeir«»©
Z O «-Ι r» S «3 O ©CM
i* "» Iss J „·«*** Η-"* lO v O »dl VO «3·Ι0ΟΙ·»»_ΑΓ· «··<* h ώ 3 r] « » ve »CMi*-ovvo'ommvo w ·» Ja ·» u ·»».»-·* i© »» —· ΓΜ ~ «3* — 7:- — t" — ΝΝίΜ««·"*-;—jr-I I ω I I I I I w**| v h oi ri « m et o r- r- vn cn r- te otcMCMinncMcsveo etr-itoæmr-MCM© h »i h r^ k I » is r* «s k n s r· I 1 ·» HN«f«9,'3lSininp» ·η cm cm cm o« w sar* § ©mm© © © o o P © CO VO CM cm ca to vo U m«eH©_ © μ· H· © .—. 4J CMl—IHrM© CMHiHHO- 1) v i® © nj χ ©om© o m in o rn ft tnmcMf'* m ί1 h r> » , t w © m n © © o in n o o in 4-1 1 . PI ri rt ri n CO r-l r-i r-t tO ΙΛ 1_| ® 00 Γ- 5 r« S S s s s ^ s ·.
O M o © o o s omom·»» n_i æ μ n n o in o «ρ μ ri in o
. . N ID PI ri B PI M W Π ri B O
PO r-l r-i r-t Οι t— CO t-t r-l r-l C\ Γ» r» Q) CO ΌΌ
O C
. — fl) ω φ Q ftt3 (ti 6 3
Eh on — m co “k ? S ¢5
4J Γ0 CO
g « g § S »s 8 8 ΰ jo
Oi a ss as HL 33 a a a 0> U øm* o · d ίβ js C J-t Q y ri fj s%· g. rt g 0)-5-(
4-1 W O
a> JiJ tw; © w i 85 DK 166676 B1 i S o - _ m «*» N Π § — Γ H c· 9 *? 4. J.
3 H! 53 S I I S S
S gu? “ » κ κ ^ fc I ??affel ?_ : i ej; ; ft s s w s i S S a « _·% _ _ κ «i °l tn et te «-c rtd ·» _p>
É g-sg'fasss |Ss|*I?lfSsnS
giigiiii g = *g g a g 55fS S S
. 8 8. S_S 8_8^ jj .· !,· f I i j 5 "~s J s -NN'iviflini' 7 w-----rj. -- ©iiAf*>M,e»AA inw'iriNjePinHfjfjOj oHinoNcni^o » 01 n ei in to c\ ® o ^ in^ rT n n n v « η ^ ΗΗΝ«'Τ'ί>ηιη('ΐ'Γ'Ι'β s oinooo _ o p •3 o ^ r^· o Ό o co m ^ £ S in R h o in n ^ h in rs H r-l H r-l tn |^j h h vo . . . . . * ^ 01 o o tn o p *· ~ o ° '
ο, r- m· «3· n t-< in S 75 H S
Μ O V0 «=Γ N r-l O 9 5 2» 4J * ΠΗιΗΗιΗβ Η Η H fll ίΰ o* . ^ ^ . «**»
CO H O O O O p O _ OOOO
in in co n cm m> o o M· co tn -μ S S " η h o n u) vo n o μ r>CMrtHf-i>-ir> POHr-ir-l O ~ω m cj ό ·— o c —
WO) IH
« .8 S
ftO g H S 3 Λ (DOT— — Ά nj to ΐ {s I *
4J _p 5jM
J § y
•«HT
4J
É cm SS 5! et p-L as b
K
0) M (0 0 · C (M CN 2 2 d u h h d
o> c « S
m £>
(U · w IH tø O
0 X M-l 1 01 86 DK 166676 B1 Λ κ *? *r ώ r is ^ * μ ,a s CS CS V *Λ g * I i % 3 * κ i n n -
h n o s N
S * ^ s i ve * 3 Η i w Λ Λ· <u «Μ Λ c- I N «7 »i » * ,«i r«·» 5 o ί i c n e <r e w li n
P »ijs * s ^ ES i 'S' i A A
u ! -s « ·“ 8 n O g s as -* jj; ^ * «% i M9t oh o-* Cl *%cs a * n * a ©c** »-^ιη^ΝΗΟ ffl 7 ~ & a & . ? “Ϊ, o 777 ^ = 3¾ 0» S pi Ον 3S *a· » SSJiS cn «.
m ~ s ve ►» cv h x oi » «fl .
i * ¢1 U ·* H rs oh ^ ti CO «η **h oh oh r* H ^ SS
I sa±8"S2Sa i s ” . i ; s ssssu-s s « s O *a *a < * ω s io»t
Z J ^ η JC HO Η HHHH HKH
' ε h * » ε ε ε ε e · s w ε £~5gS35~ S . S 3 3 ---3 5 3 w CS Γ*·* CS *0 r* h N VO GO h » o«· 7 ^ cs *» ·», * ^ © *· cs «π t n η η o o h Is k ^ ό m v w^EwnS'O'O·' m *h »B BO·* **·*·* .q *o «o v> ^ <N wc^H-o «5 ^ CO CS«CSw^~_^r- I 1 t o-H till Ol hinSiNCONONO^ W ΙΛ ώ » N ff\ ^POf-ON^S' ^r cio»c\hc\vo^ σι o in tn cs o e% coi-tinc^t^æes© ·% ov rs N ^ κ» k *h t% rv s I ·*,*·« «s o« *>. «^ κ ^ 1 o· ΗΜΝηννιη» h cs n s » vo r-icscscn^r^rKr·* ε o o o 3 cs co in
-pi " * H S
m ω O O O ^ W Q. ΓΊ *T l-l «.
4J m O in CM O
T\ " η h rH ve mi r- Ϊμ * fc a.
ifj h o o in «.
w-i m «r m o — o ve >β· eo ^ cn ri I-I ov cn — Q) CJ Ό __, o c — _ O) <H tu S ω p u rQ · 0) O o to gt-g g g ^ |£ 5 5 ^_p cn “Si I S I S as „. j, o
S n 5 D U
I “8 s ~~
a γ γ I
I ?
cs 53 QS SS
X
m s as s es /-V.
0) Li o- — _ c vj C n m ri ov cv § c · H g -« g
Μ Λ — «· S
CD · M 4-1 M O 0) 4-1 p4 a> v 87 DK 166676 B1 •5· — O» Ξ s? —p 2 i vo cq. æ 2 P5 s i n D » — - «?> G *> «i 8 7 s i y 3 5 N ^ « S S * S * «sm i » an s —* £ λ * R s: * .
* w «s fe to #-* <—% *-» fe ω —fe æ —^ I 7 ©S? 'ir ^ ~ 7 g ή « ^ Γ Ϊ S' 7 s i s~i -Æ *p.. 1 2 I 77 t — 7 a ® N ;«ssfl"i " ;ia!i ' «· B? S B? ° « Φ S 7 S «f £ 3 $ >3 7 f 7 ® I s R Ϊ s g S ά r, ^ i S U U t g i S Æ a Æ Si ^ f f s J 1 i S f 3* 5 R 3 5 S S 4[ i 5 S 5 R R R £
°1. 7, e ^ ^ 7, i ·§ ε m <o S S 3 ^ S S
h (JI £ « - in - I' ------------: pT
4-©Ht<'3'ion<å>en «•»cowintifll, 7 2 2 £ C Ϊ! ri
enKinneir-oin Η'ίΝ'ίΐ'βοΗ Ί ^ “I °1. 'I
Hcstsfsn'i'inp'p' Nro'j'xr'oiover·' es h -i *3· vo id f- 6 o o o 22 2 2 g m in n _ S 2 S 2 £ e\ in es © S o . 2d
" ni Η Η lO HH© HH
J4 *> * t^ " * QJ O irt O *» O O ΙΛΟ I-V pj Μ ΙΛ Λ O fe CO o Irt
rn5 O yD 7 Γ** ΙΛ ffv N O tf N S
“ ShhSS 03 H tS HH«
h-s. I vo CD
tj O* fe fe fe fe ^ ·» * * *y H O O irt O » O O fe * ΡΏ5 rd S § S § u) ooojn. Rdg “ ° “ h s ? sass s s s O ϋ ·§ ςτ g M-ι ‘L g -S 7 '— <U H © • W o 2 " g"g -
H
0)
-Q
S ^ « s * l"·? V ? 03 S S *
B
Η B S! * m /fe sc 31 8 S 81 2 μ £i - — 3 OJ 0) w 4 <U > !-l
4-1 W O
5 <D 4-1 88 DK 166676 B1
Vrt — I ve »* rn S i ® t a s ea. in .
Φ O * — «I _ · ION σ> > — σ\ eo * J, i, 2 * i * 3 s ne3 li® _ -i«0' - B ~ ~ * E __= 5 g H—’* - m - m g -s· - - n v P «S «=· ~ m n ^ g M _ o — I Η I f ve £11(-)-= 4J βοο K Sr- von gas
KJ ** f*) ^ ΓΟ te· « A A
„y ·«* f) ©Ί * N % ·» *7 «*» * * % n pH c Ϊ W ·* JK ® .S -»> CN 'T N N N £ 5 o, <* amas i a a a p* s to — σι o *— a evn I · — u \o ~*\a u — y se m vo ve ·-
§ ηΝ'Ρ-.βοιι» η P4MT r- « ca n r- B
S iSiii-ii i61iiii4±s 3% Γ* % *
Se 3SS35SS53'S
w w ^ es ^ k ^ ^ n ^ % te te te te te te n3 % λ .§..£.-§.§.S2S',1, JI‘.2..S.i!i.SSSS«§ *"
p *T
e b ^ in « in in I voevvenmoevmevtn o -σ c\ r- ca σι o η iHn^ycumvot^ovorn l> te te te f>* »te K te- »>, te te te ·· te te te te te
wm-Tinvoiot— r- mnoininioiticpN
§ in o o [" 0-3· Irt -J" H in o cm o
Λ £ rt 3 H
+J S. o o * o* (rt B -? CU O (Ί
rn “ w CM O PJ O
W I i-I 1-4 p ri IC
JJ 05 CN f- M H o o i o - o 1Π -T O o o o (tj 2 cs ve in m m
m-i — n pH te m ι-l CO
--* r-r 0) rP "2 H ve n - § 5 a h . £ σι 4 tu β-D s jq
n 6 s M H
ti ^ “oi S s rn 1v 0
Na « * Ί« « s /-s O) S £ C o 5 H 3 O C n g n g Φ · u -— 4-1 w o 0) ^<5 4-1 Bi Φ '-r 89 DK 166676 B1
% N
N S **
S N
* — m SS
«7 P.- vo sr ·-
H 53 i S
S3 = N i O . "k * g * £ ».gr»«— —» <“t W Ό ø «* *b pi Λ Λ γΗ*ν^ --- » n ~ ·—% B i in η η σ\ ra m s ιηΜ(η·νΝορ «) £ * _ ty x i i i i i * h pj i i H i J, 2
Η N æ. "= te 55 B B B N II te *· K ffi s X
S » 7 «.....S X ^ m - s - μ . - f > 0) «β ΚΝΝΝΝΡ»0 <n ·> -* «“ΝΒΝΓ-δΝ
o, - 55 55 S E I M - 55 ^ KCSB^BIMB
m in » « n BO c*> Η H σν _ E <0 _ “ hkM -*« ei i oi ^ "s* v®dvivisT''^^v°k
05 *0 " (Μ H VD* t'-' pr* pr* BB Ι^;]ρΓ5β lelOSKIJ
i ^ i s ^ a a a 4 ® - "i .ssssiiaa51 . s ? s 5 3 s s s f f s
«κ M O Ό ·» S
rW rvj frt fsj % •'O * Ό ·· CN CO ·»
S *33332 S » S 2 2 S S S fT p S
***" ** W w w II ^ g; Il
vapainfor-or-mtM r> a ^StJSCSSS
ΟΓΐ'τίΛνονοσιβ'ΟΝ onvorH«e\f~^«TiHn'r r>l K«%Kr*»^r>«>*s rs | ►· ·* tME5f'>'a,'T'«V0<£>f-~t*' ΜΧΝ«Τ^Ρ'α·νθ«3\ΟΓ~Γ'Ρ- § O O irt 3 O «Τ U1 © C3 d M *r »a· *? v *f n ιΛ +j vo H r·» 2HHS5 x Η Ή ve rr. * * * ^ ?! >©© *► © o * JJ tU O 03 ^ ©«-ίνΟΙΛ in ο«9·ο O in n in *5 I βι ri rt σ> <-l ι-l p- « 05 7 . . 7 . . .
+1 h o o o o in o o
Lj o o t-ι o m ^
o S in μ jn «£} 2 Q
V „ ro I-H H niHfHrt Ί·* ¢) ' CJ Ό o t-
O C σι S
(η - dj ri n H å-α s §
o) ε 3 H
Λ ω *-* ts «-Π μ Μ
t& * B
"« * * H« * *
/-N
Q) u ^ «·* g μ ΰ Μ 3 ri å s s · « s w a !-i rf2 — w Φ · H <w m O <S> ,M <W Pi 90 DK 166676 B1
S *"ro S af1 “"ro G
7 Π *? S K I
i 8 ά 8 S K
te te te te te S te ro 5 n ? 3 ^ 3 s 52 * co - .i ** » »01«· — § £ '—1 3 ~ r* £ æ S jn S § -— n 5 b β s §j tjvoco g ** te« 03 «te»te
« >tete«teteO ·· i. m ^ te te e N
S csJNn^NM cn n ro w n 6 K
0< K i S id a i KM
m —» S ft ro i ^ -v. vo ·► · —* e\ C4 ro -» Λ S te,, rO % *te JC 8 *s M CO--» te «•step-t g η n s B b S ro m Π g «a· a γ g i J C η I H lloOlS Jftft z s b o ►a K^UOffi ^3 tete te tete
te te te g te β tetetetetegteCJC
asrr 33ssr r 3 O «Τ 60 00 te tete te VD te ^ te « te te te O te n rrt
* 2 * S fT -ÉSwil^^Sf^rS
^ r- æ in © Λ rteinconjrteHrovAr^ Η ’ί h Ί N in OO^TCOOJCNCDVOlrt te te te te te ·% Ktete^AteteS.·» cn ro ro rr in ιο θί«οιο·««β·«ίΐηιβί» 5 o o in in o in o p »r o m i-ι in oi-hcmo jl m vo «r n o\ eiinism +1 CMHHHOl CN rH Η σι ,¾ (11 te te te te te tete tete n oomoin o o o o ^ o. m «j h B n in o u n jj m oiemcooo o m cn o j" i m >-i t-ι .-i i-ι o (η<-ΐι-(·-ι (d K r- rn i_4 tetetetete tete tete ui M o o o o in - o o o o 4-> in <j oi n m o co n in· in o i> rnwm'Tt-iio η e «» ri in " ΓΟ CN rt rt r"i Γ» CO i-l ι-t rt C- u Λ dl *H U Ό - o c — O) « .5 .
QtO
ή en (U w — Λ Π5
EH
m „ _
Bi SS SB
g*' <0 I, ^ ^
2 ^ ^N
N« s * hb * * /-»te q> y" — si CN s gs i i "g
<B · M Ή M O dl Ai *H
di 91 DK 166676 B1 s T ^ a s ί? ^ n s N - ro i I I VO CPk ! SC vo a - a i i a i a a a *► a as - * s 3 ·»
H * S N N Η N
6 s a * s g g *> O - - Γ0 B ** O - - -fe 3 — η n ^ η in k «s nn in οι n li ro s n ι i h tn n i t i i 3 »-1 g SS s s a s S ^ V N * fe 0 i© * ^
^ *» S H s k «* N 2 r* *C #-H N fe fe fe fe P
S W N E N N E p ΓΜ UlENNNt^P
a T*0' E S K M l EKETM
CO U +* 0\ CS fo —·> S Ct S Q
i —. < h ro*soe>^ -» }j »tociot S r? 'νΪ »* li ν' ^ II Ϊ r5 IMN ΊΓ N 1^ e a S I s b Λ 1 t, « Il (, a l{H|t^JIIlll?3vo s a 0 i ^ ^ a u a 4 ·3 *5 fe s fe fe fe ^ ·> h
n ·» s ^ s * * s ε fefefeS%,**!sE
'333x‘ 33355~ 3S35333~~
h fe fe O fe 49* O
fefe*e feferø fefefø'Q1 fe fe fe HS fe fe fe p-4 ££2S222SS(s»K *£3£SS2S^!f-!
OhooiPhniihA ιη<©ΗΗσ*ί^Γ-ΑΛ
Mnn'ininninieølpi orovc^rtnvc^ocs sr«r>nrsfefs«»t*r· r> cNfo^^invoovovor* csiro^rvoKovcvor^r^ § o o
p O N O O N
M CM CM *3* N O
«μ v© h r* v© h m J4 f-i h r- fil fe fe * X % O O fe o % (24 o O S© o tO o «9* O Ove JJ i in ri ri O H Øl +1 oi cm m (ti Μ I * * I * * rn M o o o ooo oj ooo o (M v tn -p in in h tninO'øi <, — ro Η h n H H li iH U Ό ^ O C __ -
W w® £ G
" «5.5 g g
h 13 3 I
<])
rQ
(ti &4 m os a .a a a so so P X) ^ I ^ >«
Ma “ a Ίί a a » M _ 0 · G (0 J3 c Li ion ro ro $ fi . N g N g a · u <M (0 0 CD XI 4-1 ns o ^ 92 DK 166676 B1
e, -- I
ca βα _ n i cn i cn * 4, S » J, S i S vp S Λ S 35 F» i 5fc S te s a ft N s
Ι-» K H S3 ·— N
H ^ S
_ ‘ E « ^Hoe-te S B ^ CN a · a % £ ^ K fO · ΓΠ 3 ^ _ i in λ in cs E ^ m cn σι ►- cn ·-.
H ® h s § s —-s e ? i - i 'V i1-1 Ή CN ·ν * · C\ l£ r* M *? «·
^ ·*^ΤΝ·***10·θ£ ·* *3» * fi » CN ·. S
0) es δϊΝΝ,ΝίΝ^ρ es N Mr, NK
α scscsKKr-S s o as r- s ΡΛ <-·> cn cq *-· ·* cn , —u n vd o * σ\ > u ιο ι-4 σ\ o *s
• 8 < *-4 ^ k r » *, *-» * «—> 8 Æ r* i—4 W
Es η«»-ιωβ3Γ«·ΝΡ'ί>'Βνβ cn n «ο η i*· r<· vs cm il I iS.Æ4Æ4±4i“;± I M < i 4 4 ", s a s a a' a a a' a' a s s a a'3s a' a' a' 3 te * CN » frj % « « « rrj ££2S2SSSJ(TS <§£SSS£SS2> otneenvøeef-lvønm··!· «3·νοηΗ0ιγ~ο\χτ orcvocom*r\øaeir-i(n oinæcioovocn^r r* ·* *«» r> r> r, ft r, s, «(n^fve«\evovDhh cNcov^r-r^r-coco § o o o o p O «3* © ** in © s-i η μ η o vo mm L « Η Η ® H r-H ©
v H ID
m ·* v ·, ·» * — 5¾ * © © * ooo
I) Ui O CO CN o o CO VO
T* tt O V w V H O
fO , C\ rH iH t" m tH «Η
ω « N
4J Η OOO© OOO
Sj OrHOm inOfHO
in in ci o cn in cn cn
,y ^ cn rH H I—I H H
Ή —H <J) ^ ΟΌ o 0 c ^ o m ^ aj m - iS jj a
ϋ IS I
td
EH
* δ ^ !v Q= ij p ll o.rt K tt i-L s as
K
/-s ω i-i —, ^ g * C « .¾ XT 3 § c N 2 "2 5h £> s £ 0} · ^
4-1 to O
a) 4-1
(Si C) V
93 DK 166676 B1 e? tn X i &
\D
•S te ^te
CN N ØV
* i i *E te te S N VØ CN Sfi C te CO » * 5 g K tn *o
£ N *L W H i SS
Μ K C\ S te te 8 “i. 6 s % 'f s 9* *3* * G\ *& s in «— rH SC ^ — vo i a i cn — t-~ »·.· ·-.
P5 n 6 ? I g S « f S I > I ^ O N ^ l|
17 S ^ CO £ & O
ή E ^ te te te * Jh w 3 £ S »i uf 5 .5 3 a--3 5
irt *te ^ ιΛ LO
·» fø ro te *t3 ^ m ·· te e« s 2 ·ν ^ » s
te·” W te*»Wj«tefteWW
<-te I I
fo^eaHCOHO\ovø
r-iinfOCMØNf-l'i'^r'T
k r· I te ►· k »s r\ r» £ o o
3 V CN
u IC CM O
_ ΰ H -< {S
«Ρ © o o ^ fd ^ o « o
Wto h m © 4J Λ r* <1 ® te te te Μ Η ΟΟΟ» O in vo <9· o lu m in o m 3 ^ n H <-1 Γ- — lu O TU 2; n o c 2 — Φ h H <u Λ di · w c\
S ΆΌ H
-9 S3 ra ω —-
Eh m >ri
05 K
1 Q* ϋ Jo» I ®
rs S
«
1* K
/*S
Θ U
S y c S s ® ff · « M J3 ~ α> · i-i i« w 0 a> ^5 <h OS <0 —' DK 166676 Bl 94 s — — ~ i cs
N d VO I
* i cn i » å 3 “ i 3 “
; % N
•»fit ^ N % & -S * 3 « £ Ξ M CO *«v g M ** * g « in g — r> es h tn S «Νι!1 1? w 5 1^14.
+1 ^ b i 00 5Tg * M b s * 4¾ Γ"* *» —. ^ » % «—* <D —* N * g «-S % N g N N N · £
Qi rp K N 8 CS N S O 8 fpss S
“ in is S en (S n i o vo «S
I, *s N ø-k ·«.·1. »X K
Ph » Π ^ . ·» β λ *► rH ·* ri ^ N O ·»
S S 1 O» C K Π V 8 H S I KUiH^aS
z O 1-3 II 5 c\ i i CM il <a h3 N 13 II s m ~ ns ss n ns k % k k k % k k %
g E * * g 1 * g * g E S K * 1 E
w 5 3 3 ^ 33-3-3 -333-5 ι-l * CO iH ΊΪ « » ΤΪ n 1) » * k· *»n 1 <f ti in n « . » m S £ J' E E r- Ό - 2. · ό *0 « ·>.
N ^ w ^ Γ"* w w tf) ^ Γ"· ^ (S ^ ^ ,w’ Γ** r* > in σ\ h v in Λ »h σ\ r- v r* 10 H r* σι h ov v © n v n α o\ in ro \o 10 o o
*S K ^ »V 1S is I' k, K K K ·« *<. k> K
ri in in ifl h m v in in 10 t**· n ^ in m h O o tn o 00 tf v v r·* m o r^ . v © © . r* v æ
Η Η H g rtHiTV
5 * 1 ·» k. ·» k / r, 000 ** * © in o S^v/ H in æ ro in co » na . « X \ / -P » v m in » v ©
ω / f Ύ -¾ CM Η ι-Ι Γ- « * H
Λ °=\ J 6 a o o o u? o o o nj \/\ / ™ © r~ ι-κ o n æ *3· cj O \ / i o in « o HincMo tM /-\ pi ro r-ι r-i 1-1 ndr-10 / \ Η P1 \\ f] k k k k k k k \\ // o o o in o in o * ω ro © tn cs cn o cs o cs vø ro o N tf n tf CO r-< ri ri Π ri ri h <D §
OX> H
0 fi I
**—- Q) t n ri *s S σι * m i 03
&Ό I H
e 3 03
éj B S S
/*<1
0) P
O · c r-k —v
I g . in in min in iH
® C; Ng N2 "2 α) * ί-ι w ** C»-l w 0 <U l·! pi (D v 95 DK 166676 B1
T —.O
Μ — — Μ I — N
— vota I Beg <
* sin X rn K
3 § 58 i * i i
^ ·. t4 SB N
* NN' X ^ * * å E * 5 « -s 3 £ VO ^ «L ' - η"- Ϊ .« Jj.
§ in — eo os g - ih φ b .E X. "i? 7 M U i w? «% A ' ~ 7 r Æ i 5 = ' - ' S 85 - — 1* 5 “ H * « 1
S. 7 S B I s N £ ? * * 1 ^ ^ g T B x B
» É W o S O B VOCV fH W ΙΛ I " Ν'» ·* — M " ·* * J| — PI »* * ' (V te - tte CN te CN 13 »tete___ <i ri H b 23 te ι-4 O B —
1 S || 4 S 4 I I s I 4 I 3 g- Ϊ g s 4 I 3 J
is S 5 is ssfia'sf»- 55f55f5 0¾ » *. <α ·τ ό ' - m «ίο te«e>» ' > in g » v ·
^.ε ό ό •'S I £ J 1 2 2 N S 2 £ m 2 2 s I
(V| *r «< ter |s te> te^te^pr)te^«te.*->tj-te^ ^ ^ PI p·
ti ia ^ pte 4· π^Ίγ'ΙΛΙ'ιλ·!' 5 S 2 2 S S K
O CM O Ί· r-l in OieririHtflOlin σ> eo m ·β· o in te te te r IN rs teteteteteter-te te te te te te- ·. te.
^ Ninsovoftef- .i n n in in IC h r4 cn m n* in r- r-
4J
in m tn in o o o o o o to ·τ·β·ο o in ·3· in « cn _ CQ N <T h vo m © ^ 5 n o
JJ H r-i Η O H r4 r4 © Η H ri O
, E O σι P* H R ^ ·> >· «» «. * is * ^
Or o o in in o o o o o - U ooæH^ in © © «* incomm
IH 4J B 1 N O tte^JrHO S 3 2 S
w X W ι-4 ι-Ι ΙΟ Η Η H in tMHiHOV
g »tete'' tete'1' tete»*
— H o — o te o O O ' O O O O
^ oi ® § ° © o in m o o in n
I ri iO Pi Γ— m « w N ov in fn O
H tS PbiHHOV N r4 Η σι C4 r4 r4 r-4 0) H tete te* tete tete ' * * * _q o o o o o o o o o o o o ^ o o vo m O t~~ tN ΓΜ o o o w o P nvocno o v <n o i o ^ j 2 E-ι cn r4 r4 r4 B ri Η ri B ri ri ri lo — 0) υ ό o c — a> 0) - ui ttT3 E 3 tn — p p * In tnj i i T 1 — Φ 54 1 g · in S » I Sn § -S N g N s w g
VH 01 O
<D ,Μ Ή ed <i> — 96 DK 166676 B1 } «a* il* ± S * ' N * » s Ξ " g g _ »ri* g Λ d _ · < w Ji 7 «-» i ve
rj gKB _ hi I ro O S I
+* ^ OD B CM a SE
X r* ·* * -s» cn » «-» a % ·+* * c ** O) ^ ^ 13 13 6 —* ·* n » g - ca ^ no* λ ? **8 ? ^ K S S 7 7 aas ® S - N W a i Λ * S K i--» ® * * K » B5 i-T O » » "σι γι' t. "g » -— »*b .. -8 ? ,-T aT °V, S SVV'iS S Π i 9 P 3 ? ECOKHr-fCN.Hcor' ^ z n ri S ^ <a k k aaas^ *3 * ® ® * % k h * B *» * * g P * E % % P % P*P«»«,fek.Pk» *SS3W -^33-3 -3- 3 3 3 3 ^ *n t* 10 » © tt »f cn
In k k * in CM k fQ » k kf k (7l k fs k k k k k
cii S S fi (,·*£ 3 S 1 f.**J
3 2; æ o cd ή « to <t n in N mt»i0r»HHOtnk· cscovotno o cd cn © m <-i in r»HinHT?cNiøe\tn
H «k ffk K K rk fk K k. ». K »· r<*.KKk.tk#sKK
cn cn «* in r» n N in in tt n ηννγογοιπιωιοη
Tj \L 000 o in o o tn in to Ρ'βΐ'τ o cn r~- tomcoo t/J ζ η P « "» Η in r» tt cn cn it 1-I1-I1-I Η Η Η N _ Η rt ι-H ©
c OD O
Lj H »»» » » » © » » ^ » o d 000 o in in »10 o in o o u η οι 01 n id v η o tt co n n m +1 o <? N o r-~ t« cn ro » co tt co © ^ X N Η Η O HH1-491O CN Η H 3
Q) Γ- CN
o. * * ^ ^ % f*"> * te te « _,, ir 000» o o un o 0000 “ w Tf cd tj* o cn æ in tt « n co 10 <r 1 o in cn t» σι to; cn o o © in co o o 1 « cn «-i 1-1 r» n Η h ri in cNr-4i-ii-io 7? h r- Ρ» QJ * * * ^ te te te te ·»*.*. k.
n o in o o 0000» 0000»
J-C 10 O VO CO CN CO o O O CN O rH O O
to o vo co o o in ·ο· pH r- o 10 ττ h m |lH I η Η Η H CO H r-t rH Γ» CO i-H ι-H rH [" u 1 U Ό O C — <u Q) • tn ΟιΌ * f f ζ?
CM
δ
u I
41 /-s
0) U
0 · C A ^k ^
c u v *0 S
mS.r^r^ r^ri od®
Si S " S " g 4-1 W O <D X 4-1
05 ID W
97 DK 166676 B1 Γ* oT — η i i s 7 _ 03 * i - - g * N N N p
£ s « s * S
“ vo 3 «s w VD *s _r f" wi __ rs O <«> ^ a Η H 33 *··» S CO ΗΙΠ S* Η H 04 fc 3 1 ΐ i *7 IJi·-*? ri *8 ^ „ ±
4J A C\ s * S
yj ««» % «-» * * E o> ^ * E
S, 77^7 '““is N £ 7 “ n £ « KS«S ». », .. _ N * -o '‘l. os Λ * * ve » <·* N O SS »» 8 ·> Λ » ri " t'
I ss^sui3| f H^ssS
js K^asffibs: ^ o s i i i wr s m i h-% i ¥ i? i 3 ^ a? --* ~ g S g ~ g gsg-a g fT) \0 « % CO #*> λ m m ig tr % rfl «» v « JJSifiSStTS ε i H ^ l a
til I I O O
NCJtnet^moinfj æ vo «* o n n æcNVOHinvomoin cioinioifiN«^ r«, r« κ «^ «· »k r. ►* ·“*·». κ »· **** .1. .1. f*·
Hcsoinn^mr^r- © © © in ^ es ^ vo *r oj •p h ri h m (d I « « « w fft 3 O o o ui u m ec o» *
4-> 4J o 7 n O
M * N »ri »ri vo O S - - » lu Λ o o o ” w o r~ in o '— i σι tn o» iø £ es η Η σι ^ H k ti k » O O O O _. O o O 04 rH 0 0^0
(]) Λ ri »4 H
rQ
td E·* "οι u >ΰ o c 0) <u • w CUTD E £
OS
'n ^ δ δ T i o) ri
o · C
C ri .-.
S ® η α e C\ oi S · ri N 2 "2 ri «i o = “ α) Λ 4ri
Pi « v 98 DK 166676 B1
Formulering 1 - kapsel Bestanddele pr. kapsel 1) Forbindelse 1c (eksempel 1) 10 mg 2) Lactose 59,5 mg 5 3) Majsstivelse 80 mg 4) Blødt silica-anhydrid 0,5 mg i alt 150 mg
Fremgangsmåde 10 Ovennævnte bestanddele blev blandet grundigt og fyldt i en gelatinekapsel .
Formulering 2 - tablet Bestanddele pr. tablet 1) Forbindelse lc ifølge eksempel 1 10 mg 15 2) Lactose 59 mg 3) Majsstivelse 70 mg 4) Majsstivelsespasta 10 mg 5) Magnesiums tearat 1 mg
Fremgangsmåde 20 Ovennævnte bestanddele blev blandet og presset til en tabletform i henhold til en konventionel fremgangsmåde.
Biologisk test
De omhandlede forbindelsers hypoglykæmiske virkning, hypotensive virkning og blodpladekoagulationsinhiberende virkning blev testet som 25 følger: 99 DK 166676 B1 1. Hyp o glykæmi sk virkning 5-6 uger gamle ddY-hanmus lades faste i 24 timer, hvorefter testforbindelsen blev administreret i form af CMC-suspens ion. 30 minutter efter administrationen blev der taget en blodprøve fra halen, prøven 5 blev omgående centrifugeret, og glucosekoncentrationen i serummet blev bestemt ved en glueoseoxidasemetode (under anvendelse af et kommercielt tilgængeligt kit).
2. Hypotensiv virkning 20 uger gamle spontant hypertensive hanrotter (SHR) blev anæstetise-10 ret med ether, og en kanyle blev indsat i aorta. Efter 1 dag blev kanylen forbundet med en tryktransducer, og blodtrykket blev kontinuerligt målt under ikke-hæmmede og ikke-anæstetiserede betingelser.
En testforbindelse blev administreret oralt i form af en 0,5% CMC-suspension, efter at SHR-rotterne havde fastet natten over.
15 3. Blodpladekoagulationsinhiberende virkning
Der blev anvendt sunde mænd samt hvide hankaniner med en kropsvægt på 4 kg. For mændenes vedkommende blev der taget blodprøver fra en albuevene og for de hvide kaniners vedkommende fra en ørearterie, og 0,31% eller 0,38% citronsyre blev sat til hver prøve. Prøverne blev 20 centrifugeret for at få blodpladerigt plasma (PRP), som derefter blev underkastet måling af den blodpladekoagulerende evne. ADP, arachidon-syre, collagen, blodpladeaktiverende faktor (PAF), epinephrin og Ca2+ ionophore A-23187 blev anvendt som koagulationsinducer. Testforbindelsen blev opløst i dimethylsulfoxid, og opløsningen blev sat til 25 PRP til administration.
Resultater
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen udviste forbindelserne 1 (Ib, lc, ld), 4 (4c), 6 (6c), 7 (7b, 7c), 8 (8c), 10 (10a, 10c), 11 (11c), 13 (13a, 13b, 13c), 14 (14c), 16 (16c), 17 (17b, 17c), 18 30 (18c), 20 (20c), 21 (21c), 25 (25c), 26 (26c), 27 (27c), 28 (28c), 31 (31c) og 32 (32c) en signifikant hypoglykæmisk virkning i en dosis på

Claims (8)

  1. 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter et 2-phenylbenzoxepin-derivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk accepta-5 bel bærer.
  2. 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det kan anvendes som hypotensivt middel, hypoglykæmisk middel eller blodpladekoagulationsinhiberende middel.
  3. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-phenylbenzoxepinderivat med den almene formel I , /R3 R1 ^ ' hvor rA og K.2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, hydroxy, methyl eller methoxy; 15 og rA uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe -(CH2)n-Y, hvor n er et helt tal på 1-5, og Y er pyridyl, pyrimidyl, furyl, thenyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med en til tre substituenter valgt blandt CH3, OCH3, OH og halogen; eller
  4. 20 Rp og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en pyrrolidinring, en piperidinring, en piperazinring, der kan være substitueret med CH3 i 4-stillingen, en morpholinring eller en thio-morpholinring; og R-3 er hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, OCH3, halogenalkyl eller COOCH3; 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel VI DK 166676 B1 xr3 hvor rA, R^, R^, og R-* har den ovenfor anførte betydning, reduce-5 res; eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor og R^ er hydrogen, en oxim med den almene formel VII _1 0 N-OH 10 hvor R^-, R^ og R-* har den ovenfor anførte betydning, reduceres, og det reducerede produkt om nødvendigt hydrolyseres; eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen, og R^ er en gruppe -(CH2)n-Y. hvor n og Y har den 15 ovenfor anførte betydning, en fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvor R^ og er hydrogen, omsættes med en halogenforbindelse med den almene formel VIII X- (CH2)T1-Y VIII hvor X er halogen, og n og Y har den ovenfor anførte betydning; eller 20 d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen, og R^ er en gruppe - (£Η2)η-Υ, hvor n og Y har den ovenfor anførte betydning, en fremstillet forbindelse med den almene DK 166676 B1 formel I, hvor og er hydrogen, omsættes med en halogenforbindelse med den almene formel VIII' Χ-ΟΟ-ζΟ^η^-Υ VIII' hvor X er halogen, og n og Y har den ovenfor anførte betydning, og 5 produktet reduceres; eller e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R·* er methyl, og R^ er en gruppe -(CH2)n-Y, hvor n og Y har den ovenfor anførte betydning, en forbindelse med den almene formel X . O N-(CH-)-Y .. hvor R*, , R^, n og Y har den ovenfor anførte betydning, reduceres; °g den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og dette salt eventuelt omdannes 15 til et andet farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af den resulterende forbindelse eller til den frie base.
  5. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at reduktionen i trin a) udføres under anvendelse af natriumborhydrid som reduktionsmiddel.
  6. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen VII i trin b) reduceres under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid som reduktionsmiddel. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen VII i trin b) reduceres 25 med zinkpulver og eddikesyre i eddikesyrearihydrid efterfulgt af na- DK 166676 B1 triumborhydrid, hvorefter det reducerede produkt hydrolyseres under basiske betingelser.
  7. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at reduktionen i trin d) udføres under 5 anvendelse af lithiumaluminiumhydrid eller diboran-THF-complex som reduktionsmiddel.
  8. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at reduktionen i trin e) udføres under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid som reduktionsmiddel.
DK314487A 1986-06-20 1987-06-19 2-phenoxybenzoxepinderivater, farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat, samt en fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne DK166676B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14289886 1986-06-20
JP14289886 1986-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK314487D0 DK314487D0 (da) 1987-06-19
DK314487A DK314487A (da) 1987-12-21
DK166676B1 true DK166676B1 (da) 1993-06-28

Family

ID=15326163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK314487A DK166676B1 (da) 1986-06-20 1987-06-19 2-phenoxybenzoxepinderivater, farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat, samt en fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4845094A (da)
EP (1) EP0250265B1 (da)
JP (1) JPH0813807B2 (da)
AT (1) ATE56211T1 (da)
AU (1) AU597671B2 (da)
CA (1) CA1277320C (da)
DE (1) DE3764724D1 (da)
DK (1) DK166676B1 (da)
ES (1) ES2017498B3 (da)
HU (1) HU206108B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
JP2851054B2 (ja) * 1989-03-15 1999-01-27 サントリー株式会社 ベンズオキセピン誘導体
FR2698873B1 (fr) * 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
ES2207652T3 (es) * 1994-08-05 2004-06-01 BAUSCH &amp; LOMB INCORPORATED Dispositivo para la insercion de una lente intraocular flexible.
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
CZ20012342A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
ES2201827T3 (es) 1998-12-23 2004-03-16 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
WO2000038726A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
EP1140184B1 (en) 1998-12-23 2003-06-04 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
JP2003528830A (ja) 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法
WO2003040127A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
MX354242B (es) 2011-10-28 2018-02-20 Lumena Pharmaceuticals Inc Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
DE2931399A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3440295A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-15 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen
US4736031A (en) * 1985-06-10 1988-04-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(piperazinylalkyl)-1-benzothiepin, 1-benzoxepin, and 1,5-benzodioxepin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU597671B2 (en) 1990-06-07
DK314487D0 (da) 1987-06-19
HUT48231A (en) 1989-05-29
JPH0813807B2 (ja) 1996-02-14
EP0250265A1 (en) 1987-12-23
ATE56211T1 (de) 1990-09-15
CA1277320C (en) 1990-12-04
HU206108B (en) 1992-08-28
EP0250265B1 (en) 1990-09-05
AU7424587A (en) 1987-12-24
DK314487A (da) 1987-12-21
ES2017498B3 (es) 1991-02-16
JPS63107972A (ja) 1988-05-12
US4845094A (en) 1989-07-04
DE3764724D1 (de) 1990-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166676B1 (da) 2-phenoxybenzoxepinderivater, farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat, samt en fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US6096780A (en) Quaternary ammonium salts and their use
CA2734415C (en) Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
BG61725B1 (bg) Hiv-протеазни инхибитори и използването им за лечение на спин
US6235771B1 (en) Anilide derivative, production and use thereof
WO2001023383A1 (fr) Composes de quinuclidine et medicaments contenant ces composes comme principe actif
AU2018306606A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Androgen Receptor
TW542822B (en) Benzamidine derivatives
MXPA05000896A (es) Derivados de 2-ciano-4-fluoropirrolidina o su sal.
HU230248B1 (hu) N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok
EA020815B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
AU2007294686A1 (en) Kinase inhibitor compounds
CA2865259A1 (en) Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
NO318026B1 (no) Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat
WO2005115975A1 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
WO2006104280A1 (ja) 糖尿病の予防・治療剤
CN110467615A (zh) 吡咯并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CA2645712A1 (en) Triazole derivative or salt thereof
WO2014033631A1 (en) N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
JP2014518853A (ja) 新規な二環式窒素含有ヘテロアリールｔｇｒ５受容体調節因子
CN114127064A (zh) 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮化合物
TW201245178A (en) Amide derivative and use thereof
AU721572B2 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
WO2014033630A1 (en) Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors