HU206108B

HU206108B - Process for producing 2-phenylbenzoxepin derivatives and pharmaceutical compositions such compounds

Info

Publication number: HU206108B
Application number: HU872809A
Authority: HU
Inventors: Satoh Fumio; Nomura Kayoko; Sumoto Kunihiro; Miyano Seiji; Ishihara Takafumi; Tatsuoka Toshio
Original assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1986-06-20
Filing date: 1987-06-19
Publication date: 1992-08-28
Also published as: DE3764724D1; ES2017498B3; HUT48231A; DK166676B1; DK314487D0; CA1277320C; EP0250265B1; JPS63107972A; AU7424587A; ATE56211T1; JPH0813807B2; DK314487A; US4845094A; EP0250265A1; AU597671B2

Description

A találmány tárgya eljárás 2-fenil-2-benzoxepin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A diabetes betegségeket két különböző típusra osztjuk: az I. típus az úgynevezett inzulin-függő típus, a II. típus pedig az úgynevezett nem inzulin-függő típus. A II. típusú diabetes betegségek kezelésére, amelyben a cukorbetegek mintegy 90%-a szenved, a diétával történő kezelés mellett szulfonil-karbamid, szulfonil-amid és diguanid vegyületeket alkalmaznak. Ezek közé tartozik például az (A) képletű Tolbutamid vagy a (B) képletű Tolpyrramid. Mindazonáltal ezen vegyületek hosszú időn át való adagolása különböző mellékhatásokat eredményezhet, így például hepatitist, vagy komoly magas vérnyomást.

A 4 736 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban C általános képletű szerotonin S₂receptor-blokkoló, valamint antitrombotikus hatással rendelkező benzotiepin/benzoxepin-származékokat ismertetnek, a képletben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, alkil- vagy alkoxi-csoport,

R³ és R⁴jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, aralkil- vagy cikloalkil-csoport, amelyek adott esetben a hozzájuk kapcsolódó nítrogénatommal együtt gyűrűt is alkothatnak,

X jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxi-csoport,

Y jelentése > G-0 vagy > CH-OR₅ csoport, ahol Rj jelentése hidrogénatom, acil-, vagy adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport,

A jelentése oxigén- vagy kénatom,

E jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport és G jelentése alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése kénatom, E metiléncsoportot jelent.

A találmányunk célja új 2-fenil-benzoxepin-származékok biztosítása, amely vegyületek kiváló hipoglikémiás aktivitással, vérlemezke aggregációt gátló, valamint hipotenzív aktivitással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással (I) általános képletnek megfelelő új 2-fenil-benzoxepin-származékokat állítunk elő, amely képletben

R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-csoport, metil- vagy metoxicsoport,

R³ és R⁴jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH₂)„-Y általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 1 és 5 közötti egész szám, és Y jelentése piridilcsoport, vagy adott esetben hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

R³ és R⁴jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trifluor-metil-csoport.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti eljárással előállított 2-fenil-benzoxepinszánmazékokat, valamint ezen vegyületek savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy

a) (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹,

R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti - redukálunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, és R⁴ jelentése -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amelyben n és Y jelentése a fenti, (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ és R⁴jelentése hidrogénatom, egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom és n és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, és R⁴ jelentése -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amelyben n és Y jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom - egy (VIII’) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom és n és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott terméket redukáljuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése metilcsoport és R⁴jelentése -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amelyben n és Y jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R^z, R⁵, n és Y jelentése a fenti - redukálunk, vagy fi (Ib) általános képletű vegyületek előállítására egy egyébként (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R⁴jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, hidrolizálunk, vagy

g) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése metilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - redukálunk, vagy

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése (CH₂)_n-piridilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom, egy (IX’) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, R⁵

HU 206 108 Β jelentése a fenti, és R’ jelentése (CH₂)_n-piridilcsopórt - hidrolizálunk, és bármely (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót valamely más sóvá, vagy ismét a szabad vegyületté alakítjuk.

Az (I)-(X) általános képletekben a halogénatom jelentése lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport.

Az R³ és R⁴ csoport jelentései között szereplő Y aromás csoport lehet például fenil-, anizoil-, dimetoxifenil-, trimetoxi-fenil-, hidroxi-fenil- vagy dihidroxifenil-csoporL

Az (I) általános képletű új vegyületeket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő.

így például eljárhatunk úgy, hogy (II) általános képletű ismert oxabiciklopentán-származékot - a képletben R¹, R² és R³ jelentése hidrogénatom - [P. Bennett, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (12), 2990 (1979)] vagy R¹, R² és R⁵ jelentése a fentiekben megadott, és amely vegyületeket az előző irodalmi hivatkozásban ismertetett eljárással állítunk elő - inért oldószerben, így például benzolban oldunk, majd tri-n-butil-ón-hidriddel és azo-bisz-(izobutiro-nitrillel) reagáltatunk, amikor is (III) általános képletnek megfelelő benzoxepin-származékot - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - nyerünk.

Az így kapott (III) általános képletű vegyületet ezután inért oldószerben, így például éterben, például dietil-éterben oldunk, majd brómmal reagáltatjuk, amikor is (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fe.nti - nyerünk.

Ezt követően a fentiek szerint nyert (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű aminvegyülettel - a képletben R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatunk, amikor is (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti nyerünk. Ennél a reakciónál inért oldószerként például benzolt, metanolt alkalmazunk.

A fentiek szerint nyert (VI) általános képletű vegyületeket ezután ismert módon redukáljuk, például nátrium-bór-hidridet alkalmazva megfelelő inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy metanolban, amikor (la) általános képletű, találmány szerinti vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti - nyerünk.

Más módon eljárva is előállíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket. így például (III) általános képletnek megfelelő benzoxepin-származékot nátriumbutil-nitrittel reagáltatunk sósav jelenlétében megfelelő oldószerben, így például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban vagy éterben, például dietil-éterben, amikor is (VII) általános képletű öxim-vegyületet nyerünk - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti. Az így kapott (VII) általános képletű vegyületet ezután megfelelő inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk, amikor is (Ib) általános képletnek megfelelő a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - találmány szerinti vegyületet nyerünk sztereoizomerjeik keverékének formájában.

Más módon eljárva, az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VII) általános képletű vegyületet cinkporral redukáljuk ecetsav és ecetsavanhidrid jelenlétében, majd a redukált terméket nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és alkalikus körülmények között hidrolizáljuk.

Az (Ib) általános képletű vegyületet négy sztereoizomerjévé választhatjuk szét, megfelelő szétválasztási módszemel, így például szilikagélen végzett kromatografálással.

A fentiek szerinti (Ib) általános képletű vegyületet (Ic) szintén találmány szerinti vegyületté alakíthatjuk oly módon, hogy (VIII) általános képletű vegyülettel a képletben X jelentése halogénatom, Y jelentése adott esetben szubsztituált aromás vagy heterociklusos csoport, és n jelentése 1 és 5 közötti egész szám - reagáltatjuk, vagy pedig eljárhatunk úgy is, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet (VIII’) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott terméket megfelelő redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy diborán-THF komplexszel redukáljuk.

A fenti (Ib) általános képletű vegyületeket továbbá más, szintén találmány szerinti vegyületté is átalakíthatjuk. így például eljárhatunk úgy, hogy (Ib) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatunk, amikor is (IX) általános képletű oxazolidin-vegyületet nyerünk - a képletben R¹, R² és R^s jelentése a fenti -, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet a fentiekben említett (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amikor is (X) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R⁵, n és Y jelentése a fenti - nyerünk, amelyet végül alkalmas redukálószenei, így például lítium-alumínium-hidriddel redukálva (Id) általános képletű, találmány szerinti vegyületet nyerünk.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket ismert módon savaddíciós sókká alakítjuk, így például hidrokloridot, maleátot, fumarátot, tartarátot nyerhetünk a megfelelő savval való reagáltatással. Az ily módon nyert sókat kívánt esetben ismét szabad vegyületté alakíthatjuk lúgos oldattal való kezeléssel.

A találmány szerinti eljárás során nyert sztereoizomer-keveréket ismert módon, így például oszlopkromatográfiával sztereoizomerjeikre bonthatjuk.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat önmagukban is adagolhatjuk, de előnyösen gyógyszerkészítményekké alakítjuk őket oly módon, hogy a hatóanyagokat gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket előnyösen belsőleg adagoljuk, napi mennyiségük általában 0,1-100 mg/testtömegkg.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesen bemutatjuk.

HU 206 108 Β

Az (1) általános képletű vegyületek fizikai adatait az

1. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. táblázatban az R'-R⁵ jelölés megfelel az (I) általános képletben feltüntetett R'-R⁵ szubsztituenseknek. A sztereoizomerkeveréket ismert módon szétválasztottuk, és az egyes izomerek fizikai adatait is meghatároztuk. Az 1. táblázatban az a), b), c) és d) jelölések a különböző sztereoizomereket jelölik.

1. példa

4-Amino-5-hidroxi-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoxepin (1 a, lb, le és ld vegyületek) (1) képletű vegyület

1,98 g (6,67 mmól) 4-acetamido-5-hidroxí-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (R4A, 4. referencia példa szerinti vegyület) 60 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 40 ml 4 n nátrium-hidroxidot, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 6 órán át melegítjük. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, a reakciókeverékhez vizet adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután a magnézium-szulfátot leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó nyers kristályos anyagot metanol/etil-éter/hexén elegyből átkristályosítjuk, amikor is 1,33 g (78,2%) kívánt terméket nyerünk.

A fentiek szerint eljárva, de az R4b és R4c 4. referencia példa szerinti sztereoizomereket alkalmazva kiindulási vegyületként lb (82,6%) és le (83,4%) sztereoizomereket nyerjük.

A cím szerinti vegyűletet még a következőképpen is előállíthatjuk: 3,73 g (14,0 mmól) 4-hidroxi-imino2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ont (2. referencia példa szerinti vegyület) 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 2,12 g (55,8 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd a kapott reakciótennék keveréket 7 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, hozzáadunk 3 n nátrium-hidroxidot a lítium-alumínium-hidrid megbontására, majd a felülúszót elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 300 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük, és az eluálást metilén-klorid/metanol 90 : 10 arányú elegyével végezve nyerjük az la (344 mg, 9,5%, az lb (172 mg, 48%), le (211 mg, 5,9%) és az ld (703 mg, 19,7%) sztereoizomereket.

A következő 2-9. példákban mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy kiindulási anyagul az 5-12. referencia példákban előállított kiindulási anyagokat alkalmaztuk.

2. példa

4-Amino-5-hidroxi-7-metoxi-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin (2a, 2b és 2c vegyületek) (2) képletű vegyület

2a vegyület R5a vegyületből: 76,2%.

2b vegyület R5b vegyületből: 92,7%.

2c vegyület R5c vegyületből: 85,4%.

3. példa

4-Amíno-5-hidroxi-8-metoxi-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepin (3a, 3b és 3c vegyületek) (3) képletű vegyület

3a vegyület R6a vegyületből: 79,6%.

3b vegyület R6b vegyületből: 88,2%.

3c vegyület R6c vegyületből: 83,4%.

4. példa

4-Amino-5-hidroxi-8-klór-2-feml-2,3,4,5-tetrahidro1 -benzoxepin (4a, 4b, 4c és 4d vegyületek) (4) képletű vegyület

4a vegyület R7a vegyületből: 82,3%.

4b vegyület R7b vegyületből: 88,5%.

4c vegyület R7c vegyületből: 86,5%.

4d vegyület eltérő eljárással: 9,8%.

5. példa

4-Amino-5-hidroxi-7,8-dimetoxi-2-fenil-2,3,4,5-íetrahidro-I-benzoxepin (5a, 5b és 5c vegyületek) (5) képletű vegyület

5a vegyület R8a vegyületből: 95,4%.

5b vegyület R8b vegyületből: 38,1%.

5c vegyület R8c vegyületből: 66,8%.

6. példa

4-Amino-5-hidroxi-2-(4-metoxi)-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l -benzoxepin (6a, 6b és 6c vegyületek) (6) képletű vegyület

6a vegyület R9a vegyületből: 72,2%.

6b vegyület R9b vegyületből: 89,3%.

6c vegyület R9c vegyületből: 84,3%.

7. példa

4-Amino-5-hidroxi-2-(4-klór)-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin (7a, 7b és 7c vegyületek) (7) képletű vegyület

7a vegyület RIOa vegyületből: 57,3%.

7b vegyület RlOb vegyületből: 73,7%.

7c vegyület RIOc vegyületből: 68,5%.

8. példa

4-Amino-5-hidroxi-2-(4-metil)-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l -benzoxepin (8a, 8b és 8c vegyületek) (8) képletű vegyület

8a vegyület Rlla vegyületből: 41,7%.

8b vegyület RÍ lb vegyületből: 37,8%.

8c vegyület RÍ le vegyületből: 56,6%.

9. példa

4-Amino-5-hidroxi-2-(4-trifluor)-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin (9a, 9b és 9c vegyületek) (9) képletű vegyület

9a vegyület R12a vegyületből: 37,5%.

9b vegyület R12b vegyületből: 63,6%.

9c vegyület RÍ2c vegyületből: 64,5%.

10. példa 4-Amino-5-hidroxi-2-(4-metoxi-karbonil)-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin

HU 206 108 Β (10a, 10b és 10c vegyületek) (10) képletű vegyület

220 mg (0,42 mmól) 4-acetamido-5-hidroxi-2-(4-metoxi-karboniI)-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (R13a, R13b vagy R13c; a 13. referencia példa vegyületei) 7,5 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 7,5 ml 10%os nátrium-hidroxidot, majd a kapott keveréket visszafolyatás mellett 24 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, sósavat adagolunk hozzá, és az anyagot csökkentett nyomáson benzol jelenlétében betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, és diazometán éteres oldatát adagoljuk hozzá, majd 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid/etil-acetát 1: 1 arányú elegye és telített vizes kálium-karbonát oldat között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiával elválasztjuk, eluensként metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 10a (14,5 mg, 23,1%), 10b (5 mg, 3,8%) és 10c (5 mg, 3,8%) sztereoizomereket nyerünk.

IL példa

4- Amino-5,8-dihidroxi-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoxepin (11a, 11b, 11 c és Ud vegyületek) (11) képletű vegyület

Az 1. példában leírt különböző eljárások szerint járunk el, kiindulási anyagként 385 mg (1,36 mmól) oxim vegyületet alkalmazva, és a 2-fenil-4-hidroxi-imino-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ont redukálva a megfelelő 11a (30 mg), 11b (22 mg), 11c (21 mg) és 1 ld (9,6 mg) sztereoizomereket állítottuk elő.

12. példa

5- Hidroxi-4-(4-metil-piperazinil)-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (12a és 12b vegyületek) (12) képletű vegyület

883 mg (2,13 mmól) 4-(4-metil-piperazinil)-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ont (15. referencia példa) 50 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 324 mg (4 mól ekvivalens) nátrium-bór-hidridet jéghűtés mellett, majd a kapott reakciókeveréket 3 órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 95 :5 arányú elegyét alkalmazzuk, amikor is 12a (482 mg, 54,3%) és 12b (167 mg, 18,8%) sztereoizomereket nyerünk.

13. példa

5-Hidroxi-4-metil-ainino-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoxepin (13a, 13 b, 13c és 13d vegyületek) (13) képletű vegyület

A 12. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metil-amino-2feni 1-2,3,4,5 -tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ont alkalmazunk (16. referencia példa), amikor is 13a (23,6%) és 13b (31,4%) sztereoizomereket nyerünk.

A fenti vegyületet előállíthatjuk még a következő módon is: 286 mg (1,02 mmól) 9-fenil-9,10,10a,3a-tetrahidro-[l]-benzoxepino-[4,5-d]-oxazolidin-2-ont (25. referencia példa, R25c vegyület) 500 ml tetrahidrofuránban oldunk hozzáadunk 155,2 mg (4,08 mmól) lítium-alumínium-hidridet jéghűtés mellett, majd az egész keveréket visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük. Ezután 3 n nátrium-hidroxiddal a lítium-alumínium-hidrid feleslegét megbontjuk, a felülúszót elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 97: 3 arányú elegyét alkalmazzuk, amikor is 237 mg (86,4%) 13c vegyületet nyerünk.

Ha a 25. referencia példa R25d sztereoizomert a fentiek szerint reagáltatjuk, 13d (82,5%) vegyületet nyerünk.

14. példa

5-Hidroxi-4-dimetil-amino-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (14a, 14b, 14c és 14d vegyületek) (14) képletű vegyület

A 12. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-dimetil-amino2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- l-benzoxepin-5-ont alkalmazunk (17. referencia példa), amikor is 14a (59,9%) és 14b (18,9%) vegyületeket nyerünk.

A cím szerinti vegyületet még a következőképpen is előállíthatjuk: a fenti referencia példa szerinti R27c és R27d vegyületeket a 13. példában ismertetett különböző eljárások szerint redukáljuk, és ily módon 14c (88,3%) és 14d (84,1%) sztereoizomereket nyerünk.

15. példa

5-Hidroxi-4-izopropil-amino-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (15a és 15b vegyületek) (15) képletű vegyület

1,02 g (3,22 mmól) 4-bróm-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ont (R14 vegyület) 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 5,71 g (30 mól ekvivalens) izopropil-amint és a kapott keveréket 1 éjszakán át keverjük. Ezután lehűtjük, jéghűtés mellett hozzáadunk 725 mg (19,1 mmól) nátrium-bórhidridet és 10 ml metanolt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, a koncentrátumhoz jeges vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat ezután vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 98 : 2 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon nyerjük a 15a (255 mg, 26,7%) és 15b (120 mg, 12,6%) sztereoizomereket.

16. példa

4-Benzil-amino-5-hidroxi-2 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoxepin (16b és 16c vegyületek) (16) képletű vegyület

HU 206 108 Β

150 mg (0,56 mmól) 4-amino-5-hidroxi-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (1. példa szerinti lb vegyület) 25 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 813 mg (5,9 mmól) kálium-karbonátot és 0,87 ml (0,17 mmól) benzil-bromidot, majd a kapott reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol 98 :2 arányú elegyét alkalmazzuk, amikor is

56,9 mg (42%) 16b vegyületet nyerünk.

A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként az le sztereo izomert alkalmazva 16c (38,4%) vegyületet nyerünk.

17. példa

5-Hidroxi-4-fenetil-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin (17a, 17b, 17c és 17d vegyületek) (17) képletű vegyület

180 mg (0,71 mmól) 4-amino-5-hidroxi-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (1. példa szerinti la vegyület) 36 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 0,58 ml (6 mól ekvivalens) fenetil-bromidot, és a kapott keveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol 98: 2 arányú elegyét alkalmazzuk, amikor is

96,8 mg (38,2%) 17a vegyületet nyerünk.

A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként lb, le és ld vegyűleteket alkalmazva nyerjük a 17b (42,3%), a 17c (62,3%) és a 17d (87,7%) vegyületeket.

18. példa

5-Hidroxi-4-fenil-propilamino-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin (18b és 18c vegyületek) (18) képletű vegyület

100 mg (0,392 mmól) 4-amino-5-hidroxi-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (1. példa szerinti lb vegyület) 20 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 271 mg (1,96 mmól) kálium-karbonátot és 0,18 ml (1,18 mmól) fenil-propil-bromidot, és a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 98 : 2 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 100 mg (68,5%) 18b vegyületet nyerünk.

A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 1c vegyületet alkalmazva nyerjük a 18c (71,8%) vegyületet.

/ 9. példa

5-Hidroxi-4-(2-pirid-3-il-etil)-amino-2-feniT

2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (19c vegyület) (19) képletű vegyület

500 mg 4-amino-5-hidroxi-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (1. példa szerinti 1c vegyület) 30 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 2,76 ml (19,6 mmól) trietil-amint és 772 mg (4,7 mmól) 3-pikolil-klorid-hidrokloridot, és a kapott oldatot 45 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a dimetilformamidot ledesztilláljuk, a maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid/metanol 97 : 3 arányú elegyével végezve, amikor is 305 mg (45%) 19c vegyületet nyerünk.

20. példa

5-Hidroxi-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino-2-(4metoxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (20c vegyület) (20) képletű vegyület

A 19. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 4-amino-5-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro -1-benzoxepint (6. példa szerinti 6c vegyület) és 4-mctoxi-fenil-etil-bromidot alkalmazunk trietil-amin jelenlétében, amikor is 20c (40,8%) vegyületet nyerünk.

21. példa

5-Hidroxi-4-(3-fenil-propil)-amino-2-(4-metoxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (21c vegyület) (21) képletű vegyület

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-5hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzo xepint (6. példa szerinti 6c vegyület) és fenil-propilbromidot alkalmazunk trietil-amin jelenlétében, amikor is 21c (33,9%) vegyületet nyerünk.

22. példa

8-Klár-5-hidroxi-4-(2-fenil-etil)-amino-2-fenil2,3,·4,5-tetrahidro-I-benzoxepin (22a vegyület) (22) képletű vegyület

A 17. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-5hidroxi-8-klór-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepint (4. példa szerinti 4a vegyület) alkalmazunk, amikor is 22a vegyületet (88%) nyerünk.

23. példa

8-Klór-5-hidroxi-4-(3-fenil-propil)-amino-2-feml2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (23a vegyület) (23) képletű vegyület

A 17. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-5hidroxi-8-klór-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (4. példa szerinti 4a vegyület) alkalmazunk, amikor is 23a vegyületet (81%) nyerünk.

HU 206 108 Β

24. példa

5-Hidroxi-4-(2-fenil-etil)-amino-2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (24b vegyület) (24) képletű vegyület

A 17. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-5hidroxi-2-(4-metoxi-karbonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro1-benzoxepint (10. példa szerinti 10b vegyület) alkalmazunk, amikor is 24b vegyületet (51%) nyerünk.

25. példa

5-Hidroxi-4-(4-fenil-butil)-amino-2-fenil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoxepin (25b és 25c vegyület) (25) képletű vegyület

278 mg (0,72 mmól) 5-hidroxi-4-(l-oxo-4-fenil-butil)-amino-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (19. referencia példa R19b vegyület) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 220 mg (5,8 mmól) lítium-alumínium-hidridet, és az oldatot 17 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután 3 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá jéghűtés mellett, majd a felülúszót elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 175 mg (65,3%) 25b vegyületet nyerünk.

A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 19. példa szerinti R19c vegyületet alkalmazva 25c vegyületet állítunk elő (75,7%).

A 25. példa szerinti eljárást alkalmazva a 20., 21., 22., 23. és 24. referencia példa szerinti vegyületekből kiindulva nyerjük a 26-30. számú vegyületeket.

26. példa

5-Hidroxi-4-[2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (26a, 26b és 26c vegyületek) (26) képletű vegyület

26a vegyület R20a vegyületből: 92%.

26b vegyület R20b vegyületből: 71%.

26c vegyület R20c vegyületből: 87%.

27. példa

5-Hidroxi-4-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (27a, 27b és 27c vegyületek) (27) képletű vegyület

27a vegyület R21a vegyületből: 85%.

27b vegyület R21b vegyületből: 80%,

27c vegyület R21c vegyületből: 92%.

28. példa

5-Hidroxi-4[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin (28b és 28c vegyületek) (28) képletű vegyület

28b vegyület R22b vegyületből: 78%.

28c vegyület R22c vegyületből: 82%.

29. példa

5-Hidroxi-4-[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-amino-2fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzoxepin (29a, 29b és 29c vegyületek) (29) képletű vegyület

29a vegyület R23a vegyületből: 36%.

29b vegyület R23b vegyületből: 66%.

29c vegyület R23c vegyületből: 64%.

30. példa

5-Hidroxi-4-(2-pirid-3-il-etil)-amino-2-fenil-25,45tetrahidro-1-benzoxepin (30b és 30c vegyületek) (30) képletű vegyület

30b vegyület R24b vegyületből: 32%.

30c vegyület R24c vegyületből: 28%.

31. példa

5-Hidroxi-4-(N-metil-N-fenil-etil)-amino-2-fenil2.3.4.5- tetrahidro-l-benzoxepin (31b és 31c vegyületek) (31) képletű vegyület

261 mg (0,68 mmól) l-fenil-etil-9,10,10a,3a-tetrahidro-[l]-benzoxepin-[4,5,-d]-oxazolidin-2-ont (26. referencia példa szerinti R26b vegyület) 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 103 mg (2,71 mmól) lítiumalumínium-hidridet, majd a kapott oldatot 6 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután 3 n nátriumhidroxidot adagolunk hozzá jéghűtés mellett a fölösleges lítium-alumínium-hidrid megbontására, a felülúszót elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 85: 15 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 162 mg (64,1%) 31b vegyületet nyerünk.

A 26. referencia példa szerinti R26c sztereoizomerből kiindulva nyerjük a 31c vegyületet (69,9%).

32. példa

5-Hidroxi-4-[N-metil-N-(3-fenil)-propil]-amino-2fenil-2,3,4,5-tetrahidro-I-benzoxepin (32b és 32c vegyületek) (32) képletű vegyület

A 31. példában leírtak szerint eljárva a 28. referencia példa szerinti R28b és R28c vegyületekből kiindulva nyerjük a 32b (85%) és 32e (59,4%) vegyületeket.

33. példa

5-Hidroxi-4-(2 -piridin-2-il)-etil-atnino-2 -fenil2.3.4.5- tetrahidro-I-benzoxepin (33c vegyület) (33) képletű vegyület

380 mg l-(2-piridin-2-il)-etil-9-fenil-9,10,10,3a-tetrahidro-[l]-benzoxepin-[4,5-d]-oxazolidin-2-ont (29. referencia példa szerinti R29c vegyület) 50 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 50 ml 4 n nátrium-hidroxldot, a kapott oldatot visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá, végül metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. Ily módon 210 mg (59,3%) 33c vegyületet nyerünk.

HU 206 108 Β

/. táblázol (la) képletű vegyületek

Példa száma	Szubsziitucns	Op. (°C)	ÍR-spektrum	NMR-spektrum
R'	R²	R³	R^J	R^5a
1 (la)	H	H	H	H	H	129-131	3200, 3050, 2920. 1600, 1580, 1480, 1460, 1350, 1260, 1220, 1050,960, 760,695	2,08 (m, IH, H-3a) 2,43 (m, IH, Η-3β) 2,40 (bt·, s, 3H, OH. NH₂) 3,47 (m, IH, H- 4) 4,83 (dd, 1H, J -11,2 Hz, J - 2,0 Hz, H- 5) 5.17 (s, 1 Η. H-2) 6,98-7,50 (m, 8H, arom), 7,51 (d, IH, J-7,2 Hz, H-6)
1 db)	H	H	H	H	H	olaj	3350, 3060,2900, 1600, 1580,1490, 1460, 1220,1050, 980, 760,700	1,90 (m, IH, H-3a) 2,55 (m, IH, Η-3β) 2,57 (br, s, 3H. OH, NH₂) 3,44 (m, 1 Η, H4) 4,77 (d, 1H. J - 7,2 Hz, H-5) 5,13 (dd, IH, J-11,9 Hz. J-2,0 Hz, H-2) 6,98-7,50 (m, 9H, arom)
1 (le)	H	H	H	H	H	196,5-198	3350, 3300,3100, 1600, 1570, 1480, 1440, 1350, 1260, 1225, 1060,980, 880,760,695	2,28-2,45 (m, 2H, H-3) 3,00 (m, IH, H-4) 4,25 (br, s, 3H. OH, NH₂) 4,50 (d, IH, J- 10,6 Hz, H-5) 4,86 (d, 1H. J-9,9 Hz, H-2) 6,91-7,46 (m, 8H, arom) 7,66 (d, IH, J- 6,26 Hz, H-6)
1 (ld)	H	H	H	H	H	186-188	3400, 3320. 2900, 1600, 1580,1480, 1450, 1350, 1230, 1050, 990,910, 755,690	2,10 (br, s, 3H, OH, NH₂) 2.17 (tn, 1 Η, H3a) 2,45 (m, IH, Η-3β) 3,38 (m, IH, H-4) 4,74(s, IH, H-5) 4,84 (d, IH, H-l 1,9 Hz, H-2) 7,00-7,45 (m, 9H, arom)
2 (2a)	-OCHj (7)	H	H	H	H	159,5- 160,5	3340, 3270,3000, 2900, 2805, 1600, 1570, 1485.1260, 1205, 1095, 1040, 980,945,880,800, 760, 700	1,99 (br, s. 3H, OH, NH₂) 2,07 (m, IH, H3a) 2,43 (m, IH, Η-3β) 3,46 (s, IH, H-4) 3,80 (s, 3H, OCH₃) 4,74 (dd, IH, J - 1,3 Hz, i - 11,2 Hz, H-2 or 5) 5,20 (s, 1H, H-2 or 5) 6,69-744 (m, 8H, arom)
2 (2b)	-OCH, (7)	H	H	H	H	104,0- 105.0	3300, 2900, 2850, 1605, 1590,1500, 1460, 1435, 1275, 1200, 1150, 1040, 985,940,700	1,96 (m, IH, H-3a) 2,38 (br, s, 3H, OH, NH₂)2,64(m, IH, Η-3β) 3,49 (s, 1H,H4) 3,78 (s, 3H, OCH₃) 4,74 (dd, IH, .,-=6,6 Hz, H-2,25)5,07 (dd, IH, J- 2,0 Hz, j-l 1,3 Hz, H-2 or 5) 6,717,42 (m, 8H, arom)
2 (2c)	- OCH, (7)	H	H	H	H	154,5- 155,5	3200, 2900,1600, 1580, 1485,1260, 1200, 1140.1055, 1030, 755,690	2,34 (m, IH, H-3a) 2,94 (m, IH, H-4) 3,60 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,75 (s, 3H, OCH₃) 4,51 (d, 1H, J - 10,6 Hz, H-2 or 5) 4,78 (d, 1H. J - 9,9 Hz, H-2 or 5) 6,657,39 (m, 8H, arom)
3 (3a)	H	-OCH₃ (8)	H	H	H	157-159	3320, 2900, 1605, 1570, 1490, 1440, 1190, 1150,1030, 900, 750,695	2,05-2,13 (m, IH, H-3a) 2,37-2,48 (m, IH, Η-3β) 2,55 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,463,50 (m, IH, H-4) 3,73 (s, 3H, OMe) 4,09 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J - 11,2 Hz, H-5) 5,07 (s, 1H, H-2) 6.56 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-9) 6.66 (dd, 1H ,J - 2,0 Hz. J - 8,6 Hz, H-7) 7,27-7,43 (ni, 6H. arom)
3 <3b>	H	-OCH-, (8)	H	H	H	92-94	3350, 3050, 2900, 1610, 1495, 1440, 1270. 1190, 1160, 1120, 1030,905, 730.695	1,87-1,95 (m, IH, H-3a) 2.59 (br, s, 3H, NH₂, OH) 2.62-2,73 (m, I Η. Η-3β) 3,393.45 (m, IH. H-4) 3,72 (s, 3H, OMe) 4,68 (d, IH, J-6,6 Hz. H-5) 5,07 (d, IH, J- 9,9 Hz, H-2) 6.55 (d, 1H. J - 2,6 Hz, H9) 6,60 (dd, 1H, J -2,6 Hz, J - 8,6 Hz, H7) 7,24-7,42 (m. 6H, arom)
3 (3c)	H	-OCHj (8)	H	H	H	137-139	3350, 3050, 2900, 1610, 1575, 1490, 1440, 1190. 1155, 1120, 1060, 1030, 910, 730,695	1,55 (br, s, 3H, OH, NH₃) 2.13-2,27 (m, IH, H-3a) 2,32-2,40 (m, IH. Η-3β) 2,752,84 (m, IH, H-4) 3,76 (s, 3H. OMe) 4,59 (d, IH, J = 10,5 Hz. H-5) 4,64(d, IH, J- 10,5 Hz.H-2)6,58(d, lH,J-2,6Hz, H-9) 6,74 (dd, 1H, J -2,6 Hz. J - 8,6 Hz, H-7) 7,22-7,47 (m, 5H, arom) 7,64 (d, 1H, J-8,6 Hz, H-6)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spcktrum	NMR-spektrum
R‘	R²	R³	R⁴	_κ5λ
4 (4a)	H	Cl (8)	H	H	H	126-128	3350,3050,2900, 1595,1570,1480, 1400,1220,1020, 960,905,730,695	2,12 (m, 1H, H-3a) 2,44 (m, 1H, Η-3β) 2,95 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,52 (m, 1H, H4) 4,88 (dd, 1H, J-2,0 Hz, J- 11,2 Hz, H2) 5,11 (d, 1H, J -2,0 Hz, H-5) 7,02 (d, 1H, J-2,6 Hz, H-9) 7,08 (dd, 1H, J - 2,6 Hz, J - 8,6 Hz,.H-7) 7,27-7,52 (m, 6H, arom)
4 (4b)	H	Cl (8)	H	H	H	74-76	3350,3050,2900, 1595,1570,1480, 1405,1220,1120, 1080, 1030,980, 940,815,730,695	1,95 (m, 1H, H-3a) 2,62 (m, 1H, Η-3β) 2,98 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,43 (m, 1H, H4) 4,82 (d, 1H, J - 7,9 Hz, H-5) 5,19 (dd, IH, J - 2,0 Hz, J -11,2 Hz, H-2) 6,99 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-9) 7,04 (dd, 1H, J-2,0 Hz, J-8,6 Hz, H-7) 7,28-7,52 (m, 6H, arom)
4 (4c)	H	Cl (8)	H	H	H	153-155		2,26 (m, 1 Η, H-3a) 2,38 (m, 1H, Η-3β) 2,81 (br, s, 3H, OH, NH₂) 4,58 (dd, 1H, J-2,0 Hz, J -11,2 Hz, H-2) 4,65 (d, 1H, J-9,2 Hz, H-5) 7,02 (d, 1H, J-2,0 Hz, H9) 7,13 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J - 8,6 Hz, H7) 7,27-7,45 (m, 5H, arom) 7,17 (d, 1H, J-8,6 Hz, H-6)
4 (4d)	H	Cl (8)	B	H	H	156-158		2,08 (m, 1H, H-3a) 2,22 (br, s, 3H, OH, NH₂) 2,28 (m, 1H, Η-3β) 3,29 (m, 1H, H4) 4,70 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-5) 4,85 (d, 1H,J- 11,2 Hz, H-2) 7,01 (d,lH, J-2,0 Hz, H-5) 7,05 (d, d, 1H, J-2,0 Hz, J - 7,9 Hz, H-7) 7,10-7,49 (m, 6H, arom)
5 (5a)	-OCH₃ (7)	-OCH₃ (8)	H	H	H		3300,2930,2830, 1605,1505,1445, 1400,1350,1260, 1210,1195,1120, 1030,1005,905, 875,725,695	2,16 (m, 1H, H-3a) 2,48 (m, 1H, Η-3β) 2,64 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,56 (m, 1H, H- 4) 3,86 (s, 3H, jelOCH₃) 3,86 (s, 3H, OCH₃) 3,93 (s, 3H, OCH₃) 4,89 (d, 1H, J-11.9 Hz,H-2or5)5,20(s, lH,H-2or 5) ² 6,05 (s, 1H, H-9) 7,15 (s, 1H, H-6) 7,34-7,55 (m, 5H, arom)
5 (5b)	-OCH₃ (7)	-OCH₃ (8)	H	H	H	110-112	3250, 1600,1500, 1440,1400,1205, 1190,1165,1115, 1060,1000,755, 690	1.61 (br, s, 3H, OH, NH₂) 1,95 (m, 1H, H3a) 2,75 (m, 1H, Η-3β) 3,48 (m, 1H, H-4) 3,81 (s, 3H, OCH₃) 3,89 (s, 3H, OCH₃) 4.62 (d, 1H, J - 6,6 Hz, H-2 or 5) 5,02 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J -11,9 Hz, H-2 or 5) 6,59 (s, 1H, H-9) 6,89 (s, 1H, H-6) 7,29-7,46 (m, 5H, arom)
5 (5c)	-OCH₃ (7)	-OCH₃(8)	H	H	H	160-161	3350,3300,3100, 2900,2820,1605, 1570, 1500,1460, 1440,1260,1210, 1190,1125, 1005, 875,760,750,700	2,14-2,36 (m, 2H, H-3) 2,85 (m, 1H, H-4) 3,04 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,80 (s, 3H, OCH₃) 3,90 (s, 3H, OCH₃) 4,59 (d, 1H, J -10,6 Hz, H-2 or5) 4,67 (d, 1H, J- 10,6 Hz, H-2 or5) 6,58 (s, 1H, H-9) 7,39-7,48 (m, 6H, arom)
6 (6a)	H	H	H	H	-OCH₃ (p)	128,0- 129,0	3340,3270,3050, 2900, 1600,1580, 1505, 1480,1450, 1345, 1235,1175, 1040, 1030,950, 820,800,760	1,90 (br, s, 3H, OH, NH₂) 2,07 (m, 1H, H3a) 2,50 (m, 1H, Η-3β) 3,50 (m, 1H, H-4) 3,83 (s, 3H, OCH₃) 4,81 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J -11,2 Hz, H-2 or 5) 5,18 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-2 or 5) 6,90-7,40 (m, 7H, arom) 7,54 (m, 1H, H-6)
6 (6b)	H	H	H	H	-OCH₃(p)	123,ΟΙ 24,0	3150,2900,2830, 1610,1595,1580, 1510, 1480,1450, 1300, 1255,1225, 1175,1050,1030, 980,895,810,770, 750	1,97 (m, 1H, H-3a) 2,66 (m, 1H, Η-3β) 3,09 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,49 (m, 1 Η, H4) 3,79 (s, 3H, OCH₃) 4,85 (d, 1H, J-7,9 Hz, H-2or5)5,12(dd, 1H, J - 7,3 Hz, J -11,9 Hz, H-2 or 5) 6,857,42 (m, 8H, arom)
6 (6c)	H	H	H	H	-OCHj (p)	175.5- 177,0	3330,3270,2900, 1605, 1580,1505, 1475, 1240.1220, 1175, 1060, 1030, 940,855,805,755	2,23-2,40 (m, 2H, H-3) 2,92 (m, 1H, H-4) 3,32 (br, s, 3H, OH,NH₂) 3,81 (s,3H, OCH₃) 4,54(dd. 1H, J-2,6 Hz, J- 10,5 Hz, H-2 or5)4,77 (d, 1H, J - 9,8 Hz, H-2 or 5) 6,88-7,35 (m, 7H, arom) 7,71 (m. 1H, H-6)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (’C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
R¹	R²	R³	R·'	_Κ5λ
7 (7a)	H	H	H	H	Cl (p)	152,0- 153.0	3370, 3300, 3250, 1600, 1570, 1470, 1440. 1355, 1260, 1210. 1050, 1020, 890, 800. 785	1,75 (br, s. 3H, OH, NH₂) 2,07 (m, 1H, H3a) 2,42 (m, 1H, Η-3β) 3.49 (m, 1H, H-4) 4,83 (d, 1H, J - 11,2 Hz, H-2 or 5) 5,17 (s, 1H. H-2 or 5) 6,99-7,37 (m. 7H, arom) 7,54 (m, 1H, H-6)
7 (7b)	H	H	H	H	Cl (p)	86,0-87,5	3230, 3050,2850, 1595, 1570, 1480, 1440, 1250, 1230, 1045, 1020,980, 900,800,750	1,95 (ni, 1H, H-3«) 2,59 (m, 1H, Η-3β) 3,07 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,49 (m, 1 Η, H4) 4,85 (d, IH, J - 7,9 Hz, H-2 or 5) 5,14 (d, d, 1H, J - 2,0 Hz, J -11,9 Hz, H-2 or 5) 6,94-7,41 (m,8H, arom)
7 (7c)	H	H	H	H	Cl (p)	171,0- 172,0	3100,2900,2830, 1600, 1580, 1480, 1260, 1225, 1075, 1010, 945, 760	2,22 (m, 1H, H-3a) 2,37 (m, 1H, Η-3β) 2,92 (m, 1H, H-4) 3,12 (br, s, 3H, OH, NH₂) 4,56 (dd, 1H, J-2,0 Hz, J - 11,2 Hz, H-2 or 5) 4,75 (d, 1H, J -9,9 Hz, H-2 or 5) 6,96-7,39 (m, 7H, arom) 7,72 (m, 1H, H-6)
8 (8a)	H	H	H	H	-CH₃ (p)	130-131	3320, 3050, 2900, 1595. 1575,1475, 1445, 1340,1260, 1220, 1050, 1015, 940,900,795	1,55 (br, s, 3H. OH, NH_?) 2,07 (m, 1H, H3a) 2,37 (s, 3H, CH₃) 2.48 (m, 1H, Η-3β) 3,48 (m, 1H, H-4) 4,81 (dd, 1H, .1 - 4,7 Hz, J- 11,2 Hz, H-2or5)5,19(d, 1H, J-2,0 Hz, H-2 or 5) 6,99-7,35 (m, 7H, arom) 7,55 (m, 1H, H-6)
8 (8b)	H	H	H	H	-1CH₃ (p)	115-116	3100, 2900, 1600, 1575, 1480, 1450, 1250, 1225, 1055, 1040,1020,900, 800, 755	1,96 (m, 1H, H-3a) 2,34 (s, 3H, CH₃) 2,64 (m, 1H, Η-3β) 3,20 (br, s, 3H, OH, NH₂) 3,48 (m, 1H, H-4) 4,84 (d, 1H, J-7,9 Hz, H-2or5) 5,12(d,d, lH.J-2.0Hz, .1 - 11,9 Hz, H-2 or 5) 6,94-7,34 (m, 7H, arom) 7,41 (m, 1H, H-6)
8 (8c)	H	H	H	H	-CH·, (p)	169,5- 170,5	3320, 3100,2880. 1595, 1575, 1475, 1255, 1220. 1060, 1030, 940,810. 750	2,20-2,40 (m, 2H, H-3) 2,36 (s, 3H, CH₃) 2,90 (m, 1H, H-4) 3,35 (br, s, 3H, OH, NH₂) 4.55 (dd, 1H, J -2,0 Hz, J - 10,5 Hz, H-2 or 5) 4,75 (d, 1H, J -9,9 Hz, H-2 or 5) 6,96-7,32 (m, 7H, arom) 7.73 (m, 1H, H-6)
9 (9a)	H	H	H	H	-CF₃ (p)	156-157	3100,2900, 2850, 2750, 1620, 1585, 1485, 1330,1235, 1165, 1120,1070, 1015, 860, 830, 765,690,660	1,60 (br, s, 3H. OH, NH₂) 2,08 (m, 1H, H3«) 2,41 (m, 1H, Η-3β) 3,50 (m, 1H, H-4) 4,92 (d, 1H, J- 10,6 Hz, H-2 or 5) 5,18 (d, 1H, J - 1,3 Hz, H-2 or 5) 6,99-7,67 (m, 8H, arom)
9 (9b)	H	H	H	H	-CF₃ (p)	116,0-116,5	3100,2930,2870, 1615, 1600,1575, 1485, 1450, 1410, 1320, 1235. 1160, 1105, 1050,820, 755	1,77 (br, s, 3H, OH, NH₂) 1,93 (m, 1H, H3a) 2.70 (m, 1H, Η-3β) 3,51 (m, Η,Η-4) 4,74 (d, 1H, J-7,3 Hz, H-2 or 5) 5,17 (d, 1H, J~ 11,9 Hz, H-2 or 5) 7,01-7,71 (m, 8H, arom)
9 (9c)	H	H	H	H	-CF₃ (p)	162,5- 164,0	3400, 3330,3100, 2850, 1620, 1600, 1575,1480.1325, 1220, 1160, 1135, 1060, 830, 755	1,59 (br, s, 3H, OHNH₂) 2,16 (m, 1H, H3a) 2,38 (m, 1H, Η-3β) 2,85 (m, 1H, H-4) 4.67 (d. 1H, J-9,9 Hz. H-2 or 5) 6,96- 7.67 (m,7H, arom) 7,77 (m, 1H, arom)
10 (10a)	H	H	H	H	-CO2CH3 (p)	fehér amorf	3400-2800, 1730, 1290, 1220, 1100, 1050, 760	2,05 (b. s, 3H, NH₂, OH) 2,06 (m, 1H, H3a) 2,41 (m, 1H, Η-3β) 3,52 (m, 1H, H-4) 3,93 (s, 3H, CO₂CH₃) 4,91 (dd, 1H, J - 11.2 Hz, 2,0 Hz, H-2) 5,18 (s, 1H, H-5) 7,01 (dd, 1H, J-7,9 Hz,2.0 Hz, H-9) 7,19 (m.2H, H-7, H-8) 7.51 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-2') 7,54 (m, 1H, H-6) 8,05 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-3’)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-speklrum
R¹	R²	R³	R⁴	R^Sa
10 (10b)	^H	H	H	H	-CO₂CH₃	fehér amorf	3400-2800,1720, 1280,1220,1100, 1060, 760	1,94 (b, 4H, OH, NH₂, H-3a) 2,65 (m, 1H, Η-3β) 3,49 (m, 1H, H-4) 3,93 (s, 3H, CO₂CH₃) 4,75 (d, 1H, J -7,3 Hz, H-5) 5,17 (dd, 1H, J-11,9 Hz, 1,3 Hz, H-2) 7,03 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,11 (ddd, 1H, J-7,9 Hz, 7,9Hz, 1,3 Hz, H-7) 7,26 (ddd, 1H, J- 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1,9 Hz, H-8) 7,41 (dd, 1H, J-7,9 Hz, 1,9 Hz, H-6) 7,51 (d, 2H, J-7,9 Hz, H-2’) 8,06 (d, 2H, J-7,9 Hz, H-3’)
10 (10c)	H	H	H	H	-CO₂CH₃ (P)	fehér amorf	3300-3000,1720, 1280, 1220,1100, 1050,760	2,25 (m, 5H, OH, NH₂, H-3a, H-3 β) 2,87 (m, 1H, H-4) 3,93 (s, 3H, CO₂CH₃) 4,67 (m, 2H, H-5, H-2) 6,98 (dd, 1H, J - 5,3 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,20 (m, 2H, H-7, H-8) 7,51 (d, 2H, J - 8,6 Hz, H-2’) 7,77 (m, 1H, H-6) 8,05 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-3’)
11 (Ha)	H	OH (8)	H	H	H	(olaj)	3250,3050,2900, 1620,1590,1500, 1450,1340,1295, 1230, 1150,1100, 1080,1030,975, 730,695	2,20 (m, 1H, H-3a) 2,43 (m, 1H, Η-3β) 3,05 (m, 1H, H-4) 4,63 (d, 1H, J-8,6 Hz, H-5) 4,69 (dd, 1H, J -10,9 Hz, J -1,3 Hz, H-2) 6,49 (d, 1H, J - 2,6 Hz, H-9) 6,62 (dd, 1H, J - 8,6 Hz, J - 2,6 Hz, H-7) 7,307,43 (m, 5H, aram) 7,50 (d, 1H, J - 8,6 Hz, H-6)
11 (11b)	H	OH (8)	H	H	H	164-166		1,85 (m, 1H, H-3a) 2,09 (m, 1H, Η-3β) 3,53 (m, 1H, H-4) 5,15 (d, 1H, J-5,3 Hz, H-5) 5,30 (d, 1H, J - 7,3 Hz, H-2) 6,55 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-9) 6,67 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J - 7,5 Hz, H-7) 7,20-7,50 (m, 5H, arom) 7,55 (d, 1H, J - 7,5 Hz, H-6)
11 (He)	H	OH (8)	H	H	H	(olaj)		2,28 (m, 1H, H-3a) 2,72 (m, 1H, Η-3β) 3,63 (m, 1H, H-4) 5,00(d, IH, J-9,9 Hz, H-5) 5,30 (dd, 1H, J -11,9 Hz, J - 4,6 Hz, H-2) 6,43 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-9) 6,56 (d, d, IH, J-2,0 Hz, J-7,9 Hz,H-7) 7,32747 (m, 5H, arom) 7,64(d, 1H, J-7,9 Hz, H-6)
11 (lld)	H	OH (8)	H	H	H	159-161	3300,3050,2920, 1620,1590,1500, 1470,1355,1295, 1160,1120,1045, 995,970,750,695	1,83 (m, 1H, H-3a) 2,21 (m, 1H, Η-3β) 3,98 (m, 1H, H-4) 5,23 (d, 1H, J - 7,3 Hz, H-5) 5,23 (d, 1H, J - 7,3 Hz, H-5) 5,28 (dd, 1H, J - 2,6 Hz, J -12,3 Hz, H-2) 6,09 (d, 1H, J-2,0 Hz, H-9) 6,60(dd, 1H, J - 2,0 Hz, J-8,6 Hz, H-7) 7,20-7,41 (m, 6H, arom)
12 (12a)	H	H	N-metil-piperazin	H	(olaj)	3250,2950,2800, 1600,1570,1480, 1450,1290,1220, 1140, 1045, 1010, 795,760,700	2,31 (s, 3H, N-CH₃) 2,27-2,95 (m, 10H, H-3,2’, 3’, 5’, 6’), 3,15 (m, IH, H-4) 5,06 (d, IH, J - 10,5 Hz, H-5) 5,23 (dd, IH, J - 7,3 Hz, J - 3,0 Hz, H-2) 6,92-7,73 (m, 9H, arom)
12 (12b)	H	H	N-metil-piperazin	H	155-157	3400, 2920,2800, 1600, 1480, 1450, 1280, 1240,1220, 1140, 1040, 1005, 970,930,755,695	2,28 (s, 3H, N-CH₃) 2,12-2,90 (m, 10H, H-3, 2’, 3’, 5’, 6’) 3,01 (m, IH, H-4) 5,18 (d, 1H, J-4,9 Hz, H-5) 5,30 (dd, 1H, J - 6,4 Hz, J - 3,8 Hz, H-2) 7,00-7,48 (m, 9H, arom)
¹³ 1 (13a)	H	H	H	-ch₃ i	H	130,5- 138,5	3000, 2850,1600, 1480, 1450,1225, 1010,715,760,700	1,76 (br, s, 2H, OH, NH) 2,33-2,39 (m, 2H, H-3) 2,51 (s, 3H, N-CH₃) 3,25 (m, 1H, H-4) 4,91-4,97 (m, IH, H-2 or 5) 5,22 (s, (1H, H-2 or 5) 6,98-7.53 (m, 9H, arom)
J (13b) j	H	H	H	-CH₃ ;	H	177,0- 177,5	3260, 2840,1600, 1575, 1480,1450, 1270, 1220, 1050, 970,780,760,700, 675	1,80 (br,s, 2H, OH, NH)2,17(m, IH, H3a) 2,55 (s, 3H, NCH₃) 2,57 (m, IH, H3β) 3,21 (m, IH, H-4) 4,96 (d, IH, J-7,2 Hz, H-2 or 5) 5,16 (dd, IH, J - 2,0 Hz, J-9,9 Hz, H-2 or 5) 7,30-7,48 (m, 8H, arom)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spcklrum	NMR-spektrum
R¹	R²	R³	R⁴	r^5a
13 (13c)	H	H	H	-CH₃	H	192-194	3300, 3070, 3040, 1600. 1580. 1480. 1460. 1260, 1220, 1110, 1050,950, 760,730,695	2,10 (m, IH, H-3a) 2,46 (m, 1Η,Η-3β) 2,48 (s, 3H, NCH₃) 3,30 (br, s. IH. OH) 4,58 (d, 1H, J - 11,2 Hz, H-5) 4,70 (d, 1H, J-9,2 Hz, H-2) 6,97-7,49 (m, 8H, arom) 7,70 (m, IH, H-6)
13 (I3d)	H	H	H	-ch₃	H	172-173		2,03 (br, s, 2H, OH, NH) 2,23 (m, IH, H3a) 2,37 (m, IH, Η-3β) 2,54 (s, 3H, NCH₃) 3,03 (ni, IH, H-4) 4,87 (dd, IH, J - 2,0 Hz, J - 11.2 Hz, H-2) 4,93 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-5) 7,00-7,49 (m, 9H, arom)
14 (14a)	H	H	-CH₃	-ch₃	H	65-66	33250,2950, 1600. 1570, 1480, 1450, 1220. 1060.1040, 935,750,695	2,16 (m, IH, H-3a) 2,34 (m, 1Η.Η-3β) 2,37 (s, 6H, 2xN-CH₃) 3,13 (m, IH, H-4) 4.98 (d, 1H, J - 10,9 Hz, H-5) 5,18 (dd, 1H, J - 10,9 Hz, J -3,2 Hz, H-2) 6,90-7,72 (m, 9H, arom)
14 (14b)	H	H	•ch₃	-ch₃	H	(olaj)	3300, 2920, 1600, 1570, 1480, 1450, 1240, 1220, 1040, 970,925,755,695	2,12-2,35 (m, 2H, H-3) 2,27 (s, 6H, 2 x NCH₃) 2,97 (m, IH, H-4) 5,18 (d, IH, J - 3,8 Hz, H-5) 5,36 (dd, 1H, J - 6,4 Hz, J - 4,5 Hz, H-2) 7,00-7,50 (m, 9H, arom)
14 (14c)	H	H	-ch₃	-ch₃	H	(olaj)	3230,2940,2890, 2780, 1600,1580, 1480, 1455, 1260, 1225, 1055, 1040, 940,760,700	2,17-2,26 (m, 2H, H-3) 2,37 (s, 6H, NCH₃) 2,64 (m, IH, H-4) 3,10 (br, s, IH, OH) 4,57 (dd, IH, J-3,3 Hz, J-9,9 Hz, H-2 or 5) 4,82 (d, 1H, J - 9,2 Hz, H-2 or 5) 6,96-7,48 (m, 8H, arom) 7,79-7,82 (m, IH, H-6)
14 (14d)	H	H	-ch₃	-ch₃	H	173,5- 174.0	3030,2900, 2850, 2780,1595,1570, 1480, 1440,1220, 1050,990, 780, 680	1,58 (br.s, IH, OH) 2,06 (m, IH, H-3a) 2,42 (s, 6H, N-CH₃) 2,56 (m, IH, Η-3β) 3,17(m, IH,H-4) 4,99 (d, lH,J-ll,0Hz, H-2 or 5) 5,10 (s, 1H, H-2 or 5) 6,97-7,47 (m, 9H, arom)
15 (15a)	H	H	H	-CH(CH₃)₂	H	227-228	3300, 3050, 3020, 2950,2920,1600, 1570, 1480, 1450, 1220, 1150,755, 695	0,99 (d, 3H, J-5,9 Hz, -CH₃) 1,05 (d, 3H, J-5.9 Hz, -CH₃) 1,92 (m, IH, H-3a)2,56 (m, 1 Η, Η-3β) 2,70 (br, s, IH, OH) 2,92 [m, IH, N-CH(CH₃)₂] 3,21 (m, IH, H-4) 4,75 (d, lH,J-7,9Hz, H-5) 5,10 (dd, IH, J- 11,2 Hz, J - 2,0 Hz, H-2) 6,95-7,53 (m, 9H, arom)
15 (15b)	H	H	H	-CH(CH₃)₂	H	(olaj)	3300, 3020.2950, 1600, 1570, 1480. 1450, 1380, 1220, 1170, 1040,970, 905,760,730.690	1,01 (d. 3H, J- 2.0 Hz, -CH₃) 1,03 (d, 3H, J-2,6 Hz, -CH₃) 2,15-2,36 (m, 2H, H-3) 2,80 (br, s, 1H, OH) 2,92 [m, I Η, NCH(CH₃)₂) 3,33 (m, 1H, H-4) 4,91 (dd, IH, J-9,9 Hz, J-2,6 Hz, H-5) 5,08 (d, 1H, J - 2,6 Hz, H-2) 6,97-7,53 (m, 9H, arom)
16 (16b)	H	H	H	bcnzil	H		3300,3030,3000, 2850, 1590,1570, 1475, 1440, 1220, 1040, 1020,740, 690	2,03 (m, 1 Η, H-3a) 2,52 (m, 1 Η, Η-3β) 3.22 (m, 1H, H-4) 3,82 (dd, 2H, J 13,2 Hz, J - 25,7 Hz, H-l ’) 4,79 (d, IH, J -7,2 Hz, H-2 or5) 5,16 (dd, IH, J 2,0 Hz, J - 11,2 Hz, H-2or5) 6,98-7,40 (m, 14H, arom)
16 (16c)	H	H	H	bcnzil	H	12-1,0- 125.5	3030, 2820.1600, 1580, 1480, 1455, 1430, 1380, 1260, 1220, 1100, 1050, 950.770.750.690	2,06 (m, IH, H-3«) 2,11 (br,s,2H,OH, NH)2,54(m, IH, Η-3β)2,70(m, IH, H4) 3,78 (d, IH. J - 12,5 Hz, H-l ’a) 4,00 (d, lH.J-12.4Hz, H-l ’β)4,59 (dd, IH, J - 1,3 Hz, J - 11,2 Hz, H-2 or 5) 4,76 (d, IH, J = 9,2 Hz, H-2 or 5) 6,98-7,47 (m, I3H, arom) 7,76-7,79 (m, IH, H-6)
17 (17a)	H	H	H	fenetil	H	121.5- 122.0	3280, 3070. 2950. 2850, 1615, 1580. 1495, 1460, 1365, 1300, 1260, 1240, 1125, 1075, 1000. 945, 765, 755, 700	2.13-2,31 (m, 2H, H-3) 2,62-2,97 (m, 4H, H-l', 2’)3,25(m, IH, H-4)4,69(dd, IH, J- 3,3 Hz, J-9,9 Hz, H-2 or 5) 5,07 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-2 or 5) 6,93-7,37 (m, I3H, arom) 7,49 (m, IH, H-6)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
R¹	R²	R³	R⁴	R^5a
17 (17b)	H	H	H	fenetil	H	94,5-95,0	3300,3060,3020, 2920,2850,1600, 1580, 1480, 1450, 1220,1115,1050, 750,700	1,97 (m, IH, H-3a) 2,51 (m, IH, H-3p) 2,69-2,99 (m,4H, H-l’,2’)3,18 (m, IH, H-4) 4,75 (d, 1H, J - 7,91 Hz, H-2 or 5) 4,96 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, 11,9 Hz, H-2 or 5) 6,94-7,42 (m, 14H, arom)
17 (17c)	H	H	H	fenetil	H	(olaj)	3260,3050,3000, 2900,2830,1600, 1570, 1475,1440, 1255, 1220,1100, 1040,760,690	1,7 (br, s, 2H, OH, NH) 2,03 (m, IH, H3a) 2,45 (m, IH, Η-3β) 2,53-2,90 (m, 4H, Η-Γ, 2’) 3,11 (m, IH, H-4) 4,57 (d, IH, J - 11,9 Hz, H-2 or 5) 4,65 (d, 1H, J - 9.2 Hz, H-2 or 5) 6,96-7,44(m, 13H, arom) 7,77 (m, IH, H-6)
17 (17d)	H	H	H	fenetil	H	195,5-197	3250,3000,2880, 1595,1575,1480, 1445,1240,1220, 1100, 1040,985, 760,690	2,12-2,37 (m, 4H, OH, NH, H-3) 2,742,90 (m, 2H, H-2’) 2,96-3,01 (m, 2H, ΗΓ) 3,12(m, IH, H-4)4,87(dd, IH, J -1,3 Hz. J -10,5 Hz, H-2 or 5) 4,88 (s, IH, H-2 or 5) 6,97-7,44(tn, 14H, arom)
18 (18b)	H	H	H	fenil-propil	H		3270,3050,3010, 2920,2840,1595, 1575, 1480,1445, 1220,1105,1040, 740,690	1,73-1,84 (m,2H, H-2’) 1,98 (m, IH, H3a) 2,24 (br, s, 2H, OH, NH) 2,47-2,78 (m, 5Η,Η-3β) r,3’)3,14(m, 1H.H-4) 4,78(d, IH, J«7,2 Hz, H-2 or 5) 5,06 (dd, 1H, J - 0,8 Hz, J - 11,9 Hz, H-2 or 5) 6,977,43 (m, 14H, arom)
18 (18c)	H	H	H	fenil-propil	H	(olaj)	3270,3010,2920, 2840, 1595,1575, 1475, 1445, 1260, 1220,1100,1040, 940,900,755,690	1,73-1,92(m,2H, H-2’)2,03 (m, IH, H3a) 2,43-2,72 (m, 5H, Η-3β, H-l ’, 3’) 2,86 (m. IH, H-4) 4,56 (d, IH, J -11,2 Hz, H-2 or 5) 4,66 (d, IH, J - 8,6 Hz, H-2 or 5) 6,97-7,45 (m, 13H, arom) 7,78 (m, IH, H6)
19 (19c)	H	H	H	pir.idil-3- metil	H	140-141	3400,3050,1580, 1480,1450,1420, 1260,1220,1060, 950,765,695	2,14 (m, IH, H-3a) 2,27 (br, s, 2H, OH, NH) 2,57 (m, 1 Η, Η-3β) 2,71 (m, IH, H4) 3,79(d, IH,J-13,2Hz,Η-1'α) 4,02 (d, 1H,J-13,2 Hz, Η-Γβ) 4,62 (d,lH, J - 9,9 Hz, H-2 or 5) 4,77 (d, 1H, J - 9,2 Hz, H-2 or 5) 6,99-7,77 (m, 1 IH, arom) 8,53-837 (m, 2H, H-2”, 6”)
20 (20c)	H	H	H	4-metoxi- fenetil	-OCH₃(p)	(olaj)	3260,2900,2830, 1660, 1605, 1580, 1505, 1450, 1245, 1225, 1170,1105, 1035,940,820, 760,720	2,05 (m, IH, H-3a) 2,39 (m, IH, Η-3β) 2,53-3,14 (m,5H, Η-Γ, 2’, 4) 3,77 (s, 3H, OCH₃) 3,81 (s, 3H, OCH₃) 4,51 (d, I H, J-11,2 Hz, H-2 or 5) 4,66 (d, IH, J - 9,2 Hz, H-2 or 5) 6,76-7,35 (m, 11H, arom) 7,75 (m, 1 Η, H-6)
21 (21c)	H	H	H	fenil-propil	-OCH₃(p)	(olaj)	3400,3100,1600, 1570,1515,1480, 1445, 1240,1220, 1180, 1055,1030, 960,825,750	1,75-1,86 (m, 2H, H-2) 2,06 (m, IH, H3a) 2,37 (m, IH, Η-3β) 2,47-3,00 (m, 7H, Η-Γ, 3’, 4, OH, NH) 3,76 (s, 3H, OCH₃) 4,45 (d, 1H, J -10,6 Hz, H-2 or 5) 4,67 (d, 1H, J - 9,9 Hz, H-2 or 5) 6,84-7,30 (m, 12H, arom) 7,69 (m, IH, H-6)
22 (22a)	H	C!(8)	H	fenetil	H	(olaj)	1595,1565, 1580, 1450,1365,1220, 1080,980,930, 755,740,690 (HCl salt)	1,60-2,04 (m, 4H, OH, OH, Η-3α, Η-3β) 2,51-2,78 (m, 4H,CH₂-CH₂) 3,05 (m, IH, H-4) 4,43 (dd, IH, J-9,8 Hz, 3,3 Hz, H-2) 4,85 (d, 1H, J-2,0 Hz, H-5) 6,787,25 (m, 13H, Ar)
23 (23a)	H	Cl (8)	H	fenil-propil	H	(olaj)	3300,3000-2700, 1600, 1485, 1455, 1220,1080,980, 745,695 (HCl salt)	1,79 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂) 1,90-2,33 (m, 4H, NH, OH, Η-3α, Η-3β) 2,48-2,78 (m, 4H, CH₂-CH₂-CH₂) 3,21 (m, IH, H4) 4,78 (dd. IH, J-9,9 Hz, 3,3 Hz, H-2) 5,02 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-5) 7,02 (s, 1H, H-9) 7,10-7,45 (m, I2H, Ar)

HU 206 108 B

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	lR-spekírum	NMR-spektrum
R¹	R²	R³	R⁴	_R5a
24 (24b)	H	H	H	fenelil	-co₂ch₃ (P)	(olaj)		1.99 (m, IH. 11-3«) 2,28 (bs, 2H, OH. NH) 2,47 (m, IH, Η-3β) 2,78 (m, 2H, CH-Ar) 2,95 (ni, 2H, N-CH₂) 3,21 (m, 1 Η, H-4) 3,94 (s, 3H, CO₂CH₃) 4,77 (d, IH, J-7,9 Hz, H-5) 5,04(dd, IH, J - 11,2 Hz, 2,0 Hz, H-2) 6,98 (dd, IH, J - 7.9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,05-7,40 (m, 7H, Ar) 7,43 (d, 2H, J -7,9 Hz, H-3’) 8,04 (d, 2H. J-7,9 Hz. H-3’)
25 (25b)	H	H	H	fenil-butil	H	(olaj)	3300, 3000, 2900, 2850, 1600, 1570, 1480, 1440, 1220, 1040, 840, 690	1,41-1,70 (m, 4H, H-2’, 3’) 2,05 (m, IH, H-3ct) 2,40 (br, s, 2H, OH, NH) 2,45-2,83 (m, 5H, H-3, 1', 4’) 3,18 (m, IH, H-4) 4,86 (d, 1H, J - 7,9 Hz, H-2 or 5)5,12 (dd, IH, J-9,2 Hz, J-2,0 Hz, H-2 or 5) 6,927,49 (m, 14H, arom)
25 (25c)	H	H	H	fenil-buti!	H	(olaj)	3250, 2920. 2850, 1600. 1580. 1480, 1450, 1260. 1220, 1110, 1045, 760, 695	1.43-1,74 (m. 4H, H-2’, 3’) 2,07 (m, IH, H-3«) 2,45-2,65 (m, 5H. Η-3β 1’, 4’) 2,85 (m, IH, H-4) 4,57 (d, 1H,J-11,2 Hz, H-2 or 5) 4,65 (d, 1H, J - 9,2 Hz, H-2 or 5) 6,97-7,46 (m, 13H, arom) 7,78 (m, 1 Η, H6)
26 (26a)	H	H	H	4-meloxi- fenil-etil	H	102-104 (színtelen kristály)	3270, 2950, 2900, 1610, 1510. 1485, 1255, 1220. 1025, 985. 760	1,35 (b, 2H, OH, NH) 2,20 (m, 1 Η, H-3a) 2.26 (m, IH. Η-3β) 2,59-2,95 (m, 4H, CH₂CH₂) 3,25 (m, IH, H-4) 3,77 (s, 3H, OCH₃) 4,66 (dd, 1H, J -9,9 Hz, 3,3 Hz, H2) 5,08 (d, 1H, J- 2,0 Hz, H-5) 6,78 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-3’) 6,96 (dd, IH, J - 7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,03 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-2’) 7,10-7,38 (m,7H,arom) 7,50 (dd, 1H, J - 7,3 Hz, 1,3 Hz, H-6)
26 (26b)	H	H	H	4-metoxi- fenil-etil	H	78-79 (szüntelen kristály)	3200, 2930,2800, 1605, 1580,1510, 1450, 1455,1240, 1215, 1040,960, 740	1,99 (m, 1 Η, H-3a) 2,54 (m, 1 Η, Η-3β) 2,71 (m, 2H, ArCH₂) 2,90 (m, 2H, NHCH₂)3,20(m, IH, H-4) 3,78 (s, 3H, OCH₃) 4,76 (d, 1H, J - 7,3 Hz, H-5) 4,96 (dd, 1H, J - 11,5 Hz, 2,3 Hz, H-2) 6,80 (d, 2H, J-8,8 Hz, H-3’) 6,96 (d, IH, J-7,9 Hz, H-9) 7,06 (d, 2H, J-8,8 Hz, H2’) 7,08-7,42 (m, 8H, arom)
26 (26c)	H	H	H	4-metoxi- fenil-etil	H	102-104 (színtelen kristály)	3300-2800. 1600, 1575, 1480, 1440, 1230, 1170,1100, 1020, 940,810, 760	2,01 (m, 1 Η, H-3a) 2,42 (m, IH, Η-3β) 2,53-2,83 (m, 4H,CH₂CH₂) 3,05 (m, IH, H-4) 3,78 (s, 3H, OCH₃) 4,55 (dd, IH, J - 11,2 Hz, 1,3 Hz,, H-2) 4,64 (d, 1H, J-9,2 Hz, H-5) 6,8.3 (d, 2H, J-8,6 Hz, H3’) 6,98 (m, IH, H-9) 7,80(d,2H, J-8,6 Hz, H-2’) 7,18 (m, 2H, H-7, H-8) 7.31-7,44 (ni, 5H, arom) 7,78 (dd, IH, J — 4,0 Hz, 1,3 Hz, H-6)
27 (27a)	H	H	H	4-hidroxi- fenil-etil	H	78-79 (színtelen kristály)	3400-2900. 1600, 1510, 1480, 1450, 1220, 1100, 1040, 820.760	2,15-2,33 (m, 2H, Η-3α, Η-3β) 2,55-2,94 (m, 4H, CH2-CH2) 3,25 (m, IH, H-4) 3.79 (b, s, 2H, OH. NH) 4,76 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, 2,0 Hz, H-2) 5,08 (s, IH, H-4) 6,65 (d, 2H, J-7,9 Hz, H-3’) 6,91 (d, 2H, J-7,9 Hz, H-2’) 6,93 (m, IH, H-9) 7,057,19 (m, 2H. H-7, H-8) 7,25-7,43 (m, 7H, arom, OH)
27 (27b)	H	H	H	4-hidroxi- fenil-etil	H	(olaj)	3400-2900, 1600, 1520. 1485, 1460, 1220. 1100. 1040, 820, 750, 700	1.99 (m, IH, H-3a) 2,53 (m. IH, Η-3β) 2.69 (m, 2H. ArCH₂) 2,80-3,10 (m, 4H, NH-CH₂, OH) 3,20 (m, IH. H-4) 4,77 (d, IH, J-7,9 Hz, H-5) 4,97 (dd, IH, J- 11.2 Hz, 2,0 Hz. H-2) 6,69 (d. 2H, J - 8,6 Hz, H-3’) 6,75-7,09 (m, 4H, H-2’, H-7. H-9) 7,14-7,40 (m, 7H, arom)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
R¹	R²	R³	R⁴	r5a
27 (27c)	H	H	H	4-hidroxi- fenil-etil	H	(színtelen kristály)	3400-2900,1610. 1515, 1480,1450, 1220, 1100,1040, 820,760,700	1,60 (b, 2H, OH, NH) 2,02 (m, IH, H-3a) 2,43 (m, IH, Η-3β) 2,53-2,82 (m, 4H, CH₂-CH₂) 3,05 (m, IH, H-4) 4,56(d, IH, J -11,2 Hz, H-2) 4,65 (d, 1H, J - 9,9 Hz, H-5) 6,75 (d, 2H, J - 8,6 Hz, H-3’) 6,98 (m, IH, H-9) 7,05 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-2’) 7,18 (m, 2H, H-7, H-8) 7,30-7,41 (m,6H, arom) 7,76 (m, IH, H-6)
28 (28b)	H	H	H	3,4-dimet- oxi-fenil- etil	H		3250, 2950,2850, 1600, 1580,1500, 1480,1450, 1260, 1230, 1150,1135, 1020,775,720,690	2,02 (br, s, 2H, OH, NH) 2,58 (m, IH, H3a) 2,75-3,09 (m, 5H, Η-3β), 1 ’, 2’) 3,28 (m, IH, H-4) 3,82 (s, 3H, OCH3) 3,85 (s, 3H, OCH3) 4,91 (d,1H, J- 79Hz,H-2or5) 5jQ2(dd, 1H.J - 2,6 Hz, J -11,9 Hz, H-2 or 5) 6,68-7,47 (m, 12H, arom)
28 (28c)	H	H	H	3,4-dimet- oxi-fenil- etil	H		3270,2920,2820, 1600,1580,1505, 1450, 1260,1220, 1150,1135, 1020, 900,760,720,670	2,08 (m, IH, H-3a) 2,43 (m, IH, Η-3β) 2,56-2,84 (m, 4H, H-l2’) 3,06 (m, IH, H-4) 3,65 (br, s, 1H, NH) 3,83 (s, 3H, OCH₃) 3,84 (s, 3H, OCH₃) 4,56 (d, IH, J-9,9Hz, H-2or5)4,79(d, IH, J = 19,7 Hz, H-2 or 5) 6,70-7,43 (m, 1 IH, arom) 7,77 (m, 1 Η, H-6)
29 (29a)	H	H	H	3,4-dihidr- oxi-fenetil	H	(színtelen kristály)	3400-2900,1600, 1480,1220,1120, 1050,760	2,15-2,35 (m, 2H, Η-3α, Η-3β) 2,58 (m, 2H, AiCH₃) 2,91 (m, 2H, N-CH₃) 3,29 (m, IH, H-4) 4,49 (b, 4Η, NH, OH, ArOH) 4,83 (dd, 1Η, J - 9,6 Hz, 3,3 Hz, H-2) 5,12 (s, IH, H-5) 6,35 (d, 1Η, J-1,3 Hz, H-2’) 6,51 (dd, IH, J-7,9 Hz, 1.3 Hz, Η6’) 6,75 (d, 1H, J - 9,6 Hz, H-9) 6,92 (d, IH, J-7,9 Hz, H-5’) 7,00 (m, IH, H-7) 7,15 (m, IH, H-8) 7,25-7,39 (m, 6H, arom)
29 (29b)	H	H	H	3,4-dihidr- oxi-fenetil	H	(színtelen kristály)	3400-2900,1600, 1480, 1450,1220, 1110, 1040,750, 695	2,07 (m, IH, H-3a) 2,48-2,66 (m, 3H, H3β, ArCH₃) 2,89 (m, IH, N-CH) 3,01 (m, IH, N-CH) 3,21 (m, IH, H-4) 4,77 (d, IH, J-6,6 Hz, H-5) 4,90 (dd, IH, J-12,5 Hz, 1,3 Hz, H-2) 6,42 (s, 1H, H-2’) 6,57 (d, IH, J-7,9 Hz, H-5’) 6,79 (d, IH, J-7,9 Hz, H-6’) 6,94(d, IH, J-7,3 Hz, H9) 7,02 (m, IH, H-7) 7,17-7,38 (m, 9H, arom, x 2 OH)
29 (29c)	H	H	H	3,4-dihidr- oxi-fenetil	H	(színtelen amorf)	3500-3300,1605, 1460,1265,1230, 1120,1050,950, 765,700	2,07 (m, IH, H-3a) 2,42 (m, IH, Η-3β) 257-2,81 (m, 4H, 2x-CH₂) 3,05 (m, 3H, NH, OH, H-4) 4,57 (dd, IH, J -11,2 Hz, 1.2 Hz, H-2) 4,71 (d, IH, J-9,9 Hz, H-5) 6,60 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, 2,0 Hz, N-6’) 6,69 (d, IH, J-2,0 Hz, H-2’) 6,77 (d, IH, J-7,9 Hz, H-5’) 6,98 (dd, IH, J-7,9 Hz, 1.3 Hz, H-9) 7,16 (m, 2H, H-7, H-8) 7,297.43 (m, 5H, arom) 7,69 (dd, IH, J-5,8 Hz, 2,0 Hz, H-6)
30 (30b)	H	H	H	3-piridil-etll	H	(olaj)	3500-3300,31002500,1600,1550, 1480, 1450,1220, 1060,760, 700 (HC1)	1,96 (m, IH, H-3a) 2,52 (m, IH, Η-3β) 2,74 (t, 2H, J - 6,6 Hz, ArCH₂) 2,94 (m, 2H, N-CH₃) 3,18 (m, IH, H-4) 4,79 (d, lH,J-9,4Hz, H-5) 5,05(dd, IH, J -11,2 Hz, 2,0 Hz, H-2) 6,98 (dd, IH, J-7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,03-7,41 (m, 9H, Ar.H-5’) 7,46 (ddd, IH, J-7,9 Hz, 2,0 Hz, 2,0 Hz, H-3’) 8,41 (m, 2H, H-2’, H-6’)

HU 206 108 Β

Példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
R¹	R^{2 *}	R-’	R⁴	_Κ5λ
30 (30c)	H	H	H	3-piridil-etil	H	(olaj)	3400-3200,30002600, 1600, 1480, 1450, 1225, 1060, 795, 760, 700,680 (HC1)	2,05 (m, IH, H-3tt) 2,45 (ddd, IH, J - 14,9 Hz, 3,3 Hz, 2,0 Hz, Η-3β) 2,602,88 (m, 4H, CH₂CH₂) 3,13 (m, IH, H-4) 4,58 (dd, 1H, J - 11,2 Hz, 1,3 Hz, H-2) 4,67 (d, IH, J-9,9 Hz, H-5) 6,99 (m, IH, H-9) 7,12-7,46 (m, 8H, arom) 7,51 (m, IH, H-4') 7,75 (dd, IH, J-5,9 Hz, 3,3 Hz, H-6) 8,47 (m, 2H, H-6’, H-2’)
31 (31b)	H	H	-ch₃	fenetil	H	(olaj)	3250,3010,2950, 2850, 1600, 1570, 1480, 1450, 1220, 1045, 755, 700	2,81-2,37 (m, 2H, H-3) 2,42 (s, 3H, NCH-,) 2,64-2,91 (m, 4H, H-l’, 2’) 3,26 (m, IH, H-4) 4,97 (d, IH, J-9,9 Hz, H-2 or 5) 5,16 (dd, IH, J-4,6 Hz, J-11,2 Hz, H-2 or5) 6,90-7,42 (m, 13H, arom) 7,72 (d, IH, J-7,9Hz, H-6)
31 (31c)	H	H	-ch₃	fenctil	H	(olaj)	3250, 3000,2930, 2830, 1600, 1570, 1480, 1445, 1260, 1220, 1050,945, 760,695	2,13-2,36 (m, 2H, H-3) 2,41 (s, 3H, NCH3) 2,61 -2,94 (m, 5H, H-4, 1 ’, 2’) 4,55 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J -10,6 Hz, H-2 or 5) 4,83 (d, 1H, J -9,9 Hz, H-2 or 5) 6,94-7,53 (m, 13H,arom), 7,78 (m, ΙΗ,Η-6)
32 (32b)	H	H	-ch₃	fenil-propil	H	(olaj)	3200, 3020,2930, 2850, 1600,1570, 1480, 1450, 1220, 1040, 940, 750, 695	1,75-1,89 (m,2H, H-2) 2,13-2,72 (m, 6H, H-3, 1 ’, 3’) 2,35 (s, 3H, NCH₃) 3,24 (m, IH, H-4) 4,99 (d, IH, J- 10,5 Hz, H-2 or 5) 5,16 (dd, 1H, J - 4,6 Hz, J -11,2 Hz, H2 or 5) 6,90-7,44 (m, 13H, arom) 7,74 (d, IH .1-7,9 Hz, H-6)
32 (32c)	H	H	-ch₃	fenil-propil	H	(olaj)	3250, 3050, 3020, 2940, 2850, 1600, 1575, 1480, 1450, 1225, 1045, 760, 725,695	1,79-1,91 (m, 2H, H-2’) 2,10-2,75 (m, 7H, H-3, 4, 1’, 3’) 2,33 (s, 3H, NCH-,) 4,55 (dd, 1H, J - 1,3 Hz, J -10,5 Hz,'H-2 or 5) 4,85 (d, 1H, J - 9,2 Hz, H-2 or 5) 5,50 (br.s, IH, OH) 6,96-7,56 (m, 13H, arom)
33 (33c)	H	H	H	2-piridil-ctil	H			2,10 (m, IH, H-3a) 2,35 (br,s,2H, OH, NH) 2,50 (m, 1 Η, Η-3β) 2,63 (m, IH, H4) 2,97-3,04 (m, 2H, H-l’) 3,35 (m, IH, Η-2'α) 3,50 (m, 1H,H -2’R)458(d,lH,J - 112Hz,H ~2or5)698-7j33(m, I2H. arom) 8.53 (rn.lH.H-3

A lábazatban: br - széles; or - vagy; arom - aromás; salt - só.

Az előző példáknál felhasznált kiindulási anyagok előállítását a következő példákban mutatjuk be.

1. referencia példa

2-Fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-on (RJ képiclű vegyület)

4,49 g (19 mmól) 3,4-benzo-5-oxo-l-fenil-2-oxa-biciklo-[4,1,0]-heptánt 200 ml benzolban oldunk, hozzáadunk 6,06 g (1,1 ekvivalens) tri-n-butil-on-hidridet és 1,75 g (0,55 ekvivalens) azo-bisz(izobutilo-nitril)-t, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 5,88 g (87,5%) kívánt terméket nyerünk.

2, referencia példa

4-Hidroxi-imino-2-fenil-2.3,4,5-ietrahidro-lbenzoxcpin-5-on (R2 képletű vegyület)

5,36 g (22,5 mmól) 2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoxepin-5-ont (1. referencia példa szerinti Rl vegyület) 130 ml tetrahidrofurán és 230 ml etil-éter elegyében oldjuk, hozzáadunk 13,4 ml sósavval telített etil-étert -20 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 5,79 ml (49,5 mmól) nátrium-butil-nitritet, és a reakciókeveréket -15—20 °C hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ezután telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, a keveréket két fázisra választjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot hexánnal mossuk, majd szárítjuk, amikor is 5,46 g (90,8%) kívánt terméket nyerünk.

3. referencia példa

4-A cetantido-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 benzoxepin-5-on (R3a, R3b vegyületek) (R3 képletű vegyület)

308 mg (1,15 mmól) 4-hidroxi-imino-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ont (1. referencia példa szerinti R2 vegyület) 23 ml ecetsav-anhidridben oldunk, hozzáadunk 280 mg (3,75 ekvivalens) cinkport, majd 0,658 ml (10 ekvivalens) ecetsavat cseppenként szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd betöményítjük,

HU 206 108 Β a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk és szűrjük. A szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexén/etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 137 mg (40,3%) R3a és R3b sztereoizomerek 1: 1 arányú elegyét nyerjük.

4. referencia példa

4- Acetamido-5-hidroxi-2-fenil-2f,4,5-tetrahidro-lbenzoxepin (R4a, R4b, R4c vegyületek) (R4 képletű vegyület)

797 mg (2,70 mmól) 4-acetamido-2-fenil-2,3,4,5tetrahidro-l-benzoxepint (3. referencia példa R3a vegyület) 50%-os metanolban oldunk, hozzáadunk 411 mg (10,8 mmól) nátrium-bór-hidridet -50 — 20 °C hőmérsékleten, majd 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, jeges vizet adunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazva, amikor is R4a (22,5 mg, 28%) és R4b (485 mg, 60,4%) sztereoizomereket nyerünk.

A 3. referencia példa szerinti R3b sztereoizomerből kiindulva és a fentiek szerint eljárva nyerjük az R4c sztereoizomert közel szelektíven (85%).

5- 13. referencia példák

Az 1., 2., 3. és 4. referencia példák szerint eljárva a megfelelő oxa-bicikloheptán-származékból kiindulva nyerjük az 5-13. referencia példák szerinti vegyületeket.

14. referencia példa

4-Bróm-2-fenil-2,3,4f-tetrahidro-l-benzoxepin-5on (R14 vegyület) (R14 képletű vegyület)

800 mg (3,36 mmól) 2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzoxepin-5-ont (1. referencia példa szerinti Rl vegyület) 80 ml abszolút etil-éterben oldunk, hozzáadunk 808 mg (1,5 ekvivalens) brómot jéghűtés mellett cseppenként 15 perc leforgása alatt, majd a reakciókeveréket nátrium-szulfát oldattal, majd vízzel mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán/etil-acetát 98 : 2 arányú elegyével végezve, amikor is 1,02 g (95,7%) vegyületet nyerünk, amely az R14a és R14b diasztereomerek 3 : 1 arányú keveréke.

15. referencia példa

4-(4 -Metil-piperazinil)-2 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1benzoxepin-5-on (R15a, R15b vegyületek) (R15 képletű vegyület)

970 mg (3,1 mmól) 4-bróm-2-fenil-2,3,4.5-tetrahidrol-benzoxepin-5-ont (14. referencia példa szerinti Rl 4 vegyület) 100 ml benzolban oldunk, hozzáadunk 3,1 g (10 ekvivalens) N-metil-piperazint, és a kapott keveréket 7 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid-metanol 90: 10 arányú elegyével végezve, amikor is diasztereomer R15a (700 mg, 55,1%) és R15b (220 mg, 17,3%) vegyületeket nyerünk.

16-18. referencia példák

A15. referencia példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 16-18. referencia példák szerinti vegyületet. Ezen vegyületek tulajdonságait a 2. táblázatban ismertetjük.

19. referencia példa

5-Hidroxi-4-(4-fenil)-butirilamido-2-fenil-2,3,4,5tetrahidro-I-benzoxepin (R19b, R19c vegyületek) (R19 képletű vegyület)

200 mg (0,784 mmól) 4-amino-5-hidroxi-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (1. példa szerinti lb vegyület) 50 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 155 mg (0,941 mmól) 4-fenil-butirsavat és 180 mg (0,94 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a kapott reakciókeveréket 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid/metanol 97: 3 arányú elegyét alkalmazva, amikor is 281 mg (93,1%) R19b vegyületet nyerünk.

Kiindulási anyagként le sztereoizomert alkalmazva, és a fenti eljárás szerint eljárva nyerjük az R19a sztereoizomert (93,7%).

20-24. referencia példák

Az 1. példa szerint előállított vegyületeket a 19. referencia példa szerint alkalmazva nyerjük a 20-24. referencia példák vegyületeit. Ezen vegyületek adatait a 3. táblázatban foglaljuk össze.

25. referencia példa

9-Fenil-9,l 0,10a,3a-tetrahidro-[l J-benzoxepino[4,5,-d]-oxazolidin-2-on (R25a, R25b, R25c, R25d vegyületek) (R25 képletű vegyület)

200 mg (0,784 mmól) 4-amino-5-hidroxi-2-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepint (1. példa szerinti la vegyület) 30 ml benzolban oldunk, hozzáadunk 127 mg (0,784 mmól) karbonil-diimidazolt, és a kapott oldatot 3 órán át keverés közben melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, és metilén-klorid/metanol 99: 1 arányú elegyével eluáljuk, amikor is 158 mg (71,7%) R25a vegyületet nyerünk.

Az lb, le és ld sztereoizomerekből kiindulva, és a fentiek szerint eljárva állítjuk elő az R25b, R25c és R25d vegyületeket.

HU 206 108 Β

26. referencia példa l-Fenetil-9-fenil-9,10,I0,3a-tetrahidro-[I ]benzoxepino-[4,5-a]-oxazoIidin-2-on (R26 képletű vegyület)

235 mg (0,84 mmól) 9-fenil-9,10,10a,3a-tetrahidro[l]-benzoxepino-[4,5-a]-oxazolidin-2-ont (25. referencia példa R25b vegyület) 40 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 100 mg (2,51 mmól 60%-os olajos szuszpenzió) nátrium-bór-hidridet és a kapott keveréket 110 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfoxidot és 0,343 ml (2,51 mmól) fenetil-bromidot és a reakciókeveréket 2 órán át még keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a keverékhez jeges vizet adunk, majd etil-éterrel extra10 háljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként hexán/etil-acetát 8: 2 arányú elegyét alkalmaz5 va, amikor is 266 mg (82,6%) R26b vegyületet nyerünk.

A 25. referencia példa R25c vegyületéből kiindulva nyerjük az R26c sztereoizomert.

27-29. referencia példák

A 25. referencia példa szerinti vegyületet a 26. referencia példa szerinti eljárással reagáltatjuk, amikor is a 27-29. referencia példa vegyületeit nyerjük.

Az 1-29. referencia példák szerinti vegyületek fizikai adatait a 2., 3. és 4. táblázatokban foglaljuk össze.

2. táblázat

Rcf, példa száma	R és R'	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
1	H H	(olaj)	3060. 2930, 1690, 1600, 1475, 1455, 1290, 1225, 760, 700	2,43 (m, 2H, H-3') 2.82 (m, IH, H-4a) 3,16 (m, IH. Η-4β) 5,08 (dd, IH, J-8,14 Hz, J -9,0 Hz, H-2) 7,10(m, 2H, arom) 7,307.50 (m, 5H, arom) 7,82 (dd, 1H, J -8,57 Hz, J -2,57 Hz, H6)
2	-N-OH	126-128	3250, 3040,2960, 1670, 1600 1480, 1460,1310, 1260, 1220,1150, 1050, 930,890,750,695	3,29 (dd, IH, J - 17,6 Hz,J-17,6 Hz, H3a.) 3,52 (dd, IH, J -17,6 Hz,J-9,9 Hz, Η-3β) 5,37 (dd, IH, J-1,7 Hz, J-9,9 Hz, H2) 7,01-7,52 (m, 8H, arom) 8,00 (dd, IH, J-7,2 Hz, J-1,1 Hz, H-6)
3 (R3a)	H -NHCOCHj	181-183	3300, 3050,2920, 1700, 1650, 1600, 1550, 1470, 1460, 1370,1355, 1275. 1220, 1100, 1055, 1020, 960,950,910.785,755, 695	2,05 (s, 3H, CH₃) 2,09 (m, IH, H-3a) 3,30 (m, IH, Η-3β) 4,94(dd, IH,J- 12,5 Hz, J-4,6 Hz, H-4) 5,33 (m, IH, H-2) 6,67 (m, 1H, NH) 7,11-7,51 (m. 8H, arom) 7,86 (dd, IH.J-7,9 Hz, J - 2,0 Hz, H-6)
3 (R3b)	H -NHCOCHj	119-121	3370,3060,2930, 1680, 1670, 1600,1500, 1460, 1320, 1200,1060, 990, 790,695	2,07 (s, 3H, CH₃) 2,26 (m, IH, H-3a) 2,81 (m, IH, Η-3β) 5,07 (m, IH, H-4) 5,63 (dd, 1H, J - 11,9 Hz, J - 5,3 Hz, H-2) 6,80-7,51 (m, 8H, arom) 7,98 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, J- 2,0 Hz, H-6)
14	H Br	(olaj)	3050, 3020,1690, 1600, 1470, 1450, 1270, 1220, 1150, 1100,1050, 1010, 920,755,690	2,71 és 3,01-3,10 (m, H-3) 4,88 (dd, J-5,9 és 4,6 Hz, H-4) 5,06 (dd, J -11,9 és 4,3 Hz, H-4) 5,16-5,22 (m. H-2) 7,01-7,86 (m, arom)
15 (Rí 5a)	H N-metil-piperazinil	(olaj)	3050,2920,2790, 1690, 1600, 1570, 1470, 1450, 1270, 1220, 1165, 1140, 1020.950. 920, 750. 690	2,33 (s, 3H, N-CH₃) 2,30-2,80 (m, 10H, H3. H-2', 3’, 5', 6') 3,90 (dd, IH, J-9,5 Hz, J- 7,3 Hz, H-4) 5.02 (dd, IH, J- 11,7 Hz, J - 4,3 Hz, H-2) 7.08-7,77 (m, 9H, arom)
15 (R15b)	H N-metil-piperazinil :		2.37 (s. 3H, N-CH₃) 2,30-2,80 (m, 10H, H3, 2', 3', 5', 6’) 3,92(dd, IH, J-9,9 Hz, J-6,9Hz. H-4)5,02(dd, IH, J-12,1 Hz, J - 4,3 Hz, H-2) 7.05-7,80 (m, 9H, arom)
16	H H 1 -N-CH,	(olaj)		2,12 (m, IH, H-3d) 2,40 (s, 3H, N-CH₃) 3,96 (m, IH, Η-3β) 4,01 (dd, IH, J - 10,9 Hz, J-7.7 Hz, H-4) 5,92 (dd, IH, J - 12.2 Hz, J - 4.5 Hz. H-2) 6,86-7,84 (m, 9H. arom)
17 (R17a)	H ch₃ / -N ch₃	(olaj)	3050, 2920, 1690. 1600, 1470, 1450, 1275. 1220, 1150, 1100,950.920, 755,695	2,42 (s, 6H, 2xN-CH₃) 2,49 (m, IH, H-3a) 2,73 (m, 1Η,Η-3β)3,87 (dd, IH, J - 10,3 Hz, J-7.7 Hz. H-4) 5,00 (dd, IH, J - 11.6 Hz, J - 4.5 Hz. H-2) 7,07-7,80 (m, 9H, arom)

HU 206 108 Β

Ref. példa száma	Rés R’	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
17 (R17b)	H ch₃ / -N	(olaj)		2,45 (s, 6H,2xN-CH₃) 2,49 (m, 1H, H-3a) 2,73 (m, 1H, Η-3β) 3,76 (dd, 1H, J-7,7 Hz, J-4,5 Hz, H-4) 5,33 (dd, 1H, J-8,3 Hz, J - 6,4 Hz, H-2) 7,07-7,87 (m, 9H, arom)
	\ ch₃
18 (R18a)	H -NH₂	(olaj)		(mint ecetsav só) 2,08 (brs, 5H, NH₂, COCH₂) 2,47 (m, 1H, H-3a) 3,12 (m, 1H, H3β) 4,72 (m, 1H, H-4) 4,98 (dd, 1H, J - 11,0 Hz, J - 4,4 Hz, H-2) 7,10-7,87 (m, 9H, arom)
18 (18b)	H -NH₂	(olaj)		(mint ecetsav só) 2,6 (br, s, 5H, NH₂, COCH₃) 2,25 (m, 1H, H-3a) 2,85 (m, 1H, H3β) 4,30 (m, 1H, H-4) 5,12 (m, 1H, H-2) 7,03-7,60 (m, 8H, arom) 7,92 (m, 1H, H-6)

3. táblázat

Ref. példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
Rt	R²	R³	R⁴
4 (R4a)	H	H	-coch₃	H	155-157	3300,2920,1660, 1530,1490,1450, 1225,1050,1040, 980, 770,760,695	1,96 (s, 3Η, CH₃) 2,30 (m, lH. Η-3α) 2,52 (m, 1H, Η-3β) 4,13 (d, 1H, J-5,9 Hz, OH) 4,57 (m, 1H, H-4) 4,75 (dd, 1H, J-2,6 Hz, J -11,9 Hz, H-5) 5,31 (d, 1H, J-5,3 Hz, H-2) 5,49 (m, 1H, NH) 7,02-7,56 (m, 9H, arom)
4 (R4b)	H	H	-coch₃	H	176-178	3300,3050,2920, 1640,1540, 1480, 1450,1370, 1210, 1050,980,760,695	1,97 (s, 3H, CH₃) 2,18 (m, 1H, H-3a) 2,75 (m, 1H, Η-3β) 3,03 (d, 1H, J - 7,9 Hz, OH) 4,62 (m, 1H, H-4) 4,77 (dd, 1H, J - 7,3 Hz, J - 6,6 Hz, H-5) 4,85 (d, 1H, J -11,2 Hz, H-2) 5,31 (m, 1H, NH) 7,06-7,48 (m, 9H, arom)
4 (R4c)	H	Η	-coch₃	H	171-173	3360,3050,2920, 1620, 1550, 1480, 1450, 1370, 1350, 1230,1050,970,950, 770,695	1,95 (s, 3H, CH₃) 2,20 (m, 1H, H-3a) 2,51 (m, 1H, Η-3β)3,29(ΰ, 1H, J - 6,6 Hz, OH) 4,25 (m, 1H, H-4) 4,99 (m, 2H, H-2, H-5) 5,77 (m, 1H, NH) 7,017,61 (m, 9H, arom)
5 (R5a)	-och₃	Η	-coch₃	Η		3250,3050,2900, 1640,1540,1485, 1370,1260,1240, 1200,1140,1035, 980,880,815,755, 735,695	1,95 (s, 3H, COCH₃) 2,16-2,29 (m, 1H, H-3a) 2,41-2,53 (m, 1H, Η-3β) 3,80 (s, 3H, OCH₃) 4,46 (br, s, 1H, OH) 4,564,58 (m, 1H, H-4) 4,62 (d, 1H, J -11,9 Hz, H-2 or 5) 5,30 (s, 1H, H-2 or 5) 5,60 (d, 1H, J-5,9 Hz, NH) 6,71-7,43 (m, 8H, arom)
5 (R5b)	-och₃	Η	-coch₃	Η		3550,3270,2950, 2900,1635,1560, 1495, 1475, 1280, 1200,1145, 1080, 1040,960,880,825, 700	1,97 (s, 3H, COCH₃) 2,09-2,16 (m, 1H, H-3ct) 2,61-2,72 (m, 1H, Η-3β) 3,42 (br, s, 1H, OH) 3,77 (s, 3H, OCH₃) 4,52-4,60 (m, 1H, H-4) 4,72 (s, 1H, H-2 or 5) 4,82 (dd, 1H, J -1,3 Hz, J - 11,9 Hz, H-2 or 5) 5,57 (d, 1H, J-7,9 Hz, NH) 6,76-7,44 (m, 8H, arom)
5 (R5c)	-och₃	Η	-coch₃	Η		35500,3350,3270, 1635, 1560, 1495, 1455, 1280, 1200, 1145,1080, 1040, 955,880,825, 760, 700	1,97 (s, 3H, COCH₃) 2,17-2,23 (m, 1H, H-3a) 2,41-2,48 (m, 1H, Η-3β) 3,47 (d, 1H, J-6,6 Hz, OH) 3,82 (s, 3H, OCH₃) 4,12-4,22 (m, IH, H-4) 4,83 (dd, 1H, J - 1,3 Hz, J - 9,9 Hz, H-2 or 5) 5,00 (dd, 1H, J - 6,6 Hz, J -9,4 Hz, H-2 or 5) 5,72 (d, 1H, J-5,0 Hz, NH) 6,73-7,48 (m, 9H, arom)

HU 206 108 Β

Rcf. példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spckirum	NMR-speklrum
'<1	R²	R³	R'¹
6 (R6a)	H	-och₃	-COCH₃	H	S6-88	3300,2950, 1640, 1610,1500,1440. 1280, 1195, 1160, 1120, 10.30. 985, 735, 695	1,94 (s, 3H, COCHj) 2.28 (m, IH, H-3a) 2.43 (m, IH, Η-3β) 3,75 (s, 3H, OCH₃) 4,24 (br, s. IH, OH) 4,50 (m, IH,H-4) 4,83 (dd, 1H, J - 2,62 Hz, J - 11,9 Hz, H5) 5.15 (s, IH, H-2) 5,78 (d, IH, J - 6,4 Hz, NH) 6,58 (d, 1H, J - 2,6 Hz, H9) 6,68 (dd, 1H, J - 2,6 Hz, J - 8,6 Hz, H7) 7,27-7,40 (m, 6H, arom)
6 (R6b)	H	-och₃	-coch₃	H	164—166	3300, 2950, 1640, 1610, 1490, 1440, 1260, 1190, 1155, 1110. 1030, 800, 730, 690	1,93 (s, 3H, COCH-,) 2,13 (m, IH, H-3a) 2,73 (m, IH, Η-3β)*3,17 (d, IH, J-5.9 Hz, OH) 3,75 (s, 3H, OCH₃) 4,55 (m, IH, H-4) 4,66 (m, IH, H-5) 4,84 (d, 1H.J-1O,6 Hz, H-2) 5.56 (d, IH, J - 7.9 Hz, NH) 6,61 (d, 1H, J - 2,6 Hz, H9) 6.64 (dd, 1H, J - 8,6 Hz, J - 2,6 Hz, H7) 7,19-7,42 (ni, 6H, arom)
6 (R6c)	H	-och₃	-coch₃	H	152-154	3280,2950,1640, 1610, 1550, 1500, 1440, 1240, 1190, 1160, 1110, 1040, 1030,740,700	1,93 (s, 3H, COCH₃) 2,17 (m, IH, H-3a) 2,54 (m, IH, Η-3β) .3,70 (d, IH, J- 5,9 Hz, OH) 3,75 (s, 3H, OCH₃) 4,27 (m, 1H, H-4) 4,91 (dd, 1H, J - 5,3 Hz, .1 - 7.9 Hz, H-5) 5,03 (d, IH, J-2,6 Hz, J- 10,6 Hz, H-2) 6,12 (d, 1H, J - 7,9 Hz, NH)6,56(d, IH, J-2,6 Hz, H-9) 6,69 (dd, 1H, J - 2,6 Hz, J - 7,9 Hz, H-7) 7,277,45 (m, 6H, arom)
7 (R7a)	H	Cl	-COCH₃	H		3300, 3050, 2900, 1640, 1600, 1560, 1540, 1480, 1365, 1290, 1215, 1080, 1050, 1020, 980,900, 730, 690	1,94 (s, 3H, CH₃) 2,26 (m, IH, H-3a) 2,49 (m, IH, Η-3β) 4,51 (m, IH, H-4) 4,68 (br, s, 1H.OH) 4,77 (dd, IH, J-2,0 Hz, J - 11,9 Hz, H-5) 5,21 (s, IH, H-2) 5,69 (d, IH, J-7,2 Hz, N-H) 7,05 (d, IH, J-2,0 Hz, H-9) 7,13 (dd, IH, J-2,0 Hz, J-7,9 Hz, H-7) 7,28-7,49 (m, 6H, arom)
7 (R7b)	H	Cl	-coch₃	H	200-201	3.300, 1640, 1540, 1480, 1400, 1370, 1210, 1055,985,805, 755, 695	1,99 (s, 3H. CH₃)2,I1 (m, IH, H-3a) 2,71 (m, IH, Η-3β) 3,29 (br, s, ΙΗ,ΟΗ) 4,53 (m, IH, H-4) 4,81 (d, IH, J-6,6 Hz, H-5) 4,93 (dd, 1H,J-12,4 Hz, J - 1,32 Hz, H-2) 5,50 (d, 1H, J - 7,9 Hz, NH) 7,06 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-9) 7,11 (dd, IH, J-2,0 Hz,J-7,9Hz, H-7) 7,147,51 (m, 6H, arom)
7 (R7c)	H	Cl	-coch₃	H	214-215		1,94 (s, 3H, CH₃) 2,20 (m, IH, H-3a) 2,49 (m, IH, Η-3β) 3,78 (br, s, IH, OH) 4,19 (m, IH, H-4) 4,90-4,97 (m, 2H, H-2, H-5) 5,94 (d, 1H, J - 7.2 Hz, N-H) 7,037,40 (m, 7H, arom) 7,52 (d, 1H, J-7,2 Hz, H-6)
8 (R8a)	-OCH_?	-och₃	-coch₃	H		3300, 2900, 2800, 1640, 1610, 1530, 1500, 1440, 1205, 1190, 1120,1110, 1040,1010	1.97 (s, 3H, COCH-,) 2,23-2,32 (m, IH, H-3n) 2,42-2,53 (m, IH, Η-3β) 3,80 (s, 3H, OCH-,) 3,85 (s, 3H. OCH-,) 4,52-4,58 (m, IH, H-4) 4,70(dd. IH, J-2,0 Hz, J = 11,0 Hz, H-2 or 5) 5.24 (s, IH, H-2 or 5) 5,69 (d, 1 H, J - 7,3 Hz, NH) 6,60 (s, IH. H-9) 7,07 (s, IH, H-6) 7,32-7,42 (m, 5H, arom)
8 (R8b)	-OCHj	-och₃	-coch₃	H		3300, 3050, 2920, 1640, 1610, 1500, 1450, 1260, 1220, 1190, 110, 1040, 1000, 970, 725, 695	1,98 ts, 3H, COCH,) 2,11-2,18 (m, IH, H3a) 2.68-2,79 (m, ΪΗ. Η-3β) 3.05 (br, s, 1H. OH) 3,82 (s. 3H, OCH₃) 3,88 (s, 3H, OCH-,) 4,57-4,68 (m, 2H. H-4, H-2 or 5) 4.80 (dd, 1H, J - 1,3 Hz. J - 10,6 Hz, H-2 or 5) 5,42 (d, 1H, J - 8,6 Hz, NH) 6,62 (s, IH, H-9) 6,81 (s, IH, H-6) 7,3.3-7,42 (m, 5H. arom)

HU 206 108 Β

Ref. példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
Rí	R²	R³	R⁴
8 (R8c)	-och₃	-OCH,	-COCH,	H	3300,2920, 2820, 1640,1610,1540, 1500,1460,1440, 1260,1210,1190, 1120,1040, 1000, 900,720,695	1,96 (s, 3H, COCH₃) 2,10-2,22 (m, IH, H-3a) 2,44-2,52 (m, IH, Η-3β) 3,81 (s, 3H, OCH₃) 3,88 (s, 3H, OCH₃) 4,20-4,28 (m, IH, H-4) 4,88-4,94 (m, 2H, H-2,5) 6,03 (d, IH, J-7,9 Hz, NH) 6,57 (s, IH, H-9) 7,10 (s, IH, H-6) 7,30-7,45 (ra, 5H, arom)
9 (R9a)	H	H	-COCH,	-OCH₃ (p)	3260,3050, 2900, 2820,1640, 1600, 1540,1500, 1480, 1450,1365,1300, 1240,1170, 1100, 1080,1030,975,900, 820,760,720	1,94 (s, 3H, COCH₃) 2,21-2,30 (m, IH, H-3a) 2,47-2,58 (m, IH, Η-3β) 3,82 (s, 3H, OCH₃) 4,27 (d, IH, J-5,9 Hz, OH) 4,53-4,58 (m, IH, H-4) 4,71 (dd, IH, J -1,3 Hz, J -11,9 Hz, H-2 or 5) 5,28 (d, 1H, J - 3,9 Hz, H-2 or 5) 5,57 (d, 1H, J - 6,6 Hz, NH) 6,90-7,36 (m, 7H, arom) 7,53 (dd, 1H, J -1,3 Hz, J - 7,2 Hz, H-6)
9 (R9b) !	H	H	-coch₃	-OCH₃(p)	3290,3050,2950, 2900,2820, 1640, 1605,1540, 1510, 1480, 1440, 1370, 1300,1240,1205, 1170,1050, 1030, 980, 825,780	1,96 (s, 3H, COCH₃) 2,11-2,18 (m, IH, H3a) 2,69-2,81 (m, IH, Η-3β) 3,08 (d, IH, J - 7,2 Hz, OH) 3,83 (s, 3H, OCH₃) 4,574,65 (m, IH, H-4) 4,75 (d, IH, J-7,2 Hz, H-2 or 5) 4,81 (dd, 1H, J - 1,3 Hz, J - 11,9 Hz, H-2 or 5) 5,30-5,34 (m, 1H, NH) 6,89-7,39 (m, 8H,arom)
9 (R9c)	H	H	-coch₃	-OCH₃(p)	3250,3060,2930, 2830,1640, 1610, 1580,1550, 1510, 1480,1450, 1370, 1300,1240,1220, 1175,1040,940,820, 750	2,17 (s, 3H, COCH₃) 2,15-2,27 (m, IH, H-3a) 2,44-2,52 (m, IH, Η-3β) 3,23 (d, IH, J-5,9 Hz, OH) 3,83 (s, 3H, OCH₃) 4,23-4,27 (m, IH, H-4) 4,91 (dd, IH, J-2,0 Hz, J-9,9 Hz, H-2 or 5) 5,01 (dd, 1H, J - 5,9 Hz, J - 8,6 Hz, H-2 or 5) 5,795,82 (m, IH, NH) 6,91-7,39 (m, 7H, arom) 7,59 (d, IH, J-6,6 Hz, H-6)
10 (RIOa)	H	H	-coch₃	C1(P)	3280,3050,2900, 1640,1540,1480, 1450,1370,1250, 1220,1085, 1045, 1010,980,900,810, 760, 730	1,95 (s, 3H, COCH₃) 2,25-2,33 (m, IH, H-3a) 2,38-2,49 (m, IH, Η-3β) 4,12 (br, s, IH, OH) 4,51-4,57 (m, IH, H-4) 4,76 (dd, 1H, J - 2,6 Hz, J -11,2 Hz, H-2 or 5) 5,26 (s, IH, H-2 or 5) 5,55 (d, IH, J-6,6 Hz, NH) 7,00-7,40 (m, 7H, arom) 7,53 (dd, IH, J- 1,3 Hz, J-7,3 Hz, H-6)
10 (RlOb)	H	H	-coch₃	Cl (p)	3280,3050,2900, 1640, 1540, 1480, 1450,1370,1210, 1190,1155,1005, 980,860,780	1,97 (s, 3H, COCH₃) 2,12-2,20 (m, IH, H-3a) 2,64-2,75 (m, IH, Η-3β) 2,93 (d, 1H, J- 7,2 Hz, OH) 4,57-4,65 (m, IH, H4) 4,75 (d, 1H, J - 7,2 Hz, H-2 or 5) 4,82 (dd, 1H, J - 2,0 Hz, J -12,5 Hz, H-2 or 5) 5,28 (d, IH, J-7,9 Hz, NH) 7,04-7,40 (m, 8H, arom)
10 (RIOc)	H	H	-coch₃	Cl(p)	3250,3050, 2950, 1640, 1540, 1480, 1365,1220,1080, 1040,1010,815	1,99 (s, 3H, COCH₃) 2,08-2,21 (m, IH, H-3a) 2,47-2,54 (m, IH, Η-3β) 3,16 (d, IH, J-6,0 Hz, OH) 4,21-4,32 (m, IH, H4) 4,92 (dd, 1H, J -1,7 Hz, J-9,9 Hz, H-2 or 5) 4,95-5,02 (m, IH, H-2 or 5) 5,85 (d, IH, J - 7,2 Hz, NH) 6,99-7,41 (m, 7H, arom) 7,58 (dd, 1H, J -1,1 Hz, J - 6,1 Hz, H-6)
11 (Rlla)	H	H	-coch₃	-CH₃ (p)	3300,3000, 2900, 1640, 1540, 1480, 1450, 1250, 1220, 970,960,750	1,91 (s, 3H. COCH₃) 2,20-2,28 (m, IH, H-3a) 2,37 (s, 3H, CH₃) 2,42-2,53 (m, IH, Η-3β) 4,50-4,55 (m, IH, H-4) 4,72 (dd, IH, J- 1,3 Hz, J - 11,9 Hz, H-2 or 5) 5,25 (s, IH, H-2or5)5,73(d, IH, J- 14,7 Hz, NH) 7,00-7,32 (m, 7H, arom) 7,52 (dd, 1H, J - 1,2 Hz, J - 7,3 Hz, H-6)

HU 206 108 Β

Ref. pckla száma	Szubsztituens	Op. (’C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
R,	R²	R~	R⁴
11 (Rí lb)	H	H	-coch₃	-CH; (p)		3300, 1640. 1540, 1480, 1375, 1210, 1055.980.810, 780	1,96 (s. 3H. COCH,) 2,11-2,20 (m, 1 Η, H3a) 2,37 (s. 3H. CH,) 2,69-2.81 (m, IH, Η-3β) 3,04 (d. 1H. J - 7.9 Hz. OH) 4,584,65 (m, IH, H-4) 4.75 (d, IH. J-7,2 Hz, . H-2 or 5) 4,81 (d. IH. J-11.9 Hz, H-2or 5) 5,29-5,31 (m, IH. NH) 7,04-7,36 (m, 8H. arom)
11 (Rí le)	H	H	-coch₃	-CH, (p)		3250,2900, 1640, 1540, 1480, 1440, 1360,1220, 1040, 960, 940. 800. 750	1,96 (s. 3H, COCH,) 2,17-2,26 (m, IH, H-3a) 2,38 (s, 3H, CH,) 2,44-2,52 (m, 1Η,Η-3β) 3.25 (d. lH.'j-6,6 Hz, OH) 4,22-4,27 (m, IH, H-4) 4,92 (dd, IH, J - 2,6 Hz, J - 10,6 Hz, H-2 or 5) 5,02 (dd, IH, J-5,9 Hz, J -8.6 Hz, H-2 or 5) 5,755,79 (m, IH, NH) 6.99-7,39 (m, 7H, arom) 7,59 (dd, 1H, J- 2,0 Hz, J-7,9 Hz, H-6)
12 (Rí 2a)	H	H	-coch₃	-CF₃ (p)		3280, 3050, 2900, 1640, 1550. 1485, 1330, 1225, 1165, 1120, 1070, 1020, 980, 830, 760, 735	1,94 (s. 3H, CH·,) 2.27-2,46 (m, 2H, H-3) 4,29 (br, s. IH, ÖH) 4,51-4,60 (m, 1H,H4) 4,86 (dd, 1H, J - 2.6 Hz. J - 10,6 Hz, H2or5)5,25(s, IH. H-2 or 5) 5,69 (d, IH, J - 6,6 Hz, NH) 7,00-7,66 (m, 8H, arom)
12 (RI2b)	H	H	-coch₃	-CF, (p)		3280, 3050. 2920. 1645,1545, 1480, 1320. 1215. 1160, 1115, 1070, 1060, 985, 860, 830, 780, 755	1,97 (s, 3H, CH₃) 2.17-2,24 (m, IH, H3a) 2,65-2,76 (m, IH, Η-3β) 2,87-2,90 (m, 1H, OH) 4,59-4.67 (m, 1H, H-4) 4,77 (dd, 1H, J - 6,6 Hz, J - 9,3 Hz, H-2 or 5) 4,89 (d, 1HJ-11.9 Hz, H-2 or 5) 5,275,30 (m. IH, NH) 7,06-7,67 (m, 8H, arom)
12 (RI2c)	H	H	-coch₃	-CF, (p)		3250, 3070, 2900, 2850, 1640, 1545, 1480, 1445. 1370, 1320, 1220. 1160. 1120, 1110, 1060. 1040,825.755,720	2,00 (s, 3H, CH₃) 2.11-2,26 (m, IH, H3a) 2,52-2,60 (m, IH. Η-3β) 3,03 (d, IH, .1 = 5,9 Hz, OH) 4.24-4,36 (m, IH, H-4) 4,98-5,04 (m, 2H. H-2,5) 5,72-5,76 (m, IH, NH) 7,01-7,68 (m,8H,arom)
13 (R13a)	H	H	~coch₃	-COOCH, (p)		3500-3100, 1720, 1640, 1540, 1480, 1280,1220, 1110, 1050,980, 765	1,85 (b. ΙΗ,ΟΗ) 1,92 (s, 3H, Ac) 2,242,45 (m, 2H, H-3a, Η-3β)3,9ΐ (s,3H, CO₂CH₃) 4,52 (m. IH, H-5) 4,86 (dd, IH, J - 11,2 Hz, 1,6 Hz, H-2) 5,23 (s, 1H, H-5) 5,83 (d, IH, J-7,3 Hz, NH)7,01 (d, IH, J-7,9 Hz, H-9) 7,12-7,23 (m, 2H, H-7, H8) 7,47 (d, 2H, J - 11,9 Hz, H-2’) 7,50 (m, IH, H-6) 8,04 (d, 2H, J- 11,9 Hz, H-3’)
13 (R13b)	H	H	-coch₃	-COOCH, (p)	(amorf)		1,97 (s, 3H, Ac) 2,05-2,22 (m, IH, H-3a) 2,68 (m, IH, Η-3β) 3.92 (s,3H, CO₂CH₃) 4,60 (m, 1H, H-4) 4.78 (d, IH, J — 6,6 Hz, H-5) 4.92 (d. i H, J - 11,9 Hz, H-2) 5,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz, NH) 6,99-8,07 (m, Ar)
13 (R13c)	II	H	-coch₃	-COOCH, (p>	(a mórt)		1,96 (s, 3H, Ac) 2,05-2,22 (m, IH, H-3a) 2,54 (ddd, IH, J - 14.5 Hz, 4.6 Hz. 2,6 Hz, Η-3β) 3.92 (s, 3H. CO₂CH₃) 4,26 (m, 1H, H-4) 4,99 (m, 2H, H-2, H-5) 6,07 (d, 1H, J - 7,9 Hz, NH) 6,99-8,07 (m. Ar)
19 (R19b)	H	H	fenil-propil-kar- bonil	H		3050,3020, 2920, 1640, 1540, 1480, 1455, 1210, 1050. 980. 760. 695	1,84-2,02 (m. 2H, H-3') 2,10-2,16 (m, 2H, H-2’) 2,57-2,78 (m, 4H. H-3, H-4’) 3,70 (br, IH, OH) 4.59 (m, IH, H-4) 4,77 (d, lH.J-6.6Hz. H-2 or 5) 4,84 (dd, IH, J - 1.3 Hz. J - 11.9 Hz. H-2 or 5) 5,41 (d, IH, J-7,9 Hz, NH) 7.04-7,44(m, 14H, arom)
19 (Rí 9c)	H	H	fenil-propi 1-knrbonil	H	<	5050.3010. 2920. 2X-4O. 1645, 1550. 1485. 1450. 1230, 1040.970.760,735, 695	1,84-1,94 (m. 2H. H-3') 2,10-2,23 (m, 3H, H-2'. 11-3«) 2.51 (m, IH. Η-3β) 2,572,62 (rn. 2H. H-4') 5.34 (br. s, IH, OH) 4,26 (m, IH, H-4) 4,96-5,05 (m, 2H, H-2, H-5) 5,73 (m, IH, H-6) 7,04-7,47 (m, I3H, arom) 7,59 (dd. ÍH, J-2,0 Hz, J-7,3 Hz, H-6)

HU 206 108 Β

Ref. példa száma	Szubsztituens	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
R,	R²	R³	R⁴
20 (R20a)	H	H	4-metoxi-fenil- metil-karbonil	H	(olaj)	3300,2900, 1640, .1500, 1240, 1030, 900, 820, 760, 695	2,15 (m, 1H, H-3a) 2,41 (m, 1H, Η-3β) 3,44 (s, 2H, CH₂Ar) 3,78 (s, 3H, OCH₃) 4,28 (d, IH, J- 11,9 Hz, H-5) 4,46 (m, 1H, H-4) 5,38 (m, 2H, H-2, NH) 6,75 (d, 2H, J-9,2 Hz, H-3’) 6,87 (d, 2H, J - 9,2 Hz, H-2’) 6,95 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,1-7,5 (m, 8H, arom)
20 (R20b)	H	H	4-metoxi-fenil- metil-karbonil	H	160-162	3270,1635,1500, 1215,1200,1180, 1020,885	2,12 (m, 1H, H-3a) 2,68 (m, 1H, Η-3β) 3,46 (s, 2H, CH₂Ar) 3,77 (s, 3H, OCH₃) 4,45 (d, 1H, J - 11,2 Hz, H-5) 4,57 (m, 2H, H-2, H-4) 5,08 (m, 1H, NH) 6,73 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-3’) 6,95 (d, 2H, H-7, H8) 7,2-7,4 (m, 7H, arom)
20 (R20c)	H	H	4-metoxi-fenil- metil-karbonil	H	169-171	3250,1640, 1505, 1240,1220, 1040,760	2,06 (m, 1H, H-3a) 2,40 (m, 1H, Η-3β) 3,48 (s, 2H, CH_zAr) 3,80 (s, 3H, OCH₃) 4,24 (m, 1H, H-4) 4,93 (m, 2H, H-2, H-5) 5,75 (m, 1H, NH) 6,82 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-3’) 6,95(dd, 1H, J-7,9 Hz, 1,3 Hz, H9) 7,05 (d, 2H, J - 8,6 Hz, H-2’) 7,1-7,4 (m, 7H, arom) 7,53 (m, 1H, H-6)
21 (R2la)	H	H	4-hidroxi-fenil- metil-karbonil	H	154-156	3500-2700, 1625, 1500, 1220, 1040, 820, 760	2,16 (m, 1H, H-3a) 2,36 (m, 1H, Η-3β) 3,39 (s, 2H, CH₂Ar) 4,36 (m, 1H, H-5) 4,46 (m, 2H, H-2, H-4) 5,23 (s, 1H, ArOH) 5,53 (d, 1H, J-7,3 Hz, NH) 6,60 (d, 2H, J - 8,6 Hz, H-3’) 6,79 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-2’) 6,93 (dd, 1H, J-7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,09 (m, 1H, H-7) 7,19 (m, 1H, H-8) 7,25-7,38 (m, 6H, arom)
21 (R21b)	H	H	4-hidroxi-fenil- metil-karbonil	H	189-190	3500-2900,1640, 1500,1480,1440, 1210,1040,745	2,04 (ddd, 1H, J-15,2 Hz, 4,0 Hz, 1,3 Hz, H-3a) 2,67 (m, 1H, Η-3β) 3,42 (s, 2H, CH₂Ar) 4,44 (m, 1H, H-4) 4,55 (d, 1H, J -11,2 Hz, H-2) 4,63 (d, 1H, J - 6,6 Hz, H-5) 6,67 (d, 2H, J - 7,9 Hz, H-2’) 6,90 (d,2H, J-7,9 Hz, H-3’) 6,97 (d, 1H, J-7,9 Hz, H-9) 7,03-7,13 (m, 2H, H-7, H8) 7,22-7,40 (m, 6H, arom)
21 (R21c)	H	H	4-hidroxi-fenil- metil-karbonil	H	225-227	3500-2900, 1640, 1525,1510, 1480, 1440,1260,1225, 1040,755,695	2,07 (ddd, 1H, J -13,9 Hz, 11,2 Hz, 7,3 Hz, H-3a) 2,53 (ddd, 1H, J- 13,9 Hz, 4.6 Hz, 2,6 Hz, Η-3β) 3,41 (s,2H, CH₂Ar) 4,17 (m, 1H, H-4) 4,88 (d, 1H, J - 8,6 Hz, H-5) 4,97 (dd, 1H, J -11,2 Hz, 2.6 Hz, H-2) 6,73 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-3’) 6,94 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 6,95 (d, 2H, J-8,6 Hz, H-2’) 7,10-7,24(m, 2H, H-7, H-8) 7,30-7,38 (m, 5H, arom) 7,48 (d, 1H, J-7,9 Hz, H-6)
22 (R22b)	H	H	3,4-dimetoxi-fe- nil-metil-karbonil	H		3350,3050,2940, 2840, 1640, 1600, 1590,1515, 1455, 1420, 1260, 1215, 1155, 1025, 995,760, 700	2,14 (m, 1H, H-3a) 2,68 (m, 1H, Η-3β) 3,47 (d, 2H, J - 3,9 Hz, H-2’) 3,78 (s, 3H, OCH₃) 3,85 (s, 3H, OCH₃) 4,45-4,60 (m, 3H, H-2, H-4, H-5) 5,20 (d, 1H, J-8,6 Hz, NH) 6,57-7,44 (m, 12H,arom)
22 (R22c)	H	H	3,4-dimetoxi-fe- nil-metil-karbonil	H		3380,3050, 2900, 1630, 1540, 1515, 1450, 1260, 1220, 1150,1020,950,750	2,07 (m, IH, H-3a) 2,43 (m, 1H, Η-3β) 3,05 (d, 1H, J - 5,9 Hz, OH) 3,48 (s, 2H, COCH₂) 3,82 (s, 3H, OCH₃) 3,82 (s, 3H, OCH₃) 3,88 (s, 3H, OCH₃) 4,27 (m, IH, H-4) 4,91-4,98 (m, 2H, H-2, H-5) 5,83 (d, IH, J-7,3 Hz, NH) 6,66-7,38 (m, IH, arom) 7,52 (dd, 1H, J - 1,3 Hz, J - 7,3 Hz, H-6)

HU 206 108 Β

Rcf. példa száma	Szubsziitucns	Op. (’C)	lR-spektrum	NMR-spektrum
R,	R²	R³	R<
23 (R23a)	H	H	3,4-dihidroxi-fc- nil-metil-karbonil	H	(amorf)	3500-2500, 1620, 1500, 1440, 1220, 1100, 1040, 740	2,20 (m, IH, H-3a) 2,41 (m, IH, Η-3β) 3,37 (s, 2H, CH₂-Ar) 4,39 (m, 1H, H-4) 4,40 (dd, 1H, J - 11,9 Hz, 2,0 Hz, H-2) 4,50 (d, H, H-5) 5,56 (d, IH, J-7,3 Hz, NH) 6,37 (dd, 1H, J - 7,9 Hz, 2,0 Hz. H6') 6,53 (d, 1H, J - 2,0 Hz, H-2’) 6,69 (d, IH, J-7,9 Hz, H-5’) 6,97 (dd, IH, J - 9,2 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,12-7,40 (m, 8H, arom)
23 (R23b)	H	H	3,4-dihidroxi-fe- nil-metil-karbonil	H	(amorf)	3500-3000, 1640, 1520, 1460, 1220, 1040,980,750,695	2,05 (m, IH, H-3a) 2,64 (m, IH, Η-3β) 3,36 (s, 2H, CH₂Ar) 4,45 (m, IH, H-4) 4,61 (m, 2H, H-2, H-5) 6,41 (dd, IH, J-7,9 Hz, 2.0 Hz. H-6’) 6,59 (d, IH, J - 2,0 Hz, H-2’) 6,67 (d, 1H, J - 7,9 Hz, H-5’) 6,97 (d, 1H, J - 7,9 Hz, H-9) 7.037,l4(m, 2H, H-7, H-8) 7,21-7,40 (m, 6H, arom)
23 (R23c)	H	H	3,4-dihidroxi-fe- nil-metil-karbonil	H	(amorf)	3500-2900, 1610, 1510, 1480, 1340, 1280, 1220, 1100, 1030,740,680	2,00(m, IH, H-3a) 2,28 (m, IH, Η-3β) 3,25 (s, 2H, CH₂Ar) 4,15 (m, IH, H-4) 4,68 (d, IH, J-l 1,2 Hz, H-2) 4,83 (d, IH, J - 8,6 Hz, H-5) 6,36 (d, 1H, J - 8,6 Hz, NH) 6,48 (d, 1H, J -7,9 Hz, H-5’) 6,61 (m, 2H, H-2’, H-6’) 6,86 (d, IH, J-7,9 Hz, H-9) 6,93 (m, IH, H-7) 7,09 (m, IH, H-8) 7,13-7,24 (m, 5H, arom) 7,34 (m, IH, H-6)
24 (R24b)	H	H	3-piridil-metil- karbonil	H	198-200	3350,3100, 1640, 1560, 1480, 1350, 1210, 1060, 950, 720	2,04 (m, IH, H-3a) 2,68 (m, IH, Η-3β) 3,52 (s, 2H, CH₂Ar) 4,44 (m, IH, H-4) 4,80(d, lH,J-6,6Hz,H-5)4,91 (dd, IH, J-l 1,9 Hz, 2,0 Hz, H-2) 7,01 (d, IH, J-7,9 Hz, H-9) 7,09 (m, IH, H-7) 7,24- 7.38 (m, 7H, arom) 7,67 (m, IH, H-6) 8.39 (d, IH, J-2,0 Hz, H-2') 8,44 (dd, lH,J-5,3Hz, 1,3 Hz, H-6’)
24 (R24c)	H	H	3-piridil-metil- karbonil	H	193-194	3250,3100, 1640, 1560,1480,1220, 1040,950, 760,720, 700	2,13 (m, IH, H-3a) 2,54 (ddd, IH, J-14,5 Hz, 4,6 Hz, 2,6 Hz, Η-3β) 3,49 (s, 2H, CH₂Ar) 4,21 (tn, IH, H-4) 4,93 (m, 2H, H-2, H-5) 7,98 (dd, IH, J-7,9 Hz, 1,3 Hz, H-9) 7,11-7,45 (m, 8H, Ar) 7,497,55 (m, 2H, H-6, H-5’) 8,40 (s, IH, H-2’) 8,46(d, lH.J-4.6Hz, H-6’)

4. táblázat

Rcf. példa száma	R	Op- (’C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
25 (R25a)	H			1,97-2,21 (m, 2H, H-3) 4,23 (m. IH. H-4) 5,17 (dd, IH. J-3,3 Hz, J-5.3 Hz, H-2) 5,95 (d, IH, J-9,2 Hz, H-5) 6,49 (s, IH, NH) 7,01-7,48 (m, 9H, arom)
25 (R25b)	H		3230,3000, 2850,1760, 1600, 1570. 1480, 1445, 1350, 1310, 1230, 1040, 1025, 1005, 755, 690	2,34(ni, IH, H-3a) 2,78 (m, IH, Η-3β) 4,45 (m, IH, H-4) 5,225,31 (m, 2H, H-2,5) 5,81 (d, 1H, J - 11,9 Hz, NH) 6,99-7,44 (m, 8H, arom) 7,57 (dd, 1H,J- 1,3 Hz, J-7,8 Hz, H-6)
25 (R25c)	H	189,5- 190	3220,3130, 2880. 1770, 1605, 1580. 1485, 1450. 1320, 1240. 1020.980,760. 700	2,34-2,54 (m, 2H, H-3) 3,84 (tn, 1H. H-4) 4,67 (dd. 1H, J - 2,0 Hz, J - 10,6 Hz, H-2) 5,66 (d, 1H, J - 10,6 Hz, H-5) 6,01 (s, 1H, NH) 7.07-7,54 (m, 9H, arom)
25 (R25d)	H		3200,3130, 2880, 1745, 1600, 1580. 1480, 1445, 1260,1240, 1215, 1105, 1030,970, 760, 700	2,07-2.32 (m, 2H, H-3) 4,56 (m, IH, H-4) 5,26 (m, IH. H-2) 6,07 (ti, IH, J-9,2 Hz, H-5) 6,47 (dd, IH, J-2,0 Hz. J-8,6 Hz, NH) 7,14-7,41 (m.SH.arom) 7,54(dd, IH, J-2,0 Hz, J-8,6 Hz, H-6)
26 (R26b)	fenetil		3000,2900, 1755, 1600, 1470,1450,1400,1350, 1320,1230,1100,1040, 1020,920,750,690	1,9.3 (m, IH. H-3a) 2.52 (m, 1 Η, Η-3β) 2.87 (t, 2H, J - 7.3 Hz, H-2’) 3,34-3,57 (m, 2H, Η-Γ) 4,17 (m, IH, H-4) 5,15 (dd, IH, J - 4,6 Hz, J - 11,9 Hz, H-2) 5,57 (d, 1H, J - 11,9 Hz, H-5) 6,957,43 (ni, 13H, arom) 7,54(d,d, IH, J = 1,3 Hz, J-7,9 Hz, H-6)

HU 206 108 B

Ref. példa száma	R	Op. (°C)	IR-spektrum	NMR-spektrum
26 (R26c)	fenetil		3000,2900,2850.1750, 1600,1570,1480,1440, 1400,1350, 1330, 1220, 1150, 1020,955,760,690	1,98 (m, 1 Η, H-3a) 2,17 (m, 1 Η, Η-3β) 2,88 (5,2H, J - 7,3 Hz, H-2’) 3,38-3,57 (m, 3H, H-4,1’) 4,48 (dd, 1H, J-1,3 Hz, J - 11,2 Hz, H-2) 5,44 (d, 1H, J - 10,5 Hz, H-5) 7,02-7,46 (m, 13H, arom) 7,52 (m, 1H, H-6)
27 (R27c)	-ch₃		3060,3040,2890,1770, 1605,1580,1490,1390, 1360,1240,1230,1040, 1030,770,700	2,24-2,52 (m, 2H, H-3) 2,84 (s, 3H, N-CH₃) 3,49 (m, 1H, H-4) 4,68 (d, 1H, J-11,2 Hz, H-2) 5,53 (d, 1H, J-l0,6 Hz,H-5) 7,06-7,54 (m, 9H, arom)
27 (R27d)	-ch₃		3020,2920, 1760, 1600, 1580,1480, 1445,1425, 1400,1255, 1215, 1170, 1100, 1040,930,825,770,750, 720,690	2,03-2,26 (m, 2H, H-3) 2,82 (s, 3H, NCH₃) 4,28 (m, 1H, H-4) 5,26 (dd, 1H, J - 3,9 Hz, J -11,9 Hz, H-2) 5,94 (d, 1H, J-9,9 Hz, H-5) 6,52 (m, 1H, arom) 7,15-7,40 (m, 7H, arom) 7,52 (m, 1H, H-6)
28 (R28b)	fertil- propil		3020,2930,2860,1760, 1600,1580, 1485,1455, 1410,1360, 1320,1235,1100, 1040,1030,920,750,700	1,79-1,94 (m, 2H, H-2’) 2,17 (m, 1H, H-3a) 2,56-2,74 (m, 3H, Η-3β,3) 3,17 (m, 1H, H-l’a) 3,41 (m, 1H, Η-1’β) 4,20 (m, 1H, H-4) 5,21 (m, 1H, H-2) 5,60 (d, 1H, J -11,9 Hz, H-5) 6,95-7,42 (m, 13H, arom) 1,54 (d, 1H, J - 7,9 Hz, H-6)
28 (R28c)	fenil- propil		3000,2900,2850,1650, 1600,1570, 1480, 1440, 1400, 1350,1320,1220, 1020,960,760,685	1,82-1,93 (m, 2H, H-2’) 2,22-2,36 (m, 2H, H-3) 2,65 (dd, 2H, J - 6,6 Hz, J - 8,6 Hz, H-3’) 3,18-3,41 (m, 2H, Η-1 ’) 3,57 (m, 1H, H-4) 4,63 (dd, IH, J - 2,6 Hz, J-10,6 Hz, H-2) 5,50 (d, 1H, J -10,6 Hz, H-5) 7,05-7,48 (m, 13H, arom) 7,53 (m, 1H, H-6)
29 (R29c)	2-piridil- etil			1,98 (m, 1 Η, H-3a) 2,39 (m, 1 Η, Η-3β) 3,06 (t, 2H, J - 7,2 Hz, H-l ’) 3,54 (m, 1H, H-4) 3,60-3,74 (m, 2H, H-2’) 4,53 (dd, 1H, J -1,3 Hz, J - 11,2 Hz, H-2 or 5) 5,45 (d, 1H, J -11,2 Hz, H-2 or5) 7,03-7,63 (m, 12H, arom) 8,43 (d, 1H, J-3,9 Hz, H-3”)

Gyógyszerkészítmény előállítási példák
1. példa Kapszula készítmény Összetétel: le vegyület (1. példa)	10 mg
Laktóz	59,5 mg
Kukoricakeményítő	80 mg
Szilícium-dioxid-gél	0,5 mg
Összesen:	150 mg
A fenti komponenseket egyenletesen elkeverjük, és
zselatin kapszulákba töltjük. 2. példa Tabletta készítmény Összetétel: le vegyület (1. példa)	10 mg
Laktóz	59 mg
Kukoricakeményítő	70 mg
Kukoricakeményítő paszta	10 mg
Magnézium-sztearát	1 mg
A fenti komponenseket jól elkeverjük, és ismert mó-
dón tablettákká sajtoljuk. Biológiai vizsgálatok

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hipoglikémiás, hipotenziós és vérlemezke aggregációt gátló hatását a következő vizsgálatokkal igazoltuk.

1. Hipoglikémiás aktivitás

A vizsgálatokhoz 6 hetes hím ddY egereket alkalmaztunk, amelyeket 24 órán át éheztettünk. A vizsgálandó vegyületeket CMC-szuszpenzió formájában adagoltuk a kísérleti állatoknak. 30 perccel a vizsgálandó vegyületek beadagolása után vérmintát vettünk a farokból, majd a mintákat azonnal lecentrifugáltuk, és a szérumban glükóz-oxidáz eljárással meghatároztuk a glükóz koncentrációt (kereskedelmi forgalomban hozzáférhető anyagokat alkalmaztunk.)

2. Hipotenziós aktivitás

Spontán magas vémyomású (SHR) 20 hetes hím patkányokat alkalmaztunk a kísérletnél, amelyeket éterrel elaltattunk, és az aortába kanült vezettünk. 1 nap elteltével a kanült nyomás-átalakítóhoz kapcsoltuk, és folyamatosan mértük a vérnyomást éber és alvó állapotban egyaránt. A vizsgálandó vegyületeket orálisan 0,1%-os CMC-szuszpenzió fonnájában adagoltuk egy éjszakai éheztetés után.

3. Vérlemezke aggregációt gátló hatás

A kísérletekhez egészséges férfiakat, valamint hím, 4 kg súlyú fehér nyulakat alkalmaztunk. A vérmintákat a férfiak esetében a könyöki vénából, és a fehér nyulak esetében a fül artériájából vettük. Mindegyik mintához 0,31% vagy 0,38% citromsavat adagoltunk, lecentrifugáltuk, ily módon plazmában dús vérlemezkéket nyertünk (PRP), amelyeknek mértük a vérlemezke aggregációra való hajlamát. A vérlemezke aggregáció kiváltására a következő anyagokat alkalmaztuk: ADP, arachidonsav, kollagén, vérlemezke aktiváló faktor (PAF), epinefrin és Ca⁺⁺ ionofor A-23187. A vizsgálandó vegyületeket dimetilszulfoxidban oldottuk, és az oldatot a PRP-hez adagoltuk.

HU 206 108 Β

Kísérleti eredmények

A következő találmány szerinti eljárással nyert vegyületek jellegzetes hipoglikémiás aktivitást mutattak 10 mg/kg P. 0. adagolás esetén: 1 (lb, le, Id), 4, (4c), 6 (6c), 7 (7b, 7c), 8 (8c), 10 (10a, 10c), 11 (11c), 13 (13a, 13b, 13c), 14 (14c), 16 (16c), 17 (17b, 17c), 18 (18c), 20 (20c), 21 (21c), 25 (25c), 26 (26c), 27 (27c), 28 (28c), 31 (31c) és 32 (32c). Ezen túlmenően az 1 (le) vegyület a jellegzetes hipoglikémiás aktivitás mellett 10 mg/kg dózisnál hipotenziós és vérlemezke aggregációt gátló hatást is mutatott.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 2-fenil-benzoxepinszármazékok, valamint sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-csoport, metil- vagy metoxicsoport,

R³ és lejelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 1 és 5 közötti egész szám, és Y jelentése piridilcsoport vagy adott esetben hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

R³ és R⁴jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹,

R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti - redukálunk vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amelyben n és Y jelentése a fenti, (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ és R⁴jelentése hidrogénatom, egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom és n és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, és R⁴ jelentése -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amelyben n és Y jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom - egy (VIII’) általános képletű vegy ülettel - a képletben X jelentése halogénatom és n és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott terméket redukáljuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése metilcsoport és R⁴jelentése -(CH₂)_n-Y általános képletű csoport, amelyben n és Y jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R⁵, n és Y jelentése a fenti - redukálunk, vagy

f) (lb) általános képletű vegyületek előállítására egy egyébként (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R⁴jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, hidrolizálunk, vagy

g) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése metilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti - redukálunk, vagy

1) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése (CH2)n-piridilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom, egy (IX’) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, R⁵jelentése a fenti, és R’ jelentése (CH2)_n-piridilcsoport - hidrolizálunk, és bármely (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót valamely más sóvá, vagy ismét a szabad vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást nátrium-bór-hidriddel végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület redukálását lítium-alumínium-hidriddel végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület redukálását cinkporral, ecetsav és ecetsav-anhidrid jelenlétében végezzük, majd ezt követően nátrium-bór-hidriddel és a kapott redukált terméket alkalikus körülmények között hidrolizáljuk.
5. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást lítium-alumínium-hidriddel vagy diborán-THF komplexszel végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást lítium-alumínium-hidriddel végezzük.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2-fenil-benzoxepinszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy valamely sztereoizomerjét - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.