MXPA05000896A - Derivados de 2-ciano-4-fluoropirrolidina o su sal. - Google Patents

Derivados de 2-ciano-4-fluoropirrolidina o su sal.

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Abstract

Se pretende proporcionar un compuesto que tiene un efecto excelente para inhibir la dipeptidilpeptidasa IV, y es un remedio excelente para la diabetes dependiente de la insulina (diabetes tipo 1), en particular, diabetes independiente de la insulina (diabetes tipo 2), y enfermedades resistentes a la insulina y obesidad basado en el efecto anterior.

Description

DERIVADOS DE 2-CIANO-4-FLUOROPIRROLIDI A O SU SAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado novedoso de 2-ciano-4-fluoropirrolidina o una sal de la misma, útil como un fármaco, especialmente para el inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (a la que en lo sucesivo nos referimos como "DPP-IV"), y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto como un ingrediente activo. Antecedentes de la Invención La dipetidil peptidasa-IV (DPP-IV) es una proteasa de serina que reconoce y porta una secuencia con prolina, hidroxiprolina o aianina en la segunda posición de la terminal N del mismo (H-Xaa-Pro, H-Xaa-Hyp ó H-Xaa-Ala, en la cual Xaa indica un aminoácido). Es conocido que la DPP-IV está ampliamente distribuida en los humanos, no solamente en los tejidos de los ríñones, el hígado y las glándulas salivales, sino también en los fluidos del cuerpo tales como el suero, la orina y la saliva. Aunque su rol fisiológico no ha sido completamente clarificado todavía, la DPP-IV puede participar en la regulación de las funciones biológicas ya que corta varios péptidos fisiológicamente activos (referencia 1 que no es una patente). En particular, se ha notado ahora específicamente que la DPP-IV puede controlar la actividad de una hormona, ¡ncretina que participa en la inhibición del aumento de la glucosa en la sangre. La incretina es una hormona que es secretada desde los intestinos después de la ingestión de nutrientes en los humanos, y actúa en las células ß-pancreáticas para aumentar la secreción de insulina, regulando de este modo, el nivel de glucosa en la sangre. Es conocido que la actividad de la incretina es atenuada en los diabéticos del tipo 2 (referencia 2 que no es patente), y se considera que la atenuación de la actividad, será una razón para la expresión de la diabetes. Por consiguiente, se espera que podría ser aliviada. la hiperglucemia postprandial de los diabéticos En la actualidad, el péptido similar al glucagón (al que nos referimos en lo sucesivo como "GLP-1") es conocido como un compuesto que exhibe la actividad de incretina más efectiva en los humanos. El GLP-1 es inmediatamente desactivado después de ser secretado en la sangre, y es conocido que la desactivación es esencialmente debida a la acción de la DPP-IV que lo disocia (referencia 3 que no es de patente). Además, el GLP-1 desactivado disociado por DPP-IV se enlaza a un receptor de GLP-1 y evita que el GLP-1 se enlace al receptor. Por consiguiente, se considera que por lo tanto, la acción de la incretina de GLP-1 es atenuada (referencia 4 que no es patente). Por estas razones, se considera que un inhibidor de DPP-IV puede evitar la desactivación del GLP-1, mejorando de este modo la acción de la incretina del GLP-1 activo, y, como resultado puede prevenir la hipergiucemia postprandial en los diabéticos. Además, debido a que la incretina mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa en los humanos, se espera que el inhibidor de DPP-IV pueda ser un remedio seguro sin efectos laterales, tales como hipergiucemia, la cual se ve con frecuencia en el uso de los remedios de secreción de insulina existentes. Por otra parte, son conocidos algunos derivados de 2-cianopirrolidina, que tienen una actividad de inhibición de la DPP-IV (referencias de patente 1 a 7). De dichas referencias, la Publicación Internacional WO02/30890, folleto (referencia de patente 5) describe específicamente compuestos de la fórmula general (A), diciendo que los compuestos serán efectivos para la prevención y remedio de la diabetes y para la prevención y remedio de otras enfermedades que son inducidas o exacerbadas por la tolerancia dañada de la glucosa, la hiperinsulinemia y las complicaciones diabéticas.
(En la fórmula, los símbolos son tal y como se definen en el documento de patente). Por otra parte, la Publicación Internacional WO02/38541 , folleto (referencia de patente 6) describe compuestos de una fórmula general (B), diciendo que los compuestos inhiben de manera importante el aumento del nivel de glucosa en la sangre en una prueba oral de tolerancia a la glucosa con ratas Zucker Fatty.
(En la fórmula, los símbolos son tal y como se definieron en el documento de patente). La Publicación Internacional WO03/002553, folleto (referencia de patente 7) describe compuestos de las fórmulas generales (C), (D), (E), (F), (G) y (H), diciendo que los compuestos son útiles para tratamientos de enfermedades tales como la diabetes, obesidad.
(En la fórmula, los símbolos son tal y como se definieron en el documento de patente). Debido a esa situación, se desea mucho desarrollar fármacos que tengan una actividad de inhibición de al DPP-IV que sea excelente. Referencia 1 que no es de patente: Mentlein R., Regulatory Peptide, 1999, Vol. 85, páginas 9 a 24. Referencia 2 que no es de patente: Nauck M.A., Diabetología, 1986, Vol. 29, páginas 46 a 52. Referencia 3 que no es de patente: Drucker D.J., Diabetes, 1998, Vol, 47, páginas 159 a 169. Referencia 4 que no es de patente: Knudsen L.B., European Journal of Pharmacology, 1996, Vol. 318, páginas 429 a 435. Referencia de patente 1: Publicación Internacional W098/19998, folleto. Referencia de patente 2: Publicación Internacional WO01/96295, folleto. Referencia de patente 3: Publicación Internacional WO00/34241, folleto. Referencia de patente 4: Publicación Internacional WO01/55105, folleto. Referencia de patente 5: Publicación Internacional WO02/30890, folleto. Referencia de patente 6: Publicación Internacional WO02/38541, folleto. Referencia de patente 7: Publicación Internacional WO03/002553, folleto. Descripción Detallada de la Invención Los inventores actuales hicieron investigaciones extensas e intensas con respecto a compuestos que tienen actividad de inhibición de la DPP-IV, los cuales se espera que sean efectivos para la diabetes dependiente de la insulina (diabetes tipo 1), diabetes no dependientes de la insulina (diabetes tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina y obesidad. Como resultado, se ha descubierto que un derivado novedoso de 2-ciano-4-fluoropirrolidina o una sal del mismo de la presente invención, tiene una actividad excelente de inhibición de la DPP-IV, conduciendo al cumplimiento de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de 2-ciano-4-fluoropirroIidina de la siguiente fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil como un inhibidor de la DPP-IV. en donde A representa piperidin-4-ilo, oxetan-3-ilo, pirrolidin-3-iIo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, pirazolidin-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5- ilo, 8-azabicilo[3.2.1]oct-3-Mo o tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, cada uno de los cuales puede ser substituido pero excluyendo el piperidin-4-ilo, el cual es substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de propano-2-sulfon¡lo, 2,4,6-trimetiIbencenosulfonilo, fenilmetanosulfonilo, 2-nafta!en-1-iletanosulfonilo, 7,7-dimetil-6-oxonorbornan-1-¡Imetanosulfonilo, 4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfeniIo, 4-cianofeniIo, 4-ciano-3-f luorofenilo, 4-ciano-3,5-difluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, benzoxazol-2-ilo y bencilo; y el pirrolidin-3-ilo, el cual es substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de propano-2-sulfonilo, 3-cianop¡ridin-6-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo y 4-fluorobencilo; y 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo el cual es substituido por etoxicarbonilo. En la fórmula (I), A es preferentemente piperidin-4-i!o u 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo, cada uno de ios cuales puede ser substituido, más preferentemente por un grupo de la fórmula general (II): en donde B representa carbonilo, sulfonilo o un solo enlace; R1 representa alquilo inferior, arilo, un hetero anillo aromático y cada uno de los cuales puede ser substituido; 2 representa alquilo inferior el cual es opcionalmente substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de -OH y alquilo inferior-O-, o representa -H. En la fórmula (II), B es preferentemente carbonilo o sulfonilo. En la fórmula (II), R es preferentemente alquilo inferior el cual es substituido opcionalmente más preferentemente por alquilo inferior, el cual es substituido opcionalmente por un grupo seleccionado del grupo consistente de -OH o flúor, y aún más preferentemente metilo o etilo, y cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de -OH y flúor, y más preferentemente metilo o etilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por -OH. En la fórmula (II), R2 es preferentemente alquilo inferior el cual es opcionalmente substituido por -OH, más preferentemente metilo o etilo, y cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por -OH, y aún más preferentemente metilo, etilo o hidroximetilo, más preferentemente metilo. La estructura química de los derivados de 2-ciano-4-fluoropirrolidina de la presente invención se caracterizan porque un hetero anillo no aromático opcionalmente substituido se enlaza a la posición 1 de una estructura 2-ciano-4-fluoropirrolidina por medio de aminometilenocarbonilo, y las características farmacéuticas del mismo son que el derivado tiene una actividad de inhibición de la DPP-IV. De los compuestos de la fórmula (I), los preferidos son aquellos en donde A es piperidin-4-ilo u 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y los más preferidos son aquellos en donde A es un grupo de la fórmula (II); y aún más preferidos son aquellos en donde A es un grupo de la fórmula (II), B es carbonilo o sulfonilo, R1 es alquilo inferior opcionalmente substituido, R2 es metilo, etilo o hidroximetilo; y los más preferidos son aquellos en donde A es un grupo de la fórmula (II), B es carbonilo o sulfonilo, R1 es metilo o etilo y cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de -OH y flúor, R2 es metilo. De esos compuestos, los especialmente preferidos son los siguientes: 4-fluoro-1-({[1-(metanosulfonil)piperidin-4-iI]amino}-acetil)pirrolidin-2-carbon¡trilo, 4-fluoro-1 -({[4-metil-1 - (metanosulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fIuoro-1-{[(1-glucoloiIpiperidin-4-¡l)amino]-acetil}pirrolidin-2-carbon¡trilo, 4-fuúoro-1 -{[(1 -glucoIoil-4-metilpi eridin-4-il)amino]- acetil}pirro!idin-2-carbonitrilo, 4-f luoro-1 -{[(1-fluoroacetil-4-metiIpiperidin-4-il)amino]-acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -{[(1 -formilpiperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -{[(1 -formil-4-metilpiperidin-4-il)amino]acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, o 4-fIuoro-1 -({[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-amino}acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo los más preferidos los siguientes: 4-fluoro-1 -({[4-metil-1 - (meta nos u If o n i I ) p i peridin-4-i I]-amino}acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo, o 4-fluoro-1 -{[(1 -glucoloil-4-metilpiperidin-4-il)amino]-acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I), A es un grupo de la fórmula (II) y B es carbonilo. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto anteriormente mencionado, especialmente una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto anteriormente mencionado para la curación y/o la prevención de la diabetes. dependiente de la insulina (diabetes del tipo 1), diabetes no dependiente de la insulina (diabetes del tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina u obesidad; y una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, el compuesto mencionado anteriormente para el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Los compuestos de la presente invención serán descritos a continuación de una manera más detallada. En la presente descripción, el termino "alquilo inferior", significa un alquilo lineal o ramificado de Ci-6, por ejemplo, incluyendo concretamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo, etc. Preferentemente es metilo, etilo, propilo o isopropilo, y más preferentemente metilo o etilo. "Arilo" significa un grupo de monocíclico a tricíclico de C6-14 monovalente aromático que consiste de átomos de carbono, por ejemplo, incluyendo concretamente fenilo o naftilo, etc. De preferencia es fenilo. "Hetero anillo aromático" significa un grupo monovalente aromático de monocíclico a tricíclico que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo, incluyendo concretamente furanilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, isoxazolilo, triazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazoMIo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, quinazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, imidazopiridinilo e imidazopirimidinilo, etc. De preferencia es piridilo. El substituyente aceptable para el "piperidin-4-ilo, oxetan-3-ilo, pirro!idin-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, pirazolidin-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo o tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo" opcionalmente substituido para A puede ser cualquiera y cada uno de estos grupos que generalmente se pueden usar, y el grupo A puede tener uno o más, preferentemente de 1 a 4 substituyentes. Incluyendo el átomo de carbono del A que enlaza directamente al grupo NH en la fórmula (I), el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno del anillo puede ser substituido. Además, el átomo de azufre del anillo puede ser oxidado. El substituyente para enlazarlo al átomo de carbono incluye un grupo substituyente X, -OH, -O-X, halógeno, -CO-X, -COO-X, -S02-X, y -CON R'. Preferentemente, es un alquilo o arilo inferior, y cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de -OH, alquilo inferior-O-, arilo-O-, halógeno, ciano y nitro, más preferentemente alquilo inferior opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado a partir de -OH y flúor.
R y R' pueden ser el mismo o diferente, representando alquilo inferior opcionalmente substituido por -OH, o -H (lo mismo debe de aplicar en lo siguiente). El termino "grupo X substituyente" significa que incluye alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, hetero anillo no aromático y hetero anillo aromático y cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de -OH, alquilo inferior-O-, arilo-O-, halógeno, ciano y nitro (lo mismo será aplicable más adelante). Por otra parte, el substituyente para enlazarlo al átomo de nitrógeno incluye un grupo substituyente X, -CO-X, -COO-X, -S02-X, y -CONRR'. Preferentemente es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o un hetero anillo aromático y cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH, alquilo inferior-O-, arilo-O-, halógeno, ciano y nitro; o alquilo inferior -S02 (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH, alquilo inferior-O-, arilo-O-, halógeno, ciano y nitro); o -S02-arilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente de -OH, alquilo inferior-O-, arilo-O-, halógeno, ciano y nitro). El término "alquenilo inferior" significa un alquenilo C2-6> por ejemplo, que incluye concretamente vinllo, alilo, 1-propenllo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. El termino "alquinilo inferior" es un alquinilo C2-6, incluyendo concretamente, por ejemplo, etinilo, 1-propiniIo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. El termino "cicloalquilo" significa un residuo monovalente 03-14 de un anillo de carbono, y éste puede ser fundido por un puente. Concretamente, por ejemplo, incluye ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, bornilo, norbornilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1 ]oct¡lo y biciclo[3.3.1 jnonilo. El termino "cicloalquenilo" significa un residuo de anillo de carbono C3-14 que corresponde al "cicloalquilo" pero que está parcialmente insaturado, por ejemplo, incluyendo concretamente ciclopentenilo, ciclohexenilo y norbornenilo. El termino "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente flúor, cloro o bromo, más preferentemente flúor. Los compuestos de la presente invención incluyen mezclas de varios estereoisómeros, tales como isómeros tautoméricos e isómeros ópticos, y aquellos aislados de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales de adición ácida. Dependiendo del tipo de substituyentes en los mismos, pueden formar sales con bases. Concretamente, las sales incluyen sales de adición ácida con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico; sales con aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico, ácido glutámico, o con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, o con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina; o con aminoácidos básicos, tales como lisina, ornitina; y sales de amonio. Los compuestos de la presente invención pueden incluir además hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables y cristales polimórficos. De manera natural, la presente invención no debería estar limitada a los compuestos descritos en los ejemplos que se proporcionan más adelante, e incluyen todos lo derivados de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Incidentalmente, el compuesto de la presente invención incluye todos los denominados profármacos, es decir, compuestos que serán metabolizados y convertidos en el compuesto de la fórmula general (I) anterior o su sal dentro de los humanos. Como el grupo para formar los profármacos se enumeran aquellos grupos descritos en Prog. Med., 5, páginas 2157 a 2161 (1985) and lyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs), Vol. 7, "Molecular Design", páginas 163 a 198 (1990), de Hirokawa Publishing Co. (Método de Producción) El compuesto de la presente invención y su sal farmacéuticamente aceptable puede ser producida a través de la aplicación de varios procesos de síntesis conocidos utilizando la característica, basados en la estructura básica del mismo y los tipos de los substituyentes. I ncidentalmente, en algunos casos, es efectivo que la tecnología de producción dependa del tipo de un grupo funcional, el grupo funcional es reemplazado por un grupo protector, es decir, un grupo que puede ser convertido fácilmente en un grupo funcional en una condición de su material de partida o intermediario. Posteriormente, si así se desea, el grupo protector es removido, haciendo posible de este modo obtener el compuesto deseado. Los ejemplos de un grupo funcional incluyen un grupo hldroxilo, un grupo carboxilo y un grupo amino. Los ejemplos de los grupos protectores del mismo incluyen los grupos protectores que se describen en la publicación de Greene y Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición), y estos pueden ser utilizados de manera conveniente dependiendo de las condiciones de la reacción. Un método de producción típico se describe a continuación.
(I I) en donde A tiene el mismo significado que anteriormente; y X representa un grupo de partida tal como un grupo halógeno o sulfoniloxi. El método comprende la alquilación de un compuesto (II) con una amina (III) de una fórmula general, A-NH2 para producir el compuesto (I) de la presente invención. La reacción se puede efectuar en la ausencia o presencia de un solvente. El solvente puede ser cualquiera de los hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, xileno, cetonas tales como metil etil cetona, acetona; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, diglimo; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol; cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua, y sus solventes mezclados. Dependiendo del tipo de substrato de reacción y las condiciones de la reacción, se puede seleccionar un solvente adecuado para la reacción. Se prefiere efectuar suavemente la reacción agregando una base a la reacción. Los ejemplos específicos de las bases son carbonatos alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; y aminas orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser producidos a partir de los compuestos (I) obtenidos de la manera indicada anteriormente, combinándolos, de cualquier manera deseada, algunos pasos conocidos pueden ser empleados generalmente por aquellos expertos en la técnica, tales como la alquilación, acilación, oxidación, reducción, e hidrólisis, etc. Producidos de esta manera, los compuestos de la presente invención pueden ser aislados y purificados ya que se encuentran en la forma de compuestos libres, o después salados en sus sales de una manera normal. El aislamiento y purificación se pueden efectuar en cualquier operación química ordinaria, tal como extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalización, y varios modos de cromatografía, etc. En el caso en donde los compuestos de la presente invención tienen un carbono asimétrico, ellos incluyen los isómeros ópticos. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos de una manera normal, por ejemplo, a través de la cristalización, del fraccionamiento con recristallzación con una sal adecuada, o a través de la cromatografía de columna. Los compuestos ópticos activos pueden ser producidos, iniciando a partir de un compuesto óptico activo adecuado. APLICABILIDAD INDUSTRIAL. Los compuestos de la presente invención tienen una actividad de inhibición de la DPP-IV. Especialmente, ellos tienen una actividad para inhibir la degradación del GLP-1, una hormona que actúa en las células ß pancreáticas para mejorar la secreción de insulina y regular de este modo, la glucosa de la sangre. Por lo tanto, basados en su efecto, los compuestos de la presente invención son útiles para remediar y/o para la prevención de la diabetes dependiente de la insulina (diabetes de tipo 1), especialmente la diabetes no dependiente de la insulina (diabetes del tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina y obesidad. La actividad excelente de inhibición de la DPP-IV de los compuestos de la presente invención ha sido confirmada mediante los métodos de prueba que se mencionan más adelante. (1) Prueba para la determinación de la actividad de inhibición de DPP-IV: La reacción se llevó a cabo en una placa de microtitulación de fondo plano de 96 depósitos. Una concentración variable del compuesto de prueba fue agregada a una solución acuosa que comprende 25 mM de clorhidrato de Tris, 140 mM de cloruro de sodio, 10 mM de cloruro de potasio, albúmina de suero bovino del grado RIA al 1%, y 0.01 mM de Gly-Pro-AMC (Bachem). A esta solución de reacción (95 µ?-Jdepósito), se le agregaron 5 µ?_ de plasma recolectado de voluntarios adultos saludables, y fue incubada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la reacción, se midió la intensidad de la fluorescencia (excitación 355 nm/emisión 460 nm), de cada depósito (ARVO, Perkin Elmer). Se promediaron los datos de 3 depósitos bajo las mismas condiciones. Se calculó la inhibición del grupo de prueba en relación con el grupo al que se le agregó el solvente y el valor lC5o del mismo fue obtenido a través del análisis logístico. Los resultados se proporcionan en la tabla 1. (Tabla 1) Lo anterior confirma la actividad de inhibición de la DPP-IV de los compuestos de la presente invención. (2) Prueba de la duración de la actividad de inhibición de DPP-IV en los ratones: Se agruparon ratones machos ICR (Nippon SLC) en un grupo de prueba y un grupo de control de 5 sujetos cada uno. Se disolvió un compuesto de prueba (10 mg/kg) en agua purificada, y se administró oralmente. El agua purificada sola fue administrada oralmente a los ratones del grupo de control. A la media hora, 6, y 12 horas posteriores a la administración, la sangre de cada ratón fue recolectada a través del plexo venoso orbital de los mismos. La sangre recolectada fue inmediatamente centrifugada para aislar el plasma, y la fue medida actividad de la DPP-IV en el plasma.
El proceso de la determinación de la actividad en el plasma de la DPP-IV fue el siguiente: La reacción se llevó a cabo en una placa de 96 depósitos. Se le agregaron 5 µ? del plasma recolectado a una solución acuosa (95 µ?/depósito) que comprende 25 mM de clorhidrato de Tris, 140 mM de cloruro de sodio, 10 mM de cloruro de potasio, albúmina de suero bovino al 1%, y 0.01 mM de Gly-Pro-AMC (Bachem), y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. La intensidad de la fluorescencia (excitación 355 nm/emisión 460 nm), de cada depósito fue medida (ARVO, Perkin Elmer). La intensidad fluorescente del depósito, al cual fue agregado el plasma recolectado del grupo de control, por el 100%. Basados en ella, la actividad de la DPP-IV del plasma recolectado del compuesto de prueba administrado a los ratones fue calculada, y se obtuvo la diferencia de la actividad entre el grupo de control y el grupo de prueba. Esto indicó la inhibición en el grupo de prueba. El resultado se proporciona en la tabla 2. (3) Prueba para la duración de la actividad de inhibición de DPP-IV en ratas: Se agruparon ratas SD macho (Clea Japan), en un grupo de prueba y un grupo de control de 5 sujetos cada uno. Un compuesto de prueba (10 mg/kg) fue disuelto en agua purificada, y administrado oralmente. El agua purificada sola fue administrada oralmente a las ratas del grupo de control. A la media hora, 6, y 12 horas posteriores a la administración, la sangre fue recolectada de cada rata a través de la vena de la cola de la misma. La sangre recolectada fue centrifugada inmediatamente para aislar el plasma, y se midió la actividad de la DPP-IV en el plasma de acuerdo con el mismo proceso que con la prueba de duración de la actividad de inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), mostrado en el punto (2). La intensidad fluorescente del depósito, el cual se agregó el plasma recolectado del grupo de control, fue del 100%. Basados en ella, se calculó la actividad de la DPP-IV del plasma recolectado del compuesto de prueba administrado a las ratas, y la diferencia de la actividad entre el grupo de control y el grupo de prueba fue obtenida. Esto indicó la inhibición del grupo de prueba. Los resultados se proporcionan en la tabla 3. (Tabla 2) Prueba para la duración de la actividad de inhibición de DPP-IV en los ratones.
(Tabla 3) Prueba para la duración de la actividad inhibición de DPP-IV en ratas. inhibición de la inhibición de la actividad en el plasma actividad en el plasma compuesto de prueba de DPP-IV después de DPP-IV después de 6 horas / % de 12 horas /% Ejemplo 14 92 87 Ejemplo 34 96 94 Ejemplo 36 92 86 Ejemplo 41 93 89 Compuesto Comparativo 1 65 38 Compuesto 77 55 Comparativo 2 Compuesto 80 45 Comparativo 3 En la tabla 3, el compuesto comparativo 1 representa los ejemplos del 4 al 9 descritos en la referencia de patente 5, el compuesto comparativo 2 representa los ejemplos del 4 al 17 descritos en la patente de referencia 5, el compuesto comparativo 3 representa el ejemplo 33 descrito en la referencia de patente 7; cada referencia de patente se mencionó anteriormente. La estructura de los compuestos comparativos del 1 al 3 se mostrará más adelante. Compuesto comparativo 1 Compuesto comparativo 2 Compuesto comparativo 3 La tabla 2 y la tabla 3 anteriores muestran que los compuestos de la presente invención tienen buenas actividades orales y sus actividades duran aún después de 6 horas y 12 horas de su administración. Estos resultados confirman que los compuestos de la presente invención tienen mejores actividades orales y duración ¡n vivo en comparación con los compuestos comparativos del 1 al 3.
La composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo uno o más de los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser preparados mediante ei uso de un vehículo, un portador, y otros aditivos generalmente utilizados para formular composiciones farmacéuticas. Pueden ser administrados oral o parenteralmente en cualquier forma de tabletas, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, pildoras, líquidos, inyecciones, supositorios, ungüentos o cataplasmas. La dosis clínica de los compuestos de la presente invención puede ser determinada convenientemente, dependiendo de la condición, el peso corporal, la edad y el sexo de los pacientes a los cuales es administrada, pero es favorable, en general, a partir de 0.1 a 500 mg/adulto/día para la administración oral, y desde 0.01 a 100 mg/adulto/día para la administración parenteral. Esta puede ser administrada a todos los pacientes toda a la vez, o puede ser dividida en unas cuantas porciones de administración unas cuantas veces. Debido a que la dosis varia dependiendo de varias condiciones, puede ser menor que el rango mencionado anteriormente. Como una composición sólida para la administración oral de los compuestos de la presente invención, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, etc. La composición sólida de esos tipos comprende una o más substancias activas mezcladas con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, aluminato de metasilicato de magnesio. De una manera normal, la composición puede contener cualesquiera otros aditivos excepto los diluyentes inertes indicados anteriormente, por ejemplo, en la forma de lubricantes tales como estearato de magnesio, un desintegrador tal como glicolato de celulosa de calcio, un estabilizador, tal como lactosa, y un solubilizador o promotor de dilución, tal como ácido glutámico o ácido aspártico. Si se desea, las tabletas y pildoras pueden ser recubiertas con una película de azúcar o substancias gástricas o entéricas, tales como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. Una composición líquida para la administración oral incluye, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares, farmacéuticamente aceptables, los cuales contienen los diluyentes inactivos normales, tales como agua pura o alcohol etílico. Además de los diluyentes inertes, esas composiciones pueden contener además auxiliares farmacéuticos tales como solubilizadores, auxiliares de dilución, promotores de humedecimiento, promotores de suspensión, y también edulcorantes, saborizantes, aromas y conservadores.
La inyección para la administración parenteral incluye, por ejemplo, soluciones libres de gérmenes, acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. El diluyente para las soluciones acuosas y suspensiones incluye, por ejemplo, agua destilada, y solución salina fisiológica para inyecciones. El diluyente para las soluciones no acuosas y suspensiones incluye, por ejemplo, p ropi léng I icol , polietllénglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva; alcoholes, tales como alcohol etílico, Polisolvato 80 (nombre comercial). Estas composiciones pueden contener además aditivos tales como reguladores de isotonicidad, conservadores, promotores de humedecimiento, emulsificadores, dispersantes, estabilizantes (por ejemplo, lactosa), solubilizadores, y promotores de disolución. Estos son esterilizados mediante la filtración de los mismos a través de filtros que atrapan las bacterias, o agregando microbicidas a los mismos, o exponiéndolos a radiaciones. Las composiciones sólidas libres de gérmenes pueden ser producidas con anterioridad, y pueden ser disueltas en agua libre de gérmenes, o en solventes libres de gérmenes para inyección, antes de utilizarlos. La presente invención se describe concretamente con referencia a los ejemplos siguientes, los cuales, sin embargo, no pretenden restringir el alcance de la presente invención. Algunos compuestos de partida utilizados en los ejemplos son novedosos, y los métodos de producción de los mismos a partir de compuestos conocidos, tal y como se describen en los Ejemplos de Referencia. Ejemplo de Referencia 1. Se agregó en forma de gotas una suspensión de 1.4 g de monoclorhidrato de (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida preparada de acuerdo con un método similar al que se describe en la referencia de patente (Publicación Internacional WO02/38451, folleto), y 3.0 mi de N, N-diisopropiletilamina en 10 mi de cloroformo, a una solución de 0.73 mi de cloruro de cloroacetilo en 14 mi de cloroformo bajo enfriamiento con un baño de hielo, y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos bajo enfriamiento con un baño de hielo. Entonces la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. Se le agregó en forma de gotas una solución del residuo resultante en 14 mi de cloroformo, 2.4 mi de anhídrido trifluoro acético bajo enfriamiento con un baño de hielo. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción llegara a la temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hora. Ésta fue concentrada bajo presión reducida, y se le agregó ácido clorhídrico 0.1 M al residuo resultante, y luego fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado con cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1), para obtener 0.84 g de (2S,4S)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo. RMN: 2.33-2.67 (2H,m), 3.60-4.05 (2H,m), 4.35-4.55 (2H,m), 4.95-5.05, 5.30-5.60 (2H,m). Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 2 al 4 mostrados en la tabla 4, fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, a partir de los compuestos de partida correspondientes. Ejemplo de Referencia 5 A una suspensión de 790 mg de clorhidrato ter-butilo exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilcarbamato, preparado de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem. (1991), 34, páginas 656 a 663 o en J. Heterocycl. Chem. (1982), 19, páginas 485 a 488, en 10 mi de cloruro de metilo y 5 mi de ?,?-dimetilformamida, se le agregaron 1.3 g de trietilamina y 1.05 g de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día y concentrada bajo presión reducida. Se le agregó agua al residuo resultante, y éste fue extractado con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y luego secada sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado con cromatografía de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/3), y cristalizado a partir de éter dietílico-hexano para obtener 600 mg de ter-butil exo-8-(metanosulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilcarbamato en la forma de un sólido incoloro. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 6 al 16 mostrados en la tabla 4, fueron preparados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5, a partir de los compuestos de partida correspondientes. Ejemplo de Referencia 17 Se agregó una solución de cloroformo de 2.0 g de ter-butil piperidin-4-ilcarbamato a una solución mezclada de 4.7 mi de anhídrido acético y 1.9 mi de ácido fórmico, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. Se le agregó agua a la mezcla de reacción, y ésta fue extractada con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 M, hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Esto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo de resultante fue purificado con cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/MeOH = 50/1) para obtener 1.7 g de ter-butil (1-formilpiperidin-4-il)carbamato. El compuesto del Ejemplo de Referencia 18 mostrado en la tabla 4, fue preparado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 17, a partir del compuesto de partida correspondiente.
Ejemplo de Referencia 19 Se le agregaron a una solución de 3.0 g de ter-butil piperidin-4-ilcarbamato en 60 mi de cloruro de metileno, 2.5 mi de trietilamina, 2.4 g de HOBt, 1.3 g de ácido hidroxiacético y 3.5 g de clorhidrato WSCD, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le agregó a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 M, y ésta fue extractada con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La mezcla fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado con cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/MeOH = 50/1) para obtener 2.8 g de ter-butil [1(-hidroxiacetil)piperidin-4-il]carbamato. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 20 al 24 mostrados en la tabla 4, fueron producidos de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 19, a partir de los compuestos de partida correspondientes. Ejemplo de Referencia 25 Se agregó una suspensión de 1.0 g de clorhidrato de ter-butil piperidin-4-ilcarbamato y 0.6 mi de trietilamina en 15 mi de cloruro de metileno, a una solución de 418 mg de trisfosgen en 10 mi de cloruro de metileno bajo enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas con enfriamiento con hielo, y luego se le agregó a la misma una solución de 358 mg de piperidina y 0.6 mi de trietilamina en 5 mi de cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se le agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% a la mezcla de reacción, y ésta fue extractada con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera, y luego secada con sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue removido bajo presión reducida. El sólido resultante fue lavado con éter para obtener 440 mg de ter-butil [1 -(piperidin-l-carbonil)piperidin-4-il]carbamato. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 26 y 27, mostrados en la tabla 4, fueron producidos de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25, a partir de los compuestos de partida correspondientes. Ejemplo de Referencia 28 Se agregaron 2.0 g de ácido m-cloroperbenzoico a 1.0 g de ter-butil [1 - (tiomorfolin-4-carbonil)piperidin-4-il]carbamato en 10 mi de cloruro de metileno, bajo enfriamiento con un baño de hielo. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente, y fue agitada durante 16 horas. Se le agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa de tiosulfato de sodio saturado y ésta fue extractada con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue removido bajo presión reducida. El sólido resultante fue lavado con éter diisopropílico para obtener 607 mg de ter-butil [1-(1,1-dioxotiomorfolin-4-carbonil)piperidin-4-il]carbamato. Ejemplo de Referencia 29 Se calentó bajo reflujo durante 8 horas una solución de 500 mg de ter-butil piperidin-4-ilcarbamato y 345 mg de fluoroacetato de etilo en 1 mi de trifluoroetanol. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y se le agregó al residuo resultante ácido clorhídrico 1 M. Luego, el residuo fue extractado con EtOAc, y la capa orgánica fue lavada con hidrogenocarbonato acuoso de sodio saturado y salmuera. Ésta fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado con cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 30/1) para obtener 345 mg de ter-butil [1 -(fluoroacetil)piperid¡n-4-iljcarbamato. El compuesto del Ejemplo de Referencia 30 mostrado en la tabla 4, fue producido de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29, a partir del compuesto de partida correspondiente. Ejemplo de Referencia 31 Se agregaron 15 mi de cloruro de hidrógeno 4 M en EtOAc a una solución de 500 mg del compuesto del Ejemplo de Referencia 5 en 15 mi de EtOAc, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 9 horas. El sólido resultante fue recolectado mediante filtración para obtener 400 mg de un sólido incoloro de clorhidrato de exo-8-(metanosulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-i lamina. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 32 al 49 mostrados en la tabla 4, fueron producidos de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31, a partir de los compuestos de partida correspondientes. Ejemplo de Referencia 50 Se le agregaron 300 mg de paladio en carbón al 10% a una solución de 1.4 g del compuesto del Ejemplo de Referencia 22 en 30 mi de MeOH, y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche bajo hidrógeno atmosférico a temperatura ambiente. El material insoluble fue removido mediante filtración y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener 400 mg de un sólido incoloro de 2-(4-amino-4-metilpiperidin-1 - il)-2-oxoetanol. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 51 al 55 mostrados en la tabla 4, fueron producidos de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 50, a partir de los compuestos de partida correspondientes. Ejemplo de Referencia 56 Se agregaron 20 mi de ácido clorhídrico 6 M a 2.2 g del compuesto del Ejemplo de Referencia 42, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y se le agregaron tolueno y MeOH al residuo, y éste fue concentrado nuevamente. El residuo resultante fue cristalizado a partir de MeOH-éter dietílico, y recolectado para obtener 1.22 g de [4-amino-1-(metanosulfoniI)piperidin-4-¡i]metanol. Los significados de las abreviaturas de las tablas se mencionan a continuación (y los mismos deben de ser aplicables más adelante). f: Número de Ejemplo de Referencia Sal: Sal (HCI: clorhidrato, fum: fumarato, no descrito: compuesto libre) Estructura: Formula Estructural Datos: Datos fisicoquímicos (RMN: pico d [ppm], en RMN-1H, en el cual el estándar interno es (CH3)4Si y el solvente para la medición es DMSO-d6, FAB-MS: datos del espectro de masa FAB, p.f.: punto de fusión) Me: metilo, Boc: t-butiloxicarbonilo, Ms: metanosulfonilo, Bn: Bencilo. (Tabla 4) (Tabla 4 continuación) (Tabla 4 continuación) (Tabla 4 continuación) (Tabla 4 continuación) Ejemplo 1. A una suspensión de 451 mg de monoclorhidrato de 1-(metanosulfonil)piperidin-4-amina preparado de acuerdo con el método descrito en el folleto de la Publicación Internacional WO0218380, y 435 mg de carbonato de potasio en 8 mi de acetonitrilo, se le agregaron 200 mg de (2S,4S)-1-(cloroacetil)-4-fIuoropirrolidina-2-carbonitrilo, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días. El material insoluble fue removido mediante filtración, y se le agregaron 1.20 g de gel de sílice al filtrado, y la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado con cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol/amoniaco acuoso al 28% = 100/1/0.1 a 20/1/0.1) para obtener 487 mg de un amorfo incoloro, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material insoluble fue recolectado mediante filtración, lavado con etanol, y secado bajo presión reducida. Se disolvieron 230 mg del sólido incoloro resultante en 2 mi de tetrahidrofurano y 4 mi de metanol, al cual se le agregaron 80 mg de ácido fumárico. La solución resultante fue concentrada bajo presión reducida hasta que la cantidad del solvente llegó a ser de aproximadamente 2 mi, y entonces se le agregaron 5 mi de etanol a la misma y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La precipitación fue recolectada mediante filtración, lavada con etanol y secada bajo presión reducida para obtener 217 mg de un cristal incoloro de monofumarato de (2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(metanosulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo. De la misma manera que en el Ejemplo 1, los compuestos de los Ejemplos 2 al 47 mostrados en las tablas 5 y 6 fueron preparados a partir de los compuestos de partida correspondientes. Los significados de las abreviaturas de las tablas se mencionan más adelante (los mismos serán aplicables también más adelante). Ex: Número de ejemplo A: Substituyente en la fórmula general tBu: t-butilo, et:. etilo, n-tr: N-propilo, -pr: isopropilo, ac: acetilo (Tabla 5) (Tabla 5 Continuación) (Tabla 5 continuación) (Tabla 6) E n lo s u ces ivo , l os d atos d e RM N d e a l g u n o s co m p u estos d e ej e m p l o se m u estra n e n l a Tabl a 7. (Tab l a 7 ) Ejemplo Datos (Sal) 1 NMR:1.30-1.50(2H,m),1.65-2.05(2H,m),2.20-2.60(2H,m),2.60-3.00(6H,m),3.40-3.85( (fum) 5H,m),3.85-4.02(lH,m),4.90-5.04,5.30-5.60(2H,m),6.S7(2H,s). 2 NMR:1.95-2.40(2H,m),3.30-4.30(9H,m),4.40-4.75,5.20-5.60(2H,m),6.55(2HJs). (fum) NMR:1.30-1.50(2H,m),l .75-1.90(2H,m),l .95-2.15(2H,m),2.25-2.70(3H,m),2.75-2.95( 3 (fum) 2H)m),3.45-3.60(3H,m),3.60-3.85(2H>m),3.85-4.20(lH,m),4.80-5.38,5.38-5.60(2H,m) ,6.56(2H,s),7.20-7.37(5H,m). NMR:1.00-1.15(3H,m),1.45-1.70(lH,m),1.90-2.10(lH,m),2.25-2.75(3H,m),2.75-2.95( 4 (fum) 2H,m),3.12-3.25(lH,m),3.25-4.10(6H,m),4.90-5.38,5.38-5.60(2H,m)!6.58(2H,s),7.20- 7.40(5H,m). 5 N R:1.25-2.05(16H,m),2.20-2.90(5H,m),3.00-4.00(7H,m),4.75-5.38,5.38-5.60(2H,m (fum) ),6.54(2H,s). 6 N R:0.75-0.90(9H5m))0.90-1.10(2H,m),1.20-1.55(7H,m),1.55-2.10(4H,m),2.10-4.05( (fum) 10H,m),4.60-5.38)5.38-5.60(2H1m),6.55(4H,s). 1M R:1.20-1. 5(2H,m),l .70-1.90(2H,nn),2.30-2.60(2H,m),2.60-2.90(lH,m),3.20-3.35( 7 (fum) 2H)m),3.35-3.55(lH>m),3.55-3.70(2H,m),3.70-4.05(3H,m),4.90-5.34,5.34-5.60(2H>m) ,6.57(2H,s). NMR:0.98(6H,t),2.25-2.80(8H,m),3.00-3.20(2H,m),3.30-3.80(5H,m),3.80-4.30(lH,m) 8 (fum) ,4.70-5.38(lH,m),5.38-5.65(lH,m),3.70-4.05(3H,m),4.90-5.34,5.34-5.60(2H,m)>6.60( 4H,s). 9 NMR:1.35-1.55(6H,ni))2.10-2.45(2H,m),2.60-2.75(lH,m)!2.98-3.65(4H>m))3.80-3.95( (fum) 1 H,m),4.00-4.35(1 H,m),4.70-4.95,5.15-5.40(3H,m),6.59(2H,s),7.15-7.45(5H,m). 10 NMR: 1.24-1.50(2H,m),l .70-2.04(2?,??),2.30-3.04(4?,? ),3.40-4.15(7H,m),4.90-5.05, (fum) 5.30-5.60(2H,m),6.58(2H,s),7.02(2H,d),7.55(2H,d). 11 N R:1.20-1.40(2H,m))1.70-2.00(2H,m),2.30-3.20(4H,m)13.40-4.10(5H>m),4.20-4.40( (fum) 2H,m),4.90-5.60(2H,m),6.57(2H,s),6.95(lH,d), 7.83(lH,m),8.45(lH,d). 13 N R:1.35-1.53(2H>m),1.55-1.75(2H,m)>1.85-2.05(4H>m)>2.30-2.60(2H,m),2.88-3.04( (fum) 4H,m),3.35-4.00(4H,m),4.05-4.25(2H,m),4.90-5.04,5.28-5.60(2H,m). 14 MR:1.05-1.20(3H,s),1.45-1.80(4H,m),2.30-2.65(2H,m),2.85(3H,s),3.00-3.30(4H,m), (fum) 3.35-3.85(3H,m),3.92-4.10(lH,m),4.97-5.02,5.30-5.62(2H,m),6.58(2H,s). 15 NMR: 1.25-1.60(2H,m),l .60-2.05(2H!m),2.20-2.90(5H,m),3.00-4.25(6H,ni),4.70-5.00) (fum) 5.20-5.60(2H,m),6.52(lH!s),7.70-8.00(2H,m),8.05-8.20(2H,m). 19 NMR:1.04-1.35(2H,m),1.75-1.95(2H,m),2.30-2.60(2H,m),2.65-2.90(2H,m),3.0l-3.10( (fum) lH,m),3.38-4.05(6H,m),4.96-5.35,5.36-5.56(2H,m),6.58(2H,s))7.97(lH,s). 21 NMR:1.05-1.40(2H,m),1.86(2H,br),2.30-2.65(lH,ni),2.77-2.81(2H,m),2.90-3.05(lH, (fum) n .3.47-4.16(11 H,m),4.98-5.40,5.34-5.57(2H,m),6.58(2H,s). 28 NMR:1.20-1.36(2H,m),1.72-1.90(2H,m),2.30-2.62(l H,m),2.70-2.82(3Hsm),3.05-3.15( (fum) 4H,m),3.50-4.00(9H,m),4.95-5.37(lH,m),5.40-5.60(lH,m),6.57(2H,s). 34 NMR:1.05-1.20(3H,s), 1.30-1.70(4H,m),2.30-2.65(2H,m))3.10-4.10(10H,m),4.92 (fum) -5.05,5.32-5.62(2H,m),6.58(2H,s). 36 NMR:1.08>l.l l(3H)s),1.30-1.65(4H,m),2.30-2.70(2H,m),3.20-4.10(8H,m),4.90-5.05,5 (fum) .33-5.60(2H,m),6.59(2H,s),7.96(lH,s). 41 NMR:1.06,1.08(3H,s))1.38-1.56(4H,ra),2.33-2.67(2H,m),3.17-4.03(8H,ra),4.98-5.57(4 (fum) H,m),6.60(2H,s).
Las estructuras de estos compuestos de la presente invención se mostrarán en la Tabla 8. Estos pueden ser preparados fácilmente de acuerdo con los métodos de producción mencionados anteriormente, de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos, y de acuerdo con cualesquiera otros medios obvios para aquellos expertos en la técnica, o de acuerdo con las modificaciones a dichos métodos. El significado de las abreviaturas de la Tabla se mencionan más adelante. No: Número de Compuesto (Tabla 8) (Tabla 8 continuación) (Tabla 8 continuación)

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de 2-C¡ano-4-fluoropirroIidina representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde A representa piperidin-4-ilo, oxetan-3-ilo, pirrolidin-3-¡lo, tetrahidro-2H-p¡ran-4-iIo, pirazolidin-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo o tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, cada uno de los cuales puede ser substituido, pero excluyendo el piperidin-4-ilo, el cual es substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de propano-2-sulfonilo, 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, fenilmetanosulfonilo, 2-naftalen-1-iletanosulfonilo, 7, 7-d i metí l-6-oxonorbornano-1 -ilmetanosulfonilo, 4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-ciano-3,5-difluorofenilo, 3-ciano-5-fIuorofenilo, benzoxasol-2-ilo y bencilo; pirrolidin-3-iIo el cual es substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de propano-2-sulfonilo, 3-cianopiridin-6-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo y 4-fluorobencilo; y 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo el cual es substituido por etoxicarbonilo. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde A es piperidin-4-ilo ó 8-azabiciclo[3.
  2. 2.1]oct-3-ilo, y cada uno de los cuales puede ser substituido.
  3. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, en donde A es un grupo de la siguiente fórmula general (II): en donde B representa carbonilo, sulfonilo o un enlace simple; R representa alquilo inferior, arilo o un hetero anillo aromático y cada uno de los cuales puede ser substituido; R2 representa alquilo inferior el cual es opcionalmente substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de -OH y alquilo inferior-O-, o representa -H.
  4. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en donde B es carbonilo o sulfonilo, R1 es alquilo inferior el cual es opcionalmente substituido, R2 es metilo, etilo o hidroximetilo.
  5. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde R1 es metilo o etilo, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado del grupo consistente de -OH y flúor, y R2 es metilo.
  6. 6. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, el cual es el siguiente: 4-fluoro-1 -{[( 1 - metanosulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -({[4-metil-1 -(rnetanosulfonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -{[(1 -glicoIoilpiperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -{[(1 - glicoloil-4metilpiperidin-4-¡l)amino]acet¡l}-pirrolid¡n-2-carbon¡trilo, 4-fluoro-1 -{[(1 -fluoroacetil-4-metilp¡peridin-4-il)amino]acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -{[(1 -formilpiperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo, 4-fluoro-1 -{[( 1 -formil-4-metil iperidin-4-il)amino]acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, o 4-fluoro-1 -({[1 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en el cual B es carbonilo.
  8. 8. Una composición farmacéutica la cual comprende como ingrediente activo, el compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1.
  9. 9. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 8, la cual es para remediar la diabetes dependiente de la insulina (diabetes tipo 1), diabetes no dependiente de la insulina (diabetes tipo 2), enfermedades resistentes a la insulina u obesidad.
  10. 10. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 8, la cual es un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV.
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