RU2288222C2 - Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль - Google Patents

Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2288222C2
RU2288222C2 RU2005101426/04A RU2005101426A RU2288222C2 RU 2288222 C2 RU2288222 C2 RU 2288222C2 RU 2005101426/04 A RU2005101426/04 A RU 2005101426/04A RU 2005101426 A RU2005101426 A RU 2005101426A RU 2288222 C2 RU2288222 C2 RU 2288222C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
fluoro
amino
carbonitrile
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2005101426/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005101426A (ru
Inventor
Масахико ХАЯКАВА (JP)
Масахико Хаякава
Кендзи НЕГОРО (JP)
Кендзи НЕГОРО
Сатоси МИЯМОТО (JP)
Сатоси МИЯМОТО
Такаюки СУЗУКИ (JP)
Такаюки Сузуки
Тацу МАРУЯМА (JP)
Тацуя Маруяма
Риосуке НАКАНО (JP)
Риосуке НАКАНО
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of RU2005101426A publication Critical patent/RU2005101426A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2288222C2 publication Critical patent/RU2288222C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 2-циано-4-фторпирролидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
где А представляет собой группу общей формулы (II):
Figure 00000002
где В представляет собой карбонил или сульфонил;
R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил или когда В представляет собой карбонил, R1 может быть водородом. R2 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, или водород. Соединение 1 представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы IV, что позволяет использовать его в фармацевтической композиции, которая предназначена для лечения инсулинзависимого диабета (диабет 1 типа), инсулиннезависимого диабета (диабет 2 типа), заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину, или ожирения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому производному 2-циано-4-фторпирролидина или его соли, которое может быть использовано в качестве лекарственного препарата, в частности в качестве ингибитора дипептидилпептидазы-IV (обозначаемой далее "DPP-IV"), и к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение в качестве активного ингредиента.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Дипептидилпептидаза-IV (DPP-IV) является сериновой протеазой, которая распознает и вырезает последовательность с пролином, гидроксипролином или аланином во второй позиции с ее N-конца (H-Xaa-Pro, H-Xaa-Hyp или H-Xaa-Ala, где Хаа ообзначает аминокислоту). Известно, что DPP-IV широко представлена в организме человека, не только в тканях почек, печени и слюнных желез, но также и в жидкостях организма, таких как сыворотка, моча и слюна. Хотя ее физиологическая роль к настоящему времени окончательно не прояснена, DPP-IV может участвовать в регулировании биологических функций, поскольку она отщепляет различные физиологически активные пептиды (непатентная ссылка 1). В частности, в настоящее время особо отмечено, что DPP-IV может контролировать активность гормона инкретина, который участвует в ингибировании увеличения глюкозы в крови.
Инкретин является гормоном, который секретируется в кишечнике человека после приема пищи, и он воздействует на β-клетки поджелудочной железы, усиливая секрецию инсулина, регулируя таким образом уровень глюкозы в крови. Известно, что активность инкретина ослаблена у больных диабетом 2 типа (непатентная ссылка 2), и это рассматривается как то, что ослабление активности может являться одной из причин проявления диабета. Соответственно, это предполагает, что гипергликемия после приема пищи у диабетиков может повышаться.
Пептид, сходный с глюкагоном (в дальнейшем именуемый "GLP-1"), в настоящее время известен как соединение, которое обладает наиболее эффективной инкретиновой активностью в организме человека. GLP-1 после секреции в кровь немедленно инактивируется, и известно, что данная инактивация в основном происходит вследствие действия DPP-IV, которая его расщепляет (непатентная ссылка 3). Далее, инактивированный GLP-1, расщепленный DPP-IV, связывается с рецептором GLP-1 и препятствует активной GLP-1 связываться с рецептором. Следовательно, предполагают, что инкретиновая активность GLP-1 поэтому ослабевает (непатентная ссылка 4).
В силу данных причин предполагают, что ингибитор DPP-IV может препятствовать инактивации GLP-1, таким образом повышая воздействие инкретина на активный GLP-1, и в результате может быть предотвращена гипергликемия после приема пищи у диабетиков. Кроме того, поскольку инкретин усиливает зависимую от глюкозы секрецию инсулина в организме человека, предполагается, что ингибитор DPP-IV может быть безопасным лекарственным средством, не обладающим побочным эффектом, таким как гипогликемия, которая часто наблюдается при использовании существующих лекарственных средств, вызывающих секрецию инсулина.
С другой стороны, известны некоторые производные 2-цианопирролидина, обладающие ингибирующей DPP-IV активностью (патентные ссылки 1-7).
Из них в международной публикации WO 02/30890 (патентная ссылка 5) конкретно описаны соединения общей формулы (А), и сказано, что эти соединения будут эффективны для профилактики и лечения диабета и для профилактики и лечения других заболеваний, вызванных или обострившихся в результате нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии и осложнений при диабете.
Figure 00000005
(Использованные в данной формуле символы имеют значения, указанные в патентном документе).
С другой стороны, в международной публикации WO 02/38541 (патентная ссылка 6) описаны соединения общей формулы (В), и сказано, что эти соединения значительно ингибируют повышение уровня глюкозы в крови в тесте на пероральную толерантность к глюкозе на крысах линии ожирения Цуккера (крысы Zucker Fatty).
Figure 00000006
(Использованные в данной формуле символы имеют значения, указанные в патентном документе).
В международной публикации WO 03/002553 (патентная ссылка 7) описаны соединения общих формул (C), (D), (E), (F), (G) и (H) и сказано, что эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как диабет, ожирение.
Figure 00000007
(Использованные в данной формуле символы имеют значения, указанные в патентном документе).
С учетом данной ситуации весьма желательна разработка лекарственных препаратов, которые обладают более превосходной ингибирующей DPP-IV активностью.
Непатентная ссылка 1: Mentlein R., Regulatory Peptide, 1999, т. 85, стр.9-24.
Непатентная ссылка 2: Nauck M.A. Diabetologia, 1986, т. 29, стр.46-52.
Непатентная ссылка 3: Drucker D.J. Diabets, 1998, т. 47, стр.159-169.
Непатентная ссылка 4: Knudsen L.B. European Journal of Pharmacology, 1996, т.318, стр.429-435.
Патентная ссылка 1: сборник международной публикации WO 98/19998.
Патентная ссылка 2: сборник международной публикации WO 01/96295.
Патентная ссылка 3: сборник международной публикации WO 00/34241.
Патентная ссылка 4: сборник международной публикации WO 01/55105.
Патентная ссылка 5: сборник международной публикации WO 02/30890.
Патентная ссылка 6: сборник международной публикации WO 02/38541.
Патентная ссылка 7: сборник международной публикации WO 03/002553.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения провели широкие и тщательные исследования в отношении соединений, обладающих ингибирующей DPP-IV активностью, которые, как ожидалось, являются эффективными для лечения инсулинзависимого диабета (диабет 1 типа), инсулиннезависимого диабета (диабет 2 типа), заболеваниях, резистентных к инсулину, и ожирения. В результате было установлено, что новое производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль по изобретению проявляет превосходную ингибирующую DPP-IV активность, что и привело к созданию данного изобретения.
Таким образом, данное изобретение относится к производному 2-циано-4-фторпирролидина общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое может использоваться в качестве ингибитора DPP-IV.
Figure 00000008
где А представляет собой пиперидин-4-ил, оксетан-3-ил, пирролидин-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиразолидин-4-ил, 1,3-диоксан-5-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил или тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, каждый из которых может быть замещен, за исключением пиперидин-4-ила, который замещен группой, выбранной из группы, включающей пропан-2-сульфонил, 2,4,6-триметилбензенсульфонил, фенилметансульфонил, 2-нафталин-1-илэтансульфонил, 7,7-диметил-6-оксонорборнан-1-илметансульфонил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-циано-3-фторфенил, 4-циано-3,5-дифторфенил, 3-циано-5-фторфенил, бензоксазол-2-ил и бензил; пирролидин-3-ил, который замещен группой, выбранной из группы, включающей пропан-2-сульфонил, 3-цианопиридин-6-ил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил и 4-фторбензил; и 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, который замещен этоксикарбонилом.
В формуле (I) А, предпочтительно, представляет собой пиперидин-4-ил или 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, каждый из которых может быть замещен, более предпочтительно, группу общей формулы (II):
Figure 00000009
где В представляет собой карбонил, сульфонил или одинарную связь;
R1 представляет собой низший алкил, арил или ароматический гетероцикл, каждый из которых может быть замещен;
R2 представляет собой низший алкил, который необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН и О-низший алкил, или представляет собой -Н.
В формуле (II) В, предпочтительно, представляет собой карбонил или сульфонил.
В формуле (II) R1, предпочтительно, представляет собой низший алкил, который необязательно замещен, более предпочтительно, низший алкил, который необязательно замещен группой, выбираемой из группы, включающей -ОН или фтор, еще более предпочтительно, метил или этил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -О или фтор, более предпочтительно, метил или этил, каждый из которых необязательно замещен -ОН.
В формуле (II) R2, предпочтительно, представляет собой низший алкил, который необязательно замещен -ОН, более предпочтительно, метил или этил, каждый из которых необязательно замещен -ОН, еще более предпочтительно, метил, этил или гидроксиметил, наиболее предпочтительно, метил.
Химическая структура производных 2-циано-4-фторпирролидина по данному изобретению характеризуется тем, что в них необязательно замещенный неароматический гетероцикл присоединен к 1-положению скелета 2-циано-4-фторпирролидина через аминометиленкарбонил, и его фармацевтической характеристикой является то, что данные производные обладают ингибирующей DPP-IV активностью.
Среди соединений формулы (I) предпочтительными являются такие, где А представляет собой пиперидин-4-ил или 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, каждый из которых необязательно замещен; более предпочтительными являются такие, где А является группой формулы (II); еще более предпочтительными являются такие, где А представляет собой группу формулы (II), В представляет собой карбонил или сульфонил, R1 необязательно замещен низшим алкилом, R2 представляет собой метил, этил или гидроксиметил; и наиболее предпочтительными являются такие, где А представляет собой группу формулы (II), В представляет собой карбонил или сульфонил, R1 представляет собой метил или этил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей в себя -ОН или фтор, R2 представляет собой метил.
Из данных соединений особенно предпочтительными являются следующие:
4-фтор-1-({[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}аетил)пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-({[4-метил-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}аетил)пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-гликолоилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}прролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-гликолоил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}прролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-фторацетил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}прролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-формилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}прролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-формил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}прролидин-2-карбонитрил или
4-фтор-1-({[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]амино}аетил)пирролидин-2-карбонитрил или их фармацевтически приемлемом соль;
более предпочтительными являются следующие:
4-фтор-1-({[4-метил-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}аетил)пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-гликолоил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}прролидин-2-карбонитрил или их фармацевтически приемлемая соль.
В другом предпочтительном примере соединений формулы (I) А представляет собой группу формулы (II) и В представляет собой карбонил.
Изобретение далее относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, указанное выше, в частности, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, указанное выше для лечения и/или профилактики инсулинзависимого диабета (диабета типа 1), инсулиннезависимого диабета (диабета типа 2), заболеваний, связанных с резистантностью к инсулину или ожирения; и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, указанное выше, в качестве ингибитора дипептидилпептидазы IV.
Соединения по данном изобретению описаны здесь и далее.
В настоящем описании «низший алкил» означает С1-6 линейный или разветвленный алкил, например, более конкретно, включающий метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил, и т.д. Предпочтительно, это метил, этил, пропил или изопропил, более предпочтительно, метил или этил.
«Арил» означает С6-14 моноциклическую-трициклическую ароматическую моновалентную группу, состоящую из атомов углерода, например, более конкретно, включающую фенил, нафтил и т.д. Предпочтительно, это фенил.
«Ароматический гетероцикл» означает моноциклическую-трициклическую ароматическую моновалентную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей атомы азота, кислорода и серы, например, более конкретно, включающую фуранил, тиенил, пирролил, пиридил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, тетразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, изоксазолил, триазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, квиназолил, изоквинолил, квиноксаил, имидазопиридинил и имидазопиримидинил и т.д. Предпочтительно это пиридил.
Приемлемым заместителем для необязательно замещенных «пиперидин-4-ила, оксетан-3-ила, пирролидин-3-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, пиразолидин-4-ила, 1,3-диоксан-5-ила, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ила или тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ила» для А может быть любой и каждый из обычно используемых для этих групп, и группа А может содержать один или несколько, предпочтительно, от 1 до 4 заместителей. Включая атом углерода в А, который напрямую присоединен к группе NH в формуле (I), атом углерода или атом азота кольца могут быть замещены. Кроме того, атом серы кольца может быть окислен.
Заместитель, присоединенный к атому углерода, включает заместитель Х, -ОН, -О-Х, галоген, -СО-Х, -СОО-Х, -SO2-X и -CONRR'. Предпочтительно, он представляет собой низший алкил или арил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-низший алкил, -О-арил, галоген, циано и нитро, более предпочтительно низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН и фтора.
R и R' могут быть одинаковыми или различными и представляют собой низший алкил, необязательно замещенный -ОН, или -Н (то же справедливо и в данном случае). «Группа заместителей Х» обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, неароматический гетероцикл и ароматический гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-низший алкил, -О-арил, галоген, циано и нитро (то же справедливо и в данном случае).
С другой стороны, заместитель, присоединенный к атому азота, содержит заместитель Х, -СО-Х, -СОО-Х, -SO2-X и -CONRR'. Предпочтительно, он представляет собой низший алкил, циклоалкил, арил или ароматический гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-низший алкил, -О-арил, галоген, циано и нитро; или -SO2-низший алкил (необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-низший алкил, -О-арил, галоген, циано и нитро); или -SO2-арил (необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей -ОН, -О-низший алкил, -О-арил, галоген, циано и нитро).
Термин «низший алкенил» означает С2-6 алкенил, например, более конкретно, включающий винил, аллил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.
Термин «низший алкинил» означает С2-6 алкинил, например, более конкретно, включающий этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.
Термин «циклоалкил» означает С3-14 моновалентный остаток углеродного цикла, который может быть конденсирован с образованием мостиковой связи. Конкретно, например, он включает циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, адамантил, борнил, нонборнил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и бицикло[3.3.1]нонил.
Термин «циклоалкенил» означает остаток С3-14 карбонового кольца, который соответствует «циклоалкилу», но является частично ненасыщенным, например, более конкретно, включающий циклопентенил, циклогексенил и норборненил.
Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительно, это фтор, хлор или бром, более предпочтительно, фтор.
Соединения по данному изобретению включают в себя смеси различных стереоизомеров, таких как таутомерные изомеры и оптические изомеры, и одни отделены от других.
Соединения по данному изобретению могут образовывать соли добавления кислот. В зависимости от типа заместителя они могут образовывать соли с основаниями. Более конкретно, соли включают соли добавления кислот, образованные минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, оксалиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота; соли с кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, или с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий, или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин; или с основными аминокислотами, такими как лизин, орнитин; и соли аммония.
Соединения по данному изобретению далее включают в себя гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфные кристаллы. Естественно, данное изобретение не следует ограничивать соединениями, описанными в приведенных здесь примерах, и оно включает все производные формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.
В этой связи, соединение по данному изобретению включает все так называемые пролекарства, т.е. соединения, которые будут подвергнуты метаболизму и преобразованы в соединение приведенной выше общей формулы (I) или в его соли в организме человека. В качестве групп, подходящих для образования пролекарства, можно указать группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs), т.7, «Molecular Desighn», 163-198 (1990), Hirokawa Publishing Co.
(Способ получения)
Соединение по изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены различными способами синтеза с учетом характерных свойств его основного скелета или вида заместителей. В этой связи, в некоторых случаях является эффективным в методе получения в зависимости от вида функциональной группы, на стадии исходного или промежуточного материала заменять функциональную группу защитной группы, т.е. группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу. В дальнейшем, если это желательно, защитная группа удаляется, таким образом позволяя получить желаемое соединение. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу, карбоксильную группу и аминогруппу. Примеры защитных групп включают защитные группы, описанные в Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (third edition), и они могут использоваться соответствующим способом в зависимости от условий реакции.
Один типичный способ получения описан ниже.
Figure 00000010
где А имеет значения, указанные выше; и Х представляет собой удаляемую группу, такую как галоген или сульфонилоксигруппу.
Данный способ включает алкилирование соединения (II) амином (III) общей формулы A-NH2 с образованием соединения (I) по изобретению. Взаимодействие может быть осуществлено в отсутствие или в присутствии растворителя. Растворитель может быть любым из ароматических углеводородов, таких как толуол, ксилол; кетонов, таких как метилэтилкетон, ацетон; простых эфиров, таких как диоксан, тетрагидрофуран, диглим; спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол; хлороформа, метиленхлорида, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, воды; и их смеси. Для реакции может быть выбран подходящий растворитель в зависимости от типа реакционного вещества и условий реакции.
Добавление в реакцию основания является предпочтительным для мягкого протекания реакции. Конкретными примерами такого основания являются карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия; и органические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин.
Некоторые соединения по изобретению могут быть получены из соединений (I), полученных, как описано выше, путем объединения, любым желанным образом, некоторых известных стадий, которые обычно используются специалистами в данной области, таких как алкилирование, ацилирование, окисление, восстановление, гидролиз и т.д.
Полученные таким образом соединения по изобретению могут быть обычным методом выделены и очищены в виде свободных соединений или после преобразования их в соли в виде их солей. Выделение и очистку можно осуществить обычным химическим методом, таким как экстракция, концентрирование, дистилляция, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация, различные методы хроматографии и т.д.
В случае, когда соединения по изобретению имеют асимметрический углерод, они включают оптические изомеры. Оптические изомеры могут быть разделены обычным способом, например, путем фракционной кристаллизации с перекристаллизацией в виде соответствующей соли или путем колоночной хроматографии. Оптически активные соединения могут быть получены исходя из соответствующего оптически активного соединения.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединения по изобретению обладают ингибирующей DPP-IV активностью. В частности, они обладают активностью по ингибированию разложения GLP-1, гормона, который воздействует на β-клетки поджелудочной железы, усиливая секрецию инсулина и регулируя тем самым содержание глюкозы в крови.
Основываясь на их действии, соединения по изобретению могут использоваться для лечения и/или профилактики инсулинзависимого диабета (диабета 1 типа), инсулиннезависимого диабета (диабет 2 типа), заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину, и ожирения.
Превосходная ингибирующая DPP-IV активность соединений по изобретению подтверждена методами исследований, указанных далее.
(1) Исследование по определению DPP-IV-ингибирующей активности
Реакцию проводили на плоскодонном 96-луночном планшете для микротитрования. Меняющаяся концентрация исследуемого соединения была добавлена в водный раствор, содержащий 25 мМ Трис-HCl, 140 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида калия, 1% бычьего сывороточного альбумина для радиоиммунного анализа и 0,01 мМ Gly-Pro-AMC (Bachem). К этому реакционному раствору (95 мкл/лунка) добавляли 5 мкл плазмы, собранной у взрослых здоровых добровольцев, и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции измеряли интенсивность флуоресценции (излучение 355 нм/испускание 460 нм) в каждой лунке (ARVO, Perkin Elmer). Результаты измерений для 3 лунок в одинаковых условиях усредняли.
Рассчитывали ингибирование исследуемой группы относительно добавленных с раствором групп и значение IC50 получали путем логического анализа. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Исследуемое соединение compound IC50/нМ Исследуемое соединение IC50/нМ
Пример 1 4,2 Пример 28 5,1
Пример 14 7,2 Пример 34 8,2
Пример 19 4,2 Пример 36 7,5
Пример 21 6,0 Пример 41 5,9
Вышеуказанное подтверждает DPP-IV-ингибирующую активность соединений по данному изобретению.
(2) Исследование по определению продолжительности DPP-IV-ингибирующей активности у мышей
Самцов мышей ICR (Nippon SLC) разделяли на исследуемую группу и контрольную группу по 5 особей в каждой. Исследуемое соединение (10 мг/кг) растворяли в очищенной воде и вводили перорально. Мышам контрольной группы перорально вводили только очищенную воду. Спустя полчаса, 6 и 12 ч после введения собирали кровь каждой мыши из глазничного венозного сплетения. Собранную кровь сразу центрифугировали для отделения плазмы и измеряли активность DPP-IV плазмы.
Способ определения активности DPP-IV плазмы следующий: Реакцию проводят на 96-луночном планшете. 5 мкл собранной плазмы добавляли в водный раствор (95 мкл/лунка), содержащий 25 мМ Трис-HCl, 140 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида калия, 1% бычьего сывороточного альбумина и 0,01 мМ Gly-Pro-AMC (Bachem) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Измеряли интенсивность флуоресценции (излучение 355 нм/испускание 460 нм) в каждой лунке (ARVO, Perkin Elmer).
Интенсивность флуоресценции лунки, в которую была добавлена плазма, собранная из контрольной группы, принималась за 100%. Основываясь на этом, вычисляли активность DPP-IV плазмы, собранной у мышей с введенным исследуемым соединением, и получали разницу в активности различие между контрольной группой и исследуемой группой. Данные показали эффект ингибирования в исследуемой группе. Результаты приведены в таблице 2.
(3) Исследование по продолжительности DPP-IV-ингибирующей активности у крыс
Самцы крыс SD (Clea Japan) были разделены на исследуемую группу и контрольную группу по 5 особей в каждой. Исследуемое соединение (10 мг/кг) растворяли в очищенной воде и вводили перорально. Крысам контрольной группы вводили только очищенную воду. Спустя полчаса, 6 и 12 ч после введения собирали кровь каждой крысы из хвостовой вены. Собранную кровь сразу центрифугировали для отделения плазмы, измеряли активность DPP-IV плазмы в соответствии с тем же способом по определению продолжительности ингибирующей активности дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), описанным в (2).
Интенсивность флуоресценции лунки, в которую была помещена плазма, собранная из контрольной группы, принималась за 100%. Основываясь на этом, рассчитывали активность DPP-IV плазмы, собранной у крыс с введенным исследуемым соединением, и было определено различие в активности между контрольной группой и исследуемой группой. Данные свидетельствуют об ингибировании в исследуемой группе. Результаты приведены в таблице 3.
Таблица 2
Исследуемое соединение Ингибирующая активность DPP-IV плазмы
через 6 ч/%		 Ингибирующая активность DPP-IV плазмы
через 12 ч/%
Пример 1 74 59
Пример 14 66 65
Пример 19 72 61
Пример 21 78 71
Пример 34 85 79
Пример 36 81 78
Пример 41 83 78
Таблица 3
Исследуемое соединение Ингибирующая активность DPP-IV плазмы
через 6 ч/%		 Ингибирующая активность DPP-IV плазмы
через 12 ч/%
Пример 14 92 87
Пример 34 96 94
Пример 36 92 86
Пример 41 93 89
Сравниваемое соединение 1 65 38
Сравниваемое соединение 2 77 55
Сравниваемое соединение 3 80 45
В таблице 3 сравниваемое соединение 1 представляет собой соединение по примеру 4-9, описанное в патентной ссылке 5, сравниваемое соединение 2 представляет собой соединение по примеру 4-17, описанное в патентной ссылке 5, сравниваемое соединение 3 представляет собой соединение по примеру 33, описанное в патентной ссылке 7; каждая патентная ссылка указана выше. Структуры сравниваемых соединений 1-3 представлены далее.
Figure 00000011
В таблице 2 и таблице 3, приведенных выше, показано, что соединения по настоящему изобретению обладают хорошей активностью при пероральном введении, и их активность сохраняется даже спустя 6 ч и 12 ч после введения. Эти результаты подтверждают, что соединения по настоящему изобретению проявляют улучшенные активность при пероральном введении и продолжительность in vivo в сравнении со сравниваемыми соединениями 1-3.
Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений и их фармацевтически приемлемые соли по изобретению, может быть получена с использованием носителя, наполнителя и других добавок, используемых обычно при составлении фармацевтических композиций. Она может вводиться перорально или парентерально в виде таблеток, порошков, мелких гранул, гранул, капсул, пилюль, жидкостей, инъекций, суппозиториев, мазей или припарок.
Клиническая доза соединения по изобретению может быть соответствующим образом определена в зависимости от состояния, массы тела, возраста и пола пациентов, которым его вводят, но благоприятной является обычно от 0,1 до 500 мг/день для взрослого человека при пероральном введении и от 0,01 до 100 мг/день для взрослого человека при парентеральном введении. Доза может вводиться пациентам вся за один прием или может быть разделена на несколько порций для введения в несколько приемов. Поскольку дозировка изменяется в зависимости от различных условий, ее можно уменьшить в ряде случаев, указанных выше.
Может быть использована твердая композиция для перорального введения соединений по изобретению, таблетки, порошки, гранулы и т.д. Твердая композиция этого вида содержит одно или несколько активных веществ, смешанных, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликаталюминат магния. При обычном способе композиция может включать в себя некоторые другие добавки, кроме инертных разбавителей, указанных выше, например, связывающее вещество, такое как стеарат магния, разрыхлитель, такой как целлюлозогликолат кальция, стабилизатор, такой как лактоза, солюбилизатор или стимулятор растворения, такой как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Если желательно, таблетки и пилюли могут быть покрыты пленкой из сахара или стабильным в желудке или кишечнике соединением, таким как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Жидкая композиция для перорального введения включает, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и тому подобное, которые содержат обычные неактивные растворители, такие как чистая вода или этиловый спирт. В добавление к инертным растворителям такие композиции могут содержать также фармацевтические вспомогательные средства, такие как солюбилизаторы, стимуляторы растворения, промоторы смачивания, промоторы суспензий, а также подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы и консерванты.
Инъекции для парентерально введения включают, например, стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Растворитель для водных растворов и суспензий включает, например, дистиллированную воду и физиологический раствор для инъекций. Разбавители для неводных растворов и суспензий включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленглколь, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этиловый спирт, Polysolvate 80 (торговая марка).
Эти композиции могут также содержать добавки, такие как регуляторы изотоничности, консерванты, промоторы смачивания, эмульгаторы, разрыхлители, стабилизаторы (например, лактоза), солюбилизаторы, стимуляторы растворения. Они стерилизуются фильтрованием через бактериальные фильтры или добавлением соединений, убивающих микроорганизмы, или облучением их радиацией. Стерильные твердые композиции могут быть получены заранее, и они могут быть растворены в стерильной воде или стерильных растворителях для инъекций перед их использованием.
НАИЛУЧШИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение более конкретно проиллюстрировано следующими примерами, которые, однако, не предполагают ограничение объема изобретения. Некоторые исходные соединения, используемые в примерах, являются новыми, и способы их получения из известных соединений описаны в ссылочных примерах.
Ссылочный пример 1
Суспензию 1,4 г моногидрохлорида (2S,4S)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида, полученную методом, подобным описанному в патентной ссылке (международная публикация WO02/38451), и 3,0 мл N,N-диизопропилэтиламина в 10 мл хлороформа добавляли по каплям к раствору 0,73 мл хлорацетилхлорида в 14 мл хлороформа при охлаждении на водно-ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при охлаждении на водно-ледяной бане. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в 14 мл хлороформа добавляли по каплям 2,4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при охлаждении на водно-ледяной бане. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном далении, к образовавшемуся остатку добавляли 0,1 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: от хлороформа до хлороформа/метанола =30/1) с получением 0,84 г (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила.
ЯМР: 2,33-2,67 (2H, м), 3,60-4,05 (2H, м), 4,35-4,55 (2H, м), 4,95-5,05, 5,30-5,60(2H, м).
Тем же способом, что в ссылочном примере 1, из соответствующих исходных соединений получали соединения ссылочных примеров 2-4, показанных в таблице 4.
Ссылочный пример 5
К суспензии 790 мг гидрохлорида трет-бутил экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбамата, полученного по способу, описанному в J. Med. Chem. (1991), 34, 656-663 или в J.Heterocycl. Chem. (1892), 19, 485-488, в 10 мл метиленхлорида и 5 мл N,N-диметилформамида добавляли 1,3 г триэтиламина и 1,05 г метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 7/3) и кристаллизовали из диэтилового эфира - гексана с получением 600 мг трет-бутил экзо-8-(метансульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбамата в виде бесцветного твердого продукта.
Тем же способом, что и в ссылочном примере 5, из соответствующих исходных веществ получали соединения ссылочных примеров 6-16, показанных в таблице 4.
Ссылочный пример 17
Раствор 2,0 г трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата в хлороформе добавляли к смешанному раствору 4,7 мл ангидрида уксусной кислоты и 1,9 мл муравьиной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 1 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол (MeOH) = 50/1) с получением 1,7 г трет-бутил (1-формилпиперидин-4-ил)карбамата.
Тем же способом, что и в ссылочном примере 17, из соответствующего исходного соединения получали соединение по ссылочному примеру 18, показанное в таблице 4.
Ссылочный пример 19
К раствору 3,0 г трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата в 60 мл метиленхлорида добавляли 2,5 мл триэтиламина, 2,4 г бутанола (HOBt), 1,3 г гидроксиуксусной кислоты и 3,5 г гидрохлорида WSCD и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли 1М соляную кислоту и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол (MeOH) = 50/1) с получением 2,8 г трет-бутил [1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)]карбамата.
Тем же способом, что и в ссылочном примере 19, из соответствующего исходного соединения были получены соединения ссылочных примеров 20-24, показанные в таблице 4.
Ссылочный пример 25
Суспензию 1,0 г гидрохлорида трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата и 0,6 мл триэтиламина в 15 мл метиленхлорида добавляли к раствору 418 мг трифосгена в 10 мл метиленхлорида при охлаждении на водно-ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при охлаждении льдом и затем добавляли раствор 358 мг пиперидина и 0,6 мл триэтиламина в 5 мл метиленхлорида и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промыли эфиром с получением 440 мг трет-бутил [1-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]карбамата.
Тем же способом, что и в ссылочном примере 25, из соответствующего исходного вещества получали соединения ссылочных примеров 26 и 27, показанные в таблице 4.
Ссылочный пример 28
2,0 г м-хлорнадбензойной кислоты добавляли к 1,0 г трет-бутил [1-(тиоморфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]карбамата в 10 мл метиленхлорида при охлаждении на водно-ледяной бане. Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением 607 мг трет-бутил [1-(1,1-диоксотиоморфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]карбамата.
Ссылочный пример 29
Раствор 500 мг трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата и 345 мг этилфторацетата в 1 мл трифторэтанола нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 1 М соляную кислоту. Затем экстрагировали EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: от хлороформа до хлороформа/метанола = 30/1) с получением 345 мг трет-бутил [1-(фторацетил)пиперидин-4-ил]карбамата.
Тем же способом, что и в ссылочном примере 29, из соответствующего исходного соединения получали соединение ссылочного примера 30, показанное в таблице 4.
Ссылочный пример 31
15 мл 4 М хлористого водорода в EtOAc добавляли к раствору 500 мг соединения ссылочного примера 5 в 15 мл EtOAc и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией с получением 400 мг бесцветного твердого продукта гидрохлорида экзо-8-(метансульфонил)-8-азобицикло[3.2.1]окт-3-иламина.
Тем же способом, что в ссылочном примере 31, из соответствующих исходных соединений получали соединения ссылочных примеров 32-49, показанные в таблице 4.
Ссылочный пример 50
300 мг 10%-го палладия-на-угле добавляли к раствору 1,4 г соединения по ссылочному примеру 22 в 30 мл MeOH и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Нерастворимые продукты удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 400 мг бесцветного твердого продукта 2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтанола.
Тем же способом, что и в ссылочном примере 50, из соответствующих исходных соединений получали соединения ссылочных примеров 51-55, показанные в таблице 4.
Ссылочный пример 56
20 мл 6 М соляной кислоты добавляли к 2,2 г соединения ссылочного примера 42 и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали, к полученному остатку добавляли толуол и MeOH и вновь концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из MeOH-диэтилового эфира и собирали с получением 1,22 г [4-амино-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]метанола.
Значения сокращений в таблице указаны далее (то же справедливо и здесь).
№: номер ссылочного примера;
Соль: соль (HCl: гидрохлорид, фум: фумарат, не описано: свободное вещество);
Структура: структурная формула;
Данные: физико-химические данные (ЯМР: пик δ (м.д.) в 1Н-ЯМР, в котором внутренний стандарт представлен (CH3)4Si, и растворитель для измерений представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО-d6), FAB-MS: масс-спектрометрия с бомбардировкой ускоренными атомами, т.пл. - температура плавления);
Ме: метил, Boc: трет-бутилоксикарбонил, Ms: метансульфонил, Bn:бензил.
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Пример 1
К суспензии 451 мг моногидрохлорида 1-(метансульфонил)пиперидин-4-амина, полученного по способу, описанному в международной публикации WO0218380, и 435 мг карбоната калия в 8 мл ацетонитрила добавляли 200 мг (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Нерастворимые продукты отделяли фильтрацией и к фильтрату добавляли 1,20 г силикагеля, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/28% водный аммиак = от 100/1/0,1 до 20/1/0,1) с получением 487 мг бесцветного аморфного продукта. К полученному аморфному бесцветному продукту добавляли 10 мл этанола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимые продукты собирали фильтрацией, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении. 230 мг полученного бесцветного твердого продукта растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и 4 мл метанола, к которому добавляли 80 мг фумаровой кислоты. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока количество растворителя не становилось приблизительно 2 мл, и затем добавляли 5 мл этанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрацией, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении с получением 217 мг бесцветных кристаллов монофумарата (2S,4S)-4-фтор-1-({[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}аетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Тем же способом, что и в примере 1, из соответствующих исходных веществ получали соединения по примерам 2-47, приведенные в таблице 5 и таблице 6.
Значения сокращений в таблицах указаны далее (то же справедливо и далее).
Пример: номер примера
А: заместитель в общей формуле
tBu: трет-бутил, Et: этил, n-Pr: н-пропил, i-Pr: изопропил, Ac: ацетил (таблица 5).
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Здесь и далее данные ЯМР для соединений некоторых примеров показаны в таблице 7.
Таблица 7
Пример
(соль)		 Данные
1(фум.) ЯМР: 1,30-1,50(2H, м), 1,65-2,05(2H, м), 2,20-2,60(2H, м), 2,60-3,00(6H, м), 3,40-3,85(5H, м), 3,85-4,02(1H, м), 4,90-5,04, 5,30-5,60(2H, м), 6,57(2H, с).
2(фум.) ЯМР: 1,95-2,40(2H, м), 3,30-4,30(9H, м), 4,40-4,75, 5,20-5,60(2H, м), 6,55(2H, с).
3(фум.) ЯМР: 1,30-1,50(2H, м), 1,75-1,90(2H, м), 1,95-2,15(2H, м), 2,25-2,70(3H, м), 2,75-2,95(2H, м), 3,45-3,60(3H, м), 3,60-3,85(2H, м), 3,85-4,20(1H, м), 4,80-5,38, 5,38-5,60(2H, м), 6,56(2H, с), 7,20-7,37(5H, м).
4(фум.) ЯМР: 1,00-1,15(3H, м), 1,45-1,70(1H, м), 1,90-2,10(1H, м), 2,25-2,75(3H, м), 2,75-2,95(2H, м), 3,12-3,25(1H, м), 3,25-4,10(6H, м), 4,90-5,38, 5,38-5,60(2H, м), 6,58(2H, с), 7,20-7,40(5H, м).
5(фум.) ЯМР: 1,25-2,05(16H, м), 2,20-2,90(5H, м),3,00-4,00(7H, м), 4,75-5,38, 5,38-5,60(2H, м), 6,54(2H, с).
6(фум.) ЯМР: 0,75-0,90(9H, м), 0,90-1,10(2H, м), 1,20-1,55(7H, м), 1,55-2,10(4H, м), 2,10-4,05(10H, м), 4,60-5,38, 5,38-5,60(2H, м), 6,55(4H, с).
7(фум.) ЯМР: 1,20-1,45(2H, м), 1,70-1,90(2H, м), 2,30-2,60(2H, м), 2,60-2,90(1H, м), 3,20-3,35(2H, м), 3,35-3,55(1H, м), 3,55-3,70(2H, м), 3,70-4,05(3H, м), 4,90-5,34, 5,34-5,60(2H, м), 6,57(2H, с).
8(фум.) ЯМР: 0,98(6H, т), 2,25-2,80(8H, м), 3,00-3,20(2H, м), 3,30-3,80(5H, м), 3,80-4,30(1H, м), 4,70-5,38(1H, м), 5,38-5,65(1H, м), 3,70-4,05(3H, м), 4,90-5,34, 5,34-5,60(2H, м), 6,60(4H, с).
9(фум.) ЯМР: 1,35-1,55(6H, м), 2,10-2,45(2H, м), 2,60-2,75(1H, м), 2,98-3,65(4H, м), 3,80-3,95(1H, м), 4,00-4,35(1H, м), 4,70-4,95, 5,15-5,40(3H, м), 6,59(2H, с), 7,15-7,45(5H, м).
10(фум.) ЯМР: 1,24-1,50(2H, м), 1,70-2,04(2H, м), 2,30-3,04(4H, м), 3,40-4,15(7H, м), 4,90-5,05, 5,30-5,60(2H, м), 6,58(2H, с), 7,02(2H, д), 7,55(2H, д).
11(фум.) ЯМР: 1,20-1,40(2H, м), 1,70-2,00(2H, м), 2,30-3,20(4H, м), 3,40-4,10(5H, м), 4,20-4,40(2H, м), 4,90-5,60(2H, м), 6,57(2H, с), 6,95(1H, д), 7,83(1H, м), 8,45(1H, д).
13(фум.) ЯМР: 1,35-1,53(2H, м), 1,55-1,75(2H, м), 1,85-2,05(4H, м), 2,30-2,60(2H, м), 2,88-3,04(4H, м), 3,35-4,00(4H, м), 4,05-4,25(2H, м), 4,90-5,04, 5,28-5,60(2H, м).
14(фум.) ЯМР: 1,05-1,20(3H, с), 1,45-1,80(4H, м), 2,30-2,65(2H, м), 2,85(3H, с), 3,00-3,30(4H, м), 3,35-3,85(3H, м), 3,92-4,10(1H, м), 4,97-5,02, 5,30-5,62(2H, м), 6,58(2H, с).
15(фум.) ЯМР: 1,25-1,60(2H, м), 1,60-2,05(2H, м), 2,20-2,90(5H, м), 3,00-4,25(6H, м), 4,70-5,00, 5,20-5,60(2H, м), 6,52(1H, с), 7,70-8,00(2H, м), 8,05-8,20(2H, м).
19(фум.) ЯМР: 1,04-1,35(2H, м), 1,75-1,95(2H, м), 2,30-2,60(2H, м), 2,65-2,90(2H, м), 3,01-3,10(1H, м), 3,38-4,05(6H, м), 4,96-5,35, 5,36-5,56(2H, м), 6,58(2H, с), 7,97(1H, с).
21(фум.) ЯМР: 1,05-1,40(2H, м), 1,86(2H, ушир.), 2,30-2,65(1H, м), 2,77-2,81(2H, м), 2,90-3,05(1H, м), 3,47-4,16(11H, м), 4,98-5,40, 5,34-5,57(2H, м), 6,58(2H, с).
28(фум.) ЯМР: 1,20-1,36(2H, м), 1,72-1,90(2H, м), 2,30-2,62(1H, м), 2,70-2,82(3H, м), 3,05-3,15(4H, м), 3,50-4,00(9H, м), 4,95-5,37(1H, м), 5,40-5,60(1H, м), 6,57(2H, с).
34(фум.) ЯМР: 1,05-1,20(3H, с), 1,30-1,70(4H, м), 2,30-2,65(2H, м), 3,10-4,10(10H, м), 4,92-5,05, 5,32-5,62(2H, м), 6,58(2H, с).
36(фум.) ЯМР: 1,08, 1,11(3H, с), 1,30-1,65(4H, м), 2,30-2,70(2H, м), 3,20-4,10(8H, м), 4,90-5,05, 5,33-5,60(2H, м), 6,59(2H, с), 7,96(1H, с).
41(фум.) ЯМР: 1,06, 1,08(3H, с), 1,38-1,56(4H, м), 2,33-2,67(2H, м), 3,17-4,03(8H, м), 4,98-5,57(4H, м), 6,60(2H, с).
Структурные формулы других соединений по изобретению приведены в таблице 8. Их можно легко получить в соответствии со способами получения, указанными выше, в соответствии со способами, описанными в примерах, в соответствии с любыми другими методами, очевидными для специалистов в данной области, или в соответствии с модификациями данных методов.
Значение сокращения в таблице указано далее.
№: номер соединения
Figure 00000020
Figure 00000021

Claims (8)

1. Производное 2-циано-4-фторпирролидина, представленное следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000022
где А представляет собой группу следующей общей формулы (II):
Figure 00000023
где В представляет собой карбонил или сульфонил;
R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил, или когда В представляет собой карбонил, R1 может быть водородом.
R2 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, или водород;
2. Соединение по п.1, где В представляет собой карбонил или сульфонил, R1 представляет собой низший алкил, который необязательно замещен, R2 представляет собой метил, этил или гидроксиметил.
3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой метил или этил, каждый из которых необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН и фтор, и R2 представляет собой метил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, которое представляет собой следующее соединение:
4-фтор-1-({[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-({[4-метил-1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-гликолоилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-гликолоил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-фторацетил-4-метилпиперидин-4-ил)амино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-формилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил,
4-фтор-1-{[(1-формил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, или
4-фтор-1-({[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]амино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.3, где В представляет собой карбонил.
6. Фармацевтическая композиция, которая представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая предназначена для лечения инсулинзависимого диабета (диабет 1 типа), инсулиннезависимого диабета (диабет 2 типа), заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину, или ожирения.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, которая представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы IV.
RU2005101426/04A 2002-07-23 2003-07-18 Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль RU2288222C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002213654 2002-07-23
JP2002-213654 2002-07-23
JP2002-264450 2002-09-10
JP2002264450 2002-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005101426A RU2005101426A (ru) 2005-07-20
RU2288222C2 true RU2288222C2 (ru) 2006-11-27

Family

ID=30772234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005101426/04A RU2288222C2 (ru) 2002-07-23 2003-07-18 Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7268150B2 (ru)
EP (1) EP1541551A4 (ru)
JP (1) JP3778207B2 (ru)
KR (1) KR100633844B1 (ru)
CN (1) CN1312127C (ru)
AR (1) AR040653A1 (ru)
AU (1) AU2003281625A1 (ru)
BR (1) BR0312844A (ru)
CA (1) CA2493339A1 (ru)
IL (1) IL166239A0 (ru)
MX (1) MXPA05000896A (ru)
NO (1) NO20050945L (ru)
NZ (1) NZ537658A (ru)
PL (1) PL374854A1 (ru)
RU (1) RU2288222C2 (ru)
TW (1) TW200401635A (ru)
WO (1) WO2004009544A1 (ru)
ZA (1) ZA200500621B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2447063C2 (ru) * 2007-01-23 2012-04-10 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
RU2485952C2 (ru) * 2011-08-18 2013-06-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
RU2720488C2 (ru) * 2015-02-12 2020-04-30 Центаурус Биофарма Ко., Лтд. Замещенные амино шестичленные насыщенные гетероалициклы в качестве ингибиторов dpp-iv длительного действия

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1399433B1 (en) * 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
TW200528440A (en) * 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
JP4689599B2 (ja) * 2004-02-27 2011-05-25 杏林製薬株式会社 ビシクロ誘導体
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
JP2008019168A (ja) * 2004-10-22 2008-01-31 Astellas Pharma Inc ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法
JPWO2006062063A1 (ja) * 2004-12-08 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体及びその製造法
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1931633A2 (en) * 2005-09-05 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CN101341148A (zh) * 2005-12-21 2009-01-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5101489B2 (ja) 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
WO2007118853A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
MX2010007593A (es) * 2008-01-10 2010-10-13 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Derivados novedosos de acil cianopirrolidinas.
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010016584A1 (ja) 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
BR112012026720B1 (pt) * 2010-04-20 2018-01-30 Syngenta Participations Ag Compostos de amidas do ácido pirazol carboxílico e processo para a preparação dos mesmos
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US7138397B2 (en) 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1399433B1 (en) * 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2447063C2 (ru) * 2007-01-23 2012-04-10 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
RU2485952C2 (ru) * 2011-08-18 2013-06-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе
RU2720488C2 (ru) * 2015-02-12 2020-04-30 Центаурус Биофарма Ко., Лтд. Замещенные амино шестичленные насыщенные гетероалициклы в качестве ингибиторов dpp-iv длительного действия

Also Published As

Publication number Publication date
US20050176771A1 (en) 2005-08-11
PL374854A1 (en) 2005-11-14
NO20050945L (no) 2005-04-22
EP1541551A1 (en) 2005-06-15
JP3778207B2 (ja) 2006-05-24
KR20050023452A (ko) 2005-03-09
US7268150B2 (en) 2007-09-11
CA2493339A1 (en) 2004-01-29
AR040653A1 (es) 2005-04-13
IL166239A0 (en) 2006-01-15
KR100633844B1 (ko) 2006-10-16
EP1541551A4 (en) 2007-01-24
MXPA05000896A (es) 2005-04-19
EP1541551A8 (en) 2005-11-09
WO2004009544A1 (ja) 2004-01-29
ZA200500621B (en) 2006-07-26
CN1312127C (zh) 2007-04-25
BR0312844A (pt) 2005-04-26
JPWO2004009544A1 (ja) 2005-11-17
AU2003281625A1 (en) 2004-02-09
NZ537658A (en) 2006-08-31
RU2005101426A (ru) 2005-07-20
TW200401635A (en) 2004-02-01
CN1665785A (zh) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2288222C2 (ru) Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль
US10988463B2 (en) Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
EP2133077B1 (en) Derivatives of azabicyclo octane, the method of making them and the uses thereof as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP3538526A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
WO2014078609A1 (en) Pyrrolidine gpr40 modulators
JP2009503050A (ja) ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
BRPI0708264A2 (pt) piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina
CA3120514A1 (en) Cyclic ureas
KR20230142745A (ko) Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법
WO2005021550A1 (ja) 二環性ピラゾール誘導体
KR20230012582A (ko) 아제티딘 환형 우레아
JP2022543690A (ja) 架橋ヘテロシクリル置換ピリミジン化合物、その調製方法、及びその薬学的使用
CA3146715A1 (en) Substituted amino triazoles useful as chitinase inhibitors
JP2024512557A (ja) Ｌｐａ受容体２阻害物質としての８－シクロ－置換キナゾリン誘導体
US11970493B2 (en) Autotaxin inhibitor compounds
RU2792726C2 (ru) 2,3-дигидро-1h-пирролизин-7-формамидное производное и его применение
WO2023220223A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
TW202426431A (zh) 含類Patatin磷脂酶結構域蛋白3(PNPLA3)調節劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080719