RU2447063C2 - Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv - Google Patents

Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv Download PDF

Info

Publication number
RU2447063C2
RU2447063C2 RU2009124304/04A RU2009124304A RU2447063C2 RU 2447063 C2 RU2447063 C2 RU 2447063C2 RU 2009124304/04 A RU2009124304/04 A RU 2009124304/04A RU 2009124304 A RU2009124304 A RU 2009124304A RU 2447063 C2 RU2447063 C2 RU 2447063C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
compounds
group
mmol
pyrrole
Prior art date
Application number
RU2009124304/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009124304A (ru
Inventor
Пэнчо ТАН (CN)
Пэнчо ТАН
Чжиган ЛИНЬ (CN)
Чжиган ЛИНЬ
Хэцзюнь ЛЮЙ (CN)
Хэцзюнь ЛЮЙ
Фуцян ЧЖАО (CN)
Фуцян ЧЖАО
Ли ЛИ (CN)
Ли Ли
Original Assignee
Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд.
Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд., Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2009124304A publication Critical patent/RU2009124304A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2447063C2 publication Critical patent/RU2447063C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IB) или их фармацевтически приемлемым солям:
Figure 00000001
где R означает формулу:
Figure 00000002
R1 означает -C(O)NR3R4, -С(O)R3 и -С(O)ОR3; R3 и R4 каждый независимо означает Н, C1-10 алкил, где алкил необязательно замещен одним -ОН; R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, которое дополнительно содержит один гетероатом О; R5 означает Н; R6 означает CN; R7 означает Н; W означает С. Описан способ их получения и промежуточные соединения формулы (1-1с):
Figure 00000013
где R1 означает -С(O)NR3R4; R3 и R4 приведены выше. Соединения (IB) проявляют ингибирующую активность DPP-IV, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 12 пр., 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к производным азабициклооктана, к способу их получения и к композициям, содержащим их, и к их применениям, в частности, к их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV).
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диабет относится к механизму заболевания, которое возникает в результате многих причинных факторов и характеризуется повышенным уровням глюкозы в плазме, или гипергликемией, наряду с расстройством сахарного, жирового и белкового метаболизма, вызванным нарушениями секреции и/или действия инсулина. Диабет является древним заболеванием и вследствие абсолютного или относительного недостатка инсулина в человеческом организме приводит в результате к повышенным концентрациям глюкозы в крови, которая значительно выводится с мочой наряду с высоким потреблением питья, большим количествам мочи, высокому потреблению пищи, потере массы, головокружению, слабости и другим симптомам.
Дипептидилпептидаза-IV (DPPIV) представляет собой сериновую протеазу, которая отщепляет N-концевые дипептиды от пептидной цепи, содержащей преимущественно остаток пролина в предпоследнем положении. Хотя биологическая роль DPPIV в системах млекопитающих полностью не установлена, считают, что она играет важную роль в метаболизме нейропептидов, активации Т-клеток, прикреплении раковых клеток к эндотелию и проникновении ВИЧ в лимфоидные клетки (WO 98/19998).
Недавно было сделано открытие, что DPPIV ответственна за ингибирование секреции глюкагоноподобного пептида (GLP)-1. Более конкретно DPPIV отщепляет аминоконцевой дипептид His-Ala GLP-1, в результате чего активный GLP-1 (7-36)NH2 деградирует до неактивного GLP-1 (9-36)NH2 (Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363). В физиологических условиях время полужизни полноразмерного GLP-1 в кровообращении является коротким, неактивный метаболит из GLP-1, разрушенный DPPIV, может объединяться с рецептором GLP-1 с антагонизацией активного GLP-1, поэтому физиологический ответ на GLP-1 сокращен. Как эндогенный, так и экзогенный GLP-1 может быть полностью защищен ингибитором DPPIV от инактивации под действием DPPIV, и биологическая активность GLP-1 может быть значительно повышена (в 5-10 раз). Поскольку GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и может непосредственно воздействовать на утилизацию глюкозы, ингибитор DPPIV весьма полезен для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) (US 6110949).
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IB), или к их фармацевтически приемлемым солям:
Figure 00000001
где R имеет приведенную ниже формулу:
Figure 00000002
.
R1 выбран из группы, состоящей из -С(O)NR3R4, -С(O)R3 и -С(O)ОR3;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-10 алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;
и
R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой циано;
R7 представляет собой водород; и
W представляет собой атом С.
В данном изобретении предложены соединения, имеющие формулу (IВ), или их фармацевтически приемлемые соли, где эти соли включают соли, образованные с кислотами, выбранными из группы, состоящей из соляной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно кислоты представляют собой пара-толуолсульфоновую кислоту, соляную кислоту или трифторуксусную кислоту.
В особенно предпочтительном воплощении соединения, имеющие формулу (IВ), или их фармацевтически приемлемые соли включают:
Пример № Структура Название
1
Figure 00000003
 цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорид
2
Figure 00000004
 цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид
3
Figure 00000005
 цис-1-{2-[2-(2-Гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
4
Figure 00000006
 цис-1-{2-[2-(Пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
5
Figure 00000007
 цис-1-[2-{2-Ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
6
Figure 00000008
 цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида гидрохлорид
7
Figure 00000009
 цис-1-{2-[2-(Морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
8
Figure 00000010
 цис-1-{2-[2-(Пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
9
Figure 00000011
 цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутат
10
Figure 00000012
 транс-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутат
Далее данное изобретение относится к соединениям приведенной ниже формулы (I-1с) в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений, имеющих формулу (IB):
Figure 00000013
где
R1 представляет собой -С(O)NR3R4;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-10 алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;
и
R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О.
Кроме того, данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (IB), где этот способ получения включает приведенные ниже стадии:
Figure 00000014
взаимодействие исходного вещества 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (I-1а) с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметане в бане лед-вода с получением гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b);
Figure 00000015
взаимодействие гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b) с хлорангидридом или метилхлорформиатом в присутствии основания с получением соединений формулы (I-1с), где хлорангидрид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты, морфолин-4-карбонилхлорида и пирролидин-1-карбонилхлорида;
Figure 00000016
взаимодействие указанных соединений формулы (I-1с) с эквивалентными количествами 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида, триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в растворителе метаноле при комнатной температуре с получением соединений формулы (IB);
где
R и R1 такие, как определено для соединения формулы (IB).
Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения или их соли, имеющие формулу (IB), в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений или их фармацевтически приемлемых солей, имеющих формулу (IB), при изготовлении лекарственного средства в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPPIV).
Иными словами, данное изобретение подразумевает разработку новых производных азабициклоалкана формулы (ID) и их таутомеров, энантиомеров, не энантиомеров, рацематов и фармацевтически приемлемых солей, а также метаболитов и предшественников метаболизма или пролекарств.
Figure 00000017
где
R1 выбран из группы, состоящей из -С(O)NR3R4, -С(O)R3 и -С(O)ОR3;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-10 алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;
и
R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;
n равно 0;
R5 представляет собой водород; и
R7 представляет собой водород.
Предпочтительно данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям формулы (IF):
Figure 00000018
где
R1 выбран из группы, состоящей из -С(O)NR3R4, -С(O)R3 и -С(O)ОR3;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-10 алкила, где алкил необязательно замещен гидроксилом; и
R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;
R5 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород.
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IB), или к их фармацевтически приемлемым солям, где соединения, имеющие формулу (IB), находятся в фармацевтически приемлемой свободной форме и в формах солей присоединения кислоты и образуют их фармацевтически приемлемые (нетоксичные, физиологически приемлемые) соли; где эти фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, состоящей из гидрохлорида, пара-толуолсульфоната, тартрата, малеата, лактата, метансульфоната, сульфата, фосфата, цитрата, ацетата и трифлутата. Предпочтительно соли представляют собой пара-толуолсульфонат, гидрохлорид и трифторацетат.Более предпочтительно соли представляют собой гидрохлорид и трифлутат.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обсуждаемые ниже.
"Алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включая C1-C20 прямоцепочечные и разветвленные группы. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Более предпочтительно она представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она является замещенной, группы заместителей предпочтительно независимо представляют собой галогено, гидроксил, низший алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероциклоалкил, С(O)R3 и С(O)NR3R4.
"Циклоалкил" относится к 3-8-членной полностью углеродной моноциклической кольцевой, полностью углеродной 5-членной/6-членной или 6-членной/6-членной конденсированной бициклической кольцевой или полициклической конденсированной кольцевой ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом в системе) группе, где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированной системы пи-электронов. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и тому подобное. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она является замещенной, группы заместителей представляют собой предпочтительно одну или более чем одну, независимо выбранную из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, арила (необязательно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), арилокси (необязательно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), 6-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 атомов азота на кольце, где атомы углерода на кольце необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), 5-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы углерода и азота этой группы необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), 5- или 6-членного гетероциклоалкила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы углерода и азота (если присутствуют) этой группы необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), меркапто, (низший алкил)тио, арилтио (необязательно замещенный одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), циано, ацила, тиоацила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, С(O)R3, С(O)NR3R4 и -С(O)ОR3.
"Алкенил" относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-, 3-бутенил и тому подобное.
"Алкинил" относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-, 3-бутинил и тому подобное.
"Арил" относится к группам, имеющим по меньшей мере одно ароматическое кольцо, то есть имеющим конъюгированную систему пи-электронов, включая полностью углеродную циклическую арильную, гетероарильную и диарильную группу. Указанная арильная группа может быть необязательно замещена одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогено, тригалогенометила, гидрокси, SR, нитро, циано, алкоксила и алкила.
"Гетероарил" относится к арилу, имеющему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, в качестве кольцевых атомов, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С.Указанное кольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и тому подобное.
"Гетероциклоалкил" относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе из 5-9 кольцевых атомов, где один или два кольцевых гетероатома выбраны из группы, состоящей из N, О и S(O)n (n представляет собой целое число от 0 до 2), где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С, кроме того, кольцо может также иметь одну или более чем одну двойную связь, но не имеет полностью конъюгированной системы пи-электронов. Незамещенный гетероциклоалкил включает, но не ограничен ими, пирролидил, пиперидин подоснование, пиперазин подоснование, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное. Гетероциклоалкил может быть замещенным или незамещенным. Когда он является замещенным, заместитель представляет собой предпочтительно одну или более чем одну, более предпочтительно одну, две или три, еще более предпочтительно одну или две группы, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, циано и ацила. Предпочтительно гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, низшего алкила, тригалогеноалкила, гидрокси, меркапто, циано, N-амидо и карбокси.
"Гидрокси" относится к группе -ОН.
"Алкоксил" относится как к группе -О-(алкил), так и к группе -O-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.
"Галогеноалкокси" относится к -О-(галогеноалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, трифторметокси, трибромметокси и тому подобное.
"Арилоксил" относится как к группе -O-арил, так и к группе -O-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено выше. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и тому подобное, и их производные.
"Меркапто" относится к группе -SH.
"Алкилтио" относится к группе -S-(алкил) и -S-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и тому подобное.
"Арилтио" относится к группе -S-арил и -S-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено выше. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и тому подобное, и их производные.
"Ацил" относится к группе -C(O)-R", где R" выбран из группы, состоящей из атома водорода, низшего алкила, тригалогенометила, незамещенного циклоалкила, арила (необязательно замещенного одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп низший алкил, тригалогенометил, низший алкокси и галогено), гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) (необязательно замещенного одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп низший алкил, тригалогеноалкил, низший алкокси и галогено) и гетероалициклической группы (связанной через кольцевой атом углерода) (необязательно замещенной одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп низший алкил, тригалогеноалкил, низший алкокси и галогено). Репрезентативные ацильные группы включают, но не ограничены ими, ацетил, трифторацетил, бензоил и тому подобное.
"Тиоацил" относится к группе -C(S)-R", где R" является таким, как определено выше.
"Ацетил" относится к группе -С(O)СН3.
"Галогено" относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, предпочтительно фторо или хлоро.
"Трифторметил" относится к группе -СF3.
"Циано" относится к группе -С≡N.
"Амино" относится к группе -NH2.
"Карбоновая кислота" относится к группе -СООН.
"Эфир карбоновой кислоты" относится к группе -COOR, где R представляет собой алкил или циклоалкил.
"Гидроксилалкил" относится к группе -(CH2)rNH2, где r представляет собой целое число от 1 до 4.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство может иметь или не иметь место. Например, "гетероциклическая группа, необязательно замещенная алкильной группой", означает, что алкил может присутствовать или отсутствовать, и описание включает ситуации, где гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.
"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного из соединений, описанных здесь, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Цель фармацевтической композиции состоит в облегчении введения соединения в организм.
СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
С целью выполнения задачи изобретения в изобретении предложено приведенное ниже техническое решение:
Способ получения соединений формулы (IВ) или фармацевтически приемлемых солей по изобретению, включающий приведенные ниже стадии:
Figure 00000019
Взаимодействие исходного вещества 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (I-1а) с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметане в бане лед-вода для получения гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b); взаимодействие гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b) с хлорангидридом или метилхлорформиатом в присутствии основания с получением соединения формулы (I-1с), где хлорангидрид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты, морфолин-4-карбонилхлорида и пирролидин-1-карбонилхлорида; взаимодействие соединений формулы (I-1с) с эквивалентными количествами 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида, триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в растворителе метаноле при комнатной температуре с получением соединений формулы (IB).
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль, имеющие формулу (IB), в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель, или данное изобретение относится к применению соединений или солей при изготовлении лекарственного средства в качестве ингибитора дипептидилпептидазы. Иными словами, в данном изобретении также предложена композиция, содержащая вышеуказанное соединение в эффективной терапевтической дозе, и применение соединений при изготовлении лекарства в качестве ингибитора дипептидилпептидазы.
КОНКРЕТНЫЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Определение структуры соединений было подтверждено ЯМР и МС. Химические сдвиги ЯМР приведены в млн-1 (10-6). ЯМР определяли с помощью аппарата Bruker AVANCE-400. Растворитель представлял собой дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6) с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в млн-1 (10-6).
МС определяли с помощью масс-спектрометра FINNIGA N LCQ Ad (ИЭР (ионизация электрораспылением)).
Средние скорости ингибирования киназы и IC50 определяли с помощью NovoStar ELIASA (BMG Co. Germany).
Тонкослойный силикагель представлял собой пластину силикагеля фирмы YANTAI HUANGHAI HSGF254 или QINGDAO GF254.
При колоночной хроматографии обычно использовали силикагель фирмы YANTAI HUANGHAI 200-300 меш в качестве носителя.
ДМСО-D6: дейтерированный диметилсульфоксид.
CDCl3: дейтерированный хлороформ.
Пример 1
цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорид
Figure 00000020
Figure 00000021
Получение [2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 1b
N-трет-бутилоксикарбонилглицин 1а (5 г, 28,56 ммоль) и L-пролинамид (3,25 г, 28,50 ммоль) растворяли в 75 мл N.N-диметилформамида, полученный в результате раствор охлаждали до 0° (Цельсия), а затем добавляли 1-гидроксибензотриазол (11,8 г, 87,3 ммоль), N-этил-N'-(диметиламинопропил)-карбодиимид (11,3 г, 59 ммоль) и триэтиламин (12,1 мл, 87,3 ммоль) при перемешивании. После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После того, как тонкослойная хроматография показала исчезновение исходного вещества, N,N-диметилформамид выпаривали до объема менее 50%, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией этилацетатом с получением соединения, указанного в заголовке, [2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутилового эфира 1b (7,42 г, выход 95,8%) в виде белого порошка.
MC m/z(ИЭР): 272,1 (М+1)
Получение [2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутилового эфира 1с
В сухую трехгорлую колбу в атмосфере азота последовательно добавляли 286 мл пиридина, [2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутиловый эфир 1b (13,5 г, 49,8 ммоль) и имидазол (7,11 г, 104,6 ммоль). Реакционную систему охлаждали до -35°С, а затем добавляли к раствору по каплям оксихлорид фосфора (19 мл, 204,2 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 1 часа при -35°С температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 0,5 часа. Пиридин выпаривали при низкой температуре, и реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, [2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутилового эфира 1с (10,7 г, выход 84,9%) в виде белого порошка.
МС m/z (ИЭР): 254,3 (М+1)
Получение 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 1d
[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 1с (13,7 г, 54,2 ммоль) растворяли в смеси растворителей 140 мл эфира и 40 мл воды, а затем к раствору добавляли по каплям 37% соляную кислоту (90 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в бане лед-вода, растворитель выпаривали, и эфир добавляли к остатку для центрифугирования с получением 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 1d (10 г, выход 98%) в виде белого порошка.
MC m/z (ИЭP): 154,4 (М+1)
Получение гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата 1f
5-Оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 1е (0,32 г, 1,42 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, а затем к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (3,27 мл, 42,7 ммоль) в бане лед-вода. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем растворитель выпаривали до сухости с получением соединения, указанного в заголовке, гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата 1f, который непосредственно использовали в следующей реакции.
МС m/z (ИЭР): 126,4 (М+1)
Получение 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1g
Сырой продукт гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата 1f, полученный выше, растворяли в 15 мл ацетонитрила, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли карбонат калия (0,24 г, 1,71 ммоль) с последующим добавлением хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты (0,14 мл, 1,56 ммоль). После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1g (0,19 г, выход 68,3%) в виде светло-желтого масла.
МС m/z (ИЭР): 197,4 (М+1)
Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1 -ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1h
1-(2-Аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,36 г, 1,91 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, а затем к раствору добавляли 5-оксогексагидро-циклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 1g (0,25 г, 1,28 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,22 г, 5,74 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре полученную в результате смесь концентрировали, а затем к смеси добавляли 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×10). Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1h (0,3 мг, выход 53%) в виде белого порошка.
MC m/z (ИЭP): 334,5 (М+1)
Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорида 1
цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 1h (200 мг, 0,687 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, а затем к раствору в ледяной бане добавляли 0,5 н. соляную кислоту в 2 мл эфира. Раствор выпаривали до сухости, а затем к остатку добавляли 10 мл эфира. Полученный в результате осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, 4ос-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорида 1 (180 мг, выход 80%) в виде белого порошка.
1H ЯМР (СD3OD, 400 МГц) δ 4.82 (dd, 1H, J1=4 Гц, J2=5.2 Гц), 4.02 (dd, 2H, J1=J2=16.4 Гц), 3.62-3.25 (m, 7H), 2.76 (s, 6H), 2.51-1.49 (m, 10Н).
Пример 2
цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид
Figure 00000022
Figure 00000023
Получение 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2а
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (0,559 г, 2,34 ммоль) растворяли в 20 мл ацетонитрила, а затем к раствору в бане лед-вода последовательно добавляли карбонат калия (0,646 г, 4,68 ммоль) и метилхлорформиат (0,22 мл, 2,8 ммоль). После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2а (0,25 г, выход 58,4%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР): 184 (М+1)
Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2b
1-(2-Аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,43 г, 2,29 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, а затем к раствору добавляли 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир 2а (0,28 г, 1,53 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,46 г, 6,88 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, затем к смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2b (0,22 г, выход 41%) в виде белого порошка.
МС m/z (ИЭР):357 (М+1)
Получение (цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира
гидрохлорида 2
цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир 2b (200 мг, 0,687 ммоль) диспергировали в 10 мл эфира, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли 0,5 н. соляную кислоту в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорида 2 (200 мг) в виде белого порошка.
1H ЯМР (СD3ОD, 400 МГц) δ 4.71 (m, 1Н), 3.93 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 10Н), 2.64 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
Пример 3
цис-1-{2-[2-(2-Гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
Figure 00000024
Figure 00000025
Получение 2-(2-гидроксиацетил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 3а
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (764,8 мг, 3,2 ммоль) и 2-гидроксиуксусную кислоту (267,5 мг, 3,52 ммоль) растворяли в 10 мл ацетонитрила, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли гидроксиуксусную кислоту (1,3 г, 9,6 ммоль), 1-этил-3-диметиламинопропилкарбодиимида гидрохлорид (1,23 г, 6,4 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,6 ммоль). Затем баню лед-вода удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли 20 мл этилацетата. Смесь фильтровали, и фильтрат промывали 20 мл воды. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-(2-гидроксиацетил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 3а (0,375 г, выход 64%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР): 184(М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(2-гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 3b
2-(2-Гидроксиацетил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-он 3а (0,375 г, 2,05 ммоль) и 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,78 г, 4,1 ммоль) растворяли в смеси растворителей 5 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,87 г, 4,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к смеси добавляли метанол (50 мл) и карбонат калия (2 г, 7 ммоль). После 0,5 часа перемешивания смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(2-гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 3b, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
МС m/z (ИЭР):357 (М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(2-гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 3
цис-1-{2-[2-(2-Гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил 3b диспергировали в 10 мл эфира, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли раствор 0,5 н. соляной кислоты в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(2-гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 3 (100 мг) в виде белого порошка.
Пример 4
цис-1-{2-[2-(Пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
Figure 00000026
Figure 00000027
Получение 2-(пиперидин-1-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 4а
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (478 мг, 2 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, а затем к раствору добавляли 1-метил-3-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-имидазол-3-ия йодид (0,96 г, 3 ммоль) и триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем к смеси добавляли 20 мл воды для гашения реакционной смеси, и смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 10% раствором лимонной кислоты (50 мл) и 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-(пиперидин-1-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 4а (0,41 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР):237 (М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 4b
2-(Пиперидин-1-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-он 4а (0,41 г, 1,74 ммоль) и 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,5 г, 2,6 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем к раствору добавляли сульфат натрия (5 г) и уксусную кислоту (0,05 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,1 г, 5,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 4b, который непосредственно использовали в следующей реакции.
MC m/z (ИЭP):410 (M+1)
Получение цис-1-{2-[2-(пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-
5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 4
цис-1-{2-[2-(Пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил 4b диспергировали в 10 мл эфира, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли раствор 0,5 н. соляной кислоты в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 4 (0,16 г) в виде белого порошка.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 4.83 (dd, 1H, J1=3.0 Гц, J2=5.8 Гц), 4.09 (dd, 2Н, J1=J2=13.1 Гц), 3.70-3.30 (m, 10Н), 2.72 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.31-2.00 (m, 5H), 1.66-1.52 (m,8H).
Пример 5
цис-1-[2-(2-Ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
Figure 00000028
Figure 00000029
Получение 2-ацетилгексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 5a
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (717 мг, 3 ммоль) растворяли в 20 мл ацетонитрила, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли уксусный ангидрид (0,42 мл, 4,5 ммоль) и триэтиламин (0,98 мл, 9 ммоль). Затем после завершения добавления, реакционную смесь перемешивали в течение ночи в бане лед-вода. Растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-ацетилгексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 5a (0,36 г, выход 72%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР): 168,4 (М+1)
Получение цис-1-[2-(2-ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила 5b
2-Ацетилгексагидроциклопента[с]пиррол-5-он 5a (0,36 г, 2,15 ммоль) и 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,614 г, 3,23 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем к раствору добавляли сульфат натрия (5 г) и уксусную кислоту (0,05 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,37 г, 6,46 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-[2-(2-ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила 5b, который непосредственно использовали в следующей реакции.
MC m/z (ИЭP): 305,5 (М+1)
Получение цис-1-[2-(2-ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 5
Полученный в результате цис-1-[2-{2-ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрил 5b диспергировали в 20 мл эфира, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли раствор 0,5 н. соляной кислоты в 4 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-[2-(2-ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 5 (0,23 г) в виде белого порошка.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.69-3.37 (m, 7H), 2.69 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 5H), 1.48 (m, 2H).
Пример 6
цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида гидрохлорид
Figure 00000030
Figure 00000031
Получение 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида 6а
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (717 мг, 3 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли 2-изоцианатопропан (9 мл, 9 ммоль) и триэтиламин (1,7 мл, 12 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 10% раствором лимонной кислоты (50 мл) и 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида 6а (0,3 г, выход 47,6%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР):211 (М+1)
Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида 6b
5-Оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламид 6а (0,3 г, 1,43 ммоль) и (s)-1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,407 г, 2,14 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем к раствору добавляли сульфат натрия (5 г) и уксусную кислоту (0,05 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,9 г, 4,3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида 6b, который непосредственно использовали в следующей реакции.
МС m/z (ИЭР):384 (М+1)
Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида
гидрохлорида 6
Полученный в результате цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламид 6b диспергировали в 10 мл эфира, и к этому раствору в бане лед-вода добавляли раствор 0,5 н. соляной кислоты в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида гидрохлорида 6 (80 мг) в виде белого порошка.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 4.70 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.76-3.32 (m, 8H), 2.63-1.41 (m, 10Н), 1.01 (d, 6H, J=6 Гц).
Пример 7
цис-1-{2-[2-(Морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
Figure 00000032
Figure 00000033
Получение 2-(морфолин-4-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 7а
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (574 мг, 2,4 ммоль) растворяли в 20 мл ацетонитрила при перемешивании, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли карбонат калия (0,397 г, 2,88 ммоль) с последующим добавлением морфолин-4-карбонилхлорида (0,323 мл, 2,64 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи в бане лед-вода, затем растворитель выпаривали, и к остатку добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-(морфолин-4-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 7a (0,572 г, выход 77,3%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР):239 (М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(морфолин-4-карбонил)-окгагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 7b
2-(Морфолин-4-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-он 7a (0,64 г, 2,69 ммоль) и 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,764 г, 4,03 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем к раствору добавляли сульфат натрия (5 г) и уксусную кислоту (0,05 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,71 г, 8,07 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 7b для использования в следующей реакции.
МС m/z (ИЭР): 376,7 (М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 7
Полученный в результате цис-1-{2-[2-(морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]-пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил 7b диспергировали в 10 мл эфира, и к этому раствору в бане лед-вода добавляли раствор 0,5 н. соляной кислоты в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 7 (30 мг, выход 3%) в виде белого порошка.
Пример 8
цис-1-{2-[2-(Пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
Figure 00000034
Figure 00000035
Получение 2-(пирролидин-1-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 8а
Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (478 мг, 2 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли пирролидин-1-карбонилхлорид (0,276 мл, 2,5 ммоль) и триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем к смеси добавляли 10% раствор лимонной кислоты для доведения рН до 4. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-(пирролидин-1-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 8a (0,26 г, выход 58,5%) в виде бесцветного масла.
МС m/z (ИЭР):223 (М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 8b
2-(Пирролидин-1-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-он 8a (0,26 г, 1,17 ммоль) и 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,33 г, 1,75 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем к этому раствору добавляли сульфат натрия (5 г) и уксусную кислоту (0,05 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,75 г, 3,5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 8b, который непосредственно использовали в следующей реакции.
МС m/z (ИЭР):396 (М+1)
Получение цис-1-{2-[2-(пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 8
Полученный в результате цис-1-{2-[2-(пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил 8b диспергировали в 10 мл эфира, и к этому раствору в бане лед-вода добавляли раствор 0,5 н. соляной кислоты в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 8 (90 мг) в виде белого порошка.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 4.72 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 11H), 2.62 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 4H).
Пример 9
цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутата
Figure 00000036
Полученный в результате цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 1h (157 мг, 0,54 ммоль) из примера 1 диспергировали в 10 мл дихлорметана, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутата 9 (201 мг) в виде белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4.74 (t, 1H, J=5.2 Гц), 3.98 (d, 1H, J=15.6 Гц), 3.79 (d, 1H, J=15.6 Гц), 3.57-3.25 (m, 7H), 2.75 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.74 (m, 2H).
Пример 10
транс-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутат
Figure 00000037
Figure 00000038
Получение цис-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10а
В сухой трехгорлой колбе в атмосфере азота 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 1g (1,58 г, 8,06 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли по каплям раствор три-трет-бутоксиалюмогидрида лития (2,45 г, 9,6 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при -25°С при перемешивании. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при -25°С и добавляли воду для гашения реакционной смеси. К смеси добавляли 20 мл насыщенного хлорида аммония, затем температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10а (1,27 г, выход 80%) в виде бесцветного масла.
МС (m/z) (ИЭР): 199 (М+1)
Получение цис-метансульфоновой кислоты 2-диметилкарбамоилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-илового эфира 10b
В сухой одногорлой колбе в атмосфере азота цис-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 10а (1,69 г, 8,5 ммоль) растворяли в 30 мл дихлорметана, а затем последовательно добавляли триэтиламин (1,66 мл, 14,45 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,2 г, 21,74 ммоль) в бане лед-вода. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа, и температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры, затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали при пониженном давлении, и к смеси добавляли воду (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×6). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-метансульфоновой кислоты 2-диметилкарбамоилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-илового эфира 10b (1,94 г, выход 83%) в виде белого порошка.
МС (m/z) (ИЭР):277 (М+1)
Получение транс-5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10с
В сухой одногорлой колбе в атмосфере азота в атмосфере азота цис-метансульфоновой кислоты 2-диметилкарбамоилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иловый эфир 10b (1 г, 3,6 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, а затем к этому раствору добавляли калийную соль фталимида (993 мг, 5,4 ммоль). После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до 70°С и перемешивали в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и к смеси добавляли воду (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, транс-5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10с (1,06 г, выход 90%) в виде белого порошка, который непосредственно использовали в следующей реакции.
МС (m/z) (ИЭР):328 (М+1)
Получение транс-5-аминогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10d
В одногорлой колбе транс-5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 10с (1 г, 3,06 ммоль) растворяли в 20 мл 95% этанола, а затем к этому раствору добавляли гидразин (490 мг, 15,3 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 8 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением белого порошка. Добавляли метанол (25 мл), и полученную в результате смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном глиноземе с получением транс-5-аминогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10d (290 мг, выход 48%) в виде бесцветного масла.
МС (m/z) (ИЭР): 198 (М+1)
Получение транс-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутата 10
В одногорлую колбу добавляли транс-1-(2-хлорэтил)-пирролидин-2-карбонитрил (334 мг, 1,94 ммоль), а затем раствор 5-аминогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10d (290 мг, 1,46 ммоль) в 20 мл дихлорметана. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 48 часов, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением транс-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 10е. Затем транс-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 10е растворяли в 10 мл дихлорметана при перемешивании, а затем к этому раствору в бане лед-вода добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа с получением соединения, указанного в заголовке, транс-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутата 10 (201 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (m/z) (ИЭР):334 (М+1)
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4.65 (т, 1Н), 3.93 (d, 1H, J=15.2 Гц), 3.74 (d, 1Н, J=15.2 Гц), 3.69-3.19 (m, 7Н), 2.77 (s, 6H), 2.18-1.96 (m, 10Н).
Биологические анализы
Анализ активного ингибирования DPP IV
Методики анализа
Приведенные ниже способы можно использовать для измерения активностей соединений по изобретению, которые ингибируют ферментативную активность DPP-IV. Соединения по изобретению тестируют на их способность к ингибированию ферментативной активности очищенной DPP-IV. Константы ингибирования или IC50 (концентрацию тестируемого соединения, при которой 50% ферментативной активности ингибировано) для каждого соединения определяют путем инкубации фиксированных количеств фермента, смешанного с субстратом, с несколькими различными концентрациями тестируемых соединений.
Материалы и методы:
Материалы включают:
а. Белые 96-луночные планшеты (BMG),
б. Трис-буфер, для приготовления 100 мл 2 мМ Трис-буфера в dH2O 0,0242 г Трис растворяли примерно в 90 мл dH2O, и рН доводили HCl и NaOH до 8.00, по меньшей мере dH2O добавляли до 100 мл,
в. Фермент DPPIV (CalBiochem Catalog no. 317630), растворенный в Трис-буфере до 2 мМ,
г. Субстрат DPPIV-Glo™ (Promega Catalog no.G8350), растворенный в dH2O до 1 мМ,
д. Буфер DPPIV-Glo™ (Promega Catalog no. G8350),
е. Реагент обнаружения люциферина (Promega Catalog no. G8350),
ж. ДМСО и
з. dH2O.
Протокол:
Анализ проводили в порядке приведенных ниже стадий:
1. Оттаивание DPPIV-Glo™. Забуферивание и уравновешивание его до комнатной температуры перед использованием;
2. Уравновешивание лиофилизированного реагента обнаружения люциферина до комнатной температуры перед использованием;
3. Суспендирование DPPIV-Glo™, добавление ультрачистой воды во флакон с субстратом до быстрого смешивания, затем добавление 1 мМ субстрата;
4. Добавление реагента обнаружения люциферина в оранжевый флакон с последующим добавлением буфера DPPIV-Glo™, где реагент обнаружения люциферина следует растворять в течение менее чем одной минуты;
5. Растворение тестируемого соединения до 50-кратной желаемой конечной концентрации ДМСО;
6. Добавление 2 мкл тестируемого соединения при 50-кратной концентрации в каждую пробирку, добавление 2 мкл ДМСО в отрицательный и чистый контроли;
7. Добавление 46 мкл Трис-буфера в каждую пробирку, добавление 48 мкл Трис-буфера в чистые контроли;
8. Добавление 2 мкл фермента DPPIV в каждую пробирку для отрицательных контролей и тестируемых соединений;
9. Вращение и центрифугирование пробирок, затем перенос веществ из пробирок в 96-луночный планшет;
10. Смешивание субстрата и DPPIV-Glo при соотношении 1:49, затем вращение или переворачивание веществ с получением гомогенного раствора и стояние его при комнатной температуре в течение 30-60 минут перед использованием;
11. Добавление 50 мкл смешанного раствора DPPIV-Glo и субстрата в каждый 96-луночный планшет и покрытие планшета герметизирующей пленкой;
12. Мягкое перемешивание веществ 96 лунок, используя планшетный шейкер, при 300-500 об/мин в течение 30 секунд, затем их инкубация при комнатной температуре в течение от 30 минут до 3 часов и
13. Считывание люминесценции.
Константа ингибирования может быть определена как: [1-(S-B)/(N-B)] *100%
S:образец
В: чистый контроль
N: отрицательный контроль
IC50 DPP IV тестируемых соединений представлены в таблице:
 
Результаты анализа IC50 примеров
Примеры IC50 (DPPIV)/нM
1 9
2 24
3 14
4 69
7 50
8 39
Определение селективной активности ингибиторов DPPIV
Цель:
Человеческая DPPIV (ЕС 3.14.21.5; дипептидилпептидаза IV; Т-клеточно-активируемый антиген CD26; связывающий белок ADA) обладает активностью дипептидаминопептидазы. Она может отрезать первые две аминокислоты во многих из N-пептидов с изменением или утратой их биологической активности. Эксперименты на животных с нокаут-геном и на человеке указывают на то, что сниженная активность DPPIV эффективно и специфично может улучшить содержание инсулина в крови и снижение уровней сахара in vivo, следовательно, эффективно улучшает симптомы диабета. Недавние исследования показывают, что существует ряд белков (DASH), таких же, как белок DPPIV, по активности и структуре, включая DPP8, DPP9, QPP и FAP и тому подобное. Доклинические исследования показывают, что ингибирование активностей этих членов семейства DASH приведет к токсичности и даже гибели. Следовательно, скрининг ингибиторов DPPIV с высокой селективностью и эффективностью играет важную роль для лечения диабета.
Методы:
Путем использования экспрессионной системы насекомых получены рекомбинантные белки DPPIV, DPP8, DPP9 и QPP. Активности этих пяти ферментов обнаруживали с помощью флуоресцентного субстрата. Ингибиторные эффекты соединений оценивали на основании эффектов различных соединений на ингибирующие активности ферментов. Положительное контрольное соединение представляло собой LAF237.
Результаты:
IC50 соединений:
Пример IC50 (нМ) DPPIV IC50 (нМ) DPP8 IC50 (НМ) DPP9 IC50 (НМ) QPP IC50 (нМ) FAP
1 16,2±5,1 17381±4947 5703,6±162,2 >54062,8 540,6±54,0
2 98,0±36,4 18241±2690 5043,6±560,4 >56039,7 476,3±112,1
Вывод:
Два соединения могут очевидно ингибировать активность DPPIV, обладают значимой селективностью на QPP и обладают различной степенью селективности на DPP8, DPP9 и FAP.
Предварительная оценка гипогликемических эффектов ингибиторов
DPPIV
Цель:
Для наблюдения эффектов ингибиторов DPPIV на толерантность к пероральной глюкозе оценены гипогликемические эффекты in vivo SHR1039 (пример 1) и SHR1040 (пример 2) у нормальных мышей линии ICR.
Испытуемые животные:
Вид, линия: мыши ICR
Источник: Китайская Академия наук, Шанхайский Центр лабораторных животных, квалификационный №: SYXK (Shanghai) 2004-2005
Масса:25-30 г
Пол: Самцы
Число животных: 40
Условия выращивания: выращивание в виварии SPF-класса, температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300Lx, цикл день/ночь с интервалом 12 часов.
Лекарства:
Название: SHR1039 (Пример 1)
№ партии; 01
Цвет, форма: белый порошок
Чистота: 96,97%
Предоставлен: фармацевтическая фирма Shanghai Hengrui Medicine Co., Ltd.
Способ приготовления: Соединения точно взвешивали, а затем растворяли в дважды дистиллированной воде. Готовили суспензии 0,5, 0,15 и 0,05 мг/мл соответственно. (Примечание: Хотя в инструкциях к препарату указано, что тестируемые соединения были растворимы в воде, но в эксперименте они были слаборастворимы в воде, то есть они могут растворяться при низкой концентрации, но при концентрации 0,5 мг/мл все же присутствуют частицы, видимые невооруженным глазом. Соединения пробовали суспендировать в 1% CMC, хотя это было не лучше, чем в дважды дистиллированной воде).
Доза: 1, 3, 10 мг/кг с помощью зонда. Объем составляет 20 мл/кг.
Название: SHR1040 (Пример 2)
№ партии: 01
Цвет, форма: белый порошок
Чистота: 96,62%
Предоставлен: фармацевтическая фирма Shanghai Hengrui Medicine Co., Ltd.
Способ приготовления: Соединения точно взвешивали, а затем растворяли в дважды дистиллированной воде и полностью смешивали для приготовления раствора 1,5 мг/мл, а затем разбавляли до прозрачного раствора 0,5, 0,15 и 0,05 мг/мл соответственно.
Доза: 1,3, 10 мг/кг с помощью зонда. Объем составляет 20 мл/кг.
Способ:
1. Эффекты соединений на содержание глюкозы в крови у нормальных мышей ICR
Нормальных самцов мышей ICR случайно группировали в соответствии с массой, 6 мышей в каждой группе. Эти группы включали как группу чистого контроля, так и группы обработки различными дозами, как описано ниже:
Тест 1:
Чистый контроль: дважды дистиллированная вода через зонд.
Группа 1: SHR1039 (пример 1) 1 мг/кг через зонд.
SHR1039 (пример 1) 3 мг/кг через зонд.
SHR1039 (пример 1) 10 мг/кг через зонд.
Группа 2: SHR1040 (пример 2) 1 мг/кг через зонд.
SHR1040 (пример 2) 3 мг/кг через зонд.
SHR1040 (пример 2) 10 мг/кг через зонд.
Тест 2:
Чистый контроль: дважды дистиллированная вода через зонд.
Группа 1: SHR1039 (пример 1) 1 мг/кг через зонд.
SHR1039 (пример 1) 3 мг/кг через зонд.
SHR1039 (пример 1) 10 мг/кг через зонд.
Группа 2: SHR1040 (пример 2) 1 мг/кг через зонд.
SHR1040 (пример 2) 3 мг/кг через зонд.
SHR1040 (пример 2) 10 мг/кг через зонд.
Животные в каждой группе голодали в течение 6 часов, а затем их подвергали предварительной обработке соединениями или дважды дистиллированной водой через зонд соответственно при однократном введении. Спустя 30 минут животным вводили 2,5 г/кг глюкозы через зонд. Перед введением и после введения глюкозы через 30, 60 и 120 мин брали кровь для определения сывороточных уровней глюкозы.
2. Определение сывороточной глюкозы:
Сывороточную глюкозу определяют с помощью глюкозного набора. Брали 250 мкл рабочего раствора фермента, а затем к этому раствору добавляли 5 мкл сыворотки. Пробирку чистого контроля (добавляли 5 мкл дважды дистиллированной воды) и стандартную пробирку (добавляли 5 мкл стандартного раствора глюкозы) ставили одновременно, соответственно, при встряхивании, и в водяной бане при 37°С на 20 минут. Колориметрический анализ калибровали по пробирке чистого контроля, а затем определяли колориметрический анализ при OD505 нм.
Сывороточная концентрация глюкозы (BG, ммоль/л)=ODпробирка образца/ODстандартная пробирка×5,55
Обработка данных и статистический анализ:
1. Среднее±СО и t-критерий Стьюдента использовали при статистическом анализе данных.
2. Вычисляли процент снижения глюкозы в крови в течение 30 минут после введения сахара, а также площадь под кривой (ППК).
Результаты:
Тест 1:
Самцы мышей ICR голодали в течение 6 часов, а затем их обрабатывали дважды дистиллированной водой, различными дозами тестируемых соединений примера 1 и примера 2 через зонд. В течение 30 минут после введения проводили тест на толерантность к пероральной глюкозе. Результаты показали, что уровень глюкозы в крови в контрольной группе значительно повысился после введения через зонд 2,5 г/кг глюкозы и достиг пика при 30 минутах. При низкой, средней и высокой дозе соединения примера 1 уровень глюкозы в крови был значимо ниже, чем в контрольной группе, при 30 минутах, и процентное содержание глюкозы в крови снизилось на 19,16%, 22,85 и 31,85% соответственно. При каждой дозе соединения примера 2 уровень глюкозы в крови был значимо ниже, чем в контрольной группе, при 30 минутах после введения глюкозы (Р<0,01). По сравнению с контрольной группой процентное содержание глюкозы в крови снизилось на 25,54%, 25,92% и 26,93%.
Тест 2:
Самцы мышей ICR голодали в течение 6 часов, а затем их обрабатывали дважды дистиллированной водой, различными дозами тестируемого соединения SHR1039 (пример 1) и SHR1040 (пример 2) через зонд. В течение 30 минут после введения проводили тест на толерантность к пероральной глюкозе. Результаты показали, что уровень глюкозы в крови в контрольной группе значительно повысился после введения через зонд 2,5 г/кг глюкозы и достиг пика при 30 минутах. При каждой дозе SHR1039 уровень глюкозы в крови был значимо ниже, чем в контрольной группе, при 30 минутах после введения глюкозы (Р<0,01), и процентное содержание глюкозы в крови снизилось на 26,10%, 30,24 и 32,05% соответственно. При низкой, средней и высокой дозе SHR1040 уровень глюкозы в крови был значимо ниже, чем в контрольной группе, при 30 минутах (Р<0,01), и процентное содержание глюкозы в крови снизилось на 24,51%, 26,96% и 27,75%.
Вывод:
Два экспериментальных результата данного сообщения показывают, что тестируемые соединения SHR1039 (пример 1), SHR1040 (пример 2) обладают значимым гипогликемическим эффектом на тест толерантности к пероральной глюкозе у нормальных мышей ICR. Кроме того, тестируемое соединение SHR1039 (пример 1) показывает лучшее соотношение доза-эффект, а тестируемое соединение SHR1040 (пример 2) имеет меньшее соотношение доза-эффект.
Эффекты ингибиторов DPPIV на толерантность к пероральной глюкозе у мышей ККАу
Цель:
Для наблюдения эффектов ингибиторов DPPIV на толерантность к пероральной глюкозе у мышей с диабетом типа II ККАу проведена предварительная оценка их гипогликемического эффекта in vivo.
Испытуемые животные:
Вид, линия: мыши ККАу
Источник: Китайская Академия наук, Шанхайский Центр лабораторных животных, квалификационный №: SYXK (Shanghai) 2004-2005
Масса: 40-55 г
Пол: самки: 52; самцы: 33
Условия выращивания: выращивание в виварии SPF-класса, температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300Lx, цикл день/ночь с интервалом 12 часов.
Лекарства:
Название:
SHR1039 (пример 1) и SHR1040 (пример 2)
Способ приготовления: Соединения точно взвешивали, затем растворяли в дважды дистиллированной воде и полностью смешивали до получения суспензии 3 мг/мл, затем разводили до прозрачного раствора 1, 0,3, 0,1 мг/мл соответственно.
Доза:
1, 3, 10, 30 мг/кг через зонд. Объем составляет 10 мл/кг.
Методы:
Эффекты соединений на содержание глюкозы в крови у мышей ККАу
Нормальные мыши ККАу голодали в течение 6 часов, а затем их случайно группировали в соответствии с массами и уровнем глюкозы натощак, 5 мышей в каждой группе. Эти группы включали как группу чистого контроля, так и группы обработки различными дозами, как описано ниже:
Тест 1: самцы 0704
Чистый контроль: дважды дистиллированная вода через зонд
SHR1039: SHR1039 (пример 1) 10 мг/кг через зонд
SHR1039 (пример 1) 30 мг/кг через зонд
Тест 2: самки 0816
Чистый контроль: дважды дистиллированная вода через зонд
SHR1039: SHR1039 (пример 1) 3 мг/кг через зонд
SHR1039 (пример 1)10 мг/кг через зонд
Тест 3: самцы 0712
Чистый контроль: дважды дистиллированная вода через зонд
SHR1040: SHR1040 (пример 2) 10 мг/кг через зонд
SHR1040 (пример 2) 30 мг/кг через зонд
Тест 4: самки 0907
Чистый контроль: дважды дистиллированная вода через зонд
SHR1040: SHR1040 (пример 2) 3 мг/кг через зонд
SHR1040 (пример 2) 10 мг/кг через зонд
Животные в каждой группе голодали в течение 6 часов, а затем их подвергали предварительной обработке соединениями или дважды дистиллированной водой через зонд соответственно при однократном введении. Спустя 30 минут животным вводили 2,5 г/кг (самки мышей ККАу) или 1,5 г/кг (самцы мышей ККАу) глюкозы через зонд. После введения глюкозы через 30, 60 и 120 минут сывороточные уровни глюкозы определяли с помощью глюкометра.
Обработка данных и статистический анализ:
3. При статистическом анализе данных использовали среднее±СО и t-критерий Стьюдента или Anova.
4. Вычисляли процент снижения содержания глюкозы в крови в течение 30 минут после введения сахара, а также площадь под кривой (ППК).
Результаты:
1. Соединение SHR1039 (пример 1): Тест 1, 2
Самцы мышей ККАу голодали в течение 6 часов, а затем их обрабатывали дважды дистиллированной водой и различными дозами тестируемого соединения SHR1039 (пример 1) через зонд. Через 30 минут после введения проводили тест на толерантность к пероральной глюкозе. Результаты показали, что уровень глюкозы в крови в контрольной группе значимо повысился при введении через зонд 1,5 г/кг глюкозы и достиг пика при 30 минутах. В группах доз 10 мг/кг и 30 мг/кг SHR1039 (пример 1) уровни глюкозы в крови в обеих группах были ниже, чем в контрольной группе, через 30 минут после введения глюкозы. По сравнению с контрольной группой процентное содержание глюкозы в крови было снижено на 16,22% и 17,15% соответственно.
Самки мышей ККАу голодали в течение 6 часов, а затем их обрабатывали дважды дистиллированной водой и различными дозами тестируемого соединения SHR1039 (пример 1) через зонд. Через 30 минут после введения проводили тест на толерантность к пероральной глюкозе. Результаты показали, что уровень глюкозы в крови в контрольной группе значимо повысился при введении через зонд 2,5 г/кг глюкозы и достиг пика при 30 минутах. В группах доз 3 мг/кг и 10 мг/кг SHR1039 (пример 1) уровни глюкозы в крови в обеих группах были значимо ниже, чем в контрольной группе, через 30 минут после введения глюкозы. Процентное содержание глюкозы в крови снизилось на 40,63% и 24,68% соответственно.
2. Соединения SHR1040 (пример 2): Тест 3, 4
Самцы мышей ККАу голодали в течение 6 часов, а затем их обрабатывали дважды дистиллированной водой и различными дозами тестируемого соединения SHR1040 (пример 2) через зонд. Через 30 минут после введения проводили тест на толерантность к пероральной глюкозе. Результаты показали, что уровень глюкозы в крови в контрольной группе значимо повысился при введении через зонд 1,5 г/кг глюкозы и достиг пика при 30 минутах. В группах доз 10 мг/кг и 30 мг/кг SHR1040 (пример 2) уровни глюкозы в крови в обеих группах были ниже, чем в контрольной группе, через 30 минут после введения глюкозы. По сравнению с контрольной группой процентное содержание глюкозы в крови было снижено на 13,79% и 12,23% соответственно.
Самки мышей ККАу голодали в течение 6 часов, а затем их обрабатывали дважды дистиллированной водой и различными дозами тестируемого соединения SHR1039 (пример 1) через зонд. Через 30 минут после введения проводили тест на толерантность к пероральной глюкозе. Результаты показали, что уровень глюкозы в крови в контрольной группе значимо повысился при введении через зонд 2,5 г/кг глюкозы и достиг пика при 30 минутах. В группе дозы 10 мг/кг SHR1040 (пример 2) уровни глюкозы в крови были ниже, чем в контрольной группе, через 30 после введения глюкозы (Р=0,075, Anova). Процентное содержание глюкозы в крови снизилось на 21,55%. Однако, поскольку у мышей существуют большие индивидуальные различия, эти результаты не имеют статистически значимого различия.
Вывод:
Оба тестируемых соединения SHR1039 (пример 1) и SHR1040 (пример 2) обладают некоторыми гипогликемическими эффектами на тест толерантности к пероральной глюкозе у мышей с диабетом типа II ККАу.

Claims (9)

1. Соединения, имеющие формулу (IB), или их фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000039

где R имеет приведенную ниже формулу
Figure 00000040

и R1 выбран из группы, состоящей из -C(O)NR3R4, -С(O)R3 и -С(O)ОR3;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-10алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;
R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой циано;
R7 представляет собой водород; и
W представляет собой атом С.
2. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, где эти соли включают соли, образованные с кислотами, выбранными из группы, состоящей из соляной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты.
3. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.2, где кислоты представляют собой пара-толуолсульфоновую кислоту, соляную кислоту или трифторуксусную кислоту.
4. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, где эти соединения включают
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044

Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048

Figure 00000049
Figure 00000050
5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность дипептидилпептидазы IV, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в эффективной терапевтической дозе по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель.
6. Промежуточные соединения приведенной ниже формулы (I-1с) для синтеза соединений по п.1
Figure 00000051

где R1 представляет собой -C(O)NR3R4;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-10алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;
R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О.
7. Способ получения соединений формулы (IB) по п.1, включающий приведенные ниже стадии
Figure 00000014

взаимодействие исходного вещества 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (I-1а) с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметане в бане лед-вода с получением гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b)
Figure 00000052

взаимодействие гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b) с хлорангидридом или метилхлорформиатом в присутствии основания с получением соединений формулы (I-1с), где хлорангидрид выбран из группы, состоящей из хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты, морфолин-4-карбонилхлорида и пирролидин-1-карбонилхлорида
Figure 00000053

взаимодействие соединений формулы (I-1с) с эквивалентными количествами 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида, триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в растворителе метаноле при комнатной температуре с получением соединений формулы (IB);
где R и R1 такие, как определено по п.1.
8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления лекарства, ингибирующего дипептидилпептидазу IV.
9. Применение композиции по п.5 для изготовления лекарства, ингибирующего дипептидилпептидазу IV.
RU2009124304/04A 2007-01-23 2007-10-30 Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv RU2447063C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710004330.8 2007-01-23
CNA2007100043308A CN101230058A (zh) 2007-01-23 2007-01-23 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009124304A RU2009124304A (ru) 2011-02-27
RU2447063C2 true RU2447063C2 (ru) 2012-04-10

Family

ID=39644101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009124304/04A RU2447063C2 (ru) 2007-01-23 2007-10-30 Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8178575B2 (ru)
EP (1) EP2133077B1 (ru)
JP (1) JP5424256B2 (ru)
KR (1) KR101482159B1 (ru)
CN (2) CN101230058A (ru)
AU (1) AU2007345133B8 (ru)
BR (1) BRPI0719650A2 (ru)
CA (1) CA2673164C (ru)
HK (1) HK1117164A1 (ru)
MX (1) MX2009007765A (ru)
RU (1) RU2447063C2 (ru)
WO (1) WO2008089636A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11504364B2 (en) 2018-12-21 2022-11-22 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
US11780821B2 (en) 2017-12-15 2023-10-10 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8304411B2 (en) 2008-01-23 2012-11-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
CN101919851B (zh) * 2009-06-09 2012-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9527851B2 (en) * 2011-12-21 2016-12-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method thereof, and medicinal uses thereof
CN102827063B (zh) * 2012-08-14 2014-06-25 华东师范大学 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法
CN102827064B (zh) * 2012-08-14 2014-01-29 华东师范大学 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法
CN103709150B (zh) * 2012-10-09 2017-06-30 江苏豪森药业集团有限公司 托西酸贝格列汀晶型及其制备方法和用途
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
TW201605791A (zh) * 2013-09-26 2016-02-16 美涅莫辛製藥公司 Ｎｒ２ｂ之選擇性八氫-環戊二烯并［ｃ］吡咯負向調節劑
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
JP6937828B2 (ja) 2016-11-23 2021-09-22 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピロロ６員複素芳香環誘導体の製造方法、および中間体
IL273924B1 (en) * 2017-10-20 2024-03-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
JP2021503443A (ja) 2017-10-31 2021-02-12 ヴァンダービルト ユニバーシティー ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP7352294B2 (ja) 2018-02-02 2023-09-28 ヴァンダービルト ユニバーシティー ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN111620816B (zh) * 2020-05-27 2023-06-02 上海赛默罗生物科技有限公司 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2288222C2 (ru) * 2002-07-23 2006-11-27 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
BR9507666A (pt) * 1994-05-18 1997-09-23 Nisshin Flour Milling Co Novos derivados de pirimidina
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
TW201018661A (en) * 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1613315B1 (en) * 2003-04-04 2009-01-21 Novartis AG Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
US7381738B2 (en) * 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) * 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2008507543A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
WO2006028961A2 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Athersys, Inc. Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators
CN101050194B (zh) * 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2288222C2 (ru) * 2002-07-23 2006-11-27 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11780821B2 (en) 2017-12-15 2023-10-10 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
US11504364B2 (en) 2018-12-21 2022-11-22 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007345133A1 (en) 2008-07-31
BRPI0719650A2 (pt) 2013-12-10
KR101482159B1 (ko) 2015-01-13
CN101914092B (zh) 2012-12-26
EP2133077A1 (en) 2009-12-16
AU2007345133B2 (en) 2013-02-21
JP2010516635A (ja) 2010-05-20
CA2673164A1 (en) 2008-07-31
KR20090108093A (ko) 2009-10-14
WO2008089636A1 (fr) 2008-07-31
MX2009007765A (es) 2009-07-30
US20100016314A1 (en) 2010-01-21
CA2673164C (en) 2016-05-10
US8178575B2 (en) 2012-05-15
EP2133077B1 (en) 2014-08-13
CN101230058A (zh) 2008-07-30
EP2133077A4 (en) 2010-12-22
JP5424256B2 (ja) 2014-02-26
HK1117164A1 (en) 2009-01-09
RU2009124304A (ru) 2011-02-27
CN101914092A (zh) 2010-12-15
AU2007345133B8 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2447063C2 (ru) Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
WO2022021841A1 (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
RU2523543C2 (ru) Соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение
PT1595866T (pt) Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica
TWI395582B (zh) 氮雜雙環烷類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
AU2982701A (en) Diazepan derivatives or salts thereof
RU2487866C2 (ru) Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
JP2012519193A5 (ru)
RU2528333C2 (ru) Соединения и способы лечения боли и других заболеваний
JP2003286171A (ja) Ｐａｒ阻害剤
JP5661177B2 (ja) ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体、その製造方法及び用途
WO2008148279A1 (fr) Dérivés de pyrrolidine condensés avec du cyclobutyle, leurs procédés de préparation et leur utilisation médicale
KR100547193B1 (ko) 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법
CN105492422A (zh) 新型吡咯衍生物
TWI522358B (zh) 四氫咪唑并〔１，５－ａ〕吡衍生物的鹽，其製備方法及其在醫藥上的應用
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171031