WO2008089636A1 - Dérivés d'azabicyclo-octane, leur procédé de fabrication et leurs utilisations comme inhibiteurs de la dipeptidyle peptidase iv - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a bicyclic azaalkyl derivative, a process for producing the same, and a method for containing the same, which comprises the biphenyl alkane derivative
- DPPIY dipeptidyl peptidase inhibitor
- Diabetes is a multifactorial disease that is characterized by chronic blood sugar, accompanied by disorders of sugar, fat, and egg metabolism caused by insulin secretion and/or defects. Diabetes is a very old disease. It is caused by an absolute or relative lack of insulin in the scorpion. The blood glucose level is increased, and then a large amount of sugar is excreted from the urine, and polydipsia, polyuria, polyphagia, and weight loss occur. Dizziness, fatigue, etc.
- V(DPP:I:V) is a kind of silky proteinase, which can cleave N-terminal dipeptidase in the peptide chain of the terminal end : a proline residue.
- DPP:iV can block the secretion of glucagon-like peptide (GLP)-I, in particular, it can cleave the terminal group of GLP-1 - 3 ⁇ 41 dipeptidase, making it from the active form of GOM.
- GLP glucagon-like peptide
- ('7 36)N Degraded to inactive GLP- 3.(9- 36)N (E ocrinoiogy, !999, 140: 5356 ⁇ 53 ⁇ 3 by : f
- Physiological conditions circulating blood in the constitution (O The half-pick period is very short, and the inactive metabolites after DPPiV degradation.
- the GLP-receptor binds to the antagonistic activity of GLP-1, thereby shortening the physiological response to GLP-1.
- the DPPW preparation can completely protect the source or even exogenous.
- GO-1 is not inactivated by DPPIV, which greatly increases the physiological activity of GLP-1 (5 ⁇ i0 times). Because GLP-1 is an important stimulator for pancreatic islet secretion and can directly affect glucose. Dispensing, the DPP1V inhibitor plays a very good role in the treatment of ⁇ insulin-dependent diabetes mellitus (US6) i0949) a mm
- the present invention relates to a compound represented by the formula ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof -
- R is selected from the group consisting of a butyl alkylcycloalkyl group, a halogenated graft group, an aryl group, a heteroarylaminoalkylalkylamide alkyl group, a heterocyclic amine alkylene group or a 3 ⁇ 4 alkyl group, wherein the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic group. a ring or a six-membered heterocyclic ring, . . . the heterocyclic ring is further substituted with one or more alkyl, , , heteroaryl, alkyl, haloalkoxy, hydroxy, cis, alkylamino, amide, amine groups. , alkynyl, alkoxy, aryloxy, alkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxycarboxylate or halogen substituted;
- Ri is selected from 3 ⁇ 4 atom, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane, aryl, heteroaryl, -C(O)N3 ⁇ 4R 4 , -a ⁇ y ,
- alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl W is one or more alkyl, aryl, aryl, alkoxy, Substituted with an aryloxy or heterocycloalkyl group; and R 4 are independently selected from 1 atom>alkyl.
- cycloalkyl aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl, ⁇ yl, hetero
- the group or heterocycloalkyl group may be one or more alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, ruthenium, 3 ⁇ 4 a group, a S group, a ft group, a hydroxymethyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a hydrazine: a gas methyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid;
- the heterocyclic ring may be one or more alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, g-group, s-group, gas-based, alkoxy, 3 ⁇ 4-oxy, earning, heterocyclic Alkane 3 ⁇ 4, carboxylic acid carboxylate, ! Substituted by - or -N; ⁇ ; 3 ⁇ 4 0 ⁇ --4-> Further, the present invention includes a combination of the following general formula or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
- R is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a hydrazino group, an arylheteroaryl 'amino acyl group', a stilbene alkyl heterocyclic amine decyl group or an aminoalkyl group, wherein the heterocyclic ring is a five-membered hetero a ring or a six-membered heterocyclic ring, and the heterocyclic ring is further substituted with one or more alkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkoxy, argon, alkanoyl, amide, amine Base, awake, alkynyl, alkoxy, aryloxy, alkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or i-substituted;
- R selected from the group consisting of M atom, alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, labor group, heteroaryl group, -C(0)N3 ⁇ 4, -C; (0), And a steel selected from the group consisting of an atom, an alkane 3 ⁇ 4, a cycloalkyl group, a fluorenyl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group can be further Or a plurality of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl 3 ⁇ 4, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy 3 ⁇ 4, heteroaryloxy > bell, sa, medical, gas-based, 3 ⁇ 4 alkyl, heterocyclic Substituted by an alkyl group, a heterocycloalkane, a heli
- the 5 to S embodied heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and i:? ⁇ S heterocyclic ring
- the alkyl group, the carboxylic acid, the carboxylic acid are replaced by a halogen or NB.
- R 7 are each selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, halooxyl, hydrazine, alkoxy, alkynyl, alkoxy, aryloxy, 3 ⁇ 4 alkyl, heterocycle Alkyl, carboxylic acid, carboxylic acid hall or halogen;
- W is carbon, sulfur or a carrier atom, and the present invention includes the following compound (IB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof -
- alkyl, cycloalkylheterocycloalkyl, aryl or heteroaryl may be taken into one or more alkyl, aryl, 3, 4, yl, alkoxy, Substituted by an aryloxy or heterocycloalkyl group;
- heterocyclic ring may contain one or more N, 0 or S II subgroups, and 3 to 8: the heterocyclic ring may be further substituted with one or more fluorenyl, aryl, heteroaryl, i-alkyl groups. ..
- haloalkoxy 3 ⁇ 4, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid, 3 ⁇ 4 or - ⁇ : substituted;
- 3 ⁇ 4 and each are each selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkyl group, a ti alkoxy group, a 3 ⁇ 4 group,
- aft derived from a gas atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocyclic group can be further By one or more mercapto, naphthoquinone, aryl, heteroaryl, alkoxy > cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryl, cycline, 3 ⁇ 4 ⁇ 4, fluorenyl, gas, g alkane Substituted by a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkane group, an H gas methyl s carboxylic acid or a carboxylic acid;
- a 3 ⁇ 8-membered heterocyclic group can be formed, wherein the 5 ⁇ 8-membered dyed ring can contain one or more N., 0 or S atoms, and i 3 ⁇ 8,
- the ring may be a fluorene or polyaryl group, a heteroaryl group, a hydroxyl group, an amino group, a clock, Selecting a gas atom, a mercapto group, a cycloalkane, a aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein a fluorenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocyclic group may be incorporated.
- R each independently selected alkyl, fiber, heteroaryl, haloalkyl, vaso alkoxy, ) 3 ⁇ 4, M, alkoxy, alkynyl, alkoxy, aryloxy, 3 ⁇ 4 alkyl Heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid or halogen;
- W is a carbon, sulfur or oxygen atom.
- the pharmaceutically acceptable salt described in the present invention is a compound of the present invention. 3 ⁇ 4 is formed from the following acid : a : hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, myrtious acid, maleic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, surface. , noodles, citric acid, acetic acid or "gas acetic acid.”
- it is p-dosylsulfonic acid, hydrochloric acid or gaseous acetic acid.
- the present invention includes a compound having the structure as described below and
- the present invention relates to a compound represented by the formula: ⁇ - ic) which is an intermediate for the synthesis of the compound of the formula ( ⁇ ) of the present invention -
- R selected gas atom>alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl., aromatic, heteroaryl, -C(())N 3 R , -C(())R 3 ,
- alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group may be further substituted by one or more alkyl, aryl, S group, gas group, alkoxy group . substituted with an aryloxy or heterocycloalkyl group;
- 3 and W together with the N atom form a 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein 5 to 8, the elemental heterocyclic ring may contain one or more N, 0 or S atoms, and 3 ⁇ 8 7 ⁇ may be further substituted by one or more fluorenyl, aryl, heteroaryl, thioalkyl, haloalkoxy, hydroxy, yl, alkoxy, alkoxy, aryloxy , 3 ⁇ 4 alkyl, heterocycloalkyl.
- 3 ⁇ 4 acid, carboxylic acid cool, ⁇ or - ⁇ substituted;
- ⁇ A compound of the formula (1- 1 c) obtained by reacting with a sulphate or a sulphate in the presence of a gas acetate base: The compound of the formula -ic) is broadly wet. The reaction of 3 ⁇ 4 equal amounts of different amines, sodium triethoxyxocarbonate sodium and: acetophenone in a methanol solution gives a quinone compound;
- R is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a hydrazinyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an amine acyl group, a decylalkyl group, a heterocyclic amine alkyl group or a 3 ⁇ 4 alkyl group, wherein the hetero
- the ring is a five-membered heterocyclic ring or a six-membered heterocyclic ring, .
- the heterocyclic ring is further substituted with one or more alkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkoxy, nap., I.
- an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group may be one or more alkyl groups, aryl groups, g groups, 3 ⁇ 4 groups , alkoxy, aryloxy or a ring-shaped graft; 3 ⁇ 4 generation;
- 5 ⁇ 8 [1 heterocyclic ring can contain ... or one or more ⁇ , 0 or S atoms, and 3 ⁇ S element You can enter on the ring.
- Atom alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl a plurality selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkane, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, 3 ⁇ 4, fluorenyl, alkane, gas Substituted by a substituent of a 3 ⁇ 4 alkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid;
- the present invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective agent ft of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier
- the present invention also relates to a compound of the present invention or Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a dipeptidyl peptidase (DPWV) inhibitor drug.
- DPFV dipeptidyl peptidase
- the present invention provides a novel bicyclic oxirane derivative of the following formula (ro) and ([E) and their tautomers, enantiomers, diastereomers. Body, racemate and pharmaceutically acceptable salts, as well as metabolites and metabolic precursors or if drugs::
- R ⁇ is selected from the group consisting of a gas atom, a graft group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an arylheteroaryl group, -C(0)N R4, -C(0) , -C(0)03 ⁇ 4 t wherein an alkyl group, a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group W is further substituted with one or more alkyl, aryl, 3 ⁇ 4, amino, alkoxy, aryloxy or heterocycloalkyl groups;
- alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group By one or more alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy > aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, gas, 3 ⁇ 4 alkyl , a heterocycloalkyl group, a heterocyclic methoxy group, a helium methyl group, a carboxylic acid or a sour acid;
- a 3 to 8 membered heterocyclic group may be formed, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more ruthenium, 0 or S atoms, and 3 ⁇ 8.
- R 5 is selected from the group consisting of an atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocyclic fluorenyl group, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, a labor group, a group or a heterocycloalkyl group can be incorporated into ⁇ ⁇ is one or more alkyl, cycloalkane, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, 3 ⁇ 4yl, fluorenyl, alkane S Substituted by a base, a gas group, a 3 ⁇ 4 alkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
- R selected 13 ⁇ 4 alkyl, aryl> heteroalkyl., ⁇ alkyl, alkoxy, IS, amino, gas, alkyne
- the present invention relates to a compound f represented by the formulae (IF) and (IG) of the formula "F, or a heterocycloalkane, a carboxylic acid, a carboxylic acid, or a halogen, or salt:
- Rj selects ⁇ , atom, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, (0) ⁇ , -C(0),
- alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl may be hydrazine--hydrazide-substituted by one or more fluorenyl groups, aryl groups, hydroxyl groups, 3 ⁇ 4 groups, alkoxy groups Substituted with a aryloxy or heterocycloalkyl group;
- an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group can be further One or more alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, face, medical, gas, m, g, Substituted by heterocycloalkyl, heterocycloalkane, gas methyl carboxylic acid or carboxylic acid:
- the 5 ⁇ 8-membered ring can contain one or more ⁇ , 0 or S atoms
- the 3--8-membered ring can be One or more alkyl, aryl, heteroaryl, alkane, haloalkoxy, hydroxy, fluorenyl, alkoxy, alkoxy, aryloxy, alkyl, heterocycloalkane Substituted by a carboxylic acid, a carboxylic acid or a NR 3 R 4 : selected from a halogen atom, an alkylcycloalkyl group, a leg, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aromatic group a heteroaryl or heterocycloalkyl group W, which is mono- or more alkyl, cyclodecyl, aryl, heteroary
- R 7 is selected from the group consisting of a graft group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogenated alkyl group, a s-alkane group, a g group, a thiol group, a gas group, an alkynyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a 3 ⁇ 4 alkyl group, and a heterocyclic ring.
- the present invention relates to a compound represented by the following formula (1-C) or ( ⁇ -lg), which is an intermediate of the general formula (;:> compound synthesis;
- the other is:
- Ri selects a gas atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)N, -C(0), -C(0)OR 3 , wherein an alkyl group , a cycloalkyl, a heterocycloalkyl, an aryl or a heteroaryl group may be substituted by one or more radicals, aryl, hydroxy, 3,4, alkoxy, aryloxy or heterocycloalkyl;
- a 3 to 8 membered heterocyclic group may be formed, wherein the 5 to S-membered heterocyclic ring may contain : ⁇ - ⁇ one or more N 0 or S atoms, and 3 to 8 membered heterocyclic ring
- the above can be ... ⁇ is... or one or more alkyl, aryl, heteroaryl.
- the acid addition salt is present and provides a pharmaceutically acceptable (non-toxic, physiologically acceptable) salt;
- the pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, p-toluenesulfonate, alcoholate, Maleate, lactate, methanesulfonate. Sulfate, phosphate, citrate, ethyl carboxylate or: xenon. Preferred are p-toluenesulfonate, hydrochloride and
- alkanes means saturated aliphatic hydrocarbon groups, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon rafts.
- an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a 3 ⁇ 4 group, a 2 ⁇ propyl group, a n-butyl group, a butyl butyl group or a t-butyl group may be substituted or unsubstituted.
- preferred groups are 1 «, 3 ⁇ 4, lower alkoxy, difficult, aryloxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, 0(0) and 0(0) ⁇ .
- Cyclopentyl means 3 to 8 73 ⁇ 4 full carbon climbing ring, full carbon 5 7 £ or 6: fused or polycyclic fused ring
- fused or polycyclic fused ring means each ring system in the system The other rings share an adjacent pair of carbon atoms), wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, and none of the rings have a fully conjugated subsystem.
- cycloalkyls are cyclopropyl. , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentan: horse-, cyclohexane, ring Hexadiene, adamantane, cycloheptane, cycloheptene, etc.
- the substitution 3 ⁇ 4 is preferably one or more 3 ⁇ 4 substituents, independently selected from the group consisting of lower alkyl, : ⁇ ⁇ alkyl, if, hydroxy, alkoxy a group, an aryl group (which may be substituted by one or more groups, the substituents being independently of each other, a compound, a 3 ⁇ 4 ⁇ 4, a lower sulfhydryl group or a lower alkoxy group), an aryloxy group (optionally one or more groups)
- the substituents are, independently of each other, halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy) 67 hexaaryl (having 1 to 3 oxygen atoms in the ring, the carbon in the ring optionally being one or more
- the substituents are independently of each other halo violet, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy), 5-membered heteroaryl
- the substituents are, independently of each other, a phenyl, a hydrazino, a lower alkyl or a lower alkyl group, a fluorenyl group, a (lower alkyl) thioarylthio group (optionally one or more Substituted by a group, the substituents are independently of each other, a halogen group, a light group, a lower sulfhydryl group or a lower alkoxy ⁇ gas group.
- Wild refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Representative examples include, but are not limited to, trivinyl, 1-propenyl, 2-alkenyl, 2-, 2- or 3-butenyl, etc.
- Mercapto refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon to carbon.::::: bond. Examples include, but are not limited to, ethynyl, ]-propynyl, 2 - W alkynyl, 1-, 2- or 3-butynyl and the like.
- Aryl means an aromatic ring having at least one. aromatic ring structure, i.e., a conjugated E-electron system, including a carbocyclic aryl group, a heteroaryl group, and a biaryl group.
- the aryl group may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of: halogen violet, halomethyl 3 ⁇ 4, SR, nitro group, alkane group and alkyl group.
- Heteroaryl 3T refers to an aryl group having from i to 3 heteroatoms as a ring atom, the remaining ring atoms being carbon, a hetero atom including oxygen, sulfur and the ring may be a 5- or 6-membered ring heterocyclic aryl group examples of groups include furyl, thienyl cried, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolyl 3 ⁇ 4 ⁇ alkyl pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, etc. (.
- Heterocycloalkyl means a monocyclic or cyclic functional group having 5 to 9 ring atoms in the ring, wherein one or two ring atoms are nitrogen-selective, and S(0)n is continued (its ⁇ is an integer 0 to 2) of the hetero-f, the remaining ring of the genus, these rings may also have one or more double bonds, however, these rings are not fully conjugated:
- K electronic system to replace heterocycloalkyl Including but not limited to, pyrrole, acridinyl, piperidinosyl, morpholinyl, thiomorpholine, sorghum, etc., heterocycloalkyl W, which is substituted or unsubstituted, when substituted
- the substituent is one or more, more preferably one, two or hydrazine, and more preferably one or two, independently selected from the group consisting of lower alkyl, decyl., gram., ) 3 ⁇ 4
- the substituent is
- Alkoxyl refers to -0-(it) and ⁇ o- (unsubstituted cycloalkane), including but not limited to Methoxy, ethoxy 3 ⁇ 4, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. Moqi gas 3 ⁇ 4 and so on.
- Aryloxy means -O-aryl and -0-heteroaryl, and aryl and heteroaryl are the same as J::.
- Representative examples include but not l3 ⁇ 4 : f phenoxy, ⁇ pyridineoxy, furanoxy, porphinyloxy, pyrimidinyloxy, pyridoxy, and the like, and "mercapto” refers to the -SH group, >
- Alkylthio fl-o-(alkyl) and -0-(-unsubstituted cycloalkyl) 3 ⁇ 4 examples include, without limitation, methylthio, ethylthio, propylthio, sulfonylthio, ring Propylthio, cyclobutyl sulfide, cyclopentylthio, cyclohexylthio, etc.
- Arylthio aryl and heteroaryl, aryl and heteroaryl are as defined above. Representative examples include, but are not limited to, phenylthio, 3 ⁇ 4-pyridylthio, furanthio, thiophenethio, pyrimidinethio Etc.
- acyl refers to the -c(o>i group, which is selected from the group consisting of gas, lower alkyl).: £ ⁇ 3 ⁇ 4, Zhu substituted cycloalkyl, aryl (optionally one Or a plurality, preferably one, two or one substituent, a substituent consisting of a group consisting of a low ruthenium graft, a trihalomethyl group, a lower alkoxy group and a halogen), a heteroaryl group (via a ring carbon bond) ⁇ ! ⁇ .. ⁇ And a heteroalicyclic group (bonded by a ring carbon) (optionally substituted by one or more, preferably one, two or one sulfonyl group, the substituent selected from lower alkyl, trihalo) A group consisting of a methyl group, a lower alkoxy group and a halogen.)
- Representative acyl groups include, but are not limited to, an acetyl group, a trifluory
- Thioxo refers to the -C CS) -R"3 ⁇ 4 function, where FT is as defined above
- B-based refers to - C (0) C basis reading.
- Halogen means fluorine, gas, helium or iodine, preferably helium or gas.
- Carboxylic acid means -
- Carboxylic ester means -COQR, wherein R is alkyl or cycloalkyl
- Optional or “optionally” means that the event or environment described subsequently may, but need not, occur, the description including where the event or environment occurs or does not occur.
- “optionally a heterocyclic group to be alkyl” means that an alkyl group may, but need not be, the description includes a heterocyclic group substituted with an alkyl group and a heterocyclic "pharmaceutical composition” - Or a plurality of compounds described herein or physiologically/pharmaceutically:: a mixture of salts received or other chemical components of the f-body drug, other components such as physicochemical/pharmaceutically acceptable Carrier and excipient : is a compound to substance 1
- the method for preparing the compound of the formula (IB) of the present invention or a salt thereof comprises the following steps:
- the present invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective agent; a compound for hunting or a pharmaceutical carrier thereof, or a compound of the formula of the present invention or a salt thereof for use in the preparation of a medicament for dipeptidyl, peptidase inhibitors.
- the present invention also provides a composition comprising the above compound in a pharmaceutically effective amount, and the compound Detailed ways
- the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance or mass spectrometry (MS).
- the NMR shift ( ⁇ ) is given in 10,000 parts per million (ppm).
- the NMR is determined by the Bruker AVA C&400 NMR.
- the traceable solvent is Deuterated gas imitation (CD)., fi generation.
- internal standard is:: methyl silane (TMS)
- chemical shift is 1 CT 6 (ppra.) Given as a unit
- the MS was measured using a HNNiGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer.
- EtOAc EtOAc
- EtOAc EtOAc
- EtOAc The sodium solution (50 ra) and water (50 ml) were washed, and the ethyl acetate layer was filtered and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the following method is used to determine the inhibition of DPP1V ⁇ activity by the compound of the present invention, and the present invention is examined.
- the ability of the compound to inhibit the pure DPPiV' enzymatic activity The rate of per compound or semi-tanning concentration IC 5 o (inhibition of enzyme activity 3 ⁇ 4 50 ; concentration of the compound tested) is a fixed amount of enzyme mixed substrate And the concentration of the test compound to determine the concentration. Materials and methods - materials;
- Tris buffer Prepare lOCtaL 2raM Tris buffer, dissolve 0 0242g Tris in about 90niL di3 ⁇ 40, use HC1 and NaOH W section pB to 8.00, and finally add d 0 to lOOml
- DPPIV II CalBiochem Caia! og no. 31? 630
- Tris buffer 2 « ⁇ d.
- DPPiV-Glo TM substrate l3 ⁇ 4Ome Cateiog TO.C3 ⁇ 4350
- dl3 ⁇ 40 to lmM «e
- DPPfV-Gio. Buffer Proraega Catalog no.G8350
- DPPIV- G suspension was added ultrapure water in the substrate intrinsic light uniformly mixed to prepare ImM; substrate t.
- CD26 ADA binding protein
- Chinese name is dipeptidase IV, has dipeptidyl peptidase activity, can cut off the first two gas groups at the N-terminus of many polypeptides, thereby changing or 3 ⁇ 4 to lose the biologically active base
- Animal and human experiments have shown that effective and specific reduction of DPP!V activity in vivo can increase Insulin content in blood and fluid, lower blood sugar levels, and effectively improve symptoms of diabetes.
- DPPIV inhibitor test compounds SHR1039 (implemented sputum) and SHR1 040 (Example 2) were used to evaluate the glucose tolerance of normal ICR mice.
- Test animals - species, strain ICR mice
- Dosing group 2 Oral SHRJ040 (Example 2) ⁇ mg/kg
- Serum glucose content BG ( mraoi / I) - OD i3 ⁇ 4g / OD ⁇ 3 ⁇ 4i ⁇ X 5 5
- mice Male ICR mice were fed with double distilled water, different doses of the test substance after 6 hours, Example I, and Example 2, each group was given an oral glucose tolerance test after 30 minutes of dry administration, and the results showed an empty ⁇
- the blood glucose concentration was increased after oral administration of 2.5g/kg of grape vines.
- the blood glucose level of the mice in the low, medium and high doses of the compound of Example 1 was observed at 0 minutes.
- the blood and sugar drop rate reached W. 63 ⁇ 4, 22.85 and 31.85%, respectively.
- Example 2 Compounds in each dose group of mice were given sugar at 30 minutes after the blood glucose level M was lower than the empty control group ( ⁇ . ⁇ ), compared with the empty control group, respectively.
- mice Male R mice were given double distilled water, different doses of test substance SiR 039 (implementation), SEER 40 (Example 2) after fasting for 6 hours, and each group was given sugar after 30 minutes of administration. Tolerance test. The results showed that the serum glucose concentration of the empty control group mice was 2.5g/kg orally, and the peak was reached at 30 minutes.
- the SK 039 mice in each dose group had significantly lower blood glucose at 30 minutes after the glucose administration : f blank control group (PO.01), compared with the empty control group, decreased by 26.10%, 30.24 and 32.05% respectively ! : SHR1040 low, medium and high three groups of mice blood glucose at 30 minutes were significantly lower than the blank control Group, the percentage of blood glucose reduction was 24.5 i%, 26.%% and 27.75%, respectively.
- test compound SHRi (implementation ⁇ 1), 040 (Example 2) has the effect of hypoglycemia in the normal glucose test in the glucose tolerance test.
- the test compound SHR1 (both implementations) showed a better dose-effect relationship, while the test compound SHR1040 (Example 2) had a dose-effect relationship.
- V inhibitory compound pair Ki ⁇ Ay mice oral glucose tolerance effect Test objective ⁇
- Preparation method Accurately weigh the drug, add it to the steamed water, mix thoroughly,
- SHR I 040 group Oral SHR1040 (Example 2) 3mg/kg
- Oral SHR 1040 (Example 2) 10 mg/kg
- SHR1040 group Oral SHl i) 40 (Example 2) 3 mg/kg
- test compound or double distilled water was administered in a dose of 2.5 ng ( ⁇ KAY mice) or 1.5 g/kg (male KAy mice) at 30 minutes after administration.
- serum glucose by blood glucose meter at 0, 30, 60 and 120 minutes after sugar administration
- mice oral double distilled water and different doses of test substance SHR1039 after 6 hours of fasting (Example 1), each group : f administration for 30 minutes, the results of oral glucose tolerance test showed that the mice in the sputum group were orally administered. After 5g/kg, the blood glucose concentration increased significantly, reaching a peak at 30 minutes; SBR1039 (3 ⁇ 4 Shii i) 1.0 and 3Ctog/kg mice gave glucose at 30 minutes after sugar administration. With 3 ⁇ 4
- the detached KKAy mice were treated with double distilled water and sputum test substance SHiU 039 (I) after 6 hours of fasting. Each group was given an oral glucose tolerance test 30 minutes after administration. The results showed that the serum glucose concentration of the control mice was significantly increased after oral administration of 2.5 g/kg of glucose, and peaked at 30 minutes; SHR1039 (Example 1) 3 and 0 mg/kg mice gave sugar for 30 minutes. The ft ratio was significantly lower than that of the blank control group, and the decrease rate was 40.63% and 24.68%.
- mice Male: KKAy mice were given oral distilled water and different doses of test substance Sffill040 (Example 2) after fasting for 6 hours. Each group was given oral sputum tolerance test results after 30 minutes of administration. The serum glucose concentration of mice was significantly increased after taking glucose at .5g/kg, reaching a peak at 30 minutes; SHR1040 (Example 2) 30 and 30 mg/l3 ⁇ 4 mice were given blood and sugar at 30 minutes after the control. Decreased, compared with the empty control group, respectively, and decreased by ⁇ 2.23%
- Results S showed that the concentration of glucose in the control group was 2.5 g/kg orally, and the concentration of glucose was clearly elevated, reaching a peak at 30 minutes; SHR1040 (Example 2) 30 minutes after the sugar in the 10 mg/kg group.
- the sugar is lower than the control group (I 1.075 , anova), the decrease is 21.55%, which is due to the large individual 3 ⁇ 4 ⁇ , no significant difference ( : Conclusion i
- Test compound S HR1 (B9 (implemented inverted 1) and SfflU 040 (Example 2) have a definite hypoglycemic effect in the glucose tolerance test of ⁇ diabetic KKAy rats.
Description
双环氮杂辛烷类衍生物、 其制备方法及其作为二肽基肽酶 -IV抑制剂的用途 技术领域 本发明涉及一种双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 物以及其诈为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂; (DPPIY)的用途。 背¾技术 糖尿病是一种多病因的代通疾病， 特点是慢性 血糖， 伴随因胰岛素分泌及 / 或作用缺陷引起的糖、， 脂肪和蛋 质代谢紊乱。 糖尿病是一种非常古老的疾病， 是 ώ子人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高， 进而糖大量 从尿中排出， 并出现多饮、 多尿、 多食、 消瘦、 头晕、 乏力等症状
二肽基肽酶一】 V(DPP:I:V)是…种丝 ¾酸蛋白酶， 它可以在次末端含 :街 ··个脯氨 酸残基的肽链里裂解 N—末端二肽酶， 尽管 DPPiV对喷乳动物的生理作用还没有 得到完全的 ffi实， 但其在神经酶代 T—细胞激活， 癌细胞转移入内皮及 HTV病 ¾进入淋巴样细胞过程中都起到重要的诈用 C 098 9998)
最近， 有研究表明 DPP:iV可以阻止胰升糖素样肽 (GLP)-I的分泌， 尤其， 它可 以裂解 GLP- 1中 末端的组-? ¾1二肽酶， 使其从活性形式的 GOM('7 36)N 降解 为无活性的 GLP- 3.(9- 36)N (E ocrinoiogy， !999, 140： 5356〜53ό3 由 :f生理 愦况下， 循环血中宪整（;O 的半浚期很短， DPPiV降解 后的无活性代谢 物能. GLP- 受体结合拮抗活性 GLP-1从而缩短了对 GLP- 1的生理反应。而 DPPW 禆制剂能完全保护 源性甚至外源性的 GO - 1 不被 DPPIV灭活， 极大的提高 GLP-1的生理活性 (5〜i0倍)， 由于 GLP-1对胰腺姨岛素的分泌是一个重要的刺激 器并能直接影响葡萄糖的分配， DPP1V 抑制剂对 Φ胰岛素依赖型糖尿病 的治疗起到很好的作用 (US6〗 i0949)a mm 本发明涉及一种由通式 (ί)表示的化合物或其药学上可接受的盐-
:R选 ί烷基 环烷基、 卤代嫁基、 芳基、 杂芳基 胺酰烷基 酰胺烷基, 杂环 胺 ϋ烷基或 ¾烷基， 其中所述杂环为五.元杂环或六元杂环， . 」该杂环进一歩被一 个或多个烷基、 、, 杂芳基、 ^代烷基， 卤代烷氧基、 羟基、 讓、 烷氨基、 酰胺基、 胺载基、 醫 炔基、 烷氧基、 芳氧基、 截烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧羧酯或卤素取代；
Ri选自 ¾原子、烷基、环烷基、杂环烷 ¾、芳基、杂芳基、 -C(O)N¾R4、 -a<y 、
-C(0)O 5, 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基 W以迸一歩被一个或多 个烷基、 芳基、 蘭, 讓、 烷氧基、 芳氧基或杂环烷基所取代； 和 R4分别选 1原子 > 烷基. 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 ^基、 杂: 基或杂环烷基可以迸一歩被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 素、 ¾基、 S基、 ft 基、 羟垸基、 杂环烷基、 杂环烷氧基.， Ξ:氣甲基、 羧酸或羧酸酸所 ¾代；
同时 和 可以与 N K子一 -起形成一 3〜S元的杂环基，其中 5〜S元杂环 内可以进一歩含有一个或多个 N、 0或 S原 , 并 .ft 3- 8元杂环上可以迸一歩被 一个或多个烷基、 芳基、 杂芳基.、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 g基、 镇基、 氣基、 烷氧 、 ¾氧基、 赚基、 杂环烷 ¾、 羧酸 羧酸酯、 ！ 素或 -N 所取代; η；¾ 0·--4-> 进一歩， 本发明包括下述通式 表 的化合 或其药学上可接受的 . ft :
R选自焼基、 环烷基、 ^代焼基、 芳基 杂芳基' 胺酰 i基' 激胺烷基 杂环 胺黢烷基或氨烷基， 其中所述杂环为五元杂环或六元杂环， 且该杂环进一歩被一 个或多个烷基、 芳基、 杂芳基、 代烷基、 代烷氧基、 羅、 讓、 烷鐵基、 酰胺基、 胺载基、 醒, 炔基、 烷载基、 芳氧基、 截烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或 i 素取代；
R,选自 M原子、烷基、环烷基、杂环烷基、劳基、杂芳基、 -C(0)N¾ 、 -C;(0) ,、
和 分鋼选 a原子、 烷¾、 环烷基、 艿基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一歩被一个或多个烷基， 环烷基、 芳基、 杂芳 ¾、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧 ¾、 杂芳氧基> 鐘、 薩, 醫、 氣 基、 ¾烷基、 杂环烷基、 杂环烷载¾、 Ξ氣甲基、 羧酸或羧酸酸所取代；
同时 和 可以.与 原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜S元杂环 内可以进一歩含有一个或多个 N、 0或 S原子, 并 i：?〜 S 杂环上可以逬一歩被 一个或多个烷基、, 芳基 杂芳基、 代烷基、 ^代烷氧基、 经基、 匪、 氣基、 烷氧基、 芳载基、 ¾貌基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸隨、 卤素或 N B 所取代。
其中：
选 氢原子、 垸基、 环嫁基、 芳基、 杂芳基或杂环嫁基， 其中垸基， 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进 -歩被一个或多个烷基、 环烷基 芳基、 杂芳基、 烧载基 .， 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 β、 羟基、 '賓基 > 烷籙基、 氣基、 羟 烷基、 杂环浣基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸羅所取代；
和 :R7各 分别选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代垸氧基 羟基、 謹、 氣基、 炔基、 烷氧基、 芳氧 ¾、 ¾烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸廳或卤素;
W为碳、 硫或载原子 进一歩， 本发明包括下述（IB)表承的化合物或其药学. h可接受的盐-
选自 ¾原子 ,烷¾、环t基 ,杂环烷基、芳基、杂^ 、 ~(:(0)N R4、 -C(0) 3 ,
-c(o)o , 其中烷基、 环烷基 杂环烷基、 芳基或杂芳基可以进 -一歩被一个或多 个烷基、 芳基、 ¾基、 氣基、 烷氧基、 芳氧基或杂环烷基所取代；
和: 4分鋼选自 原子、 烧基、 环烷基、 震 > 杂芳基或杂环烷基， 其中烷
基、 环烷 ¾、 芳¾、 杂芳基或杂环烷基可以进一歩被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳 ¾、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 赚、 讓 氛 基、 羟烷基、 杂环烷基， 杂环烷氧基、 氟甲基、 羧酸或羧酸 ϋ所取代；
同时 ¾和 可以. ¾ Ν原子一起形成一个 3 -8 ¾的杂环基，其中 5〜8？ £杂环 内可 迸一歩含有一个或多个 N、 0或 S II子， 并且 3〜8 : 杂环上可以进一歩被 一个或多个垸基、 芳基、 杂芳基、 i 代烷基.. 卤代烷氧基、 ¾基、 复基、 氣基、 烷氧基、 芳氧基、 经烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸隱、 ¾或-^: 所取代; 选 原子、 烷基、 环嫁基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环嫁基可以进 歩被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基， 芳氧基、 杂芳氧基、 ( 素、 羟基、 »基、 烷氨基 氣基、 烷基.， 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸酯所取代；
¾和 各自分别选自烷基、 芳基， 杂芳基， 代烷基、 ti代烷氧基、 ¾基、
I!基、 it基、 炔基， 烷氧基、 芳氧基、 羟烷基、 杂环烷基> 羧酸., 羧酸酯或 ^素； w为碳、 硫或氧原子„ 迸一歩， 本; 下述通式 表示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中； R是
: 选自氣原子、烷基、环焼基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -C(0)N¾¾ , C(0):Rs、 -c(( o ， 其中烷基、
个烷基、 芳基, 醒、
和: 分翅逸自氣原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环焼基可以进一歩被一个或多个焼基、 环烷棊、 芳基、 杂芳基、 烷氧基 > 环烷氧基、 芳氧基， 杂芳氣基、 ^素、 ¾¾、 籙基、 氣 基、 g烷基、 杂环烷基、 杂环烷氣基、 H氣甲基 s 羧酸或羧酸酷所取代；
同时 和 可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元染环 内可以进一歩含有一个或多个 N.、 0或 S原子， 并 i 3〜8, ^杂环上可以迸一歩被 或多 芳基、 杂芳 ¾、 羟基、 氨基、 鍾、
选 氣原子、 焼基、 环烷 ¾、， 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中焼基、 环烷基, 芳基、 杂芳基或杂环嫁基可以进. 歩被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基， 芳氧基、 杂芳氧基、 ( 素、 羟基、 »基、 烷氨基 氣基、 烷基、 杂环烷基、， 杂环烷载基、 羧酸或竣酸酷所取代；
和 R?各自分别选 烷基、 纖、 杂芳基、 卤代烷基， 商代烷氧基、 )¾基、 M基、 氣基、 炔基、 烷氧基.、 芳氧基.、 ¾烷基 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酷或卤素;
W为碳、 硫或氧原子。 本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物. ¾选自下列的酸形成的 a: 盐酸、 对甲苯磺酸、 髓石酸、 马来酸、 乳酸、 甲磺酸、 麵.、 麵、 柠檬酸、 乙 酸或」£氣乙酸。 优选为对甲笨磺酸、 盐酸或 氣乙酸 具体地， 本发明包括如下所述结构的化合物及其
S-1c
其中：
R;选 氣原子 >烷基、环烷基、杂环烷基.,芳荡、杂芳基、 -C(())N 3R 、 -C(())R3 ,
- c(o)o , 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可以进一歩被一个或多 个烷基、 芳基、 S基、 氣基.、 烷氧基.、 芳氧基或杂环烷基所取代；
和: 分别选自氣原子、 烷 ¾、 环烷基、 邏、 杂劳基或杂环烷 ¾, 其中焼 基、 环烷基、 芳基、， 杂芳基或杂环烷基可以迸一歩被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳 T NH氧基、 卤素、 藤、 ¾基、 歡 基、 烷基、 杂环烷基， 杂环焼氧基、 Ξ〔氟甲基、 羧酸或羧酸 ϋ所取代；
同时 3和 W以与 N原子一起形成一个 3〜8 元的杂环基，其中 5〜8,元杂环 内可以迸一 -歩含有一 -个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8 7£杂环上可以进一歩被 一个或多个焼基、 芳基、 杂芳基、 ί 代烷基、 卤代烷氧基，， 羟基、 》基、 氣基、 烷氧基、 芳氧基、 ¾烷基、 杂环烷基. ¾酸、 羧酸酷、 ^萦或 - Ν 所取代；
：通式 （IB)所示化合物的制备方法， 包括 :
I-1 a l- 冰浴下， 将原料叔丁基 -5-氧代-六氢~并环戊二烯吡咯~2-羧酸酷 (i-la)在 烷中. 氣乙酸下反应得到六氣并环戊二烯吡咯- 5-陋 Ξ氣乙酸盐 (i:-1b);
其中；
R选自焼基, 环烷基、 ^代焼基、 芳基、 杂芳基、， 胺酰餘基、， 戬胺烷基、， 杂环 胺 ϋ烷基或 ¾烷基， 其中所述杂环为五.元杂环或六元杂环， . 」该杂环进一歩被一 个或多个烷基、 芳基、 杂芳基、 ^代烷基、 代烷氧基、 睡., 養 I基、 烷'氛基， ft胺基、 餒 ¾¾、 氣基、 炔基、 烷氧基、 芳氧基、 氣烷基 经烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸醋或卤素取代；
选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -(::(Ο)Ν 、 ao) 、
-C;(0)O v. 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可以逬一歩被 ··个或多 个烷基、 芳基、 g基、， ¾基、 烷氧基、 芳氧基或朵环嫁基所¾代；
和 分别选自氣原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基 > 芳基、 杂劳基或杂环烷 ;可以逬一歩被一个或多个烷基、 环烷基、 劳基、 杂艿基、 烷氣基、 环烷氧基、， 芳氧基、 杂芳氧基、 素、 羟基、 麵、 氣, 基、 羟 ¾¾基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 氣甲基、 羧酸或羧酸酯所取代；
同时 和 可以与 N原子 起形成一个 3〜8 7t的杂环基，其中 5〜8 [1杂环 内可以迸…歩含有…个或多个 Νί、 0或 S原子， 并且 3〜S元杂环上可以进 ·—歩被
-个或多个烷基、 芳基、 杂:芳基、 ¾代烷基、 卤代烷氧基、 ¾基、 i基、 氣基、 烷氧基、 芳氣基、 J¾嫁基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酸、 卤素或 N¾R4所取代。 优选.地， 在.. L述的制备方法中， R是
其中；
选自氣.原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环焼基， 中烷基、 环烷基、 芳基.， 杂芳基或杂环烷基进一歩被一个或多个选自烷基、 环烷基、 芳基， 杂芳基., 烷氧基、 环烷载基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 ¾基、 弒基、 烷氣基、 氣基、 ）¾ 烷基、 杂环烷基, 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸難的取代基所取代；
¾和 各自分别选 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基 代烷氧基、 羟基， 弒¾、 氣基、 炔基、 烷氧基、 芳载基、 S烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸醜或商素:
w为碳、 硫或氧原子。 进一歩， 本发明涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂 ft的本发明化合物 或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体 进一歩，本发明还涉及本发明化合物化合物或其药学上可接受的盐在制备二肽 基肽酶 (DPWV)抑制剂药物中的用途。 换窗之， 本发明的 的在于提供 种下述通式 (ro)及 ([E)所提供的新的双环 Ν 杂烷类衍生物以及它们互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和药学上可接受 的盐， 以及代谢产物和代谢前体或 if药::
R}选自氣原子、嫁基、环烷基、杂环烷基、芳基 杂芳基、 - C(0)N R4、 - C(0) 、 -C(0)0¾t 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基 W以进一步被 个或多 个烷基、 芳基、 ¾基、 氨基、 烷氧基、 芳氧基或杂环烷基所取代；
和: 分别选自&原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基' 以迸一歩被一个或多个烷基、， 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基> 芳氧基、 杂芳氧基、 鹵素、 羟基， 氨基、 氣 基、 ¾烷基、 杂环烷基、 杂环垸氧基、 ：Ξ氣甲基、 羧酸或酸酸酷所取代；
同时 和 可以与 Ν原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂环 内可以进一歩含有一个或多个 Ν、 0或 S原子， 并且 3^8 .元杂环上可以逬一歩被 -… -个或多个烷基、 芳基 > 杂芳基、 i 代烷基.， ^代烷氧基、 ¾基、 ¾基、 氣基、 烷载基、 芳载基、 ¾嫁基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸隨、 it素或 N B 所取代； n il. 0—4：
R5选自复.原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环焼基， 其中烷基、 环烷基、 劳基、 基或杂环烷基可以进 ·····歩被一个或多个烷基、 环烷 ¾、 芳基、 杂芳基.、 烷氧 、 环烷氧基、 芳氧基、， 杂芳氧基、 鹵素、 ¾基、 毵基、 烷 S基、 氣基、 ¾ 烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸酯所取代；
R 选 1¾烷基、 芳基 > 杂^基.， ^代烷基.， 代烷氧基、 IS基、 氨基、 氣基、 炔
基、 烷氧基、， 劳氧基、， , 杂环烷 ¾、 羧酸， 羧酸 ¾或鹵素 具体讲， 本发明涉及' F述通式 (IF)及 (IG)表示的化合 f或其盐：
Rj选 ί氛原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 (0)Ν , -C(0) 、
- c(o)o¾， 其中烷基、 环焼基、 杂环烷基、 芳棊或杂芳基可以迸 ·—歩被一个或多 个焼基、 芳基 _、 羟基、 ¾基、 烷氧基、 芳氧基或杂环烷基所取代;
和 分别选 Θ ¾原子、 烷基、 环烧基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其屮烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以迸一步被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基， 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 麵、 醫、 氣基、 m 基、 g烷基、 杂环烷基、 杂环烷载基、 氣甲基 羧酸或羧酸醜所取代：
同时 和 可以^ ί N原子一起形成一个 3〜8元的^环基，其中 5〜8元 环 内可以进一歩含有一个或多个 Ν、 0或 S原子， 并 3- 8元杂环上可以迸一歩被 … 个或多个烷基、 芳基、 杂芳基、 ^代烷 ¾、 卤代烷氧基、 羟基、 赘基、 氣基、 烷氧基、 芳氧基、 经烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸姆 ^素或 -NR3R4所取代： 选自鰲原子、 烷基 环烷基、 腿、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基、 环烷 基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基 W以 一歩被一个或多个烷基、 环焼基、 芳基、 杂 芳基、 烷氧基、 环烷氧 ¾、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 ¾基> 缀基、 烷 a基、 * 基、 经烷基、 杂环烷基、 杂环烷载基、 羧酸或羧酸隨所取代；
R7选自嫁基、 芳基, 杂芳基、 卤代烷基、， s代烷载基、 g基、 敏基、 氣基、 炔 基、 烷氧基、 芳氧基、 ¾烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸難或 素。 进 歩， 本发明涉及一种如下列通式 (1-〗 C)或者 (ί- lg)所示的化合物， 其拃为通 式 (;:>化合物合成的中间体；
i-1c
其屮：
Ri选 i氣原子、烷基、环焼基、杂环烷基、芳基、杂.芳基、 - C(0)N 、 - C(0) 、 -C(0)OR3, 其中烷基、 环 基、 杂环烧基、 芳基或杂芳基可以迸一歩被-一个或多 个 基、 芳基、 羟基、 ¾基、 烷氧基、 芳氧荡或杂环烷基所取代；
和 分别选自氣原子、 烷基、 环烷基、 纖、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一歩被一个或多个烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基.. 焼氧基 > 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 素、 腿、 、 鼠 基、 羟烷基、， 杂环烷基、 杂环烷氧基、 氣甲基， 羧羧或羧酸醜所取代；
同时 和 R 可以 原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜S元杂环 内可以逬 歩含 :宵 - ·个或多个 N 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进 ····'歩被 … 个或多个烷基、 芳基、 杂芳基. ^代烷基、 ^代烷氧基、 ¾基、 氣基， 氣基， 烷氧基、 芳氧基、 经烷基、 杂环烷基、 羧酸 羧酸顏、 素或 -^ 所取代- 在本发明通武0)所表述的化合物或其盐中，通式 (ί)以游离态或者以酸加成盐的 形^存在， 并提供 1 药上允许的 (非毒性的， 生理允许的)盐； 所述的医药上允许的 盐包括盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 酒 酸盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 甲磺酸盐. 硫酸 盐、 磷酸盐、 柠檬酸盐、 乙羧盐或： Ξ氣乙羧盐。 优选为对甲苯磺酸盐， 盐酸盐及
¾乙 盐 ¾1优 为 ifefe盐及.：：亂乙酸 i 发明的详细说明
除非有相反陈述 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义 "烷甚 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳 ϋ子的直链和支链基团。 优 逸含 l n o个碳原子的中等大小烷基， 例如甲基、 乙基、 醒、 2-丙基、 正丁 基、 异丁基、 叔丁基、 戊基登。 更优选的是含有 1 至 4个碳原子的低级嫁基 例 如甲基、 乙基、 ¾基、 2~丙基、 正丁基、 羿丁基或叔丁基等 烷基可以取代的或未 取代的， : 被取代时， 优选的基团为 1«素、 ¾基、 低级烷氧基、 難、, 芳氧基、 杂芳基、 杂环烷基、 0(0) 和0(0)^ 。
"环焼基"指 3至 8 7¾全碳攀环、 全碳 5 7£或 6： 元稠合环或多环稠合 环（ "稠合 "环系意味着系统中的每个环 体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子） 基面， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 单没有一个环具 完全共轭 的 子系统„ 环烷基的实例有环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊:馬-, 环己烷、 环
己二烯、 金刚烷、， 环庚烷、 环庚. 烯等。 环烷¾可以是取代或未取代的 ¾被取 代时， 取代 ¾优选为一个或多个¾代基， 独立地选自由低级烷基、 ： Ξί ί烷基、 if 素、 羟基、 條级烷氧基、 芳基 （可逸 被一个或多个基团取代， 取代基是彼此独 立地是 ^素、 ¾¾、 低级焼基或低级烧氧基）、 芳氧基（可选 被一个或多个基团 取代， 取代基彼此独立地是卤素、 羟基、 低级烷基或低级烧氧基） 67£杂芳基 （环 中具齊 1至 3个氧原子， 环中的碳可选地被一个或多个基面取代， 取代基彼此独 立地是卤紫、 羟基、 低级烷基或低级烷氧基）、 5元杂芳基 （具有 1 ¾ 3个选 氮、 此独立地是 i l¾、 J¾基、 低级焼基或低级烷载基）、， 或 5或 6元杂环烷基 （具有 1- 至 3个选 ΐ氣、 氧和硫地杂原子， 该基函地碳和氣原 : (如果有的话）， 可选地被
… 个或多个基团取代， 取代基彼此独立地是 ^素、 基、 低级烷基或低级烷氣基）、 巯基、 （低级烷基） 硫基 芳硫基 （可选地被一个或多个基团取代， 取代基彼此独 立地是 ^素、 轻基， 低级焼基或低级烷氧基 λ 氣基。 酰基、 硫代激基， 0-»¾甲 ¾基、 -氣基甲酰基 _、 0-硫代氣基甲酰基.， Ν-硫代氣基甲酰基.， 酰 II基、 Ν-酰 弒基、 硝基、 Ν-磺酰弒基、 S-磺睡蟹 f基、 C(0) 、 C(0)N B4和 -C(0)0 «
"婦基"指由至少两个碳原 和至少一个碳 -碳双键组成的如上述定义的烷基。 代表性实例包括但不限千乙烯基.、 1 -丙娣基、 2- 烯基、 〗 -, 2-或 3~丁烯基等
"玦基"指至少两个碳原子和至少一个碳 ~碳.:：：：：键組成的如上所定义的烷基 代表.性实例包括但不限子乙炔基、 ] -丙炔基、 2- W炔基、 1-, 2-或 3-丁炔基等。
"芳基"指具有至少一个.芳环结构的基 即具有共轭的 E电子体系的芳环， 包括碳环芳基. 杂芳即和联芳基。 所述的芳基可以由一个或多个选自 ¾下的取代 机任选取代： 卤紫、 卤甲基 ¾基、 SR、 硝基 氣基、 烷氣基和烷基
"杂芳 3T指具有 i至 3个杂原子作为环原子，, 其余的环原子为碳的芳基， 杂 原子包括氧、 硫和 所述环可以是 5元或 6元环 杂环芳基基团的实例包括呋 喃基、 嚷吩基、 吡啶基、 吡咯、 ^烷 ¾吡咯基 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基等(.
"杂环烷基"指单环或稱环基函， 在环中， 具有 5至 9个环原子， 其中一 ·个或 两个环原子选 氮、 續 S(0)n (其 ίΐ是整数 0至 2) 的杂 f 子， 其余环癒子为 , 这些环还可以異有一个或多个双键、 不过， 这些环不具有完全共轭的: K:电子 系统 来取代的杂环烷基包括但不限于吡咯½基、 嚒啶子基、 哌 H秦子基、 吗啉基、 硫代吗啉¾、 高嚒嚷其等、 杂环烷基 W以是取代的或未取代的 当被取代时， 取 代基优选为一个或多个， 更优选一个、 两个或 Ξ〔个， 迸而更优选一个或两个，， 独 ：立地选自由低级烷基、 Ξ 烷基., 鐘., )¾基、 低级烷氧基、 氛基和激基组成的 组 优选地， 杂芳基可选 被一 -个或两个取代基取代， 取代基独立地选 l¾素、 低级烷基、 三 嫁基、 J¾基、 ¾基、 氣基、 酰德基或羧基
" ¾基"指- OB基团
"烷氧 指 -0- (it基） 和 ~o- (未取代地环烷 ¾ ) 代衷性实例包括但不限
子甲氧基、， 乙氧 ¾、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧幕、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧 基等。 漠甲氣 ¾等。
"芳氧基"指- 0-芳基和 -0-杂芳基， 芳基和杂芳基定义同 J:：。 代表性实洌包括 但不 l¾:f苯氧基、 π比啶氧基、 呋喃氧基、 嚷吩氧基、 嘧啶氧基、 吡嚓氧基等及其 "巯基"指 -SH基团, >
"烷硫基" fl-o- (烷基) 和 -0- (-未取代的环烷基 代表性 ¾例包括 不限 于甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 — Γ硫基、 环丙硫基、 环丁硫 II、 环戊硫基、 环己硫 基等
"芳硫基 ' 措 芳基和 杂芳基， 芳基和杂芳基定义同上。 代表性实例包括 但不限子苯硫基、 ¾啶硫基、 呋喃硫基、 噻吩硫 ¾、 嘧啶硫基等及其衍生物、 "酰基 "指 -c(o>i 基团， ¾中 选自由氣、 低级烷基> .:£ ^甲¾、 朱取代 的环烷基、 芳基 （可选地被一个或多个， 优选一个、 两个或 .Ξ个取代基， 取代基 悲自 低绂嫁基、 三鹵甲基、 低级烷氧基和卤素组成的组）、 杂芳基 （通过环碳键 合的） π·!τ选.地被 ······个或多个， 优选 ·—个、 两个或 : 个取代基， 取代基选 级 烷基、 甲基、 低级烷氧 和 素组成的组） 和杂脂环基（通过环碳键合的） （可 选地被一个或多个， 优选一个、 两个或 Ξ个奴代基取代， 取代基选¾由低级烷基、 三鹵甲基、 低级烷氧基和卤素组成的组）。 代表性酰基包括但不隈于乙酰基、 三氣 乙酰基、 苯甲酰基等。
"硫代酰基"指 -C CS) -R"¾函， 其中 FT的定义同上
"乙暴基"指- C (0) C 基閱。
"卤素 "指氟、 氣、 渙或碘， 优选粼或氣。
" 氣 基"指
"氣基"指
"獄基"指 -Ν¾»
"羧酸"指-
"羧酸酯"指 -COQR, 其中 R为烷基或环烷基
"经烷基，-, ^f -(CH2)rNB2， 其中 r是 1〜4
"可选"或 "可选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，， 该 说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。 例如， "可选被烧基 ¾代地杂环基 团"意味着烷基可以但不必存在， 该说明包括杂环基國被烷基取代的愦形和杂环 "药物组合物 "表示 -·种或多种本文所述化合物或其生理学上 /药学」:: ¾接受 的盐或 f体药物 其他化学组分的混合物， 其他组分例如 ^理学 /药学上可接受的
载体和赋形剂 : 是促 a化合物对 物 1
本发明化合物& 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式 (IB)所述的化合 '物或其盐的制备方法， 包括以下歩骤：
冰洛下， 将原料叔丁基 -5-氧代-六 i-并环戊二烯吡咯- 2 -羧酸 S(i-la)在二氣甲 烷中与 .王«乙酸下反应得到六 S并环戊二烯吡咯 -5-¾:Ξ.鼠乙酸盐 0-lb); 六氣并环 戊二烯吡咯 5-酮≡：氣乙酸盐 (]- 1 b)在碱存在下与酰氣或翻类反应得到通式 (ί-〗 c)的 化合物；将所述的通式 化合物室温条件下在甲醇溶液中与等 量的不同胺、 乙氧基碼氣化钠及 乙胺反应得到通式 (ffi^.t合物。
本发明涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂;：獵的化合物或其 ¾和药学载 体， 或者本发明通式化合物或其盐在制备二肽基,肽酶抑制剂药物中的用途。 换言 之， 本发明还提供含 药物 效剂量的上述化合物的组合物， 以及所述的化合物
具体实施方式
以下结合实施例用于迸 '歩描述本 ¾έ明， ；施例并非 Κ制着本发明的 i¾
化合物的结构是通过核磁共振 或质谱 MS)来确定的^ NMR位移 (δ)以 B 万分之一 (ppm)的攀位给出 NMR的酒定是用 Bruker AVA C&400核磁仪， 溯定 溶剂为氘代氣仿 (CD ).、 fi代.二甲基亚 l(:DMSO-D()), 内标为.： £甲基硅烷 (TMS)， 化学位移是以 1 CT6(ppra.)作为单位给出
MS的测定用 HNNiGAN LCQAd (ESI)质谱仪。
激酶平均捭制率及 l(:so值的测定兩 NovoStaf酶标仪 (德国 BMG公' 簿^硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板
柱层析一般使 烟台黄海硅胶 200 00 硅胶为载体
D so-Dfi： 代二 ^基亚砜;
CDC¾t 代氣仿； 实施例 it
j|i-5-(2^(S)-(2-fi ：咯- 基 氧代乙氨基 >N，N- 二甲 六氢并环戊二烯吡咯 -2- 酸胺盐酸盐
[2- (2-慨基- Π比咯烧- i-基)- 氧代-乙基] ·||基甲酸叔丁 c的制备 氣气氛下， 在 ·—个干燥的≡口瓶中依次加入 2S6 ml吡啶， [2-( 氛基甲皲吡咯 烷 -ί~基) ·2-氧 乙基； |-氨基甲酸叔丁酯 ib(i3.5g， 49lmmo!)， 咪唑 (？ J 1 g 104.6 mmol), 反应体系冷却到 揆拌下滴加： Ξ氣氧磷 (19 ml, 204.2 romoi), 并在该 温度下继续反应 1小时。 随后 然升至室温， 反应 0.5小时后， 低温蒸干吡啶， 乙 酸乙酯稀释， 加水， 用乙酸乙酯萃取反应液 (200 ml> ), 合并有机相， 用饱和氣化 钠溶液 (50 mix 1)洗漆， 有机相) 无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅跤 柱色谱法纯化所得残余物， 得标题产物 [2- (2-氣基-吡咯烧- 1-基>2氧代-乙基 -氣基 甲酸叔丁'酯 lc(10.7 g， 白色粉末)， 产率 84.9%。
MS m/z (ESI): 254.3(ΐνί+1)., ί-(2- 1¾基乙 I 基) -2-氣基-毗咯焼盐酸盐 W的制备
将【2- (2-懷基-吡咯焼 -1-基)- 氧代 -乙基 基甲酸叔丁酷 Ic03.?gs 54.2 mraol) 搅拌下溶解于 140 ml乙醚和 40 ml水中 冰裕下滴加 37 的盐酸溶液 (90 mi), 冰 浴下反应 1小时， 蒸千溶剂， 乙醚分散离心， 得到标题产物 2-氨基乙酰基 )-2~ 镇基-吡咯烷 &酸盐 ldO0 白色粉末)， 产率 98?
MS m/z (ESI): 154.4(M + 1)。 六 ϋ并环戍二烯吡咯 -5-酮: Ξ氣乙酸盐 if的制备
将叔丁基 -5-氧代-六氣-并环戊二烯吡咯 -2-羧酸酷 lef0.32 g, 1.42 oimoi)搅拌下 溶解于】0 ml二氣甲烷中， 冰浴下加入 氣乙酸 (3.27 mi， 42.7纖 οί), 0Ό下反应 30分钟. >减 ffi蒸千溶剂得到标题产物六氛并环戊二烯吡咯- 5-鼠 Ξ:氣乙酸盐 if的粗 产品， 直接用子下 歩
M S m z (ESI); 26.4(Μ+1)„
Ν,Ν-二甲基 - 5~氧代 -六氛并环戊二烯 ¾咯- 2-羧酸酯 lg的制备 将上 -一歩六^并环戊二烯吡咯 -5~鋼 氣乙酸盐 if的粗产品搅拌下溶解于 15 ral 乙勝中， 冰浴冷却下加入碳酸钾 (0.24 gf 1.71 mniol), 再滴加 Ν,Ν-二甲基氣甲酰氣 iO. mi, i, 56 mmol),, ¾温下反应 2小时， 蒸掉溶剂， 加入 50m!水， 用乙酸乙難 (50 mix 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氣化钠溶液 (50 m! X I)洗涤， 乙酸乙酷相用无 水硫酸镁千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标 题产物 Ν,Ν-二 基 -5-氣代-六 并环戊二烯吡^ 2-羧酸酯 ig{0.19 g, 浅 色油状 物)， 产率 68.3%
MSra/zlESI): 197.4(M十
顾 -5- 2-(2-氣基吡咯 -1-基) ~2-氧代乙 ¾ >N,N-二甲基-六 S并环戊二烯吡咯 -2- 酰胺 ih,的制备
将】- -篛基乙酰基) -2-慨基-吡咯烷盐酸盐 d(0.36 g, 1.91 ramd)搅拌下溶解于 20 m〗甲醇， 加入 Ν,Ν-二甲基 氧代-六氣-并环戊二烯 ί¾!¾-2 -酰胺 lg(0.25 g， 1.28 mmo!)及 乙酰氧基硼氣化钠 (1.22 g， 5.74 mmoi), 室温反应 3小时 反应液浓缩, 加用饱和碳酸钠溶液 (20 ml),然后用二氣甲烷 (2ΰ mix 1ϋ萍取反应液，合并有机相， 用饱和氣化钠溶液 ( mix 1銑綠， 二氣甲烷 用无水硫酸钠干 '燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅跤柱色谱法纯化得到残余物， 得到标题产物顺 ~5-(2-(2-氛基吡略 - - 基) -2-氧代乙氮基 H l^二甲基-六 ¾并环戊二烯吡咯 -2-酰胺 lh (03 g, S色粉末)，
MS mz (ESI): 334.5(!VI+1)., 顺 -5-( (2-氰基 ¾咯 基 2 -氧代乙禁 ί¾ Ν, -二甲基 -六 并环戊二烯吡咯 -2-酰胺 盐酸盐 i的制备
将顺 -5- (2 (2- «基吡咯 - 1-基 2-氧代乙氣基 ^^-二甲基-六氣并环戊二烯吡咯
-2-1 ® .lh(200 rag, 0.687 mmo!.)分散于 10 ml二氣^烷中， 冰浴下加入 0.5N的盐 酸乙醚溶液 (2 ml),蒸千溶剂，加入〖0m!乙醚,沉淀物离心，得标题产物顾 5-< (2- 氣基¾咯小基 >2 -氧代乙籙基 >N,N-二甲基 -六氣并环戊二烯 it咯 -2-酰胺盐酸盐 1(180 rag, !:¾色粉末)， 产率 80
fH NMR ((： ¾0:D, 400MHz) δ 4.82(dd, ill Ii-4Bz; J2-5.2Hz); 4.02 (dd, 211,
Ji-J2-16.4Hz), 3.62-3.25(ra; ?H), 2.76(s, 6H), 2.51-1.49(ϊη, 10E), 实施例 2
顾 -甲基 (SM^ii基吡咯 - 1-基 )4氧代乙复基) -六氣并环戊二烯吡咯 羧酸酸 盐酸盐
MS miz (ES1): 184(M:+1)。 蹄 甲基 -5-(2~(2-氣基吡咯 2~氧代乙蟹基; h六氣并环戊=烯吡咯 羧酸酷 的制备
将 i~(2-舞:基乙》基)-2 -氣基 -tt咯烷盐酸盐 J.d(0.43 g， 2.29 n wi)搅拌下溶解于 20 ml 甲醇中， 加入甲基 5氧代六 ik并环戊二烯吡咯 4羧黢酷 2a(0.2S g, L53 mrad)及: Ξ乙酰氧基碼氛化钠（1.46 g， 6.88 mmoS), 室温反应 3小时 反应液浓缩， 加用饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用 =氣甲嫁 (20 νηίχ 3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氣化钠溶液 0.0 ralx i)洗淥， 二氣甲焼還用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 ffi浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化得到的产品顺-甲基 -5- (2- ( 氣基吡^ 1-基>2-氧代乙 餐基) -六氣并环戊二烯¾咯-2~羧酸隱 2b(0.22 g, 色粉末)， 产率 41 ¾ ,>
MS /z (ESI); 357( -I)t, 顺 -甲基 -5-(2- -氣基吡咯 4基) 4氧代乙氨基>六氣并环戊二烯吡^ 2-羧酸醜盐酸 盐 2的制备
将顺 -甲基 -5-(2-(2-氣基吡咯- ί-基 >2-欽代乙弒基) -六氣并环戊：烯吡咯 羧酸 酯 2 分散于乙醚 (10 m)中，冰浴下加入 0.5 N的盐酸乙鍵溶液2 ml),沉淀物离心， 得标题产物顺 -甲基 -5- (2- «S)- 氣基吡咯- 1-基) -2-氧代乙篛基) -六氣并环戊二烯吡 咯 -2-¾酸酷盐酸盐 2(200 mg, 色粉末
Ή NMK (C;i¾OD3400Mi ) 64.71 (m, IE), .193(m; 2H), 3.5)-3,28(m, K)H), 2.64(m, 2 1)， 2.34{ra, 21¾ 2.1?(m? 2H)， 208(m, 2H) 实施例 3
顺 -1~(2~ -(2-羟基乙—酸基>八氣并环戊二烯吡咯 -5-基氨基)乙酰基) - 2~紙基吡咯烷 盐酸盐
2- (2-羟基乙酰基) -六 并环戊二烯 ¾咯 4酮 3a的制备 将六氢并环戊二烯吡咯 -5-醒. Ξ氣乙酸盐 l^764.S mg， 3.2 ttinioi)和 2-羟基乙酸 (267.5 mg, 3.52 mrao!.)搅抨下溶解于 i0 ml乙蕭中， 冰水浴下加入 基乙酸 (1 ,3 g, 9.6 mmo!)和 i -乙基- 3-二甲氣丙基-碳二亚胺盐黢盐 (1.23 g, 6.4 mmol)和王乙胺 0.3 ml, 9.6 mmo!), 撤掉冰水洛， 在 反应过夜 蒸干溶剂， 加入 20 ml乙酸乙 ϋ, 抽滤， 用 20 m!水洗涤滤液， 乙酸乙酯房用无水硫酸镁千燥， 抽滤， 减 Si浓缩 滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得到残余物， 得到标题产品 2- (^羟 S乙 Ift基) -六 ¾并环 戊二烯吡咯 ~2-刚 3a(0 375 g, 无色油状物)， 产率 64%。
184(M- l );, 顺- 1-(2·(2-(2 -经基乙酰基) ~八氣并环戊二烯吡略 基鍵基)乙激基 h2慨基 -批咯^
31>的制备
将 2~(2- ¾基乙 »基)-六氢并环戊二烯吡咯 -2酮 3a(CU75 g, 2.05 iiimo!)和 1 -(2- 氨基乙 基) -2~氣¾-吡咯烷盐酸盐 l d(0.78 g 4.1 mmd)搅拌下溶解予10 ml , 呋喃和 5 ml甲醇中， ¾温下.反应 0.5小时后， 加入.: Ξ乙酰氧基碰 化钠 (0,87 g， 4.1 mmoi), ¾溫反应过夜， 减 S浓缩反应液， 加甲醇 (50 m!)和碳酸钾 (2 g, 7 mmol) 搅袢 0.5 小时， 减压抽滤， 滤液 浓缩， 用 ft胶柱色谱法纯化得到产品颜 - 1-(2~(2-(2-羟基乙漦基>八氛并环戊.:： 咯 -5-基氛基)乙酰基 )-2-氛基 - 咯烷 3， 直接用于下一歩反应。
MS m/z (ESI): 357(Μ+1)β 顺 1-(2-(2-(2- 基乙酰 二烯吡咯 -5-基氨基)乙観 -吡咯烷
盐酸& 3的制备
将顺 - i- (2~(2-(2- ¾基乙酰基)"八氢并环戊二烯吡咯 -5-基弒基)乙酰基 )- 2-氣基- ft 咯烷 31)分散 : 乙懸 (10 mi)中， 冰浴下加入 0.5 N的盐酸乙謎溶液 (2 ml), 沆淀物离 心， 得到标题产品顾 - i-(2-(2-(2-g基乙酰基)八無并环戊二烯吡咯 -5-基 S基)乙酰 基)- 2-輒基-吡略烧盐酸 ft 3(100 mg， 白色粉末 .)。 实施倒
顺 (喊.啶 羰基 八氛并环戊二烯妣^ 5-基氨； )乙酰基 氣基 咯烷盐 酸盐
2- (哌啶 - μ羰基) ~六 并环戊二烯 « -5~酣！ 4a的制备 将六氣并环戊二烯吡咯 5-醒三氣乙酸盐 lf( 78 mg, 2 mmoi)搅拌下溶解于 20 二氣甲烷中， 加入襖代 Κ:ί-哌啶甲酸基)咪唑小甲基盐 .% g, 3 mrad)和王乙 胺 (0,.84 niL 6 mmoi) . 室温下反应过夜， 加入水 (20 m!)谇灭反应 用二氣甲烷 (50 mix 3)萃取， 合并有机相， 依次 】0¾拧檬酸溶液 (50 ml)和饱和氣化钠溶液 (50 mS) 洗绦， 二氣甲烷相用无水硫酸锬干燥， 袖:滤， 滤液减 ffi浓缩， / 硅胶柱色谱法纯 化得到残余物，得到标题产品 2- (喊啶 - 1 -羰基) -六氣并环戊二烯吡咯^福 4a(0,41 g， 无色油状物 产率 S7% u
MS ra/z (ESI); 237(M+1)。 顺- 1 - (2- (2- (哌啶 - 1 -簾基 八氣并环戊二烯吡咯- 5-基 ¾¾)乙酰基 >,2- 基-吡咯烷 4t>
的制备
将 2- (哌啶 -1-羰基) -六無并环戊二烯吡咯- 5-闘 4a(0.41 g， 1 .74 mmol) (2-氨基乙 ft¾)- 2-慨基-吡咯烷盐酸盐 ld(().5 , 2. mmd)溶解于 50 ml K氣味喃中， 加入 5 g
硫酸钠和 0.05 ml乙酸 蜜温下反应 0,,5小时后， 加入 乙酰氧基礙氣化钠 (1.1 g, 5.2 mmol), 室飄反应 3小时后， 减) 浓缩反应液， 加入饱和碳酸钠溶液 (50 mi), 用乙酸乙酯 (50 3摔取， 合并有机相， 依次用饱和氣化钠溶液 (50 ml)和水 (50 mi) 洗涤， 乙酸乙 11层 ffi无水硫酸锬千燥， 抽滤， 滤液减压浓縮， ^硅胶柱色谱法纯 化得到标 ,题产品顾 - 1 -{2- (2- (哌啶 - 1 -羰基)-八氣并环戊二烯吡咯- 5基 ¾基）乙酰 基 )~2-籠基吡咯嫁 4b， 直接用予下一歩反应。
MS m/z (ESI): 410(M )» 顺- 1 -(2 (2- (暖啶 - 1-羰基) - ) KM并环戊二烯 基氣基)乙酰基 )-2-氣基 -il比咯烷盐 酸盐 4的制备
f H MR (Cl¾Qa 400MHz) δ 4.83(d 1H, J, -3.0Hz, j2-5,8Hz):. 4.09 (dd, 2H,
;ί!-Ι3-13.1 Ηζ)5 3.70-3.30(ni:I 10H), 2.72(m; 2H); 2.47(ffl, 2H), 2,31 -2.00(m3 SEX i .66- i .52(m, SH), 实施例 5
顾 _ μ(2~(2-乙黢基~八 并环戊二烯吡咯 -5-基饕 ί基)乙酰基 )-2-银基 咯烷酸盐
2-乙酰基-六氣并环戊二烯吡咯 -5-鋼 的制备 将六缀并环戊二烯吡咯 -5-剛 :Ξ氟乙酸盐 if(717 rag, 3 nmu 溶解于乙請
(20 mi)中， 冰水浴下加入二碳酸二叔丁觀 (0.42 mi, 4,5 mmoi)和: £乙胺(0.98 nil, 9 mmoi), 冰水浴下反应过夜， 蒸干溶剂， 加入水 (50 ml), 用乙酸乙酷萃取 (50 mix 3), 合并有机相， 用饱和氣化钠溶液 (50 ra!婢涤， 用¾水硫酸镁千燥， 袖滤， 滤液减 压浓缩， 用硅胶柱谱法纯化得到残余物， 得到标遨产品 2-乙酰基 -六氣并环戊二烯 吡咯- 5-醒 5ai0.36 g, 无色油状物)， 产率 Ώ¾。
MS m/z (ESI): 168.4(M+1)0 顺 ~l-(2-(2~乙酰基 -八 ¾并环戊二烯吡咯 -5~基氨基)乙酰基 )-2氣基-吡咯烷 5b的制 备
将 2-乙驗基 -六氣并环戊二烯吡咯- 5-園 5a(0.36 g, 2.15 mmd)和 1 (2-氨基乙載 基)- 2~氰基-¾咯烷盐酸盐 id(().«4 g, 3.23 mmoi)溶解于 50· ml賴氣呋喃中， 加入 5 g硫酸钠和 0.05 mi乙酸 ,¾温下反应 0.5小时 ，加入: Ξ乙酰氧基硼 S化钠 (Ί .37 g, 6.46 mmoi), ¾温反应 3小时后， 减压浓缩反应液, 加入饱和碳酸钠溶液 (50 mi), 乙酸乙酯(50 mi 3}萃取， 合并有机相， 依次用饱和氣化钠溶液 (50 ra )和水 (50 ml) 洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸镁千燥 抽滤， 滤液减压浓缩， 用¾胶柱色谱法纯 化得到标题产品顺 -1-(2-(2-乙 II基-八魁并环戊二烯吡咯 -5-基弒基)乙醜基 2-氣荡~ i rn 5b, 直接用于下一歩反应。
MS m/z (ESI): 305.5(M+1)» 顾 -l-(2-(2-乙読基 -八 m并环戊二烯吡咯 -5-基链基)乙酰基 級基 -tt咯焼盐酸盐 5 的制备
将上一歩所得颇 4~0(2-乙酰基-八羞并环戊二烯¾咯- 5-基 I基)乙酰基 觀 基-吡咯烷 Sto分散于乙鍵 (20！ 中， 冰浴下加入 0.5 N的盐酸乙醚溶液 (4 mi)， 沉 淀钧离心， 得到标题产品顺 -1-(2- (2-乙激基 -Λ無并环戊：烯吡喀 -5-基欽基)乙酰 基) -2-氣基 -〖ί比咯烷酸盐 Si0.23 g, 白色粉末)
f H NMR (Ci¾QD; 400ΜΒζ) δ 4.71(ηι, Ι ), 3.92( , 2Η), 3.09-3,37(m:. 7Η), 2,69(ηι, 2 1)， 2.33(ra, IB), 2M(m, 2H), 2.04-2.00(m, 5H), 1.48(m, 2E), 实施例 6
顺- 5-[2 (^氧¾吡咯 1基 >2氧代乙嫁基]六氛并环戊二烯毗咯 4羧酸异丙胺盐 fJSi
N-异- 氧代-六氛并环戊二炼吡咯 -2~竣酸! I ½的制备 将六氣并环戊二烯吡咯 -5-麵. 氣乙酸盐 iH717 mg， 3 ramd)撰拌下溶解于 20 mi二氣甲烧， 冰水浴 T加入异慨羧 ft(9 m!， 9 mmoi)和三乙胺 (1.7 m!， I 2 fflmol), 瘦温反应过夜， 加水 (50 ml), 用：氣甲焼 (50 mix 3):華取， 合并有机相， 依次用 10 %柠檬酸溶液 (50 mi)和饱和氣化钠溶液 (50 洗涤， 二氣甲烷相用无水硫酸镁千 燥， 袖滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化得到残余物， 得到标题^品 N-异 丙基 5-氧代六 S并环戊二烯吡略2羧酸酯 6a(0.3 g， 无色油状物)， 产率 47.6 ½ MS ra/z lESI): 21 1 (M+1)。 顺 -5-{2-<2-氣基吡咯烧小基 2-氧代-乙氨基』六氣并环戊二烯吡咯 4羧酸异 胺61
的制备
将 N异丙基 -5-氧代-六氣并环戊二烯毗咯 -2-羧酸 ¾ 6a(0.3 g, 1.43 mmol)和 (S)- 1- (2-弒基乙 ϋ基)- 2-氣基-吡咯烷盐酸盐 id(i).407 g, 2.14舰 HO!)溶解于 50 ml四 氣呋喃中， 加入 5 g硫酸钠和 0.05 mi乙酸„ S温下反应 0.5小时后， 加入: 乙酰 载基攝氣化钠 (0.9 g， 4.3 mrnol), 蜜温反应 3小时后， 减压浓缩反应液， 加入饱和 碳酸钠溶液 (50 m》， 用乙酸乙酷 (50 3)萃取， 合并有机相， 依次用饱和氣化钠 溶液 (50 ml)和水 (50 m!)洗涤， 乙酸乙歸层用无水硫酸镁干燥， 袖滤， 滤液减 ffi浓 缩， 硅胶.柱色谱法纯化得到标题产品顺 -5„-氰基吡咯焼 - 1基>2-氣代-乙氣基 ] 六氣并环戊二烯吡咯 -2-羧酸异丙胺 6b, 直接用子下一歩反应
MS m/z (ESI): 384{Μ-Μ)β 顺 -5-[2-(2-観基吡咯焼 - .-基>2-氧 乙氮基』六氣并环戊二烯吡咯 -2-羧酸异丙胺盐
酸盐 6的制备
将上一歩所得的顺- 5- [2- (2-氣基吡咯烷- 1 -基)—2-氧代-乙籠基】六氣并环戊二烯 吡咯- 2-羧酸异 ^胺 6b分散 : 乙懸 (10 mO中， 冰浴下加入 0.5 N的 ¾酸乙醒溶液 (2 ml), 沉淀物离心， 得到标题产品福 -5-【2-(2-輒基 i t¾IE- 1-基 2-氧代-乙氣 六氣 并环戊二烯吡咯- 2-羧酸异丙胺盐酸盐 6(80 mg, 白色粉末)。
lH NMR (C¾OD, 400ΜΒ ) δ 4.70{m, 1Η), 3.92(m5 2H), 3,7(S-3.32(in. 8H), 2.63- 1.41 (m, 101:1), L01(d; 6B, J- 6Hz) ,
实施例 7
顺— μ(2— (2- (吗啡啉- 4-羰基) -八氣并环戊: 烯吡咯- 5-基赘基)乙酰基 2-氣基-吡咯烷
-卜翁. i:！、
2— (吗啡啉 4羰基) -六氢并环戊二烯吡咯 -5-酮 7a的制备 将六 l并环戊二烯吡咯 -5-醒. Ξ: «乙酸盐 i 574 mg, 2.4 mmd)搅拌下溶解予乙 蕭20 m!)中， 冰水浴下加入碳酸钾 (0.397 ^ 2.88 mriioi), 滴'加吗啡琳 -4-酰氣（0.323 ml, 2.64 mmol)， 冰水浴下反应过夜， 蒸千溶剂， 加入 50 ml水， 用乙酸乙難萃取 (50 ml - 3), 合并 机相， 用饱和氯化钠溶液 ( mi)洗涤， 用无水硫酸镁 ::P燥， 抽 滤' 滤液减压浓缩， 硅胶柱谱法纯化得到残余物， 得到标题产品 2- (吗啡啉 -4-SI 基) -六氣并环戊二烯吡咯 -5-醒 7a(0.,572 g， 无色油状物)， 产率 77.3 。
MS m/z (ESI): 23 (Μ+ί), 顺- 1 - <2- <2- (1 4-羰¾) -八 1并环戍二娣吡咯 -5-基氨基)乙¾ - 2-氣基-吡咯烷
71 的制备
将 2- (吗啡琳 -4-羰基) -六氣并环戍二烯吡咯 -5-酮 7a(0.64 . 2.69 mrao!)和 ! -{'2- ¾基乙酰基) - 2-氰基-吡咯烷 ft酸盐 ld(0. 4 g 4,03 mffid)溶解于 50 ml il 呋喃 中， 加入 5 g硫酸钠和 0.05 ml乙酸 ¾温下反应 0.5小时.后， 加入 乙酰氧基碼 氣化钠 (1,71 g， 8.07 mniol), 宣温反应 3小时后， 减压浓缩反应液， 加入饱和碳酸 钠溶液 (50 ml),用乙酸乙翻 (50 3)萃取，合并有机相，依次用饱和氣化钠溶液 (50 in!)和水 (50 mi)洗涤， 乙酸乙酯愿用无水硫酸镇千燥， 袖滤， 滤液减压浓缩:， 用硅 胶柱色谱法纯化得到标题产品顺 - i- H2- (吗啡啉 -4-羰基) -八 ii并环戊二烯吡各 -5- 基概基)乙酰基） -2~氣基-吡咯烷 7b, 直接用于下一 ·歩反应《
MS miz (ES1): 376.7(M十 1)。 顺小 (2-(2~(吗啡啉 4羰基) -八氣并环戊 浠吡咯 -5~基鎮基)乙酰基） - 2-氣基吡《各焼 盐酸 7的制备
将上一歩所得的顺- 1 -(2 2- (吗啡琳 -4~羰基) -八氛并环戊二烯吡咯 5-基 ϋ基)乙 酰基） 4镇基-吡咯烷 分散于乙醚 (10 m!)中， 冰浴下加入 0.5 N的盐羧乙醒溶液 (2 ml), ΐίΐ淀物离心， 得到标题产品顾- 1-(2- (2- (吗啡琳 -4·羰基) -八 ¾并环戊二烯吡 咯- 5-基 基)乙酰荡） -2·氮基-吡咯烷盐酸盐 7(30 mg, 色粉求)， 产率 3 %。 实施例 8
顺 (吡咯烷 羰基) -八氢并环戊二烯吡 ί各 -5-基氛基)乙酰基 )2-氣基吡咯烷 盐酸盐
2 -(吡咯烷 羰基)-六氣并环戊：烯吡咯 -5-酮 8a的制备
将六氣并环戊二炜吡咯 -5-醒. 乙酸盐 j_ 7S mg, 2 mmoi)搅拌下溶解于 20 mi二氣甲烷中 ,加入 ¾咯烷- 1 -酰氣 (0.276 ml 2.5 mmo!)和三乙胺 (0.84 ml , 6 mmol)。 ¾温下反应过夜，加入 10%柠樣酸溶液调节 ' PH值为 4 用二氣甲烷 (50 mi- 3)萃取， 合并有机相， 依次饱和氯化钠溶液 (50 mi)洗漆， 二氣甲烧相用无水硫酸镁千燥， 抽滤， 滤液减 ffi浓缩， 用硅胶柱色潜法纯化得到残余物， 得到标题产品 2- (毗咯烷 - 1-羰基) "六氣并环戊二烯吡咯- 5-丽 8a(0.26 g， ¾色油状物)， 产率 58.5 %
MS m/z (ESI): 223(M- l );, 顾- 1 -(2-(2- (吡咯焼- ί-羰基) -八氛并环戊二烯吡咯 -5-基氣基)乙酰基 )2-氣基 咯烷
8b的制备
将 2- (吡咯烷 羰基) ~六¾并环戊：烯吡 ¾~5-刚 8a(0.26 g, 1 .17 mmol)和 i-(2氣基 乙酰基 )-2-氣基 4i比咯烷盐酸盐 idCO. g, 1.75 mmd)溶解 :. 50 mi四¾呋喃中， 加 入 5 g硫酸钠和 0.05 ml乙酸, >¾温下反应 0.5小时后，加入.三乙酰氧基硼氣化钧 (0 5 g, 3.5 mmoi), 室濯.反应 3小时后， 减 H浓缩反应液， 加入饱和碳酸钠溶液 (50 nil), 用乙酸乙酯(50 mix 3)萃取， 合并 机相， 依次用饱和氣化钠溶液 (50 m )和水《50 ml) 洗涤， 乙酸乙觀展用无水硫酸键千燥， 抽滤， 滤液减 £Ε浓缩， 胶柱色谱法纯 化得到标题产品顾- 1-(2-(2- 耽咯烷 - 1-羰基>八氣并环戊二烯吡咯- 5-基賓基)乙酰 基) 2-氣基- ¾咯烷 8b， 直接用于下一歩反应
MS m/z (ESI): 39δ(Μ+ 1)', 颇— 1— (2— (2- (吡咯焼- i-羰基) -八氣并环戊二烯吡咯 -5-基蟹,基)乙酰基 )2-氣基-吡咯烷 盐酸盐 8的制备
将上 ·歩所獰的顺 - 1 - 2-(2-( 咯烷 4-羰基) -八.氛并环戊二烯吡咯 -5-基氨基)乙 酰基) 2-氮基-吡咯烷 分散于 ·乙醚 (10 mi)中， 冰浴下加入 0,5 N的盐酸乙醚溶液 (2 mi),沉淀物离心,得到标题产品顾 - i - (2- (2-(吡咯煤 1-羰基) "八氣并环戊二烯吡咯 5- 基勢基)乙酸基 )2-氣基-吡咯烷盐酸盐 8(90 mg. 白色粉末)。
1H N R (CI¾OD,価 MHz) δ 4.72(m: 1H), 4.090η, 211：), 3.43-3.3·, 11H), 2.62(111 , 2B); 2.35(m, 2H)' 2.1 8(m, 2H), 2M(n% 2H), 1.77(m, 4H>' 实施例 9
1 -基 2-氧代乙 |ΐ: ΝΊ二甲基-六&并环戊二烯吡咯-^酰胺
Ξ:氣乙羧盐
9
将实施惋 1 所得的顺 4(2-(2-氣基吡 基) ·2-¾代乙 ¾)~ N-二甲基-六 il 并环戊二烯吡咯 -2-酸胺 lh( ? mg, 0.54 mraol)分散于二氣甲烷 (30 ral)中， 冰洛下 加入. 氣乙酸 (2 mi)搅拌 0.5小时， 沉淀物离心， 得到标题产品颇 -5~(2- 氣基吡咯 基 2 -氧代乙弒 ~N,N-.:二甲基-六氣并环戊.：二烯吡咯- 2-酰胺 氣乙酸盐 (20 i mg, 白色粉末)。
fHNMR (CDCb, 40C誦 ζ) δ 4.74(t, IB, J-5.2HZ;K 3,98(4 IB, J- 15.6Hz), 3.79(d IH, j-15.6i¾), 3.57-3.25(m57H), 275(s， ( ), 2.55(m, 2H), 23Mm, 2H), 2.20-2,08(m, 4H), 1.74{m, 2H), 实施例 10
反- 5- (2- (2 -氣基吡略 - 1-基>2-氧代乙氣 > N 甲
氟乙酸盐
10
S(m/z) (ESI): 199( - l)„ i-2-二甲基 m甲酰基八氣并环戊二烯吡 ί 5 甲磺酸 t lob的制备 在氣气的保护下 , 在千燥的单口烧瓶中将顺 - 5- 基 -六氣并环戊二烯 ¾咯- 2-羧 酸酯 N，； -二甲基酰胺 10a (1.69 g, 8.5 mmd)搅拌下溶解 :. 30 ml二氣甲烷中， 冰 盐浴冷却 -5'ΐ〕〜(： )f之间， 依次加入王乙胺 (1.66 g， 14.45 Hwwi)和甲基磺酰氣 (2.2g, 21.74 mmol), 搅拌 0.5小时后 然升至室温， 在室温下反应 2小时， 减压 浓缩反应液， 加入 20 nil水, 用乙酸乙酸 (50 mix 6)萃取， 合并有机相， 用饱和氣化 钠溶液 (50 miX 洗涤， 硫酸镁千燥有机相， 抽滤， 减 浓缩滤液， j ¾¾柱色谱 法纯化所得的残余 ,得到标题产物顺- 2-二甲基氣 酰基-八氣并环戊二烯吡咯 -5- 甲磺酸！UOb (1,94 g, 白色阖体)， 产率 U
MS(m z)(ESi); 277(M÷1) 反 - 5~(],3~二氧代 哚 ~2-基) -六 ϋ并环戊二烯吡略~羧酸 二甲基 1 胺
10c的制备
在氮气的保护下， 在千燥的单口瓶中将颗 -2-二甲基気甲酰基-八艇并环戊二烯 吡咯— 5—甲磺酸酯職：! g, 3.6 mmol)搅拌下溶解于 20 ml N, N二甲基甲酰胺中， 加入原料 B(993 mg, 5,4 mmol), 幵温到 701：， 反应 3小时， 减 Ιϊΐ浓缩 Ν,Ν-二甲 基甲酰胺， 加入 20 ml水, 用乙酸乙! 1(50 mix 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氣化钠 溶液 i50 mlX〗）洗涤， 硫酸锬千燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 得到标题.产品反 -5- (1,3- 二氧代 -153-二氣 ~异吲哚 -2-基 六氣并环戊二烯吡^羧酸二甲基酰胺 10c(1.06 g， 色固体)， 产率 90%， 产品直接用于下一歩反应
S(m/z)(ESl): 328(M-f ])t, 反- 5-氣基-六氣并环戊二烯吡咯 -2-羧酸 Ν,Ν-二甲载胺 i 的制备 在攀 瓶中将反- 5-(153 -二氧代 -1，3-： -异吲哚 -2-基 六氣并环戊=烯吡咯-羧 酸二甲基難胺 10c (lg? 3.06ttimol)搅拌下溶解于 20 ml 95?%乙醇中，加入膦 (490 rag, 15.3 mmol), 加热回流反应 8小时， 冷却到室 S， 抽滤， 减压浓缩滤液， 得到白色 的画体， 加入 25 m!甲醇， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用狨性氧化铝柱色谱法纯化所得 残余物， 得到标题产品反- 5-氨基-六氣并环戊二烯 ¾咯- 2-羧酸 N-二甲酰胺 I0d(2 0 nig, 无色油状物)， 产率 48%„
MS(m z)(ESI): 8(M十 1 )。 反 ~5-(2 2~慨基 -基) ^氧代乙氣 ¾>N^二甲基-六氢并环戊二烯吡咯 ~2-酰胺
： Ξ氟乙酸盐 10的制备
在 ·ΐ·燥的单口烧瓶中加入反- 1- (2-氣-乙基>吡咯- 2-氣基 (334 mg, 1.94 mmol), 加入反 ~5 -氨基六氢并环戊二烯吡咯- 2-羧酸 Ν,Ν-二 ^酰胺 10d(290 mg, 1.46 mmol) 的二氯甲烷 (20 m!)溶液 加热阁流 48小时， 减压浓缩反.应液， j ¾胶柱色谱法纯 化所得到的残余物， 得到反 -5-(2- (2-氣基吡咯 -1-基) -2·载代乙 N,N-二甲基-六 氢并环戊二烯 itt咯- 2酰胺 e, 将其搅拌下溶解于 iO ml二氣 ^烷中， 加入 2 mi 氣乙酸搅拌 0.5小时， 得到反 - 5- (2-(2氣 |¾咯— 1—基) -2-氧代乙篛基) - 二甲基 -六氣并环戊二烯吡咯 -2-酰胺 鼠乙酸盐 10(201 mg, 色國体), >
S(m/z)(ESl): 334(M-f ])t,
!H NMR (CDC 400MHz) δ 4,65(m, 1H), 3.93(4 IH, J=i5.2Hz)s 3,74(t!, 1H, j=15.2Hz), 3.69-3.19(m, 70), 2.7?(s, 6Ϊ-Ι), 2.18-1. I OH),
DPP IV抑制活性的测定
测定操作
下面的方法是用来测定本发明化合物抑制 DPP1V瞎活性的<, 捡测了本发明中
化合物抑制纯 DPPiV'酶活性的禆制能力 每个化合物的裨制率或半裨制浓度 IC5o (把酶活性抑制¾ 50 ；时所测化合物的浓度） 是以固定量的酶混合底物及不岡浓 度的待测化合物来測定的。 材料和方法- 材枓；
a. 0色％孔板 （BMG)
b. Tris缓冲液； 制备 lOCtaL 2raM的 Tris缓冲液， 将 0 0242g Tris溶解于约 90niL di¾0中， 用 HC1和 NaOH W节 pB到 8.00, 最后加 d 0至 lOOml
C. DPPIV II ( CalBiochem Caia!og no.31?630), 溶解于 Tris缓冲液中至 2«ΊΜ d. DPPiV— GloTM底物 （l¾Ome Cateiog TO.C¾350)， 溶解于 dl¾0中至 lmM« e. ； DPPfV—Gio.缓冲液 （ Proraega Catalog no.G8350)
C 荧光萦检测试剂 （'Proraega Cat og no.GS350)
g. D SO
h. dlhO
操作：
按以下操作顺序迸行-
1. 解冻 :DPP[V― Gio.使用前缓冲并平衡到室温。
2. 使用前缓冲冻存的荧光素检洒试剂。
3. 悬浮 DPPIV— G! 在底物中加入超纯水轻徵混合均匀后， 制成 ImM；的底物 t.
4. 将荧光素检测试剂放入茶色瓶中， 加入 DPPiV— Gio. 荧光縈检溯试剂应在 1 分钟內溶解。
5. 用 DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的 50倍。
6. 每个试管中加入 50倍浓度的所測化合物 2μ ， 在反面对照合 ¾白对照中加入 2 LDMSO,>
7. 在每个试管中加入 46μί 'His缓冲液， 在: ¾ β对照中加入 48p L 'I s缓冲液,，
8. 在反面对照和测试样的每个试管中加入 2 LDPWV' ¾<,
9. 搌动混合丼离心试管。 将试管中物质全部转移到％-w .l平扳上 ί:
10.混合底物和 DPPi '— Gio.比例为 1 :49 振动混合至充分混合 使用前在室温下 静置 30-60分钟。
1 1.在每个％-weU平板孔中加入 50μ L D!> V— Gl 和底物的混合液， 用封膜封住 平板。
12.用平板握荡器在 300- 500rpm/30s ' 慢慢混合 孔中物质。 在: ¾温下垴养 30分 钟到 3小时
13.记录.发光。
抑制率定.义： [1 -(S-B>;(N-B)j* 100%
S: 样品
B; 空白对照
反面对照
測得化合物的： DP:P I V的〖C5(0数据见表 1。 表 . 实施例 1C50数据
实验西的：
人源 DPPIV ( EC 3.14,21 ,5； Depepiidyl peptidase JV? T cell activated antigen
CD26; ADA binding protein) 中文名称为二肽酶四， 具有二肽 肽酶活性， 能在很 多多肽的 N端切掉前两个氣基被， 从而改变或 ¾使其丧失生物活性 基困敲除动 物及人体实验表明， 有效且特异性的降低体内 DPP!V 的活性可以提高血.液中 Insulin含量， 降低血糖含量， 有效改善糖尿病的症状。 近年来研究发现， 人体内 有 戲和: DP V活性和 /或:. 结构类似的蛋白 （DASH) ;包括 DPP8、 DPPSK QPP 和 FAP等 临床前实验表明捧制这些 DASH成 的活性将导致毒性甚至致死„ S 此， 筛选具有高选择性、 高效的 DFHV的抑制翻对于糖尿病的治疗具有重要价值。 实验方法：
应用昆虫表达系统， ¾达得到 DPWV、 DPP8、 和 QPP的重组蛋 采 用熒光底 ¾检濯此 5种酶的活性 观察不同化合物对酶的活性裨制以评价化合物 的抑制效果。 采用的阳性參照化合物为 LAF237o
实验结果；
化合物 50结果-
DPPiV抑制剂降血糖作用的初歩评价
试验目的；
观察: DPPIV抑制剂类受试化合物 SHR1039(实施倒 Ϊ )和 SHR1 040(实施例 2)对 正常 ICR小鼠 服糖耐量的影 初歩评份其在体内的降血糖作用。 受试动物- 种厲、 品系： ICR小鼠
来 源： 中国科学院上海实验动物中心， 合格 ¾E号： 8ΥΧ (¾¾ )2004-2005 体 重:： 25 - 30g
性 别： 雄性
动 物 数： 40只
饲养 条 件； SPF级动物房饲养， 温度：22— 24。 (：， 湿度； 45— 80%, 光照：
150-300LX, 12小时揚夜交替
受试药物；
名 称； S R1(B9(实施俩 1)
批 号,： 01
颜色、 形态： β色粉末
纯 度； ％.97% 配制方法： 准确称取药物， 加入双蒸水,分别配制成 0.5、 0.1 5 及 0.05mg/iTil
的混悬液。 (注： 该化合物虽供试品接收攀上.艱示易溶 : 水， 但 实验中发现其水漭性较差， 低浓度时基本能溶解， 伹浓度为 0.5mg/m!时仍有肉眼可见的颗粒:俘在。 我们也曾试用〗¾CMC K 制该化合物， 但效果比双蒸水配制 ¾s )
给药剂量； 口服给药： 1、 3、 !0mg/kg, 容积 20mi/kg.>
名 称； SHR1040(实施例 2)
批 号； 0】
颜色、 形态： 白色粉末
绰 度： 99.62% 配制方法： 准确称取药物， 加入 蒸水溶解， 充分混匀， 配成 1.5mgZml的溶 液， 然后稀释成 0.5、 0.15及 0.05mg/mi的透明溶液 给药剂量： 口服给药： 1、 3、 iOmg/kg, 容积 20ml/kg.， 试验方法；
―、 药物对正常 ICR小鼠血糖的影响
取 ■常雄性 ICR小鼠, 按体鍾；随机分组， 每组 6只， 分别为 S白对照、 瞧 对照組， 以及不同剂量的给药组。 具体分组如下- 试验
空白对照； 口服双蒸水
给药组】 ： 口服 SHR1039(实施例 1} lmg/kg
口服 SHR1039(实施例 l )3mg/kg
口服 SHR1039(实施例 1 )〗0mg/kg
给药组 2 ： 口服 SHRJ040(实施例 2)〗mg/kg
口服 SHR1040(实施例 2} 3 rag/kg
口服 SHRJ040(实施例 2) 10mg/kg
试验 2;
空白对照； 口服双蒸水
给药组！ ： 口服 Sffi l039(实施例 1) img/kg
口服 《实施锎 1；) 3mg/kg
口服 SH J_039(实施例 1 ) 10mg/kg
给药组 2 ； 口服 SHR 1040(实施例 2)〗 nig/kg
口服 SHRJ040(实施例 2) 3mg/kg
am SHRJ040(实施例 2)〗0mg/kg
各组动物禁食 6小时后， 分别单次给予受试药物或双蒸水， 子给药后 30分钟 时口服葡萄糖 2.5g/kg， 于给糖 "及给糖后 30、 60和 分钟时取血， 潘 j定血淸葡 萄糖水平。 二、 血清葡萄糖测定方法：
采.用葡萄糖试剂愈測定血清中的葡萄糖含量， 取 250μ1酶工作液， 加入 5μ1 ill
清， 同时设立空 管 (加入 5μ1双蒸水） 及标准管 （加入 5μ1葡萄糖标液）， 混勾, 3^C水浴 20分钟， 以空白管调零， OD505nm处比色測定。
血清葡萄糖含量 BG ( mraoi/I) -OD i¾g/OD }¾i^ X 5 5 数据处理和统计分析：
1、 采用均值 ±SD及 Siud t-t test对数据迸行统计学分析
2、 计算给糖后 30分钟时血糖下降百分率以及曲线下面枳 AUC 试验结果：
试验
雄性 ICR小鼠子黎食 6小时后口服双蒸水、 不同剂量的受试物实施例 I , 实施 例 2， 各组干给药 30分钟后， 做口服糖耐量试验,， 结果显示 空 ί ΐ对照组小鼠口 服葡萄耱 2.5g/kg后血淸葡萄糖浓度明 升高， 0分钟时迖到峰值 实施例 1化合 物低、 中、 高 3个剂量组小鼠的血糖在 30分钟时均明.經低于 ffi白对照组， 其血.糖 下降□分率分别达 W. ! 6¾、 22.85和 31.85%。 实施例 2化合物各剂量组小鼠给糖 后 30分钟时血糖明 M低于空 对照组 (Ρ<ο.σι)， 空 对照组相比， 分别下降了
25.54%、 25.92和 26,93% 试验 2;
雄性 R小鼠于禁食 6小时后口服双蒸水、 不同剂量的受试物 SiR】039(实 施個 〗）、 SEER 40(实施例 2), 各组于给药 30分钟后， 做 服糖耐量试验。 结果 显示， 空 对照组小鼠口服葡萄糖 2.5g/kg后血清葡萄糖浓度明 . 幵高， 30分钟时 达到峰值； SK 039 各剂量组小鼠给糖后 30 分钟时血糖明显低 :f空白对照组 (PO.01), 与空^对照组相比， 分别下降了 26.10%、 30.24 和 32.05% !： SHR1040 低、 中、 高 3个剂量组小鼠的血糖在 30分钟时均明显低于空白对照组， 其血糖下 降百分率分别达 24.5 i%、 26.%%和 27.75%
结论：
本报告中的两次试验结果均 ¾示，受试化合物 SHRi(B9(实施 · 1 ) , 040(实 施例 2)在正常 ίΟ 小鼠 服糖耐量试验中均具有明.證的降血糖作用 其中， 受试 化合物 SHR1(B9(实施俩 )显示出较好的量效关系， 而受试化合物 SHR1040(实施 例 2)则量效关系较楚
1>PFI:V抑制类化合物对： Ki<Ay小鼠口服糖耐量的影响 试验目的^
观察受试化合物 SHR〗 039(实施例 I) 0 SHR1040(实施例 2)对 II瘦糖尿病 KKAy
受试动物：
种厲、 品系： Ay小鼠
来 源； 中国科学院上海实验动物中心， 合格 ¾:E号： SYXK (沪) 2004- 2005 体 ：:： 40〜55g
性 别： 雌性： 52只； 雄性： 只
饲 养 条 件- SPF级动物房飼养， 温度： 22— 24。C, 湿度： 45— 80%, 光照：'
150-300LX-, 12小时昼夜交替
受试药物；
名 称： SHR1039(实施例 1)和 SH i040(实施裯 2)
配制方法： 准确称取药物， 加入^蒸水溶解， 充分混匀，
液， 然后稀释成 1、 0.3和 O. lmg mi的透明溶液 给药剂量： 口服给药： 1 3、 〗0 30mg/kg， 容积 Wtn!/kg 试验方法：
受试物对 KKA^小鼠血糖的影响
取正常 KKAy小鼠， 婊食 6小时后按体霊和空腹 ,ώ糖分组， 每组 5只， 分别 为 ¾ 对照以及不同剂量的給药组 具体实验如下：
试验 1： 雄性 0704
^对照； 服双蒸水
SHR1039组 ： 口服 SHFU039(实施例 1) lOmg/kg
口服 SHRi039(实施例 1} 30mg/kg
试验 2: 雌性 0816
¾ β对照： 服双蒸水
SH 1039 ： 口服 SHR1039(实施倒 1) 3mg kg
口服 SHRJ039(实施例 i) lOrog/kg
试验 3: 雄性 0712
空 对照： 口服双蒸水
SHR I 040组 ： 口服 SHR1040(实施例 2) 3mg/kg
口服 SHR 1040(实施例 2) 10mg/kg
试验 4: 雌性 0907
空白对照： 服双蒸水
SHR1040组 ： 口服 SHl i)40(实施例 2} 3mg/kg
口服 SHR1040(实施例 2) lOrog/kg
各组动物禁食 6小时后， 分别舉次给予受试化合物或双蒸水 于给药后 30分 钟时 P服葡萄糖 2.5g g (鹺性 KAy小鼠)或 1.5g/kg (雄性 KAy小鼠.)，于给糖后 0 , 30、 60和 120分钟时用血糖仪测定血清葡萄糖含量
数据处理和统讦分析：
3、 采用均值 ±SD及 Stud i-i x t或 Anova对数据进行统计学分析
4、 计算给糖后 30分钟时血糖下降 分率以及 ffi线下画积 AUC 试验结果：
四, 化合物 SHRJ.039(实施倒 ): 试验 1、 2
雄性 Ay小鼠 : 禁食 6小时后口服双蒸水及不同剂量受试物 SHR1039(实施 例 1), 各组 :f给药 30分钟活， 做口服糖耐量试 结果显示， 対照组小鼠口 服菌萄溏 5g/kg后血淸葡萄糖浓度明显升 ， 30分钟时达到峰值； SBR1039(¾ 施倒 i) 1.0和 3Ctog/kg组小鼠给糖后 30分钟时血糖比空白对照组: 所降低， 与¾
^对照组相比， 分别下降了 16.22%和 17.1 5%„
離性 KKAy小鼠于禁食 6小时后 服双蒸水及不岡荆量受试物 SHiU 039(实施 I), 各组于给药 30分钟后， 做口服糖耐量试验。 结果显示， ¾对照组小鼠口 服葡萄糖 2.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高， 30分钟时达到峰值； SHR1039(实 施例 1) 3和〗0mg/kg组小鼠给糖 30分钟时 ί 糖与空白对照组 ft比明显降低， 其 下降率为 40.63%和 24.68%,
五、 化合物 SHR 1040(实施例 2); 试验 3、 4
雄性： KKAy小鼠于禁食 6小时后口服双蒸水及不同剂量受试物 Sffill040(实施 例 2)， 各组于给药 30分钟后， 做口服耱耐量试验 结果 .證示， 空 对照組小鼠 服葡萄糖〗.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高， 30分钟时达到峰值; SHR1040(实 施例 2) 30和 30mg/l¾组小鼠给糖后 30分钟时血.糖比空白对照组有所降低， 与空 ¾对照组相比,， 分别下降了 和 ί 2.23%
維性 K Ay小鼠于禁食 6小 II P,！ I ¾ 1、 | J ¥1 >i J SH I 040(实施 例 2), 各组于给药 30分钟后， 做口服糖耐量试验。 结果 S示， 空 Θ对照组小鼠口 服葡萄纏 2.5g/kg后^淸葡萄糖浓度明摄升离， 30分钟时达到峰值； SHR1040 (实 施例 2) 10mg/kg组小鼠给糖后 30分钟时 ! 糖较 对照组有所降低 (I 1.075 , anova), 降幅达 21.55%， 担由于个体 ¾羿较大， 无显著性楚异 (： 结论 i
受试化合物 S:HR1(B9(实施倒 1 )和 SfflU 040(实施例 2)在 ΪΙ 糖尿病 KKAy 鼠 服糖耐量试验中均具 ' -定的降 糖作用
Claims
权利要求书：
1. 一种 通式 (ί)表示的化合物或其药学上可接受的盐;
其中：
R选 綜基、 环烷基、 翁代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰: II基、 酰胺烷基、 杂环 胺戰烷基或 ¾烷基， 其中所述杂环为五元杂环或六元杂环， 且该杂环进一歩被一 个或多个逸自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基> 卤代烷氧基、 薩, 氣基、 烷 ft 基、 酰胺 ¾、 胺酰基、 獄基、 炔基、 烷氧基， 芳氧基、 氨烷基、 g烷基、 杂环烷 ¾ , 羧酸、 羧羧酯或 素的取代基取代；
Ki逸自 ϋ原子、烷基、环烷基、杂环烷 ¾、芳基、杂芳基 - C(0)N 、 -C(0)il3 或 -C(0)C)Ra， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基进一歩被一个或多个 选自烷基、 芳基、 经基、 親基、 烷氧基、 芳氧基或杂环烷基的取代基所取代； 和:^4分¾[选自¾原子、 烷基、 环焼基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中嫁 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基进 歩被 个或多个选 烷; ii、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氣基 环烷载基、 芳氧基、 杂艿氧基、 續、 羟基、 氛¾、 m ¾, ¾烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 氣甲基、 羧酸或羧酸 s的取代基所取代; 同时 和 与 N原子 -一起形成：?〜 8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内逬 ······歩 含有一个或多个 N、 0或 S原子，并 ii 杂环迸 -一歩被 -一个或多个选 烷基、 芳基、 杂芳基、 代烷甚、 卤代烷氧基、 疆、 観、 氣基、 烷氧基、 芳氧基、 ¾烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸顏、 卤素或 -N 的取代基所取代；
n是 0〜41:
盐， 包括下述通式 (3½) 示
R,选自氣原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、- C(0)N 'CiO)R} 或 -(:(())() ， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基进 歩被 个或多个 选自烷基 芳基、 ¾基、 ¾基、 烷载氧基 ^ 、 芳载基或杂环烷基
选自氣原子或甲基；
Ra和 分别逸自嵐原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基进一歩被一个或多个选 烷基、 环烷基， 劳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基 劳氧基、 杂芳氧基、 ^素、 经基、 l基、 氣 基、 羟嫁基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 氣甲基、 羧酸或羧酸酯 ί
时' R3和 ¾与 N原子一起形成一个 3〜8元 基，其中 5〜8元杂环内逬
-歩含有 或多个 、 0或 S原子， 并且 1→元杂环进一歩被一 ·个或多个选 IS 嫁基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟¾、 m¾、 氣基、 烷氧 芳 氧基、 羟炔基、 杂环焼基、 羧酸.、 羧酸酯.， ^素或- N 的取代基所取代。
3. 根据权利要求〗所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R为
其中：
选 氣原子、 烷基、 环烷 ¾、 &、 杂劳基或杂环烷基， 其中烷基、 环烧基、 芳 ¾、 杂芳 ¾或杂环烷基进一歩被一个或多个选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基， 芳氧基、 杂芳氧基、 鐘、 ¾基、 謹、 烷氣基 慨基、 s 烷基、 ^环焼基、 杂环焼氧基、 羧酸或羧酸醜的取代基所取代；
和： 各 分别选 烷¾、 芳基， 杂^基， s 代烷基、 ii代烷载基、 S基、 m基、 慨基、 炔基、 焼氧基、 芳氧基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸 羧酸 i或鹵素； w为碳、 硫或氧原子。
4. 根据权利要求】.所述的化合物或其药学上可接受的盐， 包括下述通式 03)«示 的化合物或其药学」
其中； R是
j选自 ¾原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基，杂芳基、 -< 0)Ν 、 - C(0)R3、 -C(0)OR , 其中垸基、 环烷基、 杂环烷基， 芳基或杂芳基迸 ·—歩被一个或多个选 ¾垸基、 芳基、 S基、 ¾基、 烷载基、 芳氧基或杂环烷基的取代基所¾代；
和 分别选 氣原子、 烷基、 环烷基、 芳¾、 杂芳 ¾或杂环烷基， 其中燒 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基逬一歩被一个或多个选自烷基 环烷基、 劳基 > 杂芳 ¾、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧 ¾、 杂劳氧基、 鐘、 羟基、 鍾、 氰, 基、 ¾嫁基、 杂环烷基、 杂环烧氧基、 三氣甲基、 羧黢或羧酸難的取代基所取代; 同时 和 与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环 ¾，其中 5〜8元杂环内进 …--歩含有一个或多个 Νί、 0或 S原子， 并且 3〜8 杂环进 ······歩被一个或多个选自 烷基、 芳¾、 杂芳基、 ^代烷基、 代烷氧基, 羟基， 籠、 氣基、 焼氧基, ：芳 氧基、 羟烷基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酸、 卤素或- Ν 的取代基所取代；
R5选自复.原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环焼基， 其中烷基、 环烷基、 劳基、 杂劳基或杂环焼基迸一步被 ·····个或多个选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基.、 烷氣基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 素、 ¾基、 弒基、 烷¾基、 氣基、 ）¾
¾和 R7各自分别选自烷基、 芳基、 杂芳基、 ！ 代焼基、 代烷氧 ¾、 ¾基、 讓、 概基、, 炔基、 烷氣基、 芳氧基、 g焼基、 娜烷基、 羧酸、 羧酸醒或 素;
W为碳.、 硫或载原子。
5 , 根据权利要求 所述的化合物或其药学上可接受的盐， 包括下述通式 (iC)表示 的化合物或其药学上可接受的盐：
: 选 ¾原子、烷基、环焼基、杂环烷基 芳基、杂.芳基、 - (:(0 、 -c(0)¾. -c(0)o¾, 其中烷基、 环 it基 杂环烷基、 芳 ¾或杂芳 ¾进 ······歩被一个或多个选
H烷基、 芳基、 S基、 弒基、 垸氧基、 芳氧基或杂环烷基的取代基所取代；
和 分 选自¾原子、 烷基、 环烷基、 .芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基进 歩被 个或多个选 烷; ii、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氣基 环烷载基、 芳氧基、 杂艿氧基、 續、 羟基、 氛¾、 m ¾, 经烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 氣甲基、 羧酸或羧酸 s的取代基所取代; 同时 R,和 与 観子 -起形成 3 - 8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内 ¾ - ·歩 含有一个或多个 Νί、 0或 S原子，并且 3〜g元杂环进一歩被一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 代烷基、 代烷氧基、 蘭、 I基、 氣基、 烷氧基、 芳氧基、 幾烷基, 杂环烷基、 羧黢, 羧酸難、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
逸自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基 环烷基、 芳蕩、 杂芳基或杂环烷基迸一歩被 ·个或多个选 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳载基、 ¾素、 羟基、 m基、 烷 ¾¾、， 氣基 羟 烷基， 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R 和！ ½各 分别选自烷基、 芳基、 杂芳基、 鹵代烷基、 t 代烷氧基、 ¾基、 気基, 醫、 炔基、 烷氧基、 芳氧基、 经烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸醒或 I 素;
W为碳、 硫或氧原子。
6. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上 ^接受的盐，其中所述的盐为通式 (ί) 化合物. 选自下列的酸形成的盐：， 盐酸、 对甲苯磺酸、 酒石酸、 马来酸、 乳酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、， 柠檬酸， 乙酸或 氣乙酸。
7. 根据权利耍求 ό所述的化合物或其药学 可接受的盐 t其中所述的酸为对甲苯 磺酸、 盐酸或 氣乙酸
8. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括如下絡构的化 合物；
10
9. …种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权剁要求 1 -8 中任一项所述的化 合物或其药学 司'接受的盐和药学土可接受的载体。
10. 一种^下列通式 0- c)所^的化合物， 其诈 耍求 通式 (： ί >化合物 成的 中间体：
S-l c
其中：
: 逸自 ϋ原子、烷基、环焼基、杂环烷基、芳 ¾、杂芳 ¾、 -C(0)N¾¾、 -C(0)¾ , -c(o)o ， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基进一歩被一个或多个选 自焼基、 芳基、 ）¾ 、 ¾基、 烷氧 ¾、 ¾ ¾或杂环烷基的取代基所取代；
和 分别选 ί ¾原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷
基、 环烷基、 芳基、 杂 基或杂环烷基进一歩被一个或多个选 f¾烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳 ¾、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 赚、 讓 氛 基、 烷基、 杂环烷基 杂环焼氧基、 Ξ〔氟甲基、 羧酸或羧酸 ϋ的取代基所取代; 同时 和 ¾ Ν原子一起形成 3〜8？ 的杂环藤，其中 5~8元杂环内迸一歩 含有一个或多个 Ν、 0或 S嫫子，并 .0. 3〜8元杂环迸一歩被一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基, 卤代烷基、 鹵代烷氧基、 ¾基、 ¾基、 醫、 烷氧基、 芳氧基、 烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸顏、 素或 -N:R3 4的取代基所取代。
1 1. —种权利要求 4通式 （IB)所示化合物的制备方法， 包括以下歩骤；
冰洛下， 将. i料叔丁基 -5-氧代-六 ~并环戊二烯吡咯~2-羧酸 ¾(ί- ΐ 在二氣甲 嫁中与 氟乙酸下反应得到六氣并环戊：烯妣咯 - 5-陋 Ξΐ氣乙酸盐 (l:-1b);
-lb :-1c
六氣并环戊二烯吡咯 -5-醒: 直乙酸盐 (!:-1b)在碱存在下与激氣或酯类反应得到 通式 的化合物；
将所述的通式 - ic)化合物宣温条件' F在甲醇溶液中与等^量的不同胺、 王乙 氣¾織1！化钠及: Ξ乙胺反应得到邋式 (ffi)化合物;
其中；
： R选自焼基, 环烷基、 ^代焼基、 芳基、 杂芳基、， 胺酰餘基、， 戬胺烷基、， 杂环 胺 ϋ烷基或 ¾烷基， 其中所述杂环为五.元杂环或六元杂环， . 」该杂环进一歩被一 个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基.， 代烷基、 ^代烷氧基、 羅、 讓、 烷链 基、 酰胺基、 胺藏基、 氣基、 炔基、 焼氧基、 芳氧基、 a烷基、 经烷基、 杂环焼 基、 羧酸、 羧酸 it或卤素的取代基取代;
Rj选 i ll原子、烷基、环烷 ¾、杂环焼基 芳基、杂艿基、 -C(0)N 、 -C(0) , 或- CiO)0 ， 其中貌基、 环烷基、 杂环烷基 芳基或杂芳基迸一歩被一个或多个 和 分别选! 氣原子 烷基、 环焼基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基, 杂芳基或杂环烷基进一歩被一个或多个选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 ¾基、 氣基、 氣 基、 轻焼基、， 杂环烷基、 杂环烷氧基、 Ξ:氣甲基、 羧酸或羧酸酷的取代基所取代； 同时 和 原子一起形成 3〜S元的杂环基，其中 5〜8元杂环内进一歩 含有一个或多个 N、 0或 S原子，并且 3-8元杂环迸一歩被一个或多个逸 Ιί:烷基、 芳基、 杂芳 ¾、 鹵代烷基、 代烷氧基、 羟基、 氨基、 基、 烷氧基 芳氧基、 羟 基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 ^素或 - N R4的取代基所取代；
12. 根据权利要求 n所述的制备方法， 其中；
选 ϋ原子、 垸基、 环焼基、,芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中嫁基、 环烷荡, 芳基、 杂芳基或杂环嫁基进一歩被一个或多个选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基， 芳氧基、 杂芳氧基、 ( 素、 羟基、 »基、 烷氨基 氣基、 烷基.， 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
¾和 各 分 ϋ选 Θ烷基、 芳基、 杂芳基， 代烷基、 I 代烷氧基、 ¾基、 m基、 慨基、 炔基、 氧基、 芳氧基、 ¾烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素； w为碳.， 硫或氧原子。
13. 根据权刺要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备二肽基肽酶抑制 剂药物中的用途。
14. 根据权利耍求 9所述的组合物在制备二肽基肽酶禆制剂药物中的環途
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