CZ190097A3 - Deriváty piperazin-2,5-dionu jako modulátory multidrogové rezistence - Google Patents
Deriváty piperazin-2,5-dionu jako modulátory multidrogové rezistenceInfo
- Publication number
- CZ190097A3 CZ190097A3 CZ971900A CZ190097A CZ190097A3 CZ 190097 A3 CZ190097 A3 CZ 190097A3 CZ 971900 A CZ971900 A CZ 971900A CZ 190097 A CZ190097 A CZ 190097A CZ 190097 A3 CZ190097 A3 CZ 190097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- isoquinolyl
- dioxo
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká sloučenin sloužících jako modulátory multidrogové rezistence (MDR), jejich přípravy a farmaceutických a veterinárních přípravků, jež je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Rezistence nádorů vůči některým cytotoxickým léčivům je překážkou úspěšné chemoterapie pacientů trpících rakovinou. Nádor může získat rezistenci vůči cytostatiku použitému při předcházejícící léčbě. Nádor může rovněž manifestovat vlastní nebo zkříženou rezistenci vůči cytostatiku, které dosud nebylo k léčbě použito a není z hlediska struktury ani mechanismu účinku blízké dříve použitým cytostatikům.
Podobně i některé patogeny mohou získat rezistenci vůči léčivům, která byla použita při léčbě onemocnění nebo poruch, způsobených těmito patogeny. Patogeny mohou rovněž manifestovat vlastní nebo zkříženou rezistenci vůči léčivům, s nimiž se dosud nesetkaly. Příkladem tohoto jevu je multidrogová rezistence některých forem malárie, tuberkulózy, leishmaniózy a amébové dyzentérie.
Uvedené jevy bývají souhrnně označovány jako multidrogová rezistence (MDR). Jak bude podrobněji diskutováno dále, mechanismu MDR se účastní plazmatický membránový giykoprotein (P-gp), který má schopnost vázat léčivo. Některé látky, které mají schopnost modulovat MDR
mohou proto rovněž usnadňovat průchod léčiva hematoencefalickou bariérou a napomáhat při léčbě AIDS a souvisejících qbtíží.
Nedostatkem léčiv dosud používaných k modulaci MDR, tzv. módifikátorů rezistence neboli RMA, je velmi častý nedostatečný farmakokinetický profil a/nebo toxicita při koncentracích nezbytných pro modulaci MDR.
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, že řada piperazindionových derivátů má účinky modulátorů multidrogové rezistence. Předkládaný vynález poskytuje piperazindionové deriváty obecného vzorce I:
(I) kde
kde p = 0 nebo 2;
všechny Ra až Re, stejné nebo odlišné, lze volit ze skupin H,
Ci-C6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika halogeny, Ci-Ce alkenyl, Ci-C6 alkoxy,
Ci-Ce alkylthio, halogen, hydroxy, • · nitro, případně substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH; -COOR11, -NHCOR11, -NHSO2R13, -SO2R13, -CON(R11R12 ) , -SOR1 3 , -SO2N(R1 1 R1 2 ) , -N(R11R12), —O(CH2 )n N(R1 1 R1 2 ) , -O(CH2 )nCOOR1 1 ,
-OCOR1 1 , -CH2OCOR1 1 , -CH2NHCOR1 1 , -GH2NHCOOR13 , -CH2SR1 1 , -CH2SCOR1 1 , —CH2 S (O)m R1 R1 3 kde m = l nebo 2,
-CH2NHCO(CH2)nCOOR1 1 , -N(R11jCOR12, -NHCOCF3 ,
-NHCOCCH2 )n COOR1 1 , -NHCO(CH2 )nOCOR1 1 a -NHCO(CH2 )n OCOR1 1 ; kde. n = 0 nebo celé číslo 1 až 6, všechny R11 a R12 jsou nezávisle na sobě H nebo C1-Ce alkyl a R13 je C1-Ce alkyl; nebo kterékoliv Ra a Rb nebo Rb a Rc nebo Rc a Rd nebo Rd a Re spolu tvoří methylendioxy skupinu, nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, benzenový kruh nebo případně substituovaný benzénový kruh;
(ii) 5- nebo óčlennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom volený ž 0, N a S, přičemž tento heterocyklus může být fúzně spojen s benzénovým kruhem;
(iii) C1-Ce alkyl nebo Cs-C? cykloalkyl; nebo (iv) Cs-C? cykloalkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-Ce alkenylem;
R2 je H, C1-Ce alkyl případně substituovaný skupinou N(R11R1Z), C3-Ce cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, -COOR11, kde R11 má výše uvedený význam nebo představuje fenyl definovaný jako v bodě (i), ale nepředstavuje H pokud R1 je nesubstituovaný fenyl; a jedna ze skupin R3 a R4 je Ha druhá je skupina obecného vzorce A:
·· + · • · · · · ·
(A) kde q je celé číslo 1 až 4, r = 0 nebo 1 a R5 a R6, jsou stejné nebo odlišné a jsou Ή nebo Ct-Ce alkoxy, nebo spolu R5 a Re tvoří methylendioxy skupinu; a ----- představuje dvojnou vazbu nebo pokud pro R1 platí definice bodu (i) je ----dvojná nebo jednoduchá vazba; nebo farmaceuticky přijatelné soli definovaných látek.
Ci-Ce alkylová skupina může být přímá nebo rozvětvená. Ci-Ce alkyl je typicky Ci-C4 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl nebo terc-butyl. C3-Ce cykloalkyl je např. cyklopropy1, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Halogen je např. fluór, chlór, bróm nebo jód.
Ci-C4 alkoxy, např. methoxy, n-butoxy, sec-butoxy nebo např. Cz-C4 alkenyl, např.
Ci-Ce alkoxy je typicky ethoxy, propoxy, i-propoxy, terc-butoxy. C2-Ce alkenyl je ethenyl, prop-l-enyl nebo prop-2-enyl.
Heterocyklicá skupina je např. furanová nebo thiofenová skupina, konstitučním atomem, konkrétně např
4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl nebo 3-thienyl.
Číslo q je celé číslo 1 až 4, výhodně 1 nebo 2.
pyridinová, pyrrolová, připojená kterýmkoliv 2-pyridyl, 3-pyridyl, • · · · • ·
R5 a R6 jsou výhodně totožné a výhodně Ci-C4 alkyl, například methyl.
Pokud je R1 definováno jako v bodě (i), je fenylová skupina nesubstituována, nebo substituována v jedné nebo několika polohách 2 až 6. Pokud je monosubstituována, může být substituent v kterékoliv z poloh 2 až 6, např. v poloze 3 nebo 4, zejména v poloze 4. Například jedna ze skupin Ra až Re je jiná než H, výhodně Rb nebo Rc, výhodně Rc . Pokud je fenylová skupina monosubstituována, je substituent Ra až Re výhodně volen ze skupin halogen, např. chlór, bróm nebo fluór; Ci-Ce alkoxy, např. OMe; a acetamido -NHAc (kde Ac je zkratka pro acetyl).
Fenylová skupina může polohách 2,3-, 2,4-, 2>5-, trisubstituována v polohách být rovněž disubstituována v 2,6-, 3,4-, nebo 3,5-, nebo
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- nebo
3,4,5-. V případě dvou substituentů tři ze skupin Ra až Re jsou H a dvě jsou odlišné, např. Ra a Rb nebo Ra a Rc nebo Ra a Rd nebo Ra a Re nebo Rb a Rc nebo Rb a Rd jsou jiné než H a zbylé tři ze skupin Ra až Re jsou H.
V případě tří substituentů dvě ze skupin Ra až Re jsou H a tři jsou odlišné, např. Ra, Rb a Re nebo Ra, Rb a Rd nebo Ra, Rb a Re nebo Rb, Rc a Rd jsou jiné než H a zbylé dvě ze skupin Ra až Re jsou H.
Ve výhodném provedení řady sloučenin obecného vzorce I všechny skupiny Ra až Re jsou Η. V jiném výhodném provedení • 4
4 4 řady sloučenin obecného vzorce I je jeden ze substituentů Ra až Re volen ze skupin Ci-C6 alkoxy, -NHCOR11, -COOR11, -N(R11R12), -O(CH2 )nN(R1 1 R1 2 ) , -SO2R13, -CON(R11R12), NO2 ,
-SO2N(R’1R12), -SOR13, -N(R11)COR12, halogen a ostatní čtyři ze skupin Ra až Re jsou H. Alkoxy je například OMe nebo OBun . -NHCOR11 je typicky -NHAc. -COOR11 je typicky -COOH nebo COOMe. -N(R11R12) je typicky -NMe2 . -CON(R1 1R1 2 ) může být -CONH2. -SOR13 je typicky SO2Me, -SO2N(R11 R1 2 ) je například -SO2NMe2. -SOR13 může být SOMe a -N(R11)C0R12 může být -.NMeCOBu4 . Halogen je typicky F nebo Cl. Výhodně je Rc alkoxy, zejména OMe nebo OBun; -COOH nebo -COOMe; -N(R11R12), zejména -SO2N(R1 1 R1 2 ), ze jména
NHCOR11, zejména -NHAc; COOR11, zejména -CON(R11R12), zejména CONH2; NO2; NMe2; -SOR13, zejména SOMe;
-SO2NMe2 nebo halogen zejména F nebo Cl a všechny Ra, Rb, Rd a Re jsou H.
V uvedené řadě výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou všechny Ra až Re H, nebo jedna nebo dvě ze skupin Ra až Re jsou jiné než H a zbývající ze skupin Ra až Re jsou H. Například jedna ze skupin Ra, Rb a Rc je jiná než H. Alternativně Ra a Rc, nebo Rb a Rc jsou jiné než H. Pro jeden nebo dva substituenty Ra až Re, které nejsou H, jsou výhodnými skupinami C1-Ce alkoxy OMe nebo OBun, halogen Cl nebo F, hydroxy, N(R11R12), -COOR11, -CH2SCOR13, -CH2SR11, -NHCOR11, -O(CH2 )nN(R1 1 R1 2 ) , -O(CH2)nCOOR1 1 , -NHCOCH2OR1 1 ,
-NHCOCH2OCOR11,
-CH2 NHCOOR13 a CF3.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty
Ί • · v nichž všechny substituenty Ra, Rb, Rd a Re jsou H a Rc je volen ze skupin H, OMe, -NBAc, -COOH, -COOMe, -CONH2, -NO2, -NMe2, -SOžMe, -SOMe a -SO2NMe2. Rovněž výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž všechny substituenty Ra až Re jsou výhodně nezávisle na sobě voleny ze skupin H, halogen, hydroxy, C1-Ce alkoxy, nitro, -CH2SCOR13, -CH2SR11, -COOR11, -OCOR11, CF3, -O(CH2)nN(R’1R12), -O(GH2)nCOOR11, -CH2NHCO(CH2 )nCOOR1 1 -NHCO(CH2 )nOR1 1 , -N(R1 1 R1 2 ) ,
-IíHCO(CH2 )nOCOR1 1 , -HHCO(CH'2 )nCOOR1 1 a -CH2NHCOOR13 nebo Ra a Rb, Rb a Rc, Rc a Rd nebo Rd a Re spolu tvoří methylendioxy skupinu, nebo tvoři spolu s uhlíkovými atomy, na něž jsou navázány benzenový kruh, případně substituovaný benzenový kruh. Ještě výhodněji jsou Ra a Rb nezávisle na sobě H, nitro něho halogen, Rc je H, hydroxy, -O(CH2)nN(R11R12), -OCOR13, Ci-Ce alkoxy, -NHCO(CH2 )nOR1 1 ,
-N(R11R12), -CH2NHCOOR13 , -CH2SR11 nebo H, halogen, Cí-C6 alkoxy, -CH2SCOR13,
-CH2SR11 nebo -COOR11; a Re je H, nitro nebo halogen.
Pokud kterékoliv dva sousední substituenty Ra až Re spolu s atomy uhlíku, na něž jsou navázané, tvoří benzenový kruh, může být tento kruh nesubstituovaný nebo substituovaný kteroukoliv skupinou, jak jsou specifikovány pro Ra až Re. Benzénový kruh tvoři s fenylovou skupinou naftalénovou cyklickou strukturu, případně substituovanou.
V jednom provedení obecného vzorce I je R1 nesubstituovaný fenyl nebo fenyl monosubstituovaný v poloze 2, 3 nebo 4 skupinami Cl nebo MeO, nebo je R1 pyridyl, furyl
-O(CH2 )nCOOR1 1 , -NHCO(CH2 )nOCOR1 1 , -HHCOR11; Rd je
nebo thienylovou skupinu, E2 je H, CHa, cyklopropyl nebo fenyl a jedna ze skupin R3 a R4 je H a druhá je skupinou obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R5 a R® jsou MeO.
V druhém provedení je R1 nesubstituovaný fenyl, R2 je C1-C4 alkyl, výhodně methyl, něho fenyl nebo cyklopropyl, R3 je H a R4 je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R5 a R® jsou MeO.
Ve třetím provedení je R1 substituovaný fenyl, jak je definováno výše, nebo furyl, thienyl nebo pyridyl, R2 je H, R3 je H a R4 je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R5 a R® jsou MeO.
Ve čtvrtém provedení je R1 substituovaný fenyl, jak je definováno výše, nebo furyl, thienyl nebo pyridyl, R2 je H, R3 je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R5 a R® jsou MeO a R4 je H.
V pátém provedení je R1 nesubstituovaný fenyl, R2 je C1-C4 alkyl, výhodně methyl, nebo fenyl nebo cyklopropyl, R3 je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R5 a R® jsou MeO a R4 je H.
Pokud je ve výše uvedených provedeních R1 furyl, thienyl nebo pyridyl, jde výhodně o 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl nebo 4-pyridyl.
Následují příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I. Číslování sloučenin je v další části popisu zachováno.
999 ·
5-(4-(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)feny1)-4- ((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-ethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9112)
5-(4-(2-(6,.7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-benzyl-6-benzyliden—2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9113)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl ) ethyl.) f enyl )-4-( (3Z, 6 Z )-6-benzyliden-1 -cyklopropyImethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9114)
5-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochlnolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-furyImethylen)-1-methyl-2,5~dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid hydrochlorid (9108)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-methoxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid hydrochlorid (9109)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-chlorbenzy1 iden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9091) • · · ·· ······ • ·· ······ · • ······ • · 9 4 4 4 9 49 4 4
4 4 9 4 9 ··
4 444 44 4 4 4 4 4 4
N-(4—(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9092)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-fetráhydro-2— isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzy1iden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9093) .11-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-pyridylmethylen)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9110)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9111)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2- i soch i noly 1) ethyl-)f enyl )-3-( (3Z, 6Z)-1 -methy 1-2, 5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9155)
N-(4-(2-(6z 7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methy1-2,5-dioxo-6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9160)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z )-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9157)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9158)
N-(4—(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-furylmethylen)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9159)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-methoxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9156)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-ethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9139) • 9
9999
Η-(4-( 2—.(-6., 7-D i methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-cyklopropylmethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9141)
N- (4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-ally1-6-benzyliden-2,5-dioxo~3-piperazinyliden)methylbenzamid (9178) fi-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-ally1-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9179)
N-(4-(2-(6,7-Ďimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9193)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9194)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z) —1-methy1-6-(1-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyl1den)methy1benzamid (9195) • · ··♦ · • · · · · • · · ··· · • · · · ·· ·· · ¢-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—4— ((3Z,6Z)-6-(2-furyl)methylen-l-methy1-2,5-dioxo—3-piperazinyliden)methylbenzamid (9196) ¢-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6—(2-furyl)methylen-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9197)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methyl-3-pyrrolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9196) ¢-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro~2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)—l-methyl-6-(l-methyl-3-pyrrolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzaroid (9199) ¢-(4-.(2-(-6,7-Dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9209)
·· ····
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—Isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-methyl-3-indolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9210)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((32,6Z)-l-methyl-6-(3-methylbenzo(b)thien-2-yl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9211) g-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methy1-6-(1-methy1-3-indoly1)methylen-2,5-dioxo-3-piperaziny11den)methylbenzamid (9214)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4—((3Z,6Z)-l-methy1-6-(3-methylbenzo(b)thxen-2-yl)methylen-2,5-dioxo-3~piperazinyliden)methylbenzamid (9215)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-methoxykarbonylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9217) ···· · · ·· • ·· ·· · · • · · · · • · · · · · • · · · · · #· «·· ··· ·· ·· ···· • · · • · · ··· · • ·
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—4—((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-methylpropyliden)-2,5-dioxo-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9228)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4~tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-cyklohexylmethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9229)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-cyklohexylmethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9230)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-penty1iden-3-piperazinyliden)methylhenzamid (9231)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-fetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3- ((3Z, 6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-penfy1iden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9232)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-methylpropy1 iden)-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9233)
• · · · · · · · · · ·« «
Ν-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9234)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9235)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-isopropenyl-l-eyklohexenyl)methylen-l-methy1-2,5-d i oxo-3-p i pera z i ny1i den)methy1benzam i d (9236)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-karboxymethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9241)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-isopropényl-l-cyklohexenyl)methylen-1-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9250)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-l-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9260)
N-(4-(2-(6,7—Dlmethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-4-((3 Z,6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9261)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9266)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethy1)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9267)
N-(4-(.2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(4-acetoxybenzyllden)-l-methyl-2,5-dioxo—3—piperazinyliden)methylbenzamid (9272)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl) fenyl ·)-3-((3Z,6Z)-6-(3-acetoxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9273)
N-(4-(2-(6-, 7-Dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-acetoxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9274) • · · · »· ·· 99·· ·· 9 · 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · • · · ♦ • · 9 9 9 9
N- ( 4-( 2-(6,7-Dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethy1)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-(2-dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo-3 —pi peraz i ny1 i den)methylbenzamid (9275)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—3 —((3Z,6Z)-6-(4-hydroxybenzyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-p iperaz i ny1 iden)met hylbenzami d (9276)
N-(4-(2—(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-ethoxykarbonylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9299)
N- ( 4- (2-(6,7-D i methoxy-1,2,3,4-1·βtr ahy dro-2—isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)—6-(2-hydroxybenzyliden)—l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9300)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z )-6-(3-hydroxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-P i peraz i ny1iden)methy1benzam i d (9301) 19 - ···: .: .: .··. .··.···:
• · ······ • · · · · 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 9
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetráhydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6E)-1-methy1-2,5-dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9306)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z)-l-methyl-6-benzyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9308)
Sloučeniny obecného vzorce I lze sloučeniny obecného vzorce II:
připravit reakcí
kde R1 , R2 a —----mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III:
(ΠΙ) kde jeden ze substituentů R7 a R8 je H a druhý je -CHO, a q, r, R5 a R® mají výše definovaný význam; v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle; a pokud je to žádoucí, převést výslednou sloučeninu na příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · · · • · · · • · · ··
Vhodné báze jsou uhličitan česný, sodný, draselný, hydrid sodný, t-butoxid draselný a triethylamin.
Vhodná organická rozpouštědla jsou dimethylformamid (DMF), tetráhydrofuran (THF), v případě t-butoxidu draselného t-butanol a směsi uvedených rozpouštědel.
Pokud je jako rozpouštědlo zvolen DMF, pohybuje se reakční teplota typicky v rozmezí 0 °C a teplotou varu, například v rozmezí 80 až 95 °C, pokud je jako báze použit uhličitan česný.
Pokud je jako báze použit hydrid sodný nebo t-butoxid draselný, reakční směs se typicky ohřeje z 0 °C na laboratorní teplotu nebo na 40 °C. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 1 až 4 hodin, například 2 až 3 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde ----- je dvojná vazba, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) kde R1 má výše definovaný význam, s alkylačním činidlem, v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze. Typickým alkylačním činidlem je alkylhalogenid R2-CH2X, ester kys. methansulfonově nebo p-toluensulfonové R2-CH2GSO2Me resp. R2-CH2OSO2CeH5Me, nebo dialkyIsulfáty (R2CH2O)2S02, kde R2 má • · ft · · · výše uvedený význam a X je halogen, např. Cl, Br něho I. Vhodnými bázemi a rozpouštědly jsou hydrid sodný v THF nebo DBF nebo jejich směsi a t-butoxid draselný v t-butanolu nebo THF nebo DMF nebo jejich směsi. Teplota reakční směsi se přes noc nechá vystoupit z 0 °C na laboratorní teplotu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde ---‘— je jednoduchá vazba lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X:
kde R1 je definováno jako v bodě (i) a R2 má výše definovaný význam, s acetanhydridem. Reakce typicky probíhá za varu pod zpětným chladičem, např. 1 až 6 h, typicky 3 h. Sloučeninu obecného vzorce X lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI:
(XÍ) s glycinmethylester hydrochloridem a triethylaminem v rozpouštědle, typicky CHCI3, za nízké teploty, typicky -50 až -70 °C, výhodně -65 °C, 1 až 6 h. Teplota reakční směsi se přes noc nechá vystoupit na laboratorní teplotu. Reakční směs se pak dále zahřívá k varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, např. toluenu, 12 až 18 h, typicky 16 h, za • · · · •» · · ····
vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII:
(XH) s fosgenem v THF, při 0 °C a teplota reakčni směsi se přes noc nechá vystoupit na laboratorní teplotu.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit reakcí l,4-diacetyl-2,5-piperazindionu vzorce V:
(V) s aldehydem obecného vzorce:
R1-CHO kde R1 má výše definovaný význam, v přítomnosti báze a v organickém rozpouštědle.
Vhodnými bázemi a rozpouštědly jsou triethylamin, uhličitan česný, sodný a draselný a hydrid sodný v THF nebo DMF nebo jejich směsi a t-butoxid draselný v t-butanolu nebo THF nebo DMF nebo jejich směsi.
1,4-diacetyl-2,5-piperazindion lze popsaným postupem (Marcuccio S.M., Elix 1984, 37, 1791).
Sloučeniny obecného vzorce III lze který zahrnuje (i) reakci sloučenin obecných vzorů VI a
- 23 - ···; .j φ··β ·· ···· * · ······ • · · · · ·· · · · · • · · · · · · · ·· ··· ··· · · ·· ·
Pokud je zvolen triethylamin v DMF, reakční teplota se typicky pohybuje v rozmezí 100 až 140 °C, např. 120 až 130 °C. Pokud je zvolen t-butoxid draselný reakční teplota se typicky nechá vystoupit z 0 °C na laboratorní teplotu.
rovněž připravit J.A., Aust.J.Chem., připravit postupem,
VII:
(VI) (VH) kde q, R5 a R6 mají výše definovaný význam a X je halogen, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle;
(ii) redukci výsledné sloučeniny obecného vzorce
VIII
·· · ·· · kde q, R5 a R® mají výše definovaný význam; a (iii) reakci výsledné sloučeniny obecného vzorce IX:
(IX) kde q, R5 (a) a R6 mají výše definovaný význam a r = 1 s:
3-formylbenzoovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, nebo s derivátem
3-formylbenzoové kyseliny s aktivovaným karboxylem např. převedeným na halogenid kyseliny -COX, kde X je halogen, např. F, Cl, Br nebo I, výhodně Cl, nebo se směsným anhydridem -CO(OCOR')/ kde R' je Ci-Ce alkyl; v obou případech za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R7 je H a R8 je -CHO; nebo (b) 4-formylbenzoovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního Činidla, nebo s derivátem 3-formylbenzoové kyseliny s aktivovaným karboxylem např. převedeným na halogenid kyseliny -COX, kde X je halogen, např. F, Cl, Br nebo I, výhodně Cl, nebo se směsným anhydridem -CO(OCOR’), kde R' je Ci-Ce alkyl; v obou případech za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R7 je -CHO a R8 je H.
Aktivace karboxylu 3- nebo 4-formylbenzoové kyseliny na -COX se provádí v organickém rozpouštědle buď nadbytkem aminu obecného vzorce IX, nebo v přítomnosti báze, např.
terciárního aminu např. EteN nebo pyridinu. Vhodným organickým rozpouštědlem je inertní CH2CI2.
Aktivace karhoxylu 3- nebo 4-formylbenzoové kyseliny na
-CO(OCOR') se provádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX v inertním organickém rozpouštědle jako je CH2CI2 nebo THF.
Jako kondenzační činidlo ve stupních (a) i (b) pro reakci s 3- nebo 4-formylbenzoovou kyselinou lze použít například 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethy1)karbodiimid metho-p-toluensulfonát nebo 2-chlor-l-methylpyridinium jodid.
Aktivovaný acylhalogenid nebo směsný anhydrid 3- nebo
4—formylbenzoové kyseliny lze Acylhalogenid lze například připravovat obecnými postupy, připravit reakcí karboxylové kyseliny s halogenačním činidlem, například chloračním činidlem jako je SOCI2, PCI3, oxalylchlorid nebo PCI5. Směsný karboxylové kyseliny iBuOCOCl nebo EtOCOCl, anhydrid lze připravit reakcí s Cí-Ce alkylhalogenformiátem, např. s v přítomnosti báze, např Et3N.
Redukce (ii) se obvykle provádí práškovým železem v koncentrované kyselině chlorovodíkové a methanolu, při teplotě 80 °C, 1 až 4 h, např. 3 h. Alternativně lze provést hydrogenací za katalýzy palladiem na uhlíku, v methanolické HCl, isopropanolu nebo kyselině octové.
Ostatní výchozí látky jsou známé sloučeniny, nebo snadno ····
připravítelné běžnými syntetickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I farmaceuticky přijatelné soli a naopak volné sloučeniny běžnými postupy, farmaceuticky přijatelných lze převést na soli lze převést na Vhodné jsou soli anorganických a organických kyselin. Vhodné anorganické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, sírová a ortofosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, slizová a jantarová.
U rakovinných huňek vykazujících multidrogovou rezistenci, tzv. buňky MDR, dochází ke snížení intracelulární akumulace léčiv ve srovnáni s odpovídajícími senzitivními buňkami. Studie na in vitro odvozených MDR buněčných liniích ukázaly, že MDR často souvisí se zvýšenou expresí plazmatického membránového glykoproteinu (P-gp), který má schopnost vázat léčivo. Předpokládá se, že P-gp působí jako přenašeč přo řadu hydrofobních sloučenin. Transfekční studie s nakloňovaným P-gp ukázaly, že zvýšená exprese P-gp může buňkám udělit fenotyp MDR: viz např. Ann, Rev. Biochem 58 137-171 (1989).
Hlavní funkcí P-gp v normálních tkáních je exportovat intracelulární toxiny z buňky. Je očividné, že zvýšená exprese P-gp může být z hlediska multidrogové rezistence klinicky významná. Zvýšené hladiny P-gp mRNA nebo proteinu byly • ftftft • ft ftftftft • ft ·· · detekovány u mnohých forem lidské rakoviny - leukémií, lymfomů, sarkomů a karcinomů. Skutečně byly v některých případech nalezeny zvýšené hladiny P-gp v nádorových biopsiích získaných po recidivě během chemoterapie.
Inhibice funkce P-gp v případech MDR mediované P-gp vedla k čisté akumulaci protirakovinných agens v buňkách. Například se ukázalo, že Verapamil, známý blokátor průchodu kalcia, způsobil citlivost MDR buněk k Vinca alkaloidům in vitro i in vivo: Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981). Předpokládaný mechanismus účinku zpoěívá v kompetici s protirakovinným agens o vazbu na P-gp. Byla popsána řada strukturně nepříbuzných činidel modifikujících rezistenci, které působí tímto mechanismem, např. tamoxifen (Nolvadex:ICI) a příbuzné sloučeniny, cyklosporin A a deriváty.
U sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí (dále označované jako předkládané sloučeniny) byla na základě biologických testů nalezena modulační aktivita multidrogové rezistence uvedeny v příkladu 3. Předkládané sloučeniny modulátory multidrogové rezistence, tzv.
Výsledky jsou lze použít jako RMA (“resistance modifying agent). Předkládané sloučeniny mudulují, tj. snižují nebo eliminují multidrogovou rezistenci.
Předkládané sloučeniny lze proto použít na zesílení cytotoxicity léčiva, cytotoxického vůči nádorovým buňkám. Takovýto postup zahrnuje např. aplikaci některé
·· ···· • · ·· · z předkládaných sloučenin do nádorové buňky, která je již pod vlivem určitého cytotoxického léčiva. Terapeutický účinek tohoto chemoterapeutika nebo antineoplastika je tím zvýšen. Multidrogová rezistence nádorové buňky vůči cytotoxiku během chemoterapie je tedy snížena nebo eliminována.
Předkládané sloučeniny lze rovněž použít v postupu léčby takového onemocnění, jehož patogen je multidrogově rezistentní, např. některé multidrogově rezistentní formy malárie (Plasmodium falciparum), tuberkulóza, leishmanióza a amébová dyzeterie. Taktovýto postup např. zahrnuje podání předkládané sloučeniny (separátně, současně nebo následně) s léčivem, vůči němuž je patogen multidrogově rezistentní. Terapeutický účinek léčiva je tím zvýšen.
Lidský nebo zvířecí pacient trpící nádorovým onemocněním může být léčen na rezistenci zahrnujícím podání některé sloučeniny jsou cytotoxicitu
Předkládané zesilujícím vůči chemoterapeutiku postupem z předkládaných sloučenin, podávány v účinném množství použitého chemoterapeutika.
Chemoterapeutika nebo antineoplastika vhodná pro použití s předkládanými sloučeninami jsou Vinca alkaloidy vincristin a vinblastin; antracyklinová antibiotika daunorubicin a doxorubicin; mitoxantron; aktinomycin D; taxany např. taxol;
···· ·· ···· epipodofylotoxiny např. etopoposid a plicamycin.
Lidský nebo zvířecí pacient trpící onemocněním vyvolaným multidrogově rezistentním patogenem může být léčen na rezistenci vůči chemoterapeutiku postupem zahrnujícím podání některé z předkládaných sloučenin.
Příkladem takovýchto onemocnění jsou některé mult idrogově' rezistentní formy malárie (Plasaodiua fale iparum), tuberkulóza, leishmanióza a amébová dyzeterie.
Modulátory MDR mají další využití při přenosu léčiva hematoencefalickou bariérou a při léčbě AIDS a komplexu souvisejících obtíží. Předkládané sloučeniny jsou proto použitelné v postupech usnadňujících přenos léčiva hematoencefalickou bariérou a při léčbě AIDS a komplexu souvisejících obtíží. Lidský nebo zvířecí pacient vyžadující uvedenou léčbu, může být léčen postupem zahrnujícím podání některé z předkládaných sloučenin.
Předkládané sloučeniny lze podávat v různých dávkových formách, např. perorálně ve formě tablet, kapslí, tablet potahovaných cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí, nebo parenterálně, např. intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Předkládané sloučeniny lze podávat injekčně i infúzně.
Dávkování závisí na řadě faktorů jako je věk, hmotnost • ·· ·· ···· ······ · • · · ··· · • · · · ·· ·· A a stav pacienta a cesta podání. Nicméně, typická dávka pro všechny cesty podání je pro dospělého člověka 0,001 až 50 mg/kg, častěji 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být aplikována jednou až pětkrát denně bolus infuzí, infuzí trvající několik hodin a/nebo opakovaně.
Piperazindionové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány jako farmaceutické nebo veterinární přípravky obsahující rovněž farmaceutický nebo veterinární nosič či ředidlo. Přípravky lze připravovat běžnými postupy a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně vhodné formě. Předkládaný vynález poskytuje léčivo obsahující některou z předkládaných sloučenin, které je použitelné jako modulátor multidrogové rezistence.
Například pevné perorální lékové formy mohou obsahovat vedle účinné složky ještě ředidla, jako je laktóza, dextróza, bramborový škrob; , kyselina stearová, polyethylenglykoly; guma, želatina, nebo polyvinyl kyselina alginová, efervescentní směsi;
polysorbáty, sacharóza, celulóza, obilný škrob nebo lubrikanty, jako je oxid křemičitý, talek magnézium nebo kalcium stearát a/nebo jsou škroby, arabská karboxymethylcelulóza pyrrolidon; disintegrátory jako je škrob, algináty nebo sodné glykoláty škrobu; barviva; sladidla; smáčedla jako lecitin, pojivá jako methylcelulóza,
lauryl sulfáty. Uvedené přípravky lze připravit známými postupy, zahrnujícími např. mixování, granulaci, tabletování, potahování cukrem nebo filmem.
Kapalné disperze pro perorální podávání jsou např. syrupy, emulze a suspenze. Syrupy mohou obsahovat jako nosiče např. sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo manit a/nebo sorbit. Konkrétně syrup pro diabetické pacienty může jako nosič obsahovat pouze látky, např. sorbit, které nejsou metabolizovány na glukózu, nebo pouze na malé množství glukózy. Suspenze a emulze mohou jako nosič obsahovat např. přírodní pryskyřici, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karhoxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky na intramuskulární injekce mohou obsahovat vedle účinné složky farmaceuticky přijatelný nosič jako je sterilní voda, olivový olej, ethyl oleát, glykoly jako propylenglykol a pokud je to žádoucí, vhodné množství lidokain hydrochloridu. Některé předkládané sloučeniny jsou nerozpustné v vodě. Tyto sloučeniny lze enkapsulovat do lipozómů.
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady.
• · ···
- 32 ··*· ·· ····
Příklady provedeni vynálezu
Referenční příklad 1:
Příprava výchozích obecného vzorce IV sloučenin
Postup A
1,4-Diacetyl-2,5-plperazindion (Marcuccio
J.A.; Aust. J. Chem., 1984, 37, 1791) (25,0 g,
S.M., Elix 126 mmol) se nechal reagovat v DMF s triethylaminem (17,6 ml, (13,0 ml, 126 mmol). Po 4 h byla (200 ml) při 120 až 130 °C 126 mmol) a benzáldehydem reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do EtOAc (1000 ml) a 3x extrahována odpařeno ve EtOAc-hexan vzniklé v této fázi byly (MgSO4) a rozpouštědlo rekrystalován ze směsi
11,78 g (38 l-aeetyl-3Tato sloučenina obecného solným roztokem. Všechny pevné látky odfiltrovány. Filtrát byl vysušen vakuu. Zbytek byl s výtěžkem
-benzyliden-2,5-piperazindionu. vzorce IV je uvedena pod č. 1.1 v tabulce 1.
Analogicky, ale se záměnou benzaldehydu za vhodný substituaovaný benzaldehyd R1-CHO, kde významy R1 jsou uvedeny v tabulce 1A, byly připraveny další výchozí sloučeniny 1.2 až 1.10:
Tabulka 1A: Sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) • 44 · • 4
4 « 4 44444·
4 · 44 44 4444
| Sloučenina č. | R1 |
| 1.1 | fenyl |
| 1.2 | 4-chlorfenyl |
| 1.3 | 2-chlorfenyl |
| 1.4 | 3-chlorfenyl |
| 1.5 | 3-furyl |
| 1.6 | 4-methoxyfeny1 |
| 1.7 | 3-pyridy1 |
| 1.8 | 3-thienyl |
| 1.9 | 3-methoxyfenyl |
| 1.10 | 2-thienyl |
Postup Β
1,4-Diacety1-2,5-piperazindion se nechal reagovat s řadou benzaldehydů IP-CHO, kde významy R1 jsou uvedeny v tabulce 1B, v přítomnosti t-butoxidu draselného ve směsi t-butanol-THF (1:1) při 0 °C. Teplota reakčni směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu za dobu naznačenou v tabulce. Pro rekrystalizací, pokud byla prováděna, bylo použito naznačené rozpouštědlo.
Tabulka 1B: Sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) • · · ·
| i Sloučenina R1 | Reakční doba (h) ) | Rozpouštědlo na rekryst. | Výtěžek (*) | |
| c. | ||||
| 1.11 | 2-naphthyl | 18 | 98 | |
| 1.12 | 1-naphthyl | 18 | 67 | |
| 1.13 | 1-naphthyl | 18 | 67 | |
| 1.14 | 2-furyl | 12 | 74 | |
| 1.15 | 2-furyl | 12 | 74 | |
| 1.16 | 1-methyl-2-pyrrolyl | 52 | StOAc | 8 0 |
| 1.17 | 1-methyl-2-pyrrolyl | 52 | EtOAc | 80 |
| 1.18 | 2-naphthyl | 18 | 98 | |
| 1.19 | 1-methyl-3-indolyl | 14 | 3 3 | |
| 1.20 | 3- me thylbenzo [b] thien -2-yl | 18 | 72 | |
| 1.21 | 1-methyl-3 -indolyl | 14 | 33 | |
| 1.22 | 3- methylbenzo[b]thien -2-y! | 18 | 72 | |
| 1.23 | Me2CH | 12 | EtOAc | 48 |
| 1,24 | Cyclohexyl | 2 | 80 | |
| 1.25 | Cyclohexyl | 2 | 80 | |
| 1.26 | n-Butyl | 14 | EtOAc | 60 |
| 1.27 | n-Butyl | 14 | EtOAc | 60 |
| 1.28 | Me2CH | 12 | EtOAc | 48 |
| 1.29 | Me3CCH2 | 18 | EtOAc | 62 |
| 1.30 | Me3CCH2 | 18 | EtOAc | 62 |
| 1.31 | (4 S) - 4 - i sopropeny11-cyclohexenyl | 18 | ||
| 1.32 | (4S)-4-isopropenyl1-cyclohexenyl | 18 | ||
| 1.33 | 4 - AcOC4H4 | 3 | 86 | |
| 1.34 | 3 -AcOC6H4 | 3 | EtOAc-hexan | 42 |
| 1.35 | 2-AcOC6H4 | 3 | EtOAc-hexan | 31 |
| 1.36 | n-Butyl | 14 | EtOAc | 60 |
| 1.37 | Ph-(CH2)2 | 16 | 60 |
Referenční příklad 2: Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce II, kde —-— je dvojná vazba
Postup A l-Acetyl-3-benzyliden-2,5-piperazindion, sloučenina 1.1 připravená v referenčním příkladu 1, se nechala regovat s ethylbromidem a KOtBu/t-BuOH v DBF při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu. Vznikl l-acetyl-3-benzyliden-4-ethy1-2,5-piperazindion, sloučenina obecného vzorce II uvedená pod číslem 2.1 v tabulce 2A.
Další sloučeniny obecného vzorce II byly připraveny alkylací sloučenin 1.2 až 1.10 připravených v referenčním příkladu 1, v reakčních podmínkách uvedených v tabulce 2A:
·· ··· ·
- 36 Tabulka 2A: Sloučeniny obecného vzorce II
| Sloučenina č, | R2 | Výchozí slouč. (IV) | Podmínky alkylace |
| 2.1 | Me | 1.1 | (a) KOtBu/tBuOH, DMF, EtBr; 0°C to rt; or (b) l.l eg NaH, DMF: THF (1:5); 2 eg EtI, 0°C to rt; sloupcová chromatografie |
| 2.2 | Ph | 1.1 | KOtBu/tBuOH, DMF, PhCH2Cl; |
| 2.3 | eyclo- propyl | 1.1 | (a) KOtBu/tBuOH, DMF, C,H5CH2Br, 0°C to rt; or (b) 1.1 eg NaH, DMF:THF (1:5); 1.3 eg C3H5CH2Br, 0°C to rt ; reflux 6h; sloupcová chromatografie |
| 2.4 | H | 1.2 | NaH, Mel, THF, DMF 0°C to rt |
| 2.5 | H | 1.3 | II 11 |
| 2.6 | H | 1.4 | II II |
| 2.7 | H | 1.5 | II lt |
| 2.8 | H | 1.6 | II II |
| 2.9 | H | 1.7 | » II |
| 2.10 | H | 1.8 | » 11 |
| 2.11 | H | 1.9 | 11 11 |
| 2.12 | H | 1.10 | lt II |
Postup B
Sloučenina 1.11 popsaná v referenčním příkladu 1 se nechala reagovat ve směsi THF-DMF (5:1) s hydridem sodným « · · · • ·
a Mel při O °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu během 18 h. Produkt byl rekrystalován z EtOAc za vzniku očekávané sloučeniny obecného vzorce II s výtěžkem 40 fc. Analogicky, ale se záměnou sloučeniny 1.11 za jiné sloučeniny obecného vzorce IV popsané v referenčním příkladu 1 a s modifikací reakční doby v případě nutnosti, byly připravedny sloučeniny uvedené v tabulce 2B, V některých případech byla provedena purifikace flash chromatografií nebo rekrystalizací, jak je uvedeno v poznámce.
Tabulka 2B: Sloučeniny obecného vzorce II
O
| Sloučenině č. | r................. i R2 | 1 Výchozí sloučenina IV | Reakční doba | Purifikačnit postup viz pozn. | Výtěžek (*) |
| 2.13 | H | 1.11 | 18 | a | 40 |
| 2.14 | H | 1.12 | 18 | b | 8 |
| 2.15 | H | 1.13 | 18 | b | 8 |
| 2.16 | H | 1.14 | 18 | a | 50 |
| 2.17 | H | 1.15 | 18 | a | 50 |
| 2.18 | Ή | 1.16 | b | 26 | |
| 2.19 | H | 1.17 | b | 26 | |
| 2.20 | H | 1.18 | 18 | a | 40 |
| 2.21 | H . | 1.19 | 72 | b | 18 |
| 2.22 | H | 1.20 | 16 | c | 10 |
| 2.23 | H | 1.21 | 72 | b | 18 |
| 2.24 | Tt | 1.22 | 16 | c | 10 |
| 2.25 | . H | 1.23 | 18 | a | 73 |
| 2.26 | H | 1.24 | 14 | a | 86 |
| 2.27 | H | 1.25 | 14 | a | 86 |
| 2.28 | H | 1.26 | a | 75 | |
| 2.29 | H | 1.27 | a | 75 | |
| 2.30 | H | 1.28 | 18 | d | 13 |
| 2.31 | H | 1.29 | 18 | d | 70 |
| 2.32 | H | 1.30 | 18 | d | 70 |
| 2.33 | H | 1.31 | a | 46 | |
| 2.34 | H | 1.32 | a | 46 | |
| 2.35 - | H | 1.33 | 3 | b | 33 |
| 2.36 | H | 1.34 | 72 | b | 20 |
| 2.37 | H | 1.35 | 3 | b | 45 |
| 2.38 | H | 1.36 | d | 75 | |
| 2.44 | H | 1.37 | 16 | e | 37 |
Poznámka a = rekrystalizace z EtOAc h — flash chromatografie eluční směsí EtOAc—hexan (1:1) c = flash chromatografie elucí CH2CI2 — flash chromatografie eluční směsí Et2O—hexan (1:1) e = rekrystalizace ze směsi EtOAc-hexan
Postup C
Sloučenina 1.1, popsaná v referenčním příkladu 1, se nechala reagovat s Cs2C03 (2 ekv.), MeaSiCl (1 ekv.) a allylbromidem (1 ekv.) v acetonitrilu, při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu (1:2) s výtěžkem 35 % sloučeniny č.
kde R2 je -CO2Et.
eluční směsí EtOAc-hexan 2.42, obecného vzorce II,
Referenční příklad 3: Příprava sloučeniny obecného vzorce II, kde ------ je jednoduchá vazba l-Methyl-6-benzyl~2,5-piperazindion se nechal reagovat s acetanhydridem za varu pod zpětným chladičem 3 h za vzniku sloučeniny 2.43, obecného vzorce II, kde -—— je jednoduchá vazba, R1 je fenyl a R2 je H, s výtěžkem 98 %.
Referenční příklad 4:
Příprava l-methyl-6-benzyl-2,5-piperazindionu
499·
• 4 4 4 4 • 4 9 4 4 • 4 4 · 4 9 9
4 · ·
44 44 ·
Sloučenina i se nechala reagovat s fosgenem v THF při 0 °C, min. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu. Vzniklá sloučenina i i se dále nechala reagovat s glycinmethylester hydrochloridem a triethylaminem v CHCI3 při -65 °C, 3 h. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu a reakční směs byla dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem 16 h za vzniku žádaného, produktu s výtěžkem 53 %.
Referenční příklad 5: Příprava 4-(2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)ani l inu (a) Titulní sloučenina, tedy sloučenina obecného vzorce IX, byla připravena podle následujícího schématu:
3.4
444
Sloučenina 3.1 se nechala reagovat se sloučeninou 3.2 v přítomnosti K2C03 v DMF, při 100 °C, 12 h, za vzniku sloučeniny 3.3 s výtěžkem 78 %. 3.3 byla dále redukována práškovým železem v koncentrované HCl a MeOH při 80 °C, 3 h, za vzniku 3.4 s výtěžkem 51 fc. Alternativně byla 3.3 redukována hydrogenací při 30 psi za katalýzy palladiem na uhlíku, v methanolické HCl, 3 h, za vzniku 3.4 s kvantitativním výtěžkem.
(b) Analogicky jako v bodě (a), pouze se záměnou sloučeniny 3.1 za kyselinu 4-brommethylbenzoovou resp. 4-(3-brompropyl)benzoovou, byly připraveny dvě další sloučeniny obecného vzorce IX:
h2n
(3.6) (c) Analogicky jako v bodě (a), pouze se záměnou sloučeniny 3.2 za 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid byla připravena další sloučenina obecného vzorce IX:
• · · ·
(d) Příprava aminu sloučeniny 3.10:
obecného vzorce IX, kde r
0,
ΟΜθ
ΟΜθ
3.8
3.9
3.10
6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid 3.8 se nechal reagovat s chloracetonitrilem v přítomnosti K2CO3 v acetonitrilu za varu pod zpětným chladičem, 24 h. Sloučenina 3.9 byla získána s výtěžkem 92 %. Sloučenina 3.9 se nechala reagovat s LÍA1H4 v ethylenglykoldimethyXetheru při laboratorní teplotě, přes noc. Teplota byla potom zvýšena na 40 °C a reakce pokračovala ještě 30 min. Očekávaný amin 3.10 byl připraven s výtěžkem 98 %.
Příklad 1 φφφφ
Příprava sloučenin obecného vzorce III
Postup 1
Sloučenina 3.4, připravená v referenčním příkladu 5, se nechala reagovat s 2-ehlor-l-methylpyridinium jodidem a 3-formylbenzoovou kyselinou v CH2CI2, v přítomnosti Et3N„ při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu. Produkt obecného vzorce III byl připraven s výtěžkem 43
Analogicky, pouze se záměnou sloučeniny 3.4 za sloučeniny 3.5 resp. 3.6 byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce
4.3
4.4
···· • 4 4 ·
4 4 4
444 4 • ·4
4 4
Postup 2:
4-Formylbenzoyl chlorid byl připraven reakcí 4-formylbenzoové kyseliny s thionylchloridem v toluenu za varu pod zpětným chladičem. 4-Formylbenzoyl chlorid se dále nechal reagovat se sloučeninou 3.4, připravenou v referenčním příkladu 5, v CH2CI2, v přítomnosti EťsN> při 0 °C. Teplota reakční směsi se nechala přes noc vystoupit na laboratorní teplotu. Produkt 4.2 byl připraven s výtěžkem 53 as:
4.2
Analogicky, pouze se záměnou sloučeniny 3.4 za sloučeniny 3.5 resp. 3.7 byly připraveny další dvě sloučeniny obecného vzorce III:
4.6 ~ ···· · · ·· ·· ····
94 44 4 4 4 9 4
4 4 9 9 4 9 4
4 9 9 9 9 4 949 4
9 9 9 9 4 9 9
444 444 44 44 4
Postup 3 :
4-Formylbenzoyl chlorid, připravený postupu 1, se nechal reagovat s Ét3N v CH2CI2 při -20 °C. Dále byla přidána sloučenina 3.10, připravená v referenčním příkladu 5. Po vodném zpracováni reakční směs i a flash chromatografi i byla získána sloučenina 4.7 s výtěžkem 43 %.
4.7
Analogicky, pouze se 3-formylbenzoyl chlorid s výtěžkem 48 záměnou 4-formylbenzoyl chloridu za byla připravena sloučenina 4.8
OHC
4.8
4444 ·· ···· • 44 44 4 4 « 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 • 4 · 44 44 4444
444 444 44 • 4 444 444 44 44 4
Příklad 2: Příprava sloučenin obecného vzorce I
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 3A, byly připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II, připravené v referenčním příkladu 2, a sloučeniny obecného vzorce III, připravené v příkladu 1, v reakčních podmínkách uvedených v tabulce 3A.
Tabulka 3A: Sloučeniny obecného vzorce I
| Sloučenina I č. | Sloučenina II | Sloučenina III | Reakčni podmínky |
| 9112 | 2.1 | 4.2 | KOtBu, tBuOH, THF, 0 °C až lab.t |
| 9113 | 2.2 | 4.2 | *1 |
| 9114 | 2.3 | 4.2 | |
| 9091 | 2.4 | 4.2 | CS2 C03, DMF, 90 °C, 2-3 h |
| 9092 | 2.5 | 4.2 | «1 |
| 9093 | 2.6 | 4.2 | ·· |
| 9108 | 2.7 | 4.2 | |
| 9109 | 2.8 | 4.2 | ·’ |
| 9110 | 2.9 | 4.2 | |
| 9111 | 2.10 | 4.2 | 11 |
| 9155 | 2.12 | 4.1 | Cs2CO3, DMF, 90 °C, 2-3 h |
| 9156 | 2.11 | 4.1 | ·· |
| 9157 | 2.6 | 4.1 | · |
| 9158 | 2.5 | 4.1 | <· |
| 9159 | 2.7 | 4.1 | · |
• ·· · ·· ···· • · · ·· 99·
- 48 9 99
9 9
9 9
9 99
9 9
9 9
9 9
9
9
| 9160 | 2.10 | 4.1 | |
| 9139 | 2.1 | 4.1 | CS2CO3, DMF, 80 °C, 2-3 h |
| 9141 | 2.3 | 4.1 | II |
Příklad 3: Příprava solí
Sloučeniny připravené v příkladu 2 byly převedeny na odpovídající hydrochloridy reakcí s plynným chlorovodíkem v THF.
Příklad 4: Příprava sloučenin obecného vzorce I
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce 4, byly připraveny reakci sloučeniny obecného vzorce II, připravené v referenčním příkladu 2 nebo 3, se sloučeninou obecného vzorce III, připravenou v příkladu 1, v DMF při 80 °G a v přítomnosti CS2CO3, s reakční dobou uvedenou v tabulce 4. Některé produkty byly purifikovány rekrystalizací nebo flash chromatografií, jak je rovněž naznačeno v tabulce
4.
Tabulka 4: Sloučeniny obecného vzorce I
| Slouč. I č . | Slouč. II | Slouč. III | Reakční doba | Purif ikační rozp. nebo eluce (viz pozn.) |
| 9178 | 2.39 | 4.2 | 3 | 5% H2O v PrOH (a) |
| 9179 | 2.39 | 4.1 | 3 | 5% H2O v PrOH (a) |
| 9193 | 2.13 | 4.2 | 16 | EtOAc (a) |
• · · » ·· ···· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · · ·· ·· ·
| 9194 | 2.14 | 4.2 | 5 | EtOAc (a) |
| 9195 | 2.15 | 4.1 | 5 | EtOAc (a) |
| 9196 | 2.16 | 4.2 | 16 | |
| 9197 | 2.17 | 4.1 | 16 | |
| 9198 | 2.18 | 4.1 | 14 | nPrOH (a) |
| 9199 | 2.19 | 4.1 | 10 | iPrOH (a) |
| 9209 | 2.20 | 4.1 | 10 | EtOAc (a) |
| 9210 | 2.21 | 4.2 | 12 | EtOAc-MeOH (a) |
| 9211 | 2.22 | 4.1 | 14 | EtOAc,MeOH, Et2O (a) |
| 9214 | 2.23 | 4.1 | 18 | CH2Cl2-Et2O (a) |
| 9215 | 2.24 | 4.2 | 4 | EtOAc-Et2O (a) |
| 9217 | 2,40 | 4.1 | 2 | EtOAc-hexan (a) |
| 9228 | 2.25 | 4.2 | 8 | 5 % MeOH v Et20 (b) |
| 9229 | 2.26 | 4.2 | 14 | 5 % MeOH v Et2O (b) |
| 9230 | 2.27 | 4.1 | 18 | 5 * MeOH v Et2 0 (b) |
| 9231 | 2.28 | 4.2 | 14 | |
| 9232 | 2.29 | 4.1 | 14 | 5 % MeOH v Et20 (b) |
| 9233 | 2.30 | 4.1 | 5 | 5 % MeOH v Et20 (b) |
| 9234 | 2.31 | 4.2 | 18 | 5 % MeOH v Et20 (b) |
| 9235 | 2.32 | 4.1 | 14 | 5 % MeOH v Et20 (b) |
| 9236 | 2.33 | 4.2 | 14 | 5 % MeOH v Et20 (b) |
| 9250 | 2.34 | 4.1 | 14 | 5 % MeOH v Et2 0 (b) |
| 9260 | 2.13 | 4.7 | 4 | |
| 9261 | 2.13 | 4.8 | 4 | EtOAc-heptan (a) |
| 9266 | 2.44 | 4.8 | 16 | EtOAc-hexan (a) |
| 9267 | 2.44 | 4.7 | 16 | |
| 9272 | 2.35 | 4.1 | 3 | EtOAc-hexan (a) |
·♦·· ·· ···· ·« • · ·
| 9273 | 2.36 | 4.1 | 2 | EtOAc-hexan | (a) |
| 9274 | 2.37 | 4.1 | 3 | EtOAc-hexan | (a) |
| 9275 | 2.41 | 4.1 | 3 | EtOAe-hexan | (a) |
| 9299 | 2.42 | 4.1 | 3 | ||
| 9306 | 2.38 | 4.1 | 14 | 5 % MeOH v Et20 | (b) |
| 9308 | 2.43 | 4.1 | 16 | 10 % MeOH v Et2O | (b) |
Poznámka (a) rekrystalizační rozpouštědlo (b) eluční směs pro flash chromatografi i
Příklad 5: Příprava solí
Vybrané sloučeniny připravené v příkladu 4 byly převedeny na odpovídající hydrochloridy reakcí s plynným chlorovodíkem v CH2CI2. V některých případech byly hydrochloriody, označené v tabulce 5 příponou .HCl, rekrystalizovány.
Tabulka 5: Hydrochloridy
| Sůl | Rekrystalizační rozpouštědlo | Výtěžek (%) |
| 9193.HCl | ||
| 9144.HCl | EtOAc | 21 |
| 9195.HCl | EtOAc | 22 |
| 9196.HCl | ||
| 9197.HCl | EtOAc | 35 |
| 9232.HCl | ||
| 9306.HCl |
999 · ·· 99 9· • ·· 99 9 9 9 9 · • · · ·· · · · · · · 9 9 9 · 9 · 9 9 • 9 9·· »99 99 99 ·
Přiklad 6: Vzájemné přeměny sloučenin obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I byly připraveny reakcemi vybraných sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladu 4 s příslušnými reagenciemi podle obecných syntetických postupů:
1. Sloučenina 9217 se nechala reagovat s LiOH ve vodném THF při laboratorní teplotě, 2 h, za vzniku sloučeniny 9241.
2. Sloučenina 9272 se nechala reagovat s NaBH4 v MeOH, při °C, 2 h, za vzniku sloučeniny 9276 s výtěžkem 73 %.
3. Sloučenina 9274 se nechala reagovat s NaBHaCN v MeOH a THF, při 0 °C. Rekační směs byla dále zahřáta na 50 °C, 5 h a produkt rekrystalován z 20 % EtOH v EtOAc za vzniku sloučeniny 9300 s výtěžkem 58 %.
4. Sloučenina 9273 se nechala reagovat s NaBH3CN v MeOH a THF, při teplotě varu pod zpětným chladičem, 7 h. Produkt byl rekrystalován ze směsi EtOAc-hexan (1:5) za vzniku sloučeniny 9301 s výtěžkem 18 %.
Příklad 7: Farmaceutický přípravek
Příprava tablet o hmotnosti 0,15 g, obsahujících 25 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli:
.. J
Složení pro 10 000 tablet předkládaná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl laktoza obilný škrob práškový talek magnézium stearát
250 g 800 g 415 g g 5 g
Nejpre bylo smícháno: sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, laktoza a poloviční množství obilného Škrobu. Směs byla poté protlačena sítem o velikosti ok 0,5 mm mesh. Obilný škrob (10 g) byl suspendován v teplé vodě (90 ml). Vzniklá pasta byla použita ke granulaci prášku. Granulát byl vysušen a rozemlet na malé fragmenty na sítu o velikosti ok 1,4 mm mesh. Poté byl přidán zbytek škrobu, talek a magnézium stearát, směs opatrně smíchána a komprimována do tablet.
Příklad 8: Testování sloučenin obecného vzorce I jako modulátorů MDR
Buněčná linie EMT6 myšího prsního karcinomu a MDR rezistentní sublinie AR 1.0 byly napěstovány v mediu RPMI 1640 obsahujícím 10% jehněčí sérum a 2 mmol.1~1 glutamin, při 37 °C, v 5% CO2. Buňky byly pasážovány mezi 1 ku 200 a 1 ku 2000 v případě rodičovské buněčné linie, mezi 1 ku 20 a 1 ku 200 v případě MDR rezistentní sublinie, po trypsinizaci (0,25% trypsin, 0,2 g.l1 EDTA).
·· 4 4 4 4
4 9
9
| 9267 | 5.000 | |
| 9272 | 0.400 | |
| 9273 | 0.070 | |
| 9274 | 0.800 | |
| 9275 | 0.600 | |
| 9276 | 1.900 | |
| 9276.HCl | 0.700 | |
| 9299 | 0.500 | |
| 9300 | 0.200 | |
| 9301 | 0.200 | |
| :9308. | 3.000 |
2. Zesílení toxicity doxorubicinu
Sloučeniny obecného vzorce I byly testovány z hlediska schopnosti zesílit účinnost doxorubicinu v AR 1.0 buňkách. V počátečních proliferačních testech byly předkládané sloučeniny titrovány proti pevným koncentracím doxorubicinu (0,86 umol.I-1), které nejsou samy o sobě vůči AR 1.0 buňkám toxické. Po čtyřech dnech inkubace s doxorubicinem byla změřena proliferace pomocí kolorimetrického sulforhodamin B testu (Skehan et al; J. Nati. Cancer Inst. 82, pp 1107-1112 (1990)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Sloučeniny, které vyvolaly citlivost AR 1.0 buněk na 0,86 umol.l1 doxorubicin a nebyly samy o sobě příliš toxické, byly zvoleny pro další studie. Buňky byly kultivovány 4 dny s různými koncentracemi doxorubicinu (0,01 až 50 umol. 1~1 ), v přítomnosti pevné koncentrace každé z testovaných předkládaných sloučenin. Proliferace byla kvantifikována ·· ···· postupem dle Skehan et al; J. Nati. Cancer Inst. 82, str. 1107-1112 (1990). Byly odvozeny hodnoty ICso (koncentrace nutná ke snížení prolifarace na 50 % slepé kontroly) pro samotný doxorubicin a všechny testované sloučeniny a použity pro výpočty indexu zesílení účinnosti (PI):
IC50 pro samotný doxorubicin PI = ---.
IC50 pro doxorubicin plus RMA
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 8:
Tabulka 7
| Sloučenina č. | Toxicita sloučeniny (IC50 uraol.11) | Toxicita s cytotoxikem (ICso umol.l-1) |
| 9091 | 1.8 | 0.15 |
| 9092 | 0.7 | 0.07 |
| 9093 | 2.0 | 0.09 |
| 9108 | 4.0 | 0.10 |
| 9109 | 4.0 | 0.30 |
| 9110 | 6.0 | 1.00 |
| 9111 | 2.5 | 0.15 |
| 9112 | 2.0 | 0.015 |
| 9113 | 0.4 | 0.1 |
| 9114 | 1.0 | 0.06 |
| 9139 | 4 | 0.3 |
| 9141 | 2 | 0.3 |
| 9178 | 1.50 | 0.008 |
| 9179 | 0.50 | 0.080 |
| 9193.HCl | 2.00 | 0.200 |
| 9194.HCl | 6.00 | 0.050 |
• » · ·
| 9195.HCl | 1.00 | 0.010 |
| 9196.HCl | 7.00 | 0.060 |
| 9197.HCl | 28.00 | 0.010 |
| 9198 | 8.00 | 0.020 |
| 9199 | 4 0.00 | 0.050 |
| 9209 | 45.00 | 0.070 |
| 9210 | 40.00 | 0.080 |
| 9211 | 50.00 | 0.080 |
| 9214 | 100.00 | 0.008 |
| 92.15 | 10.00 | 0.03 0 |
| 9228 | 0.60 | 0.100 |
| 9229 | 0.50 | 0.070 |
| 9330 | 0.45 | 0.100 |
| 9231 | 2.00 | 0.120 |
| 9232 | 3.00 | 0.060 |
| 9233 | 8.00 | 0.400 |
| 9234 | 1.00 | 0.080 |
| 9235 | 0.50 | 0.100 |
| 9236 | 0.80 | 0.130 |
| 9250 | 2.00 | 0.080 |
| 9260 | 3.00 | 0.350 |
| 9261 | 5.00 | 0.400 |
| 9272 | 9.00 | 0.200 |
| 9273 | 20.00 | 0.020 |
| 9274 | 40.00 | 0.050 |
| 9275 | 1.80 | 0.700 |
| 9276 | 30.00 | 0.500 |
• · · · · • ·· ·· ····
- 58 Tabulka 8
| Sloučenina č. | Index zesílení | PI stanovený při (umol.l-1) |
| 9108 | 1000 | 1 |
| 9109 | 250 | 1 |
| 9111 | 500 | 1 |
| 9112 | 1000 | 1 ' i |
| 9139 | 500 | 0.5 |
| 9141 | 285 | 0.5 |
| 9155 | 67 | 0.2 |
| 9156 | 25 | 0.2 |
| 9157 | 40 | 0.2 |
| 9158 | 75 | 0.2 |
| 9159 | 50 | 0.2 |
| 9178 | 7.1 27.3 69.8 250.0 | 0.01 0.03 0.10 0.30 |
| 9193.HCl | 20.0 2.0 | 0.30 0.10 |
| 9194.HCl | 50.0 7.5 1.5 1.2 | 0.3 0 0.10 0.03 0.01 |
| 9195.HCl | 454.0 50.0 2.5 1.2 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9196.HCl | 37.5 5,0 1.5 1.0 | 0.30 0.10 0.03 0.10 |
| 9197.HCl | 65.0 4.3 1.3 1.3 | 0.30 0.10 0.03 0.10 |
| 9198 | 32.5 3.3 1.3 1.3 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
···· ·· ····
| 9199 | 65.0 2.2 1.3 1.3 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9209 | 125.0 15.0 1.2 1.2 | 0.3 0 0.10 0.03 0.01 |
| 9210 | 75.0 8.3 1.5 1.3 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9211 | 1538.0 1000.0 | 1.00 0.50 |
| 9214 | 200.0 150.0 20.0 2.0 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9215 | 66.7 15.0 3.0 1.5 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9217 | 11.0 1.0 0.9 0.8 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9231 | 20.0 3.0 0.9 1.1 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9232 | 80.0 20.0 3.0 1.0 | 0.30 0.10 0.03 0.01 |
| 9234 | 50.0 5.0 | 0.30 0.10 |
| 9235 | 37.5 2.3 | 0.30 0.10 |
| 9236 | 16.7 2.1 | 0.30 0.10 |
| 9250 | 286.0 | 0.50 |
| 9260 | 3.3 2.0 | 0.30 0.10 |
• · · · ·· ····
| 9261 | 2.2 1.7 | 0.30 0.10 | |
| 9272 | 175.0 | 1.00 | |
| 5.6 | 0.30 | ||
| 1-4 | 0.10 | ||
| 9273 | 100.0 | 3.00 | |
| 96.1 | 1.00 | ||
| 83.3 | 0.3 0 | ||
| 2 9.4 | 0.10 | • | |
| 9274 | 100.0 | 3.00 | |
| 90.9 | 1.00 | ||
| 71.4 | 0.30 | ||
| 25.0 | 0.10 | ||
| 9275 | 25.0 | 1.00 | |
| 6.9 | 0.30 | ||
| 0.7 | 0.10 | ||
| 92 7.6 | 166.6 | 3.00 | |
| 25.0 | 1.00 | ||
| 0.8 | 0,30 | ||
| 0.8 | 0 .10 | ||
| 9299 | 16.0 | 0.30 | |
| 1.8 | 0.10 | ||
| 9300 | 133.3 | 1.00 | |
| 61.5 | 0.30 | ||
| 10.0 | 0.10 | ||
| 9301.HCl | 133.3 | 1.00 | |
| 88.9 | 0.30 | ||
| 28.6 | 0.10 |
Příklad 6: Charakterizace předkládaných sloučenin
Sloučeniny a soli připravené v příkladech 1 a 2 byly charakterizovány hmotnostní spektroskopií (MS) a protonovou nukleární magnetickou rezonancí C*H NMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 9 a 10:
• · ·
- 61 <n
Tabulka
Má tn co aromoxr *--* cocn<rtn cn · · . . . . . CO «—«
LO LO Os. Γ'-'*· Γ“·’*· τ—4 *““* tn
Ch ...... *
·. z—S z—SZ“\ z-\ ζ>·ζ> Z“N «Μ to to CZ) ΊΟ ΊΟ Ό to :.X:
«XX.: <LOi :x < OU xxx
OU OU <—<
| - | |
| to | • to |
| - - - - - - to | cncno · -'-'-Q |
| X - z-s Z-S z-s z-s z—S - | X Ch tt z-s. z-s tO - |
| n—' vj ω ε-σ-σϊ | · ε ό -π: |
| s_-z P- * ... · : · r—4 | LO LO r~- - -3: ^-1 |
| •X-XXXI'.' | •<3- 313:.^-' |
| co x *->»-< co ou ou | cn - - - *ό· ou ' |
| • z*-s, X«ŠZ S«ž ' C3 | |
| • s^ Ch | ou to to to tnco |
| ou cotnoeu^e · | · -ΟΟΊ · |
| tn cn «—4 tn co*—< 0 | •χχχ^οσι |
'\ř N N ΓΧ GO > LD » •jg x^z x_> Os. ΓΧ i—4 «υ
ΊΟ
u.
e c
x co ou ccocn s^cotO r— - <r tó to 1· - » tn co ou co COe-4 • -o o*qo<~-<
X
CO ou · •CO’ o
o co o
tZ)
X o
I
LO •ΊΖ5 rs.
hs lo
Ch co h«- O O OU
K --“S z-s ✓-> V)
JTJT3 w^ :χχ·χχ*
JOUOU<—<
οΓΟ tn cu xxxx
Y-Ί r—♦ Oj r-H
O^rHOLO. co Ο’Ίτνη
COLOf-s Nřx tO to JO «XX X «—* τ-*' ou ?<-* r-s ř>o-.^· co cn · ' ‘O Os. *““+ x-šr
©.CD
CO t© cn r-4 ' rotora to to to éoxx X • fOrH r-H cu -O r-> *
-CM •Z“S S_Z
ΊΣ3
-OU xco ou · s-*oX?\ tn •sr co hj
X
X co o
co δ
(Z) \O
TO x
co o
co ·*-.
o s~ o
*Ď
TO
Os.
rx
LO z-sO O Ό
ChCO r*. O OOu o • o z--. f-H tn co h- Ch
Γ-ν r—i to
O CO
Ch co h. o LO CU 'r-í c
'<0 :S
Ϊ3 w
O
X «Λ
O
X
L_^ m
X σ>
<-5
L_>
>o
C\J cr.
cn
Ch
- 62 φφφφ ·· φφφφ • φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φφ φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφ φφφ φφφ φφ φφ φ
| fO 4- » ΙΟ *σ 5- , -Ε· C | *O | (Z) -z-' •z— V) * · -O 3Z <n -ζ->ζ->ζ·^ vj CO -SCO </>·</> - '-z i ——< * · ..·,*3ΐ — X 3X 3E 2C r-i CM -—z CM CM -H w\z co-m- co r-Ό·.—i m oq xt· - -cnxa-ooo z--k0 · · · -O E <0 r·-r< co«—< q£X - CO u><—'Ζτ’'',οζ-'.ζ—t r—1 ·ωΐΛΌΤ3Χ) >-zrc i---ro ΧΪΪΧΧ Γ-. X Τ—1 —— CM CM Od . CM '-Ζ'-Ζ-^Ζ-^ N-' Ύ ''οοοίχ?' O O- CJYO co co co co coao r>, r-r- ao | o cn ^r co cocnr^r-HO co oo o co co *—< -co r*. r^- · o O V) - - - X> CO X V> V5 V) X? X CO ·-.·.» · C\J - χχ-χχχ.^ /•CsjrMrHrHCVJ E ·**> ***·> >-*· cn - . o X rd rM tf) CO ▼—* o co co cn w go r—1 ' · · ’ · · * >-zt»)iOkOřs.r^. - o - - - - --o . z—v j—y z—x Z\ ZT. -z-\ xf- <S> <S> toOOZt </> , . . . . -c\J - Ch-CCE -CIX XX CO CO e-< CM CM.CM p-l | o en VO *~í CM <M kO gdoo v> r*. - - * «Χ<-^-^·χ V5 HfWW W.£O · 1 X * - ,-X OCMXXXXr-H * r«4 «-4 U> 1—4 s—» co *3“ 1Λ -cococn co co *«%r - cn *--» co r>V) CO * · -o - (orsrxccrH X. ~ CO*'-' - * - - - v-x λ-g >-s XS. • ΙΛ «Λ X3 Έ V) V0OT - - - - - Ch o rc rc rc ze cr - »—1 r-M —1 CM CO r-< f\J V—> *—* S—χ V-*· Χ-Χ-ν»* | <-χ X—» V5 V? - JĎ - .X-V X E v) COX V5 V5X3 ΊΟ * ^>C\1 - X X *^XXXrHXrH τ—» rH CM CM ••<3- r>- vn co · cm *—»r< uo xr cn »-h · co · . . . * G> *—s »»*>! ε >-x * V) · ~T~ -z-SzZ^ z-^Ό *—' 00 rc u? ΙΛΌ O Ό -& '-'co · xnrrmrnrornr. O CM <—1 >—< —M <-M CM CM ' ^COV0O5-TH.*řlO O CO OO Cň CM CX? co co KO to «>- oó |
| 0) 0 a V & N 0 •u | ŇJ X X o o CO O vo X o « so Ό | ΣΓ X o o CQ O GO X o MO X3 | N ž O o co δ OO X o KD Ό | N nr '.2: o 0 co 0 iZ) XT GS « Ό Ό | |
| (0 +> (0 ό W se | Ό O ε | *—» O | ♦—M o | ►—« C-5 | |
| N c a> -P a —M (0 4J 0 e Λ | 633(25). 439(40). 206(85).91(100) | 673(2), 672(5), 246(25). 206(100). 164(90), 91(60) | 649(30), 456(30), 337(50). 208(100), 164(60) | ||
| WH ň Jd MU e ω | O 0> 0 N | o U3 O v Z <c í-5 CO O | M3 O z o m X o U | O X <M »/> O ' *n *-> X co m O | 0 .X co vrt O . -*y X <0 ro x~ ro O |
| >o | co o k I 4 cn | cn o cn | o S | cn |
• · · · · • ·· • ·
- 63 ·· ···· r*53oo ο*—< • čno co - kor^ <o
4->
ta
Ό •U·
E
C
CT-**^*.
• 0 tn
OCMXX co r>
• votoco · eso o
4->CO ’ * co to x co - ♦ ετ*ο •i-W· w
Cpi· ZE - ·
OOXX .τ-4Γ)Ή
CM CM co z—»» z—s •W E xx τ-H tO τ—H « có’
O
CM </) “O · -x
CM CM CMlO
CM*uO o*r cn · «Ο
C*. r—<
ΙΛ-OŤOX? X>
XX »—i CM
XXX. CM CM
CM CO cn co •OOLf><t · •VDCWXJ- CQ r-íCP • · ·r—»
-r^rx.r>.oo tn^
CO CO ♦ - - -z~* 0 . . . ·. z-x zS z-vz-S. t/)«Q nx ώ s S^·
CM - - - -XX
-*<> XXXXrMř* ζ-χ i CO tfXM v->
•co mm x • stotnr^-CM o o co tn o τ—I - ♦ · · · O>rH x—z · r>*. ί>χ Γ-χ f*x *—4 T—4
Z—\ f-> to - - - - . · Z—<Z“*.·/*** iZ** Z—X.
TTZ ·£ V)X5X>*O 0
I co - - - - . 0. XX-XXXX CM 5ř T-ϊ CM CM CM
O
ČXi O co (OrHomco · ©,M\©r+O r-. - · . · -.' -*-i • >-sr**r^r^.co tt to i . . ·.- ·. *z—*
O X z-v z-s z?> o t/J • CO 0 0 £O · co x - · - *.x:
CMXXXX«-o
EN m<
>C0<O<MO«
X -ocMmcn · tnco · - · -oc >> to Γ**· f*> t*- r-H » • 6ťN<*<tC>?*· t-H - 0 V)TJ Ό Ό to
I X - - - - - O CM 3C 3: X XX x • «—4 *—I r—»CM CM CM CO xzwszxz-w χ—z tn m .
-cncs - UJWOW'·'· • - ε <λ *3-fO -r~~r~ Ch XX • - to - -xr»—·
CM z-x * z—x Z-* S-z >^z » tox 0 0 cm -co * *mcn ΐΝ,χ xxxmcj’» •CMCMr—<*—< · · cm o·^ ýzN.
-fOM-OQO - zK0 00 to rH >* *
4-> · · · · ε*ό v)
-CO CO tO Γ·— - * x xxx
CO - - - -COr-» z zs zS x—x.zr·* x—z %-z
E čr to to ΛΟ - - - -CMCOCO οχ χ χ x m co • GO CM *—h τ—< · · o \>;>».>ZSZty'NO0
O
Ό
CO
O
O0
X o
ÍM ξ
o
O co
O
CO
X o
M
X š
>>» ό
fM
IB o
o
-Hď
| +> « | Z—< | |
| o | N | |
| TO | £3 | o |
| <D | to | |
| S | +» | |
| c | to | |
| •rH | co CM z—. | |
| O -o | ||
| <B | z-x ·—< r->- Z | |
| 4J | ||
| 0 | σ> | |
| g | m m | |
| J3 | m CM |
| c | O |
| M | ů) |
| MB | |
| ' é | 0 |
| 3 | řJ |
| TO | > |
»ó
CM o
to tO co
CM ^-χο lo o cm»—» p>o »—4 to Ň-. CM z-xO oo to o •o^r CM,—» o:o*-*
ΓΜ.ςρο «^ζχ^ζ’ς?·
COtONtfi.r-(tn
CO cn z—O N* O tn r—4 x_z v_z r-M O
C0O *xT r-4
ΜΌ cox
Ň- Ό mo to cm
o cn co o
···· ·· 4444 <0 «*-> <σ Ί3 s_ m
1X3
- co · •z-- 1X3 1X3 T3
-O CO ~ccn z-x C\1 · · 1Λ v_zCM z·^ . XJX 1X3 0 -CO C3I--I x
- · CM CM OW'—>-z
- -co co
Z—.Z-vlXJÓO -o e . .
- -coco XX
CM<—i - VmZ z·*» z<—«.
ε v) inr^ - ocnxx • · CG Od o o
ONO • · - V5 r**r*>x <—<X
V) tOOd • -COCO X X ·«—I r—« »—rr^ · <30
O «—< z-% t0r4É~ • · - to kdo*X oux to to - -m<o
ŽXU5© φ
r-<
O
Oj
N
-g •O o
”3·
Od coτ-iCO - -co CO *
CO · tO V)
- -<
XX * *-<X ε od ^reo tOtiO>Λ0 tÓ •tp co co *00,00 :co
-co *C0to 'X
X
5ί·Ι^ ^cn coco * -Od o ”\0 Od • H to tnco - -cor^<or-> Ch xx<^ MO
X X * OS r—< · cd Xwv^t©·**» • to » t0 ”3- -uOOdOd ,-r-wX comogox • co oj
O*· *—>*!—> • ΕΞ to - τ mii
Od
MO ·Ο
CO to Odcoco C5 '• - to co -<*
WI tO ^Χ'-'Χ E: Od *—<
x ·.· tf> - WMO -Od K>KG KO *—í
-cí-co -rch • - m Cd-*- ->*« tO X V3 CO -OO •r^x xx • CO Od TCd 'X **> *>
Od <T>
KO
LO
MO • or X KO co · ^r-. COCO
OdUO ε v> ix co od
-X r-> ου r -X?
X“K x x to
-Od
x.co oar-.
COOY
XX MO T~*4
KO
CO ΙΛ *--co ε x -oď »—ι *ςτ v—co co co * Ch ου*--« to co r--x •Od
Od—-•Od - KO Ch
O- -Oho*.
- - LO o-» to » ε to .··-' xcouoxx r—H - · rH rH *—-—· »
t-<o* --^rco KOr-4>“*COO • · ε · « . -r-co X to to ε to ·, - to - XX ^XX ·—4 t—I - ^5ř «—4
N
X
X o
co xí*
N
X
X o
čo o
co *3*
CO
UJ (0 +» (C
Ό ω
ε
Od
KO xr i—1
Ό
-O ^>o COr-H CO O co čn tft r-Ή o
co
Γ-Χ.
O-.
KO
| c | o |
| M | 0) |
| u | |
| e | 0 |
| 3 | N |
| ω | > |
>U •5St
Ch
O xr
X
MO lD
Γ— tň co tn rocsi
CVlOz κο ιΛ · ο. COKOO coeo -r^i τ—I
- ΙΟ ΓΟ
Ε <Λ 3Ε «Λ 3C tfí ιΛ ε *·^ι - - *
ZZŤ.-3Z
Ε<\ι «—<
-5—< ΓΟ >>
X 5f GO LO - *-“< ^<£>Λ£>Λ0
PO PO 00 Ο xf^eo kOCO co ro -vo Ch • ♦ V) “ - « V> X </> ΙΛ T>
PO -PO · r^x-x.x •PO CM T-~<
C\J ε m> xx
XT τ-4
XX <-ýPM tnch
CZ) ·· ····
KI <P o
/^r o
u>
<Z)
LxJ
O
CO
IZ)
LU ns
-μ (C ο
ω ε
PO
PO
VO co o
Ch
VO
Ch
T3VO
| ^-1 | |
| fi | u |
| io | ai |
| '(0 | u |
| E | 0 |
| 3 | to |
| ω | > |
-¾
X so <“>
X^ o
U)
CZ) *n
O x^ *3 o
>O
Ch lO cn
Ch tZ)
-*n
O
LO
LO
Ch ···· *· • · ···· • ·· • ♦ • · • · *· ··· ··· ·· __MS data________'H nmr data hmota (intenz.)jmodrozp./pole
| o OJ • O ifl Lf) lň - - · «ςτ CTi CT> T—< .—.λ · - ΕΌΌ O ςτ LfiLOf' - - - Uf) — Π-3Σ3Σ • m - - - -rnojosj XOBWO -co - - - -ununuo xxxi xcm tne* £(\)HrHt-4C\l · ♦ - t^u X ’ ©ΟΐΛίΟιΟΌΐβ '· <o tn»—< m ..... . XJ V) - un co *f un vo r~ r- * -a: cn a: 3Σ r-t . - . - - - -CM·—!'-' • wxjxjwww un, Θ - - - - -OOCO ΓχΧΧΧΖΧΧ·β·Ο> · • CM CM **-< f-4 «—4 ♦ ·* CO CsJ Ά* .-O —s *—* Γ*< .*»-> | οοφφ© - · · - · - · - EX)in - - - ia xxx ... . . . ·. CM CO **** x-Mu z-%. v-z *-x X-*· w.t?Ό «-W - - - - · ‘dno ·~·χχχ χ x to o tn Es CM CM.»—<»—h t·—1 ♦ . .· i 'r-r. oo co X « co m tn 0 tn 0 0 . · · CM O XT cn CM r-> . . . . . . Ό tO (Λ tn co ττ·α> kovo r>- -· * tn xxx . ♦ . - · · CO z-s >“> O z~* >* <-» <-* » to WO H to*Ú? ló ..- .... -000 ia χ x x χ χ x co lo tn •fOP)-www(M - · · cm ' »—<* >-> a* co c* | 0 co « - . ·ΟΦΦΟ**Χ · ^OUOOCMO/-' • · · · - tn 0 •tototx.-r^x - MO » * X - LO · “ · ·.*-* T—< CO -·***><-> Z—X Χ Ό ΕΞ ΙΛ U0 G5 -CO “ “ · rfA CO O XXX.XX “Cn £S CM r-H »—4 e-H τ—» .Γ'*. .♦ X . cooin00tn^ «to t- ... . . . -Ω Ο-Π.χΤΦΦ'ΝΧ · * cn *-h x X. * “ “ “ “ “ τ—4 ·—4 r-“i CM *< .X“»v ,z“> ·>_> s^ž· >.>» Í COX3T3 to o> O * - - - -ΟΟΦ Γ- X X XXXMO.CO-tn • CM CM ί ι~·Η ř-H · CM '-r s-*· r>. f>%. co |
| TM X X 0 0 xj·- ' -rt δ o | Ni .X § 0 •^r ΓΟ O O O | N .2* O O *ζΤ rt Τ- Ο o 0 |
| O O | *—4 CO UJ | |
| O CM cn ÚO ό | 0 0 «—( •s—* Ch MO MO | |
| O ^T X 0 *T X, | o X uD 0 X .Ό «3- u | • .0 v U> |
| 9178 | <3 X co r-- r—f cn | cn Γ-»4 cn |
·· · ·
- 67 • 9 ·· ······ ··· · · · · « « ·
CM
CO tD CO O
CO* to to • co tOCM
-τ*.
to *
X to cn
έ ε to <o
4-4 <0
XJ ιέ £
*^-X
BCM
- X—X
X co cg *->tO o co Cn
CM **** « t0
O <30 X • CO
CM S-x .to*-* to •o tO f-4
-Γ*κ «73 «Λ
X •*O
-σ •o.
X't£>
XX min ©o xr m r~- r~χ>-σ ' XX -OJ OJ
-Θ in co · - -COlfl xxSxrxCi CSJ r^ w rr-< - . Vfríirri/r*.· CsISJ
X
X
O
C3
-Φ
| c | O |
| u | 0) |
| »<0 | u |
| e | o |
| 3 | N |
| W | > |
»o co cn cn . - - - V) z-s r—s V) r - *O —- T t/5 V3 -l/)^-'-~'E-^'l/>X X3J2X - «ΛΧ3 - Ε ~r-<
- -r-iX - -X -XO
X X S-. r—I X X OJ X r—I OJ C\i >-· r-I OJ ν'β· '-' CO <.'S—'ir> r-zs^.· <rz M0 oj co co co ιβ© - r%- .-minmco o σΐ'ςΓ-φ -CXiCO - CTi ·«—<
... m . . -o- -o cíjco - mr-s. o-s—i ZSs - - z-S
- - tz>z-s - -£> * - w . S/) zyrMJ OZsjQ, tn Exn vi «/>Ό ΕΌ_·
- -co - - - - . - -X XX XXXXXXX*-’· CO *3- OJ W W T-< r-rl Xt OJ s-z co o a m σ» o m o moj m
CTir-JI—rffflCJinrO . . . . . . · . ·- · íX,..
ojcocoxf-mr^r^o-cor-H o
o xr ό
</>
o
I «Ο
-σ
X rs
U>
co cn cn
- - »*> ·*-*· -to ***>-<* Ε EX -<0X3 * *rHX -' ΧΧ*-*τ^ΧΧ CMCM tw-i *»✓%—-tO *-*’»—*·
CMOY tO CM ·Γ* CO CO -cn*<r • - · to· · cm co · tor*- - <0-0 -to δΧΛ toX? - -co - - XX XXXX CO CM r-< r-< CM oCn
CMC*·: tO .« mx •ŤJ· s-z
-to to ·-f*X cn OtO co · ♦ o
G> τ—4 tO CM CO O CM O t0WN.lO©'<O CMCOCO^tOC* . Έ.
o tox •co t*- *-* <*· to ε • -x Χ^~» tO*-*
O CM UO •O •O. GOt—1 řM
X
X
S o
xr *»<
o tZ)
X o
.o o
co cn to
O
X u>
o
X n
«σ
O •*7 cn
- 68 «· · · ···· • · 9 9 9 • 9 · · 9 • · * ··· ·
9 9 9 • · 9 9 9
MS data | Ή nmr data o
o.
Ν , c
<0 •P
C
MJ c ϋ ij 0) '(0 u e o 2 N w >
o ΛΟ Lf) CQ UO
O-CO » CO ·*“*
- - V)
OJ <> » wzr
- '-*-H ^X'EN ···*-><£
X
CĎlO .· •s^kOLO *3- CO o> ·>—-> • - (Λ
Ν'·'
ΙΛ_ *cj- -CO sz.x - CO CM {Sj řM
X
X o
o xjUO
UJ ro
Oh
LD
LOGO
04*53
V5X3
XX
NO r-H CO
CO LO·—' • Ě w>
-jo ZE -”5TX •o·—- *—X ε
-TT ZEcnrxi ld -lo · » co xro lOCO
- r— o- ví
Z3Ž ΛΛ/ΤΟ JJ </)' *OJ
- - ε E?X
- «-«Uj XXvz. CMOJ
OJ xfr CM · .Chxr-*sr 04 CO S
- · to •^.•ex
- -CO .xx. x CO CM
- - UO - </)
- <Z) CO • wo · wx
X - —-J <HXxe X^ t-MI · ·τ—I *—< z 1S. s> o cn 1 -σ lo ϊμλφν -cm • GWiaxx©
LO - . ~.C\J -w—»
Φ rs. Ν. --' Φ x-v - - -co ->-*>
SVS-x—. ζ-S ť< t/) V5 (ΛΧ3 ΙΛ · Ě ΪΧΧ?: r-H r-H Oj r—1 ’ ZE tH «—Η - u0 **>
3:.3:3:10 «r-Η CM »”·4 v·“*
H oco mwoooov~« -ο<3<ώ ir> ,-i ld co ro tn 3: o - ·
-.....*e- -00 c\j ro ro xt \D co >—<
OJ - - oj lq o. .*—* ud · w Η E CJ - LO - . CDC0 XXX -OJOJC0 CJ - <-s *-> *-χ χ' x—\ </)
- </) x-s -xzldcjlq ε-££νΠ^ tŠ^m - - s-χχΓ ,C0 ΆΑ >*%. - WO X)
G? CO CO - - Ch xxx • - -ťHN-N
OJ -** χ—* 4 .<-*· ’ ’ E u> Ě OJ - - -coo ο-χχ·χο'ιη • NN*-<· · ·
OJ ·*-- <-> >—ΌX>
X
CM cn r^ x/ϊ t/) XX
OJ O coo
M
Ž
O
Ό •sr o
uo x
o
UJ
X o
o •53uo
UJ co co <0 ····
·· ····
| VO | * | ||||
| ιλ *2 - - Π - · * * *43 eěxe wjxjtoox* | ·. z—x - X*“s | o-r< | z—>. z~>. | ||
| . E <-* - tn - | co - | - - - V) - - 1/5 | |||
| H . * E ***** -c** • SX -Τ3ΣΓ *T~ ιχ -,—ι -O | -o Č5r-< rH | UWWZ TDT3ZE - - · ν-H — τ—H | |||
| χχ4*± χιχι •^3- C\J 1 r—1 CM CM CM | *ςίΓ X χ X ZZ cn ><_-CM s>T-HC\JrH ♦ | XXX X .XX^-> cmcm<£>cm cm cm | |||
| v—-CO s-*Γ-- | *-*- «Λ | s^iZ- x^z- v-X *—' *—*· *—*· CO . | |||
| *© | CM LO CM CO - CO CM CO CO UO--ι · ^Tr^Smconr-oo . . . . ·. r—< C0 CO .«5 O-ťD | UO CMCM r4f\l -kDCMCUkíO - --sr -sr · co cd to o co - uo - - - ε CO^ kOMOc*.^ | V) -X Xr-t τ—! ' ό | Lí2 t~4LOOlOCOlOCO co lo ΚΦ cn cm cn o . . - » « · · v—4 cm co <O «0 vo r*-: r*~- | |
| z-^ - · - -·Γ3ΟΤ> | · · · - · .« Z—X. | ||||
| α •« -ο U £ | χ«“χ. X—> Ú> EU1X6W ω »λΧ>Ί3 xx* .χχχχχϊΧ'*-μ* CM CO CM τ—< Χ-» »—« ♦—i CM «—< οοσνιηοσν ·φρ.νφφ Ohr-tr^tOr^XC^r^GO · · . . . , . - ΌΟ cm CO CO Ό- vČ>.*->SO r^· t-h τ—< | XJx-κ . *Q x—T~l · jowxjow w O .·«=> • -co - - - -00 00--1 XXXXXXXN CJ CO C\3 r-1 •T-1 —C\3 · - --** co -—i uo o oo co co o ·*_χ_· Ol OJ S. UO IS. CO ΙΟ Γ-~ X -C X . . . . . . . -CM -—i r—1 | Ε ιλ «Λ E w Ε E - x’ XX x’ x’ x' x 5 U0 co CO CM -T-i 1—1 -sr .*-^ XX X—' XI* -—> 4 *—* (Λ UO τ-ikOUOCOCM -00-—i kD CO U0-—i OO X WO «v—< · C5 | ||
| X. | CM CO CO -a* UO UO 1— Γ-- | x^z x-z x««z- | CM CO CO UO LO v** F< v-H | ||
| 0) | ZZ x o o ^j- | řsJ | |||
| «Η 0 ft | x X o o Ό | I o - o | |||
| ft Ν 0 | o uo X o | o vo x ,o | o </) X o | ||
| Μ | » •dP | & | to | ||
| Ό | <Z) | <Z) | |||
| 0 | LU | LU | |||
| ε | |||||
| (0 | |||||
| +> | Z-S. | ||||
| (0 | β | ||||
| Ό | Ν | ||||
| W | β | ||||
| 0) | |||||
| ε | +> | ||||
| C | |||||
| «-i | |||||
| O | O | ||||
| O | O | ||||
| <0 -μ | CO | v—Η <D | |||
| ο | co | ||||
| 6 Λ | vo | lD | |||
| ' β | ο | j 5=? | o | ||
| Μ | 01 | —* | «Ο o z kC | 4Π | |
| ‘10 ε 3 ω | Μ Ο Ν > | .«c i O i kC ! t~i | O *n *7?· ~*^c- | ||
| L? | ro o | o' | |||
| ) | |||||
| O | o | ||||
| •C1 | VO | Γ-*. | |||
| ^-1 | , | ||||
| •—1 | o | ||||
| 1 |
• - . F IZ) x-x x—X z—«. · 4J WWl ...
• X X X X CJOJCOOJ όόό
X.X.±1 Oj OJ * t/í x
X
OJ
COr-< U) o ď)GOlf) GO-m CO tO r— cO Ch OJ cO cd
CO -r“!
O oj co co jo co κ·Κΐ\»—<
O cd o co r-co • -OJ :xco· 1CO '
Z S—* P— <O<\J co lO
Φο (Λ r— cn « ' -*^X r— r— ΙΛ Μ
- -X. r-i CO Ό Ό —* Γ—
XXVP oj
MS data _ 'ti nmr data hmota (intenz.) mod rozp./pole
| *r4 | |
| č | u |
| M | OJ |
| '© | u |
| e | 0 |
| 3 | N |
| tn | > |
»o j£ to c/3 ε </) ÍÉ ·Μ Ό
X X* X X X-X X X kO CO <O OJ r-4 r-H »—t r—<
- LO JO V7 <
•X
X«-h o
OCO o to uo co co *ιη»~<
Γ— G> CO r-H CO χ to r— • ir»í · '·» ♦ C3
OJ CO· CO tD CO * Γ*·* C0 CO· T~i
O o
5ζ* o
s
I ' CS>
~O (Z)
OJ CO CO Γ— Γ— — c
. - - - - -op > Γ— ČO
V) V)
XX
CO’-*
LOXJ X co
W) r—r— ΕΞ X ό
CÓ
CO OJ lOLO ♦~h CO OYUO
OJ CO CO CO Γ— <<r εΌ'^ο· - - OJ
XX<n. ’ C0~-<p\0
- - tn tn
Zj co X X
- - <o *-» cn XX—s_OJ OJOJ to ΓΟΟ GO « OJ LO * Ό CO LÓ CO CO OJ oj <O ·· -r«*— z-*·» . - - tn tn *
χ.·χ XXX CpfO OJ OJ t—* en to o to co co O r— cO *—< Oj CO <O CO PLO xr coocn ♦ tp r-cno • . · ♦ «—Η
P— r— r—
LO
OtóO - ·. - X x-xxrn τ—,
OCOtOr-H tnepr— · ' · ’ -O
Ρ— Ρ— Γ— r-H tn
E TO X? Ό Jtá
XX x X _ Λ—ι C\J CM r-M hj
X
X o
o «sfr o
co
QO ' CO o
5T
O
CO
X
O tZ)
LxJ
| x> | O | o |
| O | o | |
| r*—( | r—4 | *“* |
| *»-z | '—' | |
| cO | CO | co |
| · | cn | cn |
| O | co | co |
cn cz>
Oj cn • · A A
| c | υ |
| kl | ω |
| •IC | u |
| E | 0 |
| 3 | N |
| V3 | > |
>o
CM
CM kO «—i ·
ΜΓΚ kO - CO · uo · co
- kO -4-J «->. CO -f·'£ X
- . z-x c/) ·τ-4 x m ' kO LO - X Ό
-X<-« -kC >x rO x Cm · CM · kO · • ovr··^ kO c\j z-k *->··· - ε to cm co •C'- V)
- * --Q
Τ3Ό .WX
TXT i—4 r—< »—4 ΛΖ O X-ZCT>
CO LO r<O3 *-* O co
CO LO · LÓCO «Γ0 ) « - W
J/-x . V>
CO co • 03 - - -x~>
k£> CM z->, z-s CO • ε-σ-σ . -r- - - -x
XXX*-» C0CM>h t/3 tn
-CM x
CO ' ^z 4-» VJ-X 4Λ • -T—i -CO
COXX ΧΧ’ςΤ ♦ Cm cm cm r-ι · cm >-* ' '•—s
X3X3X3 • - - - X XXX ' CM t—i f—«
C*cnoto kOCOO’* • ·' -o
Γ-. Γ''. Γ*- r—<
• CO
-r%X x
SCO CM '•'SŽS-*
X. ·' kOCO^-f s>Q.rx
CO CO CO r-»
·.» 4-J L0
CO - kOXX -CM CM CM *—* *—* x:
CM’
LÓCO tO «—M kO c-.
O
-r·^ cn lócm ‘LOkOCO « .. . -o z r>- c- *—i : i
CO - - -Ž-xz^z-x tz) •ΙΛ-Ό W r- .- · -x XXX ' v> v> ε ^s- - -COtÓCMLÓ
XkDl^rH *zr · - o *z’N hsCOr-)
XX (OtH lO P*». r~4
É w víxό : -o
- - -T-4 -tor-%.1—-»
X X X sz X <© kO ťo kO cm - - -tn '^z^zOXzfx.
CO ΕΌ o-go^ «xt - - -;x rs-OíS-M3'CM.^XX
- £CO CM CM CM CO -c- -^Ζ· ν-<
X CM
- - - tn -ÍMOOr^ ·>-ν·^ζ-^ .z>w.ř%C>
tn tn x tn - . o . .. .tnt^ao x xx x x-^r CO CM CM CM t—< - - V-z X-z x_Z X-Z *MZfS..ZX z—x » T3 Ť? th OC3LÓCOCMLÓ - - CO CO LÓ VD iHW-XX X • · · · · · CM t—*
CM CM CO U3.N-ÍS <-*x^
- - - tn ό
O •^r o
oo
X
Q
Mt
Ό fM o
.o o
LO
X o
X?
X
O o
*cr >s.
o o
\O
TO co co r—í rM3 en kO
ÍZ\ dT
C\J cr.
cr
r ·· ·· ···· • · · · ·
CM
-t—H tnto
CO tOCn tn ♦ •AD tO
X X CM ·<τ co wOvs^XO· o · cm c tnCDCMtOx-' Φ •tD ’ CO r~f -CM · Lf) CD - *-> < CM N CO tO tD tž> w · - tn CM X5 CM Ό CO tO 4-3 X • C C QJt-h r-H íC - ro
CM n
-mm rx čoco
-rxco
-X? <χ ro m O 4-3 U ψ-Ω
WO
C'X tn to
CM CO cn
MS data _ j Ή nmr data hmota (intenz.) mod rozp./pole • (O nh' >->C0 4-J CM 4-3 · Φ -CM 4-3 CO
X v . CO ‘ to * '''e-ŠxS o • «μco tn tn
4-3 ΦΧ »— co s>x £cm
G.
<ϋ4··θ.
U tD 4-3 · to tn >X :pp
CO >.oo.
4-P CO' tn
XX
χ.ε. ε
OCM - S—xx
4-3 CM-r-H O*-'*-CM
X ·€©£. m íx m W Γχ o tn
W 4-3 - - d) Z\ /X φ Γ-·σ e w Ό cxx £3 -e- CMrM <0 V?'—*'—*
-ro
Xco .
T-4 · x-*C0
0*0 tn C-P • ro Φ rCO om c .£· -ντο CD tn
CM' tn
SX •CO
CMx- co w
-©•ÍMCMN m to cm oó co
-to rxtx co tn * - tn
X tn to ε tn -Q cO · A - - XX XX XX CM «-4 mM1 'iS ^XCO -.co co vo rx rx rx co
X tO ) OtflCW r-H CM ) co m co m co co ε co ox • cn tn x mX> ε tn χχ’χχ’χχ*
CM v*4 T—+ CM »—4 «—r vr ^x CO X>
• r^CQ X^
CM ’ χ^ΓΟ'-χ tn
CO - CO—-X •
CM •'s
X
-GOrx to ♦co co xw w · · x-χ CM —» t tn r—t -^r *
ÓNX • -co r4-OÍÍ O tn tn
-cp tOCM
-rx
4-P * X tn
CO CM moo
Ό ΙΛΌ
CM vr -CM tO tO -vp tn X tn co XX Cm »—r
X *T T r CM τ-H CM
CMLOCM ωΐΧΌΊ rx Γχ rx
S Z”X 4«~X
ΌΌ tn
XXX CM CM T-4
ΓΜ i
o • O 4sr tz>
ro
Cm to
NI i
o o
m tiJ cn o
to řM
X
X •O o
rx
CO to
| c | υ |
| 0) | |
| '15 | kl |
| £ | 0 |
| •z | N |
| ω | > |
ď>
O >o o
ro
ΓΜ
W ro
C\J w
<0
-P
O
X
| Ή | |
| C | o |
| a) | |
| Μβ | u |
| e | 0 |
| 3 | tO |
| ω | > |
»o
Ώ CM c
Π3 x—>
r-í tO CO «Μ ’ Φ CMr— -Ω •O O ω*Ό x o
Ob Ξ
Ob ObX z—*.
o o
r*.
CO to ·>♦· φ • · •L·-• · • · • · ·
999
• 9 9 99
9999 _· 9 9 • · · • · · · • ·
9
Ob
O Γ— *3 < -lOlO . co tó
ΌΓΟ^ C tO Π3 - “
OX CM tOCO CO 4A X • <DCM COr—
O)
- ClO χ-s-r- CÚ Η to < CO O co X * tO
CM - · cnxx
-CO CM CM tO
4-> Φ^
I“ VJ
CX •r- x i_ T—í 4-i to o o „4J o o co co
LO PX p— ·<->·
C3b
X tO^ r—I - L/7 •-'XO
CP
CO
CP o
to £_
- - -_Q >o to; :xx' < i~4 <—< z\_/v^O roo p->%. «-Μ C*b to LO o · co O o
-<M - r-4
-co t/J.P·** X to r-Ί^-σ X ιο -X CM 4-> X +-*.
Φ r-r ' cm cn co tOCGGM - -r- tO ·
LD to - O r^- t—I -O ' v> 4-i to
JO ΤΖ3Ώ-Ω
XX XXX. •iř-4 ř-H CM CM i—<
Ob
LO CM CO lop- * • -to CO*Mto
-LOO •to 1—1 to
CO*
LO i_O •tor^rx
G> í r—i
CM' s=
X
- i/> - co
ΕΞ
X eo
X-S </) tO tO JZ5 to LO' xx:
•s e x x COLD co
P^ '
-LO
ZLO
ΟΟ'—'Χ 03 r-4
Ob •CM: -p^ cm
-CD :t£> - LO
OO 2 CO 4-5
LO P~- o x - r-H x-x '—'to £Ξ E=
-to
CMX
COt-4
LD «ir OLO C · fOLO
XX r—t <M
CM LO O cm
X to «—< 4-5
Φ tO • «—J3 O Cn CQ CX • -ř- r-t P-*. </5
XXX
COSO-rM <ObO
ΆΓΧ
C0©TX
ΟΓ^Φ
- -sr CM CM CO CO LO :co
-s ε XX
Ε <Λ -W
X* X X CM CM CM co
Ob cm I
LO to:
'· Ps P^ CG
OtOt LÓ CO <
to Cm>-< .· . -· - · H
COtOkOP- X -LQ to , -LO X.xtfX:x
ČM r4 **-*-**>. to ΌΌ
- ' -X L'ť. *T~ r-4 Cm pí ·<-* v—*
O lOlO LOGO • - CP
P^- p*< «—f o
xr δ
to t_3
Q
O
LO
UJ
CO to
LO
UJ co o
r-~co
LO
r
- 78 •9 9999
4J (0
Ό
CG
N
G
0) c
Π5
-P i O } ε
X3
| a | υ |
| ύ | 0) |
| 'tú | u |
| e | 0 |
| ω | > |
>o cx
LD ld -cx <n CO LO cj j-?
-bOn -C x lo cj - - to CO
GO - cj •'6M cj
X • COLD LO
-ldco .x .cn LD - CJ 1' tO CX LD OC-X • ♦ CJ CJ OJ ' cx ό
o
CD o
CX cx cx cx •r<
-<x : ld
LD ' tD
LD • to *—> u. ίο-O
LD o os CJ < fx CO i
> o > CJ -r-b » Ό to .-ts. · ·
XX
LO X tO LO CO - Ό©· 'XXXOvO Cj co <X>
Ch goco o
co' ecj x
CO O
LD JO « ♦ o JOO ζ~χ
- β ‘•o* ·
X tO —«θ’ * Z—> «JX
ΧΌ «-Η -CX L—X LD CJ · tn<^r^cocg to
-cx LOGO . · Ér
-LD x:
-Φ, uoco
Cn
CJ χ—χ » tO ld .c-X • co
CJ '-z o
o
Όžá
O cn
LD
JO
O χν to to
XX
CXO O lD
X V5 co -cx XX-CO CJr—I · *—· >»-z T>* o o CO*T
GO o
co
GOCO cn cj « LO O -c-x •CJ OJ'-LD <-x\O 4-3 ·
-CO
X
CO co čj;
O co « • oo 'STLOCJ^ • · e
-torto
X
O^· - * Xf r-H
X 1/5 Ci CJ · -tD ^χχω lD
ČX • co u
Í= •o o
**0CZ>
UJ •o
LD
LD <r—<
r^.
cn cn cj
CO
Γ>
LD CO CO
OJ<
GO cn •LDLD COLDO
- LD Γ-* z*-*» ~*77 to - -cn » Z—-v >—<.Χ^Ζ
X iSt tO co · -LD x x X xr CJ cj »—<
goco
- to z-^-C LO JO > ;Q UO orfE CJ eotn
->>tD lDCO co
CJ z—χ » t/5 tD JOX • CO
OJ u
i o
GO
X o
CX LD LD -z-^ rs. cx to · T—I to - ld cn . -X CO •pr «-Η - - - ‘A-'* <-H — Γ*Ή Z—'. to x to CJlD - -X «—O ζ-'Χ/τ-* ' Ε ·*-“^ ^~·ζ LDC—
JO x LD • -COCXi—i
Vp z“x v—z ·Τ~I .E -O - - ld oo »—< z-' x.-r^ to CO · - ‘ to
-χ./Γνχ'Χ' u X -» X3 LO JX COLDO - XCOt-hXX.X CJ · ·*—<ý—» s—-L01—x-xx-z
MS data H nmr data hmota (intenz.) mód rozp./pole »o lO locdoj
CD Ě Γ-χ ·· •zz ~~ — c4> in ld n oo Ό
-—s Lf3 C-- <-> iS) G> » -ΡΌ to □iuSSccara:
f\J i - τ—H ▼—H <ř--i
C9 I~»
CO tn · · o uP o co to toco cr> to · · ·
CO . ;p>. Γ-. CTl • CD lo to
OD
CTj
C\N toto
-co cd
Cd z-χ V) - tO r*• *C>-4 * · » « • · · • ·
CO - ΙΛ—1 · · ·
Ε Ξ E E tc w uo -rouo a>x xoxe~3::c eo cu · uo. c\i ch-τ-, £\J x z x-<:r**·' X-*’ X-** ' Λ—* ^zz
H-fSJ
ZE
CO CD 'LO loco co c\3 * U7
O oz :ČO
Cd^ *—< LO z—xx-z χ σ) o
Cd · - O Cd
Χ^Ζ-ν^τΗ . .. τ-H - CD -x-rCO-τ-Η
E to · voze •co to
-CD* >->CD t/> -L0ZZ ‘
CJ'O x rcsj X-*L0
É to • ch *-*<
<t 'djz XZ to
--to. o. ΖΣ COlO «—< - ♦ χ-< pn os
LO to
OLO · cotO tococo ' v—( .z
CO to^ LO 6
-LDZZ < tO ό to ze to e
-CD- - o o O^ZZ O Cd ó^coco
ΦΟΟ
ΓχίΩΓχ .CO «5- \ó
Cd
CO Cd CQ LO CÓ LO t-χ CD • - · -CD (On r-χ co ,-η ^ΖΕΧ^ H Cd Cd wx-^x-zO zz co COOÓ '-r Cd fS< ^3· lOCOCO * os ♦ - · t/J
Cd '· t ν>~σζζ o - -co ΌΖΕΖΕ X • Co Cd Cd
Cd o -*-* ‘χ—'
-o :to zQO
O LO •ti© O tO to ze ze o
o
O cZ>
ΖΣ.
O \O
Ό td
ZE
X o
o '*sr o
o <e>
CD
O
-ςΤ
-N.
O (Z) x
o *£>
Ό td
ZZ x:
§ *sr
LO
LO
LO
CD ro
O
ZZ tn
O o
CD •ZE
C í~>
ld
CO
CD
- 80 • ·· · • · · ·· ♦ 9 ·
• « • · • · · • ·· ·
9.· I o
to
-tO
X *-> CM tO
ΊΟ tO -CO x ox
CM · <
x^GQ r- -**?r tO^-co '·</>·· r- -co X tO
-tO
ΙΛ·<
tO' co.co lD
Ό 'TO -Γ0 X CDX CM ‘W—H co<r tn
-to co tnrx -CM X · or ro rx ós x •cm CM'
-OS'-—* *—Ί LO P · ··
-cox o co rx co •CMC*)' tO T>CT> ' - co -o X Φ X ’ 1—tΌ x^
CO tO ^X to co Cn x •cm CM
CM CM rx co cm co
X
CM £ >to^r
-tn <γχττ ' ό co ΊΟ ‘ •rx xcn cm · x^rx
CD »<-> CM tO • tO rx -x
X*-m tO .*M *cm «—í
X GO ♦ r—< · C5 x—'fx «—i c=>
o
-sr
CM Ό CÓ •tO co ^x ΛΛ tn -x
Xr-H CM <x to Ί3 ' -mx _l_ GO T—< CM · x-* -—όο
CM *3- . -w—i tO · · . - tOO fX ·.»—1
X το £ rx · ,· x chx - CM -·τ-4 CO to *—*Γχ w
- -r> -rx
-•sr «^x-rO.ΟΟ rxtn:
XX co •fx -CG cm rx O CO tO £
-o « X-rxX cm co χ-' rx χ-χ
KJ
X
X o
o
-^r
N
X
X o
o
Tabulka 10 co čo co
X so rv o
»u
| co<x | GO | |
| tmo to | -<r | Z—v |
| - -, - | • -o | - to |
| ^-tox ox | xrx tO T—i | *-x * |
| ε CM .rl | to | tort |
| • - x-^ CO χ-' | - -GO | - r—1 |
| X^— » | X x-^ | |
| So tn - rx | cm to ςο | CM |
| x^ - CM CO | -^r | O |
| . X - £ · | x - | |
| tncorx -co | CM CM rx | Cn , |
| CO X X | fx. x-* | rxo |
| • CM - *—< | ♦ « z—·» | •r—1 |
| CM x-*· «**· | CO CO ^-x to | co |
rx co cG
CM CO ' £ tO
CM CM tO
-CO x-to:
co to
- · -X
-COX r-<
COTx 05 uo
X •o
O
M•O to uO
-cr
XŤ .cr>
in o ,·. tO t©2E
O<CM tO ‘CM -to
-os —Ť- jj·}
HGS
-O
X **x · T-< ^3* 10 s—4 τ—H x* -to .·' X -o XT CO tO r-l O.'X •CM - (Owzxv-s » to £ toxr ·*· co CO XX.
• -T-iCO Cm co x-*.o
E
X.ro COt—i xr o Ό.«—í co co iOO rxo
CMfxo o
•sr
U)
CM ch
CO r~'~H co tn xr
X <O xť co rx to «<r oo tf)O opro
CO*-4
X
-to
ΦΦ · φ
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje farmaceuticky použitelné sloučeniny vykazující účinnost modulátorů multidrogové rezistence (MDR). Vynález poskytuje syntetické postupy příprav těchto sloučenin a postupy příprav farmaceutických a veterinárních přípravků, jež je obsahují.
Claims (9)
1. Derivát piperazindionu obecného vzorce I:
(I) kde
R1 je (i) skupina kde p = 0 nebo 2;
všechny Ra až Re, stejné nebo odlišné, lze volit ze skupin H, Ci-Ce alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika halogeny, Ci-C6 alkenyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Ce alkylthio, halogen, hydroxy, nitro, případně substituovaný fenyl, kyano, -CH2OH, -CH2COOH; -COOR11, -NHCOR11, -NHSO2R13, -SO2R13, -CONCR1 1 R1 2 ), -SOR13, -SO2 N (R1 1 R1 2 ) , -ΝίΡ1^12), -O(CH2 )nN(R11 R1 2 ) ,
-O(CH2 )nCOOR1 1 , -OCOR11, -CH2 OCOR1 1 , -CH2NHCOR11, -CHz NHCOOR1 3 , -CH2SR1 1 , -CH2 SCOR1 1 , -CH2 S (0)m R1 R1 3 kde m = 1 nebo 2, -CH2NHCO(CH2)nCOOR11, -N(R11)COR12,
-NHCOCF3 , -NHCO(CH2 JnCOOR11 , ~NHCO(CH2)nOCOR1 1 a -NHCO(CH2)nOCOR11; kde n = 0 nebo celé číslo 1 až 6, všechny R11 a R12 jsou nezávisle na sobě H nebo »♦··
Ci~Ce alkyl a R1 3 je Ci-Ce alkyl; nebo kterékoliv Ra a Rb nebo Rb a Rc nebo Rc a Rd nebo Rd a Re spolu tvoří methylenůioxy skupinu, nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, benzenový kruh, případně substituovaný benzenový kruh;
(ii) 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu obsahující nejméně jeden heteroatom volený z 0, N a S, přičemž tento heterocyklus je případně fúzně spojen s benzenovým kruhem;
(iii) Ci-Ce alkyl nebo Cs-C7 cykloalkyl; nebo (iv) Cs-C7 cykloalkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6 alkenylem;
R2 je H, C1-C6 alkyl případně substituovaný skupinou N(R11R12), C3-C6 cykloalkyl, Cz-Ce alkenyl, -COOR11, kde R11 má výše uvedený význam nebo představuje fenyl definovaný jako v bodě (i), ale nepředstavuje H pokud R1 je nesubstituovaný fenyl; a jedna ze skupin R3 a R4 je H a druhá je skupina obecného vzorce A:
kde q je celé číslo 1 až 4, r = 0 nebo 1 a R5 a R6, jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo C1-Cs alkoxy, nebo spolu R5 a R6 tvoří methylendioxy skupinu; a ----představuje dvojnou vazbu nebo pokud pro R1 platí definice bodu (i) je ----- dvojná nebo jednoduchá vazba;
• · « · • · « « * · 9 • * · ·
9 9 » » 9 nebo farmaceuticky přijatelné soli definovaných látek.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenylová skupina definovaná jako v bodě (i), kde jeden ze substituentů Ra až Re je volen ze skupin hydroxy, Ci-ϋβ alkoxy, -NHCOR11 , -COOR11, -N(R11R12), -O(CH2)nN(R11R12 ) , -SO2R13, -CON(R1 1 R1 2 ) , -NOz , -SO2N(R11R12 ) , -SOR13, -N(R11)COR12 a halogen, a ostatní čtyři ze substituentů Ra až Re jsou H.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je fenylová skupina definovaná jako v bodě (i), kde všechny substituenty Ra až Re jsou H, něho jeden z Ra, Rb a Rc je halogen nebo C1-Ce alkoxy ostatní z Ra až Re jsou H; nebo R1 je pyridyl, furyl nebo thienyl;
R2 je H, CH3, cyklopropyl nebo fenyl; a jedna z R3 a R4 je H a druhá je skupina obecného vzorce A, kde q = 2 a obě R5 a R6 jsou methoxy.
Sloučenina podle 4-pyridyl, 3-furyl, nároku 1, 2 nebo 3, kde
2-thienyl nebo 3-thienyl.
R1 je
Sloučenina volená z:
N-(4-(2-(6,7-Ďimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)~4~((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-ethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9112)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)feny1)-4-((3Z,6Z)-l-benzyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperaziny1 iden)methylbenzamid hydrochlorid (9113) * » « • · » · »· · · • *·
Ν-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethy1)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-piperazinylideji)methylbenzamid hydrochlorid (9114)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isoehinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(3-furylmethylen)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9108)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6 Z)-6-(4-methoxybenzy1 i den)-1-methyl-2,5-d i oxo-3-pipera2inyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9109)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(4-chlorbenzylxden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9091)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9092)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)feny1)-4-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9093)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2- i soch inolyl) ethyl )f enyl )-4^-((3Z,6Z)-1-methy1-2,5-dioxo-6-(3-pyridylmethylen)-3-piperaziny1iden)methylbenzamid hydrochlorid (9110)
44 4 ·
4 4 4 4·· • · · · • · ♦ · * 44 444
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2/3,4-tetrahydro-2-isochinolyl.)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,
5-dioxo—6-(3-thienyliden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid hydrochlorid (9111)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methyl-2,5-dioxo-6-(3-thieny1 iden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9155)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-2,5-dioxo-6-(3-thieny1 iden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9160)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-i sochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9157)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Ζ,6Z)-6-(2-chlorbenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9158)
N—(4-(2-(6,7-D imethoxy-1,2/3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-furyImethylen)-1-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylhenzamid (9159)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tefrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6 Z)-6-( 3-methoxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9156)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)feny1)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-ethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9139)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-cyklopropylmethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9141)
N-(4-(2-(6,7-D i methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4—((3Z,6Z)-l-allyl-6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9178) ····
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy—l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3 —((3Z,6Z)-l-allyl~6-benzyliden-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9179)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethy1)fenyl)-4—((3Z,6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9193)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methyl-6-(1-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9194)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9195)
N- (4—(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4—((3Z,6Z)-6-(2-furyl)methylen-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9196)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)~
-3-((3Z,6Z)-6-(2-furyl)methylen-1-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9197) • · ···· • · «
Ν-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methy1-3-pyrrolyl)methylen-2, 5-d ioxo-3—pi peraz i ny1 i den)methy1benzam id (9198)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(l-methyl-3-pyrrolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9199)
N-(4-(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochlnolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9209)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methyl-3-indolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9210)
N-(4-(2-(6,7-Di methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(3-methylbenzo(b)thien-2-yl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9211)
999 9
9 9 9
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9 9
9 9 · 9 9
99 9 99 9
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2—isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methy1-6-(1-methyl-3-indolyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9214)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(3-methylbenzo(b)thien-2-yl)methylen-2,5-d ioxo-3—piperaz i ny1 i den)methy1benzam id (9215)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3—((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-methoxykarbonyImethy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9217)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-6-(2-methylpropyliden)-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9228)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)fenyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-6-cyklohexyImethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9229)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly1)ethyl)feny1)-3-((3Z,6Z)-l-methy1-6-cyklohexyImethylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9230) * · * • 99
999 9 • · • 9 9 • · 9·· ·
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethy1)feny1)-4-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5—dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliden)methylhenzamid (9231)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl) .fenyl)-3-((3Z,6Z)-l—methyl-2,5-dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliden)methylhenzamid (9232)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-1-methyl-6—( 2-methylpropyliden)-2,5-d ioxo-3-piperaziny1iden)methylhenzamid (9233)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetráhydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—4—((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbutyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylhenzamid (9234)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3,3-dimethylbuty1iden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylhenzamid (9235)
99 ··· · • · · • · ··· • · fi-(4-(2-(6, 7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-4-((3 Z,6Z)-6-((4S)—4-isopropenyl-l—cyklohexeny1)methylen-1-methyl-2,5-dioxo-3-piperazlny1iden)methylbenzamid (9236) g-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-l-karhoxymethyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9241)
N-(4-(2-(6,7-D i methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-((4S)-4-isopropenyl-l-cyklohexenyl)methylen-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9250)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-1-methyl-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9260)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-4-((3Z> 6Z)-1-methy1-6-(2-naftyl)methylen-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9261)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)-3-((3Z,6Z)-l-methyl-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropyliden)-3-piperaziny1iden)methylbenzamid (9266) • · · · fl fl flfl • fl flfl flflflfl • · · flfl • · · flfl flfl *
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochittolyl)ethyl)-4-((3Z,6Z)-1-methy1-2,5-dioxo-6-(3-fenylpropy1iden)-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9267)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z )-6-(4-acetoxybenzy1iden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9272)
N-(4-(2-(6,7-Dimeťhoxy-l,2,3,4-tetrahydro—2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-acetoxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9273)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(2-acetoxybenzyliden)-l-methyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9274)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzy1iden-1-(2-dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9275)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(4-hydroxybenzyliden)-1-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9276) φφφφ • · φ
φφ φφφφ ♦ · · φφφ φ • φ • Φ φ
Ν-(4-(2— (6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzyliden-1-ethoxykarbony1methy1-2,5-dioxo-3-piperaz iny1 i den)methylbenzam i d (9299)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z )-6-(2-hydroxybenzyliden)-l-methy1-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9300)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tétrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)-3-((3Z,6Z)-6-(3-hydroxybenzy1iden)-l-methyl-2,5-d ioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9301)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)—3—((3Z,6E)-1-methy1-2,5-dioxo-6-pentyliden-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9306)
N-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl)fenyl)— 3 —((3Z)-l-methyl-6-benzyl-2,5-dioxo-3-piperazinyliden)methylbenzamid (9308) ·· ···♦
ΦΦΦ· · • ♦· φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦΦ φ Φ· • ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ • · φ
ΦΦΦ ΦΦ • φ φ φ
ΦΦΦ φφ
6. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a jako základní účinnou složku sloučeninu nárokovanou v kterémkoli z předcházejících nároků.
Způsob přípravy sloučeniny vyznačující se sloučeniny obecného vzorce II, definované v nároku 1, ti m , že zahrnuje reakci kde R1 , R2 a-----jsou definovány jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III:
(CHáq —N (ΠΙ) kde jedna z R7 a Re je H a druhá je -CHO, a q, r, R5 a R6 jsou definovány jako v nároku 1; v přítomnosti báze v organickém rozpouštědla; a pokud je to žádoucí, převedení výsledné sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 5 jako modulátoru multidrogové rezistence.
·· ····
9. Použití sloučeniny definované v kterémkoli z nároků 1 až 5 při přípravě léčiva určeného na modulaci multidrogové rezistence.
10. Sloučenina obecného vzorce III:
(HI) kde q, r, z R7 a R8
R5 a R6 jsou definovány jako v nároku 1 a jedna je H a druhá je -CHO.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426224.3A GB9426224D0 (en) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ190097A3 true CZ190097A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=10766589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971900A CZ190097A3 (cs) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Deriváty piperazin-2,5-dionu jako modulátory multidrogové rezistence |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0799222A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511384A (cs) |
| CN (1) | CN1175253A (cs) |
| AU (1) | AU698828B2 (cs) |
| BG (1) | BG101602A (cs) |
| BR (1) | BR9510410A (cs) |
| CA (1) | CA2207500A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ190097A3 (cs) |
| FI (1) | FI972660A (cs) |
| GB (1) | GB9426224D0 (cs) |
| HU (1) | HUT77943A (cs) |
| IL (1) | IL116525A0 (cs) |
| NO (1) | NO972937D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ297847A (cs) |
| PL (1) | PL320916A1 (cs) |
| SK (1) | SK83697A3 (cs) |
| TW (1) | TW358094B (cs) |
| WO (1) | WO1996020190A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510909B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100354265C (zh) * | 1996-10-18 | 2007-12-12 | 埃克森诺瓦有限公司 | 邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途 |
| GB9717576D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| ES2255311T3 (es) | 1998-10-08 | 2006-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicoticos). |
| IL150430A0 (en) * | 2000-01-18 | 2002-12-01 | Nereus Pharmaceuticals Inc | Cell division inhibitors and process for producing the same |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| US7935704B2 (en) | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| ES2295695T3 (es) | 2002-08-02 | 2008-04-16 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Deshidrofenilahistinas y sus analogos y la sintesis de deshidrofenilahistinas y sus analogos. |
| US8129527B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| CN103396372B (zh) * | 2013-08-09 | 2015-05-20 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用 |
| MX2017011374A (es) | 2015-03-06 | 2018-01-23 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras. |
| WO2016144636A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| CN109516981B (zh) | 2015-07-13 | 2019-10-22 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
| KR20180105685A (ko) | 2016-02-08 | 2018-09-28 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물 |
| KR20190015361A (ko) | 2016-06-06 | 2019-02-13 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법 |
| JP2020503363A (ja) | 2017-01-06 | 2020-01-30 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | チューブリン結合化合物およびその治療的使用 |
| CA3052190A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing neutropenia |
| CA3089226A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994001408A1 (en) * | 1992-07-10 | 1994-01-20 | Laboratoires Glaxo S.A. | Anilide derivatives |
| GB9217331D0 (en) * | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1994
- 1994-12-23 GB GBGB9426224.3A patent/GB9426224D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510909A patent/ZA9510909B/xx unknown
- 1995-12-22 JP JP8520301A patent/JPH10511384A/ja active Pending
- 1995-12-22 CN CN95197672A patent/CN1175253A/zh active Pending
- 1995-12-22 AU AU43100/96A patent/AU698828B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003027 patent/WO1996020190A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 PL PL95320916A patent/PL320916A1/xx unknown
- 1995-12-22 EP EP95941797A patent/EP0799222A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-22 NZ NZ297847A patent/NZ297847A/en unknown
- 1995-12-22 CA CA002207500A patent/CA2207500A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 CZ CZ971900A patent/CZ190097A3/cs unknown
- 1995-12-22 IL IL11652595A patent/IL116525A0/xx unknown
- 1995-12-22 SK SK836-97A patent/SK83697A3/sk unknown
- 1995-12-22 BR BR9510410-0A patent/BR9510410A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 HU HU9800398A patent/HUT77943A/hu unknown
- 1995-12-23 TW TW084113836A patent/TW358094B/zh active
-
1997
- 1997-06-11 BG BG101602A patent/BG101602A/xx unknown
- 1997-06-19 FI FI972660A patent/FI972660A/fi unknown
- 1997-06-23 NO NO972937A patent/NO972937D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1175253A (zh) | 1998-03-04 |
| BR9510410A (pt) | 1999-09-08 |
| PL320916A1 (en) | 1997-11-10 |
| CA2207500A1 (en) | 1996-07-04 |
| NZ297847A (en) | 1999-04-29 |
| GB9426224D0 (en) | 1995-02-22 |
| NO972937L (no) | 1997-06-23 |
| WO1996020190A1 (en) | 1996-07-04 |
| AU698828B2 (en) | 1998-11-05 |
| EP0799222A1 (en) | 1997-10-08 |
| HUT77943A (hu) | 1998-12-28 |
| TW358094B (en) | 1999-05-11 |
| AU4310096A (en) | 1996-07-19 |
| SK83697A3 (en) | 1998-05-06 |
| JPH10511384A (ja) | 1998-11-04 |
| ZA9510909B (en) | 1996-08-30 |
| BG101602A (en) | 1998-02-27 |
| FI972660A0 (fi) | 1997-06-19 |
| FI972660A (fi) | 1997-08-22 |
| NO972937D0 (no) | 1997-06-23 |
| IL116525A0 (en) | 1996-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ190097A3 (cs) | Deriváty piperazin-2,5-dionu jako modulátory multidrogové rezistence | |
| CA3032795C (en) | Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof | |
| KR20190092542A (ko) | Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| CN108329311B (zh) | 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用 | |
| EP1122242A1 (en) | Cyanophenyl derivatives | |
| KR20150133172A (ko) | Mk2 억제제 및 이의 용도 | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| TW200526549A (en) | Novel biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors | |
| CA2624253A1 (en) | 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-ones | |
| CN106536491B (zh) | 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺 | |
| JPH06263759A (ja) | 抗腫瘍組成物および治療方法 | |
| TW200418857A (en) | Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders | |
| TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
| ES2351393T3 (es) | Sulfopirroles. | |
| TW200838516A (en) | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators | |
| EP2928466B1 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
| TW200914438A (en) | 3-disubstituted indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof | |
| WO2021041976A1 (en) | Perk inhibiting indolinyl compounds | |
| US11834432B2 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| Zhang et al. | An Environmentally Benign Cascade Reaction of 1, 1-Enediamines (EDAMs) for Site-Selective Synthesis of Highly Functionalized 2, 10-Dihydro-1 H-imidazo [1′, 2′: 1, 6] pyrido [2, 3-b] indoles and Pyrroles | |
| IL103019A (en) | Anti-tumor drugs containing dihydropyridine history, certain new compounds and their preparation | |
| WO2008053863A1 (fr) | Nouveau composé ayant un squelette de 1,4-benzothiazin-3-one ou un squelette de 3,4-dihydroquinolin-2-one | |
| JP2023525116A (ja) | 免疫調節剤としてのビアリール環結合芳香族複素環誘導体の調製およびその適用 | |
| CZ288935B6 (cs) | Piperazindionové deriváty, farmaceutický nebo veterinární přípravek je obsahující, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| JP2022547200A (ja) | 三環系構造を有する芳香複素環式化合物、およびその調製方法と適用 |