JPH111476A

JPH111476A - 多剤耐性のモジュレータ

Info

Publication number: JPH111476A
Application number: JP9192989A
Authority: JP
Inventors: Adnan M M Mjalli; アドナン・エム・エム・ミヤリ; Sepehr Sarshar; セパー・サーシヤー
Original assignee: Ontogen Corp
Current assignee: Ontogen Corp
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-01-06
Also published as: CA2207753A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】重大な副作用を呈することなく、癌化学療法
剤に対する多剤耐性細胞の感受性を回復させる化合物を
提供する。【解決手段】下記式（１）のイミダゾール誘導体およ
びその医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ₁は、モノ、ジおよびトリ置換フェニルまた
はチエニルから成る群から選択され、その置換基は
（ｉ）置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルコキシ
（置換基はＨまたはＣ_１〜６アルコキシ）、（ｉｉ）Ｃ
_１〜１１ＣＯ_２Ｒ_５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ_５
（Ｒ_５はＣ_１〜１１アルキルである）またはフェニルＣ
_１〜１１アルキルから成る群から選択され、Ｒ_２および
Ｒ_３は、モノ、ジおよびトリ置換フェニルであり、その
置換基は（ｉ）ハロゲン（ｉｉ）Ｃ_１〜６アルキルアミ
ノもしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノから選択さ
れ、Ｒ_４は水素である］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なイミダゾー
ル誘導体、該誘導体を含む新規な医薬組成物、それらの
使用方法およびそれらの製造方法を提供するものであ
る。そのような化合物は、多剤耐性細胞の癌化学療法剤
に対する感受性を回復する上で薬学的に有用である。

【０００２】

【従来の技術】血液腫瘍および充実性腫瘍という悪性腫
瘍の治療における重大な問題は、腫瘍細胞が化学療法剤
に対して耐性を示すようになり、その後患者が再発する
ことである（Bradley et al., Cancer Res.49:2790-279
6, 1989; Raderer and Scheithaurer, Cancer 72:3553-
3563, 1993）。その耐性のために癌患者は、抗腫瘍薬に
反応しなくなる。これは、形質転換した腫瘍細胞は多く
の薬剤に対して臨床的耐性を示す傾向があるからであ
る。複数の化学療法剤に対する耐性細胞の出現は、初回
発現時（内在性耐性）または再発時（後天性耐性）に起
こる。これらの現象はいずれも、多剤耐性(MDR)として
知られている。ＭＤＲは腫瘍細胞におけるある種の変化
に関連しており、膜透過性の低下およびエネルギー依存
性流出機序による細胞からの薬剤脱離の増加などの細胞
内抗癌剤蓄積の低下を起こす。この機序についての研究
により、化学療法剤に対する耐性を与えることができる
遺伝子の特性決定が行われている。これらの遺伝子の一
つであるＰ−糖蛋白すなわちＭＤＲ１遺伝子の過剰発現
によっていずれも主要な化学療法剤であるアントラサイ
クリン類、ビンカアルカロイド類およびポドフィリン類
に対する耐性が生じ得ることから、この遺伝子が強く示
唆されている。ＭＤＲ１はＡＴＰ依存性流出ポンプとし
て作用する１７０ｋＤａの膜糖蛋白（ｇｐ−１７０また
はＰｇｐ）をコードして、多くの無関係の有機化合物を
細胞外に輸送する（Juranka et al., FASEB J.3:2583-2
592, 1989）。ｇｐ−１７０の発現レベルは、薬剤耐性
の程度に相関することが明らかになっている（Raderer
and Scheithaurer, Cancer 72:3553-3563,1993）。ｇｐ
−１７０は、あらゆる種類の抗新生物剤を含む多様な種
類の構造的に無関係な化合物を積極的に排出するポンプ
として作用するように思われる。別のＡＴＰ−依存性膜
流出ポンプであるMRP遺伝子産物も、他のＡＴＰ−依存
性酵素機序を有するものとしてＭＤＲ現象で示唆されて
いる（Krishmanacharyand Center, Cancer Res. 53:365
8-3661, 1993）。

【０００３】抗腫瘍化学療法剤として有用であってＭＤ
Ｒが認められている薬剤には、ビンブラスチン、ビンク
リスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン
（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プリアマイシ
ン（pliamycin）（ミトラマイシン）およびアクチノマ
イシンＤなどがある（Jones et al., Cancer(Suppl)72:
3484-3488, 1993）。多くの腫瘍は本来的に多剤耐性で
あるが（例：結腸および腎臓の腺癌）、他の腫瘍は治療
時にＭＤＲを獲得する（例：神経芽細胞腫および小児白
血病）。

【０００４】一部のＭＤＲ腫瘍細胞に対する通常の薬剤
感受性を部分的もしくは場合によっては完全に回復する
ことができる構造的に多様な各種薬剤が確認されてい
る。これらの化学増感剤は薬剤流出増加を逆転させて、
ｇｐ−１７０を妨害する能力を持つことから有効である
と予想される。これらの薬剤には、カルシウムチャンネ
ル遮断薬（例：ベラパミルおよびニフェジピン）、カル
モジュリン阻害薬（例：トリフルオペラジン）、抗生物
質（例：エリスロマイシン）、心血管薬（例：キニジ
ン）、アントラサイクリンおよびビンカアルカロイドの
非細胞毒性類縁体、臨床的に有用な免疫抑制剤であるシ
クロスポリンＡ（およびそれの類縁体）とＦＫ−５０６
（およびそれの類縁体）ならびにシクロペプチド類の誘
導体などがある（Lum et al., Cancer(Suppl) 72:3502-
3514, 1993）。しかしながら現在では、これら薬剤のい
ずれも、他臓器系に対するかなりの薬理効果のために、
癌治療における化学療法指数にはあまり寄与していな
い。ＭＤＲ逆転のための有効な治療薬は、膜ポンプに対
する効力を持ち、しかも重大な毒性や他の非特異的薬理
効果を持たない必要がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、タキ
ソールおよびビンブラスチン（ＶＬＢ）などの抗癌化学
療法剤に対して耐性の腫瘍細胞の感受性を上昇させ、多
剤耐性細胞の感受性を高める上で有効な新規な置換イミ
ダゾール類を提供するものである。これらの化合物は、
ＭＤＲ腫瘍細胞の耐性を低下させ、ＤＯＸ、タキソール
およびＶＬＢなどの抗腫瘍薬に対する細胞の感受性を高
める効果を有する。これらの化合物は、癌の化学療法に
おいて広い利用分野を有すると予想される。

【０００６】従って本発明の目的は、多剤耐性腫瘍細胞
を抗新生物剤に対して増感させるだけの活性を有する化
合物を提供することにある。

【０００７】本発明の別の目的は、本発明の新規化合物
を用いて多剤耐性腫瘍細胞を増感させる方法を提供する
ことにある。

【０００８】さらに別の目的は、抗腫瘍化学療法剤の投
与前、投与中または投与後に、十分な量の本発明の化合
物を投与することによってＭＤＲもしくは薬剤感受性腫
瘍細胞を治療する方法を提供することである。

【０００９】さらに別の目的は、抗腫瘍化学療法剤に対
する腫瘍細胞の感受性を高めることで、抗癌化学療法剤
に対して感受性であるがそのような化学療法に対して耐
性を示すようになった腫瘍を治療する医薬組成物を提供
することにある。

【００１０】これらおよび他の目的は、以下の説明によ
って明らかになろう。

【００１１】本発明の新規化合物は、下記一般式を有す
る。

【００１２】

【化２】

【００１３】式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は以下に定
義される通りである。対応するそれの医薬的に許容され
る塩またはプロドラッグを含むこれら化合物は、多剤耐
性腫瘍細胞に対する感受性を回復させることができる。
本発明の目的は、多剤耐性腫瘍細胞を抗新生物剤に対し
て増感させるだけの活性を有する化合物を提供すること
にある。

【００１４】本発明の別の目的は、本発明の新規化合物
を用いて多剤耐性腫瘍細胞を増感させる方法を提供する
ことにある。

【００１５】さらに別の目的は、抗腫瘍化学療法剤の投
与前、投与中または投与後に、十分な量の本発明の化合
物を投与することによってＭＤＲもしくは薬剤感受性腫
瘍細胞を治療する方法を提供することである。

【００１６】さらに別の目的は、抗腫瘍化学療法剤に対
する腫瘍細胞の感受性を高めることで、抗癌化学療法剤
に対して感受性であるがそのような化学療法に対して耐
性を示すようになった腫瘍を治療する医薬組成物を提供
することにある。

【００１７】本発明は、下記の一般構造式１の化合物あ
るいはそれの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ
を含むものである。

【００１８】

【化３】

【００１９】式中、Ｒ₁は、モノ、ジおよびトリ置換フ
ェニルもしくはチエニルから成る群から選択され、その
置換基は（ｉ）置換Ｃ_1〜6アルキル、置換Ｃ_2〜6アルコ
キシ（置換基はＨもしくはＣ _1〜6アルコキシから成る群
から選択される）、（ｉｉ）Ｃ_1〜11ＣＯ₂Ｒ₅、トラン
ス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ₅（Ｒ₅はＣ_1〜11アルキルであ
る）またはフェニルＣ_1〜11アルキルから成る群から選
択され、Ｒ₂およびＲ₃は、モノ、ジおよびトリ置換フェ
ニルであり、その置換基は独立に、（ｉ）ハロゲン（ｉ
ｉ）Ｃ_1〜6アルキルアミノもしくはジ（Ｃ_1〜6アルキ
ル）アミノから選択され、Ｒ₄は水素である。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明の新規化合物には以下の化
合物があるが、これらに限定されるものではない。

【００２１】Ｒ₁が４−［（トランス−２−イソプロピ
ルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、
Ｒ₂およびＲ₃が４−（ジメチルアミノ）−フェニルであ
り、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トラ
ンス−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−エテ
ニル］−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−（ジメチ
ルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の
化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシカルボ
ニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４−（メ
チルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−（ジエチル
アミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化
合物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−イソプロピルオキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−
（ジエチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素であ
る式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−
（ジメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素であ
る式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−
（ｎ−プロピルメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄
が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−
２−メトキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであ
り、Ｒ₂が４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃
が４−ジ（ｎ−プロピルアミノ）−フェニルであり、Ｒ
₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−
２−メトキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであ
り、Ｒ₂が４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃
が４−ジ（ｎ−ブチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄
が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−
２−メトキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであ
り、Ｒ₂およびＲ₃が４−（メチルアミノ）−フェニルで
あり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（ト
ランス−２−メトキシカルボニル）−エテニル］−フェ
ニルであり、Ｒ₂が４−（イソプロピルアミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₃が４−（メチルアミノ）−フェニルで
あり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（ト
ランス−２−メトキシカルボニル）−エテニル］−フェ
ニルであり、Ｒ₂が４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
フェニルであり、Ｒ₃が４−（メチルアミノ）−フェニ
ルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−
［（トランス−２−メトキシカルボニル）−エテニル］
−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（エチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合
物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシカルボニ
ル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４−ジ（エ
チルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−ジ（メチル
アミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化
合物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシカルボニ
ル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４−（アミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−ジ（メチルアミノ）
−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁
が４−［（トランス−２−メトキシカルボニル）−エテ
ニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４−（アミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₃が４−ジ（エチルアミノ）−フェニル
であり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−
［（トランス−２−メトキシカルボニル）−エテニル］
−フェニルであり、Ｒ₂が４−（フルオロ）−フェニル
であり、Ｒ₃が４−（メチルアミノ）−フェニルであ
り、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が３−［（トラ
ンス−２−メトキシカルボニル）−エテニル］−フェニ
ルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フ
ェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が３
−［（トランス−２−メトキシカルボニル）−エテニ
ル］−４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が
４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素
である式１の化合物；Ｒ₁が５−［（トランス−２−メ
トキシカルボニル）−エテニル］−２−メトキシ−フェ
ニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−
フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が
５−［（トランス−２−メトキシカルボニル）−エテニ
ル］−３，４−ジメトキシ−フェニルであり、Ｒ₂およ
びＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄
が水素である式１の化合物；Ｒ₁が３−［（トランス−
２−メトキシカルボニル）−エテニル］−４−フルオロ
−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合
物；Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキシカルボニ
ル）−エテニル］−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ
₂が４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−
ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素であ
る式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−２−フルオロ−フェニル
であり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−
［（トランス−２−メトキシカルボニル）−エテニル］
−チエニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合
物；Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキシカルボニ
ル）−エテニル］−チエニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４
−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素で
ある式１の化合物；Ｒ₁が４−（ｎ−プロピル−メチル
エーテル）−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ
（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である
式１の化合物；Ｒ₁が５−［（トランス−２−イソプロ
ピルオキシカルボニル）−エテニル］−２−メトキシ−
フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合
物；Ｒ₁が４−［（トランス−２−イソプロピルオキシ
カルボニル）−エテニル］−チエニルであり、Ｒ₂およ
びＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄
が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−［（トランス−
２−ベンジルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニ
ルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フ
ェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４
−［（トランス−２−フェニルエチルオキシカルボニ
ル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４
−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素で
ある式１の化合物；Ｒ₁が４−（３−エトキシプロピ
ル）−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチル
アミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１の化
合物；Ｒ₁が４−ブチルオキシフェニルであり、Ｒ₂およ
びＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄
が水素である式１の化合物；Ｒ₁が４−（２−メトキシ
エトキシ）フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メ
チルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１
の化合物；Ｒ₁が３−メトキシ−４−（２−メトキシエ
トキシ）−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メ
チルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である式１
の化合物。

【００２２】本明細書で使用している「アルキル」は、
メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂ
ｕ），ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル
（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチルなどの所定数の炭素原子を
有する分岐および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基と、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどの所定数の炭素原子を
有する飽和脂環式炭化水素基を含むものである。「アル
キルオキシ」（または「アルコキシ」）は、メトキシ、
エトキシ、プロピルオキシなどの酸素架橋を介して結合
する指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。炭素
−炭素二重結合はシスもしくはトランスの配置を有し得
る。

【００２３】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。

【００２４】「プロドラッグ」という用語は、in vivo
でより活性となる式１の化合物を指す。

【００２５】塩基性もしくは酸性の基が構造中に存在す
る式１の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の範
囲に含まれる。医薬的に許容される無毒性の有機塩基か
ら誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天
然置換アミンなどの置換アミン、環状アミンならびに塩
基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイ
ン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、２−ジエチ
ルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、
エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモル
ホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサ
ミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イ
ソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホ
リン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プ
ロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタ
ミンなどの塩がある。アミノもしくはピリジルなどの塩
基性ヘテロアリール基などの塩基性基が存在する場合、
塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、パモ酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩な
どの酸性塩を製剤として使用することができる。

【００２６】さらに、−ＣＯＯＨが存在する場合、メチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチルなど
や、当業界で公知のエステルなどの医薬的に許容される
エステルを用いて、溶解度もしくは加水分解に関する特
性を変えることで、徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤
として使用することができる。

【００２７】さらに、本発明の化合物の中には、水もし
くは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成できるものもあ
る。そのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。

【００２８】「治療上有効な量」という用語は、研究
者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、
系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を
引き出す薬剤もしくは医薬品の量を意味する。

【００２９】本発明の化合物は、固相もしくは液相の合
成方法を用いて簡便に製造される。これら２法について
以下に説明し、以下の反応図式で図示する。適宜に、そ
れら合成方法では、容易に入手し得る原料、試薬および
従来の合成方法が利用される。これらの反応では、当業
者には公知の変法を使用することも可能であるが、それ
については詳述しない。

【００３０】以下の実施例は式１の化合物の製造を説明
するものであり、それ自体が本明細書に添付の特許請求
の範囲に記載の本発明を限定するものではない。さら
に、以下の実施例に記載の化合物は、本発明であると見
なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではな
く、それら化合物もしくは該化合物の部分のいかなる組
み合わせもそれ自体で一つの属を形成し得るものであ
る。いずれの最終生成物の構造および純度も、薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分析法、核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル法または燃焼分析のうちの少なく
とも一つの方法によって確認したものである。ＮＭＲデ
ータは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）中４００ＭＨｚ
で測定した内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトン
についてのデルタ（ｄ）値の形で示してあり、シグナル
形状については、ｓ：１重線、ｄ：２重線、ｔ：３重
線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い線などの従来の略称を用
いている。さらに、ｖ（容量）、ｗ（重量）、Ｌ（リッ
トル）、mL（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミ
リグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、
ｅｑｕｉｖ（当量）という略称も用いた。

【００３１】本発明の化合物は図式１に従って合成され
る。

【００３２】一連のジオン（２）を、高温で酢酸アンモ
ニウムの存在下に酢酸中で一連のアルデヒド（３）と反
応させて（クリーグら（Krieg et al, Z.Naturforsch t
eil,1967, 22b, 132）による文献記載の方法の変法によ
る）、図式１に示した一般式１の所望の化合物を得た。

【００３３】

【化４】

【００３４】ジオン（２）およびアルデヒド（３）はそ
れぞれ、方法ＡおよびＢに従って合成した。

【００３５】方法Ａ．ジオンの一般的製造方法ジオンを合成する方法には以下の２つの方法がある。

【００３６】方法１：４，４’−ジフルオロジオン
（４）を、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｅｔ₃Ｎ、ジイソプ
ロピルアミン（ＤＩＥＡ）などの適切な塩基を用いて、
アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）などの適切な溶媒中、高温（６０〜１５０℃）で
一連のアミン（Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ）と反応させて、モノアミノ
ジオン類（５）を得た（ベーダーらの方法（Bader et a
l., J.Org.Chem., 1966, 31, 2319）。モノアミノジオ
ン類（５）をさらに、同一条件下に別のアミン（Ｒ₃Ｒ₄
ＮＨ）と反応させて、図式２に示した所望のジオン類
（６）を得た。この方法により、不斉ジオン類（６）
（Ｒ₁Ｒ₂ＮＨがＲ₃Ｒ₄ＮＨと異なる）の合成が可能とな
る。この化学反応は１〜１．５当量のＲ₁Ｒ₂ＮＨを用い
て行い、反応終了時に、さらに１当量の別のアミン（Ｒ
₃Ｒ₄ＮＨ）を反応混合物に加えて、所望の不斉ジオン類
を得た（図式２）。

【００３７】

【化５】

【００３８】不斉ジオン類を以下の方法に従って製造し
た。すなわち、４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳ
Ｏ溶液（０．５Ｍ）に１．２当量のアミンＲ₁Ｒ₂ＮＨお
よび２当量の炭酸カリウムを加えた。得られた混合物を
９０℃の油浴で６〜１５時間攪拌した（ＴＬＣモニタリ
ング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈し、３Ｍ
塩酸で抽出（５回）して、ジ置換によって生じた少量の
生成物を除去した。次に有機層を６Ｍ塩酸で洗浄して、
エーテル層に所望の生成物が残らないようにした（５
回）。水層を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和してｐ
Ｈ８とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去して、化合物４−アミノ−
４’−フルオロベンジルを得た。この方法を第２のアミ
ンＲ₃Ｒ₄ＮＨ（通常は２〜３当量）を用いて繰り返し、
反応混合物をエーテルで希釈し、水洗してＤＭＳＯを除
去することで簡単な後処理を行った。こうして４，４’
−ジアミノベンジルを高純度で得た（使用するアミンに
応じて全体収率は５０〜９０％）。

【００３９】対称ジオン類の場合（Ｒ₁Ｒ₂ＮＨがＲ₂Ｒ₃
NHと同一である）、以下の手順に従った。

【００４０】４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ
溶液（０．５Ｍ）に、２〜３当量のアミンＲ₁Ｒ₂ＮＨと
２〜３当量の炭酸カリウムを加えた。得られた混合物を
９０℃油浴で６〜１５時間攪拌した（ＴＬＣモニタリン
グ）。終了後、混合物をエーテルで希釈し、水洗して、
ＤＭＳＯを除去した。所望のジオン類（６）を高収率で
得た（使用したアミンに応じて全体収率５０〜９０
％）。以下の化合物を方法１によって合成した。

【００４１】７）４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−４’−
Ｎ−メチルアミノベンジル

【００４２】

【化６】

【００４３】化合物（７）を収率４２％で製造した。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１５（ｔ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３
Ｈ）、３．３７（ｑ、４Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、
６．５０（ｄ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ）、７．７
８（ｄ、４Ｈ）。

【００４５】８）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−
Ｎ−メチルアミノベンジル

【００４６】

【化７】

【００４７】化合物（８）を収率４２％で製造した。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、６
Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、２
Ｈ）、６．５９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、
７．７９（ｄ、２Ｈ）。

【００４９】９）４−Ｎ−メチルアミノ−４’−Ｎ−メ
チルアミノ−Ｎ−プロピルアミノ−ベンジル

【００５０】

【化８】

【００５１】化合物（９）を収率４２％で製造した。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２
Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、
３．３０（ｔ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、
６．４６（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、２Ｈ）、７．７
４（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）。

【００５３】１０）４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−
４’−Ｎ−メチルアミノベンジル

【００５４】

【化９】

【００５５】化合物（１０）を収率４２％で製造した。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０．８９（ｔ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、４
Ｈ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、４Ｈ）、
４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、２Ｈ）、
６．５４（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．７
７（ｄ、２Ｈ）。

【００５７】１１）４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４’
−Ｎ−メチルアミノベンジル

【００５８】

【化１０】

【００５９】化合物（１１）を収率４２％で製造した。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０．９１（ｔ、６Ｈ）、１．３１（ｍ、４
Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）、
３．２９（ｔ、４Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、
６．４９（ｄ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ）、７．７
５（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）。

【００６１】１２）４，４’−ビス（メチルアミノ）ベ
ンジル

【００６２】

【化１１】

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ２．８０（ｓ、６Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、
２Ｈ）、６．４８（ｄ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、４
Ｈ）。

【００６４】１３）４−Ｎ−メチルアミノ−４’−Ｎ−
イソプロピルアミノベンジル

【００６５】

【化１２】

【００６６】化合物（１３）を収率４２％で製造した。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１８（ｄ、６Ｈ）、２．８３（ｄ、３
Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒｄ、１
Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、２
Ｈ）、６．４９（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、
７．７６（ｄ、２Ｈ）。

【００６８】１４）４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
４’−Ｎ−メチルアミノベンジル

【００６９】

【化１３】

【００７０】化合物（１４）を収率４２％で製造した。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．８３（ｄ、３
Ｈ）、４．４０（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．４９（ｄ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、２
Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）。

【００７２】１５）４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）ベンジル

【００７３】

【化１４】

【００７４】化合物（１５）を定量的に製造した。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１８（ｔ、１２Ｈ）、３．４０（ｑ、８
Ｈ）、６．６０（ｄ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、４Ｈ）。

【００７６】１６）４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−４’
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル

【００７７】

【化１５】

【００７８】化合物（１６）を収率９２％で製造した。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１５（ｔ、６Ｈ）、３．０２（ｓ、６
Ｈ）、３．３８（ｑ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ）、
６．６０（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．８
１（ｄ、２Ｈ）。

【００８０】１７）４−フルオロ−４’−Ｎ−メチルベ
ンジル

【００８１】

【化１６】

【００８２】化合物（１７）を収率４２％で製造した。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ２．８８（ｄ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、１
Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、
７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．９
６（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）。

【００８４】１８）４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４’
−フルオロベンジル

【００８５】

【化１７】

【００８６】化合物（１８）を収率６３％で製造した。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．９５（ｄ、４Ｈ）、５．１２（ｍ、４
Ｈ）、５．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、２Ｈ）、
７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７
５（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）。

【００８８】方法２：４−フルオロ−４’−ジアリルア
ミノジオン（１９）と一連のアミン類Ｒ₃Ｒ₄ＮＨとを方
法１に記載の方法に従って反応させて、式（２０）のジ
オン類を得た。これらのジオンを塩化メチレン中室温
で、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ）の
存在下にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄と反応させて、図式３に示し
た一般式（２１）の所望のジオンを得た（ガロ−ヘリオ
ンらの方法（Garro-Helion, F.etal., J.Org.Chem., 19
93, 58, 6109-6113）の変法に従って）。

【００８９】

【化１８】

【００９０】以下の化合物を方法２を用いて合成した。

【００９１】２２）４−アミノ−４’−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノベンジル

【００９２】

【化１９】

【００９３】化合物２２を収率８０％で製造した。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．００（ｓ、６Ｈ）、４．３０（ｓ、２
Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、２Ｈ）、
７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）。

【００９５】２３）４−アミノ−４’−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノベンジル

【００９６】

【化２０】

【００９７】化合物２３を収率８０％で製造した。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１５（ｔ、６Ｈ）、３．３７（ｍ、４
Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、４Ｈ）、
７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）。

【００９９】方法Ｂ．アルデヒド２７〜３８の一般的合
成方法Ａｒがフェニルまたはチエニルである式（２４）の化合
物を、ＥＷＧがエステル官能基である式（２５）の化合
物を、ペーテルらの方法（Patel et al., J.Org.Chem.,
1977, 42, 3903）に従って反応させて、式（２６）の
所望の化合物を得た（図式４）。これらの反応は、触媒
（例：Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂ｄｂ
ａ₃）、配位子（例：Ｐｈ₃Ｐ、Ｐｈ₃Ａｓ、（ｏ−トリ
ル）₃Ｐ）および塩基（例：Ｋ₂ＣＯ₃、ＣｓＣＯ₃、Ｅｔ
₃Ｎ）の存在下に、２３℃〜１３０℃の範囲の温度で、
１〜６０時間、無溶媒もしくは溶媒中で実施することが
できる。

【０１００】

【化２１】

【０１０１】２７）４−ホルミルトランス−桂皮酸ブチ
ル

【０１０２】

【化２２】

【０１０３】化合物２７を収率８０％で製造した。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．５（ｓ、９Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、
７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、（ｄ、２
Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）。

【０１０５】２８）４−ホルミルトランス−桂皮酸プロ
ピル

【０１０６】

【化２３】

【０１０７】化合物２８を収率９０％で製造した。

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．３０（ｄ、６Ｈ）、５．１０（ｍ、１
Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、
７．８５（ｄ、２Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）。

【０１０９】２９）４−ホルミルトランス−桂皮酸メチ
ル

【０１１０】

【化２４】

【０１１１】化合物２９を収率９５％で製造した。

【０１１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．５０（ｄ、１
Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、
９．９８（ｓ、１Ｈ）。

【０１１３】３０）３−ホルミルトランス−桂皮酸メチ
ル

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】化合物３０を収率７７％で製造した。

【０１１６】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．５０（ｄ、１
Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、
７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．
００（ｓ、１Ｈ）。

【０１１７】３１）５−ホルミル−２−メトキシトラン
ス−桂皮酸メチル

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】化合物３１を収率６０％で製造した。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３
Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、
７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．０
０（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）。

【０１２１】３２）３−ホルミル−４−メトキシトラン
ス−桂皮酸メチル

【０１２２】

【化２７】

【０１２３】化合物３２を定量的に製造した。

【０１２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３
Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、
７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．
９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）。

【０１２５】３３）２，３−ジメトキシ−５−ホルミル
トランス−桂皮酸メチル

【０１２６】

【化２８】

【０１２７】化合物３３を収率４３％で製造した。

【０１２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３
Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、
７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．９
５（ｄ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）。

【０１２９】３４）２−フルオロ−５−ホルミルトラン
ス−桂皮酸メチル

【０１３０】

【化２９】

【０１３１】化合物３４を収率１１％で製造した。

【０１３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、１
Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、
７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、９．９
８（ｓ、１Ｈ）。

【０１３３】３５）３−フルオロ−４−ホルミルトラン
ス−桂皮酸メチル

【０１３４】

【化３０】

【０１３５】化合物３５を収率７２％で製造した。

【０１３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．４９（ｄ、１
Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、
７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、１
０．３１（ｓ、１Ｈ）。

【０１３７】３６）３−［５−（２−ホルミル）チエニ
ル］トランスプロペン酸メチル

【０１３８】

【化３１】

【０１３９】化合物３６を収率３０％で製造した。

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．３７（ｄ、１
Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、
７．７１（ｄ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）。

【０１４１】３７）３−［４−（２−ホルミル）チエニ
ル］トランスプロペン酸メチル

【０１４２】

【化３２】

【０１４３】化合物３７を収率８８％で製造した。

【０１４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．３０（ｄ、１
Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、
７．８８（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。

【０１４５】イミダゾール類合成の実験手順（方法Ｃ）適切なジオン、アルデヒドおよび酢酸アンモニウムを酢
酸中に入れた。混合物を８０〜１４０℃で０．５〜４時
間加熱した。次に混合物を室温まで冷却した。溶液のｐ
Ｈを３．０Ｍ塩酸を用いて調節して０．８とした。次に
溶液をエーテルで抽出して（５回）、未反応のアルデヒ
ドおよびジオンを除去した。水層を３Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和してｐＨ８とし、塩化メチレンで抽出し
た（３回）。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去
して、対応するイミダゾール化合物を得た。

【０１４６】（実施例３８）２−［４−（トランス−ｉ−プロピルプロペノエート）
フェニル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］イミダゾール

【０１４７】

【化３３】

【０１４８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物３８を収率８２％で製造した。化合
物３８のデータは以下の通りである。

【０１４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．３０（ｄ、６Ｈ）、３．１０（ｓ、１２
Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、
７．４０（ｄ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、４Ｈ）、７．７
２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．１０
（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９５。

【０１５０】（実施例３９）２−［４−（トランス−ｔ−ブチルプロペノエート）フ
ェニル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）フェニル］イミダゾール

【０１５１】

【化３４】

【０１５２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物３９を収率７５％で製造した。化合
物３９のデータは以下の通りである。

【０１５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃と
少量のＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．９
０（ｓ、１２Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、６．５８
（ｄ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．８０（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）。

【０１５４】（実施例４０）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニ
ル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］イミ
ダゾール

【０１５５】

【化３５】

【０１５６】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４０を収率８７％で製造した。化合
物４０のデータは以下の通りである。

【０１５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．１０（ｔ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３
Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、
６．５６〜６．６６（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｍ、４
Ｈ）、７．５８〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．９３
（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９３。

【０１５８】（実施例４１）２−［４−（トランス−ｉ−プロピルプロペノエート）
フェニル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フ
ェニル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］
イミダゾール

【０１５９】

【化３６】

【０１６０】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４１を収率８５％で製造した。化合
物４１のデータは以下の通りである。

【０１６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．１４（ｔ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、６
Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、
５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．５
８（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ）、７．２８
（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、
２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］⁺：５０９。

【０１６２】（実施例４２）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ
ル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］イミ
ダゾール

【０１６３】

【化３７】

【０１６４】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４２を収率９３％で製造した。化合
物４２のデータは以下の通りである。

【０１６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、６
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、
６．５０（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３
５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．５９
（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₂₈Ｈ₂₈Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５３。

【０１６６】（実施例４３）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）
フェニル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニ
ル］イミダゾール

【０１６７】

【化３８】

【０１６８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４３を収率８９％で製造した。化合
物４３のデータは以下の通りである。

【０１６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２
Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、
３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．３
５（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、２Ｈ）、６．６２
（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、
２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２
Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
⁺：４８１。

【０１７０】（実施例４４）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）フェニ
ル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］イミ
ダゾール

【０１７１】

【化３９】

【０１７２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４４を収率４７％で製造した。化合
物４４のデータは以下の通りである。

【０１７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０．８５（ｔ、６Ｈ）、１．５４（ｍ、４
Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、４Ｈ）、
３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．５
０（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３５
（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、
１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆
Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０９。

【０１７４】（実施例４５）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）フェニ
ル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］イミ
ダゾール

【０１７５】

【化４０】

【０１７６】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４５を収率６８％で製造した。化合
物４５のデータは以下の通りである。

【０１７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０．９１（ｔ、６Ｈ）、１．３１（ｍ、４
Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、
３．２２（ｔ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．４
０（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３８
（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、
１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₄Ｈ₄₀
Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５３７。

【０１７８】（実施例４６）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４，５−ビス（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）
イミダゾール

【０１７９】

【化４１】

【０１８０】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４６を収率７０％で製造した。化合
物４６のデータは以下の通りである。

【０１８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．７５（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、３
Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、４Ｈ）、
７．２４（ｄ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．６
８（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、
Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４３７。

【０１８２】（実施例４７）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ−ｉ−プロピルアミノ）フェニ
ル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］イミ
ダゾール

【０１８３】

【化４２】

【０１８４】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４７を収率６５％で製造した。化合
物４７のデータは以下の通りである。

【０１８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．３０（ｄ、６Ｈ）、２．９４（ｓ、３
Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、
６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、４Ｈ）、７．６
４（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．９０
（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₂₉Ｈ₃₀Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６７。

【０１８６】（実施例４８）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）フェニル］
−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］イミダゾ
ール

【０１８７】

【化４３】

【０１８８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４８を収率５１％で製造した。化合
物４８のデータは以下の通りである。

【０１８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．３０（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｓ、３
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、
６．５２（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３
３（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．６２
（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₃₀Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８１。

【０１９０】（実施例４９）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェ
ニル）イミダゾール

【０１９１】

【化４４】

【０１９２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物４９を収率９１％で製造した。化合
物４９のデータは以下の通りである。

【０１９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１４（ｔ、１２Ｈ）、３．３０（ｓ、８
Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．５０（ｍ、５Ｈ）、
７．５０（ｍ、９Ｈ）。

【０１９４】（実施例５０）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニ
ル］−５−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ
ル］イミダゾール

【０１９５】

【化４５】

【０１９６】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５０を収率３４％で製造した。化合
物５０のデータは以下の通りである。

【０１９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１４（ｔ、６Ｈ）、２．９３（ｓ、６
Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、
６．５０（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｍ、９Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９５。

【０１９８】（実施例５１）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ
ル］−５−（４−アミノフェニル）イミダゾール

【０１９９】

【化４６】

【０２００】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５１を収率４３％で製造した。化合
物５１のデータは以下の通りである。

【０２０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ２．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３
Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、４Ｈ）、
７．３８（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、
７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ、Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４３９。

【０２０２】（実施例５２）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニ
ル］−５−（４−アミノフェニル）イミダゾール

【０２０３】

【化４７】

【０２０４】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５２を収率３０％で製造した。化合
物５２のデータは以下の通りである。

【０２０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１．１３（ｔ、６Ｈ）、３．３２（ｍ、４
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、
６．６４（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、４Ｈ）、
７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．８
６（ｄ、２Ｈ）。

【０２０６】（実施例５３）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−５
−（４−フルオロフェニル）イミダゾール

【０２０７】

【化４８】

【０２０８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５３を収率５８％で製造した。化合
物５３のデータは以下の通りである。

【０２０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３
Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、２Ｈ）、
７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４
８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．９６
（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｏ₂Ｎ₃Ｆのｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］⁺：４２８。

【０２１０】（実施例５４）２−［３−（トランス−メチルプロペノエート）フェニ
ル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェ
ニル）イミダゾール

【０２１１】

【化４９】

【０２１２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５４を定量的に製造した。化合物５
４のデータは以下の通りである。

【０２１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９１（ｓ、１２Ｈ）、３．７６（ｓ、３
Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、４Ｈ）、
７．３１（ｄ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．
５６（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９５
（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₂₉Ｈ₃₀Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６７。

【０２１４】（実施例５５）２−［４−メトキシ−３−（トランス−メチルプロペノ
エート）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニル）イミダゾール

【０２１５】

【化５０】

【０２１６】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５５を定量的に製造した。化合物５
５のデータは以下の通りである。

【０２１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９０（ｓ、１２Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、
６．７１（ｄ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．３
０（ｄ、４Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、８．００
（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₃₀Ｈ₃₂Ｏ₃Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９７。

【０２１８】（実施例５６）２−［２−メトキシ−５−（トランス−メチルプロペノ
エート）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニル）イミダゾール

【０２１９】

【化５１】

【０２２０】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５６を収率５６％で製造した。化合
物５６のデータは以下の通りである。

【０２２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９０（ｓ、１２Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、
６．７０（ｄ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．３
１（ｄ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６６
（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₃₀Ｈ₃₂Ｏ₃Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９７。

【０２２２】（実施例５７）２−［３，４−ジメトキシ−５−（トランス−メチルプ
ロペノエート）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール

【０２２３】

【化５２】

【０２２４】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５７を定量的に製造した。化合物５
７のデータは以下の通りである。

【０２２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．８９（ｓ、１２Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、
６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、４Ｈ）、７．２
９（ｄ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８５
（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ
₃₁Ｈ₃₄Ｏ₄Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５２７。

【０２２６】（実施例５８）２−［４−フルオロ−３−（トランス−メチルプロペノ
エート）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニル）イミダゾール

【０２２７】

【化５３】

【０２２８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ａに従って、化合物５８を収率２０％で製造した。化合
物５８のデータは以下の通りである。

【０２２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９０（ｓ、１２Ｈ）、３．７８（ｓ、３
Ｈ）、６．７４（ｄ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、６Ｈ）、
７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．３
２（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｏ₂Ｎ₄Ｆのｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８５。

【０２３０】（実施例５９）２−［４−フルオロ−３−（トランス−メチルプロペノ
エート）フェニル］−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］−５−［（４−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル］イミダゾール

【０２３１】

【化５４】

【０２３２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物５９を収率１５％で製造した。化合
物５９のデータは以下の通りである。

【０２３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、６
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、２Ｈ）、
６．７０（ｄ、２Ｈ）、７．０４〜７．３６（ｍ、６
Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、
８．２９（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｏ₂Ｎ₄Ｆ
のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４７１。

【０２３４】（実施例６０）２−［２−フルオロ−４−（トランス−メチルプロペノ
エート）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニル）イミダゾール

【０２３５】

【化５５】

【０２３６】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物６０を収率１７％で製造した。化合
物６０のデータは以下の通りである。

【０２３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９１（ｓ、９Ｈ）、３．０６（ｓ、３
Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、
６．７１（ｄ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、４Ｈ）、７．５
０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７１
（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、
Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｏ₂Ｎ₄Ｆのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８５。

【０２３８】（実施例６１）２−［４−（トランス−メチルプロペノエート）チエニ
ル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］イミダゾール

【０２３９】

【化５６】

【０２４０】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物６１を定量的に製造した。化合物６
１のデータは以下の通りである。

【０２４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９１（ｓ、１２Ｈ）、３．７４（ｓ、３
Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、４Ｈ）、
７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．７
６（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｏ₂Ｎ₄Ｓのｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４７３。

【０２４２】（実施例６２）２−［３−（トランス−メチルプロペノエート）チエニ
ル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］イミダゾール

【０２４３】

【化５７】

【０２４４】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物６２を収率６３％で製造した。化合
物６２のデータは以下の通りである。

【０２４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９０（ｓ、１２Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、４Ｈ）、
７．２８（ｄ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．６
７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、
Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｏ₂Ｎ₄Ｓのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４７３。

【０２４６】（実施例６３）２−［４−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４，
５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］
イミダゾール

【０２４７】

【化５８】

【０２４８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物６３を定量的に製造した。化合物６
３のデータは以下の通りである。

【０２４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２
Ｈ）、２．８９（ｓ、１２Ｈ）、３．２８（ｓ、３
Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、４Ｈ）、
７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₄ＯＮ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５５。

【０２５０】（実施例６４）２−［２−メトキシ−５−（トランス−ｉ−プロピルプ
ロペノエート）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール

【０２５１】

【化５９】

【０２５２】化合物５６（４０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏ
ｌ）を１ＮＬｉＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）および１，
４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）の混合液に加えて得ら
れた懸濁液を３時間加熱したところ（１００℃）、その
間に液は透明溶液となった。得られた溶液を冷却して室
温とし（２３℃）、１ＮＨＣｌで中和してｐＨ４．５
とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去して、粗カルボン酸を得た。
そうして得られた粗材料をイソプロパノールと塩化メチ
レンの混合液（１：１、１０ｍＬ）に溶かした溶液に、
ＥＤＣＩ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ
（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶
液を室温（２３℃）で終夜攪拌した。次に溶液を塩化メ
チレンで希釈し、水洗した。有機層を脱水し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、溶媒留去した。残留物についてシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーを行って、黄色固体とし
て所望の生成物を得た（６１％）。化合物６４のデータ
は以下の通りである。

【０２５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．２６（ｄ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、１２
Ｈ）、４．９８（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、
６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、４Ｈ）、７．１
２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、４Ｈ）、７．５４
（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、
１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｏ₃Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］⁺：５２５。

【０２５４】（実施例６５）２−［３−（トランス−ｉ−プロピルプロペノエート）
チエニル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］イミダゾール

【０２５５】

【化６０】

【０２５６】この化合物を、化合物６４と同様にして収
率７０％で製造した。化合物６５のデータは以下の通り
である。

【０２５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．２４（ｄ、６Ｈ）、２．９１（ｓ、１２
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、
６．２５（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、４Ｈ）、７．３
０（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．７６
（ｄ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₄Ｓのｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０１。

【０２５８】（実施例６７）２−［４−（トランス−ベンジルプロペノエート）フェ
ニル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）フェニル］イミダゾール

【０２５９】

【化６１】

【０２６０】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃに従って、化合物６６を製造した。次に、従来のエス
テル結合法により化合物６６から化合物６７を製造した
（収率７５％）。化合物６７のデータは以下の通りであ
る。

【０２６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９０（ｓ、１２Ｈ）、５．１０（ｓ、２
Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、４Ｈ）、
７．３４（ｍ、９Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．７
０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）。

【０２６２】（実施例６８）２−［４−（トランス−フェネチルプロペノエート）フ
ェニル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）フェニル］イミダゾール

【０２６３】

【化６２】

【０２６４】実施例２９の方法に従って化合物６８を収
率７２％で製造した。化合物６８のデータは以下の通り
である。

【０２６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．９０（ｍ、１４Ｈ）、４．３８（ｔ、２
Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、４Ｈ）、
７．３０（ｍ、９Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．７
０（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）。

【０２６６】（実施例６９）２−［４−（３−エトキシプロピル）フェニル］−４，
５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］
イミダゾール

【０２６７】

【化６３】

【０２６８】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃによって、化合物６９を定量的に製造した。化合物６
９のデータは以下の通りである。

【０２６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２
Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、１２
Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、６．７１（ｄ、４Ｈ）、
７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、４Ｈ）、７．８
３（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₆ＯＮ₄のｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６９。

【０２７０】（実施例７０）２−［４−ブチルオキシフェニル］−４，５−ビス
［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ
ール

【０２７１】

【化６４】

【０２７２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃによって、化合物７０を収率６０％で製造した。化合
物７０のデータは以下の通りである。

【０２７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２
Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、１２
Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、４Ｈ）、
６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、４Ｈ）、７．７
９（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₄ＯＮ₄のｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５５。

【０２７４】（実施例７１）２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，
５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］
イミダゾール

【０２７５】

【化６５】

【０２７６】４−ヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ
中２−ブロモエチルメチルエーテル／ＮａＨでアルキル
化することで、アルデヒド７１Ａを簡単に製造した。

【０２７７】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃによって、化合物７１を収率７１％で製造した。化合
物７１のデータは以下の通りである。

【０２７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．８４（ｓ、１２Ｈ）、３．３６（ｓ、３
Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、
６．６４（ｄ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、７．２
７（ｄ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）；ＥＳＩＭ
Ｓ、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５７。

【０２７９】（実施例７２）２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−
フェニル］−４，５−ビス［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］イミダゾール

【０２８０】

【化６６】

【０２８１】４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズア
ルデヒドをＤＭＦ中２−ブロモエチルメチルエーテル／
ＮａＨでアルキル化することで、アルデヒド７２Ａを簡
単に製造した。

【０２８２】適切なジオンおよびアルデヒドを用い方法
Ｃによって、化合物７２を収率７１％で製造した。化合
物７２のデータは以下の通りである。

【０２８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：δ２．８６（ｓ、１２Ｈ）、３．３６（ｓ、３
Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、
４．０８（ｔ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、４Ｈ）、６．９
３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、４Ｈ）、７．４３
（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、
Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｏ₃Ｎ₄のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８７。

【０２８４】本明細書に記載の化合物は、多剤耐性腫瘍
細胞をドキソルビシンおよびビンブラスチンなどの抗腫
瘍化学療法剤に対して増感させることができる。これら
化合物はさらに、これら化学療法剤に対して感受性の腫
瘍細胞の感受性を高める能力をも有する。本発明はさら
に、多剤耐性腫瘍細胞を抗腫瘍化学療法剤に対して増感
させる方法に関するものでもある。本発明はさらに、薬
剤感受性腫瘍細胞を抗腫瘍化学療法剤に対して増感させ
る方法に関するものでもある。さらに本発明は、抗腫瘍
化学療法剤を用いる治療の際にＭＤＲ腫瘍細胞の出現を
防止する方法に関するものでもある。最後に本発明は、
治療の際における抗腫瘍化学療法剤の有効用量を低下さ
せる方法に関するものでもある。式１の化合物は培養物
中のＭＤＲ哺乳動物細胞の感受性を上昇させる能力を有
することが認められている。

【０２８５】一般には、細胞毒性剤が抗腫瘍化学療法剤
として使用されている。これらの薬剤はまた、抗増殖剤
とも称される。細胞毒性剤の所望の効果は、悪性新生物
細胞の破壊と正常細胞の相対的な破壊回避を伴う選択的
細胞死である。

【０２８６】細胞毒性剤はさらに、連合性もしくは自己
免疫性の疾患、代謝疾患、皮膚疾患およびＤＮＡウィル
ス感染などの他の新生物疾患の治療において有用である
ことも明らかになっている。

【０２８７】細胞毒性剤を適切に使用するには、細胞毒
性剤の選択、用量の決定および療法の実施に先だって、
疾患の自然経過および病態生理について十分熟知してお
く必要がある。顕性もしくは潜在性の感染、出血性障
害、低栄養状態および重度の代謝障害などの毒性を高め
得る因子に対して注意を払いながら、各患者を注意深く
観察しなければならない。さらに肝臓、腎臓および骨髄
などのある種の主要臓器の機能状態が極めて重要であ
る。従って適切な細胞毒性剤および有効な治療薬の投与
法の工夫の選択は患者の症状発現によって影響される。

【０２８８】抗腫瘍化学療法剤としての細胞毒性剤は、
（１）メクロールエサミン、シクロホスファミド、メル
ファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブス
ルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ス
トレプトゾトシンおよびデクラバジン（decrabazine）
などのアルキル化剤、（２）メトトレキセート、フルオ
ロウラシル、フルオロデオキシウリジン、シタラビン、
アラザビン（arazabine）、ヨードキシウリジン、メル
カプトプリン、アザチオプリン、チオグアニンおよびア
デニンアラビノシドなどの代謝拮抗薬、（３）ビンブラ
スチン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノル
ビニン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイ
シン、エトポシド、テニポシド（teniposide）およびマ
イトマイシンＣなどの天然物誘導体、ならびに（４）ヒ
ドロキシ尿素、プロカルベジン（procarbezine）、ミチ
タン（mititane）およびシスプラチナムなどのその他薬
剤などのいくつかの広い範疇に細分することができる。

【０２８９】臨床的に多剤耐性が認められた主要な抗腫
瘍化学療法剤（通常の有効用量にて）には、ビンブラス
チン（１週当たり０．１ｍｇ／ｋｇ）、ビンクリスチン
（１週当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ）、エトポシド（１日
当たり３５〜５０ｍｇ／ｍ²）、ダクチノマイシン（１
日当たり０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ドキソルビシン（１週
当たり５００〜６００ｍｇ／ｍ²）、ダウノルビシン
（１週当たり６５〜７５ｍｇ／ｍ²）およびミトラマイ
シン（１日当たり０．０２５ｍｇ／ｋｇ）などがある。
ＭＤＲは、in vitroでも臨床的にも生じることが明らか
になっている。

【０２９０】本発明の化合物による薬剤増感のin vitro
測定のための多剤耐性細胞系は容易に得ることができ
る。本発明のイミダゾール誘導体による抗新生物細胞毒
性のinvitroでの強化は、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞
系とＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系の両方で測定した。多
剤耐性細胞系は、リン博士から入手した（Dr.Victor Li
ng, Ontario Cancer Institute, Toronto, Canada）。
ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系は、空気９５％およびＣ
Ｏ₂５％の湿った雰囲気下に１０％ウシ胎仔血清を補充
した最少必須培地中の懸濁液として維持し、ＳＫ／ＶＬ
Ｂ１０００細胞系はＣＥＭ細胞と同一の培地条件を用い
て付着細胞として維持した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細
胞は９６ウェル微量定量プレートに細胞５×１０⁴個／
ウェルの密度で接種し、ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系
は、トリプシン処理後に細胞２５００個／ウェルの密度
で接種した。ビンブラスチン（ＣＥＭ細胞の場合、５μ
ｇ／ｍＬ）またはタキソール（ＳＫ細胞の場合、３μｇ
／ｍＬ）および被験化合物（０．０１〜５０μＭ）をウ
ェルに直接加えた。薬剤存在下に４８時間インキュベー
ションした後、アラマーブルー（alamar blue）（B.Pag
e et al., Int.J.Oncol., 3:473-476, 1993）を加え
（細胞懸濁液１０μＬ〜２００μＬ）２４時間経過させ
た後、「サイトフルオル（CytoFluor）」微量定量蛍光
光度計プレート読取装置を用いて各ウェルについて、蛍
光（励起＝５３０ｎｍ、発光＝５９０ｎｍ）を読み取っ
た。このアッセイは、ＭＤＲ細胞系におけるビンブラス
チンの細胞毒性（ＥＣ₅₀）を高める上で必要な被験化合
物の有効濃度を測定するものである。本発明の化合物の
ＥＣ₅₀値は０．０６〜１０μＭの範囲であった。

【０２９１】ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系において
は、³Ｈ−ビンブラスチン蓄積も測定した。コーニング
のイージー・ウォッシュ（Easy-Wash）９６ウェルプレ
ートをＰＢＳと１％ＢＳＡで６０分間前処理して、前処
理剤を除去した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞を容量４
０μＬで２×１０⁵個接種した。プレートを３７℃で３
０〜６０分間インキュベーションしてから使用に供し
た。基準逆転剤であるベラパミルまたは本発明の化合物
をウェルに加え、次に³Ｈ−ビンブラスチンを含む培地
を加えた（最終濃度＝２７５ｎＭ）。プレートを３７℃
で３時間インキュベートした。トムテック（TomTek）ハ
ーベスタ−９６を用いて、前処理したウォーレス（Wall
ace）フィルターマットＡ（０．１％ポリエチレンイミ
ンで前処理）上に細胞を回収した。濾過後、フィルター
マットを完全に乾燥させた。次に、フィルターマットに
メルティックス（Meltix）Ｂシンチレーション剤を加え
た。フィルターを９０℃の乾燥機中に約３〜５分間入れ
てから取り出した。シンチレーション剤がフィルターマ
ット上で固化した。次にフィルターマットをサンプルバ
ッグに入れて、ウォーレス・ベータプレート（BetaPlat
e）シンチレーションカウンターで読み取った。細胞毒
性強化アッセイおよびビンブラスチン（ＶＬＢ）蓄積ア
ッセイでの本発明の化合物の効果を以下の表に示す。

【０２９２】

【表１】

【０２９３】本明細書に記載のイミダゾール誘導体によ
って示される多剤耐性の調節は、多剤耐性腫瘍の治療方
法を提供するものである。本明細書に記載の化合物の多
剤耐性調節の性質は、癌治療中の多剤耐性腫瘍発生の防
止方法をも提供するものである。これら化合物はさら
に、抗腫瘍化学療法剤の必要用量を低減する方法をも提
供するものである。

【０２９４】本発明の方法のいずれにも、（１）抗腫瘍
化学療法剤の投与前、投与中もしくは投与後における式
１の化合物の投与、ならびに（２）式１の化合物と抗腫
瘍化学療法剤との併用による投与が包含するものであ
る。

【０２９５】式１の化合物は、一般に、単独でもしくは
抗腫瘍化学療法剤との併用で、多剤耐性腫瘍細胞もしく
は腫瘍細胞治療において有用である。これらの化合物
は、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤お
よび媒体を含む用量単位製剤で、経口的、局所的もしく
は非経口的に投与することができる。本明細書で使用さ
れる非経口的という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉
注射、胸骨内注射または点滴法などを指す。

【０２９６】本発明はさらに、本発明の新規治療方法で
の使用に好適な局所、経口および非経口用医薬製剤を提
供することをも目的とするものである。本発明の化合物
は、錠剤、水性もしくは油性の懸濁液、ドロップ剤、ト
ローチ、粉剤、粒剤、乳剤、カプセル、シロップもしく
はエリキシル剤として経口投与することができる。経口
用組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤か
らなる群から選択される１以上の助剤を含有させて、医
薬品として適した風味のある製剤を製造することができ
る。錠剤には、錠剤の製造に好適な無毒性の医薬的に許
容される賦形剤と混合して、有効成分を含有させる。そ
の賦形剤には例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リ
ン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性
希釈剤、（２）コーンスターチもしくはアルギン酸など
の造粒剤および崩壊剤、（３）デンプン、ゼラチンもし
くはアカシアなどの結合剤、ならびに（４）ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤
滑剤などがあり得る。これらの錠剤は非コーティングと
することもでき、あるいは公知の方法によってコーティ
ングを施して、消化管中での崩壊および吸収を遅延させ
て、比較的長期間にわたる持続性作用を提供することも
できる。例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジス
テアリン酸グリセリルなどの遅延剤を用いることができ
る。コーティングを米国特許４，２５６，１０８号、同
４，１６０，４５２号および同４，２６５，８７４号に
記載の方法を用いて行って、徐放用の浸透性治療用錠剤
（osmotic therapeutic tablet）を得ることもできる。

【０２９７】経口用製剤は、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と有効
成分とを混合した硬ゼラチンカプセルの形態とすること
ができる。経口用製剤はまた、水あるいは落花生油、流
動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と有効
成分を混合した軟ゼラチンカプセルの形態とすることも
できる。

【０２９８】水性懸濁液には通常、水性懸濁液の製造に
好適な賦形剤と混合して有効材料が含有される。そのよ
うな賦形剤としては、（１）カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど
の懸濁剤、（２）（ａ）レシチンなどの天然ホスファチ
ド、（ｂ）例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなど
の脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、
（ｃ）例えばヘプタデカエチレンオキシエタノールなど
の長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合
生成物、（ｄ）例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエートなどの、脂肪酸とヘキシトールから誘導
される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成
物、あるいは（ｅ）例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートなどの、脂肪酸とヘキシトール無水物
から誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの
縮合生成物であることができる分散剤もしくは湿展剤が
あり得る。

【０２９９】医薬組成物は、水性もしくは油性の無菌注
射懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、前
述の好適な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁剤を用い
て、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注
射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のよう
に、無毒性の非経口投与で許容される希釈剤もしくは溶
媒の無菌注射液もしくは無菌注射懸濁液とすることもで
きる。使用が可能な許容される媒体および溶媒には、
水、リンゲル液ならびに等張性塩化ナトリウム溶液があ
る。さらに従来のように、無菌の不揮発性油を溶媒もし
くは懸濁媒体として用いる。その趣旨においては、合成
モノもしくはジグリセリドなどのいかなる商品名の不揮
発性油も使用することができる。さらに、オレイン酸な
どの脂肪酸も注射剤の製剤に使用することができる。

【０３００】式１の化合物はさらに、薬剤の直腸投与用
坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物
は、常温では固体であるが直腸の温度では液体となるこ
とから直腸中で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性
の賦形剤と薬剤とを混合して製剤できる。そのような賦
形剤としては、カカオ脂およびポリエチレングリコール
類がある。

【０３０１】本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小
胞および多重膜小胞などのリポソーム運搬系の形態で投
与することもできる。リポソームは、コレステロール、
ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの
各種リン脂質から得ることができる。

【０３０２】局所投与用には、式１の化合物を含むクリ
ーム、軟膏、ゼリー、液剤もしくは懸濁液などが使用さ
れる。

【０３０３】本発明の化合物の用量レベルは、１日当た
り約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重（患者１日当たり約
２５ｍｇ〜約５ｇ）のレベルである。担体材料と組み合
わせて単一用量剤を与える有効成分の量は、患者と特定
の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与
用の製剤は、有効化合物５ｍｇ〜１ｇと適切かつ簡便な
量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％で変動し得
る）とを含むことができる。単位用量製剤は通常、有効
成分を約５ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。

【０３０４】しかしながら、特定の患者についての具体
的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年
齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経
路、排泄速度、併用薬剤ならびに治療を受ける特定疾患
の重度などの各種因子によって決まることは明らかであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式１の化合物ならびに該化合物の医
薬的に許容される塩。【化１】［式中、Ｒ₁は、モノ、ジおよびトリ置換フェニルもしくはチエ
ニルから成る群から選択され、その置換基は（ｉ）置換Ｃ_1〜6アルキル、置換Ｃ_2〜6アルコキシ（置
換基はＨ及びＣ_1〜6アルコキシから成る群から選択され
る）、（ｉｉ）Ｃ_1〜11ＣＯ₂Ｒ₅、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂
Ｒ₅（Ｒ₅はＣ_1〜11アルキルである）またはフェニルＣ
_1〜11アルキルから成る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₃は、モノ、ジおよびトリ置換フェニルであ
り、その置換基は独立に、（ｉ）ハロゲン（ｉｉ）Ｃ_1〜6アルキルアミノもしくはジ（Ｃ_1〜6アル
キル）アミノから選択され、Ｒ₄は水素である。］。
【請求項２】Ｒ₁が４−［（トランス−２−イソプロ
ピルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであ
り、Ｒ₂およびＲ₃が４−（ジメチルアミノ）−フェニル
であり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁が４−［（トランス−２−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニルで
あり、Ｒ₂およびＲ₃が４−（ジメチルアミノ）−フェニ
ルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシ
カルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４
−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−（ジ
エチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請
求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁が４−［（トランス−２−イソプロ
ピルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであ
り、Ｒ₂が４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃
が４−（ジエチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水
素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシ
カルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４
−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−（ジ
メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請
求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシ
カルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４
−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−（ｎ
−プロピルメチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水
素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシ
カルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４
−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−ジ
（ｎ−プロピルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキシ
カルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が４
−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−ジ
（ｎ−ブチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素で
ある請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂お
よびＲ₃が４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄
が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（イソプロピルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が
４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素で
ある請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ
₃が４−（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂お
よびＲ₃が４−ジ（エチルアミノ）−フェニルであり、
Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−ジ（エチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−
ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素であ
る請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（アミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−ジ（メチ
ルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項
１に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（アミノ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−ジ（エチ
ルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項
１に記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂が
４−（フルオロ）−フェニルであり、Ｒ₃が４−（メチ
ルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項
１に記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、Ｒ₂お
よびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、
Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−４−メトキシ−フェニル
であり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合
物。
【請求項２０】Ｒ₁が５−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−２−メトキシ−フェニル
であり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合
物。
【請求項２１】Ｒ₁が５−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−３，４−ジメトキシ−フ
ェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）
−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の
化合物。
【請求項２２】Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−４−フルオロ−フェニル
であり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合
物。
【請求項２３】Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−４−フルオロ−フェニル
であり、Ｒ₂が４−（メチルアミノ）−フェニルであ
り、Ｒ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、
Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−２−フルオロ−フェニル
であり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェ
ニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合
物。
【請求項２５】Ｒ₁が４−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−チエニルであり、Ｒ₂お
よびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、
Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ₁が３−［（トランス−２−メトキ
シカルボニル）−エテニル］−チエニルであり、Ｒ₂お
よびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、
Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ₁が４−（ｎ−プロピル−メチルエ
ーテル）−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メ
チルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求
項１に記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ₁が５−［（トランス−２−イソプ
ロピルオキシカルボニル）−エテニル］−２−メトキシ
−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記
載の化合物。
【請求項２９】Ｒ₁が４−［（トランス−２−イソプ
ロピルオキシカルボニル）−エテニル］−チエニルであ
り、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニル
であり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】Ｒ₁が４−［（トランス−２−ベンジ
ルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニルであり、
Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニルであ
り、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】Ｒ₁が４−［（トランス−２−フェニ
ルエチルオキシカルボニル）−エテニル］−フェニルで
あり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニ
ルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】Ｒ₁が４−（３−エトキシプロピル）
−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記
載の化合物。
【請求項３３】Ｒ₁が４−ブチルオキシフェニルであ
り、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミノ）−フェニル
であり、Ｒ₄が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】Ｒ₁が４−（２−メトキシエトキシ）
フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−ジ（メチルアミ
ノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素である請求項１に記
載の化合物。
【請求項３５】Ｒ₁が３−メトキシ−４−（２−メト
キシエトキシ）−フェニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が４−
ジ（メチルアミノ）−フェニルであり、Ｒ₄が水素であ
る請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】抗癌化学療法剤に対して感受性であっ
たが化学療法に対して耐性を示すようになった腫瘍細胞
の抗癌化学療法剤に対する感受性を上昇させる治療方法
であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対し
て、治療上有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に
許容される担体を投与する段階を含む方法。
【請求項３７】抗癌化学療法剤に対して感受性であっ
たが化学療法に対して耐性を示すようになった腫瘍細胞
の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳
動物に対して、治療上有効量の該抗癌化学療法剤と有効
量の請求項１に記載の化合物とを投与する段階を含む方
法。
【請求項３８】前記のような治療を必要とする哺乳動
物に対して、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリス
チン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンから成る群
から選択される抗癌化学療法剤を治療上有効量で投与す
る段階を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】化学療法に対して耐性を示すようにな
った腫瘍細胞の抗癌化学療法剤に対する感受性を上昇さ
せるための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項
１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含有す
る組成物。
【請求項４０】化学療法に対して耐性を示すようにな
った腫瘍細胞の抗癌化学療法剤に対する感受性を上昇さ
せるための医薬組成物であって、治療上有効量のタキソ
ール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシ
ンおよびドキソルビシンから成る群から選択される抗癌
化学療法剤、有効量の請求項１に記載の化合物ならびに
医薬的に許容される担体を含有する組成物。