RU2487131C2 - Ингибитор ммр-2 и/или ммр-9 - Google Patents

Ингибитор ммр-2 и/или ммр-9 Download PDF

Info

Publication number
RU2487131C2
RU2487131C2 RU2010141996/04A RU2010141996A RU2487131C2 RU 2487131 C2 RU2487131 C2 RU 2487131C2 RU 2010141996/04 A RU2010141996/04 A RU 2010141996/04A RU 2010141996 A RU2010141996 A RU 2010141996A RU 2487131 C2 RU2487131 C2 RU 2487131C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmp
group
compound
inhibitor
acid
Prior art date
Application number
RU2010141996/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010141996A (ru
Inventor
Синья МИНАТОГУТИ
Ясуси ОХНО
Йоуити ЯБУУТИ
Коунори КОТОСАИ
Хисаси НАГАМОТО
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2010141996A publication Critical patent/RU2010141996A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2487131C2 publication Critical patent/RU2487131C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Настоящее изобретение предлагает в высокой степени безопасный фармацевтический препарат, эффективный для заболеваний, вызванных ММР-2 и/или ММР-9. Фармацевтический препарат содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, состоящей из производных тиазола формулы (1): где R1 представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместителей у фенильного кольца, и R2 представляет собой пиридильную группу, которая может иметь от 1 до 3 карбоксильных групп в качестве заместителей у пиридинового кольца, или их солей. Такие производные тиазола обладают ММР-2 и/или ММР-9 ингибиторной активностью и применяются при лечении заболеваний, таких как фиброз или легочная эмфизема. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр. 2 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к ингибитору матриксной металлопротеазы (в дальнейшем обозначенной как «ММР»)-2 и/или ММР-9.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Матриксная металлопротеаза представляет собой собирательный термин для экстрацеллюлярных ферментов, разрушающих матрикс, которая содержит в своем активном сайте ион цинка (II). Метаболизм экстрацеллюлярного матрикса главным образом регулируется балансом между ММР и тканевым ингибитором металлопротеазы (TIMP), специфическим в отношении ММР.
ММР состоит из десяти или более видов ферментов, таких как коллагеназа (ММР-1 и ММР-8), стромелизин (ММР-3), желатиназа (ММР-2 и ММР-9) и т.д., и ММР продуцируются во многих типах клеток.
Известно, что среди ММР группа желатиназы (ММР-2 и ММР-9) не только обладает желатинразлагающей активностью, но также переваривает коллаген типа IV, фибронектин, витронектин и т.д.
Однако в высокой степени безопасные фармацевтические препараты, которые ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 и являются эффективными в качестве (терапевтического) лечения заболеваний, вызванных такими ММР, еще не разработаны.
Известно, что производные тиазола, представленные формулой (1):
Figure 00000001
где R1 представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 алкоксигрупп в качестве заместителей у фенильного кольца, и R2 представляет собой пиридильную группу, которая может иметь от 1 до 3 карбоксильных групп в качестве заместителей у пиридинового кольца, или соли соединений обладают ингибирующей активностью против продуцирования супероксида (О2 -), продуцирования цитокина и адгезии клеток, в дополнение к полезному воздействию на хроническое обструктивное легочное заболевание (например, неподвергавшаяся экспертизе японская патентная публикация №Н5-51318, неподвергавшаяся экспертизе японская патентная публикация №Н10-152437, неподвергавшаяся экспертизе японская патентная публикация №2003-104890 и т.д.).
Однако совершенно неизвестно в данное время, что производные тиазола, представленные вышеприведенной формулой (1), или их соли оказывают ингибирующее воздействие на ММР-2 и/или ММР-9, которое полностью отличается от фармакологических действий, перечисленных выше.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Задачей настоящего изобретения является предоставление в высокой степени безопасного препарата, эффективного для заболеваний, вызванных ММР-2 и/или ММР-9.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
Настоящие заявители проводили широкое исследование для достижения вышеуказанной задачи и обнаружили, что производные тиазола, которые описаны в вышеуказанных патентных публикациях как обладающие ингибирующим действием в отношении продуцирования О2 -, ингибирующим действием в отношении продуцирования цитокина, адгезионным ингибирующим действием и активностью при лечении хронического обструктивного легочного заболевания, также обладают ММР-2 и/или ММР-9 ингибирующим действием, которое не мог предполагать специалист в области техники, исходя из фармакологических действий, перечисленных выше по тексту. Настоящее изобретение достигается на основании таких сведений.
Настоящее изобретение предлагает ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 в соответствии со следующими пунктами от 1 до 4.
Пункт 1. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9, включающий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из производных тиазола, представленных формулой (1):
Figure 00000001
где R1 представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместителей у фенильного кольца и R2 представляет собой пиридильную группу, которая может иметь от 1 до 3 карбоксильных групп в качестве заместителей у пиридинового кольца и их солей.
Пункт 2. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 по п.1, где производное тиазола представляет собой 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту или ее соль.
Пункт 3. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 по п.1 или 2 для использования при лечении фиброза.
Пункт 4. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 по п.1 или 2 для использования при лечении легочной эмфиземы.
Производные тиазола, представленное формулой (1) настоящего изобретения, представляют собой известное соединение, которое можно получать, например, способом, описанным в неподвергавшейся экспертизе японской патентной публикации №Н5-51318.
Специфические примеры групп, представленных в формуле (1), представляют собой соответственно следующие.
Примеры фенильных групп, которые могут иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместителей у фенильного кольца, включают в себя фенильные группы, которые могут иметь от 1 до 3 алкоксигрупп с цепью нормального или разветвленного строения, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в качестве заместителей у фенильного кольца, такие как фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 4-изопропоксифенил, 4-пентилоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, 4-гексилоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3-пропокси-4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-дипентилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-метокси-4-этоксифенил и тому подобное.
Примеры пиридильных групп, которые могут иметь от 1 до 3 карбоксильных групп в качестве заместителей у пиридинового кольца, включают в себя пиридил, 2-карбоксипиридил, 3-карбоксипиридил, 4-карбоксипиридил, 2,3-дикарбоксилпиридил, 3,4-дикарбоксилпиридил, 2,4-дикарбоксилпиридил, 3,5-дикарбоксилпиридил, 3,6-дикарбоксилпиридил, 2,6-дикарбоксилпиридил, 2,4,6-трикарбоксилпиридил и тому подобное.
Среди производных тиазола, представленных формулой (1) настоящего изобретения, соединения, которые имеют группу основного характера, легко взаимодействуют с обычной фармакологически приемлемой кислотой с образованием соли. Примеры таких кислот включают в себя неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобное; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота и тому подобное.
Среди производных тиазола, представленных формулой (1) настоящего изобретения, соединения, которые имеют кислотные группы, легко взаимодействуют с фармацевтически приемлемым соединением основного характера с образованием соли. Примеры таких соединений основного характера включают в себя гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и тому подобное.
Производные тиазола настоящего изобретения имеют оптические изомеры.
Соединения, представленные формулой (1), обычно применяют в форме обычного фармацевтического препарата. Такой фармацевтический препарат можно приготавливать с помощью обычно применяемых разбавителей или эксципиентов, таких как наполнители, разбавители, связующие вещества, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и тому подобное.
Фармацевтический препарат может принимать различные формы в зависимости от цели лечения. Типичные примеры таких форм включают в себя таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.), ингаляции и тому подобное.
Для приготовления фармацевтического препарата в форме таблетки можно применять различные виды носителей, которые хорошо известны в области техники. Примеры таких носителей включают в себя эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлористый натрий, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремневая кислота и тому подобное; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидоны и тому подобное; дезинтегранты, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и тому подобное; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеарин, масло какао, гидрированное масло и тому подобное; промоторы абсорбции, такие как основание четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия и тому подобное; увлажнители, такие как глицерин, крахмал и тому подобное; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидный оксид кремния и тому подобное; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоли и тому подобное. Таблетки могут быть дополнительно, если необходимо, покрыты обычными покрывающими веществами для получения, например, покрытых сахаром таблеток, покрытых желатином таблеток, таблеток с кишечнорастворимым покрытием, покрытых пленкой таблеток и двухслойных или многослойных таблеток.
Для приготовления фармацевтического препарата в форме пилюли можно применять различные виды носителей, которые хорошо известны в области техники. Примеры носителей включают в себя эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрированное растительное масло, каолин, тальк и тому подобное; связующие вещества, такие как порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин, этанол и тому подобное; и дезинтеграторы, такие как ламинаран, агар и тому подобное.
Для приготовления фармацевтического препарата в форме суппозитория можно применять различные виды носителей, которые хорошо известны в области техники. Примеры носителей включают в себя полиэтиленгликоли, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высшего спирта, желатин, полусинтетические глицериды и тому подобное.
Капсулы можно изготовить, в соответствии с известным способом, смешиванием соединения обычного активного ингредиента с различными видами носителей, приведенных в примере выше по тексту, и наполнением смеси в твердые желатиновые капсулы, эластичные капсулы и т.д.
В приготовлении фармацевтического препарата в виде инъекций предпочтительным является то, что растворы, эмульсии и суспензии стерилизуют и приготавливают изотоническими с кровью. В приготовлении фармацевтических препаратов в таких формах можно использовать любые разбавители, обычно применяемые в области техники. Примеры таких разбавителей включают в себя воду, этиловый спирт, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированные изостеариловые спирты, сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты и тому подобное. В таком случае фармацевтические препараты могут содержать соль, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для приготовления полученных в результате препаратов изотоническими. Кроме того, можно дополнительно добавлять к препаратам обычные солюбилизирующие вещества, буферы, успокаивающие агенты и т.д.
Помимо этого окрашивающие вещества, консерванты, корригенты, вкусовые добавки, подсластители и т.д. и дополнительные другие лекарственные средства могут быть добавлены к фармацевтическим препаратам, когда необходимо.
Ингаляционные препараты можно приготавливать в соответствии с известным способом. Конкретно ингаляционные препараты можно приготавливать получением соединения активного ингредиента в порошковой форме или в жидкой форме, добавляя полученный порошок или жидкость к ингаляционному пропелленту и/или носителю, и наполняя смесь в подходящий ингаляционный контейнер. Когда соединение активного ингредиента находится в форме порошка, применяют обычный механический порошковый ингалятор. Когда соединение активного ингредиента находится в жидкой форме, можно использовать такой ингалятор, как распылитель. В качестве ингаляционных пропеллентов можно применять известные лекарственные формы для ингаляции. Примеры этого включают в себя фторуглероды, такие как флон 11, флон 12, флон 21, флон 22, флон 113, флон 114, флон 123, флон 142с, флон 134а, флон 227, флон С318, 1,1,1,2-тетрафторэтан и т.д.; такие углеводороды как пропан, изобутан, н-бутан и т.д.; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир и т.д.; и сжатые газы, такие как газообразный азот, газообразный диоксид углерода и т.д.
Обычно используемые поверхностно-активные вещества, масла, простые вкусовые вещества, циклодекстрин или его производные и т.д., если необходимо, дополнительно можно соответственно добавлять к ингаляционному препарату настоящего изобретения. Примеры таких поверхностно-активных веществ включают в себя олеиновую кислоту, лецитин, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль 400, цетилпиридинийхлорид, сорбитан триолеат (фирменное название: спан 85), сорбитан моноолеат (фирменное название: спан 80), сорбитан монолаурат (фирменное название: спан 20), полиоксиэтиленированное гидрированное касторовое масло (фирменное название: НСО-60), полиоксиэтиленированный (20) сорбитан монолаурат (фирменное название: твин 20), полиоксиэтиленированнный (20) сорбитан моноолеат (фирменное название: твин 80), лецитин, полученный из природных источников (фирменное название: эпикурон), олеилполиоксиэтиленовый (2) простой эфир (фирменное название: брий 92), простой стеарилполиоксиэтиленовый (2) эфир (фирменное название: брий 72), простой лаурилполиоксиэтиленовый (4) эфир (фирменное название: брий 30), простой олеилполиоксиэтиленовый (2) эфир (фирменное название: генапол 0-020), блок-сополимер оксиэтилена и оксипропилена (фирменное название: санпероник) и т.д. Примеры масел включают в себя кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло и т.д.
При получении соединения активного ингредиента настоящего изобретения в жидкой форме соединение активного ингредиента можно, например, растворять в носителе в жидкой форме. Примеры таких носителей в жидкой форме включают в себя воду, раствор соли в воде, органические растворители и т.д. Среди носителей предпочтительной является вода. При растворении к раствору можно соответственно добавлять поверхностно-активные вещества, такие как полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 200 до 5000, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат и т.д.; натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т.д.
При получении соединения активного ингредиента настоящего изобретения в порошковой форме распыление можно выполнять в соответствии с известным способом. Например, предпочтительным является то, что соединение активного ингредиента распыляют с лактозой, крахмалом и т.д. и перемешивают с образованием равномерно смешанного порошка.
Количество соединения активного ингредиента, содержащегося в терапевтических препаратах настоящего изобретения, не является ограниченным и может устанавливаться в широком интервале. Обычно предпочтительным является то, что композиция препарата содержит приблизительно от 1 до 70% по массе соединения активного ингредиента.
Способы введения терапевтических препаратов настоящего изобретения специфически не ограничены и могут вводиться в зависимости от формы лекарственного средства, возраста, пола и других состояний пациента, болезненных состояний пациента и тому подобное. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекционные препараты вводят внутривенно отдельно или в сочетании с реинфузиями, такими как глюкоза, аминокислота и т.д.; и, если необходимо, инъекционные препараты вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или интраперитонеально. Суппозитории вводят интраректально. Ингаляционные препараты вдыхают в ротовую полость.
Дозировку терапевтических препаратов настоящего изобретения соответственно выбирают в соответствии с употреблением, возрастом, полом и другими состояниями пациента, болезненными состояниями пациента и тому подобное, но обычно дозировка составляет приблизительно от 0,2 до 200 мг/кг массы тела в день, обычно исходя из соединения активного ингредиента.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает в высокой степени безопасный фармацевтический препарат, который является эффективным при лечении заболеваний, вызванных ММР-2 и/или ММР-9.
Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 настоящего изобретения селективно ингибирует ММР-2 и/или ММР-9. Более конкретно, ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 настоящего изобретения ингибирует экспрессию ММР-2 и/или ММР-9. Примеры эффективных показаний ингибитора ММР-2 и/или ММР-9 настоящего изобретения включают в себя RAs и костные заболевания, такие как ревматоидный артрит, артрит, артроз, костное заболевание, остеопороз, костное повреждение, остеоартрит, костное расстройство обмена веществ и т.д.; воспаления, такие как болезнь Крона, глазное воспаление, воспалительное кишечное заболевание, анафилаксия, синдром раздраженного кишечника, бактериальная инфекция, периодонтальное заболевание, отит, язва, язвенный колит, воспаление слизистой оболочки, пневмония, абдоминальное воспаление, цистит и т.д.; раковые заболевания, такие как лимфома, желудочная опухоль, раковое плевральное истечение жидкости, раковый асцит, твердая карцинома, меланома, костные метастазы, опухоль пищеварительного тракта, эзофагеальный рак, глиома, рак почечной клетки, астроцитома, опухоль простаты, множественная миелома, метастазы, опухоль головы и шеи, саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, опухоль легкого, немалоклеточный рак легкого, рак глаза, опухоль яичника, глиобластома, опухоль поджелудочной железы и т.д.; заболевания крови и эндокринные заболевания, такие как сахарный диабет 2 типа, инсулинонезависимый сахарный диабет, гиперфосфатемия, миелодиспластический синдром, сахарный диабет, лейкоз и т.д.; сердечно-сосудистые заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, атеросклероз, острый коронарно-артериальный синдром, васкуляризационное расстройство, рестеноз, инфаркт сердца, сердечно-сосудистые расстройства, кардиопатия, сердечная недостаточность, аневризма аорты, диабетическая нефропатия, ишемия сосудов головного мозга и инфаркт сосудов головного мозга и т.д.; глазные и неврологические нарушения, такие как возрастная макулярная дегенерация, повреждение роговицы, язва роговицы, инфекционные заболевания в офтальмологической области, ощущение сухости глаз, глазные заболевания, неврологическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, рассеянный склероз, диабетическая ретинопатия, ретинальная макулярная дегенерация, птеригий, заболевание слезной железы и т.д.; инфекционные заболевания, такие как инфекция ВИЧ, инфекция Clostridium botulinum, ротовая инфекция, бактериальная инфекция дыхательных путей, инфекция Plasmodium falciparum, инфекция Clostridium tetani, септическая лихорадка, септический шок и т.д.; респираторные заболевания, такие как астма, заболевание респираторной системы, легочная эмфизема и т.д.; кожные заболевания, такие как атопический дерматит, саркома Капоши, псориаз, угри, розацея, ожоги кожи, кожное заболевание, шрам ткани, хроническая язва кожи и т.д.; и другие заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, протеинурия, эпилепсия, заболевание «трансплантат против хозяина», повреждение, вызванное химиотерапией, почечное заболевание, фиброз, заживление раны, диабетические осложнения, отравление токсином, эндотоксический шок, повреждение головного мозга, легочное повреждение, анемия, боль и т.д.
Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 настоящего изобретения проявляет существенную, высокую терапевтическую эффективность особенно к легочному фиброзу и эмфиземе легких.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже представлены примеры препаратов и тестовые примеры. Ниже по тексту «Соединение А» относится к 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота.
1 Пример препарата  
Соединение А 150 г
Авицел (товарный знак, полученный Asahi Kasei Corporation) 40 г
Кукурузный крахмал 30 г
Стеарат магния 2 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 г
Полиэтиленгликоль 6000 3 г
Касторовое масло 40 г
Этанол 40 г
Соединение А, Авицел, кукурузный крахмал и стеарат магния смешивали и измельчали. Полученную в результате смесь формовали в виде таблеток с использованием пестика (R 10 мм) для покрытия сахаром. Полученные таблетки покрывали агентом пленочного покрытия, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, касторовое масло и этанол. При этом получали покрытые пленкой таблетки.
2 Пример препарата  
Соединение А 150 г
Лимонная кислота 1,0 г
Лактоза 33,5 г
Дикальцийфосфат 70,0 г
Плуроник F-68 30,0 г
Лаурилсульфат натрия 15,0 г
Поливинилпирролидон 15,0 г
Полиэтиленгликоль (Карбовакс 1500) 4,5 г
Полиэтиленгликоль (Карбовакс 6000) 45,0 г
Кукурузный крахмал 30,0 г
Сухой стеарат натрия 3,0 г
Сухой стеарат магния 3,0 г
Этанол сколько требуется
Соединение А, лимонную кислоту, лактозу, дикальцийфосфат, плуроник F-68 и лаурилсульфат натрия смешивали вместе.
Полученную в результате смесь просеивали через сито №60. Просеянную смесь подвергали влажному гранулированию с помощью спиртового раствора, содержащего поливинилпирролидон, карбовакс 1500 и карбовакс 6000. Если необходимо, добавляли спирт к полученному в результате порошку влажного гранулирования, который затем превращали в подобную пасте массу. Впоследствии к полученной подобной пасте массе добавляли кукурузный крахмал и, кроме того, операцию смешивания проводили до тех пор, пока не образуются однородные частицы. Полученную в результате смесь частиц просеивали через сито №10, помещали в лоток и сушили в сушильной печи при 100°С в течение от 12 до 14 часов. Высушенные частицы просеивали через сито №16. После этого к полученным просеянным частицам добавляли сухой лаурилсульфат натрия и сухой стеарат магния и смешивали вместе. Затем полученную в результате смесь подвергали прессованию в сердцевины таблеток, имеющих требуемую форму, с помощью устройства для формования таблеток.
Полученные сердцевины таблеток подвергали покрытию глазурью и после этого на них распыляли тальк для предотвращения абсорбции влаги. На поверхность полученных в результате сердцевин таблеток наносили грунтовочное покрытие. Затем наносили покрытие глазурью на грунтовочное покрытие достаточное количество раз так, чтобы получить таблетки для внутреннего применения. Чтобы сделать полученные в результате покрытые таблетки полностью сферическими и гладкими, на них дополнительно наносили слой грунтовочного покрытия и гладкий слой. После этого наносили окрашенное покрытие так, чтобы поверхность таблетки имела требуемый цвет. Покрытые таблетки сушили и затем полировали, чтобы тем самым получить таблетки, имеющие равномерный внешний блеск.
3 Пример препарата  
Соединение А 5 г
Полиэтиленгликоль (молекулярная масса: 4000) 0,3 г
Хлористый натрий 0,9 г
Полиоксиэтилен сорбитан моноолеат 0,4 г
Метабисульфит натрия 0,1 г
Метилпарабен 0,18 г
Пропилпарабен 0,02 г
Дистиллированная вода для инъекции 10,0 мл
Перечисленные выше по тексту парабены, метабисульфит натрия и хлористый натрий растворяли приблизительно в половине объема вышеупомянутой дистиллированной воды при 80°С при перемешивании. Полученный в результате раствор охлаждали до 40°С. Затем растворяли в растворе соединение А, потом полиэтиленгликоль и полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. К полученному раствору добавляли другую половину объема дистиллированной воды для инъекции, так чтобы установить раствор, имеющий окончательный объем. Полученный таким образом раствор стерилизовали, подвергая стерилизующей фильтрации с использованием соответствующей фильтровальной бумаги. Тем самым получали инъекционный препарат.
Тестовый пример (модель кролика с индуцированным эластазой повреждением легкого)
Тестовые процедуры
Кроликов разделили на три группы (n равно 10 животных/в группе). Двести ед/кг свиной панкреатической эластазы (РРЕ) вводили интратрахеально в легкие животных группы «Растворитель» и «Соединение А». Животным в группе «Симуляция» интратрахеально вводили такой же объем солевого раствора вместо РРЕ. Кроликов подвергали анатомированию через 28 дней после введения РРЕ. Легочную ткань каждого кролика фиксировали в формалине для изготовления из этого гистологических срезов. За два часа до введения РРЕ кроликам перорально вводили растворитель (0,5% трагаканта) или соединение А (10 мг/кг) в группе «Растворитель» и «Соединение А» соответственно; со следующего дня пероральное введение растворителя или соединения А продолжали один раз в день 5 дней в неделю до конца эксперимента.
Гистологические срезы иммуногистохимически окрашивали с использованием соответствующих антител против ММР-2 или ММР-9. Затем под микроскопом оценивали степень экспрессии ММР-2 и ММР-9 и выражали в виде количественного показателя. Также наблюдали степень фибротических изменений в субэпителиальной области дыхательных путей и степень альвеолярной деструкции.
РЕЗУЛЬТАТ ТЕСТА
В таблице 1 суммирована экспрессия ММР в легких животных в соответствующих группах. Группа «Растворитель» демонстрировала значительно более высокие количественные величины экспрессии ММР-2 и ММР-9 (обе величины представляют собой р<0,01) по сравнению с количественными показателями группы «Симуляция». Помимо этого также наблюдали утолщенный субэпителиальный слой дыхательных путей и фибротические изменения в легких в группе «Растворитель». В противоположность этому количественные показатели экспрессии ММР-2 и ММР-9 в группе «Соединение А» были значительно ниже, чем количественные показатели в группе «Растворитель» (ММР-2: р<0,05 и ММР-9: р<0,01). Далее утолщение субэпиталиального слоя дыхательных путей в результате фибротических изменений было ослабленным, и альвеолярная деструкция была значительно подавлена. В таблице 2 продемонстрирована средняя величина продольной перегородки (линейного отрезка), типичный параметр увеличения альвеолярного объема. На основании описанных выше по тексту результатов продемонстрировано, что соединение А значительно подавляет экспрессию ММР-2 и ММР-9.
Таблица 1
Количественный показатель экспрессии ММР, оцененный с использованием патологических образцов
Группа Количество Количественный показатель (Средняя величина ± стандартное отклонение)
    ММР-2 ММР-9
Группа «Симуляция» 10 0,58±0,04 0,73±0,06
Группа «Растворитель» 10 2,02±0,18** 2,40±0,03**
Группа «Соединение А» 10 1,49±0,12# 1,81±0,03##
Различия между группами «Симуляция» и «Растворитель» и между группами «Растворитель» и «Соединение А» анализировали несколькими сравнительными тестами. В таблице 1 **: р<0,01 в сравнении с группой «Симуляция», #: р<0,05 в сравнении с группой «Растворитель» и ##: р<0,01 в сравнении с группой «Растворитель».
Таблица 2
Средняя величина альвеолярного линейного отрезка
Группа Примеры Средняя величина альвеолярного линейного отрезка (средняя величина ± стандартное отклонение)
Группа «Симуляция» 10 48,7±1,0 мкм
Группа «Растворитель» 10 104,5±6,2 мкм **
Группа «Соединение А» 10 72,8±2,6 мкм ##
Сравнения средней величины линейного отрезка между группами «Симуляция» и «Растворитель» и между группами «Растворитель» и «Соединение А» осуществляли посредством нескольких сравнительных тестов. В таблице 2 **: р<0,01 в сравнении с группой «Симуляция», ##: р<0,01 в сравнении с группой «Растворитель».
Обсуждение относительно связи между фиброзом и экспрессией ММР
Фиброз, возникающий в различных тканях, представляет собой опасное заболевание с неблагоприятным прогнозом. Главными его гистологическими характеристиками являются повреждение эндотелиальных и эпителиальных клеток; воспаление, включающее в себя инфильтрацию нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов; пролиферацию фибробластов и избыточный синтез и осаждение компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЕСМ), таких как коллаген. Конкретно полагают, что избыточный синтез и осаждение ЕСМ вызывается нарушением баланса между ММР, ферментами, селективно разрушающими ЕСМ, и TIMP (тканевым ингибитором металлопротеазы), веществом, регулирующим активность ЕСМ in vivo. Однако подробности механизма этого остаются неясными. С другой стороны сообщают, что уровни экспрессии ММР (конкретно ММР-2 и/или ММР-9) повышаются в легочной ткани и бронхоальвеолярной лаважной жидкости у пациентов с легочным фиброзом, и аналогичные результаты также сообщают для модели животного с легочным фиброзом. Другие сообщения демонстрируют, что в случае модели животного с легочным фиброзом, индуцированным блеомицином и асбестом, введение ингибиторов ММР, таких как батимастат или GM6001, подавляли увеличение активности ММР и количества лейкоцитов, инфильтрованных в бронхоальвеолярную лаважную жидкость; как результат легочный фиброз подавлялся в гистологическом и биохимическом аспектах. Такие результаты иллюстрируют, что увеличение активности фермента ММР или количественного показателя экспрессии индуцирует фибротические изменения в тканях. На основании такого доказательства вероятно то, что подавление активности ММР в тканях приводит в результате к ингибированию фиброза тканей.
Взятое вместе убедительно свидетельствует, что соединение, которое подавляет экспрессию ММР, может ингибировать тканевый фиброз. С точки зрения вышеприведенных результатов, которые иллюстрируют, что соединение А ингибирует экспрессию как ММР-2, так и ММР-9 в легочной ткани, помимо этого подавляет альвеолярную деструкцию и фибротические изменения в субэпителиальной области дыхательных путей, ясно, что соединения, представленные формулой 1 настоящего изобретения, или их соли представляют собой в значительной степени эффективные в виде терапевтического препарата против фиброза, в особенности легочного фиброза и/или легочной эмфиземы.

Claims (4)

1. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9, включающий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из производных тиазола, представленных формулой (1)
Figure 00000002

где R1 представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместителей у фенильного кольца, и R2 представляет собой пиридильную группу, которая может иметь от 1 до 3 карбоксильных групп в качестве заместителей у пиридинового кольца, и их солей.
2. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 по п.1, где производное тиазола представляет собой 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту или ее соль.
3. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 по п.1 или 2 для применения при лечении фиброза.
4. Ингибитор ММР-2 и/или ММР-9 по п.1 или 2 для применения при лечении легочной эмфиземы.
RU2010141996/04A 2008-03-14 2009-03-13 Ингибитор ммр-2 и/или ммр-9 RU2487131C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008065455 2008-03-14
JP2008-065455 2008-03-14
PCT/JP2009/055545 WO2009113736A1 (en) 2008-03-14 2009-03-13 Mmp-2 and/or mmp-9 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010141996A RU2010141996A (ru) 2012-04-20
RU2487131C2 true RU2487131C2 (ru) 2013-07-10

Family

ID=40613081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010141996/04A RU2487131C2 (ru) 2008-03-14 2009-03-13 Ингибитор ммр-2 и/или ммр-9

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20110054179A1 (ru)
EP (1) EP2280708A1 (ru)
JP (2) JP2011513203A (ru)
KR (1) KR20100135255A (ru)
CN (3) CN103622962A (ru)
AR (1) AR070882A1 (ru)
AU (1) AU2009224209B2 (ru)
BR (1) BRPI0909288A2 (ru)
CA (1) CA2718005A1 (ru)
IL (2) IL207816A0 (ru)
MX (1) MX2010010073A (ru)
NZ (1) NZ587591A (ru)
RU (1) RU2487131C2 (ru)
SG (1) SG188852A1 (ru)
TW (1) TWI436767B (ru)
UA (1) UA108979C2 (ru)
WO (1) WO2009113736A1 (ru)
ZA (1) ZA201005991B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2798462C2 (ru) * 2018-08-17 2023-06-23 Новартис Аг Соединения на основе мочевины и композиции на их основе в качестве ингибиторов атфазы smarca2/brm

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130184272A1 (en) * 2010-09-17 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Diabetes therapeutic agent
JP7328323B2 (ja) 2018-08-17 2023-08-16 ノバルティス アーゲー ＳＭＡＲＣＡ２／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤としての尿素化合物及び組成物
WO2023192880A2 (en) * 2022-03-29 2023-10-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating, ameliorating and/or preventing fibrodysplasia ossificans progressiva and heterotopic ossification, and kits for the same
WO2023204170A1 (ja) * 2022-04-18 2023-10-26 大正製薬株式会社 Ｍｍｐ２阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080457A (en) * 1971-05-05 1978-03-21 Harrison William A Thiazoles and their use in controlling insects and pests
WO2001072737A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Smithkline Beecham Corporation Triarylimidazole derivatives as cytokine inhibitors
WO2002046186A1 (fr) * 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dérivés thiazole substitués porteurs de groupes 3-pyridyl, procédé d'élaboration et leur utilisation
WO2004018463A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing hcv infection
US20040147563A1 (en) * 2001-07-24 2004-07-29 Kazuo Sekiguchi Use of thiazole deirvatives for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
JP3622015B2 (ja) * 1992-10-08 2005-02-23 敏一 中村 肺傷害治療剤
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
AU2001238288A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-27 University Of Nebraska Medical Center Method and compositions for treating fibrotic diseases
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
JP3713577B2 (ja) * 2001-07-24 2005-11-09 大塚製薬株式会社 慢性閉塞性肺疾患治療薬
CA2473706A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds having elastase-inhibitory activity and intermediates thereof
GB0217504D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006008118A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as cytoprotective agents
DK1888033T3 (da) * 2005-06-09 2014-05-26 Meda Ab Fremgangsmåde og sammensætning til behandling af inflammatoriske sygdomme
WO2007123953A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
TWI436761B (zh) * 2006-06-19 2014-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd 使用噻唑衍生物之方法
ME01901B (me) * 2006-07-05 2014-12-20 Astrazeneca Ab Kombinacija inhibitora HMG-CoA reduktaze atorvastatina ili simvastatina sa fosfodiesteraza 4 inhibitorom, kao što je roflumilast za lečenje inflamatornih pulmonarnih oboljenja

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080457A (en) * 1971-05-05 1978-03-21 Harrison William A Thiazoles and their use in controlling insects and pests
WO2001072737A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Smithkline Beecham Corporation Triarylimidazole derivatives as cytokine inhibitors
WO2002046186A1 (fr) * 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dérivés thiazole substitués porteurs de groupes 3-pyridyl, procédé d'élaboration et leur utilisation
US20040147563A1 (en) * 2001-07-24 2004-07-29 Kazuo Sekiguchi Use of thiazole deirvatives for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
WO2004018463A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing hcv infection

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F.Delbecq," New heteroarylbenzenesulphonamides as matrix metalloproteinase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.14, Issue 5, 2004, Pages 1119-1121. *
M.A.Giembycz, "Phosphodiesterase-4: selective and dual-specificity inhibitors for the therapy of chronic obstructive pulmonary disease", Proceedings of the American thoracic society, 2005, vol.2, n.4, p.p.326-333. *
M.A.Giembycz, "Phosphodiesterase-4: selective and dual-specificity inhibitors for the therapy of chronic obstructive pulmonary disease", Proceedings of the American thoracic society, 2005, vol.2, n.4, p.p.326-333. Корытина Г.Ф. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов матриксных металлопротеаз и антипротеаз с развитием и тяжестью течения хронической обструктивной болезни легких. - Пульмонология, 2008, №1, с.33-38. *
Корытина Г.Ф. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов матриксных металлопротеаз и антипротеаз с развитием и тяжестью течения хронической обструктивной болезни легких. - Пульмонология, 2008, No.1, с.33-38. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2798462C2 (ru) * 2018-08-17 2023-06-23 Новартис Аг Соединения на основе мочевины и композиции на их основе в качестве ингибиторов атфазы smarca2/brm

Also Published As

Publication number Publication date
UA108979C2 (ru) 2015-07-10
CA2718005A1 (en) 2009-09-17
CN103622962A (zh) 2014-03-12
CN101969949B (zh) 2013-12-25
ZA201005991B (en) 2011-10-26
AU2009224209A1 (en) 2009-09-17
EP2280708A1 (en) 2011-02-09
BRPI0909288A2 (pt) 2015-08-18
CN103463084A (zh) 2013-12-25
TW200942237A (en) 2009-10-16
KR20100135255A (ko) 2010-12-24
IL207816A0 (en) 2010-12-30
JP2014221839A (ja) 2014-11-27
RU2010141996A (ru) 2012-04-20
NZ587591A (en) 2012-10-26
CN101969949A (zh) 2011-02-09
MX2010010073A (es) 2010-10-04
TWI436767B (zh) 2014-05-11
JP2011513203A (ja) 2011-04-28
AR070882A1 (es) 2010-05-12
US20110054179A1 (en) 2011-03-03
WO2009113736A1 (en) 2009-09-17
SG188852A1 (en) 2013-04-30
AU2009224209B2 (en) 2015-01-22
IL228484A0 (en) 2013-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6426696B2 (ja) 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
CA2642835C (en) Salt of sulfinylbenzimidazole compound, and crystal and amorphous form thereof
KR20080046673A (ko) 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제
MX2009000602A (es) Nuevas indicaciones para los inhibidores directos de la trombina en el campo cardiovascular.
RU2487131C2 (ru) Ингибитор ммр-2 и/или ммр-9
KR20150096445A (ko) 뮤신 관련 질환의 치료
CN105209440B (zh) 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
CN116437919B (zh) 用组织蛋白酶c抑制剂治疗转移的方法
JP3208437B2 (ja) 癌転移抑制剤
US20210196730A1 (en) Compound and use thereof
ZA200106199B (en) Utilization of polycyclic 2-amino-thiazole systems in the production of medicaments for prophylaxis or treatment of obesity.
US20080081828A1 (en) Agent for Curing Chronic Obstructive Pulmonary Disease
CA2544322C (en) Agent for treating chronic pelvic pain syndrome
TWI705814B (zh) 醫藥組成物及其用途
JP2003104890A (ja) 慢性閉塞性肺疾患治療薬
JPH08268886A (ja) 血管新生抑制剤
AU2002317509B2 (en) Use of thiazole deirvatives for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructure pulmonary disease
JP5148941B2 (ja) スルフォスチン、及びスルフォスチン関連化合物を有効成分とした抗腫瘍剤
JP2000080030A (ja) 肉芽腫予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160314