WO2023204170A1 - Ｍｍｐ２阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬 - Google Patents

Ｍｍｐ２阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬 Download PDF

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直季 小島
卓也 武田
一平 吉田
友理 小堺
啓太 鵜飼
夏穂 舟山
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大正製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for lung inflammation and fibrosis, more specifically, a compound having an inhibitory effect on matrix metalloproteinase 2 (hereinafter also referred to as "MMP2" as appropriate) as an active ingredient.
  • MMP2 matrix metalloproteinase 2
  • a novel prophylactic or therapeutic drug for lung inflammation and fibrosis more specifically, a drug for acute respiratory distress syndrome (hereinafter, sometimes referred to as "ARDS” as appropriate), which contains as an active ingredient a compound having an MMP2 inhibitory effect.
  • ARDS drug for acute respiratory distress syndrome
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • the compound represented by the general formula [I'] described below (hereinafter sometimes referred to as "compound [I']” as appropriate) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an MMP2 inhibitory effect.
  • Patent Document 1 The compound is characterized by having an MMP2 selective inhibitory effect, and is expected to be used for the prevention or treatment of cancer diseases or organ fibrosis, or symptoms related to cancer diseases or organ fibrosis.
  • the compound is not described for its use in the prevention or treatment of pulmonary inflammation and fibrosis mentioned in the present invention.
  • the active ingredient has high selectivity to the target.
  • compounds that act broadly on all of them have been researched and developed for a long time, but it has been desired to create compounds that act selectively on specific MMPs. .
  • the lung is an organ located within the thoracic cavity, and consists of two lobes of the left lung and three lobes of the right lung, and each lobe is further divided into lung lobes. Furthermore, alveoli are formed in the lung lobules, and play an important role in sustaining life by exchanging oxygen and carbon dioxide through the capillaries that flow around the alveoli. Therefore, a decline in lung function not only affects the respiratory system as a whole, but also affects the body's water metabolism and blood circulation.
  • Idiopathic interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), pneumoconiosis, acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), pulmonary edema, bacterial pneumonia, viral pneumonia, atypical pneumonia, asthma, Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and pulmonary hypertension can lead to a decline in lung function, which is closely related to life prognosis.
  • ALI and ARDS are hyperpermeable pulmonary edema that develops due to various underlying diseases, and cases in which severe hypoxemia occurs are defined as ARDS.
  • IPF is a lung disease characterized by chronic and progressive fibrosis and honeycombing, and the average survival period after diagnosis is said to be about 3 years. IPF cannot be cured due to irreversible pulmonary fibrosis, and the goal of treatment is to suppress its progression, but there is currently no strongly recommended drug, and there is an extremely high need for effective therapeutic agents.
  • ARDS ⁇ chemically modified tetracycline derivative ⁇ CMT3'' (sometimes written as ⁇ Col-3'' or ⁇ Incyclinide''), which is one of the non-selective MMP inhibitors.
  • Patent Document 2 and Non-Patent Documents 1 to 3 This report reports that ARDS is associated with neutrophil infiltration into the lungs and the activities of elastase and MMP (MMP2, MMP9). However, there are no reports related to inhibition of MMP2 alone.
  • Non-patent Document 4 reports that IPF is associated with suppression of the expression of growth factors, MMP2, etc. in cells. However, there are no reports related to inhibition of MMP2 alone. It has been reported that in MMP9 gene-deficient mice, infiltration of neutrophils into the alveolar spaces is not suppressed (Non-Patent Document 5). On the other hand, research on MMP2 gene-deficient mice has not progressed due to the problem of abnormal lung formation (Non-Patent Document 6).
  • An object of the present invention is to provide a novel prophylactic or therapeutic agent for lung inflammation and fibrosis, as well as a method for preventing or treating it. More specifically, the purpose is to provide a new preventive or therapeutic agent and a preventive or therapeutic method effective for ARDS and IPF.
  • the present inventors have conducted extensive studies to solve the above problems, and have found that the compound represented by formula [IX] (hereinafter also referred to as "compound [IX]" as appropriate) has been found to be suitable for ARDS and in animal models of IPF, the present inventors found that the present invention has a desirable therapeutic effect of reducing the total number of cells in BALF, and based on these new findings, the present invention was completed. Similarly, we found that the compound represented by formula [IX] has the desired therapeutic effect of reducing the amount of collagen in the lungs in an animal model of IPF, and based on these new findings, we have completed the present invention. .
  • the object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for lung inflammation and fibrosis, which contains a compound having an MMP2 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound having an MMP2 inhibitory effect has the following formula [I']
  • AA 1 is Asp, ⁇ -Asp, ⁇ -(d)-Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu shows, AA 2 is Ala,
  • AA 4 Indicates one group selected from the group consisting of groups represented by, AA 4 is single bond, Gly, (d)-Ala, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, Pro, (d)-Pro, (N-Me)Phe, (d)-Phe, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr, (N-Me)Ser, (d)-Ser, homoSer, (d)-Thr, Met, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-(N-Me)Glu, homoGlu, (N-Me)Asn, (N-Me)Arg, (d)-Arg, The following formulas [IV-7], [IV-9], [IV-13]
  • a group represented by represents one group selected from the group consisting of Lys and (N-Me)Lys,
  • AA 4 represents Lys
  • the amino side chain of Lys may be substituted with C 2-16 alkyl carbonyl whose terminal is substituted with carboxy, AA 5 is single bond, Ala, the following formula [IV-1]
  • W 1 represents -L 1 - or -L 1 '-L 1 ''-
  • L 1 represents a single bond
  • L1 ' is single bond
  • ⁇ -Ala GABA
  • N-Me N-MeGABA
  • Ape Acp
  • L 1 Indicates one group selected from the group consisting of groups represented by, L 1 ” is single bond, Gly, (N-Me)Gly, Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, The following formula [IV-27]
  • FA N represents C 2-16 alkylcarbonyl whose terminal is substituted with carboxy
  • AA N5 is single bond
  • Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Glu or the following formula [IV-24]
  • L2 represents a single bond
  • Ring A represents an aromatic ring or a heteroaromatic ring
  • R A1 and R A2 are independently hydrogen atom, halogen atom
  • Ring B is Indicates aryl or heteroaryl
  • R B1 , R B2 , R B3 are independently, hydrogen atom, carbamoyl, Cyano, halogen atom, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkyl, C
  • WC is single bond, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Ala, GABA, Ape, Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys, Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys, Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(
  • Ring A is a benzene ring, a thiophene ring, or a pyridine ring
  • R A1 and R A2 are independently, A hydrogen atom or a halogen atom
  • Ring B is phenyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, or benzofuranyl
  • R B1 , R B2 , R B3 are independently, hydrogen atom, carbamoyl, Cyano, halogen atom, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with one hydroxy), halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, Mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl, di-C 1-6
  • One aspect of the present invention is: Compounds that have MMP2 inhibitory effects are In the compound represented by the above formula [I'], Ring A is a benzene ring, Ring B is phenyl, L 1 ” is single bond, Gly, (N-Me)Gly, Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, The following formula [IV-27]
  • One group selected from the group consisting of groups represented by WC is single bond, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Ala, GABA, Ape, Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys, Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys, Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-L
  • R AA2 is amino, AA 3 is Val, Leu, He, Phe, or Trp; AA 4 is (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, or (N-Me)Glu, AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, or ⁇ -homoPro; W C is a single bond, Arg, (d)-Arg, Lys, or (d)-Lys, R C is the formula -OH or the formula -NH 2 is a compound that is An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (5).
  • One aspect of the present invention is: Compounds with MMP2 inhibitory effects are In the compound represented by the above formula [I'], W 1 is -L 1 '-L 1 ''-, L 2 is a single bond, AA 1 is Asp, L 1 ' is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, the following formula [IV-23] and [IV-24]
  • L 1 One group selected from the group consisting of groups represented by L 1 ” is a single bond, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, or Glu
  • R A1 and R A2 are each a hydrogen atom
  • R B1 , R B2 , R B3 are independently hydrogen atom, carbamoyl, halogen atom, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy is a compound that is
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (6).
  • One aspect of the present invention is: Compounds with MMP2 inhibitory effects are In the compound represented by the above formula [I'], W 1 is -L 1 -, where L 1 is a single bond, L 2 is a single bond, AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -(d)-Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu, AA 2 is the following formula [II-1]
  • AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is the following formula [II-1] or formula [II-2]
  • R AA2 is hydroxy or amino
  • AA 3 is Val, Leu, He, Phe, or Trp
  • AA 4 is a single bond, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr , (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, or (N-Me)Glu
  • AA 5 is a single bond, Pro, (d)-Pro, ⁇ -homoPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Ala, GABA, Ape, or Acp
  • L 1 is a single bond
  • L2 is a single bond
  • L N2 is a single bond, C 1-3 alkanediyl, formula
  • AA 1 is Asp, ⁇ -(d)-Asp, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is the following formula [II-1]
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (6), which is a compound selected from the group of compounds shown in (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound having an MMP2 inhibitory effect has the following formula [IX]
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (11), which is a compound represented by:
  • Lung inflammation and fibrosis are one or more diseases selected from the group consisting of acute respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, bacterial pneumonia, and viral pneumonia, (1) ⁇
  • An object of the present invention is to provide the prophylactic or therapeutic agent according to any one of (12).
  • An object of the present invention is to provide the preventive or therapeutic agent according to any one of (1) to (13), wherein lung inflammation and fibrosis are acute respiratory distress syndrome.
  • An object of the present invention is to provide the preventive or therapeutic agent according to any one of (1) to (13), wherein the pulmonary inflammation and fibrosis is idiopathic pulmonary fibrosis.
  • a method for preventing or treating lung inflammation and fibrosis comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound having an MMP2 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the goal is to provide the following.
  • the present invention has made it possible to provide an excellent prophylactic or therapeutic drug for lung inflammation and fibrosis that contains a compound having an MMP2 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • FIG. 3 is a drawing showing the improving effect (reduction in the total number of cells in BALF) on an LPS-induced acute lung injury model by administering the compound represented by formula [IX].
  • FIG. 2 is a drawing showing the improving effect (reduction in the total number of cells in BALF) on a Poly I:C-induced acute lung injury model by administering the compound represented by formula [IX].
  • FIG. 3 is a drawing showing the improving effect (reduction in the total number of cells in BALF) on a bleomycin-induced acute lung injury model by administration of the compound represented by formula [IX].
  • FIG. 1 is a drawing showing the improving effect (reduction in the total number of cells in BALF) on an LPS-induced acute lung injury model by administering the compound represented by formula [IX].
  • FIG. 2 is a drawing showing the improving effect (reduction in the total number of cells in BALF) on a Poly I:C-induced acute lung injury model by administering the compound represented by formula [IX].
  • FIG. 3 is
  • FIG. 2 is a drawing showing the improving effect (reduction in the amount of collagen in the lungs) on a silica-induced pulmonary fibrosis model by administering the compound represented by formula [IX].
  • FIG. 2 is a drawing showing the improving effect (reduction in the amount of collagen in the lungs) on a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model by administering the compound represented by formula [IX].
  • amino acid is an organic compound having both amino and carboxy functional groups in a broad sense.
  • ⁇ -amino acids are the constituent units of proteins in living organisms. refers to the amino acids that are present in the amino acid.
  • Amino acids herein include, for example, natural proteinogenic L-amino acids; natural non-proteinogenic amino acids; and non-natural amino acids.
  • unnatural amino acids include D-forms of natural proteinogenic L-amino acids; chemically modified amino acids such as amino acid variants or derivatives; and chemically synthesized amino acids having properties known in the art that are characteristic of amino acids.
  • Examples include compounds that have been in the present specification, when the name "amino acid” is written without abbreviation, such as in three-letter notation or one-letter notation, it indicates an amino acid containing L-form, D-form, or both.
  • amino acid when “amino acid” is abbreviated using three-letter notation or one-letter notation, it refers to an L-form amino acid.
  • “L” or “l” is added immediately before “amino acid” to clarify that it is an L-form amino acid.
  • “D” or “d” is added immediately before “amino acid”, it indicates a D-form amino acid.
  • natural proteinogenic L-amino acids are naturally occurring L-amino acids that constitute proteins, such as Gly, Ala, Val, Leu, He, Pro, Phe, His, etc. , Trp, Tyr, Ser, Thr, Met, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln, Lys, Arg and the like.
  • D-form of natural proteinogenic L-amino acid refers to the enantiomer of the above-mentioned natural proteinogenic L-amino acid.
  • Natural proteinogenic L-amino acids other than glycine have at least one asymmetric carbon and are optically active.
  • amino acids are distinguished into L-form and D-form according to the L-form and D-form structures of glyceraldehyde.
  • D-amino acids may exist among amino acids other than natural proteinogenic L-amino acids.
  • natural non-proteinogenic amino acids are naturally occurring amino acids that do not constitute proteins, such as L-norleucine (hereinafter sometimes referred to as Nle).
  • Nle L-norleucine
  • parentheses indicates an abbreviation
  • Orn L-ornithine
  • amino acids other than natural non-proteinogenic amino acids may exist in L-form and D-form.
  • "unnatural amino acids” are amino acids that do not constitute proteins and are mainly artificially produced, and include the aforementioned "natural proteinogenic L-amino acids and natural non-proteinogenic amino acids”. ” Refers to amino acids other than ”.
  • unnatural amino acids include D-forms of natural proteinogenic L-amino acids (D-Cys, D-Ser, etc.); ⁇ -methyl amino acids (2-aminoisobutyric acid (Aib), etc.); Amino acids with (L- ⁇ -homoproline ( ⁇ -Hep or ⁇ -homoPro), L-homoserine (Hes or homoSer), L-homocysteine (Hec or homoCys), L-homoproline (homoPro), L-homoglutamic acid (homoGlu ); amino acids in which the carboxylic acid functional amino acid in the side chain is replaced by a sulfonic acid group (such as L-cysteic acid); chemically modified amino acids such as amino acid variants or derivatives (such as hydroxyproline, L-cysteic acid); -2,3-diaminopropionic acid (Dap), L-2,4-diaminobutyric acid (Dab), N-methylg
  • Examples include compounds such as 4-aminobenzoic acid, etc.
  • the amino acid has L-form and D-form.
  • Specific examples of "unnatural amino acids" in this specification include, for example, the following. ⁇ (d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Thr, (d)-Asp, (d)-Glu, (d)-Arg, (d)-Lys ⁇ -homoPro ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp ⁇ (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu ⁇ The following formula [II-1] or formula [II-2]
  • the nitrogen atom involved in the peptide bond of the amino acid in this specification may be alkylated.
  • the amino acid is also referred to as an "N-alkylamino acid.”
  • examples of the alkyl include methyl and ethyl.
  • n stands for normal, “i” stands for iso, “s” stands for secondary, “t” and “tert” stand for tertiary, “c” stands for cyclo, and “o” stands for ortho. , “m” indicates meta, and “p” indicates para.
  • Halogen atom refers to fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.
  • C 1-6 alkyl refers to a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • HaloC 1-6 alkyl refers to a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom.
  • the preferred number of halogen atoms to be substituted is 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom.
  • Aryl refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon group or a fused polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl, and the like.
  • Aromatic ring refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon ring or a fused polycyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms. Examples include a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, and the like.
  • Aryl also includes partially saturated aryls. The same applies to aromatic rings.
  • Partially saturated aryl and its corresponding aromatic ring refer to a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a fused polycyclic ring.
  • a cyclic aromatic hydrocarbon group represents a partially saturated group and a ring having such a structure. Examples include dihydroindenyl and dihydroindene rings.
  • Heteroaryl means a 5- to 7-membered monocyclic ring consisting of one or more atoms selected from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms and 1 to 6 carbon atoms.
  • An aromatic heterocyclic group or one or more atoms selected identically or differently from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms, and 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms. represents a fused polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • Heteroaromatic ring means a 5- to 7-membered monocyclic ring consisting of one or more atoms selected from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • Aromatic heterocycle of the formula or consisting of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms and one or more atoms identically or differently selected from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms shows a fused polycyclic aromatic heterocycle.
  • Heteroaryl also includes partially saturated heteroaryls. The same applies to heteroaromatic rings.
  • Partially saturated heteroaryl and its corresponding heteroaromatic ring “partially saturated heteroaromatic ring” are a 5- to 7-membered partially saturated monocyclic heterocyclic group consisting of one or more differently selected atoms and 1 to 6 carbon atoms, or from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen atoms; partially saturated fused polycyclic heterocyclic groups consisting of 9 to 14 atoms consisting of one or more atoms selected the same or differently and 1 to 13 carbon atoms; Indicates a ring with a structure.
  • Examples include a thiazoline ring, a dihydropyridine ring, a dihydrobenzofuran ring, a chroman ring, a dihydropyranopyridine ring, a dihydroflopyridine ring, a tetrahydroquinoline ring, a tetrahydroquinoline ring, a dihydrobenzodioxin ring, and a tetrahydrotriazoloazepine ring.
  • 4- to 7-membered saturated heterocyclyl containing a nitrogen atom refers to a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic group consisting of one nitrogen atom and 3 to 6 carbon atoms, where: In addition to the nitrogen atom described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, and the like.
  • 4- to 7-membered saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom and optionally containing one heteroatom means a 4- to 7-membered heterocyclyl containing one nitrogen atom and 3 to 6 carbon atoms. represents a monocyclic saturated heterocyclic group, which may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, in addition to the above-mentioned nitrogen atom. Examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, and the like.
  • examples of "a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom and optionally containing one hetero atom, which may be bridged with C 1-4 alkanediyl” include, for example, 8- Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl (group represented by the following formula [VI-16]), 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl ( Examples include a group represented by the following formula [VI-18].
  • C 1-6 alkoxy refers to straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
  • HaloC 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom. The preferred number of halogen atoms to be substituted is 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom.
  • C 1-6 alkylcarbonyl refers to a group in which the above-mentioned “C 1-6 alkyl” and carbonyl are bonded. Examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino refers to a group in which the above-mentioned "C 1-6 alkylcarbonyl” and an amino group are bonded.
  • C 1-6 alkylamino refers to amino having 1 to 2 of the above-mentioned "C 1-6 alkyl” as a substituent, either the same or different.
  • Examples include (n-propyl)amino, di(isopropyl)amino, ethylmethylamino, and methyl(n-propyl)amino.
  • “Mono C 1-6 alkylamino” refers to amino having one of the above-mentioned “C 1-6 alkyl” as a substituent. Examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, and n-hexylamino. "DiC 1-6 alkylamino” refers to amino having two of the above-mentioned "C 1-6 alkyl” as a substituent, either the same or different.
  • Examples include dimethylamino, diethylamino, di(n-propyl)amino, di(isopropyl)amino, ethylmethylamino, methyl(n-propyl)amino, and the like.
  • "Mono C 1-6 alkylaminocarbonyl” refers to a group in which the above-mentioned “mono C 1-6 alkylamino" and carbonyl are bonded.
  • Examples include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, and the like.
  • DiC 1-6 alkylaminocarbonyl refers to a group in which the above-mentioned "diC 1-6 alkylamino" and carbonyl are bonded.
  • C 1-6 alkylcarbonyl refers to a group in which the above-mentioned “C 1-6 alkyl” and carbonyl are bonded.
  • C 2-16 alkylcarbonyl refers to a group in which a linear or branched alkyl having 2 to 16 carbon atoms and carbonyl are bonded.
  • decyl carbonyl penentadecanoyl
  • C 2-16 alkylcarbonyl whose terminal is substituted with carboxy refers to a group in which the terminal of "C 2-16 alkyl” in the above-mentioned “C 2-16 alkyl carbonyl” is substituted with carboxy.
  • Examples include 11-carboxyundecanoyl, 13-carboxytridecanoyl, 15-carboxypentadecanoyl, and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl refers to a group in which the above-mentioned "C 1-6 alkyl” and sulfonyl are bonded.
  • C 1-3 alkanediyl refers to a divalent hydrocarbon obtained by removing one hydrogen atom from an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • C 1-4 alkanediyl refers to a divalent hydrocarbon obtained by removing one hydrogen atom from an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4-diyl Examples include Jill.
  • C 2-3 alkenediyl refers to a divalent unsaturated hydrocarbon obtained by removing one hydrogen atom from an alkenyl having 2 to 3 carbon atoms.
  • ethene-1,1-diyl, ethene-1,2-diyl, prop-1-ene-1,1-diyl, prop-2-ene-1,1-diyl, prop-1-ene-1 examples include 3-diyl, prop-2-ene-1,3-diyl, prop-1-ene-2,2-diyl, and the like.
  • Triazolediyl refers to a divalent triazole obtained by removing two hydrogen atoms from a triazole ring. Examples include structures represented by the following formulas [VIII-1] to [VIII-5].
  • a "compound having an MMP2 inhibitory effect” may form a pharmaceutically acceptable salt, or may form various solvates including a hydrate, and these may also be used in the present invention. It is included within the scope of compounds having MMP2 inhibitory action or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • salt as used herein is not particularly limited as long as it forms a pharmaceutically acceptable salt with a compound having an MMP2 inhibitory effect, but examples include hydrochloride, hydrobromide, iodide salt, etc.
  • Mineral acid salts such as hydroxides, phosphates, sulfates, and nitrates; sulfonates such as methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, and trifluoromethanesulfonates; salts, tartrates, citrates, maleates, succinates, acetates, benzoates, mandelates, ascorbates, lactates, gluconates, malates, fumarates, monosebacates, etc.
  • Salts with organic acids include glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts, and aspartate salts; Inorganic salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; or ammonium salts; Examples include salts with organic bases such as triethylamine salts, diisopropylamine salts, and cyclohexylamine salts. Note that the salt includes hydrated salt.
  • solvate is not particularly limited as long as it forms a solvate with a compound having an MMP2 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but examples include hydrates and Examples include alcohol hydrates such as ethanol hydrates. Note that a preferred solvate is a hydrate.
  • the "compound having an MMP2 inhibitory effect” may have an asymmetric center, in which case various optical isomers exist.
  • the compounds of the present invention can exist as separate optically active forms of (R) and (S) and as racemates or (RS) mixtures.
  • diastereomers based on each optical isomerism also exist.
  • the compounds of the present invention also include those containing all of these types in any proportion. Diastereomers can then be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained for this purpose by well-known organic chemical techniques. Can be done.
  • the compound of the present invention may exist in geometric isomers such as cis form and trans form.
  • the compounds of the present invention also include isomers thereof and compounds containing these isomers in arbitrary proportions.
  • the inhibitory activity of a "compound having an MMP2 inhibitory effect" on MMP2 can be measured by a known method.
  • Test Examples showing that the compound having an MMP2 inhibitory effect according to the present invention is useful as a pharmaceutical composition for improving lung inflammation and fibrosis are described below (Test Examples 1 to 5).
  • the compound used in this test was the compound represented by the aforementioned formula [IX] (N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D- ⁇ -glutamyl-(4S)-4-amino -L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl)-N2- methyl -L- ⁇ -glutamine).
  • the compound [IX] is a compound disclosed in Example 1 of WO2021/090959.
  • the compound represented by the above-mentioned formula [I'] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, APPIP, and the like are known as compounds having an MMP2 inhibitory effect.
  • the MMP2 inhibitory effects of these known compounds can be confirmed according to known techniques, as described above.
  • Compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof for which MMP2 inhibitory activity has been confirmed are useful as active ingredients of the pharmaceutical composition for improving lung inflammation and fibrosis according to the present invention.
  • a preferred compound as a "compound having an MMP2 inhibitory effect" is a compound represented by the above-mentioned formula [I'] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred AA 1 is Asp, ⁇ -Asp, ⁇ -(d)-Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • One more preferred AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • more preferable AA 1 is ⁇ -(d)-Glu
  • Other more preferred AA 1 is ⁇ -(d)-Asp or ⁇ -(d)-Glu
  • more preferable AA 1 is ⁇ -(d)-Asp
  • Another more preferred AA 1 is Asp It is.
  • Preferred AA 2 is the following formula [II-1] or formula [II-2]
  • R AA2 is hydroxy or amino
  • More preferable AA 2 is represented by the following formula [II-1]
  • R AA2 is amino
  • More preferred AA 2 is: The following formula [IV-7] or [IV-9]
  • R AA2 is amino
  • One particularly preferred AA 2 is The following formula [II-1]
  • R AA2 is amino
  • Other particularly preferred AA2s are: The following formula [IV-7] or [IV-9]
  • a group represented by, or Trp and More preferred AA 3 is Val, Leu, He, Phe, or Trp, More preferred AA 3 is Val, Leu, or He, One particularly preferred AA 3 is Val; Another particularly preferred AA 3 is Leu, Another particularly preferred AA 3 is He.
  • Preferred AA 4 is a single bond, Pro, Gly, homoSer, Met, Glu, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me )Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu, (d)-Pro, (d)-Ala, (d)-Phe, (d)-Tyr, (d)-Ser, (d)-Thr, or (d)-(N-Me)Glu, More preferred AA 4 is (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me) -Me)Ser, (N-Me)Met, (N-
  • Preferred AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, ⁇ -homoPro, single bond, Arg, (d)-Arg, The following formulas [IV-7], [IV-9], [IV-13]
  • Any of the groups represented by More preferred AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, ⁇ -homoPro, single bond, Arg, (d)-Arg, The following formulas [IV-7], [IV-9], [IV-13]
  • a group represented by Lys, or (d)-Lys More preferred AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, or ⁇ -homoPro, Particularly preferred AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, or ⁇ -homoPro.
  • W 1 is -L 1 - or -L 1 '-L 1 ' '-, Here, L 1 is a single bond, Moreover, L 1 ' is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, The following formulas [III-6] to [III-13]
  • L 1 selected from the group consisting of the groups represented by L 1 ” is a single bond, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, Lys, Arg, or Glu,
  • W 1 is -L 1 - or -L 1 '-L 1 ' '-,
  • L 1 is a single bond
  • L 1 ' is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, The following formulas [III-6] to [III-13]
  • any of the groups represented by L 1 is Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, or Glu
  • W 1 is more preferably -L 1 - or -L 1 '-L 1 ' '-,
  • L 1 is a single bond
  • L 1 ' is ⁇ -Ala, GABA, Ape, or Acp
  • L 1 ” is Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, or Glu
  • W 1 is -L 1 -
  • L 1 is a single bond
  • Another more preferable W 1 is -L 1 '-L 1 ''-
  • L 1 ' is the following formula [IV-23] or [IV-24]
  • L N1 is a group represented by L 1 '' is a single bond.
  • L 2 is a single bond.
  • Preferred ring A is a benzene ring or a pyridine ring, A more preferable ring A is a benzene ring,
  • Preferable R A1 and R A2 are independently a hydrogen atom or a halogen atom, More preferred R A1 and R A2 are hydrogen atoms.
  • Preferred ring B is phenyl or pyridyl, More preferred ring B is phenyl, Preferred R B1 , R B2 , and R B3 are independently hydrogen atom, carbamoyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy.
  • R B1 , R B2 , and R B3 are independently a hydrogen atom, carbamoyl, a halogen atom, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy.
  • Preferred W C is a single bond or a linker consisting of 1 to 3 amino acids,
  • the 1 to 3 amino acids forming the linker are not particularly limited, but are preferably Gly, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Ala, GABA, and Ape, each identically or differently selected from the group consisting of
  • the group represented by W C contains Lys or (d)-Lys
  • the amino in the side chain of Lys and (d)-Lys is C 2-16 alkyl carbonyl whose terminal is substituted with carboxy
  • Lys the amino in the side chain of Lys is C 2-16 alkyl carbonyl whose terminal is substituted with carboxy
  • R C is a formula -OH, a formula -NH 2 , a C 1-6 alkylamino (the C 1-6 alkyl of the C 1-6 alkylamino is a 4- to 7-membered group containing hydroxy, amino, and a nitrogen atom).
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom and optionally containing one heteroatom is hydroxy, and C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is one carbamoyl may be substituted with one group selected from the group consisting of and two carbon atoms in the 4- to 7-membered saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom and optionally containing one heteroatom may be bridged with C 1-4 alkanediyl. good. ) and More preferred R C is the formula -OH or the formula -NH 2 , More preferred R C has the formula -NH 2 It is.
  • AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is a group represented by the following formula [II-1] or formula [II-2]
  • R AA2 is hydroxy or amino
  • AA 3 is Val, Leu, He, Phe, or Trp
  • AA 4 is a single bond, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr , (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, or (N-Me)Glu
  • AA 5 is a single bond, Pro, (d)-Pro, ⁇ -homoPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Ala, GABA, Ape, or Acp
  • W 1 is L 1
  • L 1 is a single bond
  • L2 is a single bond
  • AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is a group represented by the following formula [II-1]
  • R AA2 is amino, AA 3 is Val, Leu, or He; here, One more preferred AA 3 is Val, Another more preferred AA 3 is Leu, Another more preferred AA 3 is He, AA 4 is (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, or (N-Me)Glu, here, One more preferred AA 4 is (N-Me)Val, (N-Me)Leu, or (N-Me)Ile, At this time, particularly preferable AA 4 is (N-Me)Ile, Other more preferred AA 4 is (N-Me)Asp or (N-Me)Glu, At this time, particularly preferable AA 4 is (N-Me)Glu, AA 5 is Pro, (d)-Pro, ⁇ -homoPro, ⁇ -Ala, GABA, Ape, or Acp; here, One more preferred AA 5 is Pro, (d)-Pro, or Acp;
  • AA 2 is the following formula [II-1]
  • R AA2 is amino, AA 3 is Val, Leu, He, Phe, or Trp; AA 4 is (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, or (N-Me)Glu, AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, or ⁇ -homoPro; L 1 ' is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, the following formula [IV-23] or [IV-24]
  • L 1 is a group represented by L 1 ” is a single bond, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, or Glu
  • R B1 , R B2 , R B3 are independently a hydrogen atom, carbamoyl, a halogen atom, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy
  • W C is a single bond
  • R C is of the formula -OH or of the formula -NH 2 . More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [I'-A] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
  • AA 2 is the following formula [IV-7] or [IV-9]
  • AA 3 is Val, Leu, or He
  • AA 4 is (N-Me)Ile or (N-Me)Glu
  • AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, Acp, or ⁇ -homoPro
  • L 1 ' is GABA or Ape
  • L 1 ” is Asn, Glu, (d)-Ser, or (d)-Thr
  • R B1 is carbamoyl or a fluorine atom
  • R B2 is a hydrogen atom
  • R B3 is a hydrogen atom
  • WC is a single bond
  • R C is of the formula -NH 2 It is.
  • one particularly preferred embodiment is as follows.
  • AA 2 is the following formula
  • AA 3 is Val
  • AA 3 may be Leu
  • AA 3 may be Ile
  • AA 4 is (N-Me)Ile
  • AA 4 may be (N-Me)Glu
  • AA 5 is ⁇ -Ala, GABA, Ape, or Acp
  • AA 5 may be ⁇ -homoPro
  • L 1 ' is GABA or Ape
  • L 1 ” is Asn, Glu, (d)-Ser, or (d)-Thr
  • the combination of L 1 ' and L 1 '' is preferably GABA-Asn, Ape-Asn, Ape-Glu, Ape-(d)-Ser, or Ape-(d)-Thr
  • L N2 is the formula -O-
  • R B1 is carbam
  • AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -(d)-Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is the following formula [II-1]
  • AA 1 is ⁇ -(d)-Asp or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is the following formula [II-1]
  • one particularly preferred embodiment is as follows.
  • AA 1 is ⁇ -(d)-Asp
  • AA 1 may be ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is the following formula [II-1]
  • R AA2 is amino
  • AA 2 is the following formula [IV-7] or [IV-9]
  • other particularly preferred embodiments are as follows. The case where the
  • AA 1 is Asp, ⁇ -(d)-Asp, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is the following formula [IV-7] or [IV-9]
  • AA 1 is Asp; AA 1 may be ⁇ -(d)-Asp, AA 1 may be ⁇ -(d)-Glu, AA 2 is the following formula [IV-7] or [IV-9]
  • R AA2 is amino, AA 3 is Val; AA 3 may be Leu, AA 3 may be Ile, AA 4 is (N-Me)Ile, AA 4 may be (N-Me)Glu, AA 5 is Ape, AA 5 may be ⁇ -homoPro, W 1 is -L 1 - or -L 1 '-L 1 ''-, L 1 is a single bond, For L 1 ' and L 1 '', the combination (-L 1 '-L 1 ''-) is GABA-Asn, Ape-Asn, Ape-Glu, Ape-(d)-Ser, or Ape-(d).
  • L N2 is of the formula -O-
  • R B1 is carbamoyl, chlorine atom, bromine atom, methoxy, or trifluoromethoxy
  • R B2 is a hydrogen atom
  • R B3 is a hydrogen atom
  • WC is a single bond
  • W C may be (d)-Lys
  • R C is of the formula -NH 2 It is.
  • one particularly preferred embodiment is as follows. The case where the compound represented by the above formula [I'-C] is any of the following:
  • AA 1 is ⁇ -Asp, ⁇ -Glu, or ⁇ -(d)-Glu
  • AA 2 is a group represented by the following formula [II-1] or formula [II-2]
  • R AA2 is hydroxy or amino
  • AA 3 is Val, Leu, He, Phe, or Trp
  • AA 4 is a single bond, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr , (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, or (N-Me)Glu
  • AA 5 is a single bond, Pro, (d)-Pro, ⁇ -homoPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, ⁇ -Ala, GABA, Ape, or Acp
  • L 1 is a single bond
  • L2 is a single bond
  • L N2 is a single bond
  • the formula -O-, or the formula -C( O)-NH-
  • the most preferred compound as a "compound with MMP2 inhibitory effect” is the following compound represented by formula [IX]: N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D- ⁇ -glutamyl-(4S)-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl) -N2 -methyl-L- ⁇ -glutamine
  • the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention can be produced by various methods.
  • the compound represented by the above formula [I'] can be produced using the literature "WO2021/090959 It can be manufactured by the method described in .
  • the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • oral administration is preferred.
  • the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention can be prepared by a conventional method using the above-mentioned compound having an MMP2 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a known carrier, diluent, etc. It can be prepared by formulating it into an appropriate pharmaceutical composition form.
  • oral preparations include tablets, powders, powders, fine granules, granules, liquid preparations, coated tablets, capsules, syrups, jellies, troches, inhalants, etc.; parenteral preparations include injections.
  • Preferred oral dosage forms include tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, and inhalants.
  • Preferred parenteral dosage forms include injections and infusions.
  • the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention is in the form of an oral preparation
  • other known additives may be added as necessary, within a qualitative and quantitative range that does not impair the effects of the invention.
  • vitamins, amino acids, herbal medicines, natural products, excipients, pH adjusters, cooling agents, suspending agents, thickening agents, solubilizing agents, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, coatings Agents, colorants, flavoring agents, surfactants, plasticizers, fragrances, stabilizers, and the like can be mixed.
  • Excipients include, for example, lactose, starch, crystalline cellulose, mannitol, maltose, calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, calcium carboxymethyl cellulose, etc.;
  • agents include starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, gum arabic, etc.;
  • examples of lubricants include magnesium stearate, talc, hydrogenated oil, etc.;
  • stabilizers include: Examples include lactose, mannitol, maltose, polysorbates, macrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention is in the form of a parenteral agent
  • other known additives may be added as necessary, within a qualitative and quantitative range that does not impair the effects of the invention.
  • stabilizers, solubilizers, buffers, soothing agents, suspending agents, emulsifiers, preservatives, and the like can be mixed.
  • aqueous solutions for injection include, in addition to water for injection, physiological saline, Ringer's solution, and isotonic solutions containing glucose and other adjuvants.
  • oily liquids for injection include sesame oil and soybean oil.
  • stabilizer include polyethylene glycol; antioxidants and chelating agents such as sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, and ascorbic acid; and filling gases such as nitrogen and carbon dioxide.
  • solubilizing agents include alcohols such as ethanol; polyalcohols such as propylene glycol and polyethylene glycol; nonionic surfactants such as polysorbate 80HCO-50; benzyl benzoate; benzyl alcohol; meglumine; ethylenediamine; and nicotinic acid amide. It will be done.
  • the buffer include citrate, acetate, and phosphate.
  • soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, benzalkonium chloride, chlorobutanol, and benzyl alcohol.
  • suspending agents and emulsifying agents include water-soluble polymeric substances such as carmellose sodium and sodium alginate, aluminum monostearate, fat emulsions, and lecithin.
  • preservatives include preservatives such as paraoxybenzoic acid esters, phenol, cresol, chlorobutanol, and benzyl alcohol.
  • the dosage of the prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention varies depending on the administration target, administration route, target disease, symptoms, etc.
  • the active ingredient is usually 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 200 mg, and this amount is preferably administered 1 to 3 times a day, preferably before or after meals.
  • the active ingredient is usually 0.01 to 100 mg, preferably 0.1 to 20 mg, and this amount is preferably administered 1 to 3 times a day.
  • prophylactic or therapeutic agent for pulmonary inflammation and fibrosis of the present invention can also be administered over time.
  • prophylactic or therapeutic drug for pulmonary inflammation and fibrosis refers to a drug that prevents or improves pulmonary inflammation and fibrosis.
  • "Lung inflammation and fibrosis” as used herein refers to idiopathic interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis, pneumoconiosis, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, pulmonary edema, bacterial pneumonia, viral pneumonia, These include atypical pneumonia, asthma, eosinophilic pneumonia, hypersensitivity pneumonitis, sarcoidosis, ANCA-related lung disease, sarcoidosis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • lung inflammation refers to acute inflammation of the alveolar space, alveolar epithelium, and alveolar septum caused by causes such as bacterial infection and viral infection.
  • Lung fibrosis refers to chronic fibrotic lesions caused by alveolar damage caused by various causes and subsequent abnormal repair and extracellular matrix deposition. This is a disease that is observed at the final stage of the reaction.
  • acute respiratory distress syndrome is a lung disease in which hyperpermeability pulmonary edema rapidly develops due to direct or indirect injury, resulting in severe hypoxemia.
  • idiopathic pulmonary fibrosis is a lung disease characterized by chronic and progressive fibrosis and honeycomb formation, which is the most common type of idiopathic interstitial pneumonia.
  • idiopathic interstitial pneumonia refers to idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, desquamative interstitial pneumonia, interstitial lung disease accompanied by respiratory bronchiolitis, These are organizing pneumonia, acute interstitial pneumonia, and lymphocytic interstitial pneumonia.
  • bacterial pneumonia refers to pneumonia caused by Gram-positive cocci such as Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus, or pneumonia caused by Gram-negative bacilli such as Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae.
  • viral pneumonia refers to pneumonia caused by respiratory viruses such as influenza virus, respiratory syncytial virus, and adenovirus, or pneumonia caused by systemic viruses such as measles virus and rubella virus.
  • Prevention means administering the medicament of the present invention to a patient at risk of developing lung inflammation and fibrosis before the disease develops.
  • Treatment means administering the medicament of the invention to a patient who has already developed lung inflammation and fibrosis.
  • the therapeutic action includes symptomatic treatment to relieve symptoms resulting from the above-mentioned disease. It also includes treatments that reverse or partially reverse the disease, as well as treatments that halt or slow the progression of the disease.
  • LPS Lipopolysaccharide
  • C57BL/6N mice 8 weeks old; CLEA Japan Co., Ltd.
  • Physiological saline Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.
  • compound [IX] dissolved in physiological saline was administered at 0.03, 0.3, and 3 mg/kg using an osmotic pump (DURECT Corporation) to the experimental group in which acute lung injury was induced.
  • the drug was administered subcutaneously to the back at a dose of kg/day.
  • physiological saline was subcutaneously administered to the back using an osmotic pump.
  • Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) was collected 24 hours after LPS administration, and cells contained in BALF were collected by centrifugation. Thereafter, a cell suspension was prepared using physiological saline, and the total number of cells in BALF was counted under an optical microscope.
  • Test Example 2 Improvement effect on Poly I:C-induced acute lung injury model Polyinosinic acid-polycytidylic acid sodium salt (Poly I:C) (Sigma -Aldrich) was administered repeatedly into the oropharynx at a dose of 2.5 mg/kg for 3 days to induce acute lung injury by exposing it to the alveoli.
  • Physiological saline Hikari Pharmaceutical Co., Ltd. was administered intraoropharyngeally to the normal control group.
  • Test Example 3 Improving effect on bleomycin-induced acute lung injury model
  • Bleomycin sulfate Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • C57BL/6N mice 8 weeks old; Nippon Clea Co., Ltd.
  • Acute lung injury was induced by intra-alveolar exposure.
  • Physiological saline Hikari Pharmaceutical Co., Ltd. was administered intraoropharyngeally to the normal control group.
  • bleomycin 24 hours after administration of bleomycin, compound [IX] dissolved in physiological saline was administered at doses of 0.03, 0.3, and 3 mg/kg using an osmotic pump (DURECT Corporation) to the experimental group in which acute lung injury was induced.
  • the drug was administered subcutaneously to the back at a dose of kg/day.
  • physiological saline was subcutaneously administered to the back using an osmotic pump.
  • BALF bronchoalveolar lavage fluid
  • cells contained in BALF were collected by centrifugation. Thereafter, a cell suspension was prepared using physiological saline, and the total number of cells in BALF was counted under an optical microscope.
  • Test Example 4 Improvement effect on silica-induced pulmonary fibrosis model Silicon dioxide (silica) (Sigma-Aldrich) was administered at a dose of 125 mg/kg to C57BL/6N mice (8 weeks old; CLEA Japan Co., Ltd.) in the oropharynx. Pulmonary fibrosis was induced by intra-alveolar exposure. Physiological saline (Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.) was administered intraoropharyngeally to the normal control group. From 20 days after silica administration, 1, 3, 10, and 30 ⁇ g of compound [IX] dissolved in physiological saline was administered to the experimental group in which pulmonary fibrosis was induced using an osmotic pump (DURECT Corporation).
  • silica-induced pulmonary fibrosis model Silicon dioxide (silica) (Sigma-Aldrich) was administered at a dose of 125 mg/kg to C57BL/6N mice (8 weeks old; CLEA Japan Co., Ltd.) in the orophary
  • the drug was administered subcutaneously to the back at a dose of /kg/day.
  • physiological saline was subcutaneously administered to the back using an osmotic pump.
  • Lungs were collected 30 days after silica administration, homogenized and sonicated using a protease inhibitor-containing RIPA solution (Thermo Fisher Scientific Inc.), and then centrifuged to collect the supernatant.
  • the amount of collagen in the lungs was measured for the collected supernatant using a soluble collagen quantification kit (Biocolor Ltd.).
  • the amount of collagen in the lungs was measured by performing the same treatment on the lungs collected 20 days after the administration of silica, which was used as a baseline control group.
  • Bleomycin sulfate Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • Pulmonary fibrosis was induced by continuous subcutaneous administration to the back for 7 days using an osmotic pump (DURECT Corporation).
  • osmotic pump DURECT Corporation
  • the dose was administered subcutaneously on the back.
  • physiological saline was subcutaneously administered to the back using an osmotic pump.
  • Lungs were collected 21 days after the start of bleomycin administration, homogenized and sonicated using a RIPA solution containing a protease inhibitor (Thermo Fisher Scientific Inc.), and then centrifuged to collect the supernatant.
  • the amount of collagen in the lungs was measured for the collected supernatant using a soluble collagen quantification kit (Biocolor Ltd.).
  • the baseline control group was the amount of collagen in the lungs that was measured by performing the same treatment on the lungs collected 7 days after the start of bleomycin administration.
  • Formulation example 1 Granules containing the following ingredients are manufactured. (prescription) Ingredients Compound [IX] 10mg Lactose 700mg Cornstarch 274mg HPC-L 16mg 1000mg
  • Formulation example 2 A capsule-filling powder containing the following ingredients is produced. Ingredients Compound [IX] 10mg Lactose 79mg Cornstarch 10mg Magnesium stearate 1mg 100mg
  • Formulation example 3 Granules for capsule filling containing the following ingredients are manufactured. Ingredients Compound [IX] 15mg Lactose 90mg Cornstarch 42mg HPC-L 3mg 150mg
  • Formulation example 4 Prepare tablets containing the following ingredients: Ingredients Compound [IX] 10mg Lactose 90mg Microcrystalline cellulose 30mg Magnesium stearate 5mg CMC-Na 15mg 150mg (Manufacturing method) Pass compound [IX], lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na through a sieve and mix. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for formulation. This mixed powder is directly compressed to obtain tablets.
  • Formulation example 5 An injection containing the following ingredients is manufactured. Ingredients in 1 ampoule (5 mL) Compound [IX] 5 mg Glucose 30mg Water for injection 5mL (Manufacturing method) Compound [IX], glucose, and water for injection are mixed in a conventional manner and sterilized by heat to produce an injection (1 ampoule is 5 mL).
  • the medicament of the present invention which contains a compound having an MMP2 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, represented by the compound represented by the above-mentioned formula [IX], can be used to treat lung inflammation and fibrosis. It has an excellent improvement effect on. Therefore, the present invention makes it possible to provide a medicament useful for preventing or treating lung inflammation and fibrosis, and further development of the pharmaceutical industry is expected.

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Abstract

下記式［IX］で表される化合物に代表される、MMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供する。

Description

ＭＭＰ２阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬
　本発明は、肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬、より詳しくは、マトリックスメタロプロテアーゼ２（以下、適宜、「MMP2」と記載することもある。）阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の新規な予防又は治療薬、さらに詳しくは、MMP2阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する急性呼吸窮迫症候群（以下、適宜、「ARDS」と記載することもある。）及び特発性肺線維症（以下、適宜、「IPF」と記載することもある。）の新規な予防又は治療薬に関する。
　後述の一般式［Ｉ’］で表される化合物（以下、適宜、「化合物［Ｉ’］」と記載することもある。）又はその製薬学的に許容される塩はMMP2阻害作用を有することが報告されている（特許文献１）。当該化合物は、MMP2選択的阻害作用を有することを特徴とし、癌疾患若しくは臓器線維症、又は癌疾患若しくは臓器線維症に関連する症状の予防又は治療への用途が期待されている。
　しかしながら、当該化合物について、本発明に言及される肺の炎症及び線維症の予防又は治療におけるその使用について記載されていない。
　ここで、医薬品においては、安全かつ効果的な治療の観点から、有効成分は、標的に対して高い選択性を有することが好ましい。特に、生体内に20種類以上存在するMMPsについては、それら全般に広く作用する化合物は、古くから研究・開発されてきたが、特定のMMPに選択的に作用する化合物の創出が望まれていた。
　肺は、胸腔内に存在する器官であり左肺2葉及び右肺3葉からなり、各葉は更に細かく分類されて肺小葉を形成する。さらに肺小葉では肺胞が形成され、肺胞の周囲を流れる毛細血管を通じて酸素と二酸化酸素のガス交換を行うことで生命維持に重要な役割を果たしている。そのため、肺機能の低下は、呼吸器系全体に影響を及ぼすだけでなく、身体の水分代謝や血液循環などにも影響を及ぼす。特発性間質性肺炎、特発性肺線維症（IPF）、じん肺、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、肺水腫、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、非定型肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺高血圧症などは、生命予後とも密接に関わる肺機能の低下を来たし得る。
　ALI及びARDSは、様々な基礎疾患を原因として発症する透過性亢進型肺水腫であり、特に高度の低酸素血症をきたす場合はARDSと定義される。低酸素症の改善を目的とした呼吸管理が治療の中心であるが、根本的治療法は未だ存在せず、死亡率も40～50%と高いことから、有効な治療薬の必要性は極めて高い。
　IPFは、慢性かつ進行性の線維化及び蜂巣肺形成を特徴とする肺疾患であり、診断後の平均生存期間が3年程度とされている。IPFは不可逆的な肺線維化のために治癒が期待できず、進行抑制が治療の目的となっているが、現時点で強く推奨される薬剤はなく、有効な治療薬の必要性は極めて高い。
　ここで、非選択的MMP阻害剤のひとつである「化学修飾テトラサイクリン誘導体『CMT3』（なお、「Col-3」、「Incyclinide」と記載されることもある）」について、ARDSに関連する報告がされている（特許文献２及び非特許文献１～３）。当該報告では、ARDSと、好中球の肺浸潤並びにエラスターゼ及びMMP(MMP2、MMP9)の活性が関連していることが報告されている。しかしながら、MMP2のみの阻害に関連する報告は無い。
　同様に、非選択的MMP阻害剤のひとつである「テトラサイクリン誘導体『doxycycline』（なお、その塩酸塩ヘミエタノラート0.5水和物は「DOXY」と記載されることもある）」について、IPFに関連する報告がされている（非特許文献４）。当該報告では、IPFと、細胞における成長因子及びMMP2などの発現抑制が関連していることが報告されている。しかしながら、MMP2のみの阻害に関連する報告は無い。
　なお、MMP9遺伝子欠損マウスにおいて、肺胞腔中好中球の浸潤は抑制されないとの報告がある（非特許文献５）。一方、MMP2遺伝子欠損マウスについては、肺異常形成の問題があり、研究が進んでいない（非特許文献６）。
　さて、例えば、MMP2選択的阻害作用を有する化合物として、前述の「式［Ｉ’］で表される化合物」や10個の天然アミノ酸からなるペプチド化合物「β－アミロイドプレカーサープロテイン（IIe-Ser-Tyr-Gly-Asn-Asp-Ala-Leu-Met-Pro；『APP-IP』と記載されることもある）」、「(4-(4-(Methanesulfonamido)phenoxy)phenylsulfonyl)methyloxirane（『MMP-2 Inhibitor II』と記載されることもある）」、「(2-((Isopropoxy)-(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)-amino))-N-hydroxyacetamide（『MMP-2 Inhibitor III』と記載されることもある）」に関連する報告がある（非特許文献７～１１）。しかしながら、これらの化合物がARDSやIPFに有効であるとの報告は無い。
WO2021/090959 特表2006-508128
Drugs of the Future, 2007, 32(3), 209. Circulation, 1999, 100(4), 400-406. Shock, 2005, 24(4), 348-356. Respiration, 2011, 81, 420-430. Am J Respir Cell Mol Biol, 2018, 59(3), 363-374. J Cell Sci, 2002, 115(Pt 4), 839-848. J Biol Chem, 2008, 283(15), 10068-10078. J Biol Chem, 2011, 286(38), 33236-33243. J Biol Chem, 2013, 288(13), 9066-9076. J Biol Chem, 2005, 280(40), 33992-34002. Bioorg Med Chem, 2004, 12(9), 2441-2450.
　本発明の目的は肺の炎症及び線維症の新規な予防又は治療薬、並びに予防又は治療方法を提供することにある。より詳しくは、ARDS及びIPFに有効な新規の予防又は治療薬、並びに予防又は治療方法を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、式［IX］で表される化合物（以下、適宜、「化合物［IX］」と記載することもある。）が、ARDS及びIPFの動物モデルにおいて、BALF中総細胞数の低下という望ましい治療効果を有することを見いだし、これら新しい知見に基づいて本発明を完成するに至った。同様に、式［IX］で表される化合物が、IPFの動物モデルにおいて、肺中コラーゲン量の低下という望ましい治療効果を有することを見いだし、これら新しい知見に基づいて本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の態様は、以下の通りである。
（１）本発明のひとつの態様としては、
　MMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬
を提供することである。
（２）本発明のひとつの態様としては、
　MMP2阻害作用を有する化合物が、下記式［Ｉ’］
（上記式［Ｉ’］中、
ＡＡ１は、
Ａｓｐ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕ
を示し、
 
ＡＡ２は、
Ａｌａ、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、［IV－１２］、［IV－１３］
で表される基、
下記式［IV－２７］
で表される基、
Ｐｒｏ、下記式［II－１］及び［II－２］
で表される基からなる群から選択される１個の基を示し、
ここで、ＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノを示し、
 
また、ＡＡ１及びＡＡ２は一緒になって、下記式［IV－３２］
で表される構造を取ってもよく、
 
ＡＡ３は、
Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、下記式［IV－２］
で表される基、
Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、下記式［IV－３］、［IV－４］、［IV－５］
で表される基、及び
下記式［IV－９］
で表される基からなる群から選択される１個の基
を示し、
 
ＡＡ４は、
単結合、
Ｇｌｙ、(ｄ)－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、
Ｐｒｏ、(ｄ）－Ｐｒｏ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、Ｇｌｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、ｈｏｍｏＧｌｕ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｎ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］
で表される基、
Ｌｙｓ、及び(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｙｓからなる群から選択される１個の基
を示し、
　ここで、ＡＡ４がＬｙｓを表す場合、
　該Ｌｙｓの側鎖のアミノは末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよく、
 
ＡＡ５は、
単結合、
Ａｌａ、下記式［IV－１］
で表される基、
下記式［IV－２７］、［IV－２８］、［IV－２９］
で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、下記式［II－１’］
で表される基、
Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、
Ｔｈｒ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］
で表される基、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)－β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］
で表される基、
下記式［IV－２５］及び［IV－２６］
で表される基からなる群から選択される１個の基
を示し、
 
Ｗ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－を示し、
Ｌ１は、単結合を示し、
Ｌ１’は、
単結合、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、（Ｎ－Ｍｅ）ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］
で表される基、
下記式［IV－２３］及び［IV－２４］
で表される基からなる群から選択される１個の基
を示し、
 
Ｌ１”は、
単結合、
Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
下記式［IV－２７］
で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、Ｐｈｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
Ｈｉｓ、(ｄ)－Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｒｐ、(ｄ)－Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｔｈｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｈｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、(ｄ)－Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｍｅｔ、
（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ、(ｄ)－Ｇｌｕ、
Ａｓｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｎ、(ｄ)－Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｎ、(ｄ)－Ｇｌｎ、
Ａｒｇ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、(ｄ)－Ｃｉｔ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１０］、［IV－１３］
で表される基、
Ｌｙｓ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、下記式［IV－１４］
で表される基、
β－Ａｌａ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、
下記式［III－６］及び［III－７］
で表される基からなる群から選択される１個の基
を示し、
ここで、Ｌ１”がＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓを表す場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは下記式［VII－１］
で表される基で置換されてもよく、
 
前記式［VII－１］中、
ＦＡＮは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルを示し、
 
ＡＡＮ５は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
γ－Ｇｌｕ、又は
下記式［IV－２４］
で表される基
を示し、
ＡＡＮ４は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は
下記式［IV－２４］
で表される基
を示し、
ＡＡＮ３は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
γ－Ｇｌｕ、又は
下記式［IV－２４］
で表される基
を示し、
ＡＡＮ２は、
単結合、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ
を示し、
ＡＡＮ１は、
単結合、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ
を示し、
 
また、Ｌ１”がＧｌｕで表される場合であって、かつ、ＡＡ３がＬｙｓで表される場合、
前記式［Ｉ’］で表される化合物は、下記式［Ｉ’－α］で表される通り、当該２つのアミノ酸の側鎖の官能基とそれぞれ結合しているＬ３と一緒になって環状構造を形成することができ、
このとき、該Ｌ３は、Ｇｌｙ、β－Ａｌａ、又はＧＡＢＡを示し、
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－を示し、
ＬＮ２は、
単結合、
Ｃ１－３アルカンジイル、
Ｃ２－３アルケンジイル、
エチンジイル、
式－Ｏ－、
式－Ｃ（＝Ｏ）－、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－、又は
トリアゾールジイル
を示し、
Ｌ２は、単結合を示し、
 
環Ａは、芳香環又はヘテロ芳香環を示し、
 
ＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１－６アルキル、又は
Ｃ１－６アルコキシ
を示し、
 
環Ｂは、
アリール又はヘテロアリールを示し、
 
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、
シアノ、
ハロゲン原子、
Ｃ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１－６アルキル、
Ｃ１－６アルコキシ（該Ｃ１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１－６アルコキシ、
Ｃ１－６アルキルカルボニル、
Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル
（該モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１－６アルキルスルホニル、又は
アリール
を示し、
 
ＷＣは、単結合又は１～３個のアミノ酸からなるリンカーであって、
ここで、該リンカーを形成する１～３個のアミノ酸は、
Ｇｌｙ、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、及びＡｐｅ
からなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
ここで、ＷＣで表される基にＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓが含まれている場合、
　該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニル、Ｌｙｓ（該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
置換されてもよく、
 
ＲＣは、式－ＯＨ、式－ＮＨ２、
Ｃ１－６アルキルアミノ（該Ｃ１－６アルキルアミノのＣ１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１-６アルキコキシ、及び１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル（該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルの中の２個の炭素原子は、Ｃ１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である。）
で表される化合物である、（１）に記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（３）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
ＷＣが、
単結合、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、
Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｒｇ－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、又はβ－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ
であって、
ここで、ＷＣで表される基にＬｙｓが含まれている場合、
　該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニル又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
置換されてもよい化合物である、
（１）又は（２）に記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（４）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
環Ａが、ベンゼン環、チオフェン環、又はピリジン環であり、
 
ＲＡ１、ＲＡ２が、独立して、
水素原子、又は
ハロゲン原子
であり、
 
環Ｂが、
フェニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、又はベンゾフラニルであり、
 
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、
シアノ、
ハロゲン原子、
Ｃ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１－６アルキル、
Ｃ１－６アルコキシ（該Ｃ１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１－６アルコキシ、
Ｃ１－６アルキルカルボニル、
モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル
（該モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
Ｃ１－６アルキルスルホニル
であり、
 
ＲＣが、式－ＯＨ、式－ＮＨ２、
Ｃ１－６アルキルアミノ（該Ｃ１－６アルキルアミノのＣ１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１-６アルキコキシ、及びモルホリニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニル（該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルの中の２個の炭素原子は、Ｃ１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である化合物である、
（１）～（３）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（５）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
環Ａが、ベンゼン環であり、
環Ｂが、フェニルであり、
 
Ｌ１”が、
単結合、
Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
下記式［IV－２７］
で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、Ｐｈｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
Ｈｉｓ、(ｄ)－Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｒｐ、(ｄ)－Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｔｈｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｈｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、(ｄ)－Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｍｅｔ、
（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ、(ｄ)－Ｇｌｕ、
Ａｓｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｎ、(ｄ)－Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｎ、(ｄ)－Ｇｌｎ、
Ａｒｇ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、(ｄ)－Ｃｉｔ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１０］、［IV－１３］
で表される基、
Ｌｙｓ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、下記式［IV－１４］
で表される基、
β－Ａｌａ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、
下記式［III－６］及び［III－７］
で表される基からなる群から選択される１個の基
であり、
ＷＣが、
単結合、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、
Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｒｇ－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、又はβ－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ
である化合物である、
（１）～（４）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（６）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
ＡＡ２が、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、及び［IV－１２］
で表される基からなる群から選択される１個の基であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
 
ＡＡ４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
ＷＣが、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣが、式－ＯＨ又は式－ＮＨ２
 
である化合物である、
（１）～（５）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（７）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
Ｗ１が、－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
Ｌ２が、単結合であり、
 
ＡＡ１が、Ａｓｐであり、
 
Ｌ１’が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、下記式［IV－２３］及び［IV－２４］
で表される基からなる群から選択される１個の基
であり、
Ｌ１”が、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
 
ＬＮ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
 
ＬＮ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＡ１、ＲＡ２が、それぞれ、水素原子であり、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシ
 
である化合物である、
（１）～（６）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（８）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
Ｗ１が、－Ｌ１－であって、ここで、Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ２が、単結合であり、
 
ＡＡ１が、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ２が、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、及び［IV－１２］
で表される基からなる群から選択される１個の基であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
 
ＡＡ４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
ＬＮ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２が、単結合、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＡ１、ＲＡ２が、それぞれ、水素原子であり、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシ
 
である化合物である、
（１）～（６）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（９）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物が
下記式［Ｉ］
で表される化合物であって、
 
上記式［Ｉ］中、
ＡＡ１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ２は、下記式［II－１］又は式［II－２］
で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ２は、単結合であり、
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２は、単結合、Ｃ１－３アルカンジイル、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
ＲＡは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
ＲＢは、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
ＬＣは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ＲＣは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ２
 
である化合物である、
（１）～（５）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１０）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
ＡＡ１が、Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ２が、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］及び［IV－９］
で表される基からなる群から選択される１個の基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
ＡＡ３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ＡＡ４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ５が、Ａｐｅ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
Ｗ１が、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
ここで、
Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ１’は、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
 
ＬＮ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＡ１、ＲＡ２が、それぞれ、水素原子であり、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり、
 
ＷＣが、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣが、式－ＮＨ２
 
である化合物である、
（１）～（６）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１１）本発明のひとつの態様としては、
MMP2阻害作用を有する化合物が、
以下：
に示す化合物群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、（１）～（６）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１２）本発明のひとつの態様としては、
　MMP2阻害作用を有する化合物が、下記式［IX］
で表される化合物である、（１）～（１１）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１３）本発明のひとつの態様としては、
　肺の炎症及び線維症が、急性呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、間質性肺炎、細菌性肺炎、及びウイルス性肺炎からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、（１）～（１２）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１４）本発明のひとつの態様としては、
　肺の炎症及び線維症が、急性呼吸窮迫症候群である、（１）～（１３）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１５）本発明のひとつの態様としては、
　肺の炎症及び線維症が、特発性肺線維症である、（１）～（１３）のいずれか１つに記載の予防又は治療薬
を提供することである。
（１６）本発明のひとつの態様としては、
　肺の炎症及び線維症にかかる予防又は治療方法であって、治療有効量のMMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記予防又は治療方法
を提供することである。
　本発明により、MMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する優れた肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬を提供することが可能となった。
式［IX］で表される化合物の投与によって、LPS誘発急性肺障害モデルに対する改善効果（BALF中総細胞数の低下）を示す図面である。 式［IX］で表される化合物の投与によって、Poly I:C誘発急性肺障害モデルに対する改善効果（BALF中総細胞数の低下）を示す図面である。 式［IX］で表される化合物の投与によって、ブレオマイシン誘発急性肺障害モデルに対する改善効果（BALF中総細胞数の低下）を示す図面である。 式［IX］で表される化合物の投与によって、シリカ誘発肺線維症モデルに対する改善効果（肺中コラーゲン量の低下）を示す図面である。 式［IX］で表される化合物の投与によって、ブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対する改善効果（肺中コラーゲン量の低下）を示す図面である。
　以下に、本明細書において記載する記号、用語などの意義を説明するとともに、本発明を詳細に説明するが、本発明は例示されたものに特に限定されない。
　本明細書において、「アミノ酸」とは、広義にはアミノとカルボキシの両方の官能基を持つ有機化合物である。一方、狭義には（特に生化学の分野）、生体のタンパク質の構成ユニットとなる「α－アミノ酸」（該α－アミノ酸は、カルボキシが結合している炭素（α炭素）にアミノも結合しているアミノ酸のことである。）を指す。
　本明細書におけるアミノ酸としては、例えば、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸；天然非タンパク原性アミノ酸；非天然アミノ酸が挙げられる。ここで、非天然アミノ酸としては、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体；アミノ酸変異体又は誘導体といった化学修飾されたアミノ酸；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物などが挙げられる。
　本明細書において、「アミノ酸」を、例えば、３文字表記や１文字表記などのように略さずに、その名称を記載する場合は、Ｌ体若しくはＤ体、又はその両方を含むアミノ酸を示す。
　本明細書において、「アミノ酸」を、３文字表記や１文字表記などによって略して記載する場合は、Ｌ体のアミノ酸を示す。「アミノ酸」の直前に「Ｌ」や「ｌ」を付して、Ｌ体のアミノ酸であることを明確にする場合もある。
　本明細書において、「アミノ酸」の直前に「Ｄ」や「ｄ」を付する場合は、Ｄ体のアミノ酸を示す。
　本明細書において、「天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸」とは、タンパク質を構成する、天然に存在するＬ体のアミノ酸であり、例えば、ＧｌｙやＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇなどが挙げられる。
　本明細書において、「天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体」とは、前記の天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸の鏡像体を指す。グリシン以外の天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸は、少なくとも１つの不斉炭素を持ち、光学的に活性である。グリセルアルデヒドのＬ体、Ｄ体の構造に準じて、これらのアミノ酸の構造は、Ｌ体、Ｄ体と区別される。
　なお、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｄ体のアミノ酸は存在しうる。
　本明細書において、「天然非タンパク原性アミノ酸」とは、タンパク質を構成しない、天然に存在するアミノ酸であり、例えば、Ｌ－ノルロイシン（以下、Ｎｌｅと記載することもある。なお、以下、本明細書において「括弧書きの併記」は略記を示す。）やβ－アラニン（β－Ａｌａ）、Ｌ－オルニチン（Ｏｒｎ）などが挙げられる。
　なお、天然非タンパク原性アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。また、天然非タンパク原性アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｌ体とＤ体は存在しうる。
　本明細書において、「非天然アミノ酸」とは、タンパク質を構成しておらず、主に人工的に製造されたアミノ酸であり、前述の「天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸及び天然非タンパク原性アミノ酸」以外のアミノ酸を指す。非天然アミノ酸として、例えば、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体（Ｄ－Ｃｙｓ、Ｄ－Ｓｅｒなど）；α－メチルアミノ酸（２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）など）；側鎖に余分のメチレンを有するアミノ酸（Ｌ－β－ホモプロリン（β－Ｈｅｐ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏ）、Ｌ－ホモセリン（Ｈｅｓ又はｈｏｍｏＳｅｒ）、Ｌ－ホモシステイン（Ｈｅｃ又はｈｏｍｏＣｙｓ）、Ｌ－ホモプロリン（ｈｏｍｏＰｒｏ）、Ｌ－ホモグルタミン酸（ｈｏｍｏＧｌｕ）といった「ホモ」アミノ酸）；側鎖中のカルボン酸官能基アミノ酸がスルホン酸基で置換されるアミノ酸（Ｌ－システイン酸など）；アミノ酸変異体又は誘導体といった化学修飾されたアミノ酸（ヒドロキシプロリン、Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｌ－２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、Ｎ－メチルグリシンなど）；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物（４－アミノ安息香酸など）などが挙げられる。
　なお、非天然アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。
　本明細書における「非天然アミノ酸」の具体例としては、例えば、以下が挙げられる。
・(ｄ)－Ｐｒｏ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、(ｄ)－Ａｓｐ、(ｄ)－Ｇｌｕ、(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ｌｙｓ
・β－ｈｏｍｏＰｒｏ
・β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ
・(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ
・下記式［II－１］又は式［II－２］
で表される基（ここで、ＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノである）
 
・後述の表１及び表２に記載のアミノ酸
 
　なお、本明細書におけるアミノ酸のペプチド結合に関与する窒素原子は、アルキル化されていてもよい。そのような場合、当該アミノ酸は「Ｎ－アルキルアミノ酸」とも呼ばれる。ここで、当該アルキルとしては、例えば、メチルやエチルなどが挙げられる。
 
　本明細書において、「β－Ａｓｐ」と記載されている場合は、下記式［III－１］で表される構造に示す通り、側鎖のカルボキシを介して主鎖のアミド結合に関与するアスパラギン酸を意味する。同様に、「β－（ｄ）－Ａｓｐ」、「γ－Ｇｌｕ」、「γ－（ｄ）－Ｇｌｕ」と記載されている場合は、それぞれ、下記式［III－２］～［III－４］で表される構造を意味する。
 
　また、「（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）」と記載されている場合は、下記式［III－５］で表される構造に示す通り、当該アミノ酸（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））のＮ－メチル体を意味する。
 
　そして、本明細書において、ＡＡ２に当たる構造が「(2S,4S)-(4-amino)Pro」と記載されている場合は、下記式［II－３］で表される構造を意味する。同様に、「(2S,4R)-(4-amino)Pro」、「(2S,4S)-(4-hydroxy)Pro」、「(2S,4R)-(4-hydroxy)Pro」と記載されている場合は、それぞれ、下記式［II－４］～［II－６］で表される構造を意味する。さらに、「(S)-piperazine」と記載されている場合は、下記式［II－２］で表される構造を意味する。
 
　本明細書において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
　「Ｃ１-６アルキル」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
　「ハロＣ１-６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１，２，２－テトラフルオロエチル、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１－フルオロペンチル、１－フルオロヘキシル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチルなどが挙げられる。
　「アリール」とは、炭素原子を６～１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられる。
　「芳香環」とは、炭素原子を６～１４個有する単環式芳香族炭化水素環又は縮合多環式芳香族炭化水素環を示す。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。
　また、部分的に飽和されたアリールも「アリール」に含まれる。同様のことは、芳香環にもあてはまる。「部分的に飽和されたアリール」、及びそれに対応する芳香環である「部分的に飽和された芳香環」とは、炭素原子を６～１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基が部分的に飽和された基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロインデン環などが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～６個の炭素原子からなる５～７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～１３個の炭素原子からなる９～１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリルなどが挙げられる。
　「ヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～６個の炭素原子からなる５～７員の単環式芳香族複素環又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～１３個の炭素原子からなる９～１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環を示す。例えば、イミダゾール環、ピラゾール環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、ピロール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、インドール環、ベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環などが挙げられる。
　また、部分的に飽和されたヘテロアリールも「ヘテロアリール」に含まれる。同様のことは、ヘテロ芳香環にも当てはまる。「部分的に飽和されたヘテロアリール」、及びそれに対応するヘテロ芳香環である「部分的に飽和されたヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～６個の炭素原子からなる５～７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～１３個の炭素原子からなる９～１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、オキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル、オキサゾリジン環、チアゾリン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロベンゾフラン環、クロマン環、ジヒドロピラノピリジン環、ジヒドロフロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾジオキシン環、テトラヒドロトリアゾロアゼピン環などが挙げられる。
　「窒素原子を含む４～７員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子と３～６個の炭素原子からなる４～７員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
　「１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子と３～６個の炭素原子からなる４～７員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
　また、「Ｃ１－４アルカンジイルで架橋されてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル」としては、例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（下記式［VI－１６］で表される基）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（下記式［VI－１８］で表される基）などが挙げられる。
　「Ｃ１-６アルコキシ」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシなどが挙げられる。
　「ハロＣ１-６アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－フルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ、２－フルオロ－２－メチルプロポキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシなどが挙げられる。
　「Ｃ１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
　「Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキルカルボニル」とアミノ基が結合した基を示す。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ－プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、ｎ－ヘキシルカルボニルアミノなどが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって１～２個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノなどが挙げられる。
　「モノＣ１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノなどが挙げられる。
　「ジＣ１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノなどが挙げられる。
　「モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「モノＣ１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｎ－ペンチルアミノカルボニル、ｎ－ヘキシルアミノカルボニルなどが挙げられる。
　「ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「ジＣ１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノカルボニルなどが挙げられる。
　「Ｃ１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
　「Ｃ２－１６アルキルカルボニル」とは、炭素原子を２～１６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルとカルボニルが結合した基を示す。例えば、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－デシルカルボニル（ウンデカノイル）、ｎ－ドデシルカルボニル（トリデカノイル）、ｎ－テトラデシルカルボニル（ペンタデカノイル）などが挙げられる。
　また、「末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ２－１６アルキルカルボニル」中の「Ｃ２－１６アルキル」の末端にカルボキシが置換した基を示す。例えば、１１－カルボキシウンデカノイル、１３－カルボキシトリデカノイル、１５カルボキシペンタデカノイルなどが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１－６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
　「Ｃ１-３アルカンジイル」とは、炭素原子を１～３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素を示す。例えば、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイルなどが挙げられる。
　「Ｃ１－４アルカンジイル」とは、炭素原子を１～４個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素を示す。例えば、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイルなどが挙げられる。
　「Ｃ２－３アルケンジイル」とは、炭素原子を２～３個有するアルケニルから水素原子１個を除去してなる２価の不飽和炭化水素を示す。例えば、エテン－１，１－ジイル、エテン－１，２－ジイル、プロパ－１－エン－１，１－ジイル、プロパ－２－エン－１，１－ジイル、プロパ－１－エン－１，３－ジイル、プロパ－２－エン－１，３－ジイル、プロパ－１－エン－２，２－ジイルなどが挙げられる。
　「トリアゾールジイル」とは、トリアゾール環から水素原子２個を除去してなる２価のトリアゾールを示す。例えば、下記式［VIII－１］～［VIII－５］で表される構造などが挙げられる。
　本明細書で用いられている略号は、下記表１～４で表される構造を意味する。
　「MMP2阻害作用を有する化合物」は、製薬学的に許容される塩を形成してもよく、また、水和物をはじめ、各種溶媒和物を形成してもよく、それらも、本発明におけるMMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩の範囲内に含まれる。
　本明細書における「塩」としては、MMP2阻害作用を有する化合物と製薬学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩といった鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩といったスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸、モノセバシン酸といった有機酸との塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩といったアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩といった無機塩；又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩といった有機塩基との塩などが挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
　本明細書における「溶媒和物」としては、MMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩と溶媒和物を形成するものであれば特に限定されないが、例えば、水和物やエタノール和物といったアルコール和物などが挙げられる。なお、好ましい溶媒和物は、水和物である。
　本明細書における「MMP2阻害作用を有する化合物」は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。そして、ジアステレオマーは、当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法などによって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
　「MMP2阻害作用を有する化合物」の、MMP2に対する阻害活性は、公知の方法によって測定することができる。
　よって、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者であれば、前述の公知の測定方法を用いることにより、いかなる化合物についても、そのMMP2に対する阻害活性を測定し、MMP2阻害作用を有する化合物を同定することができる。
　以下に、本発明にかかるMMP2阻害作用を有する化合物が肺の炎症及び線維症を改善する医薬組成物として有用であることを示す試験例を記載する（試験例１～５）。
　該試験において使用した化合物は、前述の式［IX］で表される化合物（N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-γ-glutamyl-(4S)-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl)-N2-methyl-L-α-glutamine）である。
　該化合物［IX］は、WO2021/090959の実施例１で開示された化合物である。
　現在までに、前述の式［Ｉ’］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩やAPPIPなどが、MMP2阻害作用を有する化合物として知られている。これらの公知化合物のMMP2阻害作用は、前述したように、公知の手法に従って確認することができる。
　そして、MMP2阻害作用を確認することができた化合物又はその製薬学的に許容される塩は、本発明にかかる肺の炎症及び線維症を改善する医薬組成物の有効成分として有用である。
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として好ましい化合物は、前述の式［Ｉ’］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、ひとつのより好ましい化合物は、以下の態様である。
 
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
好ましいＡＡ１は、Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ひとつのより好ましいＡＡ１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＡＡ１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
他のより好ましいＡＡ１は、β－(ｄ)－Ａｓｐ又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＡＡ１は、β－(ｄ)－Ａｓｐであり、
他のより好ましいＡＡ１は、Ａｓｐ
である。
 
好ましいＡＡ２は、下記式［II－１］又は式［II－２］
で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］又は［IV－１２］
で表される基、
Ａｌａ、
下記式［IV－２７］
で表される基、又は
Ｐｒｏ
であり、
ここで、好ましいＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
より好ましいＡＡ２は、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、又は［IV－１２］
で表される基
であり、
ここで、好ましいＲＡＡ２は、アミノであり、
さらに好ましいＡＡ２は、
下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基、又は
下記式［II－１］
で表される基
であり、
ここで、好ましいＲＡＡ２は、アミノであり、
ひとつの特に好ましいＡＡ２は、
下記式［II－１］
で表される基
であり、
ここで、好ましいＲＡＡ２は、アミノであり、
他の特に好ましいＡＡ２は、
下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基
である。
 
好ましいＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、下記式［IV－２］
で表される基、
Ｐｈｅ、下記式［IV－３］、［IV－４］、又は［IV－５］
で表される基、又は
Ｔｒｐ
であり、
より好ましいＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
さらに好ましいＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ひとつの特に好ましいＡＡ３は、Ｖａｌであり、
他の特に好ましいＡＡ３は、Ｌｅｕであり、
他の特に好ましいＡＡ３は、Ｉｌｅである。
 
好ましいＡＡ４は、単結合、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ）－Ｐｒｏ、(ｄ)－Ａｌａ、(ｄ)－Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、又は(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
より好ましいＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ）、(ｄ）－Ｐｒｏ、(ｄ)－Ａｌａ、(ｄ)－Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、又は(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ひとつのさらに好ましいＡＡ４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ又は（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐであり、
このとき、特に好ましいＡＡ４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕであり、
他のさらに好ましいＡＡ４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、又は（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕであり、
このとき、特に好ましいＡＡ４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅである。
 
好ましいＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］
で表される基、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｌａ、下記式［IV－１］
で表される基、
下記式［IV－２７］、［IV－２８］、［IV－２９］
で表される基、
Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、
下記式［III－６］～［III－１３］
で表される基のいずれか
であり、
より好ましいＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］
で表される基、
Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
さらに好ましいＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
特に好ましいＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏである。
 
好ましいＷ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
ここで、Ｌ１は、単結合であり、
また、Ｌ１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］
で表される基、
下記式［IV－２３］及び［IV－２４］
で表される基からなる群から選択され、
Ｌ１”は、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＧｌｕであり、
ひとつのより好ましいＷ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
ここで、Ｌ１は、単結合であり、
また、Ｌ１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］
で表される基のいずれか
であり、
Ｌ１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＷ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
ここで、Ｌ１は、単結合であり、
また、Ｌ１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
このとき、特に好ましいＷ１は、－Ｌ１－であり、
ここで、Ｌ１は、単結合であり、
他のより好ましいＷ１は、－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
ここで、Ｌ１’は、下記式［IV－２３］又は［IV－２４］
で表される基
であり、
Ｌ１”は、単結合である。
 
好ましいＬ２は、単結合である。
 
好ましいＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ひとつのより好ましいＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
他のより好ましいＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－である。
 
好ましいＬＮ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
より好ましいＬＮ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
ひとつのさらに好ましいＬＮ２は、式－Ｏ－であり、
他のさらに好ましいＬＮ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－である。
 
好ましい環Ａは、ベンゼン環又はピリジン環であり、
より好ましい環Ａは、ベンゼン環であり、
好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、水素原子、又はハロゲン原子であり、
より好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、水素原子である。
 
好ましい環Ｂは、フェニル又はピリジルであり、
より好ましい環Ｂは、フェニルであり、
好ましいＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり、
より好ましいＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシである。
 
好ましいＷＣは、単結合又は１～３個のアミノ酸からなるリンカーであって、
ここで、該リンカーを形成する１～３個のアミノ酸は、特に限定されないが、好ましくは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、及びＡｐｅからなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
ここで、ＷＣで表される基にＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓが含まれている場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニル、Ｌｙｓ（該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で置換されてもよく、
より好ましいＷＣは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
さらに好ましいＷＣは、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ひとつの特に好ましいＷＣは、単結合であり、
他の特に好ましいＷＣは、(ｄ)－Ｌｙｓである。
 
好ましいＲＣは、式－ＯＨ、式－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキルアミノ（該Ｃ１－６アルキルアミノのＣ１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及び窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル（該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、及びＣ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルの中の２個の炭素原子は、Ｃ１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）であり、
より好ましいＲＣは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ２であり、
さらに好ましいＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、他のより好ましい態様は、以下である。
 
　前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
ＡＡ１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ２は、下記式［II－１］又は式［II－２］で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｗ１は、Ｌ１であり、Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ２は、単結合であり、
ＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
環Ａは、ベンゼン環であり、
ＲＡ１、ＲＡ２は、水素原子であり、
環Ｂは、フェニルであり、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルコキシであり、
ＷＣは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、他のより好ましい態様は、以下である。
 
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
ＡＡ１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＡＡ１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ２は、下記式［II－１］で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＡＡ３は、Ｖａｌであり、
他のさらに好ましいＡＡ３は、Ｌｅｕであり、
他のさらに好ましいＡＡ３は、Ｉｌｅであり、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
このとき、特に好ましいＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
他のさらに好ましいＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
このとき、特に好ましいＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５は、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＡＡ５は、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
このとき、特に好ましいＡＡ５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
他のさらに好ましいＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
このとき、特に好ましいＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、又はＡｐｅであり、
Ｗ１は、Ｌ１であり、
Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ２は、単結合であり、
ＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
他のさらに好ましいＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
 
 
環Ａは、ベンゼン環であり、
ＲＡ１、ＲＡ２は、水素原子であり、
環Ｂは、フェニルであり、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルコキシであり、
 
ＷＣは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＷＣは、単結合であり、
他のさらに好ましいＷＣは、(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、他のより好ましい態様は、以下である。
 
前述の式［Ｉ’］で表される化合物について、
 
Ｗ１が、－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
Ｌ２が、単結合である、
下記式［Ｉ’－Ａ］
で表される化合物であり、
ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、Ｌ１’、Ｌ１”、ＬＮ１、ＬＮ２、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＷＣ、及びＲＣの好ましい態様は、前述の通りである。
 
　上記式［Ｉ’－Ａ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
 
ＡＡ２は、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、又は［IV－１２］
で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
Ｌ１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、下記式［IV－２３］又は［IV－２４］
で表される基
であり、
Ｌ１”は、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
 
ＬＮ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり、
 
ＷＣは、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ２である。
 
　上記式［Ｉ’－Ａ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
 
ＡＡ２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基
であり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
Ｌ１’が、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ１”が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、（ｄ）－Ｓｅｒ、又は（ｄ）－Ｔｈｒであり、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
 
ＬＮ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＢ１は、カルバモイル又はフッ素原子であり、
ＲＢ２は、水素原子であり、
ＲＢ３は、水素原子であり、
 
ＷＣは、単結合であり、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　そして、本態様において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
 
　上記式［Ｉ’－Ａ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、
 
ＡＡ２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基
であり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌであり、
ＡＡ３は、Ｌｅｕであってもよく、
ＡＡ３は、Ｉｌｅであってもよく、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであってもよく、
 
ＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
ＡＡ５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであってもよく、
 
Ｌ１’が、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ１”が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、（ｄ）－Ｓｅｒ、又は（ｄ）－Ｔｈｒであり、
Ｌ１’及びＬ１”の組み合わせは、好ましくは、ＧＡＢＡ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ｇｌｕ、Ａｐｅ－（ｄ）－Ｓｅｒ、又はＡｐｅ－（ｄ）－Ｔｈｒであり、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
ＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であってもよく、
 
ＬＮ２は、式－Ｏ－であり、ＬＮ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であってもよく、
 
ＲＢ１は、カルバモイル又はフッ素原子であり、
ＲＢ２は、水素原子であり、
ＲＢ３は、水素原子であり、
 
ＷＣは、単結合であり、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
 
　前述の式［Ｉ’－Ａ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、他のより好ましい態様は、以下である。
 
前述の式［Ｉ’］で表される化合物について、
 
Ｗ１が、－Ｌ１－であって、ここで、Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ２が、単結合である、
下記式［Ｉ’－Ｂ］
で表される化合物であり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＬＮ１、ＬＮ２、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＷＣ、及びＲＣの好ましい態様は、前述の通りである。
 
　上記式［Ｉ’－Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
 
ＡＡ１は、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ２は、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、又は［IV－１２］
で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
 
ＬＮ２は、単結合、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり、
 
ＷＣは、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ２である。
 
　上記式［Ｉ’－Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
 
ＡＡ１は、β－(ｄ)－Ａｓｐ又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ２は、下記式［II－１］
で表される基、
下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
 
ＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
 
ＬＮ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＢ１は、カルバモイル、塩素原子、臭素原子、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、
ＲＢ２は、水素原子であり、
ＲＢ３は、水素原子であり、
 
ＷＣは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　そして、本態様において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
 
　上記式［Ｉ’－Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、
 
ＡＡ１は、β－(ｄ)－Ａｓｐであり、
ＡＡ１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであってもよく、
 
ＡＡ２は、下記式［II－１］
で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
ＡＡ２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基
であってもよく、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌであり、
ＡＡ３は、Ｌｅｕであってもよく、
ＡＡ３は、Ｉｌｅであってもよく、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであってもよく、
 
ＡＡ５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
ＡＡ５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであってもよく、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
ＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であってもよく、
 
ＬＮ２は、式－Ｏ－であり、
ＬＮ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であってもよく、
 
ＲＢ１は、カルバモイル、塩素原子、臭素原子、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、
ＲＢ２は、水素原子であり、
ＲＢ３は、水素原子であり、
 
ＷＣは、単結合であり、
ＷＣは、(ｄ)－Ｌｙｓであってもよく、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２である。
 
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
 
　前述の式［Ｉ’－Ｂ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、他のより好ましい態様は、以下である。
 
前述の式［Ｉ’］で表される化合物について、
 
Ｌ２が、単結合である、
下記式［Ｉ’－Ｃ］
で表される化合物であり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、Ｗ１、ＬＮ１、ＬＮ２、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＷＣ、及びＲＣの好ましい態様は、前述の通りである。
 
　上記式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
 
ＡＡ１は、Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基、又は
下記式［II－１］
で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ５は、Ａｐｅ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
 
Ｗ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
ここで、Ｌ１は、単結合であり、
また、Ｌ１’は、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
 
ＬＮ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
 
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり、
 
ＷＣは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　上記式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
 
ＡＡ１は、Ａｓｐであり、
ＡＡ１は、β－(ｄ)－Ａｓｐであってもよく、
ＡＡ１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであってもよく、
 
ＡＡ２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］
で表される基
であり、
ＡＡ２は、下記式［II－１’］
で表される基であってもよく、
ここで、ＲＡＡ２は、アミノであり、
 
ＡＡ３は、Ｖａｌであり、
ＡＡ３は、Ｌｅｕであってもよく、
ＡＡ３は、Ｉｌｅであってもよく、
 
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
ＡＡ４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであってもよく、
 
ＡＡ５は、Ａｐｅであり、
ＡＡ５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであってもよく、
 
Ｗ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－であり、
Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ１’及びＬ１”につき、その組み合わせ（－Ｌ１’－Ｌ１”－）は、ＧＡＢＡ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ｇｌｕ、Ａｐｅ－（ｄ）－Ｓｅｒ、又はＡｐｅ－（ｄ）－Ｔｈｒであり、
 
ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
ＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であってもよく、
ＬＮ２は、式－Ｏ－であり、
ＬＮ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であってもよく、
 
ＲＢ１は、カルバモイル、塩素原子、臭素原子、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、
ＲＢ２は、水素原子であり、
ＲＢ３は、水素原子であり、
 
ＷＣは、単結合であり、
ＷＣは、(ｄ)－Ｌｙｓであってもよく、
 
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　本態様において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
 
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
　また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
　前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される化合物が、以下の場合である：
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として、他のより好ましい態様は、以下である。
 
前述の式［Ｉ’］で表される化合物において、
 
ＡＡ１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ２は、下記式［II－１］又は式［II－２］で表される基
であり、
ここで、ＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ１は、単結合であり、
Ｌ２は、単結合であり、
ＬＮ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)２－であり、
ＬＮ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
ＲＡは、水素原子であり、
ＲＢは、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルコキシであり、
ＬＣは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ＲＣは、式－ＮＨ２
である。
 
　「MMP2阻害作用を有する化合物」として最も好ましい化合物は、式［IX］で表される以下の化合物である：
N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-γ-glutamyl-(4S)-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl)-N2-methyl-L-α-glutamine
。
　本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬は、様々な方法によって製造することが可能であり、例えば、前述の式［Ｉ’］で表される化合物は、文献「WO2021/090959」に記載の方法によって製造することができる。
　本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬は、経口又は非経口によって投与することができる。投与方法としては、経口による投与が好ましい。
　本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬は、前述のMMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩と、公知の担体、希釈剤などを適宜用い、慣用の方法により、適切な医薬組成形態に製剤化することにより調製できる。
　具体的には、経口剤では、錠剤、粉末、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤、吸入剤などとして；非経口剤では、注射剤、輸液、経皮剤、経粘膜剤、経鼻剤、経腸剤、坐剤、貼布剤などとして、使用できる。
　好ましい経口剤の剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤などが挙げられる。好ましい非経口剤の剤形としては、注射剤、輸液などが挙げられる。
　本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬を経口剤の形態とする場合は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、ビタミン、アミノ酸、生薬、天然物、賦形剤、pH調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料、安定化剤などを混合することができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウムなどが；崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが；結合剤としては、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴムなどが；滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などが；安定化剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、ポリソルベート類、マクロゴール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
　本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬を非経口剤の形態とする場合は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、安定化剤、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などを混合することができる。
　注射用の水性液としては、例えば、注射用水の他に、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などが挙げられる。
　注射用の油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール；亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸といった抗酸化剤やキレート剤；窒素や二酸化炭素といった充填用ガスなどが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、エタノールといったアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコールといったポリアルコール；ポリソルベート80HCO-50といった非イオン性界面活性剤；安息香酸ベンジル；ベンジルアルコール；メグルミン；エチレンジアミン；ニコチン酸アミドなどが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩などが挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、プロカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　懸濁化剤、乳化剤としては、例えば、カルメロースナトリウムやアルギン酸ナトリウムといった水溶性高分子物質やモノステアリン酸アルミニウム、脂肪乳剤、レシチンなどが挙げられる。
　保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類といった保存剤やフェノール、クレゾール、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の肺の炎症及び線維症にかかる患者に経口投与する場合、通常1回量として有効成分0.1～1000mg、好ましくは1～200mgであり、この量を1日1～3回投与するのが望ましく、食前又は食後に投与するのが好ましい。非経口投与する場合、通常１回量として有効成分0.01～100mg、好ましくは0.1～20mgであり、この量を1日1～3回投与するのが好ましい。
　なお、本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬は、時間をかけて投与することもできる。
　本明細書における「肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬」とは、肺の炎症及び線維症を予防又は改善する医薬を示す。
　本明細書における「肺の炎症及び線維症」とは、特発性間質性肺炎、特発性肺線維症、じん肺、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺水腫、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、非定型肺炎、喘息、好酸球性肺炎、過敏性肺炎、サルコイドーシス、ANCA関連肺疾患、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などが挙げられる。
　本明細書における「肺の炎症」とは、細菌感染やウイルス感染などの原因によって生じる肺胞腔、肺胞上皮及び肺胞中隔の急性炎症である。
　本明細書における「肺の線維症」とは、様々な原因によって生じる肺胞上の損傷及び、それに続発して生じる異常修復や細胞外マトリックス沈着によって起こる慢性の線維化病変であり、肺の炎症反応の最終段階で認められる疾患である。
　本明細書における「急性呼吸窮迫症候群」とは、直接損傷又は間接損傷により急激に透過性亢進型肺水腫を発症し、高度の低酸素血症をきたす肺疾患である。
　本明細書における「特発性肺線維症」とは、特発性間質性肺炎のうちで最も頻度が高い、慢性かつ進行性の線維化及び蜂巣肺形成を特徴とする肺疾患である。
　本明細書における「特発性間質性肺炎」とは、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎である。
　本明細書における「細菌性肺炎」とは、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌といったグラム陽性球菌による肺炎又は緑膿菌、肺炎桿菌といったグラム陰性桿菌による肺炎である。
　本明細書における「ウイルス性肺炎」とは、インフルエンザウイルス、RSウイルス、アデノウイルスといった呼吸器ウイルスによる肺炎又は麻疹ウイルス、風疹ウイルスといった全身性ウイルスによる肺炎である。
　「予防」とは、肺の炎症及び線維症が発症するリスクを有する患者に当該疾患が発症する前から本発明の医薬を投与することを意味する。
　「治療」とは、肺の炎症及び線維症を既に発症している患者に対して本発明の医薬を投与することを意味する。当該治療行為には、上記疾患に由来する症状を和らげるための対症療法が含まれる。また、病気を回復させたり、部分的に回復させたりする治療や、病気の進行を止めたり、遅くしたりする治療も含まれる。
　以下に、試験例及び製剤例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下に、前述の式［IX］で表される化合物が肺の炎症及び線維症の改善に有用であることを、以下の試験例により説明する。
試験例１　LPS誘発急性肺障害モデルに対する改善効果
　C57BL/6Nマウス（8週齢；日本クレア株式会社）に対して、リポ多糖（LPS）（Sigma-Aldrich）を口腔咽頭内に投与して肺胞内へ曝露させることにより急性肺障害を誘発させた。正常対照群には生理食塩水（光製薬株式会社）を口腔咽頭内投与した。LPS投与8時間後から、急性肺障害を誘発させた実験群に対して、浸透圧ポンプ（DURECT Corporation）を用いて、生理食塩水に溶解した化合物［IX］を0.03、0.3、及び3 mg/kg/dayの用量で背部皮下投与した。一方、溶媒対照群に対しては、浸透圧ポンプを用いて生理食塩水を背部皮下投与した。LPS投与24時間後において気管支肺胞洗浄液（BALF）を採取し、遠心分離によりBALFに含まれる細胞を採集した。その後、生理食塩水を用いて細胞懸濁液を調製し、BALF中総細胞数を光学顕微鏡下にて計数した。
　試験結果を図１に示す。
　化合物［IX］の投与により、LPS誘発急性肺障害モデルの「BALF中総細胞数（図１）」が低下した。この結果により、化合物［IX］が急性肺障害に対して有効であることが示された。
試験例２　Poly I:C誘発急性肺障害モデルに対する改善効果
　C57BL/6Nマウス（12週齢；日本チャールス・リバー株式会社）に対して、ポリイノシン酸-ポリシチジル酸 ナトリウム塩（Poly I:C）（Sigma-Aldrich）を2.5 mg/kgの用量で口腔咽頭内に3日間反復投与して肺胞内へ曝露させることにより急性肺障害を誘発させた。正常対照群には生理食塩水（光製薬株式会社）を口腔咽頭内投与した。Poly I:C最終投与24時間後から、急性肺障害を誘発させた実験群に対して、浸透圧ポンプ（DURECT Corporation）を用いて、生理食塩水に溶解した化合物［IX］を0.1、0.3、1、及び3 mg/kg/dayの用量で背部皮下投与した。一方、溶媒対照群に対しては、浸透圧ポンプを用いて生理食塩水を背部皮下投与した。Poly I:C最終投与3日後において気管支肺胞洗浄液（BALF）を採取し、遠心分離によりBALFに含まれる細胞を採集した。その後、生理食塩水を用いて細胞懸濁液を調製し、BALF中総細胞数を光学顕微鏡下にて計数した。
　試験結果を図２に示す。
　化合物［IX］の投与により、Poly I:C誘発急性肺障害モデルの「BALF中総細胞数（図２）」が低下した。この結果により、化合物［IX］が急性肺障害に対して有効であることが示された。
試験例３　ブレオマイシン誘発急性肺障害モデルに対する改善効果
　C57BL/6Nマウス（8週齢；日本クレア株式会社）に対して、ブレオマイシン硫酸塩（東京化成工業株式会社）を1 mg/kgの用量で口腔咽頭内に投与して肺胞内へ曝露させることにより急性肺障害を誘発させた。正常対照群には生理食塩水（光製薬株式会社）を口腔咽頭内投与した。ブレオマイシン投与24時間後から、急性肺障害を誘発させた実験群に対して、浸透圧ポンプ（DURECT Corporation）を用いて、生理食塩水に溶解した化合物［IX］を0.03、0.3、及び3 mg/kg/dayの用量で背部皮下投与した。一方、溶媒対照群に対しては、浸透圧ポンプを用いて生理食塩水を背部皮下投与した。ブレオマイシン投与3日後において気管支肺胞洗浄液（BALF）を採取し、遠心分離によりBALFに含まれる細胞を採集した。その後、生理食塩水を用いて細胞懸濁液を調製し、BALF中総細胞数を光学顕微鏡下にて計数した。
　試験結果を図３に示す。
　化合物［IX］の投与により、ブレオマイシン誘発急性肺障害モデルの「BALF中総細胞数（図３）」が低下した。この結果により、化合物［IX］が急性肺障害に対して有効であることが示された。
試験例４　シリカ誘発肺線維症モデルに対する改善効果
　C57BL/6Nマウス（8週齢；日本クレア株式会社）に対して、二酸化ケイ素（シリカ）（Sigma-Aldrich）を125 mg/kgの用量で口腔咽頭内に投与して肺胞内へ曝露させることにより肺線維症を誘発させた。正常対照群には生理食塩水（光製薬株式会社）を口腔咽頭内投与した。シリカ投与20日後から、肺線維症を誘発させた実験群に対して、浸透圧ポンプ（DURECT Corporation）を用いて、生理食塩水に溶解した化合物［IX］を1、3、10、及び30 μg/kg/dayの用量で背部皮下投与した。一方、溶媒対照群に対しては、浸透圧ポンプを用いて生理食塩水を背部皮下投与した。シリカ投与30日後において肺を採集し、プロテアーゼ阻害剤含有RIPA溶液（Thermo Fisher Scientific Inc.）を用いてホモジナイズ処理及び超音波処理をした後、遠心分離することにより上清を回収した。回収した上清に対して可溶性コラーゲン定量キット（Biocolor Ltd.）を用いて肺中コラーゲン量を測定した。尚、シリカ投与20日後に採集した肺に対して、同様の処置を行って測定した肺中コラーゲン量をベースライン対照群とした。
　試験結果を図４に示す。
　化合物［IX］の投与により、シリカ誘発肺線維症モデルの「肺中コラーゲン量（図４）」が低下した。この結果により、化合物［IX］が肺線維症に対して有効であることが示された。
試験例５　ブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対する改善効果
　C57BL/6Nマウス（8週齢；日本クレア株式会社）に対して、ブレオマイシン硫酸塩（東京化成工業株式会社）を40 mg/kg/weekの用量で、浸透圧ポンプ（DURECT Corporation）を用いて7日間の背部皮下持続投与をすることにより肺線維症を誘発させた。ブレオマイシン投与開始7日後から、肺線維症を誘発させた実験群に対して、浸透圧ポンプを用いて、生理食塩水（光製薬株式会社）に溶解した化合物［IX］を3 mg/kg/dayの用量で背部皮下投与した。一方、溶媒対照群に対しては、浸透圧ポンプを用いて生理食塩水を背部皮下投与した。ブレオマイシン投与開始21日後において肺を採集し、プロテアーゼ阻害剤含有RIPA溶液（Thermo Fisher Scientific Inc.）を用いてホモジナイズ処理及び超音波処理をした後、遠心分離することにより上清を回収した。回収した上清に対して可溶性コラーゲン定量キット（Biocolor Ltd.）を用いて肺中コラーゲン量を測定した。尚、ブレオマイシン投与開始7日後に採集した肺に対して、同様の処置を行って測定した肺中コラーゲン量をベースライン対照群とした。
　試験結果を図５に示す。
　化合物［IX］の投与により、ブレオマイシン誘発肺線維症モデルの「肺中コラーゲン量（図５）」が低下した。この結果により、化合物［IX］が肺線維症に対して有効であることが示された。
　以下に、本発明の肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬の製剤例を示す。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
（処方）
成分　化合物［IX］　　　　　　　　　　   10mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　700mg
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　274mg
　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　      16mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1000mg
（製法）
　化合物［IX］と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にHPC-L水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分　化合物［IX］　　　　　　　　　　  10mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　79mg
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　10mg
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　 1mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100mg
（製法）
　化合物［IX］と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られた散剤はカプセルに充填することができる。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分　化合物［IX］　　　　　　　　　　  15mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　42mg
　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　      3mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　150mg
（製法）
　化合物［IX］と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にHPC-L水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られた顆粒はカプセルに充填することができる。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分　化合物［IX］　　　　　　　　　　  10mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　30mg
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　5mg
　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　      15mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
（製法）
　化合物［IX］と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Naをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
製剤例５
　以下の成分を含有する注射剤を製造する。
　1アンプル（5mL）中
成分　化合物［IX］　　　　　　　　　　   5mg
　　　ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　30mg
　　　注射用水　　　　　　　　　　　　　 5mL
（製法）
　化合物［IX］、ブドウ糖、及び注射用水を定法にて混合し、加熱滅菌して注射剤を製造する（1アンプルを5ｍLとして）。
　前述の式［IX］で表される化合物に代表される、MMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の医薬は、肺の炎症及び線維症に対して優れた改善作用を有する。したがって、本発明により、肺の炎症及び線維症の予防又は治療に有用な医薬を提供することが可能となり、更なる医薬品産業の発達が期待される。

Claims (6)

  1. 　MMP2阻害作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬。
  2. 　MMP2阻害作用を有する化合物が、下記式［Ｉ’］
    （上記式［Ｉ’］中、
    ＡＡ１は、
    Ａｓｐ、
    β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕ
    を示し、
     
    ＡＡ２は、
    Ａｌａ、
    下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、［IV－１２］、［IV－１３］
    で表される基、
    下記式［IV－２７］
    で表される基、
    Ｐｒｏ、下記式［II－１］及び［II－２］
    で表される基からなる群から選択される１個の基を示し、
    ここで、ＲＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノを示し、
     
    また、ＡＡ１及びＡＡ２は一緒になって、下記式［IV－３２］
    で表される構造を取ってもよく、
     
    ＡＡ３は、
    Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、下記式［IV－２］
    で表される基、
    Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、
    Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、下記式［IV－３］、［IV－４］、［IV－５］
    で表される基、及び
    下記式［IV－９］
    で表される基からなる群から選択される１個の基
    を示し、
     
    ＡＡ４は、
    単結合、
    Ｇｌｙ、(ｄ)－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、
    Ｐｒｏ、(ｄ）－Ｐｒｏ、
    (Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
    (Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
    (Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
    Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、
    (Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、Ｇｌｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、ｈｏｍｏＧｌｕ、
    (Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｎ、
    (Ｎ－Ｍｅ)Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
    下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］
    で表される基、
    Ｌｙｓ、及び(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｙｓからなる群から選択される１個の基
    を示し、
    　ここで、ＡＡ４がＬｙｓを表す場合、
    　該Ｌｙｓの側鎖のアミノは末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよく、
     
    ＡＡ５は、
    単結合、
    Ａｌａ、下記式［IV－１］
    で表される基、
    下記式［IV－２７］、［IV－２８］、［IV－２９］
    で表される基、
    Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、下記式［II－１’］
    で表される基、
    Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、
    Ｔｈｒ、
    Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
    下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］
    で表される基、
    Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
    β－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)－β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
    下記式［III－６］～［III－１３］
    で表される基、
    下記式［IV－２５］及び［IV－２６］
    で表される基からなる群から選択される１個の基
    を示し、
     
    Ｗ１は、－Ｌ１－又は－Ｌ１’－Ｌ１”－を示し、
    Ｌ１は、単結合を示し、
    Ｌ１’は、
    単結合、
    β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、（Ｎ－Ｍｅ）ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
    下記式［III－６］～［III－１３］
    で表される基、
    下記式［IV－２３］及び［IV－２４］
    で表される基からなる群から選択される１個の基
    を示し、
     
    Ｌ１”は、
    単結合、
    Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
    Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
    下記式［IV－２７］
    で表される基、
    Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、Ｐｈｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
    Ｈｉｓ、(ｄ)－Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｒｐ、(ｄ)－Ｔｒｐ、
    Ｔｙｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
    (ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｔｈｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｈｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
    Ｃｙｓ、(ｄ)－Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｍｅｔ、
    （Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ、(ｄ)－Ｇｌｕ、
    Ａｓｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｎ、(ｄ)－Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｎ、(ｄ)－Ｇｌｎ、
    Ａｒｇ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、(ｄ)－Ｃｉｔ、
    下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１０］、［IV－１３］
    で表される基、
    Ｌｙｓ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、下記式［IV－１４］
    で表される基、
    β－Ａｌａ、
    β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、
    下記式［III－６］及び［III－７］
    で表される基からなる群から選択される１個の基
    を示し、
    ここで、Ｌ１”がＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓを表す場合、
    該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは下記式［VII－１］
    で表される基で置換されてもよく、
     
    前記式［VII－１］中、
    ＦＡＮは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルを示し、
     
    ＡＡＮ５は、
    単結合、
    Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
    Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
    γ－Ｇｌｕ、又は
    下記式［IV－２４］
    で表される基
    を示し、
    ＡＡＮ４は、
    単結合、
    Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
    Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は
    下記式［IV－２４］
    で表される基
    を示し、
    ＡＡＮ３は、
    単結合、
    Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
    Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
    γ－Ｇｌｕ、又は
    下記式［IV－２４］
    で表される基
    を示し、
    ＡＡＮ２は、
    単結合、又は
    (ｄ)－Ｌｙｓ
    を示し、
    ＡＡＮ１は、
    単結合、又は
    (ｄ)－Ｌｙｓ
    を示し、
     
    また、Ｌ１”がＧｌｕで表される場合であって、かつ、ＡＡ３がＬｙｓで表される場合、
    前記式［Ｉ’］で表される化合物は、下記式［Ｉ’－α］で表される通り、当該２つのアミノ酸の側鎖の官能基とそれぞれ結合しているＬ３と一緒になって環状構造を形成することができ、
    このとき、該Ｌ３は、Ｇｌｙ、β－Ａｌａ、又はＧＡＢＡを示し、
    ＬＮ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)２－を示し、
    ＬＮ２は、
    単結合、
    Ｃ１－３アルカンジイル、
    Ｃ２－３アルケンジイル、
    エチンジイル、
    式－Ｏ－、
    式－Ｃ（＝Ｏ）－、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－、又は
    トリアゾールジイル
    を示し、
    Ｌ２は、単結合を示し、
     
    環Ａは、芳香環又はヘテロ芳香環を示し、
     
    ＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    Ｃ１－６アルキル、又は
    Ｃ１－６アルコキシ
    を示し、
     
    環Ｂは、
    アリール又はヘテロアリールを示し、
     
    ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３は、独立して、
    水素原子、
    カルバモイル、
    シアノ、
    ハロゲン原子、
    Ｃ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１－６アルキル、
    Ｃ１－６アルコキシ（該Ｃ１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１－６アルコキシ、
    Ｃ１－６アルキルカルボニル、
    Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
    モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル
    （該モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    Ｃ１－６アルキルスルホニル、又は
    アリール
    を示し、
     
    ＷＣは、単結合又は１～３個のアミノ酸からなるリンカーであって、
    ここで、該リンカーを形成する１～３個のアミノ酸は、
    Ｇｌｙ、
    Ｐｒｏ、
    Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
    Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
    β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、及びＡｐｅ
    からなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
    ここで、ＷＣで表される基にＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓが含まれている場合、
    　該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニル、Ｌｙｓ（該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、又は
    (ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
    置換されてもよく、
     
    ＲＣは、式－ＯＨ、式－ＮＨ２、
    Ｃ１－６アルキルアミノ（該Ｃ１－６アルキルアミノのＣ１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１-６アルキコキシ、及び１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
    １個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル（該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１－６アルキル（該Ｃ１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
    そして、該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルの中の２個の炭素原子は、Ｃ１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である。）
    で表される化合物である、請求項１に記載の予防又は治療薬。
  3. 　MMP2阻害作用を有する化合物が、下記式［IX］
    で表される化合物である、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  4. 　肺の炎症及び線維症が、急性呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、間質性肺炎、細菌性肺炎、及びウイルス性肺炎からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、請求項１～３のいずれか１項に記載の予防又は治療薬。
  5. 　肺の炎症及び線維症が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項１～４のいずれか１項に記載の予防又は治療薬。
  6. 　肺の炎症及び線維症が、特発性肺線維症である、請求項１～４のいずれか１項に記載の予防又は治療薬。
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