JP2024508745A - Ｇｉｐ／ｇｌｐ１デュアルアゴニスト治療方法 - Google Patents

Ｇｉｐ／ｇｌｐ１デュアルアゴニスト治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明の一実施形態は、ＨＤＬ－Ｃの増加を必要とする患者におけるＨＤＬ－Ｃを増加させるための方法に関する。本発明の一実施形態は、高血圧を低下させるための方法に関する。一実施形態は、正常ＨｂＡ１ｃ血糖を提供するための難治性２型糖尿病を患っている患者の治療方法に関する。

Description

本発明は、医薬の分野に関する。メトホルミン及びＳＧＬＴ－２治療で推奨グルコース目標値に到達することができない患者における難治性２型糖尿病（type 2 diabetes、Ｔ２Ｄ）の治療方法が提供される。ＨＤＬ－Ｃレベルの増加を必要とする患者におけるＨＤＬ－Ｃレベルを増加させることに関する方法が提供される。血圧の低下を必要とする患者における血圧を低下させる方法が提供される。
糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、糖尿病学において血糖コントロールの重要なマーカーであると考えられている。米国糖尿病学会（American Diabetes Association、ＡＤＡ）ガイドラインは、５．７％以下のＨｂＡ１ｃを有する患者が正常血糖とみなされることを示している。患者のＨｂＡ１ｃの治療目標は、患者によって異なり得る。しかしながら、持続的なＨｂＡ１ｃコントロール不良は、糖尿病に関連する合併症の発症に不釣り合いに寄与する。２型糖尿病を患っている患者は、多くの場合、ＡＤＡ治療パラダイムを使用した治療にもかかわらず正常血糖を達成することができない。正常範囲内ではないにもかかわらず、ＡＤＡガイドラインは、食事、運動、メトホルミン、経口糖尿病治療、続いて基礎インスリンの現在の治療選択肢に従って、７％以下の合理的なＨｂＡ１ｃ治療目標値を示唆している。しかしながら、多くの患者は、臨床治療にもかかわらずＨｂＡ１ｃ目標値に到達することができず、難治性２型糖尿病を患っていると考えられる。
難治性２型糖尿病は、概して、（比較的安定した）インスリン抵抗性を背景に経時的にますます深刻になるインスリン分泌欠損又はβ細胞損傷によって説明される。少なくとも８年間にわたって２型糖尿病を患って生活している患者は、難治性２型糖尿病に罹患している可能性が高い。したがって、難治性２型糖尿病を患っている患者において正常又は正常に近い血糖を提供する治療方法が望まれている。難治性２型糖尿病を患っている、２型糖尿病の治療を少なくとも８年間受けている、患者において正常又は正常に近い血糖を提供する治療方法が望まれている。
米国人成人のほぼ半数が高血圧又は低ＨＤＬ－Ｃを有する。高血圧は、脳卒中、冠動脈性心疾患（coronary heart disease、ＣＨＤ）、及び他の重大な健康に対する脅威のリスク因子である。２型糖尿病及び肥満を有する多くの患者は、高血圧になる。しかしながら、糖尿病のための承認された治療は、典型的には、高血圧の制御にほとんど又は全く効果を有していない。高血圧を管理するための治療選択肢が望まれている。糖尿病を患っている患者における高血圧を治療する方法が望まれている。
高密度リポタンパク質コレステロール（high-density lipoprotein cholesterol、ＨＤＬ－Ｃ）の低血清レベルは、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）の別の既知のリスク因子である。２型糖尿病を患っている患者は、多くの場合、ＨＤＬ－Ｃの低血清レベルになる。しかしながら、承認された糖尿病治療は、概して、ＨＤＬ－Ｃを上昇させることができない。縦断的集団研究により、ＨＤＬ－ＣがＣＨＤを発症するリスクと逆にかつ独立して関連することが確認されている。ＨＤＬ－Ｃレベルを増加させるための薬物療法が望まれている。２型糖尿病を患っている患者におけるＨＤＬ－Ｃを上昇させるための治療方法が望まれている。
本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法を提供する。本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、２型糖尿病と診断された患者における高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法を更に提供する。
本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、低ＨＤＬ－Ｃを治療する、予防する、又は遅延させるための方法を提供する。本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、２型糖尿病と診断された患者におけるＨＤＬ－Ｃを治療する、予防する、又は遅延させるための方法を更に提供する。
本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、２型糖尿病を少なくとも８年間患っている患者における難治性２型糖尿病を治療する、予防する、又は遅延させるための方法を提供する。
本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、２型糖尿病を少なくとも８年間患っている患者における難治性２型糖尿病を治療するための方法を提供する。
一実施形態では、難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者は、１０％超のＨｂＡ１ｃを有する。
一実施形態では、難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者は、１１％超のＨｂＡ１ｃを有する。
一実施形態では、難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者は、５．７％のＨｂＡ１ｃ治療目標値を有する。一実施形態では、難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者は、５．７％以下のＨｂＡ１ｃ治療目標値を有する。
一実施形態では、難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者は、６％のＨｂＡ１ｃ治療目標値を有する。
一実施形態では、難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者は、７％のＨｂＡ１ｃ治療目標値を有する。
本発明は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、メトホルミン、ＳＧＬＴ－２、又はメトホルミン＋ＳＧＬＴ－２阻害剤に非応答性の患者における難治性２型糖尿病を治療するための方法を提供する。
したがって、一実施形態は、高血圧の治療、予防、又は遅延を必要とする患者における高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態は、２型糖尿病と診断された患者における高血圧を治療するための方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧を予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストを週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病と診断された患者における高血圧を予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストを週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧の治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週１回投与される医薬の調製のための、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの使用を提供する。
本発明は、高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、２型糖尿病を患っており、非肥満である。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、２型糖尿病を患っており、肥満である。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、難治性２型糖尿病を患っている。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、２型糖尿病を少なくとも８年間患っている。
したがって、一実施形態は、難治性２型糖尿病を患っている患者における高血圧クリーゼを治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、２型糖尿病を患っており、非肥満である。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、２型糖尿病を患っており、肥満である。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、難治性２型糖尿病を患っている。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、２型糖尿病を少なくとも８年間患っている。
したがって、一実施形態は、患者における低ＨＤＬ－Ｃを治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧クリーゼを予防する又は遅延させる方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における低ＨＤＬ－Ｃを予防する又は遅延させる方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、又は５年間にわたって経口抗糖尿病剤を使用した２型糖尿病の臨床治療を受けている患者における高血圧を治療する方法であって、患者のＨｂＡ１ｃが７％超であり、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、２型真性糖尿病を患っており、かつ高血圧のリスクのある患者における血糖コントロールを改善する方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含み、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、２型真性糖尿病を患っており、かつ高血圧のリスクのある患者における血糖コントロールを改善する方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回、少なくとも３０週間投与することを含み、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、肥満を有し、かつ高血圧のリスクのある患者における体重管理を改善する方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含み、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧を治療するための方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含み、患者の体重が患者の正常体重範囲内である、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、肥満を有し、かつ高血圧のリスクのある患者における体重管理を改善する方法であって、患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含み、患者が高血圧になるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、高血圧クリーゼの治療、予防、又はその発症の遅延に使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが週１回投与される、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、方法は、高血圧の治療、予防、又はその発症の遅延に使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が週１回投与される、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、一実施形態は、高血圧の治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週１回投与される医薬の調製のための、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用である。
別の態様では、高血圧の治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週１回投与される医薬の調製のための、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの使用を提供する。
別の態様では、一実施形態は、高血圧クリーゼの治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週１回投与される医薬の調製のための、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用である。
別の態様では、高血圧クリーゼの治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週１回投与される医薬の調製のための、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの使用を提供する。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、国際公開第２０２０／０２３３８６号（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）に記載されており、特許請求されている。
本明細書で使用される場合、「高血圧クリーゼ」とは、血圧が危険なほど高く、患者の臓器又は生命を脅かす可能性があることを意味する。高血圧クリーゼは、典型的には、少なくとも１８０／１２０の血圧である。高血圧は、概ね、１３０／８０の収縮期／拡張期血圧である。
本明細書で使用される場合、「難治性２型糖尿病」とは、メトホルミンなどの経口標準治療薬を使用してＨｂＡ１ｃ目標値を達成することができない患者を指す。
本明細書で使用される場合、「ＨｂＡ１ｃ目標値」とは、患者の臨床治療計画によって決定され、かつ臨床的に許容される方法を使用して測定される、患者によって達成される所望の平均ＨｂＡ１ｃレベルを意味する。現在のＡＤＡガイドラインは、食事、運動、メトホルミン、経口糖尿病治療、続いて基礎インスリンの現在の治療選択肢に従って、７％以下の合理的なＨｂＡ１ｃ治療目標値を示唆している。しかしながら、多くの患者は、臨床治療にもかかわらずＨｂＡ１ｃ目標値に到達することができず、難治性２型糖尿病を患っていると考えられる。一実施形態では、ＨｂＡ１ｃ目標値は、７％以下である。一実施形態では、ＨｂＡ１ｃ目標値は、５．７％以下である。
フラミンガム研究（１２年のフォローアップ期間中）においてベースライン時点でＣＨＤに罹っていなかった４９～８２歳の男性及び女性のうち、高いＨＤＬ－Ｃレベルを有する参加者（８０パーセンタイル）は、低いＨＤＬ－Ｃレベルを有する参加者（２０パーセンタイル）と比較して、心血管イベントのリスクが５０パーセント低かった２。前向き心血管ミュンスター（Prospective Cardiovascular Munster、ＰＲＯＣＡＭ）研究（約４，５００人のボランティア、年齢１６～６５歳、６年間にわたってフォローアップ）において、ＨＤＬ－Ｃが３５ｍｇ／ｄｌ未満の個体は、ＨＤＬ－Ｃが３５ｍｇ／ｄｌ以上の個体よりも４倍高い冠状動脈リスクを有することが見出された。Ａｓｓｍａｎｎ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋ．Ｔｈｅ ＰＲＯＣＡＭ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９９６；１２４（Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１１－Ｓ２０を参照されたい。Ｇｏｒｄｏｎらは、ＨＤＬ－Ｃが１ｍｇ／ｄｌ増加するごとに、個体に対する複合心血管リスクが２～３パーセント減少することを示唆した。Ｇｏｒｄｏｎ ＤＪ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｏｕｒ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９８９；７９：８－１５。復員軍人援護局ＨＤＬ介入試験（Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ＨＤＬ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ、ＶＡ－ＨＩＴ）の結果は、最初に低いＨＤＬ－Ｃを有する患者において、わずか６パーセントのＨＤＬ－Ｃの中程度の増加が、冠動脈罹患率及び死亡率の両方を２４パーセントまで有意に低下させたことを示した。Ｒｕｂｉｎｓ ＨＢ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｆｆａｉｒｓ Ｈｉｇｈ－Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９９；３４１：４１０－８．
ＨＤＬ－Ｃを増加させるための現在の治療は、運動の増加及び食事脂肪の減少などの生活習慣の改善を含み得る。多くの場合、生活習慣の改善は、所望のＨＤＬ－Ｃの増加を達成するには不十分である。ＨＤＬ－Ｃの上昇を必要とする患者のための治療選択肢が必要とされている。低ＨＤＬ－Ｃを治療する、予防する、又は遅延させる療法が必要とされている。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患、状態、又は障害の進行を遅延又は減弱させることを含むことを意味する。これらの用語は、障害又は状態が実際に排除されていない場合であっても、また障害又は状態の進行自体が遅延又は反転されない場合であっても、障害又は状態の１つ以上の症状を緩和、寛解、減衰、排除、又は軽減することも含む。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、「予防」などの用語は、疾患、状態、障害、又は症状の発症の回避を含むことを意味する。本明細書で使用される場合、「遅延させる」、「遅延させること」などの用語は、疾患、状態、障害、又は症状の発症までの発生する期間を増加させることを含むことを意味する。複数の転帰に関連して本明細書で使用される場合、「複合」という用語は、転帰のうちのいずれかのうちの最初のものが発生することを指す。「ＨＤＬ－Ｃの増加」という用語は、ベースラインからの測定されたＨＤＬ－Ｃレベルの増加を意味する。一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃ変化の増加は、統計的に有意な増加である。一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃの増加は、ベースラインからの２％超の増加である。一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃの増加は、ベースラインから５％超の増加である。一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃの増加は、ベースラインから７％超の増加である。一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃの増加は、ベースラインから１０％超の増加である。
「治療有効量」とは、研究者、医師、又は他の臨床医によって求められている患者の生物学的若しくは医学的応答を誘発する又は患者に所望の治療効果を誘発するであろう、本発明の方法及び使用のためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト若しくはその薬学的に許容される塩の量、又は本発明の方法及び使用のためのＧＩＰ／ＧＬＰアゴニスト若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の量を意味する。有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体における所望の応答を誘発するＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの能力に応じて変化し得る。有効量はまた、治療的に有益な影響が、あらゆる毒性又は有害な影響を上回る量である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に使用するための治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、経口剤形として投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、１日１回投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、１日２回投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、経口製剤として毎日投与される。
追加の実施形態を以下に説明する。
一実施形態では、２型真性糖尿病を患っている患者において血糖コントロールを改善し、かつＨＤＬ－Ｃを増加させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回、少なくとも３０週間投与することを含む、方法。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも４０週間投与される。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも５２週間投与される。
高血圧及び正常ＨｂＡ１ｃ血糖
患者における高血圧を治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。一実施形態では、高血圧は、高血圧及び高血圧クリーゼからなる群から選択される。
患者における高血圧を予防する又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。
患者における高血圧を予防する又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を経口剤形で投与することを含む、方法。
２型真性糖尿病と診断された患者における患者における血糖コントロールを改善し、かつ高血圧を治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。
２型真性糖尿病と診断された患者における患者における血糖コントロールを改善し、かつ高血圧を治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を経口剤形で投与することを含む、方法。
一実施形態では、本方法により、患者が高血圧になるリスクの低下がもたらされる。一実施形態では、本方法により、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下がもたらされる。一実施形態では、本方法により、患者が臨床的に低いＨＤＬ－Ｃになるリスクの低下がもたらされる。
２型真性糖尿病を患っている患者における血糖コントロールを改善する方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含み、患者が高血圧になるリスクの低下がもたらされる、方法。
患者が、２型真性糖尿病を患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が難治性２型糖尿病を患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が２型糖尿病を少なくとも８年間患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が２型糖尿病を少なくとも１０年間患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの週１回の投与が少なくとも４０週間継続する、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が非肥満である、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
患者が、Ｔ２ＤＭ、高血圧、低下したＨＤＬ－Ｃ、及び肥満のうちの１つ以上を患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
一実施形態では、患者は、高血圧を含まない複数の心血管リスク因子を有するか、又は臨床的に有意な高血圧を含まない複数の心血管リスク因子を有するかのいずれかである。
一実施形態では、患者は、複数の心血管リスク因子を有するか、又は１１％を超えるＨｂＡ１ｃレベルを有するかのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「心血管リスク因子」とは、現在のタバコの使用（任意の形態のタバコ）；過去６ヶ月以内の、高コレステロール血症を治療するための少なくとも１つの承認された脂質修飾療法の使用又は３．４ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ｍｇ／ｄＬ）以上の未治療の低密度リポタンパク質コレステロール（low-density lipoprotein cholesterol、ＬＤＬ－Ｃ）の報告；過去６ヶ月以内の、男性の場合１．０ｍｍｏｌ／Ｌ（４０ｍｇ／ｄＬ）未満、女性の場合１．３ｍｍｏｌ／Ｌ（５０ｍｇ／ｄＬ）未満の治療した又は未治療の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）又はトリグリセリド２．３ｍｍｏｌ／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄＬ）以上の報告；高血圧を治療するための少なくとも１つの血圧薬の使用又は未治療の１３０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（systolic blood pressure、ＳＢＰ）若しくは８０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（diastolic blood pressure、ＤＢＰ）；男性の場合１０２ｃｍ、女性の場合８８ｃｍの測定された胴囲からなる群から選択される心血管疾患のリスクを意味する。
本明細書で使用される場合、「非肥満」とは、適用可能な基準により肥満ではない患者を意味する。一実施形態では、非肥満患者は、３０ＢＭＩ未満のボディマス指数を有する。
本明細書で使用される場合、「併発」とは、患者が２つ以上の病状を有すると診断されることを意味する。
一実施形態では、患者の高血圧クリーゼのリスクは、少なくとも約１４％低下する。
一実施形態では、患者の高血圧クリーゼのリスクは、少なくとも約１０％低下する。
一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃレベルが増加する。一実施形態では、ＨＤＬ－Ｃレベルが臨床的に所望のレベルまで増加する。一実施形態では、２型真性糖尿病を患っている患者において血糖コントロールを改善し、かつＨＤＬ－Ｃを増加させる方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回、少なくとも３０週間投与することを含む、方法である。
一実施形態では、以下の転帰：高血圧による入院又は死亡の複合の発生のリスクが低下する。
一実施形態では、高血圧による死亡又は入院のリスクは、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩で治療された患者において低下する。
一実施形態では、以下の転帰：高血圧及び５．７％超のＨｂＡ１ｃの複合の発生のリスクが低下する。一実施形態では、以下の転帰：低ＨＤＬ－Ｃ、高血圧、及び７％超のＨｂＡ１ｃの複合の発生のリスクが低下する。
一実施形態では、以下の転帰：低ＨＤＬ－Ｃ、高血圧、及び５．７％超のＨｂＡ１ｃの複合の発生のリスクが低下する。
一実施形態では、以下の転帰：低ＨＤＬ－Ｃ、高血圧、及び６％超のＨｂＡ１ｃの複合の発生のリスクが低下する。
難治性２型糖尿病を患っている患者において正常ＨｂＡ１ｃ血糖に到達する方法であって、患者に、治療有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、用量漸増プロトコルを使用して投与される。
一実施形態では、患者は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を使用する治療前の少なくとも１年間にわたって、１つ又２つの経口糖尿病剤を使用して７％未満のＨｂＡ１ｃを達成することができない。
一実施形態では、患者は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を使用する治療前の少なくとも１年間にわたって、１つ又は２つの経口剤を使用して８％未満のＨｂＡ１ｃを達成することができない。
一実施形態では、患者は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を使用する治療前の少なくとも１年間にわたって、１つ又は２つの経口剤を使用して１０％未満のＨｂＡ１ｃを達成することができない。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週１回の投与は、少なくとも３０週間継続する。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週１回の投与は、少なくとも４０週間継続する。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週１回の投与は、少なくとも５０週間継続する。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週１回の投与は、少なくとも２年間継続する。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週１回の投与は、少なくとも３年間継続する。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週１回の投与は、少なくとも５年間継続する。
一実施形態では、患者は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも８年前に２型糖尿病と診断された。
一実施形態では、患者は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも１０年前に２型糖尿病と診断された。
一実施形態では、患者は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも１３年前に２型糖尿病と診断された。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、少なくとも４６歳である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、少なくとも５５歳である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、少なくとも６０歳である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン及びＳＧＬＴ２経口剤も投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、ＳＧＬＴ２経口剤も投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミンも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン及び基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、ＳＧＬＴ２及び基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、ＳＧＬＴ２、及び基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、基礎インスリンは、インスリングラルギンである。
一実施形態では、基礎インスリンは、インスリンデグルデクである。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、ＳＧＬＴ２経口薬剤も投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、及びＳＧＬＴ２経口、及びインスリンデグルデクも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、及びＳＧＬＴ２経口、及びインスリンデグルデクも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、ＳＧＬＴ２経口、及びインスリングラルギンも投与される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン及びインスリングラルギンも投与される。
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のうちのいずれかに使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のうちのいずれかのための医薬の調製における、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）
式中、
Ｒ１が、不在であるか、又はＮ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
Ｘ１はＹ、Ｈ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、及びｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、及びＤ－Ａｌａからなる群から選択され、
又はＸ１及びＸ２が結合して、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成し、
Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、及びｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｆ、αＭｅＦ、及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ１０は、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、ｃＴＡ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１は、Ｓ、αＭｅＳ、及びＤ－Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｓ、Ｄ－Ｉｌｅ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１３は、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１４は、Ｌ及びＫからなる群から選択され（ここでＫがＣ１６－Ｃ２２脂肪酸に結合し、当該脂肪酸がリンカーを介して任意に当該Ｋと結合する）、
Ｘ１６は、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７は、Ｋ、Ｑ、Ｉ、及びＣ１６－Ｃ２２脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され（ここで当該脂肪酸はリンカーを介して任意に当該アミノ酸に結合する）、
Ｘ１９は、Ｑ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０は、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１は、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ２３は、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２４は、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２５は、Ｙ及びαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ２６は、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７は、Ｌ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２８は、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ－Ｇｌｕ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２９は、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、Ｇ－Ｒ２、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３１が、不在であるか、又はＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号８）、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され、
式中、
Ｘ３２が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３３が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３４が、Ｇ、Ｃ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ３５が、Ａ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３６が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３７が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３８が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３９が、Ｃ、Ｓ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ４０が、Ｃ及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
ｑは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０からなる群から選択され、
Ｒ２が、不在であるか、又はＣ末端基のＮＨ２修飾であり、
Ｘ３０がＧ－Ｒ２である場合、Ｘ３１は不在であり、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つが、脂肪酸を含む置換基であってよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下がＣであってもよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つがＣである場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、
Ｘ１７が、Ｃ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸であり、当該脂肪酸がリンカーを介して当該アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
Ｘ３０が、Ｇ－Ｒ２及びＧからなる群より選択され、
Ｘ３０がＧである場合、Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧである（配列番号１５））、及びＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧであり、Ｘ３５がＡであり、Ｘ３６がＰであり、Ｘ３７がＰであり、Ｘ３８がＰであり、Ｘ３９がＳである（配列番号１６））からなる群から選択される、式ＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩ」の化合物）、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｘ１７アミノ酸がリンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされる、式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩａ」の化合物）、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３ＰＡｌ、４ＰＡｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、及びｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｓ、及びＤ－Ｉｌｅからなる群から選択され、
Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、及びαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌ、及びＫからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、及びＲからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑ、及びＡからなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、及びαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、及びＩからなる群から選択され、
Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、及びＶからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、及びＰからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌ、及びαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ２７が、Ｌ、及びＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、及びＤ－Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、及びＡからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇ及びＧ－Ｒ２からなる群から選択され、
Ｘ３０がＧである場合、Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧである（配列番号１５））、及びＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧであり、Ｘ３５がＡであり、Ｘ３６がＰであり、Ｘ３７がＰであり、Ｘ３８がＰであり、Ｘ３９がＳである（配列番号１６）からなる群から選択される、式ＩＩＩ及び式ＩＩＩａの化合物（以下、「式ＩＩＩｂ」の化合物）、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、
Ｒ１が、不在であり、
Ｘ１及びＸ２が結合してｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成せず、
Ｘ１７が、Ｃ１６－Ｃ２２脂肪酸に結合するＫである（ここで当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意で結合される）、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、及びＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、及びＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６－Ｃ２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意に結合している）、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、及びＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、及びＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２８が、Ｅ及びＡからなる群から選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、
Ｘ１０が、Ｙ、４－ＰａＩ、及びＶからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１３が、Ｌ、Ａｉｂ、及びαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｅ、Ｋ、及びＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６－Ｃ２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意に結合している）、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｅ、Ａ、及びＴからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕであり、
Ｘ２５が、Ｙ及びαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、Ｅであり、
Ｘ２９が、Ｇであり、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧであり、Ｘ３５がＡであり、Ｘ３６がＰであり、Ｘ３７がＰであり、Ｘ３８がＰであり、Ｘ３９がＳである（配列番号１６）である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１６がＯｒｎであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、及び式ＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、Ｘ１６がＥであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ２５がＹである、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、及び式ＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１６がＥであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ１０がＹであり、Ｘ２５がαＭｅＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、及び式ＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１６がＯｒｎであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ１０が４Ｐａｌであり、Ｘ２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、及び式ＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４からなる群から選択される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、及びＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ６が、Ｆであり、Ｘ１３が、Ａｉｂ、Ｌ、及びαＭｅＬからなる群から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ１が不在であり、Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、及びＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ６が、Ｆであり、Ｘ１３が、Ａｉｂ、Ｌ、及びαＭｅＬからなる群から選択され、Ｘ２が、Ａｉｂであり、Ｘ３が、Ｅであり、Ｘ１０が、Ｙであり、Ｘ１１が、Ｓであり、Ｘ１２が、Ｉであり、Ｘ１４が、Ｌであり、Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、及びＲからなる群から選択され、Ｘ１７が、Ｃ１６－Ｃ２２脂肪酸に結合したアミノ酸（ここで当該脂肪酸はリンカーを介して任意に当該アミノ酸に結合する）であり、Ｘ１９が、Ｑであり、Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、及びＫからなる群から選択され、Ｘ２１が、Ｈ、Ｄ、Ｔ、Ａ、及びＥからなる群から選択され、Ｘ２２が、Ｆであり、Ｘ２３が、Ｉであり、Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ及びＥからなる群から選択され、Ｘ２６が、Ｌであり、Ｘ２７が、Ｉであり、Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、及びＤ－Ｇｌｕからなる群から選択され、Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、及びＡからなる群から選択され、Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、及びＧ－Ｒ２からなる群から選択され、Ｘ３１が、不在であるか、又はＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）、及びＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号６）からなる群から選択され、式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧ及びＣからなる群から選択され、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７がＰであり、Ｘ３８がＰであり、Ｘ３９がＣ及びＳからなる群から選択され、Ｘ４０がＣである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、及びＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ６が、Ｆであり、Ｘ１３が、Ａｉｂ、Ｌ、及びαＭｅＬからなる群から選択され、Ｘ２８が、Ａであり、Ｘ２９が、Ｇであり、Ｘ３０が、Ｇであり、Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）であり、Ｘ３４が、Ｇであり、Ｘ３９が、Ｓである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１がＹ及びＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ１３がαＭｅＬである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６からなる群から選択される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、式ＶＩの化合物であって、
Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０
（配列番号２７）
式中、
Ｘ１が、Ｙ及びＲ１Ｙからなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｎ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ６が、αＭｅＦ及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ１０が、４Ｐａｌ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、αＭｅＬ、αＭｅＶ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｂｉｐ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＯＭｅＹ、ｈＴｙｒ、Ｎｌｅ、Ｖ、４ＣＰｈｅ、ＣｈＧ、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、２ＦＡ、４ＴＡＡ、２ＴＡ、３ＴＡ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、Ａｉｂ、Ｇ、Ｄａｐ、Ａｃ５ｃ、及びＴｌｅからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ１３は、αＭｅＬ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｏｒｎであり、
Ｘ１７が、Ｑ、Ｉ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、４Ｐａｌ、αＭｅＦ、Ａｃ５ｃ、及びＡｃ６ｃからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｅ、ＫＺ１、Ｇ、Ｏｒｎ、及び４Ｐａｌからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆ、２ＣｌＰｈｅ、３ＣｌＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、αＭｅＦ（２Ｆ）、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、及びαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ｇ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ２５が、Ｙ、αＭｅＹ、αＭｅＦ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ｏｒｎ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇ、Ｏｒｎ、ＫＺ１、Ｋ（Ｚ１）Ｒ６、ＯｒｎＲ２、及びＧＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｘ３１、Ｘ３１ＳＳＧ（配列番号２８）、Ｘ３１ＳＳＧ－Ｒ３（配列番号２９）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３０）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３１）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３２）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３３）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、
Ｒ６が、ＰＳＳＧ（配列番号３４）、ＰＳＳＧ－Ｒ３（配列番号３５）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３６）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３７）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３８）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３９）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、
Ｘ３１が、Ｐ及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ３５が、Ａ及びＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ３９が、Ｓ及びＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ４０が、ＫＺ１であり、
Ｒ３が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１７、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２８、Ｘ３０、Ｘ３１、及びＸ４０のうちの、２つ、及び２つのみが、ＫＺ１若しくはＫ（Ｚ１）Ｒ６であり、
Ｚ１が、Ｒ５及び－Ｒ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４が、リンカーであり、
Ｒ５が、脂肪酸である、化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
式ＶＩＩの化合物であって、
Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０（配列番号４０）
式中、
Ｘ１が、Ｙ及びＲ１Ｙからなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｎ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ６が、αＭｅＦ及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ１０が、４Ｐａｌ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、αＭｅＬ、αＭｅＶ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｂｉｐ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＯＭｅＹ、ｈＴｙｒ、Ｎｌｅ、Ｖ、４ＣＰｈｅ、ＣｈＧ、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、２ＦＡ、４ＴＡＡ、２ＴＡ、３ＴＡ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ａｃ５ｃ、Ｓ、αＭｅＳ、Ａｉｂ、Ｇ、Ｄａｐ、及びＴｌｅからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ１３は、αＭｅＬ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｏｒｎであり、
Ｘ１７が、Ｑ、Ｉ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、４Ｐａｌ、αＭｅＦ、Ａｃ５ｃ、及びＡｃ６ｃからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｅ、ＫＺ１、Ｇ、Ｏｒｎ、及び４Ｐａｌからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆ、２ＣｌＰｈｅ、３ＣｌＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、αＭｅＦ（２Ｆ）、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、及びαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ｇ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ２５が、Ｙ、αＭｅＹ、αＭｅＦ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ｏｒｎ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇ、Ｏｒｎ、ＫＺ１、及びＧＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｘ３１ＳＳＧ（配列番号２８）、Ｘ３１ＳＳＧ－Ｒ３（配列番号２９）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３０）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３１）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３２）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３３）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、
Ｘ３１が、Ｐ及びＫＺ１からなる群から選択され、
Ｘ３５が、Ａ及びＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ３９が、Ｓ及びＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ４０が、ＫＺ１であり、
Ｒ３が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１７、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２８、Ｘ３０、Ｘ３１、及びＸ４０のうちの２つ及び２つのみが、ＫＺ１であり、
Ｚ１が、Ｒ５及び－Ｒ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｒ４が、リンカーであり、
Ｒ５が、脂肪酸である、化合物、又は
その薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｚ１が、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１１－（４－カルボキシフェノキシ）ウンデカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－ＰＥＧ３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－ＰＥＧ４－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１１－（４－カルボキシフェノキシ）ウンデカノイル、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｈｘ－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｏｃ－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－Ａｈｘ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－Ａｏｃ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｈｘ－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｏｃ－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－Ａｈｘ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－Ａｏｃ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－ＰＥＧ４－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－ＰＥＧ３－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｏｃ－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－ＰＥＧ６－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－ＰＥＧ５－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－ＰＥＧ６－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－ＰＥＧ５－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－Ｔｒｘ－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－Ｔｒｘ－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ｔｒｘ－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ｔｒｘ－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）２－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、及び
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）からなる群から選択される、式ＶＩのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｚ１が、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）、及び
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）からなる群から選択される、式Ｉのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｚ１が、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（εＫ）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）、及び
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）からなる群から選択される、式ＶＩのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ５が、
－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）、－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）、（１１－（４－カルボキシフェノキシ）ウンデカノイル）、－（１２－（４－カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）、及び－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ５が、
－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）、及び－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）からなる群から選択される、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ４が、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）２）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ｔｒｘ－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－Ｔｒｘ－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｏｃ－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｏｃ－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－Ａｈｘ－（γ－Ｇｌｕ）－、
－ＰＥＧ３－（γ－Ｇｌｕ）－、
－ＰＥＧ４－（γ－Ｇｌｕ）－、
－ＰＥＧ５－（γ－Ｇｌｕ）－、
－ＰＥＧ６－（γ－Ｇｌｕ）－、
－Ａｈｘ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－Ａｏｃ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－、
－（εＫ）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－、及び
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－からなる群から選択される、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ４が、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－、
－（εＫ）－（εＫ）－（γ－Ｇｌｕ）－、
－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－、及び
－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－からなる群から選択される、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１７及びＸ３１が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１７及びＸ２４が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１７及びＸ２１が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１７及びＸ２８が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１７及びＸ４０が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ２１及びＸ４０が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ２１及びＸ２８が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ２４及びＸ２８が各々、ＫＺ１である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｘ１が、Ｙであり、Ｘ６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、Ｘ１０が、４Ｐａｌ、Ｙ、及びＫＺ１からなる群から選択され、Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、及びＡｉｂからなる群から選択され、Ｘ１２が、Ｉであり、Ｘ１３が、αＭｅＬであり、Ｘ１６が、Ｏｒｎであり、Ｘ１７が、Ｉ及びＫＺ１からなる群から選択され、Ｘ２０が、Ａｉｂであり、Ｘ２１が、ＫＺ１及びＥからなる群から選択され、Ｘ２２が、Ｆ及びαＭｅＦからなる群から選択され、Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ及びＫＺ１からなる群から選択され、Ｘ２５が、αＭｅＹであり、Ｘ２８が、Ｅ及びＫＺ１からなる群から選択され、Ｘ３０が、Ｇ及びＧＲ２からなる群から選択され、Ｒ２が、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３０）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３１）、及びＸ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３２）、並びにＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、Ｘ３１が、Ｐ及びＫＺ１からなる群から選択され、Ｘ３５が、Ａ及びＯｒｎからなる群から選択され、Ｘ３９が、Ｓ及びＯｒｎからなる群から選択され、Ｘ４０が、ＫＺ１からなる群から選択され、Ｒ３が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がＮＨ２であり、Ｘ１０、Ｘ１７、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２８、及びＸ３１からなる群から選択される１つ及び１つのみが、ＫＺ１であり、Ｚ１が、－Ｒ４Ｒ５であり、Ｒ４が、リンカーであり、Ｒ５が、脂肪酸である、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号４１）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１７）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１８）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）、及び
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）からなる群から選択される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ４リンカーがεＫ及びγ－Ｇｌｕからなる群から選択される１～２つのアミノ酸である、化合物である。一実施形態では、Ｒ４リンカーは、１～３つの（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分を含む。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ５脂肪酸部分が、リジンとＲ５脂肪酸との間のＲ４リンカーによりリジンにコンジュゲートされている、化合物である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ４リンカーが０～４つのアミノ酸及び０～３つの（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分を含む、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ４リンカーが各々独立してεＫ及びγ－Ｇｌｕからなる群から選択される１～３つのアミノ酸を含む、化合物である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ４リンカーが各々独立してεＫ及びγ－Ｇｌｕからなる群から選択される１～２つのアミノ酸を含む、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つのＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１部分のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、Ｒ４リンカーが、０～２つのγ－Ｇｌｕアミノ酸残基を含む。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つのＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、Ｒ４が、１～３つのアミノ酸及び１～３つの（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分を含む。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、Ｒ４が、各々独立してεＫ及びγ－Ｇｌｕからなる群から選択される１～３つのアミノ酸及びそのアミノ酸に結合した１～３つの（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分を含む。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、Ｒ４が、１つ又は２つの（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分に結合した各々独立してγ－Ｇｌｕ及びεＫからなる群から選択される最大３つのアミノ酸を含む。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされており、Ｒ４リンカーが、以下の式を有し、
－（εＫ）ａ１－（γ－Ｇｌｕ）ａ２－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）ａ３－（εＫ）ｂ１－（γ－Ｇｌｕ）ｂ２－
式中、ａ１が、０、１、及び２からなる群から選択され、ａ２が、０、１、及び２からなる群から選択され、ａ３が、０、１、２、及び３からなる群から選択され、ｂ１が、０又は１であり、ｂ２が、０又は１である。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされており、Ｚ１が、以下の式：
－（εＫ）ａ１－（γ－Ｇｌｕ）ａ２－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）ａ３－（εＫ）ｂ１－（γ－Ｇｌｕ）ｂ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈのものであり、式中、ａ１が、０、１、及び２からなる群から選択され、ａ２が、０、１、及び２からなる群から選択され、ａ３が、０、１、２、及び３からなる群から選択され、ｂ１が、０又は１であり、ｂ２が、０又は１であり、ｑが、１０、１２、１４、及び１６からなる群から選択される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストであり、ａ１が１であり、ａ２が０であり、ａ３が２であり、ｂ１が０であり、ｂ２が１であり、ｑが１２であり、その構造が、
－（εＫ）－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈである。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされており、Ｒ４リンカー及びＲ５脂肪酸成分が、以下の式：

を有し、式中、ｑ２が、７、８、１０、１１、及び１２からなる群から選択される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１のＲ５脂肪酸が各々、Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされており、Ｒ５脂肪酸が、－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）及び－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）からなる群から選択される。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、各々Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされている２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ５脂肪酸が、－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、及び－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）からなる群から選択される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、各々Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされている２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ５脂肪酸が、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、及び－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３からなる群から選択される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、各々Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされている２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ５脂肪酸が、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ及び－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、各々Ｒ４リンカーを介してコンジュゲートされている２つの同じＺ１脂肪酸部分を含む式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ５脂肪酸が、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３及び－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３からなる群から選択される。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、Ｒ５脂肪酸が、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル）、－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）、－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル）、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、－（７－（４－カルボキシフェノキシ）ヘプタノイル）、及び－（８－（４－カルボキシフェノキシ）オクタノイル）からなる群から選択される、化合物である。
ある特定のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、概して、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、週１回の非経口投薬の投薬量は、１人当たり週に０．０５ｍｇ～約３０ｍｇの範囲内であり得る。
ＧＬＰ－１は３６アミノ酸ペプチドであり、その主要な生物活性フラグメントは、３０アミノ酸のＣ末端アミド化ペプチド（ＧＬＰ－１７－３６）（配列番号２）として生成される。
ＧＩＰは、ＧＬＰ－１と同様にインクレチンとしても知られる４２アミノ酸ペプチド（配列番号１）であり、グルコースの存在下で膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激することにより、グルコースの恒常性に生理的役割を果たす。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物は、望ましいＧＩＰ及びＧＬＰ受容体活性を有し、ＧＩＰアゴニスト効力は、本明細書の以下に記載されるカゼインｃＡＭＰアッセイによって測定される、ＧＬＰ１受容体効力の２．５倍～５倍であり、この効力は、アッセイを行った日に天然ＧＩＰ及びＧＬＰに対して正規化される。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物は、望ましいＧＩＰ及びＧＬＰ受容体活性を有し、ＧＩＰアゴニスト効力は、本明細書の以下に記載されるカゼインｃＡＭＰアッセイによって測定される、ＧＬＰ１受容体効力の２．５倍～１０倍であり、この効力は、アッセイを行った日に天然ＧＩＰ及びＧＬＰに対して正規化される。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び非天然のアミノ酸の両方を意味する。アミノ酸は、典型的には、標準的な１文字のコード（例えば、Ｌ＝ロイシン）、及び天然アミノ酸のアルファ－メチル置換残基（例えば、α－メチルロイシン、又はαＭｅＬ及びα－メチルリジン、又はαＭｅＫ）、並びにアルファアミノイソ酪酸、又は「Ａｉｂ」、「４Ｐａｌ」、「Ｏｒｎ」などの、ある特定の他の非天然のアミノ酸を使用して示される。これらのアミノ酸の構造を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「Ｏｒｎ」は、オルニチンを意味する。本明細書で使用される場合、「４Ｐａｌ」は、３－（４－ピリジル）－Ｌ－アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ（２Ｆ）」は、アルファ－メチル２－Ｆ－フェニルアラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＹ」、「αＭｅＫ」、及び「αＭｅＬ」は、それぞれアルファメチルチロシン、アルファメチルリジン、及びアルファメチルロイシンを意味する。本明細書で使用される場合、「ｅ」及び「Ｄ－Ｇｌｕ」は各々、Ｄ－グルタミン酸を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ｈｉｓ」及び「ｈ」は各々、Ｄ－ヒスチジンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ｔｙｒ」及び「ｙ」は各々、Ｄ－チロシンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ｓｅｒ」及び「ｓ」は各々、Ｄ－セリンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ａｌａ」及び「ａ」は各々、Ｄ－アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ（２Ｆ）」は、アルファ－メチル－Ｆ（２Ｆ）及びアルファ－メチル－Ｐｈｅ（２Ｆ）を意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ」は、アルファ－メチル－Ｆ及びアルファ－メチル－Ｐｈｅを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＹ」は、アルファ－メチル－Ｔｙｒを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＫ」は、アルファ－メチル－Ｌｙｓを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＬ」は、アルファ－メチル－Ｌｅｕを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＳ」は、アルファ－メチル－セリン及びアルファ－メチル－Ｓｅｒを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＰ」は、アルファ－メチル－プロリン及びアルファ－メチル－Ｐｒｏを意味する。本明細書で使用される場合、「ｄｅｓＨ」は、ｄｅｓＨｉｓを意味する。本明細書で使用される場合、「ｄｅｓＹ」は、ｄｅｓＴｙｒを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＡＥＥＡ」は、（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）；を意味し、「ＡＥＥＡ２」は、（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２を意味し、「ＡＥＥＡ３」は、（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）３を意味する。
本明細書で使用される場合、「Ａｈｘ」は、６－アミノヘキサノイル－であり、「Ａｏｃ」は、８－アミノオクタノイル－であり、「ＰＥＧ３」は、［３－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ）－プロパノイル］－であり、「ＰＥＧ４」は、（３－［２－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ）－エトキシ］－プロパノイル）－であり、「ＰＥＧ５」は、［３－（２－［２－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ）－プロパノイル］－であり、「ＰＥＧ６」は、（３－［２－（２－［２－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ－エトキシ）－エトキシ］－プロパノイル）－である。「Ｔｌｅ」は、ｔｅｒｔ－ロイシンである。
ＧＩＰ又はＧＬＰ－１受容体のうちの１つ以上に関して本明細書で使用される場合、「活性」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ［ｓ］）」、「活性化すること（ａｃｔｉｖａｔ［ｉｎｇ］）」などの用語は、以下に記載されるインビトロアッセイなどの当該技術分野で既知のアッセイを使用して測定される、化合物、又はその薬学的に許容される塩の、受容体に結合する能力及び受容体での応答を誘導する能力を指す。
ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩の、ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ－１受容体の各々に対する親和性は、例えば、以下の実施例に記載される技法を含む、当該技術分野で既知の受容体結合レベルを測定するための技法を使用して測定することができ、一般にＫｉ値で表される。これらの受容体の各々におけるＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物の活性は、更に、例えば、以下に記載されるインビトロ活性アッセイを含む、当該技術分野で既知の技法を使用して測定することもでき、一般にＥＣ５０値で表され、これは、用量反応曲線において最大半量シミュレーションを引き起こす化合物の濃度である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ５’－（ｇａｍｍａ－ｔｈｉｏ）Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ－［３５Ｓ］、ＧＴＰγＳ）結合アッセイにより実証されるＧＬＰ－１Ｒに対する部分的アゴニストであり、かつβ－アレスチン－２リクルートメントアッセイにより実証されるＧＬＰ－１Ｒに対する部分的アゴニストである、強力なＧＩＰＲ／ＧＬＰ－１Ｒデュアルアゴニストである。一実施形態は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいてＧＬＰ－１Ｒによって誘発されるＧαｓ活性化を刺激する。一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて７５％以下の部分的アゴニズム及びＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物である。
一実施形態では、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストは、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下を示す化合物を意味し、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて７５％以下の部分的アゴニズムを示す有効量の化合物を投与する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に１回又は複数回投与されたときに診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量又は用量を指す。有効量は、既知の技法を使用して、また類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者が決定することができる。対象に対する有効量を決定する際に、哺乳動物の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関与する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択される投与レジメン；併用薬の使用；及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。
本明細書で使用される場合、「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。本明細書で使用される場合、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。本明細書で使用される場合、「ＣＰＭ」は、１分当たりのカウントを意味する。本明細書で使用される場合、「ＩＢＭＸ」は、３－イソブチル－１－メチルキサンチンを意味する。本明細書で使用される場合、「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味する。本明細書で使用される場合、「ＨＴＲＦ」は、均一な時間分解蛍光を意味する。本明細書で使用される場合、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを意味する。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で使用される場合、「エスティマンド」は、ある特定の規制当局による要件によるＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの有効性を決定するために評価される、有効性及び治療レジメンを指す。有効性エスティマンドを使用して、治験薬の中断前又は持続性重症高血糖のための救済療法の開始前の人々における結果を評価する。米国食品医薬品局を含むある特定の規制当局によって要求される治療レジメンエスティマンドは、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストへのアドヒアランス又は持続性重症高血糖のための救済療法の導入とは無関係の研究において人々における治療効果を評価する。
他の実施形態では、本発明は、以下を提供する。
実施形態１．患者における難治性２型糖尿病の治療に使用するための、週１回投与される、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．患者における高血圧の治療に使用するための、週１回投与される、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．患者におけるＨＤＬ－Ｃを上昇させる際に使用するための、週１回投与される、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．当該患者が２型糖尿病を少なくとも８年間患っている、実施形態１～３のいずれか１つに記載の使用するための、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．当該患者のＨｂＡ１ｃ目標値が７％未満である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．当該患者のＨｂＡ１ｃ目標値が５．７％以下である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．当該患者のＨｂＡ１ｃが１０％超である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．当該患者のＨｂＡ１ｃが１１％超である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．当該患者の年齢が少なくとも４６歳である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．当該患者の年齢が少なくとも６０歳である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．当該患者がＳＧＬＴ２阻害剤を服用している、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．当該患者がメトホルミンを服用している、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．当該患者が基礎インスリンを投与されない、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．当該患者はメトホルミン及びＳＧＬＴ２阻害剤を服用している間にＨｂＡ１ｃ目標値に到達することができない、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．当該ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも４０週間投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．当該ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも５０週間投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．当該ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも２年間投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．当該患者が非肥満である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．当該患者が併発高血圧を患っている、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．当該患者が併発低ＨＤＬ－Ｃを患っている、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．当該患者が併発肥満を患っている、実施形態１～１７又は１９～２０のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．当該患者が少なくとも２つの心血管リスク因子を有する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．当該患者が心血管リスク因子を有していない、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．当該患者が２型糖尿病を少なくとも１０年間患っている、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の使用するためのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施例１．ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストを使用した臨床試験
以下の表１に記載の登録基準は、典型的な糖尿病診療において見られる患者に類似している参加者を含め、かつ経口治療に不応性の２型糖尿病を患っている患者を含めるように設計されている。老齢患者が含まれる。研究は５２週間継続する。
研究は、スクリーニング来診に続いて一重盲検の３週間のプラセボ導入期間からなるように設計されている。その後、患者をＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト（漸増用量プロトコルを使用して投薬）又はインスリンデグルデク（標準滴定プロトコル）に無作為化し、およそ１ヶ月間隔でフォローアップする。インスリンデグルデクを受ける患者は、本研究期間中、標準インスリンデグルデク滴定プロトコルに従う。研究プロトコルには、標準の臨床方法を使用した、各来診時の血圧測定並びに研究開始時及び５２週目の血清脂質プロファイルが含まれる。
５２週目でのインスリンデグルデクの平均用量は、１日当たり約４８単位である。
インスリンデグルデクに無作為化された患者よりも多くのパーセントのＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストに無作為化された患者が、７パーセント未満（米国糖尿病学会が推奨する糖尿病を患っている人々の目標値）又は５．７パーセント未満（糖尿病を患っていない人々に見られるレベル）のＨｂＡ１ｃを達成する。
実施例２．ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストを使用した臨床試験
以下の表２に記載の登録基準は、２型糖尿病経口治療に不応性とみなされる患者を含めるが、経口糖尿病治療を、本研究を通して継続する。研究は４０週間継続する。
臨床試験２、表２

本研究は、スクリーニング来診に続いて３週間の導入期間からなるように設計されている。その後、患者は、メトホルミンあり又はなしでのインスリングラルギンでの前治療に加えて、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はプラセボを用いた４０週間の無作為化二重盲検研究を開始する。インスリングラルギン用量を、検証された「目標に向けた治療アルゴリズム」を使用して、本研究を通して滴定した。患者を、およそ週間隔で、その後、およそ月間隔でフォローアップする。研究プロトコルには、標準の臨床方法を使用した、各来診時の血圧測定並びに研究開始時及び４０週目の血清脂質プロファイルが含まれる。
本研究は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの用量が、臨床試験投薬を使用して、２型糖尿病を患っている成人において、メトホルミンあり又はなしでの滴定インスリングラルギンに加えて、プラセボと比較して、ベースラインからのＨｂＡ１ｃ低下及び体重減少に有用であり得ることを示す。
実施例３：ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストを使用した臨床試験
本研究は、プラセボと比較して、２型糖尿病を患っている患者における４回の週１回皮下注射として投与される実施例７のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの安全性及び忍容性を調べる４週間の複数回漸増用量研究である。研究する予め特定された安全性パラメータには、血圧が含まれる。
本研究は、ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストでの治療のための４つのコホートを含む。コホート１及び２は、それぞれ、０．３ｍｇ又は１ｍｇの４回の固定用量を受ける。コホート３及び４は、表３に示されるように段階的な増分で毎週用量を受ける。
血糖コントロールが食事及び運動又は安定用量のメトホルミンで十分にコントロールされていない患者を登録するための基準を確立する。登録された患者のベースライン人数統計を以下の表４に示す。
血圧結果を以下の表５に提供する。
表５に見られるように、平均収縮期血圧及び平均拡張期血圧は、プラセボと比較して、ＧＩＰ／ＧＬＰ１コホートの各々で研究期間の終わりに低下した。
ペプチドの合成
実施例４
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＥＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１０）。
配列番号１０の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、及びＳｅｒ３９は例外とする。
実施例４のペプチド主鎖は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fluorenylmethyloxycarbonyl、Ｆｍｏｃ）／ｔｅｒｔ－ブチル（tert-Butyl、ｔ－Ｂｕ）化学を使用して、ペプチド合成装置Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｘ（Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）で合成される。
樹脂は、置換量０．３～０．４ｍｅｑ／ｇの１％ＤＶＢ架橋ポリスチレン（Ｆｍｏｃ－Ｒｉｎｋ－ＭＢＨＡ Ｌｏｗ Ｌｏａｄｉｎｇ樹脂、１００－２００メッシュ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からなる。標準的な側鎖保護基が使用された。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－ＯＨは、１７位のリジンに使用され、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ）は１位のチロシンに使用される。各々のカップリングステップ（２×７分間）の前に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ基を除去する。標準的なアミノ酸カップリングは、全てＦｍｏｃアミノ酸（０．３ｍＭ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＭ）、及びＯｘｙｍａ（０．９ｍＭ）の等モル比を使用して、理論ペプチド負荷に対して９倍のモル過剰で、第１級アミンに１時間、第２級アミンに３時間実施される。例外は、Ｃα－メチル化アミノ酸へのカップリングであり、これは３時間カップリングされる。ペプチド主鎖の合成が完了した後、樹脂をＤＣＭで６回徹底的に洗浄して、残留ＤＭＦを除去する。１７位のリジンのＭｔｔ保護基は、ＤＣＭ中で、３０％ヘキサフルオロイソプロパノール（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）処理を２回施して（４０分処理×２回）、ペプチド樹脂から選択的に除去される。
脂肪酸リンカー部分のその後の結合は、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－酢酸（Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＡ－ＯＨ、ＣｈｅｍＰｅｐ，Ｉｎｃ．）、Ｆｍｏｃ－グルタミン酸α－ｔ－ブチルエステル（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、モノ－ＯｔＢｕ－エイコサン二酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）のカップリングにより達成される。３倍過剰の試薬（ＡＡ：ＰｙＡＯＰ：ＤＩＰＥＡ＝１：１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）が、１時間の長さの各カップリングに使用される。
合成が完了した後、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、徹底的に空気乾燥させる。乾燥樹脂を、室温で２時間、１０ｍＬの切断カクテル（トリフルオロ酢酸：水：トリイソプロピルシラン、９５：２．５：２．５ｖ／ｖ）で処理する。樹脂を濾別し、各々２ｍＬの無水Ｔ’ＦＡで２回洗浄し、合わせた濾液を５倍過剰量の冷ジエチルエーテル（－２０℃）で処理して、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド／エーテル懸濁液を３５００ｒｐｍで２分間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルで更に２回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを２０％のアセトニトリル／２０％の酢酸／６０％の水に可溶化し、１００％アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡ／水バッファー系（３０－５０％アセトニトリル６０分）の線形勾配でルナ５μｍフェニル－ヘキシル調製用カラム（２１×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）により、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製する。ペプチドの純度は、分析用ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して評価し、プーリング基準は、９５％超である。化合物１の主なプールの純度は９８．０％であることが分かる。最終主要生成物プールをその後凍結乾燥した結果、凍結乾燥されたペプチドＴＦＡ塩が生成された。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６５７．２、計算値：Ｍ＋３＝１６５７．０）。
実施例５
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １６ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２
（配列番号１１）
配列番号１１の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０ Ｄ－Ｇｌｕ２４、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１１による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６４２．６、計算値：Ｍ＋３＝１６４２．８）。
実施例６
実施例６は、以下の記載によって表される化合物である。
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２
（配列番号１２）
配列番号１２の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１２による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６５１．８、計算値：Ｍ＋３＝１６５２．２）。
実施例７
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １６ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１３）
配列番号１３の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４ αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１３による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６４２．５、計算値：Ｍ＋３＝１６４２．１）。
実施例８
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＶＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １６ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１４）
配列番号１４の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１４による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６２６．１、計算値：Ｍ＋３＝１６２６．１）。
実施例８
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＡＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号２１）
配列番号２１の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号２１による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６０２．５、計算値：Ｍ＋３＝１６０２．８）。
実施例１０
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号２２）
配列番号２２の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号２２による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６２６．８、計算値：Ｍ＋３＝１６２６．８）。
実施例１１
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号２３）
配列番号２３の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号２３による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６２６．６、計算値：Ｍ＋３＝１６２６．８）。
実施例１２
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＡＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号２４）
配列番号２４の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号２４による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６０２．４、計算値：Ｍ＋３＝１６０２．８）。
実施例１３
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号２５）
配列番号２５の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号２５による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６３１．３、計算値：Ｍ＋３＝１６３１．５）。
実施例１４
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １８ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２
（配列番号２６）
配列番号２６の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号２６による化合物は、実質的に、実施例４の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１６２６．５、計算値：Ｍ＋３＝１６２６．８）。
ペプチドの合成
実施例１５
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １２ －ＣＯ ２ Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １２ －ＣＯ ２ Ｈ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号４１）。
配列番号４１の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、これらのアミノ酸残基の構造が拡張されている、残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、Ｋ３１、及びＳｅｒ３９は例外とする。
実施例１５のペプチド主鎖は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）／ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）化学を使用して、Ｓｙｍｐｈｏｎｙマルチプレックスペプチド合成機装置（Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）で合成される。
樹脂は、置換量０．３５ｍｍｏｌ／ｇの１％ＤＶＢ架橋ポリスチレン（Ｆｍｏｃ－Ｒｉｎｋ－ＭＢＨＡ Ｌｏｗ Ｌｏａｄｉｎｇ樹脂、１００～２００メッシュ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からなる。標準的な側鎖保護基が使用された。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－ＯＨは、１７及び３１位のリジン残基に使用され、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ）は、１位のチロシン残基に使用された。各々のカップリングステップ（２×７分間）の前に、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ基を除去する。全ての標準的なアミノ酸カップリングは、Ｆｍｏｃアミノ酸（ＤＭＦ中０．３ｍＭ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＣＭ中０．９ｍＭ）、及びオキシマ（ＤＭＦ中０．９ｍＭ）の等モル比を使用して、理論ペプチド負荷に対して９倍のモル過剰で、１時間実施される。例外は、Ｃα－メチル化アミノ酸へのカップリングであり、これは３時間カップリングされる。ペプチド主鎖の合成が完了した後、樹脂をＤＣＭで徹底的に洗浄して、残留ＤＭＦを除去する。１７及び３１位のリジン残基上のＭｔｔ保護基は、ＤＣＭ中の３０％ヘキサフルオロイソプロパノール（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（３×１時間処理）を用いてペプチド樹脂から選択的に除去され、樹脂は、ＤＣＭ及びＤＭＦで徹底的に洗浄される。
リンカー部分のその後の結合は、標準的なカップリング及び脱保護反応のための上記手順に従って、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－酢酸（Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＡ－ＯＨ、ＣｈｅｍＰｅｐ，Ｉｎｃ．）及びＦｍｏｃ－グルタミン酸α－ｔ－ブチルエステル（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）の段階的カップリングによって達成される。最終的なＦｍｏｃ保護基の除去後、モノ－ＯｔＢｕ－テトラデカン二酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を、１：１のＤＣＭ／ＤＭＦ中の４倍過剰の脂肪酸、ジイソプロピルカルボジイミド、及びオキシマ（１：１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）を使用して一晩カップリングする。合成が完了した後、ペプチド－樹脂をＤＣＭで洗浄し、次いで真空下で徹底的に乾燥させる。
乾燥樹脂を、室温で２時間、１０ｍＬの切断カクテル（トリフルオロ酢酸：水：トリイソプロピルシラン、９５：２．５：２．５ｖ／ｖ）で処理する。樹脂を濾別し、各々２ｍＬの無水Ｔ’ＦＡで２回洗浄し、合わせた濾液を５倍過剰量の冷ジエチルエーテル（－２０℃）で処理して、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド／エーテル懸濁液を３５００ｒｐｍで２分間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルで更に２回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを２０ｍＬの２０％アセトニトリル／２０％の酢酸／６０％の水に可溶化し、１００％アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡ／水緩衝系（６０分で３５～５５％アセトニトリル）の線形勾配で、ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ ７μｍ Ｃ１８分取カラム（１９×３００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）で、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製する。ペプチドの純度は、分析用ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して評価し、プーリング基準は、９５％超である。実施例１４の主要プール純度は、９６．０％であることが分かる。最終主要生成物プールをその後凍結乾燥した結果、凍結乾燥されたペプチドＴＦＡ塩が生成された。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１８５３．９、計算値：Ｍ＋３＝１８５４．１）。
実施例１６
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１７）
配列番号１７の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、Ｋ３１、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１７による化合物は、４－（９－カルボキシ－ノニルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例１５の手順によって記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１８８７．１、計算値：Ｍ＋３＝１８８７．４）。
実施例１７
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１８）
配列番号１８の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、Ｋ３１、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１８による化合物は、４－（４－ヨードフェニル）酪酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例１５の手順によって記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１８７５．１、計算値：Ｍ＋３＝１８７５．２）。
実施例１８
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１９）
配列番号１９の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、Ｋ３１、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１９による化合物は、４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）酪酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例１５の手順によって記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１８２８．３、計算値：Ｍ＋３＝１８２８．７）。
実施例１９
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １０ －ＣＨ ３ ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル） ２ －（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ ２ ） １０ －ＣＨ ３ ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ ２ （配列番号１９）。
配列番号１９の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、Ｋ３１、及びＳｅｒ３９は例外とする。
配列番号１９による化合物は、ラウリン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例１５の手順によって記載されるように調製される。分子量はＬＣ－ＭＳによって決定される（実測値：Ｍ＋３＝１８１５．１、計算値：Ｍ＋３＝１８１５．４）。
結合アッセイ
グルカゴン（Ｇｃｇと称される）は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙで調製された標準試料である。ＧＬＰ－１、７－３６－ＮＨ２（ＧＬＰ－１と称される）は、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ、純度９７．２％、１００％ＤＭＳＯ中１００μＭアリコート）から取得する。ＧＩＰ１－４２（ＧＩＰと称される）は、上述のように、ペプチド合成及びＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いてＬｉｌｌｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで調製する（＞８０％純度、１００％ＤＭＳＯ中１００μＭアリコート）。［１２５Ｉ］放射標識Ｇｃｇ、ＧＬＰ－１、又はＧＩＰは、［１２５Ｉ］－ラクトペルオキシダーゼを使用して調製され、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手する。
安定的にトランスフェクトされた細胞株は、受容体ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３発現プラスミドにサブクローニングし、ヒト胚腎臓（human embryonic kidney、ＨＥＫ）２９３（ｈＧｃｇＲ及びｈＧＬＰ－１Ｒ）又はチャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）（ｈＧＩＰＲ）細胞にトランスフェクトした後、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｈＧＬＰ－１Ｒ及びｈＧＩＰＲ）又はハイグロマイシンＢ（ｈＧｃｇＲ）で選択することによって調製される。
粗細胞膜の調製には２つの方法が使用される。
方法１：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ｍＭ、及びＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（ＥＤＴＡ含有）を含有する低張緩衝液中で凍結細胞ペレットを氷上溶解させる。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）内筒を備えた、ガラス製Ｐｏｔｔｅｒ－Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を２５回撹乱する。ホモジネートを４℃、１１００×ｇで１０分間、遠心分離する。上清を収集し、氷上で保存する一方で、ペレットを均質化緩衝液に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジネートを１１００×ｇで１０分間、遠心分離する。第２の上清を第１の上清と合わせ、３５０００×ｇ、４℃で１時間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を約１～３ｍｇ／ｍＬで含有する均質化緩衝液で再懸濁し、液体窒素中で急速凍結し、使用するまでアリコートとして－８０℃の冷凍庫内で貯蔵する。
方法２：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１ｍＭ、Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（ＥＤＴＡ未含有）、及びＤＮＡｓｅ Ｉ（インビトロゲン）を２５ユニット／ｍｌ含有する低張緩衝液中で、凍結細胞ペレットを氷上溶解させる。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）内筒を備えたガラス製Ｐｏｔｔｅｒ－Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を２０～２５回撹乱する。ホモジネートを４℃、１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。上清を収集し、氷上で保存する一方で、ペレットを均質化緩衝液（ＤＮＡｓｅ Ｉを含まない）に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジネートを１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。第２の上清を第１の上清と合わせ、追加で１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。次に上清全体を４℃、２５０００×ｇで３０分間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を約１～３ｍｇ／ｍＬで含有する均質化緩衝液（ＤＮＡｓｅ Ｉを含まない）に再懸濁し、使用するまでアリコートとして－８０℃の冷凍庫内で貯蔵する。
結合判定方法
様々な受容体／放射性リガンド相互作用の平衡結合解離定数（Ｋｄ）は、［１２５Ｉ］ストック材料のプロパノール含有量が多いため、飽和結合ではなく、相同競合結合分析から判定される。受容体調製物について決定されたＫｄ値は次のとおりであった：ｈＧｃｇＲ（３．９ｎＭ）、ｈＧＬＰ－１Ｒ（１．２ｎＭ）、及びｈＧＩＰＲ（０．１４ｎＭ）。
［ １２５ Ｉ］－グルカゴン結合
小麦胚芽凝集素（wheat germ agglutinin、ＷＧＡ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を有するシンチレーション近接アッセイ（Scintillation Proximity Assay、ＳＰＡ）形式を用いて、ヒトＧｃｇ受容体結合アッセイを実施する。結合緩衝液は、ｐＨが７．４である２５ｍＭの４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、０．００３％（ｗ／ｖ）のポリエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０）、及びＥＤＴＡを含まないＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びＧｃｇを解凍し、１００％ＤＭＳＯ中で３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液又は未標識のＧｃｇ対照（非特異的結合又はＮＳＢ、１μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬの［１２５Ｉ］－Ｇｃｇ（０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧｃｇＲ膜（１．５μｇ／ウェル）、及び５０μＬのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（８０～１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で１２時間インキュベーション／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的には、１１５０ｎＭ～０．０５８ｎＭであり、対照Ｇｃｇは、１０００ｎＭ～０．０５ｎＭである。
［ １２５ Ｉ］－ＧＬＰ－１結合
ヒトＧＬＰ－１受容体結合アッセイは、ＷＧＡビーズを用いたＳＰＡフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、ｐＨが７．４である２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン、０．００３％（ｗ／ｖ）のＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０、及びＥＤＴＡを含まないＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びＧＬＰ－１を解凍し、１００％ＤＭＳＯで３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液又は未標識のＧＬＰ－１対照（非特異的結合又はＮＳＢ、０．２５μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬの［１２５Ｉ］－ＧＬＰ－１（０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧＬＰ－１Ｒ膜（０．５μｇ／ウェル）、及び５０μＬのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（１００～１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で５～１２時間インキュベート／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的に、１１５０ｎＭ～０．０５８ｎＭであり、対照ＧＬＰ－１は２５０ｎＭ～０．０１３ｎＭである。
［１２５Ｉ］－ＧＩＰ結合
ヒトＧＩＰ受容体結合アッセイは、ＷＧＡビーズを用いたＳＰＡフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン、０．００３％（ｗ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０、及び無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びＧＩＰを解凍し、１００％ＤＭＳＯ中で３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液又は未標識のＧＩＰ対照（非特異的結合又はＮＳＢ、０．２５μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬの［１２５Ｉ］－ＧＩＰ（０．０７５～０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧＩＰＲ膜（３μｇ／ウェル）、及び５０μＬのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（１００～１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で２．５～１２時間インキュベーション／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的には、１１５０～０．０５８ｎＭ又は１１５ｎＭ～０．００５８ｎＭであり、対照ＧＩＰは、２５０ｎＭ～０．０１３ｎＭである。
結合アッセイデータ分析
ペプチド、Ｇｃｇ、ＧＬＰ－１、又はＧＩＰの濃度曲線のＣＰＭ生データを、個々のＣＰＭ値から非特異的結合（未標識Ｇｃｇ、ＧＬＰ－１、又はＧＩＰがそれぞれ過剰に存在する場合の結合）を減算し、同じく非特異的結合を減算して補正された総結合シグナルで除算することで、阻害パーセントに変換する。４パラメータ（曲線最大値、曲線最小値、ＩＣ５０、ヒル勾配）非線形回帰ルーチン（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ、バージョン１２．０．４、Ｇｅｎｅｄａｔａ ＡＧ、Ｂａｓａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してデータを分析する。親和性定数（Ｋｉ）は、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｄ／Ｋｄ）に基づき絶対ＩＣ５０値から計算される。式中、Ｄは実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は結合の５０％阻害を引き起こす濃度であり、Ｋｄは放射性リガンドの平衡結合解離定数である（上述）。Ｋｉ値は幾何平均として報告され、誤差は平均の標準誤差（standard error of the mean、ＳＥＭ）として表され、ｎは独立した複製回数（異なる日に実施されたアッセイで判定）と等しい。幾何平均は次のように計算される：
幾何平均＝１０（Ｌｏｇ Ｋｉ値の加算平均））
各受容体及び各種におけるＫｉ比（天然対照ペプチドのＫｉ／試験化合物のＫｉ）が計算される。Ｋｉ比は、天然対照ペプチドに対する、ペプチドの見かけの親和性の迅速な指標である。Ｋｉ比＜１であることは、試験ペプチドが受容体に対して天然ペプチドより低い親和性（より高いＫｉ値）を有することを示す。一方、Ｋｉ比＞１であることは、試験ペプチドが受容体に対して天然ペプチドよりも高い親和性（より低いＫｉ値）を有することを示す。
ｎ＝１／ｘは、複製総数（ｘ）のうち、平均を表すのに１つの値のみが用いられることを意味する。ＳＥＭは、ｎ＝２以上の非適合結果が存在する場合にのみ計算される。平均は、幾何平均として表し、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）及び複製回数（ｎ）を括弧内に示す。
カゼイン存在下でのｃＡＭＰ薬理機能アッセイ
ｃＡＭＰアッセイを１セット追加で、ヒトＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）、胃抑制ペプチド受容体（gastric inhibitory peptide receptor、ＧＩＰＲ）、グルカゴン受容体（Glucagon receptor、ＧｃｇＲ）を発現するＨＥＫ２９３細胞で実施した。ｈＧＬＰ１Ｒ／ＧＩＰＲペプチドの薬理活性は、ヒトＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、又はＧＬＰ－２受容体（ＧＬＰ－２Ｒ）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞で判定される。２０μｌのアッセイ容積中、０．１％のカゼイン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｃ４７６５）、２５０μＭのＩＢＭＸ、１Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３５０５０）、及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２３７．０１）を補充した、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中のテストペプチドで、細胞株を過剰発現（２０μｌ）する各受容体を処理する。室温で６０分インキュベーションした後生じた、細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ ＨＴＲＦアッセイキット（６２ＡＭ４ＰＥＪ）を用いて定量的に判定する。次に、ｃＡＭＰ－ｄ２接合体（２０μｌ）を含むＬｙｓｉｓ緩衝液と抗体である抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－クリプテート（２０μｌ）を加えて、ｃＡＭＰレベルを測定する。室温で１時間培養した後、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で検出する。６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光発光を測定し、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでのその比率を計算した後、ｃＡＭＰ標準曲線を使用してウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換する。化合物の投与量応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの最大濃度）に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３）。ＥＣ５０は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。４パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対ＥＣ５０値を求める。
実施例及び比較分子の固有の効力を判定するために、均一系時間分解蛍光測定法を使用してアッセイを実施し、それは、非特異的ブロッカーとして（血清アルブミンの代わりに）カゼインが存在する中で実施され、このカゼインは、分析された分子の脂肪酸部分と相互作用しない。
細胞内ｃＡＭＰレベルは、標準曲線を使用して外挿によって判定される。化合物の投与量応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）及び最大値（各対照リガンドの最大濃度）に正規化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３）を使用して分析する。ＥＣ５０は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。幾何平均計算の各相対ＥＣ５０値は、カーブフィッティングから判定される。
化合物の濃度応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各対照リガンドの最大濃度）に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰フィットを用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３）。ＥＣ５０は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。
ＥＣ５０要約統計量は次のように計算される。
幾何平均：
ＧＭ＝１０＾（ｌｏｇ１０の加算平均をＥＣ５０値に変換）
平均の標準誤差は、次のように報告される。
ＳＥＭ＝幾何平均×（ｌｏｇ１０変換ＥＣ５０値の標準偏差／実行回数の平方根）×１０のｌｏｇｅ
対数変換は、ＥＣ５０値が算術スケールではなく、乗算スケールにあることを説明付ける。
テストペプチド、天然リガンドＧＩＰ及びＧＬＰ－１、ベースライン（最小）として緩衝液のみ、そして各ＧＩＰ及びＧＬＰ－１標準の最高濃度を計算の最大値として使用し、アッセイを各日実施する。説明すると、実施例４によって示されるように、テストペプチドでは、アッセイを８回実施する。誤解を避けるために、表３のｈＧＩＰアミド及びｈＧＬＰ－１アミドＥＣ５０は、一連の１８アッセイ値の幾何平均値の例であり、緩衝液ゼロに対して、値が毎日異なる。したがって、各実施例は、これらの値の幾何平均を使用して実施例アッセイを正規化する。
表８のデータで示されているように、実施例の化合物は、０．１％カゼインの存在下で、ヒトＧＬＰ－１Ｒ及びＧＩＰＲからのｃＡＭＰを刺激する。
アミノ酸配列
配列番号１
ＧＩＰ（ヒト）
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号２
ＧＬＰ－１（７－３６）（ヒト）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ２
配列番号３
Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｄ－Ｘ１６Ｘ１７ＡＸ１Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１
配列番号４
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２
配列番号５
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２
配列番号６
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２
配列番号７
Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２
配列番号８
Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２
配列番号９
Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２
配列番号１０
実施例３
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＥＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１１
実施例４
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１２
実施例５
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１３
実施例６
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１４
実施例７
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＶＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１５
ＰＳＳＧ－Ｒ２
配列番号１６
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－Ｒ２
配列番号１７
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１８
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号１９
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２０
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２１
Ｙ－（Ａｉｂ）－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－（Ａｉｂ）－ＡＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２２
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２３
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２４
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＡＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２５
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２６
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
配列番号２７
Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０
配列番号２８
Ｘ３１ＳＳＧ
配列番号２９
Ｘ３１ＳＳＧ－Ｒ３
配列番号３０
Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９
配列番号３１
Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３
配列番号３２
Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０
配列番号３３
Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３
配列番号３４
ＰＳＳＧ
配列番号３５
ＰＳＳＧ－Ｒ３
配列番号３６
ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９
配列番号３７
ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３
配列番号３８
ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０
配列番号３９
ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３
配列番号４０
Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０
配列番号４１
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２

Claims (76)

  1. 難治性２型糖尿病の治療を必要とする患者における難治性２型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。
  2. 前記患者が２型糖尿病を少なくとも８年間患っている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者のＨｂＡ１ｃ目標値が７％未満である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記患者のＨｂＡ１ｃ目標値が５．７％以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者のＨｂＡ１ｃが１０％超である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記患者のＨｂＡ１ｃが１１％超である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者の年齢が少なくとも４６歳である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記患者の年齢が少なくとも６０歳である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記患者がＳＧＬＴ２阻害剤を服用している、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記患者がメトホルミンを服用している、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記患者が基礎インスリンを投与されない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記患者はメトホルミン及びＳＧＬＴ２阻害剤を服用している間にＨｂＡ１ｃ目標値に到達することができない、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩での治療が少なくとも４０週間継続する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記患者が前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を少なくとも５０週間投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記患者が前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を少なくとも２年間投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記患者が非肥満である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記患者が併発高血圧を患っている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記患者が併発低ＨＤＬ－Ｃを患っている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記患者が併発肥満を患っている、請求項１～１５又は１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記患者が少なくとも２つの心血管リスク因子を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記患者が心血管リスク因子を有しない、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記患者が２型糖尿病を少なくとも１０年間患っている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 高血圧の治療を必要とする患者における高血圧を治療する方法であって、前記患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。
  24. 前記患者が２型糖尿病を少なくとも８年間患っている、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記患者が難治性２型糖尿病を患っている、請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. 前記患者のＨｂＡ１ｃ目標値が７％未満である、請求項２４又は２５に記載の方法。
  27. 前記患者のＨｂＡ１ｃ目標値が５．７％以下である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記患者のＨｂＡ１ｃが１０％超である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記患者のＨｂＡ１ｃが１１％超である、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者の年齢が少なくとも４６歳である、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記患者の年齢が少なくとも６０歳である、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記患者がＳＧＬＴ２阻害剤を服用している、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記患者がメトホルミンを服用している、請求項２３～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記患者が基礎インスリンを投与されない、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記患者はメトホルミン及びＳＧＬＴ２阻害剤を服用している間にＨｂＡ１ｃ目標値に到達することができない、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストでの治療が少なくとも４０週間継続する、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記患者が併発肥満を患っている、請求項２３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記患者が非肥満である、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記患者が併発低ＨＤＬ－Ｃを患っている、請求項２３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記患者が少なくとも２つの心血管リスク因子を有する、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記高血圧が高血圧クリーゼである、請求項２３～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記方法が高血圧クリーゼを予防する、請求項２３～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記方法が脳卒中を予防する、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. ＨＤＬ－Ｃの上昇を必要とする患者におけるＨＤＬ－Ｃを上昇させるための方法であって、前記患者に、有効量のＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週１回投与することを含む、方法。
  45. 前記患者が２型糖尿病を少なくとも８年間患っている、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記患者が難治性２型糖尿病を患っている、請求項４４又は４５に記載の方法。
  47. 前記患者の年齢が少なくとも４６歳である、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記患者の年齢が少なくとも６０歳である、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記患者がＳＧＬＴ２阻害剤を服用している、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記患者がメトホルミンを服用している、請求項４４～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記患者が基礎インスリンを投与されない、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストでの治療が少なくとも４０週間継続する、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者が非肥満である、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記患者が少なくとも２つの心血管リスク因子を有する、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記患者が併発高血圧を患っている、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの投与が少なくとも５０週間継続する、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の方法。
  57. ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストの週１回の投与が少なくとも２年間継続される、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物が、以下の式、
    Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
    Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、不在であるか、又はＮ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
    Ｘ１が、Ｙ、Ｈ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、及びｄｅｓＹからなる群から選択され、
    Ｘ２が、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、及びＤ－Ａｌａからなる群から選択されるか、又は
    Ｘ１及びＸ２が結合して、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成し、
    Ｘ３が、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、及びｃＴＡからなる群から選択され、
    Ｘ６が、Ｆ、αＭｅＦ、及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、ｃＴＡ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、及びＤ－Ｓｅｒからなる群から選択され、
    Ｘ１２が、Ｉ、Ｓ、Ｄ－Ｉｌｅ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１４が、Ｌ及びＫからなる群から選択され、ここで、ＫがＣ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされており、前記脂肪酸がリンカーを介して前記Ｋに任意選択でコンジュゲートされ、
    Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、Ｉ、及びＣ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択され、ここで、前記脂肪酸がリンカーを介して前記アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
    Ｘ１９が、Ｑ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２２が、Ｆ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２５が、Ｙ及びαＭｅＹからなる群から選択され、
    Ｘ２６が、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２７が、Ｌ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ－Ｇｌｕ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、Ｇ－Ｒ２、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ３１が、不在であるか、又はＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号８）、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され、式中、
    Ｘ３２が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３３が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３４が、Ｇ、Ｃ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    Ｘ３５が、Ａ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３６が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３７が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３８が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３９が、Ｃ、Ｓ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    Ｘ４０が、Ｃ及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    ｑが、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がＮＨ２であるか、又は不在であり、
    Ｘ３０がＧ－Ｒ２である場合、Ｘ３１が不在であり、
    Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下が脂肪酸を含む置換基であってもよく、
    Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下がＣであってもよく、
    Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つがＣである場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物が、以下の式、
    Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
    Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、不在であるか、又はＮ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
    Ｘ１が、Ｙ、Ｈ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、及びｄｅｓＹからなる群から選択され、
    Ｘ２が、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、及びＤ－Ａｌａからなる群から選択されるか、又は
    Ｘ１及びＸ２が結合して、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成し、
    Ｘ３が、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、及びｃＴＡからなる群から選択され、
    Ｘ６が、Ｆ、αＭｅＦ、及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、ｃＴＡ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、及びＤ－Ｓｅｒからなる群から選択され、
    Ｘ１２が、Ｉ、Ｓ、Ｄ－Ｉｌｅ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１４が、Ｌ及びＫからなる群から選択され、ここで、ＫがＣ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされており、前記脂肪酸がリンカーを介して前記Ｋに任意選択でコンジュゲートされ、
    Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、Ｉ、及びＣ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択され、ここで、前記脂肪酸がリンカーを介して前記アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
    Ｘ１９が、Ｑ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２２が、Ｆ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２５が、Ｙ及びαＭｅＹからなる群から選択され、
    Ｘ２６が、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２７が、Ｌ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ－Ｇｌｕ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、Ｇ－Ｒ２、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ３１が、不在であるか、又はＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号８）、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され、式中、
    Ｘ３２が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３３が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３４が、Ｇ、Ｃ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    Ｘ３５が、Ａ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３６が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３７が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３８が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３９が、Ｃ、Ｓ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    Ｘ４０が、Ｃ及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    ｑが、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がＮＨ２であるか、又は不在であり、
    Ｘ３０がＧ－Ｒ２である場合、Ｘ３１が不在であり、
    Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下が脂肪酸を含む置換基であってもよく、
    Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下がＣであってもよく、
    Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つがＣである場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物が、以下の式、
    Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７
    Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、不在であるか、又はＮ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
    Ｘ１が、Ｙ、Ｈ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、及びｄｅｓＹからなる群から選択され、
    Ｘ２が、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、及びＤ－Ａｌａからなる群から選択されるか、又は
    Ｘ１及びＸ２が結合して、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成し、
    Ｘ３が、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、及びｃＴＡからなる群から選択され、
    Ｘ６が、Ｆ、αＭｅＦ、及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、ｃＴＡ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、及びＤ－Ｓｅｒからなる群から選択され、
    Ｘ１２が、Ｉ、Ｓ、Ｄ－Ｉｌｅ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１４が、Ｌ及びＫからなる群から選択され、ここで、ＫがＣ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされており、前記脂肪酸がリンカーを介して前記Ｋに任意選択でコンジュゲートされ、
    Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、Ｉ、及びＣ１６－Ｃ２２脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択され、ここで、前記脂肪酸がリンカーを介して前記アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
    Ｘ１９が、Ｑ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２２が、Ｆ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２５が、Ｙ及びαＭｅＹからなる群から選択され、
    Ｘ２６が、Ｌ、αＭｅＬ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２７が、Ｌ、Ｉ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ－Ｇｌｕ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、Ｇ－Ｒ２、及びＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
    Ｘ３１が、不在であるか、又はＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ
    －エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４－Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ
    －エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９－Ｒ２（配列番号８）、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ
    －エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０－Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され、式中、
    Ｘ３２が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ
    －エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３３が、Ｓ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３４が、Ｇ、Ｃ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    Ｘ３５が、Ａ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３６が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３７が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３８が、Ｐ又はＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］であり、
    Ｘ３９が、Ｃ、Ｓ、及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    Ｘ４０が、Ｃ及びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
    ｑが、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がＮＨ２であるか、又は不在であり、
    Ｘ３０がＧ－Ｒ２である場合、Ｘ３１が不在であり、
    Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下が脂肪酸を含む置換基であってもよく、
    Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つ以下がＣであってもよく、
    Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、及びＸ４０のうちの１つがＣである場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、及びＸ４０のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物が、以下の式、
    Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０
    （配列番号２７）のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、
    式中、
    Ｘ１が、Ｙ及びＲ１Ｙからなる群から選択され、
    Ｒ１が、Ｎ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
    Ｘ２が、Ａｉｂであり、
    Ｘ６が、αＭｅＦ及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、４Ｐａｌ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、αＭｅＬ、αＭｅＶ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｂｉｐ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＯＭｅＹ、ｈＴｙｒ、Ｎｌｅ、Ｖ、４ＣＰｈｅ、ＣｈＧ、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、２ＦＡ、４ＴＡＡ、２ＴＡ、３ＴＡ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ，Ａｉｂ、Ｇ、Ｄａｐ、Ａｃ５ｃ、及びＴｌｅからなる群から選択され、
    Ｘ１２が、Ｉ及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ１３が、αＭｅＬ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ１６が、Ｏｒｎであり、
    Ｘ１７が、Ｑ、Ｉ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、４Ｐａｌ、αＭｅＦ、Ａｃ５ｃ、及びＡｃ６ｃからなる群から選択され、
    Ｘ２１が、Ｅ、ＫＺ１、Ｇ、Ｏｒｎ、及び４Ｐａｌからなる群から選択され、
    Ｘ２２が、Ｆ、２ＣｌＰｈｅ、３ＣｌＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、αＭｅＦ（２Ｆ）、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ｇ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２５が、Ｙ、αＭｅＹ、αＭｅＦ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２８が、Ｅ、Ｏｒｎ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ３０が、Ｇ、Ｏｒｎ、ＫＺ１、Ｋ（Ｚ１）Ｒ６、ＯｒｎＲ２、及びＧＲ２からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｘ３１、Ｘ３１ＳＳＧ（配列番号２８）、Ｘ３１ＳＳＧ－Ｒ３（配列番号２９）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３０）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３１）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３２）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３３）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｒ６が、ＰＳＳＧ（配列番号３４）、ＰＳＳＧ－Ｒ３（配列番号３５）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３６）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３７）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３８）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３９）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｘ３１が、Ｐ及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ３５が、Ａ及びＯｒｎからなる群から選択され、
    Ｘ３９が、Ｓ及びＯｒｎからなる群から選択され、
    Ｘ４０が、ＫＺ１であり、
    Ｒ３が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１７、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２８、Ｘ３０、Ｘ３１、及びＸ４０のうちの２つ及び２つのみが、ＫＺ１又はＫ（Ｚ１）Ｒ６であり、
    Ｚ１が、Ｒ５及び－Ｒ４Ｒ５からなる群から選択され、
    Ｒ４が、リンカーであり、
    Ｒ５が、脂肪酸である、
    請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物が、以下の式、
    Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０
    （配列番号２７）のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、
    式中、
    Ｘ１が、Ｙ及びＲ１Ｙからなる群から選択され、
    Ｒ１が、Ｎ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
    Ｘ２が、Ａｉｂであり、
    Ｘ６が、αＭｅＦ及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、４Ｐａｌ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、αＭｅＬ、αＭｅＶ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｂｉｐ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＯＭｅＹ、ｈＴｙｒ、Ｎｌｅ、Ｖ、４ＣＰｈｅ、ＣｈＧ、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、２ＦＡ、４ＴＡＡ、２ＴＡ、３ＴＡ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、Ａｉｂ、Ｇ、Ｄａｐ、Ａｃ５ｃ、及びＴｌｅからなる群から選択され、
    Ｘ１２が、Ｉ及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ１３が、αＭｅＬ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ１６が、Ｏｒｎであり、
    Ｘ１７が、Ｑ、Ｉ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、４Ｐａｌ、αＭｅＦ、Ａｃ５ｃ、及びＡｃ６ｃからなる群から選択され、
    Ｘ２１が、Ｅ、ＫＺ１、Ｇ、Ｏｒｎ、及び４Ｐａｌからなる群から選択され、
    Ｘ２２が、Ｆ、２ＣｌＰｈｅ、３ＣｌＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、αＭｅＦ（２Ｆ）、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ｇ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２５が、Ｙ、αＭｅＹ、αＭｅＦ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２８が、Ｅ、Ｏｒｎ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ３０が、Ｇ、Ｏｒｎ、ＫＺ１、Ｋ（Ｚ１）Ｒ６、ＯｒｎＲ２、及びＧＲ２からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｘ３１、Ｘ３１ＳＳＧ（配列番号２８）、Ｘ３１ＳＳＧ－Ｒ３（配列番号２９）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３０）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３１）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３２）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３３）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｒ６が、ＰＳＳＧ（配列番号３４）、ＰＳＳＧ－Ｒ３（配列番号３５）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３６）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３７）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３８）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３９）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｘ３１が、Ｐ及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ３５が、Ａ及びＯｒｎからなる群から選択され、
    Ｘ３９が、Ｓ及びＯｒｎからなる群から選択され、
    Ｘ４０が、ＫＺ１であり、
    Ｒ３が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１７、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２８、Ｘ３０、Ｘ３１、及びＸ４０のうちの２つ及び２つのみが、ＫＺ１又はＫ（Ｚ１）Ｒ６であり、
    Ｚ１が、Ｒ５及び－Ｒ４Ｒ５からなる群から選択され、
    Ｒ４が、リンカーであり、
    Ｒ５が、脂肪酸である、
    請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物が、以下の式、
    Ｘ１Ｘ２ＥＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＱＸ２０Ｘ２１Ｘ２２ＩＸ２４Ｘ２５ＬＩＸ２８ＧＸ３０
    （配列番号２７）のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、
    式中、
    Ｘ１が、Ｙ及びＲ１Ｙからなる群から選択され、
    Ｒ１が、Ｎ末端アミノ基のＡｃ修飾であり、
    Ｘ２が、Ａｉｂであり、
    Ｘ６が、αＭｅＦ及びαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、４Ｐａｌ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、αＭｅＬ、αＭｅＶ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｂｉｐ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、ＯＭｅＹ、ｈＴｙｒ、Ｎｌｅ、Ｖ、４ＣＰｈｅ、ＣｈＧ、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、２ＦＡ、４ＴＡＡ、２ＴＡ、３ＴＡ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ１１が、Ｓ、αＭｅＳ、Ａｉｂ、Ｇ、Ｄａｐ、Ａｃ５ｃ、及びＴｌｅからなる群から選択され、
    Ｘ１２が、Ｉ及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ１３が、αＭｅＬ及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ１６が、Ｏｒｎであり、
    Ｘ１７が、Ｑ、Ｉ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、４Ｐａｌ、αＭｅＦ、Ａｃ５ｃ、及びＡｃ６ｃからなる群から選択され、
    Ｘ２１が、Ｅ、ＫＺ１、Ｇ、Ｏｒｎ、及び４Ｐａｌからなる群から選択され、
    Ｘ２２が、Ｆ、２ＣｌＰｈｅ、３ＣｌＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、αＭｅＦ（２Ｆ）、ＣｈＡ、Ｂｚｔ、及びαＭｅＦからなる群から選択され、
    Ｘ２４が、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ｇ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２５が、Ｙ、αＭｅＹ、αＭｅＦ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ２８が、Ｅ、Ｏｒｎ、及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ３０が、Ｇ、Ｏｒｎ、ＫＺ１、Ｋ（Ｚ１）Ｒ６、ＯｒｎＲ２、及びＧＲ２からなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｘ３１、Ｘ３１ＳＳＧ（配列番号２８）、Ｘ３１ＳＳＧ－Ｒ３（配列番号２９）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３０）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３１）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３２）、Ｘ３１ＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３３）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｒ６が、ＰＳＳＧ（配列番号３４）、ＰＳＳＧ－Ｒ３（配列番号３５）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９（配列番号３６）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｒ３（配列番号３７）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０（配列番号３８）、ＰＳＳＧＸ３５ＰＰＰＸ３９Ｘ４０Ｒ３（配列番号３９）、及びＣ末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｘ３１が、Ｐ及びＫＺ１からなる群から選択され、
    Ｘ３５が、Ａ及びＯｒｎからなる群から選択され、
    Ｘ３９が、Ｓ及びＯｒｎからなる群から選択され、
    Ｘ４０が、ＫＺ１であり、
    Ｒ３が、Ｃ末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がＮＨ２であり、
    Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１７、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２８、Ｘ３０、Ｘ３１、及びＸ４０のうちの２つ及び２つのみが、ＫＺ１又はＫ（Ｚ１）Ｒ６であり、
    Ｚ１が、Ｒ５及び－Ｒ４Ｒ５からなる群から選択され、
    Ｒ４が、リンカーであり、
    Ｒ５が、脂肪酸である、
    請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、及び配列番号１４からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩が、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６からなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩が、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６からなる群から選択される、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩が、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６からなる群から選択される、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号４１）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１７）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１８）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）、及び
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号４１）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ
    －エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１７）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１８）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）、及び
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号４１）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１７）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１８）、
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－ａＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－ａＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ａＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ブタノイル））ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）、及び
    Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３）ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号１９）からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下を示す化合物と共投与される、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  74. ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物であり、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下を示す化合物の化合物と共投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  75. ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物であり、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下を示す化合物の化合物と共投与される、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  76. ＧＩＰ／ＧＬＰ１アゴニストが、ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物であり、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下を示す化合物の化合物と共投与される、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の方法。
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