JP2024508745A - Gip/glp1デュアルアゴニスト治療方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の一実施形態は、HDL-Cの増加を必要とする患者におけるHDL-Cを増加させるための方法に関する。本発明の一実施形態は、高血圧を低下させるための方法に関する。一実施形態は、正常HbA1c血糖を提供するための難治性2型糖尿病を患っている患者の治療方法に関する。
Description
本発明は、医薬の分野に関する。メトホルミン及びSGLT-2治療で推奨グルコース目標値に到達することができない患者における難治性2型糖尿病(type 2 diabetes、T2D)の治療方法が提供される。HDL-Cレベルの増加を必要とする患者におけるHDL-Cレベルを増加させることに関する方法が提供される。血圧の低下を必要とする患者における血圧を低下させる方法が提供される。
糖化ヘモグロビン(HbA1c)は、糖尿病学において血糖コントロールの重要なマーカーであると考えられている。米国糖尿病学会(American Diabetes Association、ADA)ガイドラインは、5.7%以下のHbA1cを有する患者が正常血糖とみなされることを示している。患者のHbA1cの治療目標は、患者によって異なり得る。しかしながら、持続的なHbA1cコントロール不良は、糖尿病に関連する合併症の発症に不釣り合いに寄与する。2型糖尿病を患っている患者は、多くの場合、ADA治療パラダイムを使用した治療にもかかわらず正常血糖を達成することができない。正常範囲内ではないにもかかわらず、ADAガイドラインは、食事、運動、メトホルミン、経口糖尿病治療、続いて基礎インスリンの現在の治療選択肢に従って、7%以下の合理的なHbA1c治療目標値を示唆している。しかしながら、多くの患者は、臨床治療にもかかわらずHbA1c目標値に到達することができず、難治性2型糖尿病を患っていると考えられる。
難治性2型糖尿病は、概して、(比較的安定した)インスリン抵抗性を背景に経時的にますます深刻になるインスリン分泌欠損又はβ細胞損傷によって説明される。少なくとも8年間にわたって2型糖尿病を患って生活している患者は、難治性2型糖尿病に罹患している可能性が高い。したがって、難治性2型糖尿病を患っている患者において正常又は正常に近い血糖を提供する治療方法が望まれている。難治性2型糖尿病を患っている、2型糖尿病の治療を少なくとも8年間受けている、患者において正常又は正常に近い血糖を提供する治療方法が望まれている。
米国人成人のほぼ半数が高血圧又は低HDL-Cを有する。高血圧は、脳卒中、冠動脈性心疾患(coronary heart disease、CHD)、及び他の重大な健康に対する脅威のリスク因子である。2型糖尿病及び肥満を有する多くの患者は、高血圧になる。しかしながら、糖尿病のための承認された治療は、典型的には、高血圧の制御にほとんど又は全く効果を有していない。高血圧を管理するための治療選択肢が望まれている。糖尿病を患っている患者における高血圧を治療する方法が望まれている。
高密度リポタンパク質コレステロール(high-density lipoprotein cholesterol、HDL-C)の低血清レベルは、冠動脈性心疾患(CHD)の別の既知のリスク因子である。2型糖尿病を患っている患者は、多くの場合、HDL-Cの低血清レベルになる。しかしながら、承認された糖尿病治療は、概して、HDL-Cを上昇させることができない。縦断的集団研究により、HDL-CがCHDを発症するリスクと逆にかつ独立して関連することが確認されている。HDL-Cレベルを増加させるための薬物療法が望まれている。2型糖尿病を患っている患者におけるHDL-Cを上昇させるための治療方法が望まれている。
本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法を提供する。本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、2型糖尿病と診断された患者における高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法を更に提供する。
本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、低HDL-Cを治療する、予防する、又は遅延させるための方法を提供する。本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、2型糖尿病と診断された患者におけるHDL-Cを治療する、予防する、又は遅延させるための方法を更に提供する。
本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、2型糖尿病を少なくとも8年間患っている患者における難治性2型糖尿病を治療する、予防する、又は遅延させるための方法を提供する。
本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、2型糖尿病を少なくとも8年間患っている患者における難治性2型糖尿病を治療するための方法を提供する。
一実施形態では、難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者は、10%超のHbA1cを有する。
一実施形態では、難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者は、11%超のHbA1cを有する。
一実施形態では、難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者は、5.7%のHbA1c治療目標値を有する。一実施形態では、難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者は、5.7%以下のHbA1c治療目標値を有する。
一実施形態では、難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者は、6%のHbA1c治療目標値を有する。
一実施形態では、難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者は、7%のHbA1c治療目標値を有する。
本発明は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、メトホルミン、SGLT-2、又はメトホルミン+SGLT-2阻害剤に非応答性の患者における難治性2型糖尿病を治療するための方法を提供する。
したがって、一実施形態は、高血圧の治療、予防、又は遅延を必要とする患者における高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態は、2型糖尿病と診断された患者における高血圧を治療するための方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧を予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニストを週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病と診断された患者における高血圧を予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニストを週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧の治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週1回投与される医薬の調製のための、GIP/GLP1アゴニストの使用を提供する。
本発明は、高血圧を治療する、予防する、又は遅延させるための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、2型糖尿病を患っており、非肥満である。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、2型糖尿病を患っており、肥満である。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、難治性2型糖尿病を患っている。
一実施形態では、高血圧の治療を必要とする患者は、2型糖尿病を少なくとも8年間患っている。
したがって、一実施形態は、難治性2型糖尿病を患っている患者における高血圧クリーゼを治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、2型糖尿病を患っており、非肥満である。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、2型糖尿病を患っており、肥満である。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、難治性2型糖尿病を患っている。
一実施形態では、高血圧クリーゼの治療を必要とする患者は、2型糖尿病を少なくとも8年間患っている。
したがって、一実施形態は、患者における低HDL-Cを治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧クリーゼを予防する又は遅延させる方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における低HDL-Cを予防する又は遅延させる方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、又は5年間にわたって経口抗糖尿病剤を使用した2型糖尿病の臨床治療を受けている患者における高血圧を治療する方法であって、患者のHbA1cが7%超であり、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、2型真性糖尿病を患っており、かつ高血圧のリスクのある患者における血糖コントロールを改善する方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含み、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、2型真性糖尿病を患っており、かつ高血圧のリスクのある患者における血糖コントロールを改善する方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回、少なくとも30週間投与することを含み、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、肥満を有し、かつ高血圧のリスクのある患者における体重管理を改善する方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含み、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、患者における高血圧を治療するための方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含み、患者の体重が患者の正常体重範囲内である、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、肥満を有し、かつ高血圧のリスクのある患者における体重管理を改善する方法であって、患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含み、患者が高血圧になるリスクの低下を提供する、方法を提供する。
別の態様では、高血圧クリーゼの治療、予防、又はその発症の遅延に使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、GIP/GLP1アゴニストが週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、方法は、高血圧の治療、予防、又はその発症の遅延に使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、一実施形態は、高血圧の治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週1回投与される医薬の調製のための、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用である。
別の態様では、高血圧の治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週1回投与される医薬の調製のための、GIP/GLP1アゴニストの使用を提供する。
別の態様では、一実施形態は、高血圧クリーゼの治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週1回投与される医薬の調製のための、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用である。
別の態様では、高血圧クリーゼの治療用、予防用、又はその発症の遅延用の週1回投与される医薬の調製のための、GIP/GLP1アゴニストの使用を提供する。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、国際公開第2020/023386号(Eli Lilly)に記載されており、特許請求されている。
本明細書で使用される場合、「高血圧クリーゼ」とは、血圧が危険なほど高く、患者の臓器又は生命を脅かす可能性があることを意味する。高血圧クリーゼは、典型的には、少なくとも180/120の血圧である。高血圧は、概ね、130/80の収縮期/拡張期血圧である。
本明細書で使用される場合、「難治性2型糖尿病」とは、メトホルミンなどの経口標準治療薬を使用してHbA1c目標値を達成することができない患者を指す。
本明細書で使用される場合、「HbA1c目標値」とは、患者の臨床治療計画によって決定され、かつ臨床的に許容される方法を使用して測定される、患者によって達成される所望の平均HbA1cレベルを意味する。現在のADAガイドラインは、食事、運動、メトホルミン、経口糖尿病治療、続いて基礎インスリンの現在の治療選択肢に従って、7%以下の合理的なHbA1c治療目標値を示唆している。しかしながら、多くの患者は、臨床治療にもかかわらずHbA1c目標値に到達することができず、難治性2型糖尿病を患っていると考えられる。一実施形態では、HbA1c目標値は、7%以下である。一実施形態では、HbA1c目標値は、5.7%以下である。
フラミンガム研究(12年のフォローアップ期間中)においてベースライン時点でCHDに罹っていなかった49~82歳の男性及び女性のうち、高いHDL-Cレベルを有する参加者(80パーセンタイル)は、低いHDL-Cレベルを有する参加者(20パーセンタイル)と比較して、心血管イベントのリスクが50パーセント低かった2。前向き心血管ミュンスター(Prospective Cardiovascular Munster、PROCAM)研究(約4,500人のボランティア、年齢16~65歳、6年間にわたってフォローアップ)において、HDL-Cが35mg/dl未満の個体は、HDL-Cが35mg/dl以上の個体よりも4倍高い冠状動脈リスクを有することが見出された。Assmann G et al.,High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk.The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport.Atherosclerosis.1996;124(Suppl):S11-S20を参照されたい。Gordonらは、HDL-Cが1mg/dl増加するごとに、個体に対する複合心血管リスクが2~3パーセント減少することを示唆した。Gordon DJ et al.High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease:four prospective American studies.Circulation.1989;79:8-15。復員軍人援護局HDL介入試験(Veterans Administration HDL Intervention Trial、VA-HIT)の結果は、最初に低いHDL-Cを有する患者において、わずか6パーセントのHDL-Cの中程度の増加が、冠動脈罹患率及び死亡率の両方を24パーセントまで有意に低下させたことを示した。Rubins HB,et al.,Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol.Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group.N Engl J Med.1999;341:410-8.
HDL-Cを増加させるための現在の治療は、運動の増加及び食事脂肪の減少などの生活習慣の改善を含み得る。多くの場合、生活習慣の改善は、所望のHDL-Cの増加を達成するには不十分である。HDL-Cの上昇を必要とする患者のための治療選択肢が必要とされている。低HDL-Cを治療する、予防する、又は遅延させる療法が必要とされている。
HDL-Cを増加させるための現在の治療は、運動の増加及び食事脂肪の減少などの生活習慣の改善を含み得る。多くの場合、生活習慣の改善は、所望のHDL-Cの増加を達成するには不十分である。HDL-Cの上昇を必要とする患者のための治療選択肢が必要とされている。低HDL-Cを治療する、予防する、又は遅延させる療法が必要とされている。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、疾患、状態、又は障害の進行を遅延又は減弱させることを含むことを意味する。これらの用語は、障害又は状態が実際に排除されていない場合であっても、また障害又は状態の進行自体が遅延又は反転されない場合であっても、障害又は状態の1つ以上の症状を緩和、寛解、減衰、排除、又は軽減することも含む。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、「予防」などの用語は、疾患、状態、障害、又は症状の発症の回避を含むことを意味する。本明細書で使用される場合、「遅延させる」、「遅延させること」などの用語は、疾患、状態、障害、又は症状の発症までの発生する期間を増加させることを含むことを意味する。複数の転帰に関連して本明細書で使用される場合、「複合」という用語は、転帰のうちのいずれかのうちの最初のものが発生することを指す。「HDL-Cの増加」という用語は、ベースラインからの測定されたHDL-Cレベルの増加を意味する。一実施形態では、HDL-C変化の増加は、統計的に有意な増加である。一実施形態では、HDL-Cの増加は、ベースラインからの2%超の増加である。一実施形態では、HDL-Cの増加は、ベースラインから5%超の増加である。一実施形態では、HDL-Cの増加は、ベースラインから7%超の増加である。一実施形態では、HDL-Cの増加は、ベースラインから10%超の増加である。
「治療有効量」とは、研究者、医師、又は他の臨床医によって求められている患者の生物学的若しくは医学的応答を誘発する又は患者に所望の治療効果を誘発するであろう、本発明の方法及び使用のためのGIP/GLP1アゴニスト若しくはその薬学的に許容される塩の量、又は本発明の方法及び使用のためのGIP/GLPアゴニスト若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の量を意味する。有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体における所望の応答を誘発するGIP/GLP1アゴニストの能力に応じて変化し得る。有効量はまた、治療的に有益な影響が、あらゆる毒性又は有害な影響を上回る量である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に使用するための治療有効量のGIP/GLP1アゴニストは、経口剤形として投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量のGIP/GLP1アゴニストは、1日1回投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量のGIP/GLP1アゴニストは、1日2回投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量のGIP/GLP1アゴニストは、経口製剤として毎日投与される。
追加の実施形態を以下に説明する。
一実施形態では、2型真性糖尿病を患っている患者において血糖コントロールを改善し、かつHDL-Cを増加させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回、少なくとも30週間投与することを含む、方法。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも40週間投与される。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも52週間投与される。
高血圧及び正常HbA1c血糖
患者における高血圧を治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。一実施形態では、高血圧は、高血圧及び高血圧クリーゼからなる群から選択される。
患者における高血圧を治療する、予防する、又はその発症を遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。一実施形態では、高血圧は、高血圧及び高血圧クリーゼからなる群から選択される。
患者における高血圧を予防する又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。
患者における高血圧を予防する又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を経口剤形で投与することを含む、方法。
2型真性糖尿病と診断された患者における患者における血糖コントロールを改善し、かつ高血圧を治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。
2型真性糖尿病と診断された患者における患者における血糖コントロールを改善し、かつ高血圧を治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を経口剤形で投与することを含む、方法。
一実施形態では、本方法により、患者が高血圧になるリスクの低下がもたらされる。一実施形態では、本方法により、患者が高血圧クリーゼになるリスクの低下がもたらされる。一実施形態では、本方法により、患者が臨床的に低いHDL-Cになるリスクの低下がもたらされる。
2型真性糖尿病を患っている患者における血糖コントロールを改善する方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含み、患者が高血圧になるリスクの低下がもたらされる、方法。
患者が、2型真性糖尿病を患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が難治性2型糖尿病を患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が2型糖尿病を少なくとも8年間患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が2型糖尿病を少なくとも10年間患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。GIP/GLP1アゴニストの週1回の投与が少なくとも40週間継続する、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。患者が非肥満である、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
患者が、T2DM、高血圧、低下したHDL-C、及び肥満のうちの1つ以上を患っている、上記の実施形態のうちのいずれかに記載の方法。
一実施形態では、患者は、高血圧を含まない複数の心血管リスク因子を有するか、又は臨床的に有意な高血圧を含まない複数の心血管リスク因子を有するかのいずれかである。
一実施形態では、患者は、複数の心血管リスク因子を有するか、又は11%を超えるHbA1cレベルを有するかのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「心血管リスク因子」とは、現在のタバコの使用(任意の形態のタバコ);過去6ヶ月以内の、高コレステロール血症を治療するための少なくとも1つの承認された脂質修飾療法の使用又は3.4mmol/L(100mg/dL)以上の未治療の低密度リポタンパク質コレステロール(low-density lipoprotein cholesterol、LDL-C)の報告;過去6ヶ月以内の、男性の場合1.0mmol/L(40mg/dL)未満、女性の場合1.3mmol/L(50mg/dL)未満の治療した又は未治療の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)又はトリグリセリド2.3mmol/L(150mg/dL)以上の報告;高血圧を治療するための少なくとも1つの血圧薬の使用又は未治療の130mmHg以上の収縮期血圧(systolic blood pressure、SBP)若しくは80mmHg以上の拡張期血圧(diastolic blood pressure、DBP);男性の場合102cm、女性の場合88cmの測定された胴囲からなる群から選択される心血管疾患のリスクを意味する。
本明細書で使用される場合、「非肥満」とは、適用可能な基準により肥満ではない患者を意味する。一実施形態では、非肥満患者は、30BMI未満のボディマス指数を有する。
本明細書で使用される場合、「併発」とは、患者が2つ以上の病状を有すると診断されることを意味する。
一実施形態では、患者の高血圧クリーゼのリスクは、少なくとも約14%低下する。
一実施形態では、患者の高血圧クリーゼのリスクは、少なくとも約10%低下する。
一実施形態では、HDL-Cレベルが増加する。一実施形態では、HDL-Cレベルが臨床的に所望のレベルまで増加する。一実施形態では、2型真性糖尿病を患っている患者において血糖コントロールを改善し、かつHDL-Cを増加させる方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回、少なくとも30週間投与することを含む、方法である。
一実施形態では、以下の転帰:高血圧による入院又は死亡の複合の発生のリスクが低下する。
一実施形態では、高血圧による死亡又は入院のリスクは、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩で治療された患者において低下する。
一実施形態では、以下の転帰:高血圧及び5.7%超のHbA1cの複合の発生のリスクが低下する。一実施形態では、以下の転帰:低HDL-C、高血圧、及び7%超のHbA1cの複合の発生のリスクが低下する。
一実施形態では、以下の転帰:低HDL-C、高血圧、及び5.7%超のHbA1cの複合の発生のリスクが低下する。
一実施形態では、以下の転帰:低HDL-C、高血圧、及び6%超のHbA1cの複合の発生のリスクが低下する。
難治性2型糖尿病を患っている患者において正常HbA1c血糖に到達する方法であって、患者に、治療有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、用量漸増プロトコルを使用して投与される。
一実施形態では、患者は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を使用する治療前の少なくとも1年間にわたって、1つ又2つの経口糖尿病剤を使用して7%未満のHbA1cを達成することができない。
一実施形態では、患者は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を使用する治療前の少なくとも1年間にわたって、1つ又は2つの経口剤を使用して8%未満のHbA1cを達成することができない。
一実施形態では、患者は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を使用する治療前の少なくとも1年間にわたって、1つ又は2つの経口剤を使用して10%未満のHbA1cを達成することができない。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週1回の投与は、少なくとも30週間継続する。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週1回の投与は、少なくとも40週間継続する。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週1回の投与は、少なくとも50週間継続する。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週1回の投与は、少なくとも2年間継続する。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週1回の投与は、少なくとも3年間継続する。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の週1回の投与は、少なくとも5年間継続する。
一実施形態では、患者は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも8年前に2型糖尿病と診断された。
一実施形態では、患者は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも10年前に2型糖尿病と診断された。
一実施形態では、患者は、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも13年前に2型糖尿病と診断された。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、少なくとも46歳である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、少なくとも55歳である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、少なくとも60歳である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン及びSGLT2経口剤も投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、SGLT2経口剤も投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミンも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン及び基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、SGLT2及び基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、SGLT2、及び基礎インスリンも投与される。
一実施形態では、基礎インスリンは、インスリングラルギンである。
一実施形態では、基礎インスリンは、インスリンデグルデクである。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、SGLT2経口薬剤も投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、及びSGLT2経口、及びインスリンデグルデクも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、及びSGLT2経口、及びインスリンデグルデクも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン、SGLT2経口、及びインスリングラルギンも投与される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与される患者は、メトホルミン及びインスリングラルギンも投与される。
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のうちのいずれかに使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のうちのいずれかのための医薬の調製における、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、式Iの化合物であって、
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27
X28X29X30X31(配列番号3)
式中、
R1が、不在であるか、又はN末端アミノ基のAc修飾であり、
X1はY、H、D-Tyr、F、desH、及びdesYからなる群から選択され、
X2は、Aib、αMeP、A、P、及びD-Alaからなる群から選択され、
又はX1及びX2が結合して、desH-ψ[NHCO]-Aibを形成し、
X3は、E、N、Aad、及びcTAからなる群から選択され、
X6は、F、αMeF、及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10は、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11は、S、αMeS、及びD-Serからなる群から選択され、
X12は、I、S、D-Ile、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X13は、Nle、Aib、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X14は、L及びKからなる群から選択され(ここでKがC16-C22脂肪酸に結合し、当該脂肪酸がリンカーを介して任意に当該Kと結合する)、
X16は、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17は、K、Q、I、及びC16-C22脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され(ここで当該脂肪酸はリンカーを介して任意に当該アミノ酸に結合する)、
X19は、Q、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20は、Aib、Q、H、R、K、αMeK、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21は、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22が、F及びαMeFからなる群から選択され、
X23は、I、L、A、G、F、H、E、V、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X24は、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X25は、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26は、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27は、L、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X28は、E、A、S、D-Glu、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X29は、Aib、G、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X30が、C、G、G-R2、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2Hからなる群から選択され、
X31が、不在であるか、又はPX32X33X34-R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号6)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2(配列番号7)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号8)、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号9)からなる群から選択され、
式中、
X32が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X33が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X34が、G、C、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X35が、A又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X36が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X37が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X38が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X39が、C、S、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X40が、C及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
qは、14、15、16、17、18、19、及び20からなる群から選択され、
R2が、不在であるか、又はC末端基のNH2修飾であり、
X30がG-R2である場合、X31は不在であり、
X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちの1つが、脂肪酸を含む置換基であってよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つ以下がCであってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つがCである場合、X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27
X28X29X30X31(配列番号3)
式中、
R1が、不在であるか、又はN末端アミノ基のAc修飾であり、
X1はY、H、D-Tyr、F、desH、及びdesYからなる群から選択され、
X2は、Aib、αMeP、A、P、及びD-Alaからなる群から選択され、
又はX1及びX2が結合して、desH-ψ[NHCO]-Aibを形成し、
X3は、E、N、Aad、及びcTAからなる群から選択され、
X6は、F、αMeF、及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10は、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11は、S、αMeS、及びD-Serからなる群から選択され、
X12は、I、S、D-Ile、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X13は、Nle、Aib、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X14は、L及びKからなる群から選択され(ここでKがC16-C22脂肪酸に結合し、当該脂肪酸がリンカーを介して任意に当該Kと結合する)、
X16は、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17は、K、Q、I、及びC16-C22脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され(ここで当該脂肪酸はリンカーを介して任意に当該アミノ酸に結合する)、
X19は、Q、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20は、Aib、Q、H、R、K、αMeK、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21は、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22が、F及びαMeFからなる群から選択され、
X23は、I、L、A、G、F、H、E、V、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X24は、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X25は、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26は、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27は、L、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X28は、E、A、S、D-Glu、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X29は、Aib、G、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X30が、C、G、G-R2、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2Hからなる群から選択され、
X31が、不在であるか、又はPX32X33X34-R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号6)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2(配列番号7)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号8)、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号9)からなる群から選択され、
式中、
X32が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X33が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X34が、G、C、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X35が、A又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X36が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X37が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X38が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X39が、C、S、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X40が、C及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
qは、14、15、16、17、18、19、及び20からなる群から選択され、
R2が、不在であるか、又はC末端基のNH2修飾であり、
X30がG-R2である場合、X31は不在であり、
X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちの1つが、脂肪酸を含む置換基であってよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つ以下がCであってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つがCである場合、X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、
X17が、C16-C22脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸であり、当該脂肪酸がリンカーを介して当該アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
X30が、G-R2及びGからなる群より選択され、
X30がGである場合、X31が、PX32X33X34-R2(配列番号4)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGである(配列番号15))、及びPX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号16))からなる群から選択される、式IIの化合物(以下、「式III」の化合物)、又はその薬学的に許容される塩である。
X17が、C16-C22脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸であり、当該脂肪酸がリンカーを介して当該アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
X30が、G-R2及びGからなる群より選択され、
X30がGである場合、X31が、PX32X33X34-R2(配列番号4)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGである(配列番号15))、及びPX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号16))からなる群から選択される、式IIの化合物(以下、「式III」の化合物)、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、X17アミノ酸がリンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされる、式IIIの化合物(以下、「式IIIa」の化合物)、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、
X10が、A、L、H、3PAl、4PAl、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、及びcTAからなる群から選択され、
X12が、I、S、及びD-Ileからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、及びαMeLからなる群から選択され、
X14が、L、及びKからなる群から選択され、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、及びRからなる群から選択され、
X19が、Q、及びAからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、及びαMeKからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、及びIからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、及びVからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、及びPからなる群から選択され、
X26が、L、及びαMeLからなる群から選択され、
X27が、L、及びIからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、及びD-Gluからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、及びAからなる群から選択され、
X30が、G及びG-R2からなる群から選択され、
X30がGである場合、X31が、PX32X33X34-R2(配列番号4)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGである(配列番号15))、及びPX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号16)からなる群から選択される、式III及び式IIIaの化合物(以下、「式IIIb」の化合物)、又はその薬学的に許容される塩である。
X10が、A、L、H、3PAl、4PAl、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、及びcTAからなる群から選択され、
X12が、I、S、及びD-Ileからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、及びαMeLからなる群から選択され、
X14が、L、及びKからなる群から選択され、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、及びRからなる群から選択され、
X19が、Q、及びAからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、及びαMeKからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、及びIからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、及びVからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、及びPからなる群から選択され、
X26が、L、及びαMeLからなる群から選択され、
X27が、L、及びIからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、及びD-Gluからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、及びAからなる群から選択され、
X30が、G及びG-R2からなる群から選択され、
X30がGである場合、X31が、PX32X33X34-R2(配列番号4)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGである(配列番号15))、及びPX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号16)からなる群から選択される、式III及び式IIIaの化合物(以下、「式IIIb」の化合物)、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、
R1が、不在であり、
X1及びX2が結合してdesH-ψ[NHCO]-Aibを形成せず、
X17が、C16-C22脂肪酸に結合するKである(ここで当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意で結合される)、式IIIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
R1が、不在であり、
X1及びX2が結合してdesH-ψ[NHCO]-Aibを形成せず、
X17が、C16-C22脂肪酸に結合するKである(ここで当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意で結合される)、式IIIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、及びYからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X14が、Lであり、
X16が、K、E、Orn、Dab、及びDapからなる群から選択され、
X17が、C16-C22脂肪酸に結合したKであり(ここで、当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意に結合している)、
X19が、Qであり、
X20が、Aibであり、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、及びEからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、S、Aad、D-Glu、及びEからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X28が、E及びAからなる群から選択される、式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、及びYからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X14が、Lであり、
X16が、K、E、Orn、Dab、及びDapからなる群から選択され、
X17が、C16-C22脂肪酸に結合したKであり(ここで、当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意に結合している)、
X19が、Qであり、
X20が、Aibであり、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、及びEからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、S、Aad、D-Glu、及びEからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X28が、E及びAからなる群から選択される、式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X6が、αMeF(2F)であり、
X10が、Y、4-PaI、及びVからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X13が、L、Aib、及びαMeLからなる群から選択され、
X14が、Lであり、
X16が、E、K、及びOrnからなる群から選択され、
X17が、C16-C22脂肪酸に結合したKであり(ここで、当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意に結合している)、
X19が、Qであり、
X20が、Aibであり、
X21が、E、A、及びTからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、D-Gluであり、
X25が、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X27が、Iであり、
X28が、Eであり、
X29が、Gであり、
X30が、Gであり、
X31が、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号16)である、式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X6が、αMeF(2F)であり、
X10が、Y、4-PaI、及びVからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X13が、L、Aib、及びαMeLからなる群から選択され、
X14が、Lであり、
X16が、E、K、及びOrnからなる群から選択され、
X17が、C16-C22脂肪酸に結合したKであり(ここで、当該脂肪酸は、リンカーを介して当該アミノ酸に任意に結合している)、
X19が、Qであり、
X20が、Aibであり、
X21が、E、A、及びTからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、D-Gluであり、
X25が、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X27が、Iであり、
X28が、Eであり、
X29が、Gであり、
X30が、Gであり、
X31が、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号16)である、式IIIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X16がOrnであり、X13がαMeLであり、X25がYである、式III、式IIIa、及び式IIIbの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、X16がEであり、X13がαMeLであり、X25がYである、GIP/GLP1アゴニストは、式III、式IIIa、及び式IIIbの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X16がEであり、X13がαMeLであり、X10がYであり、X25がαMeYである、式III、式IIIa、及び式IIIbの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、X16がOrnであり、X13がαMeLであり、X10が4Palであり、X25がYである、式III、式IIIa、及び式IIIbの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、及び配列番号14からなる群から選択される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、X1が、Y、F、及びD-Tyrからなる群から選択され、X6が、Fであり、X13が、Aib、L、及びαMeLからなる群から選択される、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、R1が不在であり、X1が、Y、F、及びD-Tyrからなる群から選択され、X6が、Fであり、X13が、Aib、L、及びαMeLからなる群から選択され、X2が、Aibであり、X3が、Eであり、X10が、Yであり、X11が、Sであり、X12が、Iであり、X14が、Lであり、X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、及びRからなる群から選択され、X17が、C16-C22脂肪酸に結合したアミノ酸(ここで当該脂肪酸はリンカーを介して任意に当該アミノ酸に結合する)であり、X19が、Qであり、X20が、Aib、Q、H、及びKからなる群から選択され、X21が、H、D、T、A、及びEからなる群から選択され、X22が、Fであり、X23が、Iであり、X24が、D-Glu及びEからなる群から選択され、X26が、Lであり、X27が、Iであり、X28が、E、A、S、及びD-Gluからなる群から選択され、X29が、Aib、G、及びAからなる群から選択され、X30が、C、G、及びG-R2からなる群から選択され、X31が、不在であるか、又はPX32X33X34-R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)、及びPX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号6)からなる群から選択され、式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がG及びCからなる群から選択され、X35はAであり、X36はPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がC及びSからなる群から選択され、X40がCである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、X1が、Y、F、及びD-Tyrからなる群から選択され、X6が、Fであり、X13が、Aib、L、及びαMeLからなる群から選択され、X28が、Aであり、X29が、Gであり、X30が、Gであり、X31が、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)であり、X34が、Gであり、X39が、Sである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、X1がY及びD-Tyrからなる群から選択され、X13がαMeLである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、及び配列番号26からなる群から選択される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、式VIの化合物であって、
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
(配列番号27)
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、Aib、G、Dap、Ac5c、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13は、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、K(Z1)R6、OrnR2、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、
R6が、PSSG(配列番号34)、PSSG-R3(配列番号35)、PSSGX35PPPX39(配列番号36)、PSSGX35PPPX39R3(配列番号37)、PSSGX35PPPX39X40(配列番号38)、PSSGX35PPPX39X40R3(配列番号39)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの、2つ、及び2つのみが、KZ1若しくはK(Z1)R6であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
(配列番号27)
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、Aib、G、Dap、Ac5c、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13は、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、K(Z1)R6、OrnR2、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、
R6が、PSSG(配列番号34)、PSSG-R3(配列番号35)、PSSGX35PPPX39(配列番号36)、PSSGX35PPPX39R3(配列番号37)、PSSGX35PPPX39X40(配列番号38)、PSSGX35PPPX39X40R3(配列番号39)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの、2つ、及び2つのみが、KZ1若しくはK(Z1)R6であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、化合物、又は
その薬学的に許容される塩である。
式VIIの化合物であって、
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30(配列番号40)
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、Ac5c、S、αMeS、Aib、G、Dap、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13は、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの2つ及び2つのみが、KZ1であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、化合物、又は
その薬学的に許容される塩が提供される。
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30(配列番号40)
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、Ac5c、S、αMeS、Aib、G、Dap、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13は、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの2つ及び2つのみが、KZ1であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、化合物、又は
その薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、Z1が、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG4-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Ahx-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-Ahx-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-Aoc-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Ahx-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-Ahx-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-Aoc-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-PEG4-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-PEG3-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG6-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG5-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG6-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-PEG5-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-Trx-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-Trx-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Trx-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Trx-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)からなる群から選択される、式VIのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG4-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Ahx-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-Ahx-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-Aoc-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Ahx-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-Ahx-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-Aoc-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-PEG4-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-PEG3-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG6-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG5-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-PEG6-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-PEG5-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-Trx-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-Trx-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Trx-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Trx-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)からなる群から選択される、式VIのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、Z1が、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)からなる群から選択される、式Iのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)からなる群から選択される、式Iのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、Z1が、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)からなる群から選択される、式VIのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-CO-(CH2)12-CO2H、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-CO-(CH2)12-CO2H、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)からなる群から選択される、式VIのペプチド、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R5が、
-CO-(CH2)12-CO2H、-CO-(CH2)10-CO2H、-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、-CO-(CH2)14-CH3、-CO-(CH2)12-CH3、-CO-(CH2)10-CH3、-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、(11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル)、-(12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイル)、及び-CO-(CH2)14-CO2Hからなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
-CO-(CH2)12-CO2H、-CO-(CH2)10-CO2H、-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、-CO-(CH2)14-CH3、-CO-(CH2)12-CH3、-CO-(CH2)10-CH3、-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)、(11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル)、-(12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイル)、及び-CO-(CH2)14-CO2Hからなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R5が、
-CO-(CH2)12-CO2H、-CO-(CH2)10-CO2H、-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、-CO-(CH2)14-CH3、-CO-(CH2)12-CH3、-CO-(CH2)10-CH3、-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、及び-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)からなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
-CO-(CH2)12-CO2H、-CO-(CH2)10-CO2H、-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、-CO-(CH2)14-CH3、-CO-(CH2)12-CH3、-CO-(CH2)10-CH3、-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、及び-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)からなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R4が、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)2)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Trx-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-Trx-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Ahx-(γ-Glu)-、
-PEG3-(γ-Glu)-、
-PEG4-(γ-Glu)-、
-PEG5-(γ-Glu)-、
-PEG6-(γ-Glu)-、
-Ahx-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-Aoc-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、及び
(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-からなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)2)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Trx-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-Trx-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Aoc-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-Ahx-(γ-Glu)-、
-PEG3-(γ-Glu)-、
-PEG4-(γ-Glu)-、
-PEG5-(γ-Glu)-、
-PEG6-(γ-Glu)-、
-Ahx-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-Aoc-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、及び
(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-からなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R4が、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-からなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(εK)-(γ-Glu)-、
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-、
-(εK)-(γ-Glu)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-、
-(εK)-(εK)-(γ-Glu)-、
-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-、及び
-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-からなる群から選択される、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X17及びX31が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X17及びX24が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X17及びX21が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X17及びX28が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X17及びX40が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X21及びX40が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X21及びX28が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X24及びX28が各々、KZ1である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、X1が、Yであり、X6が、αMeF(2F)であり、X10が、4Pal、Y、及びKZ1からなる群から選択され、X11が、S、αMeS、及びAibからなる群から選択され、X12が、Iであり、X13が、αMeLであり、X16が、Ornであり、X17が、I及びKZ1からなる群から選択され、X20が、Aibであり、X21が、KZ1及びEからなる群から選択され、X22が、F及びαMeFからなる群から選択され、X24が、D-Glu及びKZ1からなる群から選択され、X25が、αMeYであり、X28が、E及びKZ1からなる群から選択され、X30が、G及びGR2からなる群から選択され、R2が、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、及びX31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、並びにC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、当該修飾がNH2であり、X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、X35が、A及びOrnからなる群から選択され、X39が、S及びOrnからなる群から選択され、X40が、KZ1からなる群から選択され、R3が、C末端基の修飾であり、ここで、当該修飾がNH2であり、X10、X17、X21、X24、X28、及びX31からなる群から選択される1つ及び1つのみが、KZ1であり、Z1が、-R4R5であり、R4が、リンカーであり、R5が、脂肪酸である、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2(配列番号41)、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号17)、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号18)、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号19)、及び
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2(配列番号19)からなる群から選択される。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2(配列番号41)、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号17)、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号18)、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号19)、及び
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2(配列番号19)からなる群から選択される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R4リンカーがεK及びγ-Gluからなる群から選択される1~2つのアミノ酸である、化合物である。一実施形態では、R4リンカーは、1~3つの(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分を含む。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R5脂肪酸部分が、リジンとR5脂肪酸との間のR4リンカーによりリジンにコンジュゲートされている、化合物である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R4リンカーが0~4つのアミノ酸及び0~3つの(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分を含む、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R4リンカーが各々独立してεK及びγ-Gluからなる群から選択される1~3つのアミノ酸を含む、化合物である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R4リンカーが各々独立してεK及びγ-Gluからなる群から選択される1~2つのアミノ酸を含む、式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つのZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1部分のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、R4リンカーが、0~2つのγ-Gluアミノ酸残基を含む。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つのZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、R4が、1~3つのアミノ酸及び1~3つの(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分を含む。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、R4が、各々独立してεK及びγ-Gluからなる群から選択される1~3つのアミノ酸及びそのアミノ酸に結合した1~3つの(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分を含む。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してペプチドの異なるリジンにコンジュゲートされており、R4が、1つ又は2つの(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分に結合した各々独立してγ-Glu及びεKからなる群から選択される最大3つのアミノ酸を含む。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してコンジュゲートされており、R4リンカーが、以下の式を有し、
-(εK)a1-(γ-Glu)a2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)a3-(εK)b1-(γ-Glu)b2-
式中、a1が、0、1、及び2からなる群から選択され、a2が、0、1、及び2からなる群から選択され、a3が、0、1、2、及び3からなる群から選択され、b1が、0又は1であり、b2が、0又は1である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してコンジュゲートされており、Z1が、以下の式:
-(εK)a1-(γ-Glu)a2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)a3-(εK)b1-(γ-Glu)b2-CO-(CH2)q-CO2Hのものであり、式中、a1が、0、1、及び2からなる群から選択され、a2が、0、1、及び2からなる群から選択され、a3が、0、1、2、及び3からなる群から選択され、b1が、0又は1であり、b2が、0又は1であり、qが、10、12、14、及び16からなる群から選択される。
-(εK)a1-(γ-Glu)a2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)a3-(εK)b1-(γ-Glu)b2-
式中、a1が、0、1、及び2からなる群から選択され、a2が、0、1、及び2からなる群から選択され、a3が、0、1、2、及び3からなる群から選択され、b1が、0又は1であり、b2が、0又は1である。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してコンジュゲートされており、Z1が、以下の式:
-(εK)a1-(γ-Glu)a2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)a3-(εK)b1-(γ-Glu)b2-CO-(CH2)q-CO2Hのものであり、式中、a1が、0、1、及び2からなる群から選択され、a2が、0、1、及び2からなる群から選択され、a3が、0、1、2、及び3からなる群から選択され、b1が、0又は1であり、b2が、0又は1であり、qが、10、12、14、及び16からなる群から選択される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストであり、a1が1であり、a2が0であり、a3が2であり、b1が0であり、b2が1であり、qが12であり、その構造が、
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)12-CO2Hである。
-(εK)-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)12-CO2Hである。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してコンジュゲートされており、R4リンカー及びR5脂肪酸成分が、以下の式:
を有し、式中、q2が、7、8、10、11、及び12からなる群から選択される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Z1のR5脂肪酸が各々、R4リンカーを介してコンジュゲートされており、R5脂肪酸が、-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)及び-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)からなる群から選択される。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、各々R4リンカーを介してコンジュゲートされている2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、R5脂肪酸が、-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、及び-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)からなる群から選択される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、各々R4リンカーを介してコンジュゲートされている2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、R5脂肪酸が、-CO-(CH2)14-CH3、-CO-(CH2)12-CH3、及び-CO-(CH2)10-CH3からなる群から選択される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、各々R4リンカーを介してコンジュゲートされている2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、R5脂肪酸が、-CO-(CH2)12-CO2H及び-CO-(CH2)10-CO2Hからなる群から選択される。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、各々R4リンカーを介してコンジュゲートされている2つの同じZ1脂肪酸部分を含む式VIの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、R5脂肪酸が、-CO-(CH2)10-CH3及び-CO-(CH2)12-CH3からなる群から選択される。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、R5脂肪酸が、-CO-(CH2)12-CO2H、-CO-(CH2)10-CO2H、-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル)、-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル)、-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル)、-CO-(CH2)14-CH3、-CO-(CH2)12-CH3、-CO-(CH2)10-CH3、-(7-(4-カルボキシフェノキシ)ヘプタノイル)、及び-(8-(4-カルボキシフェノキシ)オクタノイル)からなる群から選択される、化合物である。
ある特定のGIP/GLP1アゴニストは、概して、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、週1回の非経口投薬の投薬量は、1人当たり週に0.05mg~約30mgの範囲内であり得る。
GLP-1は36アミノ酸ペプチドであり、その主要な生物活性フラグメントは、30アミノ酸のC末端アミド化ペプチド(GLP-17-36)(配列番号2)として生成される。
GIPは、GLP-1と同様にインクレチンとしても知られる42アミノ酸ペプチド(配列番号1)であり、グルコースの存在下で膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激することにより、グルコースの恒常性に生理的役割を果たす。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト化合物は、望ましいGIP及びGLP受容体活性を有し、GIPアゴニスト効力は、本明細書の以下に記載されるカゼインcAMPアッセイによって測定される、GLP1受容体効力の2.5倍~5倍であり、この効力は、アッセイを行った日に天然GIP及びGLPに対して正規化される。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニスト化合物は、望ましいGIP及びGLP受容体活性を有し、GIPアゴニスト効力は、本明細書の以下に記載されるカゼインcAMPアッセイによって測定される、GLP1受容体効力の2.5倍~10倍であり、この効力は、アッセイを行った日に天然GIP及びGLPに対して正規化される。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び非天然のアミノ酸の両方を意味する。アミノ酸は、典型的には、標準的な1文字のコード(例えば、L=ロイシン)、及び天然アミノ酸のアルファ-メチル置換残基(例えば、α-メチルロイシン、又はαMeL及びα-メチルリジン、又はαMeK)、並びにアルファアミノイソ酪酸、又は「Aib」、「4Pal」、「Orn」などの、ある特定の他の非天然のアミノ酸を使用して示される。これらのアミノ酸の構造を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「Orn」は、オルニチンを意味する。本明細書で使用される場合、「4Pal」は、3-(4-ピリジル)-L-アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeF(2F)」は、アルファ-メチル2-F-フェニルアラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeY」、「αMeK」、及び「αMeL」は、それぞれアルファメチルチロシン、アルファメチルリジン、及びアルファメチルロイシンを意味する。本明細書で使用される場合、「e」及び「D-Glu」は各々、D-グルタミン酸を意味する。本明細書で使用される場合、「D-His」及び「h」は各々、D-ヒスチジンを意味する。本明細書で使用される場合、「D-Tyr」及び「y」は各々、D-チロシンを意味する。本明細書で使用される場合、「D-Ser」及び「s」は各々、D-セリンを意味する。本明細書で使用される場合、「D-Ala」及び「a」は各々、D-アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeF(2F)」は、アルファ-メチル-F(2F)及びアルファ-メチル-Phe(2F)を意味する。本明細書で使用される場合、「αMeF」は、アルファ-メチル-F及びアルファ-メチル-Pheを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeY」は、アルファ-メチル-Tyrを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeK」は、アルファ-メチル-Lysを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeL」は、アルファ-メチル-Leuを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeS」は、アルファ-メチル-セリン及びアルファ-メチル-Serを意味する。本明細書で使用される場合、「αMeP」は、アルファ-メチル-プロリン及びアルファ-メチル-Proを意味する。本明細書で使用される場合、「desH」は、desHisを意味する。本明細書で使用される場合、「desY」は、desTyrを意味する。
本明細書で使用される場合、「AEEA」は、(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル);を意味し、「AEEA2」は、(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2を意味し、「AEEA3」は、(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)3を意味する。
本明細書で使用される場合、「Ahx」は、6-アミノヘキサノイル-であり、「Aoc」は、8-アミノオクタノイル-であり、「PEG3」は、[3-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-プロパノイル]-であり、「PEG4」は、(3-[2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ]-プロパノイル)-であり、「PEG5」は、[3-(2-[2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-プロパノイル]-であり、「PEG6」は、(3-[2-(2-[2-(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロパノイル)-である。「Tle」は、tert-ロイシンである。
GIP又はGLP-1受容体のうちの1つ以上に関して本明細書で使用される場合、「活性」、「活性化する(activate[s])」、「活性化すること(activat[ing])」などの用語は、以下に記載されるインビトロアッセイなどの当該技術分野で既知のアッセイを使用して測定される、化合物、又はその薬学的に許容される塩の、受容体に結合する能力及び受容体での応答を誘導する能力を指す。
GIP/GLP1アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩の、GIP受容体及びGLP-1受容体の各々に対する親和性は、例えば、以下の実施例に記載される技法を含む、当該技術分野で既知の受容体結合レベルを測定するための技法を使用して測定することができ、一般にKi値で表される。これらの受容体の各々におけるGIP/GLP1アゴニスト化合物の活性は、更に、例えば、以下に記載されるインビトロ活性アッセイを含む、当該技術分野で既知の技法を使用して測定することもでき、一般にEC50値で表され、これは、用量反応曲線において最大半量シミュレーションを引き起こす化合物の濃度である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](Guanosine 5’-(gamma-thio)Triphosphate-[35S]、GTPγS)結合アッセイにより実証されるGLP-1Rに対する部分的アゴニストであり、かつβ-アレスチン-2リクルートメントアッセイにより実証されるGLP-1Rに対する部分的アゴニストである、強力なGIPR/GLP-1Rデュアルアゴニストである。一実施形態は、GIP/GLP1アゴニストは、化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいてGLP-1Rによって誘発されるGαs活性化を刺激する。一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいて75%以下の部分的アゴニズム及びGLP-CHO細胞β-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下の部分的アゴニズムを示す化合物である。
一実施形態では、GIP/GLP1アゴニストは、GLP-CHO細胞β-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下を示す化合物を意味し、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいて75%以下の部分的アゴニズムを示す有効量の化合物を投与する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に1回又は複数回投与されたときに診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量又は用量を指す。有効量は、既知の技法を使用して、また類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者が決定することができる。対象に対する有効量を決定する際に、哺乳動物の種;そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態;関与する特定の疾患又は障害;疾患又は障害の程度又は関与又は重症度;個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与様式;投与される調製物の生物学的利用能特性;選択される投与レジメン;併用薬の使用;及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。
本明細書で使用される場合、「EDTA」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。本明細書で使用される場合、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを意味する。本明細書で使用される場合、「CPM」は、1分当たりのカウントを意味する。本明細書で使用される場合、「IBMX」は、3-イソブチル-1-メチルキサンチンを意味する。本明細書で使用される場合、「LC/MS」は、液体クロマトグラフィー/質量分析法を意味する。本明細書で使用される場合、「HTRF」は、均一な時間分解蛍光を意味する。本明細書で使用される場合、「BSA」は、ウシ血清アルブミンを意味する。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で使用される場合、「エスティマンド」は、ある特定の規制当局による要件によるGIP/GLP1アゴニストの有効性を決定するために評価される、有効性及び治療レジメンを指す。有効性エスティマンドを使用して、治験薬の中断前又は持続性重症高血糖のための救済療法の開始前の人々における結果を評価する。米国食品医薬品局を含むある特定の規制当局によって要求される治療レジメンエスティマンドは、GIP/GLP1アゴニストへのアドヒアランス又は持続性重症高血糖のための救済療法の導入とは無関係の研究において人々における治療効果を評価する。
他の実施形態では、本発明は、以下を提供する。
実施形態1.患者における難治性2型糖尿病の治療に使用するための、週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態2.患者における高血圧の治療に使用するための、週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態3.患者におけるHDL-Cを上昇させる際に使用するための、週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態4.当該患者が2型糖尿病を少なくとも8年間患っている、実施形態1~3のいずれか1つに記載の使用するための、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態5.当該患者のHbA1c目標値が7%未満である、実施形態1~4のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態6.当該患者のHbA1c目標値が5.7%以下である、実施形態1~5のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態7.当該患者のHbA1cが10%超である、実施形態1~6のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態8.当該患者のHbA1cが11%超である、実施形態1~7のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態9.当該患者の年齢が少なくとも46歳である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態10.当該患者の年齢が少なくとも60歳である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11.当該患者がSGLT2阻害剤を服用している、実施形態1~10のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態12.当該患者がメトホルミンを服用している、実施形態1~11のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態13.当該患者が基礎インスリンを投与されない、実施形態1~12のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態14.当該患者はメトホルミン及びSGLT2阻害剤を服用している間にHbA1c目標値に到達することができない、実施形態1~13のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態15.当該GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも40週間投与される、実施形態1~14のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態16.当該GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも50週間投与される、実施形態1~15のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態17.当該GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも2年間投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態18.当該患者が非肥満である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態19.当該患者が併発高血圧を患っている、実施形態1~18のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態20.当該患者が併発低HDL-Cを患っている、実施形態1~19のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態21.当該患者が併発肥満を患っている、実施形態1~17又は19~20のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態22.当該患者が少なくとも2つの心血管リスク因子を有する、実施形態1~21のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態23.当該患者が心血管リスク因子を有していない、実施形態1~21のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態24.当該患者が2型糖尿病を少なくとも10年間患っている、実施形態1~23のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態1.患者における難治性2型糖尿病の治療に使用するための、週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態2.患者における高血圧の治療に使用するための、週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態3.患者におけるHDL-Cを上昇させる際に使用するための、週1回投与される、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態4.当該患者が2型糖尿病を少なくとも8年間患っている、実施形態1~3のいずれか1つに記載の使用するための、GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態5.当該患者のHbA1c目標値が7%未満である、実施形態1~4のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態6.当該患者のHbA1c目標値が5.7%以下である、実施形態1~5のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態7.当該患者のHbA1cが10%超である、実施形態1~6のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態8.当該患者のHbA1cが11%超である、実施形態1~7のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態9.当該患者の年齢が少なくとも46歳である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態10.当該患者の年齢が少なくとも60歳である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11.当該患者がSGLT2阻害剤を服用している、実施形態1~10のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態12.当該患者がメトホルミンを服用している、実施形態1~11のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態13.当該患者が基礎インスリンを投与されない、実施形態1~12のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態14.当該患者はメトホルミン及びSGLT2阻害剤を服用している間にHbA1c目標値に到達することができない、実施形態1~13のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態15.当該GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも40週間投与される、実施形態1~14のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態16.当該GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも50週間投与される、実施形態1~15のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態17.当該GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が少なくとも2年間投与される、実施形態1~16のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態18.当該患者が非肥満である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態19.当該患者が併発高血圧を患っている、実施形態1~18のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態20.当該患者が併発低HDL-Cを患っている、実施形態1~19のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態21.当該患者が併発肥満を患っている、実施形態1~17又は19~20のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態22.当該患者が少なくとも2つの心血管リスク因子を有する、実施形態1~21のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態23.当該患者が心血管リスク因子を有していない、実施形態1~21のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施形態24.当該患者が2型糖尿病を少なくとも10年間患っている、実施形態1~23のいずれか1つに記載の使用するためのGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
実施例1.GIP/GLP1アゴニストを使用した臨床試験
以下の表1に記載の登録基準は、典型的な糖尿病診療において見られる患者に類似している参加者を含め、かつ経口治療に不応性の2型糖尿病を患っている患者を含めるように設計されている。老齢患者が含まれる。研究は52週間継続する。
以下の表1に記載の登録基準は、典型的な糖尿病診療において見られる患者に類似している参加者を含め、かつ経口治療に不応性の2型糖尿病を患っている患者を含めるように設計されている。老齢患者が含まれる。研究は52週間継続する。
研究は、スクリーニング来診に続いて一重盲検の3週間のプラセボ導入期間からなるように設計されている。その後、患者をGIP/GLP1アゴニスト(漸増用量プロトコルを使用して投薬)又はインスリンデグルデク(標準滴定プロトコル)に無作為化し、およそ1ヶ月間隔でフォローアップする。インスリンデグルデクを受ける患者は、本研究期間中、標準インスリンデグルデク滴定プロトコルに従う。研究プロトコルには、標準の臨床方法を使用した、各来診時の血圧測定並びに研究開始時及び52週目の血清脂質プロファイルが含まれる。
52週目でのインスリンデグルデクの平均用量は、1日当たり約48単位である。
インスリンデグルデクに無作為化された患者よりも多くのパーセントのGIP/GLP1アゴニストに無作為化された患者が、7パーセント未満(米国糖尿病学会が推奨する糖尿病を患っている人々の目標値)又は5.7パーセント未満(糖尿病を患っていない人々に見られるレベル)のHbA1cを達成する。
実施例2.GIP/GLP1アゴニストを使用した臨床試験
以下の表2に記載の登録基準は、2型糖尿病経口治療に不応性とみなされる患者を含めるが、経口糖尿病治療を、本研究を通して継続する。研究は40週間継続する。
以下の表2に記載の登録基準は、2型糖尿病経口治療に不応性とみなされる患者を含めるが、経口糖尿病治療を、本研究を通して継続する。研究は40週間継続する。
臨床試験2、表2
本研究は、スクリーニング来診に続いて3週間の導入期間からなるように設計されている。その後、患者は、メトホルミンあり又はなしでのインスリングラルギンでの前治療に加えて、GIP/GLP1アゴニスト又はプラセボを用いた40週間の無作為化二重盲検研究を開始する。インスリングラルギン用量を、検証された「目標に向けた治療アルゴリズム」を使用して、本研究を通して滴定した。患者を、およそ週間隔で、その後、およそ月間隔でフォローアップする。研究プロトコルには、標準の臨床方法を使用した、各来診時の血圧測定並びに研究開始時及び40週目の血清脂質プロファイルが含まれる。
本研究は、GIP/GLP1アゴニストの用量が、臨床試験投薬を使用して、2型糖尿病を患っている成人において、メトホルミンあり又はなしでの滴定インスリングラルギンに加えて、プラセボと比較して、ベースラインからのHbA1c低下及び体重減少に有用であり得ることを示す。
実施例3:GIP/GLP1アゴニストを使用した臨床試験
本研究は、プラセボと比較して、2型糖尿病を患っている患者における4回の週1回皮下注射として投与される実施例7のGIP/GLP1アゴニストの安全性及び忍容性を調べる4週間の複数回漸増用量研究である。研究する予め特定された安全性パラメータには、血圧が含まれる。
本研究は、プラセボと比較して、2型糖尿病を患っている患者における4回の週1回皮下注射として投与される実施例7のGIP/GLP1アゴニストの安全性及び忍容性を調べる4週間の複数回漸増用量研究である。研究する予め特定された安全性パラメータには、血圧が含まれる。
本研究は、GIP/GLP1アゴニストでの治療のための4つのコホートを含む。コホート1及び2は、それぞれ、0.3mg又は1mgの4回の固定用量を受ける。コホート3及び4は、表3に示されるように段階的な増分で毎週用量を受ける。
血糖コントロールが食事及び運動又は安定用量のメトホルミンで十分にコントロールされていない患者を登録するための基準を確立する。登録された患者のベースライン人数統計を以下の表4に示す。
血圧結果を以下の表5に提供する。
表5に見られるように、平均収縮期血圧及び平均拡張期血圧は、プラセボと比較して、GIP/GLP1コホートの各々で研究期間の終わりに低下した。
ペプチドの合成
実施例4
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号10)。
実施例4
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号10)。
配列番号10の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、K17、Aib20、D-Glu24、及びSer39は例外とする。
実施例4のペプチド主鎖は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fluorenylmethyloxycarbonyl、Fmoc)/tert-ブチル(tert-Butyl、t-Bu)化学を使用して、ペプチド合成装置Symphony X(Gyros Protein Technologies.Tucson,AZ)で合成される。
樹脂は、置換量0.3~0.4meq/gの1%DVB架橋ポリスチレン(Fmoc-Rink-MBHA Low Loading樹脂、100-200メッシュ、EMD Millipore)からなる。標準的な側鎖保護基が使用された。Fmoc-Lys(Mtt)-OHは、17位のリジンに使用され、Boc-Tyr(tBu)-OH)は1位のチロシンに使用される。各々のカップリングステップ(2×7分間)の前に、DMF中の20%のピペリジンを使用して、Fmoc基を除去する。標準的なアミノ酸カップリングは、全てFmocアミノ酸(0.3mM)、ジイソプロピルカルボジイミド(0.9mM)、及びOxyma(0.9mM)の等モル比を使用して、理論ペプチド負荷に対して9倍のモル過剰で、第1級アミンに1時間、第2級アミンに3時間実施される。例外は、Cα-メチル化アミノ酸へのカップリングであり、これは3時間カップリングされる。ペプチド主鎖の合成が完了した後、樹脂をDCMで6回徹底的に洗浄して、残留DMFを除去する。17位のリジンのMtt保護基は、DCM中で、30%ヘキサフルオロイソプロパノール(Oakwood Chemicals)処理を2回施して(40分処理×2回)、ペプチド樹脂から選択的に除去される。
脂肪酸リンカー部分のその後の結合は、2-[2-(2-Fmoc-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-酢酸(Fmoc-AEEA-OH、ChemPep,Inc.)、Fmoc-グルタミン酸α-t-ブチルエステル(Fmoc-Glu-OtBu、Ark Pharm,Inc.)、モノ-OtBu-エイコサン二酸(WuXi AppTec,Shanghai,China)のカップリングにより達成される。3倍過剰の試薬(AA:PyAOP:DIPEA=1:1:1mol/mol)が、1時間の長さの各カップリングに使用される。
合成が完了した後、ペプチド樹脂をDCMで洗浄し、徹底的に空気乾燥させる。乾燥樹脂を、室温で2時間、10mLの切断カクテル(トリフルオロ酢酸:水:トリイソプロピルシラン、95:2.5:2.5v/v)で処理する。樹脂を濾別し、各々2mLの無水T’FAで2回洗浄し、合わせた濾液を5倍過剰量の冷ジエチルエーテル(-20℃)で処理して、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド/エーテル懸濁液を3500rpmで2分間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルで更に2回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを20%のアセトニトリル/20%の酢酸/60%の水に可溶化し、100%アセトニトリル及び0.1%TFA/水バッファー系(30-50%アセトニトリル60分)の線形勾配でルナ5μmフェニル-ヘキシル調製用カラム(21×250mm、Phenomenex)により、RP-HPLCによって精製する。ペプチドの純度は、分析用RP-HPLCを使用して評価し、プーリング基準は、95%超である。化合物1の主なプールの純度は98.0%であることが分かる。最終主要生成物プールをその後凍結乾燥した結果、凍結乾燥されたペプチドTFA塩が生成された。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1657.2、計算値:M+3=1657.0)。
実施例5
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2
(配列番号11)
配列番号11の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20 D-Glu24、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2
(配列番号11)
配列番号11の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20 D-Glu24、及びSer39は例外とする。
配列番号11による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1642.6、計算値:M+3=1642.8)。
実施例6
実施例6は、以下の記載によって表される化合物である。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2
(配列番号12)
実施例6は、以下の記載によって表される化合物である。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH 2
(配列番号12)
配列番号12の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、及びSer39は例外とする。
配列番号12による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1651.8、計算値:M+3=1652.2)。
実施例7
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号13)
配列番号13の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24 αMeY25、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号13)
配列番号13の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24 αMeY25、及びSer39は例外とする。
配列番号13による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1642.5、計算値:M+3=1642.1)。
実施例8
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号14)
配列番号14の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号14)
配列番号14の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、及びSer39は例外とする。
配列番号14による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1626.1、計算値:M+3=1626.1)。
実施例8
Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号21)
配列番号21の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、K17、Aib20、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号21)
配列番号21の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、K17、Aib20、及びSer39は例外とする。
配列番号21による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1602.5、計算値:M+3=1602.8)。
実施例10
Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号22)
配列番号22の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeL13、K17、Aib20、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号22)
配列番号22の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeL13、K17、Aib20、及びSer39は例外とする。
配列番号22による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1626.8、計算値:M+3=1626.8)。
実施例11
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号23)
配列番号23の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、及びSer39は例外とする。
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号23)
配列番号23の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、及びSer39は例外とする。
配列番号23による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1626.6、計算値:M+3=1626.8)。
実施例12
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号24)
配列番号24の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを用いて以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、及びSer39は例外とする。
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号24)
配列番号24の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを用いて以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、及びSer39は例外とする。
配列番号24による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1602.4、計算値:M+3=1602.8)。
実施例13
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号25)
配列番号25の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、αMeY25、及びSer39は例外とする。
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2 (配列番号25)
配列番号25の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、αMeY25、及びSer39は例外とする。
配列番号25による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1631.3、計算値:M+3=1631.5)。
実施例14
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2
(配列番号26)
配列番号26の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、αMeY25、及びSer39は例外とする。
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH 2
(配列番号26)
配列番号26の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、αMeY25、及びSer39は例外とする。
配列番号26による化合物は、実質的に、実施例4の手順で記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1626.5、計算値:M+3=1626.8)。
ペプチドの合成
実施例15
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 12 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 12 -CO 2 H)SSGAPPPS-NH 2 (配列番号41)。
実施例15
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 12 -CO 2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 12 -CO 2 H)SSGAPPPS-NH 2 (配列番号41)。
配列番号41の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、これらのアミノ酸残基の構造が拡張されている、残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
実施例15のペプチド主鎖は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)/tert-ブチル(t-Bu)化学を使用して、Symphonyマルチプレックスペプチド合成機装置(Gyros Protein Technologies.Tucson,AZ)で合成される。
樹脂は、置換量0.35mmol/gの1%DVB架橋ポリスチレン(Fmoc-Rink-MBHA Low Loading樹脂、100~200メッシュ、EMD Millipore)からなる。標準的な側鎖保護基が使用された。Fmoc-Lys(Mtt)-OHは、17及び31位のリジン残基に使用され、Boc-Tyr(tBu)-OH)は、1位のチロシン残基に使用された。各々のカップリングステップ(2×7分間)の前に、DMF中の20%のピペリジンを使用して、Fmoc基を除去する。全ての標準的なアミノ酸カップリングは、Fmocアミノ酸(DMF中0.3mM)、ジイソプロピルカルボジイミド(DCM中0.9mM)、及びオキシマ(DMF中0.9mM)の等モル比を使用して、理論ペプチド負荷に対して9倍のモル過剰で、1時間実施される。例外は、Cα-メチル化アミノ酸へのカップリングであり、これは3時間カップリングされる。ペプチド主鎖の合成が完了した後、樹脂をDCMで徹底的に洗浄して、残留DMFを除去する。17及び31位のリジン残基上のMtt保護基は、DCM中の30%ヘキサフルオロイソプロパノール(Oakwood Chemicals)(3×1時間処理)を用いてペプチド樹脂から選択的に除去され、樹脂は、DCM及びDMFで徹底的に洗浄される。
リンカー部分のその後の結合は、標準的なカップリング及び脱保護反応のための上記手順に従って、2-[2-(2-Fmoc-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-酢酸(Fmoc-AEEA-OH、ChemPep,Inc.)及びFmoc-グルタミン酸α-t-ブチルエステル(Fmoc-Glu-OtBu、Ark Pharm,Inc.)の段階的カップリングによって達成される。最終的なFmoc保護基の除去後、モノ-OtBu-テトラデカン二酸(WuXi AppTec、Shanghai,China)を、1:1のDCM/DMF中の4倍過剰の脂肪酸、ジイソプロピルカルボジイミド、及びオキシマ(1:1:1mol/mol/mol)を使用して一晩カップリングする。合成が完了した後、ペプチド-樹脂をDCMで洗浄し、次いで真空下で徹底的に乾燥させる。
乾燥樹脂を、室温で2時間、10mLの切断カクテル(トリフルオロ酢酸:水:トリイソプロピルシラン、95:2.5:2.5v/v)で処理する。樹脂を濾別し、各々2mLの無水T’FAで2回洗浄し、合わせた濾液を5倍過剰量の冷ジエチルエーテル(-20℃)で処理して、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド/エーテル懸濁液を3500rpmで2分間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルで更に2回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを20mLの20%アセトニトリル/20%の酢酸/60%の水に可溶化し、100%アセトニトリル及び0.1%TFA/水緩衝系(60分で35~55%アセトニトリル)の線形勾配で、SymmetryPrep 7μm C18分取カラム(19×300mm、Waters)で、RP-HPLCによって精製する。ペプチドの純度は、分析用RP-HPLCを使用して評価し、プーリング基準は、95%超である。実施例14の主要プール純度は、96.0%であることが分かる。最終主要生成物プールをその後凍結乾燥した結果、凍結乾燥されたペプチドTFA塩が生成された。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1853.9、計算値:M+3=1854.1)。
実施例16
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH 2 (配列番号17)
配列番号17の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH 2 (配列番号17)
配列番号17の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
配列番号17による化合物は、4-(9-カルボキシ-ノニルオキシ)安息香酸tert-ブチルエステル(WuXi AppTec、Shanghai,China)が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例15の手順によって記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1887.1、計算値:M+3=1887.4)。
実施例17
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH 2 (配列番号18)
配列番号18の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH 2 (配列番号18)
配列番号18の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
配列番号18による化合物は、4-(4-ヨードフェニル)酪酸(WuXi AppTec、Shanghai,China)が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例15の手順によって記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1875.1、計算値:M+3=1875.2)。
実施例18
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH 2 (配列番号19)
配列番号19の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH 2 (配列番号19)
配列番号19の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
配列番号19による化合物は、4-(4-tert-ブチルフェニル)酪酸(WuXi AppTec、Shanghai,China)が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例15の手順によって記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1828.3、計算値:M+3=1828.7)。
実施例19
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 10 -CH 3 )AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 10 -CH 3 )SSGAPPPS-NH 2 (配列番号19)。
配列番号19の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 10 -CH 3 )AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 10 -CH 3 )SSGAPPPS-NH 2 (配列番号19)。
配列番号19の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを使用して以下に示し、但し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25、K31、及びSer39は例外とする。
配列番号19による化合物は、ラウリン酸(Sigma Aldrich)が最終カップリングステップにおいて使用されたことを除いて、実質的に実施例15の手順によって記載されるように調製される。分子量はLC-MSによって決定される(実測値:M+3=1815.1、計算値:M+3=1815.4)。
結合アッセイ
グルカゴン(Gcgと称される)は、Eli Lilly and Companyで調製された標準試料である。GLP-1、7-36-NH2(GLP-1と称される)は、CPC Scientific(Sunnyvale,CA、純度97.2%、100%DMSO中100μMアリコート)から取得する。GIP1-42(GIPと称される)は、上述のように、ペプチド合成及びHPLCクロマトグラフィーを用いてLilly Research Laboratoriesで調製する(>80%純度、100%DMSO中100μMアリコート)。[125I]放射標識Gcg、GLP-1、又はGIPは、[125I]-ラクトペルオキシダーゼを使用して調製され、Perkin Elmer(Boston,MA)から入手する。
グルカゴン(Gcgと称される)は、Eli Lilly and Companyで調製された標準試料である。GLP-1、7-36-NH2(GLP-1と称される)は、CPC Scientific(Sunnyvale,CA、純度97.2%、100%DMSO中100μMアリコート)から取得する。GIP1-42(GIPと称される)は、上述のように、ペプチド合成及びHPLCクロマトグラフィーを用いてLilly Research Laboratoriesで調製する(>80%純度、100%DMSO中100μMアリコート)。[125I]放射標識Gcg、GLP-1、又はGIPは、[125I]-ラクトペルオキシダーゼを使用して調製され、Perkin Elmer(Boston,MA)から入手する。
安定的にトランスフェクトされた細胞株は、受容体cDNAをpcDNA3発現プラスミドにサブクローニングし、ヒト胚腎臓(human embryonic kidney、HEK)293(hGcgR及びhGLP-1R)又はチャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary、CHO)(hGIPR)細胞にトランスフェクトした後、Geneticin(hGLP-1R及びhGIPR)又はハイグロマイシンB(hGcgR)で選択することによって調製される。
粗細胞膜の調製には2つの方法が使用される。
方法1:Tris HCl(pH7.5)50mM、及びRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤(EDTA含有)を含有する低張緩衝液中で凍結細胞ペレットを氷上溶解させる。Teflon(登録商標)内筒を備えた、ガラス製Potter-Elvehjemホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を25回撹乱する。ホモジネートを4℃、1100×gで10分間、遠心分離する。上清を収集し、氷上で保存する一方で、ペレットを均質化緩衝液に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジネートを1100×gで10分間、遠心分離する。第2の上清を第1の上清と合わせ、35000×g、4℃で1時間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を約1~3mg/mLで含有する均質化緩衝液で再懸濁し、液体窒素中で急速凍結し、使用するまでアリコートとして-80℃の冷凍庫内で貯蔵する。
方法2:Tris HCl(pH7.5)を50mM、MgCl2を1mM、Roche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤(EDTA未含有)、及びDNAse I(インビトロゲン)を25ユニット/ml含有する低張緩衝液中で、凍結細胞ペレットを氷上溶解させる。Teflon(登録商標)内筒を備えたガラス製Potter-Elvehjemホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を20~25回撹乱する。ホモジネートを4℃、1800×gで15分間、遠心分離する。上清を収集し、氷上で保存する一方で、ペレットを均質化緩衝液(DNAse Iを含まない)に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジネートを1800×gで15分間、遠心分離する。第2の上清を第1の上清と合わせ、追加で1800×gで15分間、遠心分離する。次に上清全体を4℃、25000×gで30分間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を約1~3mg/mLで含有する均質化緩衝液(DNAse Iを含まない)に再懸濁し、使用するまでアリコートとして-80℃の冷凍庫内で貯蔵する。
結合判定方法
様々な受容体/放射性リガンド相互作用の平衡結合解離定数(Kd)は、[125I]ストック材料のプロパノール含有量が多いため、飽和結合ではなく、相同競合結合分析から判定される。受容体調製物について決定されたKd値は次のとおりであった:hGcgR(3.9nM)、hGLP-1R(1.2nM)、及びhGIPR(0.14nM)。
様々な受容体/放射性リガンド相互作用の平衡結合解離定数(Kd)は、[125I]ストック材料のプロパノール含有量が多いため、飽和結合ではなく、相同競合結合分析から判定される。受容体調製物について決定されたKd値は次のとおりであった:hGcgR(3.9nM)、hGLP-1R(1.2nM)、及びhGIPR(0.14nM)。
[ 125 I]-グルカゴン結合
小麦胚芽凝集素(wheat germ agglutinin、WGA)ビーズ(Perkin Elmer)を有するシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay、SPA)形式を用いて、ヒトGcg受容体結合アッセイを実施する。結合緩衝液は、pHが7.4である25mMの4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン(Research Products)、0.003%(w/v)のポリエチレンソルビタンモノラウレート(TWEEN(登録商標)-20)、及びEDTAを含まないRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びGcgを解凍し、100%DMSO中で3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液又は未標識のGcg対照(非特異的結合又はNSB、1μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物又はDMSOを移す。次に、50μLの[125I]-Gcg(0.15nM最終)、50μLのヒトGcgR膜(1.5μg/ウェル)、及び50μLのWGA SPAビーズ(80~150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で12時間インキュベーション/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的には、1150nM~0.058nMであり、対照Gcgは、1000nM~0.05nMである。
小麦胚芽凝集素(wheat germ agglutinin、WGA)ビーズ(Perkin Elmer)を有するシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay、SPA)形式を用いて、ヒトGcg受容体結合アッセイを実施する。結合緩衝液は、pHが7.4である25mMの4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン(Research Products)、0.003%(w/v)のポリエチレンソルビタンモノラウレート(TWEEN(登録商標)-20)、及びEDTAを含まないRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びGcgを解凍し、100%DMSO中で3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液又は未標識のGcg対照(非特異的結合又はNSB、1μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物又はDMSOを移す。次に、50μLの[125I]-Gcg(0.15nM最終)、50μLのヒトGcgR膜(1.5μg/ウェル)、及び50μLのWGA SPAビーズ(80~150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で12時間インキュベーション/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的には、1150nM~0.058nMであり、対照Gcgは、1000nM~0.05nMである。
[ 125 I]-GLP-1結合
ヒトGLP-1受容体結合アッセイは、WGAビーズを用いたSPAフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、pHが7.4である25mMのHEPES、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン、0.003%(w/v)のTWEEN(登録商標)-20、及びEDTAを含まないRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びGLP-1を解凍し、100%DMSOで3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液又は未標識のGLP-1対照(非特異的結合又はNSB、0.25μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物又はDMSOを移す。次に、50μLの[125I]-GLP-1(0.15nM最終)、50μLのヒトGLP-1R膜(0.5μg/ウェル)、及び50μLのWGA SPAビーズ(100~150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で5~12時間インキュベート/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的に、1150nM~0.058nMであり、対照GLP-1は250nM~0.013nMである。
ヒトGLP-1受容体結合アッセイは、WGAビーズを用いたSPAフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、pHが7.4である25mMのHEPES、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン、0.003%(w/v)のTWEEN(登録商標)-20、及びEDTAを含まないRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びGLP-1を解凍し、100%DMSOで3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液又は未標識のGLP-1対照(非特異的結合又はNSB、0.25μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物又はDMSOを移す。次に、50μLの[125I]-GLP-1(0.15nM最終)、50μLのヒトGLP-1R膜(0.5μg/ウェル)、及び50μLのWGA SPAビーズ(100~150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で5~12時間インキュベート/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的に、1150nM~0.058nMであり、対照GLP-1は250nM~0.013nMである。
[125I]-GIP結合
ヒトGIP受容体結合アッセイは、WGAビーズを用いたSPAフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、25mMのHEPES(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン、0.003%(w/v)TWEEN(登録商標)-20、及び無EDTAのRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びGIPを解凍し、100%DMSO中で3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液又は未標識のGIP対照(非特異的結合又はNSB、0.25μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物又はDMSOを移す。次に、50μLの[125I]-GIP(0.075~0.15nM最終)、50μLのヒトGIPR膜(3μg/ウェル)、及び50μLのWGA SPAビーズ(100~150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で2.5~12時間インキュベーション/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的には、1150~0.058nM又は115nM~0.0058nMであり、対照GIPは、250nM~0.013nMである。
ヒトGIP受容体結合アッセイは、WGAビーズを用いたSPAフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、25mMのHEPES(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン、0.003%(w/v)TWEEN(登録商標)-20、及び無EDTAのRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチド及びGIPを解凍し、100%DMSO中で3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液又は未標識のGIP対照(非特異的結合又はNSB、0.25μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物又はDMSOを移す。次に、50μLの[125I]-GIP(0.075~0.15nM最終)、50μLのヒトGIPR膜(3μg/ウェル)、及び50μLのWGA SPAビーズ(100~150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で2.5~12時間インキュベーション/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線で試験されたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、典型的には、1150~0.058nM又は115nM~0.0058nMであり、対照GIPは、250nM~0.013nMである。
結合アッセイデータ分析
ペプチド、Gcg、GLP-1、又はGIPの濃度曲線のCPM生データを、個々のCPM値から非特異的結合(未標識Gcg、GLP-1、又はGIPがそれぞれ過剰に存在する場合の結合)を減算し、同じく非特異的結合を減算して補正された総結合シグナルで除算することで、阻害パーセントに変換する。4パラメータ(曲線最大値、曲線最小値、IC50、ヒル勾配)非線形回帰ルーチン(Genedata Screener、バージョン12.0.4、Genedata AG、Basal,Switzerland)を使用してデータを分析する。親和性定数(Ki)は、式Ki=IC50/(1+D/Kd)に基づき絶対IC50値から計算される。式中、Dは実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、IC50は結合の50%阻害を引き起こす濃度であり、Kdは放射性リガンドの平衡結合解離定数である(上述)。Ki値は幾何平均として報告され、誤差は平均の標準誤差(standard error of the mean、SEM)として表され、nは独立した複製回数(異なる日に実施されたアッセイで判定)と等しい。幾何平均は次のように計算される:
幾何平均=10(Log Ki値の加算平均))
各受容体及び各種におけるKi比(天然対照ペプチドのKi/試験化合物のKi)が計算される。Ki比は、天然対照ペプチドに対する、ペプチドの見かけの親和性の迅速な指標である。Ki比<1であることは、試験ペプチドが受容体に対して天然ペプチドより低い親和性(より高いKi値)を有することを示す。一方、Ki比>1であることは、試験ペプチドが受容体に対して天然ペプチドよりも高い親和性(より低いKi値)を有することを示す。
ペプチド、Gcg、GLP-1、又はGIPの濃度曲線のCPM生データを、個々のCPM値から非特異的結合(未標識Gcg、GLP-1、又はGIPがそれぞれ過剰に存在する場合の結合)を減算し、同じく非特異的結合を減算して補正された総結合シグナルで除算することで、阻害パーセントに変換する。4パラメータ(曲線最大値、曲線最小値、IC50、ヒル勾配)非線形回帰ルーチン(Genedata Screener、バージョン12.0.4、Genedata AG、Basal,Switzerland)を使用してデータを分析する。親和性定数(Ki)は、式Ki=IC50/(1+D/Kd)に基づき絶対IC50値から計算される。式中、Dは実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、IC50は結合の50%阻害を引き起こす濃度であり、Kdは放射性リガンドの平衡結合解離定数である(上述)。Ki値は幾何平均として報告され、誤差は平均の標準誤差(standard error of the mean、SEM)として表され、nは独立した複製回数(異なる日に実施されたアッセイで判定)と等しい。幾何平均は次のように計算される:
幾何平均=10(Log Ki値の加算平均))
各受容体及び各種におけるKi比(天然対照ペプチドのKi/試験化合物のKi)が計算される。Ki比は、天然対照ペプチドに対する、ペプチドの見かけの親和性の迅速な指標である。Ki比<1であることは、試験ペプチドが受容体に対して天然ペプチドより低い親和性(より高いKi値)を有することを示す。一方、Ki比>1であることは、試験ペプチドが受容体に対して天然ペプチドよりも高い親和性(より低いKi値)を有することを示す。
n=1/xは、複製総数(x)のうち、平均を表すのに1つの値のみが用いられることを意味する。SEMは、n=2以上の非適合結果が存在する場合にのみ計算される。平均は、幾何平均として表し、平均値の標準誤差(SEM)及び複製回数(n)を括弧内に示す。
カゼイン存在下でのcAMP薬理機能アッセイ
cAMPアッセイを1セット追加で、ヒトGLP-1受容体(GLP-1R)、胃抑制ペプチド受容体(gastric inhibitory peptide receptor、GIPR)、グルカゴン受容体(Glucagon receptor、GcgR)を発現するHEK293細胞で実施した。hGLP1R/GIPRペプチドの薬理活性は、ヒトGLP-1受容体(GLP-1R)、胃抑制ペプチド受容体(GIPR)、又はGLP-2受容体(GLP-2R)を安定して発現するHEK293細胞で判定される。20μlのアッセイ容積中、0.1%のカゼイン(Sigmaカタログ番号C4765)、250μMのIBMX、1X GlutaMAX(商標)(Gibcoカタログ番号35050)、及び20mMのHEPES(HyCloneカタログ番号SH30237.01)を補充した、DMEM(Gibcoカタログ番号31053)中のテストペプチドで、細胞株を過剰発現(20μl)する各受容体を処理する。室温で60分インキュベーションした後生じた、細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRFアッセイキット(62AM4PEJ)を用いて定量的に判定する。次に、cAMP-d2接合体(20μl)を含むLysis緩衝液と抗体である抗cAMP-Eu3+-クリプテート(20μl)を加えて、cAMPレベルを測定する。室温で1時間培養した後、HTRFシグナルをEnvision 2104プレートリーダー(PerkinElmer)で検出する。620nm及び665nmで蛍光発光を測定し、620nm及び665nmでのその比率を計算した後、cAMP標準曲線を使用してウェル当たりのnM cAMPに変換する。化合物の投与量応答曲線を、最小値(緩衝液のみ)と最大値(各コントロールリガンドの最大濃度)に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた4パラメータ非線形回帰を用いて解析する(Genedata Screener 13)。EC50は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。4パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対EC50値を求める。
cAMPアッセイを1セット追加で、ヒトGLP-1受容体(GLP-1R)、胃抑制ペプチド受容体(gastric inhibitory peptide receptor、GIPR)、グルカゴン受容体(Glucagon receptor、GcgR)を発現するHEK293細胞で実施した。hGLP1R/GIPRペプチドの薬理活性は、ヒトGLP-1受容体(GLP-1R)、胃抑制ペプチド受容体(GIPR)、又はGLP-2受容体(GLP-2R)を安定して発現するHEK293細胞で判定される。20μlのアッセイ容積中、0.1%のカゼイン(Sigmaカタログ番号C4765)、250μMのIBMX、1X GlutaMAX(商標)(Gibcoカタログ番号35050)、及び20mMのHEPES(HyCloneカタログ番号SH30237.01)を補充した、DMEM(Gibcoカタログ番号31053)中のテストペプチドで、細胞株を過剰発現(20μl)する各受容体を処理する。室温で60分インキュベーションした後生じた、細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRFアッセイキット(62AM4PEJ)を用いて定量的に判定する。次に、cAMP-d2接合体(20μl)を含むLysis緩衝液と抗体である抗cAMP-Eu3+-クリプテート(20μl)を加えて、cAMPレベルを測定する。室温で1時間培養した後、HTRFシグナルをEnvision 2104プレートリーダー(PerkinElmer)で検出する。620nm及び665nmで蛍光発光を測定し、620nm及び665nmでのその比率を計算した後、cAMP標準曲線を使用してウェル当たりのnM cAMPに変換する。化合物の投与量応答曲線を、最小値(緩衝液のみ)と最大値(各コントロールリガンドの最大濃度)に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた4パラメータ非線形回帰を用いて解析する(Genedata Screener 13)。EC50は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。4パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対EC50値を求める。
実施例及び比較分子の固有の効力を判定するために、均一系時間分解蛍光測定法を使用してアッセイを実施し、それは、非特異的ブロッカーとして(血清アルブミンの代わりに)カゼインが存在する中で実施され、このカゼインは、分析された分子の脂肪酸部分と相互作用しない。
細胞内cAMPレベルは、標準曲線を使用して外挿によって判定される。化合物の投与量応答曲線を、最小値(緩衝液のみ)及び最大値(各対照リガンドの最大濃度)に正規化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた4パラメータ非線形回帰(Genedata Screener 13)を使用して分析する。EC50は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。幾何平均計算の各相対EC50値は、カーブフィッティングから判定される。
化合物の濃度応答曲線を、最小値(緩衝液のみ)と最大値(各対照リガンドの最大濃度)に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた4パラメータ非線形回帰フィットを用いて解析する(Genedata Screener 13)。EC50は、投与量応答曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。
EC50要約統計量は次のように計算される。
幾何平均:
GM=10^(log10の加算平均をEC50値に変換)
幾何平均:
GM=10^(log10の加算平均をEC50値に変換)
平均の標準誤差は、次のように報告される。
SEM=幾何平均×(log10変換EC50値の標準偏差/実行回数の平方根)×10のloge
SEM=幾何平均×(log10変換EC50値の標準偏差/実行回数の平方根)×10のloge
対数変換は、EC50値が算術スケールではなく、乗算スケールにあることを説明付ける。
テストペプチド、天然リガンドGIP及びGLP-1、ベースライン(最小)として緩衝液のみ、そして各GIP及びGLP-1標準の最高濃度を計算の最大値として使用し、アッセイを各日実施する。説明すると、実施例4によって示されるように、テストペプチドでは、アッセイを8回実施する。誤解を避けるために、表3のhGIPアミド及びhGLP-1アミドEC50は、一連の18アッセイ値の幾何平均値の例であり、緩衝液ゼロに対して、値が毎日異なる。したがって、各実施例は、これらの値の幾何平均を使用して実施例アッセイを正規化する。
表8のデータで示されているように、実施例の化合物は、0.1%カゼインの存在下で、ヒトGLP-1R及びGIPRからのcAMPを刺激する。
アミノ酸配列
配列番号1
GIP(ヒト)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
配列番号2
GLP-1(7-36)(ヒト)
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
配列番号3
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14D-X16X17AX1X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31
配列番号4
PX32X33X34-R2
配列番号5
PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2
配列番号6
PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2
配列番号7
K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2
配列番号8
K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2
配列番号9
K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2
配列番号10
実施例3
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号11
実施例4
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号12
実施例5
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号13
実施例6
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号14
実施例7
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号15
PSSG-R2
配列番号16
PSSGAPPPS-R2
配列番号17
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2
配列番号18
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2
配列番号19
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2
配列番号20
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2
配列番号21
Y-(Aib)-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-(Aib)-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号22
Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号23
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号24
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号25
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号26
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号27
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
配列番号28
X31SSG
配列番号29
X31SSG-R3
配列番号30
X31SSGX35PPPX39
配列番号31
X31SSGX35PPPX39R3
配列番号32
X31SSGX35PPPX39X40
配列番号33
X31SSGX35PPPX39X40R3
配列番号34
PSSG
配列番号35
PSSG-R3
配列番号36
PSSGX35PPPX39
配列番号37
PSSGX35PPPX39R3
配列番号38
PSSGX35PPPX39X40
配列番号39
PSSGX35PPPX39X40R3
配列番号40
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
配列番号41
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2
配列番号1
GIP(ヒト)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
配列番号2
GLP-1(7-36)(ヒト)
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
配列番号3
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14D-X16X17AX1X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31
配列番号4
PX32X33X34-R2
配列番号5
PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2
配列番号6
PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2
配列番号7
K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2
配列番号8
K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2
配列番号9
K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2
配列番号10
実施例3
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号11
実施例4
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号12
実施例5
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号13
実施例6
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号14
実施例7
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号15
PSSG-R2
配列番号16
PSSGAPPPS-R2
配列番号17
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2
配列番号18
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2
配列番号19
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2
配列番号20
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2
配列番号21
Y-(Aib)-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-(Aib)-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号22
Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号23
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号24
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号25
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号26
(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号27
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
配列番号28
X31SSG
配列番号29
X31SSG-R3
配列番号30
X31SSGX35PPPX39
配列番号31
X31SSGX35PPPX39R3
配列番号32
X31SSGX35PPPX39X40
配列番号33
X31SSGX35PPPX39X40R3
配列番号34
PSSG
配列番号35
PSSG-R3
配列番号36
PSSGX35PPPX39
配列番号37
PSSGX35PPPX39R3
配列番号38
PSSGX35PPPX39X40
配列番号39
PSSGX35PPPX39X40R3
配列番号40
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
配列番号41
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2
Claims (76)
- 難治性2型糖尿病の治療を必要とする患者における難治性2型糖尿病を治療する方法であって、前記患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。
- 前記患者が2型糖尿病を少なくとも8年間患っている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者のHbA1c目標値が7%未満である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者のHbA1c目標値が5.7%以下である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のHbA1cが10%超である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のHbA1cが11%超である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の年齢が少なくとも46歳である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の年齢が少なくとも60歳である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がSGLT2阻害剤を服用している、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がメトホルミンを服用している、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が基礎インスリンを投与されない、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者はメトホルミン及びSGLT2阻害剤を服用している間にHbA1c目標値に到達することができない、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩での治療が少なくとも40週間継続する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が前記GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を少なくとも50週間投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が前記GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を少なくとも2年間投与される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が非肥満である、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が併発高血圧を患っている、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が併発低HDL-Cを患っている、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が併発肥満を患っている、請求項1~15又は16~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも2つの心血管リスク因子を有する、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が心血管リスク因子を有しない、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が2型糖尿病を少なくとも10年間患っている、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 高血圧の治療を必要とする患者における高血圧を治療する方法であって、前記患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。
- 前記患者が2型糖尿病を少なくとも8年間患っている、請求項23に記載の方法。
- 前記患者が難治性2型糖尿病を患っている、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記患者のHbA1c目標値が7%未満である、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記患者のHbA1c目標値が5.7%以下である、請求項23~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のHbA1cが10%超である、請求項23~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のHbA1cが11%超である、請求項23~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の年齢が少なくとも46歳である、請求項23~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の年齢が少なくとも60歳である、請求項23~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がSGLT2阻害剤を服用している、請求項23~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がメトホルミンを服用している、請求項23~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が基礎インスリンを投与されない、請求項23~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者はメトホルミン及びSGLT2阻害剤を服用している間にHbA1c目標値に到達することができない、請求項23~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニストでの治療が少なくとも40週間継続する、請求項23~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が併発肥満を患っている、請求項23~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が非肥満である、請求項23~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が併発低HDL-Cを患っている、請求項23~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも2つの心血管リスク因子を有する、請求項23~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高血圧が高血圧クリーゼである、請求項23~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が高血圧クリーゼを予防する、請求項23~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が脳卒中を予防する、請求項23~42のいずれか一項に記載の方法。
- HDL-Cの上昇を必要とする患者におけるHDL-Cを上昇させるための方法であって、前記患者に、有効量のGIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩を週1回投与することを含む、方法。
- 前記患者が2型糖尿病を少なくとも8年間患っている、請求項44に記載の方法。
- 前記患者が難治性2型糖尿病を患っている、請求項44又は45に記載の方法。
- 前記患者の年齢が少なくとも46歳である、請求項44~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の年齢が少なくとも60歳である、請求項44~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がSGLT2阻害剤を服用している、請求項44~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がメトホルミンを服用している、請求項44~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が基礎インスリンを投与されない、請求項44~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニストでの治療が少なくとも40週間継続する、請求項44~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が非肥満である、請求項44~52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも2つの心血管リスク因子を有する、請求項44~53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が併発高血圧を患っている、請求項44~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニストの投与が少なくとも50週間継続する、請求項44~53のいずれか一項に記載の方法。
- GIP/GLP1アゴニストの週1回の投与が少なくとも2年間継続される、請求項44~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物が、以下の式、
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27
X28X29X30X31(配列番号3)のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1が、不在であるか、又はN末端アミノ基のAc修飾であり、
X1が、Y、H、D-Tyr、F、desH、及びdesYからなる群から選択され、
X2が、Aib、αMeP、A、P、及びD-Alaからなる群から選択されるか、又は
X1及びX2が結合して、desH-ψ[NHCO]-Aibを形成し、
X3が、E、N、Aad、及びcTAからなる群から選択され、
X6が、F、αMeF、及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、及びD-Serからなる群から選択され、
X12が、I、S、D-Ile、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X14が、L及びKからなる群から選択され、ここで、KがC16-C22脂肪酸にコンジュゲートされており、前記脂肪酸がリンカーを介して前記Kに任意選択でコンジュゲートされ、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17が、K、Q、I、及びC16-C22脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択され、ここで、前記脂肪酸がリンカーを介して前記アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
X19が、Q、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、αMeK、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22が、F及びαMeFからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、V、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X25が、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26が、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27が、L、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、D-Glu、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X30が、C、G、G-R2、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2Hからなる群から選択され、
X31が、不在であるか、又はPX32X33X34-R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号6)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2(配列番号7)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号8)、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号9)からなる群から選択され、式中、
X32が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X33が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X34が、G、C、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X35が、A又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X36が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X37が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X38が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X39が、C、S、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X40が、C及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
qが、14、15、16、17、18、19、及び20からなる群から選択され、
R2が、C末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がNH2であるか、又は不在であり、
X30がG-R2である場合、X31が不在であり、
X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちの1つ以下が脂肪酸を含む置換基であってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つ以下がCであってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つがCである場合、X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物が、以下の式、
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27
X28X29X30X31(配列番号3)のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1が、不在であるか、又はN末端アミノ基のAc修飾であり、
X1が、Y、H、D-Tyr、F、desH、及びdesYからなる群から選択され、
X2が、Aib、αMeP、A、P、及びD-Alaからなる群から選択されるか、又は
X1及びX2が結合して、desH-ψ[NHCO]-Aibを形成し、
X3が、E、N、Aad、及びcTAからなる群から選択され、
X6が、F、αMeF、及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、及びD-Serからなる群から選択され、
X12が、I、S、D-Ile、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X14が、L及びKからなる群から選択され、ここで、KがC16-C22脂肪酸にコンジュゲートされており、前記脂肪酸がリンカーを介して前記Kに任意選択でコンジュゲートされ、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17が、K、Q、I、及びC16-C22脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択され、ここで、前記脂肪酸がリンカーを介して前記アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
X19が、Q、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、αMeK、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22が、F及びαMeFからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、V、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X25が、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26が、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27が、L、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、D-Glu、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X30が、C、G、G-R2、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2Hからなる群から選択され、
X31が、不在であるか、又はPX32X33X34-R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号6)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2(配列番号7)、K[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号8)、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号9)からなる群から選択され、式中、
X32が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X33が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X34が、G、C、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X35が、A又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X36が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X37が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X38が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X39が、C、S、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X40が、C及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
qが、14、15、16、17、18、19、及び20からなる群から選択され、
R2が、C末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がNH2であるか、又は不在であり、
X30がG-R2である場合、X31が不在であり、
X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちの1つ以下が脂肪酸を含む置換基であってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つ以下がCであってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つがCである場合、X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、請求項23~43のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物が、以下の式、
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27
X28X29X30X31(配列番号3)のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1が、不在であるか、又はN末端アミノ基のAc修飾であり、
X1が、Y、H、D-Tyr、F、desH、及びdesYからなる群から選択され、
X2が、Aib、αMeP、A、P、及びD-Alaからなる群から選択されるか、又は
X1及びX2が結合して、desH-ψ[NHCO]-Aibを形成し、
X3が、E、N、Aad、及びcTAからなる群から選択され、
X6が、F、αMeF、及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、及びD-Serからなる群から選択され、
X12が、I、S、D-Ile、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X14が、L及びKからなる群から選択され、ここで、KがC16-C22脂肪酸にコンジュゲートされており、前記脂肪酸がリンカーを介して前記Kに任意選択でコンジュゲートされ、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17が、K、Q、I、及びC16-C22脂肪酸にコンジュゲートされたアミノ酸からなる群から選択され、ここで、前記脂肪酸がリンカーを介して前記アミノ酸に任意選択でコンジュゲートされ、
X19が、Q、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、αMeK、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22が、F及びαMeFからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、V、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X25が、Y及びαMeYからなる群から選択され、
X26が、L、αMeL、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27が、L、I、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、D-Glu、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、A、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X30が、C、G、G-R2、及びK(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2Hからなる群から選択され、
X31が、不在であるか、又はPX32X33X34-R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号6)、K[(2-[2-(2-アミノ
-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34-R2(配列番号7)、K[(2-[2-(2-アミノ
-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39-R2(配列番号8)、及びK[(2-[2-(2-アミノ
-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2(配列番号9)からなる群から選択され、式中、
X32が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ
-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X33が、S又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X34が、G、C、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X35が、A又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X36が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X37が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X38が、P又はK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]であり、
X39が、C、S、及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
X40が、C及びK[(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]からなる群から選択され、
qが、14、15、16、17、18、19、及び20からなる群から選択され、
R2が、C末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がNH2であるか、又は不在であり、
X30がG-R2である場合、X31が不在であり、
X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちの1つ以下が脂肪酸を含む置換基であってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つ以下がCであってもよく、
X30、X34、X39、及びX40のうちの1つがCである場合、X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、及びX40のうちのいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、請求項44~57のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物が、以下の式、
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
(配列番号27)のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、S、αMeS,Aib、G、Dap、Ac5c、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13が、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、K(Z1)R6、OrnR2、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がNH2であり、
R6が、PSSG(配列番号34)、PSSG-R3(配列番号35)、PSSGX35PPPX39(配列番号36)、PSSGX35PPPX39R3(配列番号37)、PSSGX35PPPX39X40(配列番号38)、PSSGX35PPPX39X40R3(配列番号39)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの2つ及び2つのみが、KZ1又はK(Z1)R6であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、
請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物が、以下の式、
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
(配列番号27)のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、Aib、G、Dap、Ac5c、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13が、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、K(Z1)R6、OrnR2、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がNH2であり、
R6が、PSSG(配列番号34)、PSSG-R3(配列番号35)、PSSGX35PPPX39(配列番号36)、PSSGX35PPPX39R3(配列番号37)、PSSGX35PPPX39X40(配列番号38)、PSSGX35PPPX39X40R3(配列番号39)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの2つ及び2つのみが、KZ1又はK(Z1)R6であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、
請求項23~43のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物が、以下の式、
X1X2EGTX6TSDX10X11X12X13LDX16X17AQX20X21X22IX24X25LIX28GX30
(配列番号27)のもの、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X1が、Y及びR1Yからなる群から選択され、
R1が、N末端アミノ基のAc修飾であり、
X2が、Aibであり、
X6が、αMeF及びαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10が、4Pal、Y、αMeF、αMeF(2F)、αMeL、αMeV、Ac4c、Ac5c、Ac6c、Bip、1Nal、2Nal、OMeY、hTyr、Nle、V、4CPhe、ChG、ChA、Bzt、2FA、4TAA、2TA、3TA、及びKZ1からなる群から選択され、
X11が、S、αMeS、Aib、G、Dap、Ac5c、及びTleからなる群から選択され、
X12が、I及びKZ1からなる群から選択され、
X13が、αMeL及びαMeFからなる群から選択され、
X16が、Ornであり、
X17が、Q、I、及びKZ1からなる群から選択され、
X20が、Aib、Orn、4Pal、αMeF、Ac5c、及びAc6cからなる群から選択され、
X21が、E、KZ1、G、Orn、及び4Palからなる群から選択され、
X22が、F、2ClPhe、3ClPhe、2FPhe、3FPhe、3,5FPhe、1Nal、2Nal、αMeF(2F)、ChA、Bzt、及びαMeFからなる群から選択され、
X24が、D-Glu、E、G、及びKZ1からなる群から選択され、
X25が、Y、αMeY、αMeF、及びKZ1からなる群から選択され、
X28が、E、Orn、及びKZ1からなる群から選択され、
X30が、G、Orn、KZ1、K(Z1)R6、OrnR2、及びGR2からなる群から選択され、
R2が、X31、X31SSG(配列番号28)、X31SSG-R3(配列番号29)、X31SSGX35PPPX39(配列番号30)、X31SSGX35PPPX39R3(配列番号31)、X31SSGX35PPPX39X40(配列番号32)、X31SSGX35PPPX39X40R3(配列番号33)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がNH2であり、
R6が、PSSG(配列番号34)、PSSG-R3(配列番号35)、PSSGX35PPPX39(配列番号36)、PSSGX35PPPX39R3(配列番号37)、PSSGX35PPPX39X40(配列番号38)、PSSGX35PPPX39X40R3(配列番号39)、及びC末端基の修飾からなる群から選択され、ここで、前記修飾がNH2であり、
X31が、P及びKZ1からなる群から選択され、
X35が、A及びOrnからなる群から選択され、
X39が、S及びOrnからなる群から選択され、
X40が、KZ1であり、
R3が、C末端基の修飾であり、ここで、前記修飾がNH2であり、
X10、X12、X17、X21、X24、X25、X28、X30、X31、及びX40のうちの2つ及び2つのみが、KZ1又はK(Z1)R6であり、
Z1が、R5及び-R4R5からなる群から選択され、
R4が、リンカーであり、
R5が、脂肪酸である、
請求項44~57のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、及び配列番号14からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、及び配列番号14からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項23~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト又はその薬学的に許容される塩が、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、及び配列番号14からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項44~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩が、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、及び配列番号26からなる群から選択される、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩が、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、及び配列番号26からなる群から選択される、請求項23~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容される塩が、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、及び配列番号26からなる群から選択される、請求項44~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GIP/GLP1アゴニストが、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2(配列番号41)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号17)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号18)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号19)、及び
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2(配列番号19)からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニストが、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2(配列番号41)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ
-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号17)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号18)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号19)、及び
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2(配列番号19)からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項23~43のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニストが、
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)12-CO2H)SSGAPPPS-NH2(配列番号41)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号17)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-ヨードフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号18)、
Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-aMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-aMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-(4-(4-tert-ブチルフェニル)ブタノイル))SSGAPPPS-NH2(配列番号19)、及び
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGK((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)10-CH3)SSGAPPPS-NH2(配列番号19)からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項44~57のいずれか一項に記載の方法。 - 前記GIP/GLP1アゴニストが、GLP-CHO細胞β-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下を示す化合物と共投与される、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物である、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- GIP/GLP1アゴニストが、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物であり、GLP-CHO細胞β-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下を示す化合物の化合物と共投与される、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- GIP/GLP1アゴニストが、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物であり、GLP-CHO細胞β-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下を示す化合物の化合物と共投与される、請求項23~43のいずれか一項に記載の方法。
- GIP/GLP1アゴニストが、GLP-1R HEK293細胞膜グアノシン5’-(γ-チオ)三リン酸-[35S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物であり、GLP-CHO細胞β-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下を示す化合物の化合物と共投与される、請求項44~57のいずれか一項に記載の方法。
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