JP6920559B2 - Gip/glp1共アゴニスト化合物 - Google Patents
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Description
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31(配列番号3)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R1は、N末端アミノ基の修飾であり、修飾はAcおよび不在からなる群から選択され、
X1は、Y、H、D−Tyr、F、desH、およびdesYからなる群から選択され、
X2は、Aib、αMeP、A、P、およびD−Alaからなる群から選択され、またはX1とX2が結合して、desH−ψ[NHCO]−Aibを形成し、
X3は、E、N、Aad、およびcTAからなる群から選択され、
X6は、F、αMeF、およびαMeF(2F)からなる群から選択され、
X10は、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D−His、D−Tyr、cTA、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11は、S、αMeS、およびD−Serからなる群から選択され、
X12は、I、S、D−Ile、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X13は、Nle、Aib、L、αMeL、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X14は、LおよびKからなる群から選択され(ここでKがC16−C22脂肪酸に結合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Kと結合する)、
X16は、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17は、K、Q、I、およびC16−C22脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され(ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する)、
X19は、Q、A、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20は、Aib、Q、H、R、K、αMeK、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21は、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22は、FおよびαMeFからなる群から選択され、
X23は、I、L、A、G、F、H、E、V、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X24は、S、Aad、D−Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X25は、YおよびαMeYからなる群から選択され、
X26は、L、αMeL、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27は、L、I、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X28は、E、A、S、D−Glu、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X29は、Aib、G、A、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X30は、C、G、G−R2およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2Hからなる群から選択され、
X31は、不在か、またはPX32X33X34−R2(配列番号4)、PX32X33X34X35X36X37X38X39−R2(配列番号5)、PX32X33X34X35X36X37X38X39X40−R2(配列番号6)、K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]X32X33X34−R2(配列番号7)、K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39−R2(配列番号8)、およびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40−R2(配列番号9)からなる群から選択され、
(式中、
X32は、S、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]であり、
X33は、S、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]であり、
X34は、G、C、およびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]からなる群から選択され、
X35は、A、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]であり、
X36は、P、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]であり、
X37は、P、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]であり、
X38は、PまたはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]であり、
X39は、C、S、およびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]からなる群から選択され、
X40は、CおよびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]からなる群から選択される)、
qは、14、15、16、17、18、19、および20からなる群から選択され、
R2は、C末端基の修飾であり(ここで修飾はNH2であるか、または不在である)、
X30がG−R2である場合、X31は不在であり、
X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、およびX40のうちの1つが、脂肪酸を含む置換基であってよく、
X30、X34、X39、およびX40のうち、Cであるのは1つ以下であり、
X30、X34、X39、およびX40のいずれかがCの場合、X10、X12、X13、X14、X16、X17、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、およびX40のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
X17が、C16−C22脂肪酸に結合したアミノ酸(ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する)であり、
X30が、G−R2およびGからなる群より選択され、
X30がGの場合、X31は、PX32X33X34−R2(配列番号4)(式中、X32はSであり、X33はSであり、X34はG(配列番号297))、およびPX32X33X34X35X36X37X38X39−R2(配列番号5)(式中、X32はSであり、X33はSであり、X34はGであり、X35はAであり、X36はPであり、X37はPであり、X38はPであり、X39はSである(配列番号298))からなる群から選択される、
式Iの化合物(以下、「式III」の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D−His、D−Tyr、およびcTAからなる群から選択され、
X12が、I、S、およびD−Ileからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、およびαMeLからなる群から選択され、
X14が、L、およびKからなる群から選択され、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、およびRからなる群から選択され、
X19が、Q、およびAからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、およびαMeKからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、およびIからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、およびVからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D−Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、およびPからなる群から選択され、
X26が、L、およびαMeLからなる群から選択され、
X27が、L、およびIからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、およびD−Gluからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、およびAからなる群から選択され、
X30が、GおよびG−R2からなる群から選択され、
X30がGである場合、X31は、PX32X33X34−R2(配列番号4)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGである(配列番号297))およびPX32X33X34X35X36X37X38X39−R2(配列番号5)(式中、X32がSであり、X33がSであり、X34がGであり、X35がAであり、X36がPであり、X37がPであり、X38がPであり、X39がSである(配列番号298))からなる群から選択される、
式IIIおよび式IIIaの化合物(以下、「式IIIb」化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩である。
R1が、不在であり、
X1およびX2が、desH−ψ[NHCO]−Aibを形成するために結合せず、
X17が、C16−C22脂肪酸に結合するKである(ここで前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意で結合される)、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、およびYからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X14が、Lであり、
X16が、K、E、Orn、Dab、およびDapからなる群から選択され、
X17が、C16−C22脂肪酸に結合したKであり(ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意に結合している)、
X19が、Qであり、
X20が、Aibであり、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、およびEからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、S、Aad、D−Glu、およびEからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X28が、EおよびAからなる群から選択される、
式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X6が、αMeF(2F)であり、
X10が、Y、4−PaI、およびVからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X13が、L、Aib、およびαMeLからなる群から選択され、
X14が、Lであり、
X16が、E、K、およびOrnからなる群から選択され、
X17が、C16−C22脂肪酸に結合したKであり(ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意に結合している)、
X19が、Qであり、
X20が、Aibであり、
X21が、E、A、およびTからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、D−Gluであり、
X25が、YおよびαMeYからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X27が、Iであり、
X28が、Eであり、
X29が、Gであり、
X30が、Gであり、
X31が、PX32X33X34X35X36X37X38X39−R2(配列番号5)(式中、X32はSであり、X33はSであり、X34はGであり、X35はAであり、X36はPであり、X37はPであり、X38はPであり、X39はSである(配列番号298))である、
式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)a−(γ−Glu)b−CO−(CH2)q−CO2H、(式中、aは1または2であり、bは1または2であり、qは14〜20からなる群から選択される)。
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D−His、E、cTA、およびD−Tyrからなる群から選択され、
X12が、I、D−Ile、およびSからなる群から選択され、
X13が、Nle、Aib、L、およびαMeLからなる群から選択され、
X14が、Lであり、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、およびRからなる群から選択され、
X17が、K、Q、およびIからなる群から選択され、
X19が、QおよびAからなる群から選択され、
X20が、Aib、Q、H、R、K、およびαMeKからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、およびIからなる群から選択され、
X23が、I、L、A、G、F、H、E、およびVからなる群から選択され、
X24が、S、Aad、D−Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、およびPからなる群から選択され、
X26が、LおよびαMeLからなる群から選択され、
X27が、LおよびIからなる群から選択され、
X28が、E、A、S、およびD−Gluからなる群から選択され、
X29が、Aib、G、およびAからなる群から選択される、
式Iの化合物(以下、「式IV」の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、およびYからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X16が、K、E、Orn、Dab、およびDapからなる群から選択され、
X19が、Qであり、
X20が、AibおよびKからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、およびEからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X23が、Iであり、
X24が、S、Aad、D−Glu、およびEからなる群から選択され、
X26が、Lであり、
X28が、EおよびAからなる群から選択される、
式IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、およびYからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、Iであり、
X16が、K、E、Orn、Dab、およびDapからなる群から選択され、
X20が、Aibであり、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、およびEからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X24が、S、Aad、D−Glu、およびEからなる群から選択され、
X27が、Iであり、
X28が、EおよびAからなる群から選択される、
式IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X14が、Lであり、
X17が、K、Q、およびIからなる群から選択され、
X30が、G−R2およびGからなる群から選択され、
qが、16、18、および20からなる群から選択され、
X30がGの場合、X31が
PX32X33X34−R2(配列番号4)(式中、X32はSであり、X33はSであり、X34はGであり、R2は不在である(配列番号299)、またはX32はSであり、X33はSであり、X34はGであり、R2はNH2である(配列番号300))、および
PX32X33X34X35X36X37X38X39−R2(配列番号5)(式中、X32はSであり、X33はSであり、X34はGであり、X35はAであり、X36はPであり、X37はPであり、X38はPであり、X39はSであり、R2は不在である(配列番号301)、または、
X32はSであり、X33はSであり、X34はGであり、X35はAであり、X36はPであり、X37はPであり、X38はPであり、X39はSであり、R2はNH2である(配列番号302))からなる群から選択され、
X10、X12、X13、X14、X16、X19、X20、X21、X23、X24、X26、X27、X28、およびX29のいずれかがK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−γGlu−CO−(CH2)qCO2Hである、
式Iの化合物(以下、「式V」の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩である。
X1が、Yであり、
X2が、Aibであり、
X3が、Eであり、
X10が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、cTA、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X11が、Sであり、
X12が、I、D−Ile、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X16が、K、E、Orn、Dab、Dap、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X17が、KおよびIからなる群から選択され、
X19が、Q、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X20が、AibおよびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X21が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X22が、Fであり、
X24が、S、Aad、D−Glu、E、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X26が、LおよびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択され、
X27が、LおよびIからなる群から選択され、
X28が、E、A、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)qCO2Hからなる群から選択される、
式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
H−{NH−CH2−CH2−[O−CH2−CH2]p−O−(CH2)z−CO}r−OH、を有する(式中、pは1から12までの任意の整数であり、zは1から20までの任意の整数であり、rは1または2である)。
(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)a−(γ−Glu)b−CO−(CH2)q−CO2H(式中aは1または2であり、bは1または2であり、qは16または18である)。一実施形態において、aは2であり、bは1であり、qは18であり、構造は次の通りである。
実施例1
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDYSI−αMeL−LDEK((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−YLIEGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号10)。
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDYSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−YLIEGGPSSGAPPPS−NH2
(配列番号11)
実施例3は、以下の記載で表される化合物である。
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDYSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−YLIEGGPSSGAPPPS−NH2
(配列番号12)
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSD−4Pal−SI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−αMeY−LIEGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号13)
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDVSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−αMeY−LIEGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号14)
Y−Aib−EGTFTSDYSILLDKK((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−AFIEYLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号303)
Y−Aib−EGTFTSDYSI−αMeL−LDKK((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFIEYLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号304)
配列番号304の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、αMeL13、K17、Aib20、およびSer39は例外とする。
(D−Tyr)−Aib−EGTFTSDYSI−αMeL−LDKK((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFIEYLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号305)
配列番号305の構造を、標準的な1文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基D−Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、およびSer39は例外とする。
(D−Tyr)−Aib−EGTFTSDYSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−AFI−(D−Glu)−YLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号306)
(D−Tyr)−Aib−EGTFTSDYSI−αMeL−LDKK((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFIE−αMeY−LIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号307)
(D−Tyr)−Aib−EGTFTSDYSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFIE−αMeY−LIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号308)
グルカゴン(Gcgと称される)は、Eli Lilly and Companyで調製された標準試料である。GLP−1、7−36−NH2(GLP−1と称される)は、CPC Scientific(Sunnyvale,CA、純度97.2%、100%DMSO中100μMアリコート)から取得する。GIP1−42(GIPと称される)は、上述のように、ペプチド合成およびHPLCクロマトグラフィーを用いてLilly Research Laboratoriesで調製する(>80%純度、100%DMSO中100μMアリコート)。[125I]放射標識されたGcg、GLP−1、またはGIPは、[125I]−ラクトペルオキシダーゼを用いて調製するか、Perkin Elmer(Boston,MA)から入手する。
各種受容体/放射性リガンド相互作用の平衡結合解離定数(Kd)は、[125I]ストック材料のプロパノール含有量が多いため、飽和結合ではなく、相同競合結合分析から判定される。受容体調製物について判定されたKd値は次の通りであった:hGcgR(3.9nM)、hGLP−1R(1.2nM)およびhGIPR(0.14nM)。
小麦胚芽凝集素(WGA)ビーズ(Perkin Elmer)を有するシンチレーション近接アッセイ(SPA)形式を用いて、ヒトGcg受容体結合アッセイを実施する。結合緩衝液は、25mMの4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン(Research Products)、0.003%(w/v)のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(TWEEN(登録商標)−20)、および無EDTAのRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとGcgを解凍し、100%DMSO中で3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液または未標識のGcg対照(非特異的結合またはNSB、1μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物またはDMSOを移す。次に、50μL[125I]−Gcg(0.15nM最終)、50μLのヒトGcgR膜(1.5μg/ウェル)、および50μLのWGA SPAビーズ(80〜150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で12時間インキュベート/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常1150nM〜0.058nMで、対照Gcgは1000nM〜0.05nMである。
ヒトGLP−1受容体結合アッセイは、WGAビーズを用いたSPAフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、25mMのHEPES(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン、0.003%(w/v)TWEEN(登録商標)−20、および無EDTAのRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとGLP−1を解凍し、100%DMSOで3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液または未標識のGLP−1対照(非特異的結合またはNSB、0.25μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物またはDMSOを移す。次に、50μL[125I]−GLP−1(0.15nM最終)、50μLのヒトGLP−1R膜(0.5μg/ウェル)、および50μLのWGA SPAビーズ(100〜150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で5〜12時間インキュベート/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常1150nM〜0.058nMで、対照GLP−1は250nM〜0.013nMである。
ヒトGIP受容体結合アッセイは、WGAビーズを用いたSPAフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、25mMのHEPES(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%(w/v)のバシトラシン、0.003%(w/v)TWEEN(登録商標)−20、および無EDTAのRoche Complete(商標)プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとGIPを解凍し、100%DMSO中で3倍ずつ段階希釈する(10ポイント濃度応答曲線)。次に、45μLのアッセイ結合緩衝液または未標識のGIP対照(非特異的結合またはNSB、0.25μM最終)を含有する、Corning(登録商標)3632底部透明アッセイプレートに、5μLの段階希釈した化合物またはDMSOを移す。次に、50μL[125I]−GIP(0.075〜0.15nM最終)、50μLのヒトGIPR膜(3μg/ウェル)、および50μLのWGA SPAビーズ(100〜150μg/ウェル)をBiotek Multifloディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で1分間混合し(設定6)、室温で2.5〜12時間インキュベート/静置した後、PerkinElmer Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常1150nM〜0.058nMまたは115nM〜0.0058nMで、対照GIPは250nM〜0.013nMである。
ペプチド、Gcg、GLP−1、またはGIPの濃度曲線のCPM生データを、各CPM値から非特異的結合(未標識Gcg、GLP−1、またはGIPがそれぞれ過剰に存在する場合の結合)を減算し、非特異的結合を減算して補正される総結合シグナルで除算することで、阻害率に変換する。4パラメータ(曲線最大値、曲線最小値、IC50、ヒル勾配)非線形回帰ルーチン(Genedata Screener、バージョン12.0.4、Genedata AG、Basal,Switzerland)を用いてデータを解析する。親和性定数(Ki)は、式Ki=IC50/(1+D/Kd)に基づき絶対IC50値から計算される。式中、Dは実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、IC50は結合の50%阻害を引き起こす濃度であり、Kdは放射性リガンドの平衡結合解離定数である(上述)。Ki値は幾何平均として報告され、誤差は平均の標準誤差(SEM)として表され、nは独立した複製回数(異なる日に実施されたアッセイで判定)と等しい。幾何平均は次のように計算される:
幾何平均=10(Log Ki値の加算平均)
hGLP−1R、hGcgR、およびhGIP−Rを発現するHEK−293クローン細胞株における機能的活性を判定する。20μlのアッセイ容積中、1X GlutaMAX(商標)追加(L−アラニル−L−グルタミンジペプチド、Gibco(登録商標))、0.25%のFBS(透析ウシ胎仔血清)、0.05%のFraction V BSA(ウシ血清アルブミン)、250μMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、および20mMの4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)を補充した、DMEM(Gibcoカタログ番号31053)中のペプチド(20ポイントCRC、2.75倍Labcyte Echo直接希釈)で、細胞株を過剰発現する各受容体を処理する。
cAMPアッセイを1セット追加で、ヒトGLP−1受容体(GLP−1R)、胃抑制ペプチド受容体(GIPR)、グルカゴン受容体(GcgR)を発現するHEK293細胞に実施した。hGLP1R/GIPRペプチドの薬理活性は、ヒトGLP−1受容体(GLP−1R)、胃抑制ペプチド受容体(GIPR)、またはGLP−2受容体(GLP−2R)を安定して発現するHEK293細胞で判定される。20μlのアッセイ容積中、0.1%カゼイン(Sigmaカタログ番号C4765)、250μM IBMX、1X GlutaMAX(商標)(Gibcoカタログ番号35050)、および20mM HEPES(HyCloneカタログ番号SH30237.01)で補助した、DMEM(Gibcoカタログ番号31053)中のテストペプチドで、細胞株を過剰発現(20μl)する各受容体を処理する。室温で60分培養した後生じた、細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRFアッセイキット(62AM4PEJ)を用いて定量的に判定する。次に、cAMP−d2接合体(20μl)を含むLysis緩衝液と抗体である抗cAMP−Eu3+−クリプテート(20μl)を加えて、cAMPレベルを測定する。室温で1時間培養した後、HTRFシグナルをEnvision 2104プレートリーダー(PerkinElmer)で検出する。620nmおよび665nmで蛍光発光を測定し、620nmおよび665nmの比率を計算した後、cAMP標準曲線を用いてウェルあたりのnM cAMPに変換する。化合物の投与量応答曲線を、最小値(緩衝液のみ)と最大値(各コントロールリガンドの最大濃度)に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた4パラメータ非線形回帰を用いて解析する(Genedata Screener 13)。EC50は、投与量反応曲線における最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。4パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対EC50値を求める。
EC50要約統計量は次のように計算される:
幾何平均:
GM=10^(log10の加算平均をEC50値に変換)。
平均の標準誤差を報告する:
SEM=幾何平均×(log10の標準偏差変換EC50値/実行回数の平方根)×10のloge。
対数変換では、算術スケールではなく、乗法に該当するEC50値が考慮される。
雄CD−1マウスにおける薬物動態
雄CD−1マウスに200nMol/kgの単回皮下投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料を168時間にわたって収集し、結果として得られた個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。血漿(K3 EDTA)濃度は、実施例の無傷の塊を測定する適格なLC/MS法を用いて判定する。各実施例および内部標準としての類似体が、抗GIP/GLP1抗体による免疫親和性ベースの沈殿を用いて、100%マウス血漿から抽出される。LC/MS検出用に各種機器を組み合わせている。平均薬物動態パラメータを表4に示す。
雄カニクイザルに50nMol/kgの単回皮下投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料を336時間にわたって収集し、結果として得られた個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。ペプチド血漿(K3 EDTA)濃度は、化合物の無傷の塊を測定する適格なLC/MS法を用いて判定する。各ペプチドおよび内部標準としての類似体が、抗GIP/GLG1抗体による免疫親和性ベースの沈殿を用いて、100%カニクイザル血漿から抽出される。LC/MS検出用に各種機器を組み合わせている。平均薬物動態パラメータを表5に示す。
雄スプラーグドーリーラットに50nMol/kg(PBSに溶解、pH7.4)の単回皮下(SC)投与を実施するか、または1μmol/kg(250mMデカン酸ナトリウム(「C10」)および12mg/mL大豆トリプシン阻害剤(SBTI)を混合)の単回空腸内(IJ)投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料を、SC投与後168時間にわたって収集するか、またはIJ投与後72時間にわたって収集する。個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。実施例の無傷の塊を測定する適格なLC/MS法を用いて、血漿(K3 EDTA)濃度を判定する。各実施例は、内部標準として類似体ペプチドを用いてテストする。抗GIP/GLP1抗体による免疫親和性ベースの沈殿を使用して、各テストペプチドおよび類似体を抽出する。実施例の平均薬物動態パラメータを、表6および表7に示す。
大腿動脈および大腿静脈カニューレ(Envigo,Indianapolis,IN)を有する雄ウィスターラット(280〜320グラム)を、フィルタートップ付きのポリカーボネート製ケージに単体収容する。ラットは、21°Cで12:12時間の明暗サイクル(午前6:00に点灯)を維持し、餌と脱イオン水を自由に摂取させた。ラットを体重によって無作為に群に分け、グルコース投与の16時間前に0.04、0.1、0.3、1、3、および10nmol/kgの投与量で1.5ml/kgを皮下投与し、その後絶食させる。動物の体重を量り、ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔をかける(65mg/kg、30mg/ml)。時間0の血液試料をEDTAチューブに収集し、その後グルコースを静脈内投与する(0.5mg/kg、5ml/kg)。血液試料を、グルコースの静脈内投与後2、4、6、10、20および30分の時点のグルコースおよびインスリンのレベルを見るために収集する。血漿グルコースレベルは、臨床化学分析装置を使用して判定する。血漿インスリンは、電気化学発光アッセイ(Meso Scale,Gaithersburg,MD)を使用して判定する。グルコースおよびインスリンAUCを、n=5動物/グループを有するビークル対照と比較して調査する。結果が(SEM)(N)で表示される。
体重41〜50gのC57/Bl6食誘発性肥満(DIO)雄マウス(Taconic,Germantown,NY)を使用する。動物は、12時間の明暗の光周期(10:00AMに消灯、10:00PMに点灯)で温度制御(24°C)された施設に個別収容され、餌と水を自由に摂取する。施設に2週間順化した後、マウスを、体重に基づいて無作為に治療群に分けて(n=6/群)、各群が類似した開始平均体重を有するようにする。
タンパク質分解安定性アッセイは、ペプチドの経口送達の可能性を評価するのに有用である。ペプチドの安定性を1%ラット小腸液(rSIF)で比較する。タンパク質分解安定性を評価するために、0、3、15、30分の時点でペプチド試料の無傷ペプチドの量を測定する。ペプチド試料の無傷ペプチドの量を、90%ブタ小腸液(pSIF)で0分、30分、45分、および60分の時点で測定して、タンパク質分解安定性を評価する。
ラット小腸液(rSIF)使用時の試料前処理:
90%ブタ小腸液内でペプチドを0.4mg/mLの濃度に希釈する。混合後、20μLをすぐに取り出す(プレインキュベーションの時点が時間0)。次に、混合液を37℃、150rpmでインキュベートする。各試料から20μLを取り出し、30分、45分、および60分の時点で新しいチューブに入れる。各時点(0、30、45、および60)において、ACN50%内のTFA1%を1:1で用いて反応を失活させる。試料を20,000×gで4℃、20分間、遠心分離する。希釈緩衝液(ACN50%中のTFA1%を1:1で、50mM Tris pH8)を用いて上清を100倍に希釈し、質量分析(MS)を用いた解析の準備を整える。
この研究の目的は、化合物の臨床免疫原性の相対的可能性を判定することである。
方法:健康なドナー10人のコホートからのCD8+T細胞枯渇末梢血単核細胞を調製し、カルボキシフルオレセイン ジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE、Invitrogen)で標識する。2.0mLの培地コントロール、キーホールリンペットヘモシアニン(「KLH」)(0.33μM)、抗ケモカイン受容体タイプ4(「CD4+」)(0.33μM)、および実施例1、2、ならびに3(10μM)の化合物を使用して、試料を3回テストする。培養液をCO25%、37℃で7日間インキュベートする。7日目に、ハイスループットサンプラー(HTS)を用いて試料をフローサイトメトリーで解析する。FlowJo(登録商標)ソフトウェア(FlowJo、LLC、TreeStar)を使用してデータを解析する。
ドナー全員が、KLHに対してT細胞反応陽性を示す(100%)。実施例化合物のCD4+T細胞応答の頻度および強さの解析を表13に示す。
GLP−1受容体は、リガンド誘起受容体活性化の際にGTP結合型GαSを増加させるGタンパク質共役型受容体である。GLP−1Rにより誘起されるGαS活性化を刺激するペプチドの効力は、ヒトGLP−1Rを発現するHEK293細胞から精製膜を調製したものを用いて判定する。このアッセイは、以前に記載されたものと同様に実施される(Bueno et al.,J.Biol.Chem.,(2016)291,10700 and Willard et al.,Mol.Pharmacol.(2012)82,1066)。テストペプチドはDMSO内で可溶化し、20mmのHEPES(pH7.4)内に含有する5μgの膜、50mmのNaCl、5mmのMgCl2、40μg/mlのサポニン、0.1%のBSA、および500pmの35S標識化GTPγSを含有する反応緩衝液で30分間、室温で希釈する。反応は、ウサギ抗GαSポリクローナル抗体および0.5mgの抗ウサギポリビニルトルエンビーズを含有するノニデットP−40界面活性剤を0.2%添加することによって終了する。混合液を30分間展開させ、80×gで10分間遠心分離し、MicroBeta TriLux装置を使用して1ウェルあたり1分間カウントする。ペプチド濃度応答曲線を4パラメータロジスティックモデルにフィットさせ、EC50として効力を計算する。受容体の最小および最大コントロールとして、DMSOおよびGLP−1(7−36)を用いて、%刺激に対するデータの標準化を実施する(Campbell et al,Assay Guidance Manual 2017)。GIPRにより誘起されるGαS活性化を刺激する試料ペプチドの効力を表14に報告する。アッセイ結果により、GLP−1Rが誘発するGαS活性化に関して、GLP−1Rに対する部分的アゴニストであるペプチドが同定される。
活性化Gタンパク質共役型受容体は、シグナル伝達タンパク質のβ−アレスチンファミリーと相互作用が可能である。GLP−1Rによって誘発されるアレスチンリクルートメントに対するペプチドの効力は、PathHunterのEnzyme Fragment Complementation手法を用いて、実質的に説明したとおりに判定する(von Degenfeld et al.,FASEB J.,2007(14):3819−26 and Hamdouchi et al.,J. Med Chem.,2016 59(24):10891−10916)。Pro−Linkタグ化ヒトGLP−1Rおよび酵素アクセプタータグ化β−アレスチン−2を発現するCHO−K1細胞はDiscoveRxから入手でき、アッセイ用に凍結した細胞として調製できる。テストペプチドをDMSOに溶解し、Echoアコースティックディスペンサー(LabCyte)を用いて段階希釈を実施する。アッセイ培地は、0.1% w/v加水分解カゼイン(Sigma)を含有するPathHunter細胞アッセイ緩衝液(DiscoveRx)である。100nlのペプチドを384ウェルプレートの10μlのアッセイ培地に分注し、次にアッセイ培地内の10μlの細胞を加えて、ウェルあたり5000細胞にする。プレートを37℃/CO25%のインキュベーターで90分間インキュベートし、10μlのPathHunter検出試薬(DiscoveRx)を加えて、プレートを室温で60分間インキュベートする。発光信号を測定する。ペプチド濃度−応答曲線を、4パラメータロジスティックモデルにフィットさせ、EC50での効力を計算する。DMSOおよびGLP−1(7−36)を最小および最大コントロールとして用いて、データを%刺激に標準化する(Campbell et al、Assay Guidance Manual 2017)。GLP−1R誘発β−アレスチンリクルートメントを刺激するサンプルペプチドの効力を表14に報告する。アッセイ結果により、β−アレスチン−2リクルートメントに関して、GLP−1Rに対する部分的アゴニストであるペプチドが同定される。
ペプチドをTris緩衝液(pH8.0、50mM)に溶解させる。浸透促進剤(「PE」)を次のように調製する:C10をTris緩衝液(pH8.0、50mM)の中に溶解させ、LC、DPC、C12−マルトシドおよびラムノリピドを、それぞれリン酸緩衝食塩水(「PBS」)の中に溶解させる(1X、pH7.2)。ペプチド、PE、およびプロテアーゼ阻害剤の溶液を混合して、ペプチドの最終濃度を300μM、PEの最終濃度を100mM(ラムノリピドの場合は5% w/v)、プロテアーゼ阻害剤の最終濃度を1%(v/v)にする。
本発明のペプチドの製剤組成物の例が表16に提供される。本発明のペプチドの製剤組成物は、決して提供される実施例によって限定されるものではない。
腸溶性カプセル組成物は、本発明の特定のペプチドにとって望ましい場合があり、例えば、表17に示されるような方法を用いて調製できる。腸溶性組成物は、成分を一緒に混合し、その混合物を腸溶性カプセルに充填することによって調製できる。
配列番号1
GIP(ヒト)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
配列番号2
GLP−1(7−36)(ヒト)
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2
配列番号3
R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31
配列番号4
PX32X33X34−R2
配列番号5
PX32X33X34X35X36X37X38X39−R2
配列番号6
PX32X33X34X35X36X37X38X39X40−R2
配列番号7
K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]X32X33X34−R2
配列番号8
K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39−R2
配列番号9
K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)q−CO2H]X32X33X34X35X36X37X38X39X40−R2
配列番号10
実施例1
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDYSI−αMeL−LDEK((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−YLIEGGPSSGAPPPS−NH2
配列番号11
実施例2
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDYSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−YLIEGGPSSGAPPPS−NH2
配列番号12
実施例3
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDYSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−YLIEGGPSSGAPPPS−NH2
配列番号13
実施例4
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSD−4Pal−SI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−αMeY−LIEGGPSSGAPPPS−NH2
配列番号14
実施例5
Y−Aib−EGT−αMeF(2F)−TSDVSI−αMeL−LD−Orn−K((2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16−CO2H)AQ−Aib−EFI−(D−Glu)−αMeY−LIEGGPSSGAPPPS−NH2
配列番号297
PSSG−R2
配列番号298
PSSGAPPPS−R2
配列番号299
PSSG
配列番号300
PSSG−NH2
配列番号301
PSSGAPPPS
配列番号302
PSSGAPPPS−NH2
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
[1]式:R 1 X 1 X 2 X 3 GTX 6 TSDX 10 X 11 X 12 X 13 X 14 DX 16 X 17 AX 19 X 20 X 21 X 22 X 23 X 24 X 25 X 26 X 27 X 28 X 29 X 30 X 31 (配列番号3):
[式中、
R 1 は、N末端アミノ基の修飾であり(ここで修飾はAcおよび不在からなる群から選択される)、
X 1 は、Y、H、D−Tyr、F、desH、およびdesYからなる群から選択され、
X 2 は、Aib、αMeP、A、P、およびD−Alaからなる群から選択され、
またはX 1 とX 2 が結合して、desH−ψ[NHCO]−Aibを形成し、
X 3 は、E、N、Aad、およびcTAからなる群から選択され、
X 6 は、F、αMeF、およびαMeF(2F)からなる群から選択され、
X 10 は、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D−His、D−Tyr、cTA、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 11 は、S、αMeS、およびD−Serからなる群から選択され、
X 12 は、I、S、D−Ile、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 13 は、Nle、Aib、L、αMeL、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 14 は、LおよびKからなる群から選択され(ここでKがC 16 −C 22 脂肪酸に結合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Kと結合する)、
X 16 は、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 17 は、K、Q、I、およびC 16 −C 22 脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され(ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する)、
X 19 は、Q、A、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 20 は、Aib、Q、H、R、K、αMeK、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 21 は、H、Aad、D、Aib、T、A、E、I、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 22 は、FおよびαMeFからなる群から選択され、
X 23 は、I、L、A、G、F、H、E、V、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 24 は、S、Aad、D−Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 25 は、YおよびαMeYからなる群から選択され、
X 26 は、L、αMeL、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 27 は、L、I、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 28 は、E、A、S、D−Glu、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 29 は、Aib、G、A、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 30 は、C、G、G−R 2 およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 Hからなる群から選択され、
X 31 は、不在か、またはPX 32 X 33 X 34 −R 2 (配列番号4)、PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)、PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 X 40 −R 2 (配列番号6)、K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]X 32 X 33 X 34 −R 2 (配列番号7)、K[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]X 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号8)、およびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]X 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 X 40 −R 2 (配列番号9)からなる群から選択され
(式中、
X 32 は、S、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]であり、
X 33 は、S、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]であり、
X 34 は、G、C、およびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]からなる群から選択され、
X 35 は、A、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]であり、
X 36 は、P、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]であり、
X 37 は、P、またはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]であり、
X 38 は、PまたはK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]であり、
X 39 は、C、S、およびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]からなる群から選択され、
X 40 は、CおよびK[(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 H]からなる群から選択される)
qは、14、15、16、17、18、19、および20からなる群から選択され、
R 2 は、C末端基の修飾である(ここで修飾はNH 2 であるか、または不在である)]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
X 30 がG−R 2 である場合、X 31 は不在であり、
X 10 、X 12 、X 13 、X 14 、X 16 、X 17 、X 19 、X 20 、X 21 、X 23 、X 24 、X 26 、X 27 、X 28 、X 29 、X 30 、X 31 、X 32 、X 33 、X 34 、X 35 、X 36 、X 37 、X 38 、X 39 、およびX 40 のうちの1つ以下が、脂肪酸を含む置換基であってよく、
X 30 、X 34 、X 39 、およびX 40 のうちの1つ以下が、Cであってよく、
X 30 、X 34 、X 39 、およびX 40 のいずれかがCの場合、X 10 、X 12 、X 13 、X 14 、X 16 、X 17 、X 19 、X 20 、X 21 、X 23 、X 24 、X 26 、X 27 、X 28 、X 29 、X 30 、X 31 、X 32 、X 33 、X 34 、X 35 、X 36 、X 37 、X 38 、X 39 、およびX 40 のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[2]desH−ψ[NHCO]−Aibを形成するためにX 1 およびX 2 が結合しない、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[3]X 17 がC 16 −C 22 脂肪酸に結合するアミノ酸である、上記[1]または[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[4]X 1 が、Yであり、
X 2 が、Aibであり、
X 3 が、Eであり、
X 10 が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、およびYからなる群から選択され、
X 11 が、Sであり、
X 12 が、Iであり、
X 14 が、Lであり、
X 16 が、K、E、Orn、Dab、およびDapからなる群から選択され、
X 17 が、C 16 −C 22 脂肪酸に結合したKであり(ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介してKに結合している)、
X 19 が、Qであり、
X 20 が、Aibであり、
X 21 が、H、Aad、D、Aib、T、A、およびEからなる群から選択され、
X 22 が、Fであり、
X 23 が、Iであり、
X 24 が、S、Aad、D−Glu、およびEからなる群から選択され、
X 26 が、Lであり、
X 27 が、LおよびIからなる群から選択され、
X 28 が、EおよびAからなる群から選択される、
上記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[5]X 30 がGであり、X 31 がPX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)(式中、X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、X 35 はAであり、X 36 はPであり、X 37 はPであり、X 38 はPであり、X 39 はS(配列番号298))である、
上記[1]〜[4]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[6]X 17 がKである、上記[1]、[2]、または[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[7]前記リンカーが、1個から2個のアミノ酸を含む、上記[4]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[8]前記リンカーが、1個〜2個の(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)部分を含む、上記[7]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[9]前記リンカーが、Gluおよびγ−Gluからなる群から独立して選択される1個から2個のアミノ酸を含む、上記[8]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[10]前記リンカーが、以下の式:
{(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)a−(γ−Glu)b(式中、aは1または2であり、bは1または2である)
を有する、上記[9]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[11]X 17 が、K(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)a−(γ−Glu)b−CO−(CH 2 )q−CO 2 H(式中、aは1または2であり、bは1または2であり、qは14〜20からなる群から選択される)である、上記[1]〜[10]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[12]aが1である、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[13]aが2である、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[14]bが1である、上記[11]〜[13]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[15]bが2である、上記[11]〜[13]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[16]qが18である、上記[11]〜[15]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[17]qが16である、上記[11]〜[15]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[18]X 17 が、K(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 Hである、上記[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[19]X 27 がIである、上記[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[20]X 27 がLである、上記[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[21]R 1 が、不在であり、
X 1 が、Yであり、
X 2 が、Aibであり、
X 3 が、Eであり、
X 6 が、αMeF(2F)であり、
X 10 が、Y、4−PaI、およびVからなる群から選択され、
X 11 が、Sであり、
X 12 が、Iであり、
X 13 が、L、Aib、およびαMeLからなる群から選択され、
X 14 が、Lであり、
X 16 が、E、K、およびOrnからなる群から選択され、
X 17 が、Kであり、
X 19 が、Qであり、
X 20 が、Aibであり、
X 21 が、E、A、およびTからなる群から選択され、
X 22 が、Fであり、
X 23 が、Iであり、
X 24 が、D−Gluであり、
X 26 が、Lであり、
X 27 が、Iであり、
X 28 が、Eであり、
X 29 が、Gであり、
X 30 が、Gであり、
X 31 が、PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)(式中、X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、X 35 はAであり、X 36 はPであり、X 37 はPであり、X 38 はPであり、X 39 はSである(配列番号298))である、
上記[1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[22]X 25 がYである、上記[1]〜[21]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[23]X 13 がαMeLである、上記[1]〜[22]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[24]X 16 がOrnである、上記[1]〜[23]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[25]X 16 がEである、上記[1]〜[23]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[26]X 10 がYである、上記[1]〜[25]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[27]X 10 がVである、上記[1]〜[25]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[28]X 10 が4Palである、上記[1]〜[25]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[29]X 13 がαMeLであり、aが2であり、bが1であり、qが16であり、X 25 がYである、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[30]X 13 がαMeLであり、aが2であり、bが1であり、qが18であり、X 25 がYである、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[31]X 13 がαMeLであり、aが2であり、bが1であり、qが14であり、X 25 がYである、上記[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[32]X 10 がYであり、X 16 がOrnである、上記[1]〜[24]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[33]X 10 がYであり、X 16 がEである、上記[1]〜[23]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[34]X 10 が4Palであり、X 16 がOrnである、上記[1]〜[23]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[35]X 10 がVであり、X 16 がOrnである、上記[1]〜[23]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[36]前記化合物が、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、および配列番号14からなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[37]前記化合物が、配列番号13である、上記[36]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[38]前記化合物が、配列番号11である、上記[36]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[39]X 10 が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D−His、E、cTA、およびD−Tyrからなる群から選択され、
X 12 が、I、D−Ile、およびSからなる群から選択され、
X 13 が、Nle、Aib、L、およびαMeLからなる群から選択され、
X 14 が、Lであり、
X 16 が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、およびRからなる群から選択され、
X 17 が、K、Q、およびIからなる群から選択され、
X 19 が、QおよびAからなる群から選択され、
X 20 が、Aib、Q、H、R、K、およびαMeKからなる群から選択され、
X 21 が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、およびIからなる群から選択され、
X 23 が、I、L、A、G、F、H、E、およびVからなる群から選択され、
X 24 が、S、Aad、D−Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、およびPからなる群から選択され、
X 26 が、LおよびαMeLからなる群から選択され、
X 27 が、LおよびIからなる群から選択され、
X 28 が、E、A、S、およびD−Gluからなる群から選択され、
X 29 が、Aib、G、およびAからなる群から選択される、
上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[40]X 1 が、Yであり、
X 2 が、Aibであり、
X 3 が、Eであり、
X 10 が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、およびYからなる群から選択され、
X 11 が、Sであり、
X 12 が、Iであり、
X 16 が、K、E、Orn、Dab、およびDapからなる群から選択され、
X 19 が、Qであり、
X 20 が、AibおよびKからなる群から選択され、
X 21 が、H、Aad、D、Aib、T、A、およびEからなる群から選択され、
X 22 が、Fであり、
X 23 が、Iであり、
X 24 が、S、Aad、D−Glu、およびEからなる群から選択され、
X 26 が、Lであり、
X 28 が、EおよびAからなる群から選択される、
上記[39]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[41]X 30 、X 34 、およびX 39 の1つがCである、上記[39]または[40]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[42]前記化合物が、時間延長技術を用いて修飾される、上記[41]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[43]qが、18である、上記[39]〜[42]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[44]qが、16である、上記[39]〜[42]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[45]X 27 が、Lである、上記[39]〜[44]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[46]X 31 が、PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 である、上記[39]〜[45]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[47]X 31 が、不在である、上記[39]〜[45]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[48]R 2 が、NH 2 である、上記[47]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[49]X 14 が、Lであり、
X 17 が、K、Q、およびIからなる群から選択され、
X 30 が、G−R 2 およびGからなる群から選択され、
qが、16、18、および20からなる群から選択され、
X 30 がGの場合、X 31 は、
PX 32 X 33 X 34 −R 2 (配列番号4)(式中、X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、R 2 は不在である(配列番号299)か、または
X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、R 2 はNH 2 である(配列番号300))、および
PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)(式中、X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、X 35 はAであり、X 36 はPであり、X 37 はPであり、X 38 はPであり、X 39 はSであり、R 2 は不在である(配列番号301)か、または
X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、X 35 はAであり、X 36 はPであり、X 37 はPであり、X 38 はPであり、X 39 はSであり、R 2 はNH 2 である(配列番号302))、
からなる群から選択され、
X 10 、X 12 、X 13 、X 14 、X 16 、X 19 、X 20 、X 21 、X 23 、X 24 、X 26 、X 27 、X 28 、およびX 29 のいずれかがK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −γGlu−CO−(CH 2 )qCO 2 Hである、
上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[50]X 1 が、Yであり、
X 2 が、Aibであり、
X 3 が、Eであり、
X 10 が、A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、cTA、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 11 が、Sであり、
X 12 が、I、D−Ile、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 14 が、LおよびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 16 が、K、E、Orn、Dab、Dap、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 17 が、KおよびIからなる群から選択され、
X 19 が、Q、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 20 が、AibおよびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 21 が、H、Aad、D、Aib、T、A、E、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 22 が、Fであり、
X 23 が、Iであり、
X 24 が、S、Aad、D−Glu、E、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 26 が、LおよびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 27 が、LおよびIからなる群から選択され、
X 28 が、E、A、およびK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )qCO 2 Hからなる群から選択され、
X 30 が、Gであり、
X 31 が、PX 32 X 33 X 34 −R 2 (配列番号4)、およびPX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)(式中、X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGであり、X 35 はAであり、X 36 はPであり、X 37 はPであり、X 38 はPであり、X 39 はSである)からなる群から選択される、
上記[49]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[51]X 20 がK(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 Hである、上記[49]〜[50]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[52]PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 が、PSSGAPPPS(配列番号301)およびPSSGAPPPS−NH 2 (配列番号302)からなる群から選択される、上記[49]〜[51]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[53]qが18である、上記[49]〜[52]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[54]qが16である、上記[49]〜[52]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[55]X 1 が、Y、F、D−Tyr、およびdesYからなる群から選択され、
X 6 が、Fであり、
X 13 が、Aib、L、およびαMeLからなる群から選択される、
上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[56]R 1 が、不在であり、
X 2 が、Aibであり、
X 3 が、Eであり、
X 10 が、Yであり、
X 11 が、Sであり、
X 12 が、Iであり、
X 14 が、Lであり、
X 16 が、K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、およびRからなる群から選択され、
X 17 が、C 16 −C 22 脂肪酸に結合したアミノ酸(ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する)であり、
X 19 が、Qであり、
X 20 が、Aib、Q、H、およびKからなる群から選択され、
X 21 が、H、D、T、A、およびEからなる群から選択され、
X 22 が、Fであり、
X 23 が、Iであり、
X 24 が、D−GluおよびEからなる群から選択され、
X 26 が、Lであり、
X 27 が、Iであり、
X 28 が、E、A、S、およびD−Gluからなる群から選択され、
X 29 が、Aib、G、およびAからなる群から選択され、
X 30 が、C、G、およびG−R 2 からなる群から選択され、
X 31 が、
不在である、または
PX 32 X 33 X 34 −R 2 (配列番号4)、
PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)、および
PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 X 40 −R 2 (配列番号6)
(式中、X 32 はSであり、X 33 はSであり、X 34 はGおよびCからなる群から選択され、X 35 はAであり、X 36 はPであり、X 37 はPであり、X 38 はPであり、X 39 はCおよびSからなる群から選択され、X 40 はCである)
からなる群から選択される、
上記[55]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[57]X 17 が、K(2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu)−CO−(CH 2 )q−CO 2 Hである、上記[55]〜[56]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[58]PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 が、PSSGAPPPS(配列番号301)およびPSSGAPPPS−NH 2 (配列番号302)からなる群から選択される、上記[55]〜[57]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[59]X 28 が、Aであり、
X 29 が、Gであり、
X 30 が、Gであり、
X 31 が、PX 32 X 33 X 34 X 35 X 36 X 37 X 38 X 39 −R 2 (配列番号5)であり、
X 34 が、Gであり、
X 39 が、Sである、
上記[55]〜[58]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[60]X 1 が、YおよびD−Tyrからなる群から選択され、X 13 が、αMeLである、上記[55]〜[59]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[61]qが16である、上記[55]〜[60]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[62]qが18である、上記[55]〜[60]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[63]前記化合物が、配列番号303、配列番号304、配列番号305、配列番号306、配列番号307、配列番号308、および配列番号392からなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[64]前記化合物が配列番号305である、上記[63]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[65]前記化合物が配列番号307である、上記[63]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[66]前記化合物が配列番号308である、上記[63]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[67]前記化合物が配列番号392である、上記[63]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[68]前記化合物が、GLP−1Rの部分的アゴニストである、上記[1]〜[67]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[69]前記化合物が、GIPRおよびGLP−1RのHEK293細胞膜グアノシン5’−(γ−チオ)三リン酸−[ 35 S](GTPγS)結合アッセイ内で、Gα s の活性化を誘導するGLP−1Rを刺激する、上記[68]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[70]前記化合物が、β−アレスチン−2リクルートメントアッセイにおいて、GLP−1Rの部分的アゴニストである、上記[68]または[69]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[71]必要とする患者に、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、2型糖尿病、肥満、NAFLD、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための方法。
[72]必要とする患者に、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、肥満を治療するための方法。
[73]必要とする患者に、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、治療的減量を提供するための方法。
[74]必要とする患者に、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、2型糖尿病を治療するための方法。
[75]上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[76]前記組成物が皮下注射として投与される、上記[75]に記載の医薬組成物。
[77]前記組成物が経口投与される、上記[75]に記載の医薬組成物。
[78]前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、上記[77]に記載の医薬組成物。
[79]前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム(「C10」)、タウロデオキシコール酸ナトリウム(「NaTDC」)、ラウロイルカルニチン(「LC」)、ドデシルマルトシド(「C12−マルトシド」)、ドデシルホスファチジルコリン(「DPC」)、タウロデオキシコール酸ナトリウム(「NaTDC」)、およびラムノリピドからなる群から選択される、上記[78]に記載の医薬組成物。
[80]前記浸透促進剤が、C10およびLCからなる群から選択される、上記[79]に記載の医薬組成物。
[81]前記浸透促進剤が、C10である、上記[80]に記載の医薬組成物。
[82]前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、上記[77]〜[81]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[83]前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤(「SBTI」)、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤(「SBTCI」)、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤(「SFTI」)、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)、グリココール酸ナトリウム、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩(「AEBSF」)からなる群から選択される、上記[82]に記載の医薬組成物。
[84]前記プロテアーゼ阻害剤が、SBTI、SBTICI、およびSFTIからなる群から選択される、上記[83]に記載の医薬組成物。
[85]前記プロテアーゼ阻害剤が、SBTIである、上記[84]に記載の医薬組成物。
[86]前記組成物が、モノリシック製剤である、上記[77]〜[85]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[87]前記組成物が、多粒子製剤である、上記[77]〜[85]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[88]前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、上記[77]〜[85]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[89]前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、上記[86]に記載の医薬組成物。
[90]薬剤として用いるための、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[91]2型糖尿病、肥満、NAFLD、NASH、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームの治療からなる群から選択される疾病の治療に用いるための、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[92]2型糖尿病の治療に用いるための、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[93]2型糖尿病、肥満、NAFLD、NASH、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための薬剤を製造するための、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[94]2型糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、上記[1]〜[70]のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[95]GLP−1RのHEK293細胞膜グアノシン5’−(γ−チオ)三リン酸−[ 35 S](GTPγS)結合アッセイにおいて75%以下の部分アゴニズムを示す化合物、およびGIPアゴニストである化合物を、有効量投与することを含む、糖尿病を治療するための方法。
[96]前記糖尿病が2型糖尿病である、上記[95]に記載の方法。
[97]前記GLP−1RのHEK293細胞膜グアノシン5’−(γ−チオ)三リン酸−[ 35 S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分アゴニズムを示す化合物がGIPアゴニスト活性を有する化合物と同時投与される、上記[95]または[96]のいずれか1項に記載の方法。
[98]前記GLP−1RのHEK293細胞膜グアノシン5’−(γ−チオ)三リン酸−[ 35 S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物がGLP−CHO細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下の部分的アゴニズムを示す化合物と同時投与される、上記[95]〜[97]のいずれか1項に記載の方法。
[99]前記GLP−1RのHEK293細胞膜グアノシン5’−(γ−チオ)三リン酸−[ 35 S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、GIPアゴニスト活性を有する化合物の1週間前または後以内に、活性剤として投与される、上記[95]〜[98]のいずれか1項に記載の方法。
[100]前記GLP−1RのHEK293細胞膜グアノシン5’−(γ−チオ)三リン酸−[ 35 S](GTPγS)結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、GIPアゴニズムを有し、GLP−CHO細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイにおいて35%以下の部分的アゴニズムを示す化合物の1週間前または後以内に、活性剤として投与される、上記[95]〜[98]のいずれか1項に記載の方法。
Claims (22)
- 配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、および配列番号14からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、配列番号13である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、配列番号11である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、2型糖尿病、肥満、NAFLD、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肥満を治療するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療的減量を提供するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、2型糖尿病を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が皮下注射として投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム(「C10」)、タウロデオキシコール酸ナトリウム(「NaTDC」)、ラウロイルカルニチン(「LC」)、ドデシルマルトシド(「C12−マルトシド」)、ドデシルホスファチジルコリン(「DPC」)、タウロデオキシコール酸ナトリウム(「NaTDC」)、およびラムノリピドからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記浸透促進剤が、C10およびLCからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記浸透促進剤が、C10である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項10〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤(「SBTI」)、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤(「SBTCI」)、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤(「SFTI」)、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)、グリココール酸ナトリウム、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩(「AEBSF」)からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、SBTI、SBTICI、およびSFTIからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、SBTIである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、モノリシック製剤である、請求項10〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、多粒子製剤である、請求項10〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、請求項10〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、請求項21に記載の医薬組成物。
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