ES2295726T3

ES2295726T3 - Combinaciones que comprenden inhibidores de cmp cpde5.

Info

Publication number: ES2295726T3
Application number: ES04010436T
Authority: ES
Inventors: Eliot Richard Forster; Nandan Parmanand Koppiker
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2020-10-17
Also published as: AU781550B2; IL152925A; ATE380049T1; IL139073A0; PT1440709E; DK1440709T3; PE20010754A1; EP1129706A2; EP1440709A3; CO5271711A1; CY1107285T1; HUP0004120A2; CA2323839C; AU6665000A; KR20010051181A; EP1129706A3; EP1440709A2; HUP0004120A3; US20030162782A1; DE60037347D1

Abstract

Una combinación que comprende un inhibidor de GMPc-PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gabapentina o pregabalina.

Description

Combinaciones que comprenden inhibidores de GMPc PDE5.

Esta invención se refiere al uso de inhibidores de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato fosfodiesterasa de tipo cinco (GMPc PDE5), incluyendo en particular el compuesto sildenafil junto con gabapentina o pregabalina para el tratamiento de neuropatía, incluyendo en particular el tratamiento de neuropatía diabética.

De acuerdo con la memoria descriptiva de nuestra solicitud internacional de patente WO 94/28902 se ha descubierto que los compuestos que son inhibidores de la enzima GMPc PDE5 son compuestos potentes y eficaces para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (DEM, impotencia) y para trastornos sexuales femeninos. Este descubrimiento condujo al desarrollo del compuesto sildenafil (5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) (VIAGRA^{TM}) que ha demostrado ser excepcionalmente exitoso como el primer tratamiento eficaz por vía oral para la DEM.

Neuropatía es un término general que describe una patología que conduce a la disfunción del sistema nervioso. Hay muchas causas de neuropatía que afectan a ambos sistemas nerviosos autónomo y periférico, tales como trastornos metabólicos por ejemplo diabetes, hipotiroidismo, porfiria; sustancias tóxicas por ejemplo alcohol y algunos metales pesados y fármacos; infecciones y afecciones inflamatorias tales como lepra y vasulitidis, por ejemplo poliarteritis nodosa y lupus sistémico así como leucemias, linfomas y otros estados paraneoplásicos. La neuropatía puede estar asociada también con enfermedades genéticas o hereditarias así como amiloidosis o disproteinemias.

En particular, la neuropatía está provocada por las siguientes enfermedades sistémicas, tales como diabetes mellitus (habitual), uremia (en ocasiones), porfiria, hipoglicemia, avitaminosis, carencia de vitamina B12, enfermedad crítica (sepsis), enfermedad hepática crónica, cirrosis biliar primaria, amiloidosis sistémica primaria, hipotiroidismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, acromegalia, malabsorción (enteropatía, enfermedad celiaca), carcinoma (sensorial), carcinoma (sensorimotor), carcinoma (tardío), carcinoma (desmielinizante), infección por VIH, enfermedad de Lyme, linfoma incluyendo enfermedad de Hodgkin, policitemia vera, mieloma múltiple (de tipo lítico), mieloma múltiple (plasmacitoma osteosclerótico o solitario), gammopatía monoclonal benigna (IgA, IgG y IgM) o crioglobulinemia.

Además, la neuropatía está provocada por fármacos, tales como amiodarona (antiarrítmica), aurotioglucosa (antireumática), cisplatino (antineoplásico), dapsona (agente dermatológico usado por ejemplo para la lepra), disulfiram (agente antialcoholismo), hidralazina (antihipertensor), isoniazid, metronidazol (antiprotozoario), misonidazol (radiosensibilizador), nitofurantoína (antiséptico urinario), análogos de nucleósido (ddC, ddl, d4T) (agentes antiretrovirales), fentoína (anticonvulsivo), piridoxina (vitamina), suramina (antineoplásico), taxol (antineoplásico) o vincristina (antineoplásico).

Además, la neuropatía está provocada por toxinas medioambientales, tales como acrilamida (floculante/agente de enlechado), arsénico (herbicida/insecticida), toxina de la difteria, hexacarburos de gamma-dicetona, plomo inorgánico, organofosfatos o talio (veneno para ratas).

Además, la neuropatía está provocada por trastornos genéticos, tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (tipos 1A, 1B, 2 y 4A), polineuropatías amiloides hereditarias, neuropatía sensorial hereditaria (tipos I y II), neuropatía porfírica, predisposición hereditaria a parálisis por presión, enfermedad de Fabry, adrenomieloneuropatía, neuropatía de Dejerine-Sottas (tipos A y B), enfermedad de Refsum, ataxia-telangiectasia, abetalipoproteinemia, neuropatía axonal gigante, leucodistrofia metacromática, ataxia de Frieddreich.

La neuropatía es una de las principales complicaciones de la diabetes mellitus, con terapias que aún no están bien establecidas para su tratamiento sintomático o para la prevención de la disminución progresiva de la función nerviosa. Se estima que la frecuencia de polineuropatía en diabetes varía ampliamente (del 5% al 80%), en gran medida debido a la amplia variedad de definiciones y descripciones clínicas de la polineuropatía. Independientemente de ello, se han registrado índices de frecuencia del orden del 20% en ambos estudios hospitalarios y sociales en Reino Unido.

La neuropatía diabética es un término muy amplio, englobando por sí mismo una gran diversidad de tipos clínicos de neuropatía que se incluyen en dos grupos principales de (mono-)neuropatías focales y (poli-)neuropatías difusas. La neuropatía diabética es también un término general que abarca los nervios periféricos, craneales y autónomos que pueden verse afectados en diabetes mellitus. Las sub-clasificaciones de neuropatía diabética incluyen una variedad difusa que incluye entidades distinguibles clínicamente tales como gastrointestinal (incluyendo atonía gástrica y de la vesícula biliar, diarrea), disfunción genito-urinaria (incluyendo vejiga y disfunción sexual) y neuropatía autónoma cardiovascular. La inconsciencia hipoglucémica puede ser también una manifestación de la neuropatía autónoma. Las neuropatías diabéticas focales abarcan mononeuropatías y mononeuropatía múltiple, las radiculopatías, las plexopatías, y neuropatía craneal. La poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica puede ser focal o difusa. Las polineuropatías simétricas representan aproximadamente el 90% de los casos clínicos de polineuropatía diabética. La polineuropatía diabética incluye en particular polineuropatía sensorimotora simétrica que afecta predominantemente a los aspectos distales de las extremidades inferiores. Las neuropatías sensoriales periféricas en diabetes pueden ser de naturaleza aguda o crónica. La polineuropatía aguda a menudo sigue a un cambio repentino en el estado metabólico, se caracteriza por el dominio de síntomas 'positivos' con pocos indicios clínicos, y normalmente se resuelve en 6-12 meses. La polineuropatía crónica tiene síntomas de naturaleza similar a la polineuropatía aguda, aunque tiene un comienzo más gradual sin factores que lo precipiten, normalmente tiene indicios clínicos, y puede persistir durante muchos años.

La neuropatía diabética puede clasificarse de acuerdo con el patrón de implicación de los nervios en las neuropatías simétricas o asimétricas. La primera incluye neuropatía sensorial distal y sensorimotora, neuropatía de tipo fibra grande y fibra pequeña, neuropatía distal de fibra pequeña, neuropatía por insulina y poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP). La neuropatía asimétrica debida a diabetes incluye mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, radiculopatías, plexopatías y radiculoplexopatías y CIDP asimétrica.

La neuropatía clínicamente diabética puede clasificarse como difusa o focal.

Las neuropatías difusas comprenden:

a) Polineuropatía sensorimotora simétrica distal con los subgrupos de: i) la fibra pequeña se manifiesta principalmente como dolor ardiente, hiperestesia cutánea, parestesias, dolor lanceante, pérdida de dolor y sensación de fiebre, pérdida de dolor visceral y ulceración de los pies; ii) la fibra grande se manifiesta principalmente como pérdida de la sensación de vibración, pérdida de la propriocepción, pérdida de reflejos y velocidades de conducción nerviosa ralentizadas; y iii) variedades mixtas; y

b) Neuropatía autónoma con subgrupos de i) función pupilar anormal; ii) disfunción sudomotora (anormalidades de la sudoración); iii) disfunción genitourinaria, manifestada como disfunción de la vejiga y disminución de la sensibilidad/incontinencia/retención de la vejiga; iv) disfunción sexual incluyendo eyaculación retrógrada, disfunción eréctil, lubricación defectuosa (mujeres); v) disfunción gastrointestinal que se manifiesta como gastroparesis, trastornos de motilidad esofágea, atonía de la vesícula biliar, diarrea diabética o estreñimiento; incontinencia; o vi) inconsciencia hipoglucémica (neuropatía medular adrenal).

c) Disfunción cardiovascular que se manifiesta como taquicardia de reposo, respuestas cardiovasculares reducidas inducidas por ejercicio, denervación cardiaca, intolerancia al calor, vasodilatación reducida, edema dependiente del reflejo venoarterial reducido, o hipotensión ortostática.

d) Inconsciencia hipoglucémica.

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Las neuropatías focales comprenden:

a) mononeuropatía

b) mononeuropatía múltiple

c) plexopatía

d) radiculopatía

e) neuropatía craneal

f) neuropatía de las extremidades incluyendo neuropatía diabética proximal de las extremidades inferiores

La etiopatogénesis exacta de la polineuropatía diabética sigue sin estar clara y casi con toda certeza es multifactorial, estando implicadas la predisposición genética, anormalidades metabólicas y vasculares, y carencia o alteración de los factores de crecimiento. La respuesta del sistema nervioso periférico a los insultos metabólicos recibidos en diabetes no parece diferir entre diabetes de tipo 1 y tipo 2, lo que sugiere la probabilidad de una respuesta clínica similar a las terapias en las dos formas primarias de la enfermedad.

Hasta la fecha, ninguno de los fármacos ensayados para polineuropatía diabética alivia de forma convincente los síntomas, y ninguno puede conducir a la recuperación de una polineuropatía establecida, en estado avanzado, caracterizada por una pérdida de los axones principales. Se requieren nuevas terapias, más eficaces.

El documento WO 99/54333 (no publicado en la fecha de prioridad) y las solicitudes de Reino Unido no publicadas GB9924041.8 y GB9924063 describen 5-(3-piridil)pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas sustituidas para tratar la neuropatía diabética periférica. Las solicitudes de Reino Unido no publicadas GB-A-9924028.5 y GB0007345.2 describen 2-(3-piridil)-4a,5-dihidroimidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-onas sustituidas para tratar la neuropatía diabética periférica. La solicitud de Reino Unido no publicada GB9924020.2 describe 2-fenilpurin-6-onas sustituidas o 2-(3-piridil)purin-6-onas sustituidas para tratar la neuropatía diabética periférica.

De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona el uso de un inhibidor de GMPc-PDE5 junto con gabapentina o pregabalina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía (preferiblemente polineuropatía diabética) para tratar la neuropatía diabética periférica.

El término neuropatía incluye toda la clasificación de neuropatía descrita anteriormente en este documento. Además el término neuropatía no se restringe a una causa particular, sino que incluye todas las causas, en particular aquellas descritas anteriormente en este documento.

Los inhibidores de GMPc PDE5 adecuados para usar de acuerdo con la presente invención incluyen:

las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido [3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 95/19978; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124.

Debe entenderse que los contenidos de las solicitudes de patente publicadas anteriores, y en particular las fórmulas generales y compuestos ejemplificados se incorporan a este documento por referencia en su totalidad al mismo.

Los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo V preferidos para usar de acuerdo con la presente invención incluyen:

5-[2-etoxi-5-(4-metil)-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (sildenafil) conocido también como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756);

5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004);

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 98/49166);

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pi-
razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333);

(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, conocido también como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/
54333);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona, conocido también como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el Ejemplo 1 posteriormente en este documento);

5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el Ejemplo 2 posteriormente en este documento);

5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (véase el Ejemplo 3 posteriormente en este documento);

5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (véase el Ejemplo 4 posteriormente en este documento);

5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el Ejemplo 5 posteriormente en este documento);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil) conocido también como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO 99/24433; y

el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO 93/07124 (EISAI); y

los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.

Otro tipo más de inhibidores de GMPc PDE5 útiles junto con la presente invención incluyen: 4-bromo-5-(piridil-
metilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidina-carboxílico, sal monosódica; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)-ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindolo-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindolo-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.

La idoneidad de cualquier inhibidor de GMPc PDE5 particular puede determinarse fácilmente mediante la evaluación de su potencia y selectividad usando procedimientos bibliográficos seguido de la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc. de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

Preferiblemente, los inhibidores de GMPc PDE5 tienen una CI_{50} al menos de 100 nanomolar, más preferiblemente, al menos de 50 nanomolar, aún más preferiblemente al menos de 10 nanomolar.

Los valores de CI_{50} para los inhibidores de GMPc PDE5 pueden determinarse usando la metodología establecida en la bibliografía, por ejemplo como se describe en los documentos EP0463756-B1 y EP0526004-A1.

Preferiblemente los inhibidores de GMPc PDE5 usados en la invención son selectivos para la enzima PDE5. Preferiblemente son selectivos sobre PDE3, más preferiblemente sobre PDE3 y PDE4. Preferiblemente, los inhibidores de GMPc PDE5 de la invención tienen una proporción de selectividad mayor de 100 más preferiblemente mayor de 300, sobre PDE3 y más preferiblemente sobre PDE3 y PDE4.

Las proporciones de selectividad pueden determinarlas fácilmente las personas especialistas en la técnica. Los valores de CI_{50} para la enzima PDE3 y PDE4 pueden determinarse usando la metodología establecida en la bibliografía, véase S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171.

Sorprendentemente, una combinación de inhibidores de GMPc PDE5, tales como sildenafil y pregabalina o gabapentina, puede usarse para tratar la neuropatía sistémicamente, preferiblemente por vía bucal.

Los inhibidores de GMPc PDE5 pueden administrarse solos aunque, en terapia humana generalmente se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional.

Por ejemplo, los inhibidores de GMPc PDE5 pueden administrarse por vía oral, por vía bucal o por vía sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada o controlada.

Dichos comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como poli-vinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como rellenos en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos respecto a esto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los inhibidores de GMPc PDE5 de la invención pueden combinarse con diversos edulcorantes o agentes aromatizantes, materia colorante o tintes, con agentes de emulsión y/o suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los
mismos.

Los inhibidores de GMPc PDE5 pueden administrarse también por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para dicha administración parenteral se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.

La dosificación de inhibidor de GMPc PDE5 en dichas formulaciones dependerá de su potencia, aunque puede esperarse que esté en el intervalo de de 1 a 500 mg para administración hasta tres veces al día. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario del inhibidor de GMPc PDE5 normalmente será de 5 a 500 mg (en dosis únicas o divididas). En el caso de sildenafil, una dosis preferida está en el intervalo de 10 a 100 mg que puede administrare hasta tres veces al día. Sin embargo la dosis precisa será la que determine el médico ordenante y dependerá de la edad y el peso del paciente y de la gravedad de los síntomas.

De esta manera, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas del inhibidor de GMPc PDE5 pueden contener de 5 a 250 mg (por ejemplo, de 10 a 100 mg) de compuesto activo para administración una sola vez o dos o más veces al mismo tiempo, si fuera apropiado. El médico determinará, en cualquier caso, la dosificación real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores y los mismos están dentro del alcance de esta invención.

Los inhibidores de GMPc PDE5 pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación y se suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador pueden contener una solución o suspensión del inhibidor de GMPc PDE5, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del inhibidor de GMPc PDE5 y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones en aerosol o en polvo seco se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "descarga" contiene de 1 a 50 mg del inhibidor de GMPc PDE5, para suministrar al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg que puede administrarse en una sola dosis o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día.

Como alternativa, los inhibidores de GMPc PDE5 pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario.

El inhibidor de GMPc PDE5 puede aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo de uso externo. Los inhibidores de GMPc PDE5 puede administrase también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, usando un parche cutáneo.

Para aplicación tópica a la piel, los inhibidores de GMPc PDE5 pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el inhibidor suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los inhibidores de GMPc PDE5 pueden usarse también junto con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las que se usan más habitualmente y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Generalmente, en seres humanos, la administración oral de los inhibidores de GMPc PDE5 es la vía preferida, siendo la más conveniente. En las circunstancias en las que el destinatario padece trastorno de tragado o deficiencia de la absorción del fármaco después de la administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, sublingual o bucal.

Los inhibidores de GMPc PDE5 se administran junto con pregabalina, gabapentina.

Debe entenderse que todas las referencias en este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la invención. Ingrediente activo se refiere a un inhibidor de GMPc PDE5.

Formulación 1

Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:

Se mezcla citrato de sildenafil (50 mg) con celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico (pirógeno) y la mezcla se comprime para formar comprimidos.

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Formulación 2

Una formulación intravenosa puede prepararse combinando el ingrediente activo (100 mg) con solución salina isotónica (1000 ml).

La eficacia de los inhibidores de GMPc PDE5 para tratar la neuropatía en pacientes humanos se demostró mediante el siguiente ensayo clínico.

El estudio se realizó usando sidenafil, sin embargo se entenderá que el estudio podría realizarse con otros inhibidores de GMPc PDE5, por ejemplo uno o más de los inhibidores de GMPc PDE5 preferidos mencionados anteriormente en este documento.

Se seleccionó un número de hombres que demostraban síntomas positivos de neuropatía diabética. Los pacientes experimentaron entonces una fase libre de tratamiento de 7 días para establecer los datos iniciales, incluyendo una serie de evaluaciones del dolor que comprende determinar el Índice de Incapacidad por Dolor (PDI) (adaptado de Tait et al 1990), la Escala Análoga Visual (VAS) de Puntuación de Dolor, y la Evaluación Verbal de Alivio de Dolor. Después se trataron con sildenafil (50 mg) o placebo cada noche durante 10 días e inmediatamente después de este periodo se volvió a evaluar el grado de dolor del paciente. Siguió un periodo de eliminación de 10 días en el que los pacientes no recibieron tratamiento. Cada paciente se trató después con el tratamiento alternativo (es decir, si habían tomado originalmente agente activo se les dio placebo y viceversa) cada noche durante 10 días más. Inmediatamente después de este periodo se evaluó el grado de dolor del paciente.

El Índice de Incapacidad por de Dolor (PDI) se determina hacienda un cuestionario al paciente, y mide el impacto global del dolor (en una escala de 0 a 10) asociado con las actividades diarias normales, (es decir responsabilidades familiares/domésticas, actividades de recreo, actividad social, empleo, cuidar de sí mismo, dormir). Como el dolor de la neuropatía diabética a menudo alcanza su máximo por la noche la evaluación del PDI se modificó para que reflejara esto.

La Escala Análoga Visual (VAS) de Puntuación de Dolor la determina el paciente, que indica en una línea continua de 0 (= sin dolor) a 100 (= dolor tan grande como sea posible) el nivel medio de un dolor experimentado durante el periodo de evaluación.

El dolor se divide en tres categorías: dolor superficial (sensaciones de ardor, hormigueo, etc.), dolor profundo (pinchazos y agujas, dolor de tipo eléctrico, dolor por entumecimiento) y dolor muscular (dolores profundos, dolor de muelas, espasmos, calambres).

La valoración de la Evaluación Verbal de Alivio de Dolor fue completada por el paciente para indicar, en una escala de 0 a 6, la cantidad media de alivio de dolor que había experimentado en los últimos 10 días respecto a la medida inicial para este periodo de tratamiento.

Los resultados demostraron una reducción en el grado de dolor experimentado en numerosos pacientes, confirmando la utilidad de los inhibidores de GMPc PDE5 para esta indicación.

Adicionalmente, se han recibido informes anecdóticos de la mejora de síntomas dolorosos en pacientes con polineuropatía diabética después de dosis únicas de 50 mg de sildenafil.

Ejemplo 1

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2-(Metoxietil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona

1

Una mezcla del producto de la etapa i) a continuación (0,75 mmol), bis(trimetilsilil)amiduro potásico (298 mg, 1,50 mmol) y acetato de etilo (73 microlitros, 0,75 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a 120ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 12 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente dando el compuesto del título, 164 mg; Encontrado: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; C_{23}H_{33}N_{7}O_{5}S;0,20C_{2}H_{5}CO_{2}CH_{3} requiere C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%; \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3 H, t), 1,40 (3 H, t), 1,58 (3 H, t), 2,41 (2 H, c), 2,57 (4 H, m), 3,08 (2 H, c), 3,14 (4 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,92 (2 H, t), 4,46 (2 H, t), 4,75 (2 H, c), 8,62 (1 H, d), 9,04 (1 H, d), 10,61 (1 H, s); EMBR: m/z 520 (M+1)^{+}; p.f. 161-162ºC.

Preparación de los Materiales de Partida a) Ácido piridin-2-amino-5-sulfónico

2

2-Aminopiridina (80 g, 0,85 mol) se añadió en porciones durante 30 minutos a ácido sulfúrico fumante (320 g) y la solución resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la reacción se vertió en hielo (200 g) y la mezcla se agitó en un baño de hielo/sal durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua enfriada con hielo (200 ml) e IMS frío (200 ml) y se secó con succión dando el compuesto del título en forma de un sólido, 111,3 g; EMBR: m/z 175 (M + 1)^{+}.

b) Ácido piridin-2-amino-3-bromo-5-sulfónico

3

Bromo (99 g, 0,62 mol) se añadió gota a gota durante una hora, a una solución caliente del producto de la etapa a) (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) para mantener un reflujo estacionario. Una vez completada la adición la reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó con succión dando el compuesto del título, 53,4 g; \delta (DMSOd_{6}, 300 MHz): 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, s); EMBR: m/z 253 (M)^{+}.

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c) Cloruro de piridin-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo

4

Una solución de nitrito sódico (7,6 g, 110,0 mmol) en agua (30 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto de la etapa b) (25,3 g, 100,0 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), para mantener la temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío a 70ºC durante 72 horas. Una mezcla de este sólido, pentacloruro de fósforo (30,0 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml, 10,8 mmol) se calentó a 125ºC durante 3 horas, y después se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y el sólido resultante se filtró, y se lavó con agua. El producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 26,58 g; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,46 (1 H, s), 8,92 (1 H, s).

d) 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina

5

Una solución de 1-etilpiperazina (11,3 ml, 89,0 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 89,0 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto de la etapa c) (23,0 g, 79,0 mmol) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (99:1 a 97:3) dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 14,5 g; d (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,05 (3 H, t), 2,42 (2 H, c), 2,55 (4 H, m), 3,12 (4 H, m), 8,24 (1 H, s), 8,67 (1 H, s).

e) 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina

6

Una mezcla del producto de la etapa d) (6,60 g, 17,9 mmol) y etóxido sódico (6,09 g, 89,55 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml), las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo, 6,41 g; Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S requiere C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,06 (3 H, t), 1,48 (3 H, t), 2,42 (2 H, c), 2,56 (4 H, m), 3,09 (4 H, m), 4,54 (2 H, c), 8,10 (1 H, s), 8,46 (1 H, s); EMBR: m/z 378, 380 (M+1)^{+}.

f) Éster etílico del ácido piridina 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico

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7

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Una mezcla del producto de la etapa e) (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml, 86,1 mmol), y tris(trifenilfosfina) de paladio (0) en etanol (60 ml) se calentó a 100ºC y 1,38 MPa (200 psi), en una atmósfera de monóxido de carbono, durante 18 horas, después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 6,2 g; \delta (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,02 (3 H, t), 1,39 (3 H, t), 1,45 (3 H, t), 2,40 (2 H, c), 2,54 (4 H, m), 3,08 (4 H, m), 4,38 (2 H, c), 4,55 (2 H, c), 8,37 (1 H, s), 8,62 (1 H, s); EMBR: m/z 372 (M+1)^{+}.

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g) Ácido piridina 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico

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8

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Una mezcla del producto de la etapa f) (4,96 g, 13,35 mmol) y solución acuosa de hidróxido sódico (25 ml, 2 N, 50,0 mmol) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3x30 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado, 4,02 g; \delta (DMSOd_{6}, 300 MHz): 1,18 (3 H, t), 1,37 (3 H, t), 3,08 (2 H, c), 3,17-3,35 (8 H, m), 4,52 (2 H, c), 8,30 (1 H, s), 8,70 (1 H, s).

h) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1H-3-etilpirazol-5-carboxamida

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9

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Una solución de 3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento WO 9849166) (9,2 g, 59,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se añadió a una solución del producto de la etapa g) (21,7 g, 62,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (10,1 g, 66,0 mmol) y trietilamina (13,15 ml, 94,3 mmol) en diclorometano (240 ml). Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,26 g, 69,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El diclorometano se retiró a presión reducida, la solución restante se vertió en acetato de etilo (400 ml), y esta mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (400 ml). El precipitado cristalino resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío, dando el compuesto del título, en forma de un polvo blanco, 22 g; \delta (CDCl_{3}+1 gota de DMSOd_{6}) 0,96 (3 H, t), 1,18 (3 H, t), 1,50 (3 H, t), 2,25-2,56 (6 H, m), 2,84 (2 H, c), 3,00 (4 H, m), 4,70 (2 H, c), 5,60 (1 H, s a), 6,78 (1 H, s a), 8,56 (1 H, d), 8,76 (1 H, d), 10,59 (1 H, s), 12,10-12,30 (1 H, s); EMBR: m/z 480 (M+1)^{+}.

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i) 2-Metoxietil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-3-etilpirazol-5-carboxamida

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10

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Se añadió 1-Bromo-2-metoxietano (1,72 mmol) a una solución del producto de la etapa h) (750 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (1,12 g, 3,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y formó un azeótropo con tolueno dando un sólido. Este producto se recristalizó en éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 2 5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona

11

Una mezcla del producto de la etapa b) a continuación (90 mg, 0,156 mmol), bis(trimetilsilil)amiduro potásico (156 mg, 0,78 mmol) y acetato de etilo (14 mg, 0,156 mmol) en iso-propanol (12 ml) se agitó a 130ºC durante 6 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla de reacción enfriada se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml), y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida dando una goma. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (92,6:6,6:0,6) dando el compuesto del título en forma de una espuma beige, 36 mg; \delta (CDCl_{3}) 1,01 (3 H, t), 1,12 (6 H, d), 1,39 (3 H, t), 1,94 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,22-2,44 (6 H, m), 2,55 (6 H, m), 3,02 (4 H, m), 3,14 (4 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,43 (2 H, d), 8,60 (1 H, d), 9,00 (1 H, d), 10,54 (1 H, s).

Preparación de los Materiales de Partida a) 2-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3- etilpirazol-5-carboxamida

12

Se añadió hidruro sódico (64 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,6 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 1, etapa h) (1,46 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió 4-[(metil-sulfonil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (documento WO 9319059) (1,60 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 3 días. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico, y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 310 mg; \delta (CDCl_{3}) 1,02 (3 H, t), 1,23 (3 H, t), 1,49 (9 H, s), 1,57 (3 H, m), 1,93 (2 H, m), 2,16 (2 H, m), 2,40 (2 H, c), 2,54 (4 H, m), 2,82-2,97 (4 H, m), 3,10 (4 H, m), 4,30 (3 H, m), 4,79 (2 H, c), 5,23 (1 H, s), 6,65 (1 H, s), 8,63 (1 H, d), 8,82 (1 H, d), 10,57 (1 H, s).

b) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)pirazol-5- carboxamida

13

Se añadió trifluoroacético (1,5 ml) a una solución del producto de la etapa a) anterior (320 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y media. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró bien con éter y se secó al vacío, proporcionando un sólido blanco. Se añadió formaldehído (217 microlitros, acuoso al 37%, 2,90 mmol) a una solución de la amina intermedia en diclorometano (8 ml), y la solución se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (88 microlitros, 1,69 mmol), la solución se agitó durante 30 minutos más, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (169 mg, 0,80 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (91,75:7,5:0,75) como eluyente dando el compuesto del título, 70 mg; \delta (CDCl_{3}) 1,02 (3 H, t), 1,22 (3 H, t), 1,58 (3 H, t), 1,92 (2 H, m), 2,14 (2 H, m), 2,25-2,45 (7 H, m), 2,54 (4 H, m), 2,91 (2 H, c), 2,99-3,16 (6 H, m), 4,08 (1 H, m), 4,78 (2 H, c), 5,11 (1 H, s a), 6,65 (1 H, s a), 8,63 (1 H, d), 8,83 (1 H, d), 10,53 (1 H, s).

Ejemplo 3 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona

14

Se añadió piridina (0,1 ml, 1,08 mmol) a una mezcla del producto de la etapa a) a continuación (250 mg, 0,54 mmol), acetato de cobre (II) monohidrato (145 mg, 0,72 mmol), ácido bencenobórico (132 mg, 1,08 mmol) y tamices moleculares 4A (392 mg) en diclorometano (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97:3:0,5) como eluyente, y se trituró con éter:hexano. El sólido resultante se filtró y recristalizó en iso-propanol:diclorometano dando el compuesto del título en forma de un sólido, 200 mg, \delta (CDCl_{3}) 1,02 (3 H, t), 1,47 (3 H, t), 1,60 (3 H, t), 2,42 (2 H, c), 2,58 (4 H, m), 3,10 (2 H, c), 3,17 (4 H, m), 4,76 (2 H, c), 7,40 (1 H, m), 7,51 (2 H, m), 7,80 (2 H, d), 8,67 (1 H, d), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); EMBR: m/z 538 (M+1)^{+}.

Preparación de los Materiales de Partida a) 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona

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15

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Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro potásico (8,28 g, 41,6 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 1, etapa h) (10,0 g, 20,8 mmol) y acetato de etilo (2 ml, 20 mmol) en etanol (160 ml), y la mezcla de reacción calentó a 120ºC durante 12 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, dando el compuesto del título, 3,75 g; \delta (CDCl_{3}) 1,03 (3 H, t), 1,42 (3 H, t), 1,60 (3 H, t), 2,42 (2 H, c), 2,58 (4 H, m), 3,02 (2 H, c), 3,16 (4 H, m), 4,78 (2 H, c), 8,66 (1 H, d), 9,08 (1 H, d), 11,00 (1 H, s) 11,05-11,20 (1 H, s a), EMBR: m/z 462 (M+1)^{+}.

Ejemplo 4 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona

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El producto de la etapa h) a continuación (0,23 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió acetona (0,01 ml). Después de 30 min de agitación se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,51 mmol) y la agitación se continuó durante 14 h. Se añadieron más acetona (0,01 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,51 mmol) y la agitación se continuó durante 4,5 h más. Aún quedaba material de partida, por lo que se añadieron más acetona (0,01 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,51 mmol) y la agitación se continuó durante 18 h más. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de bicarbonato sódico y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con 94:6:0,6 diclorometano/metanol/amoniaco 0,88) dio el producto en forma de un sólido. P.f. 162,8-163,6ºC; 1H RMN (400 MHz, MeOD): \delta = 1,00 (ap. d, 9 H), 1,30 (t, 3 H), 1,84 (ap. c, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,62-2,72 (m, 1 H), 3,00-3,10 (c, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H), 4,50 (t, 2 H), 5,25 (t, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 439 (MH^{+}); Análisis Encontrado C, 61,92; H, 6,84; N, 18,70 Calculado para C_{23}H_{30}O_{3}N_{6}\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}: C, 62,07; H, 6,81; N, 18,80.

Preparación de los Materiales de Partida a) Ácido 2-propoxi-5-yodonicotínico

17

Se añadieron N-yodosuccinamida (18,22 g, 0,08 mol), ácido trifluoroacético (100 ml) y anhídrido trifluoroacético (25 ml) a ácido 2-propoxinicotínico (0,054 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h, se enfrió y los disolventes se evaporaron. El residuo se extrajo en agua con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se lavaron con agua (dos veces) y salmuera (dos veces), se secaron (MgSO_{4}) y concentraron. El residuo rojo se redisolvió en acetato de etilo se lavó con solución de tiosulfato sódico (dos veces), agua (dos veces), salmuera (dos veces), se volvió a secar (MgSO_{4}) y se concentró dando el producto deseado en forma de un sólido; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3 H), 1,85-2,0 (m, 2 H), 4,5 (t, 2 H), 8,5 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H); Análisis: encontrado C, 35,16; H, 3,19; N, 4,46. Calculado para C_{9}H_{10}INO_{3}: C, 35,19; H, 3,28; N, 4,56%; EMBR (TSP): 529,5 (MH^{+}).

b) N-[3-(Aminocarbonil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]-5-yodo-2-propoxi-nicotinamida

18

Se añadió cloruro de oxalilo (15,9 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa a) (3,98 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añadieron 3 gotas de N,N-dimetilformamida. Después de 2,5 h el disolvente se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente 3 veces con diclorometano. El residuo se volvió a suspender en diclorometano (4 ml) y se añadió a una mezcla agitada de 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (preparado como se describe en el documento WO 98/49166) (3,58 mmol) y trietilamina (7,97 mmol) en diclorometano (10 ml). Después 1 h el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con HCl 2 N (dos veces), solución de bicarbonato sódico (dos veces) y salmuera antes de secarlo (MgSO_{4}) y concentrarlo. El producto se trituró con éter y se filtró dando el producto del título en forma de un sólido. Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con acetato de etilo al 80%:hexano) dando más producto; ^{1}H RMN (300 MHz, d_{4}-MeOH): \delta = 1,0 (t, 3 H), 1,25 (t, 3 H), 1,85-2,0 (m, 2 H), 2,8 (c, 2 H), 4,5 (t, 2 H), 8,5 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H); EMBR (TSP) 444 (MH^{+}).

c) 3-Yodo-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo

19

Una mezcla de 3-[(metilsulfonil)oxi]-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en Synlett 1998, 379; 5,0 g, 19,9 mmol), y yoduro potásico (16,5 g, 99,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml), se calentó a 100ºC durante 42 h. La mezcla enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con xileno. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano como eluyente) dando el compuesto del título, 3,26 g; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,43 (s, 9 H), 4,28 (m, 2 H), 4,46 (m, 1 H), 4,62 (m, 2H); EMBR (TSP) 284 (MH)^{+}.

d) 3-(3-(Aminocarbonil)-5-etil-4-{[(5-yodo-2-propoxi-3-piridinil)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)-1-azetidincarboxilato de terc-butilo

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Se añadió carbonato de cesio (3,59 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa b) (1,79 mmol) y el producto de la etapa c) (2,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió y se extrajo en agua con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y concentraron dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución de diclorometano al 100% hasta diclorometano al 90%/MeOH) dio el producto del título; 1H RMN (400 MHz, DMSO): \delta = 0,95 (t, 3 H), 1,05 (t, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 1,78-1,88 (m, 2 H), 2,68 (c, 2 H), 4,22-4,35 (m, 4 H), 4,40 (t, 2 H), 5,33 (t, 1 H), 7,35 (s a, 1 H), 7,52 (s a, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 373,2 (MH^{+} - BOC e I); Análisis Encontrado C, 45,11; H, 5,07; N, 13,56 Calculado para C_{23}H_{31}O_{5}N_{6}I\cdot0,2 DCM: C, 45,28; H, 5,14; N, 13,66.

e) 3-[3-Etil-5-(5-yodo-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo

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El producto de la etapa d) (28,4 mmol) se disolvió en n-propanol (200 ml), se añadieron acetato de etilo (6 ml) y t-butóxido potásico (28,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió más t-butóxido potásico (14,2 mmol) y la mezcla se calentó durante 2 h más, después de lo cual el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron hasta un sólido. La purificación por cromatografía en columna (elución con acetato de etilo) dio el compuesto del título; 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,87-1,96 (m, 2 H), 3,00 (c, 2 H), 4,34 (t, 2 H), 4,49 (t, 2 H), 4,60 (s a, 2 H), 5,20 (t, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 10,75 (s a, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 598,1 (MNH_{4}^{+}); Análisis Encontrado C, 47,54; H, 5,02; N, 14,09 Calculado para C_{23}H_{29}O_{4}N_{6}I: C, 47,60; H, 5,04; N, 14,48.

f) 3-(3-Etil-7-oxo-5-{2-propoxi-5-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinil}-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-1-azetidinacarboxilato de terc-butilo

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El producto de la etapa e) (0,25 mmol) se suspendió en trietilamina (2 ml) y trimetilsililacetileno (0,39 mmol) y acetonitrilo (2 ml para tratar de solubilizar los reactantes). Se añadieron Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,006 mmol) y yoduro cuproso (0,006 mmol) y la mezcla de reacción se agitó. Después de 1 h se añadió otra porción de trimetilsililacetileno (0,19 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución de diclorometano al 100% hasta diclorometano al 99%/metanol) dio el compuesto del título; 1H RMN (400 MHz, MeOD): \delta = 0,25 (s, 9 H), 1,05 (t, 3 H), 1,31 (t, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,87-1,96 (m, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 4,33 (t, 2 H), 4,52 (t, 2 H), 4,54-4,80 (m, 2 H), 5,18-5,25 (m, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 569 (MNH_{4}^{+}), 452,0 (MH^{+}); Análisis Encontrado C, 60,82; H, 6,90; N, 15,15 Calculado para C_{28}H_{38}O_{4}N_{6}Si: C, 61,07; H, 6,95; N, 15,26.

g) 3-[3-etil-5-(5-etinil-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo

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23

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Se añadió fluoruro potásico (0,38 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa f) (0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida acuosa (2 ml N,N-dimetilformamida/0,2 ml de agua) a 0ºC. Después de 10 min la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,88-2,00 (m, 2 H), 3,00 (c, 2 H), 3,19 (s, 1 H), 4,35 (ap t, 2 H), 4,52 (ap t, 2 H), 4,60-4,80 (s a, 2 H), 5,22 (t, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,75 (s a, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 496 (MNH_{4}^{+}).

h) 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-2-(3-azetidinil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona

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El producto de la etapa g) (1,44 g, 3,0 mmol) en acetona (50 ml) y ácido sulfúrico (1 N, 3 ml) se trató con sulfato mercúrico (268 mg, 9,0 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a \sim20 ml al vacío, se vertió en bicarbonato sódico (sat. ac., 20 ml) y se extrajo en cloruro de metileno (6 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron hasta un aceite pardo que se recogió en ácido trifluoroacético al 40% en cloruro de metileno (50 ml) y agua (1 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con cloruro de metileno:metanol:amoniaco 0,88 95:5:1) dando el compuesto del título en forma de una espuma hidroscópica (1,65 g); p.f. 128,5-130,0ºC; 1H RMN (400 MHz, MeOD): \delta = 1,00 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 3,00-3,10 (c, 2 H), 4,50 (t, 2 H), 4,60-4,70 (m, 4 H), 5,65-5,78 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 397 (MH^{+}).

Ejemplo 5 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona

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El material de partida (120 mg, 0,28 mmol) y carbonato de cesio (274 mg, 0,84 mmol) se disolvieron en n-butanol (4 ml), y se calentaron a 90ºC en nitrógeno con tamices moleculares durante 96 h. La mezcla se repartió después entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:metanol:NH_{3} 0,88 95:5:0,5-90:10:1 como eluyentes), para producir el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro (77 mg, 0,18 mmol); p.f. 91,6-93,7ºC; 1H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00-1,05 (m, 6 H), 1,38 (t, 3 H), 1,50-1,62 (m, 2 H), 1,90-2,00 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,63-2,70 (m, 2 H), 3,02 (c, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H), 4,68 (t, 2 H), 5,10-5,20 (m, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 10,63 (s a, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 439 (MH^{+}); Análisis Encontrado C, 60,73; H, 7,06; N, 18,03 Calculado para C_{23}H_{30}O_{3}N_{6}\cdot0,2MeOH.0,1 DIPE: C, 60,88; H, 7,26; N, 17,90.

Preparación de los Materiales de Partida 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona

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Se añadió cianoborohidruro sódico (92 mg, 1,47 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 4 etapa h) (500 mg, 0,98 mmol) y acetato sódico (161 mg, 1,96 mmol) en metanol (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 1 h la mezcla se vertió en NaHCO_{3} (sat. ac., 20 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:metanol:NH_{3} 0,88 95:5:0,5-80:20:1 como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg, 0,33 mmol); 1 H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,97 (t, 3 H), 1,03 (t, 3 H), 1,30 (t, 3 H), 2,82-2,97 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 5 H), 2,98 (c, 2 H), 3,68 (t, 2 H), 3,85 (dd, 2 H), 4,58 (dd, 2 H), 5,05-5,17 (m, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 10,62 (s a, 1 H); EMBR (TSP - ión positivo) 426 (MH^{+}).

Claims

1. Una combinación que comprende un inhibidor de GMPc-PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gabapentina o pregabalina.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de GMPc-PDE5 tiene una CI_{50} al menos de 100 nanomolar.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el inhibidor de GMPc-PDE5 tiene una proporción de selectividad mayor de 100.

4. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el inhibidor de GMPc-PDE5 es sildenafil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Uso de un inhibidor de GMPc-PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, junto con gabapentina o pregabalina, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de la neuropatía.

6. Uso de gabapentina en la fabricación de un medicamento, junto con un inhibidor de GMPc-PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de la neuropatía.

7. Uso de pregabalina en la fabricación de un medicamento, junto con un inhibidor de GMPc-PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de la neuropatía.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que el inhibidor de GMPc-PDE5 tiene una CI_{50} al menos de 100 nanomolar.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que el inhibidor de GMPc-PDE5 tiene una proporción de selectividad mayor de 100.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en el que el inhibidor de GMPc-PDE5 es sildenafil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que la neuropatía es polineuropatía diabética.

12. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de GMPc-PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gabapentina o pregabalina, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.