PT1440709E

PT1440709E - Combinações que compreendem inibidores de cgmp-pde5

Info

Publication number: PT1440709E
Application number: PT04010436T
Authority: PT
Inventors: Eliot Richard Forster; Nandan Parmanand Koppiker
Original assignee: Pfizer; Pfizer Ltd
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2008-02-06
Also published as: EP1440709A3; US20030162782A1; JP2001122803A; PE20010754A1; ATE380049T1; EP1129706A3; EP1440709A2; AU781550B2; DE60037347T2; AU6665000A; IL139073A0; JP2003119131A; EP1440709B1; DK1440709T3; IL152925A; CA2323839C; HUP0004120A3; CO5271711A1; CY1107285T1; KR20010051181A

Description

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DESCRIÇÃO "COMBINAÇÕES QUE COMPREENDEM INIBIDORES DE CGMP-PDE5" A presente invenção diz respeito a utilização de inibidores de 3', 5'-monofosfato de guanosina ciclico-fosfodiesterase de tipo cinco (cGMP-PDE5), incluindo, em particular, o composto sildenafil, para o tratamento de neuropatia, incluindo, em particular, o tratamento de neuropatia diabética.

De acordo com a descrição do pedido de patente de invenção internacional WO94/28902 da requerente, concluiu-se que os compostos que são inibidores da enzima CGMP-PDE5 são compostos potentes e eficazes para o tratamento da disfunção eréctil masculina (MED, impotência) e para distúrbios sexuais femininos. Esta conclusão levou ao desenvolvimento do composto sildenafil (5-[2-etoxi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)--fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3—d]-pirimidina-7-ona) (VlAGRA™'), o qual teve um êxito estrondoso como primeiro tratamento para a MED eficaz por via oral. 0 termo "neuropatia" é um termo genérico utilizado para descrever um processo patológico que provoca a disfunção do sistema nervoso. Existem muitas causas para a neuropatia, que afecta os sistemas nervosos autónomo e periférico, tais como os distúrbios metabólicos, v.g., diabetes, hipotiroidismo, porfíria; substâncias tóxicas, v.g., álcool e alguns metais pesados e fármacos; infecções e estados inflamatórios, tais como lepra e a vasculite, v.g., poliarterite nodosa e lúpus sistémico, bem como leucemias, linfomas e outros estados paraneoplásicos. A neuropatia também pode estar associada a doenças genéticas ou hereditárias, bem como a amiloidoses ou disproteinemias. 2

Em particular, a neuropatia é provocada pelas doenças sistémicas a seguir descritas, tais como diabetes mellitus (vulgar), uremia (esporádica), porfiria, hipoglicemia, deficiência vitaminica, deficiência em vitamina B12, doença critica (sepsia), doença hepática crónica, cirrose biliar primária, amiloidose sistémica primária, hipotiroidismo, doença pulmonar obstrutiva crónica, acromegalia, malabsorção (psilose, doença celíaca), carcinoma (sensorial), carcinoma (sensoriomotor), carcinoma (tardio), carcinoma (desmielinizante), infecção por VIH, doença de Lyme, linfoma, incluindo a doença de Hodgkin, policitemia vera, mieloma múltiplo (de tipo lítico), mieloma múltiplo (osteosclerótico ou plasmocitoma solitário), gamopatia monoclonal benigna (IgA, IgG e IgM) ou crioglobulinemia.

Além disso, a neuropatia também é provocada por fármacos, tais como amiodarona (anti-arrítmico), aurotioglicose (antirreumático), cisplatina (antineoplásico), dapsona (agente dermatológico utilizado, v.g., para a lepra), dissulfiram (agente anti-alcoolismo), hidralazina (anti--hipertensivo), isoniazid, metronidazole (antiprotozoário), misonidazole (radiossensibilizador), nitrofurantoína (antisséptico urinário), análogos nucleosídicos (ddC, ddl, d4T) (agentes antirretrovirais), fenitoína (anticonvulsivo), piridoxina (vitamina), suramina (antineoplásico), taxol (antineoplásico) ou vincristina (antineoplásico).

Além disso, a neuropatia é ainda provocada por toxinas ambientais, tais como acrilamida (agente floculante/ /penetração), arsénico (herbicida/insecticida), toxina da difteria, compostos hexacarbonados de γ-dicetona, chumbo inorgânico, organofosfatos ou tálio (veneno para ratos). A neuropatia é ainda provocada por distúrbios genéticos, tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (tipos IA, 3 1Β, 2 e 4A), polineuropatias amilóides hereditárias, neuropatia sensorial hereditária (tipos I e II), neuropatia porfirica, tendência hereditária para paralisia por compressão, doença de Fabry, adrenomieloneuropatia, neuropatia de Dejerine-Sottas (tipos A e B), doença de Refsum, ataxia--telangiectasia, Abetalipoproteinemia, neuropatia axonal gigante, leucodistrofia metacromática e ataxia de Frieddreich. A neuropatia é uma das principais complicações associadas à diabetes mellitus, não havendo nenhumas terapias especificas para o tratamento dos seus sintomas ou para a prevenção do declínio progressivo da função nervosa. As estimativas da prevalência de polineuropatia na diabetes variam bastante (de 5% a 80%), em grande devido à grande variedade de definições e descrições clínicas de polineuropatia. Não obstante, foram registadas taxas de prevalência da ordem dos 20% em estudos realizados tanto em hospitais como em comunidades do Reino Unido. O termo "neuropatia diabética" é um termo genérico, abrangendo uma grande variedade de tipos clínicos de neuropatia pertencentes aos dois grupos fundamentais de neuropatias focais (mononeuropatias) e difusas (polineuropatias) . A neuropatia diabética é ainda um termo genérico que abrange os nervos periféricos, cranianos e autónomos que podem ser afectados na diabetes mellitus. As sub-classificações da neuropatia diabética compreendem uma variedade difusa que abrange entidades clinicamente tão distintas como a polineuropatia sensorial/sensoriomotora simétrica distai (fibras pequenas/grandes/mistas) ; a neuropatia autónoma que se manifesta por anomalias na função das pupilas, suores, disfunções gastrointestinais (incluindo atonia gástrica e da vesícula biliar, diarreia), 4 disfunção genito-urinária (incluindo disfunção da bexiga e sexual) e neuropatia autónoma cardiovascular. A inconsciência hipoglicémica também pode ser uma manifestação de neuropatia autónoma. As neuropatias diabéticas focais abrangem as mononeuropatias e mononeuropatia múltipla, as radiculopatias, as plexopatias e a neuropatia craniana. A polirradiculo-neuropatia desmielinizante inflamatória crónica pode ser focal ou difusa. As polineuropatias simétricas constituem aproximadamente 90% dos casos clínicos de polineuropatia diabética. A polineuropatia diabética inclui, em particular, a polineuropatia sensoriomotora simétrica que afecta as regiões distais dos membros inferiores. As neuropatias sensoriais periféricas podem ser de natureza aguda ou crónica. A polineuropatia aguda, que ocorre frequentemente após uma alteração súbita do estado metabólico, caracteriza-se por um domínio dos sintomas "positivos", com poucos sinais clínicos, e normalmente desaparece ao fim de 6 a 12 meses. A polineuropatia crónica tem sintomas semelhantes aos da polineuropatia aguda, mas tem um início mais gradual, sem factores aceleradores, tem normalmente sinais clínicos e pode persistir durante muitos anos.

As neuropatias diabéticas podem ser classificadas, consoante o padrão de envolvimento dos nervos, em neuropatias simétricas ou assimétricas. As primeiras compreendem a neuropatia sensorial e sensoriomotora distai, os tipos de neuropatias das fibras grandes e das fibras pequenas, a neuropatia das fibras pequenas distais, neuropatia insulínica e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP). A neuropatia assimétrica por diabetes compreende a mononeuropatia, mononeuropatia múltipla, as radiculopatias, as plexopatias e radiculoplexopatias e a CIDP assimétrica. 5

Sob o ponto de vista clínico, a neuropatia diabética pode ser classificada como difusa ou focal.

Como neuropatias difusas refere-se: a) polineuropatia sensoriomotora simétrica distai com os subgrupos seguintes: i) fundamentalmente das fibras pequenas, manifestando-se por dor ardente, hiperestesia cutânea, parestesias, dor lancinante, ausência de sensação de dor e temperatura, ausência de dor visceral e ulceração dos pés; ii) fundamentalmente das fibras grandes, manifestando-se por ausência de sensação de vibração, perda de propriocepção, perda de reflexos e velocidades reduzidas de condução nervosa, e iii) variedades mistas; b) neuropatia autónoma com os subgrupos seguintes i) função anormal das pupilas; ii) disfunção sudomotora (anomalias da sudorese); iii) disfunção genito-urinária, manifestada por disfunção da bexiga e sensibilidade reduzida da bexiga/ /incontinência/retenção; iv) disfunção sexual, incluindo ejaculação retrógrada, disfunção eréctil, lubrificação deficiente (mulheres); v) disfunção gastrointestinal que se manifesta por gastroparése, distúrbios da motilidade esofágica, atonia da vesícula biliar, diarreia diabética ou obstipação, incontinência ou vi) inconsciência hipoglicémica (neuropatia medular supra-renal); c) disfunção cardiovascular que se manifesta por taquicardia em repouso, respostas cardiovasculares deficientes induzidas por exercício, desnervação cardíaca, intolerância ao calor, vasodilatação deficiente, deficiência ao nível de edema dependente dos reflexos venoarteriais ou hipotensão ortostática e d) inconsciência hipoglicémica.

Como neuropatias focais refere-se: 6 a) a mononeuropatia; b) a mononeuropatia múltipla; c) a plexopatia; d) a radiculopatia; e) a neuropatia craniana e f) a neuropatia dos membros, incluindo a neuropatia diabética proximal dos membros inferiores. A etiopatogénese exacta da polineuropatia diabética continua a não ser evidente e admite-se que seja multi-factorial, implicando a predisposição genética, as anomalias metabólicas e vasculares e a ausência ou perturbação de factores de crescimento. Aparentemente, a resposta do sistema nervoso periférico às lesões metabólicas sofridas na diabetes não é diferente entre a diabetes de tipo 1 e a de tipo 2, sugerindo isso a probabilidade de uma resposta clinica idêntica às terapias no caso das duas formas principais da doença.

Até ao momento presente, nenhum dos fármacos testados para a polineuropatia diabética foi convincente no alivio dos sintomas e nenhum deles permitiu a recuperação da polineuropatia estabelecida e em estado avançado que se caracteriza por uma grande perda de axónios. São necessárias terapias novas e mais eficazes.

No documento W099/54333 (não publicado à data de prioridade) e nos pedidos não publicados de patentes de invenção do Reino Unido GB9924041.8 e GB9924063 encontram-se descritas 5-(3-piridil)-pirazolo[4,3—d]pirimidina-7-onas substituídas para o tratamento da neuropatia diabética periférica. Nos pedidos não publicados de patentes de invenção do Reino Unido GB-A-9924028.5 e GB0007345.2 encontram-se descritas 2-(3-piridil)-4a,5-di-hidroimidazo- 7 [5,1-f][1,2,4]triazina-4(3Η)-onas substituídas para o tratamento da neuropatia diabética periférica. No pedido não publicado de patente de invenção do Reino Unido GB9924020.2 encontram-se descritas 2-fenilpurina-6-onas substituídas ou 2-(3-piridil)-purina-6-onas substituídas para o tratamento da neuropatia diabética periférica.

De acordo com um dos seus aspectos, a invenção proporciona a utilização de um inibidor de CGMP-PDE5 em combinação com gabapentina ou pregabalina para a preparação de um medicamento para o tratamento de neuropatias (de preferência, polineuropatia diabética) e para o tratamento de neuropatia diabética periférica. 0 termo "neuropatia" abrange todas as classificações de neuropatia que aqui foram descritas antena. Além disso, o termo "neuropatia" não está limitado a uma determinada causa; pelo contrário, abrange todas as causas, em particular as que aqui foram descritas antes.

Como inibidores de cGMP-PDE5 adequados, utilizáveis de acordo com a presente invenção, refere-se: as pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-onas descritas no documento EP-A-0463756; as pirazolo[4,3—d]pirimidina-7-onas descritas no documento EP-A-0526004; as pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 93/06104; as pirazolo[3,4-d]-pirimidina-4-onas isoméricas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 93/07149; as quinazolina-4-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 93/12095; as pirido[3,2—d]pirimidina-4-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 94/05661; as purina-6-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 94/00453;

as pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 98/49166; as pirazolo [4,3-d]pirimidina-7-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 99/54333; as pirazolo[4,3-d]pirimidina-4-onas descritas no documento EP-A-0995751; as pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-onas descritas no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 00/24745; as pirazolo[4,3-d]piri- midina-4-onas descritas no documento EP-A-0995750; os compostos descritos no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° W095/19978; os compostos descritos no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 99/24433 e os compostos descritos no pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO 93/07124.

Faz-se observar que se considera os conteúdos dos pedidos de patentes de invenção internacionais publicados, e em particular as fórmulas estruturais e os compostos ai exemplificados, aqui incorporados por referência, na sua totalidade.

Como inibidores de fosfodiesterases de tipo V preferidos, utilizáveis de acordo com a presente invenção, refere-se: 5- [2-etoxi-5-(4-metil)-1-piperazinilsulfonil)-fenil]--l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina--7-ona (sildenafil), também conhecida por 1—[[3—(6,7—di— -hidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina--5-il)-4-etoxifenil]-sulfonil]-4-metilpiperazina (veja-se o documento EP-A-0463756); 5- (2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-l-metil-3-n-propil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona (veja-se o documento EP-A-0526004); 9 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-2-n-propoxi-fenil]-2-(piridina-2-il)-metil-2,6-di-hidro-7H-pirazolo-[4,3—d]pirimidina-7-ona (veja-se o documento W098/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-etoxi)-piridina-3-il]-2-(piridina-2-il)-metil-2,6-di-hidro--7H-pirazolo[4,3—d]pirimidina-7-ona (veja-se o documento W099/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-2-(2--metoxi-1(R)-metiletoxi)-piridina-3-il]-2-metil-2, 6-di-hidro--7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona, também conhecida por 3--etil-5-{5-[4-etilpiperazina-l-ilsulfonil]-2-([(IR)-2-metoxi--1-metiletil]-oxi)-piridina-3-il}-2-metil-2,6-di-hidro--7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona (veja-se o documento W099/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina--3-il] -3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-di-hidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-7-ona, também conhecida por l-{6-etoxi-5--[3-etil-6,7-di-hidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo-[4,3-d]pirimidina-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (veja-se o exemplo 1, adiante); 5- [2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)--piridina-3-il]-3-etil-2-(l-metilpiperidina-4-il)-2,6-di--hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona (veja-se o exemplo 2, adiante); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina--3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-7-ona (veja-se o exemplo 3, adiante); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-iso-propil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-7-ona (veja-se o exemplo 4, adiante); 10 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3--azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona (veja-se o exemplo 5, adiante); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2-metil-6-(3,4--metilenodioxifenil) -pirazino [2', 1': 6,1] pirido [3, 4-b] indole--1,4-diona (IC-351), isto é, o composto dos exemplos 78 e 95 do pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° W095/19978, bem como o composto dos exemplos 1, 3, 7 e 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazina-l-il-l-sulfonil)-fenil]--5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1—f][1,2,4]triazina-4-ona (vardenafil), também conhecida por 1- [ [3- (3,4-di-hidro-5--metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1—f]-as-triazina-2-il)-4--etoxifenil]-sulfonil]-4-etilpiperazina, isto é, o composto dos exemplos 20, 19, 337 e 336 do pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° W099/24433; e O composto do exemplo 11 do pedido de patente de invenção internacional publicado com o n° WO93/07124 (EISAI) e os compostos 3 e 14 descritos por Rotella D.P., em J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.

Como inibidores de CGMP-PDE5 de outros tipos, úteis em conjunto com a presente invenção, refere-se: 4-bromo-5--(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)--piridazinona; sal monossódico do ácido 1-[4-[ (1,3-benzo-dioxol-5-ilmetil)-amino]-6-cloro-2-quinozilinil]-4-piperidina--carboxílico; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexa-hidro-2-[4-(tri-fluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1--b]purina-4 (3H)-ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil--3,4,5,6a,7,8,9,9a-octa-hidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]-purina-4-ona; 3-acetil-l-(2-clorobenzil)-2-propilindole-6--carboxilato; 3-acetil-l-(2-clorobenzil)-2-propilindole-6--carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-cloro- 11 fenil)-propoxi)-3-(2H)-piridazinona; I-metil-5-(5-morfolino-acetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidina-7-ona; sal monossódico do ácido l-[4--[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-amino]-6-cloro-2-quinazolinil] --4-piperidina-carboxílico; composto com o n° 4516 na 'Pharmaprojects' (Glaxo Wellcome); composto com o n° 5051 na 'Pharmaprojects' (Bayer) ; composto com o n° 5064 na 'Pharmaprojects' (Kyowa Hakko; veja-se o documento WO 96/26940); composto com o n° 5069 na 'Pharmaprojects' (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 e E-4010 (Eisai); Bay--38-3045 e 38-9456 (Bayer) e Sch-51866. A adequabilidade de qualquer inibidor de CGMP-PDE5 pode ser facilmente determinada por avaliação da sua potência e da sua selectividade, utilizando métodos descritos na literatura, e subsequente avaliação da sua toxicidade, absorção, metabolismo, farmacocinética, etc., de acordo com a prática farmacêutica consagrada.

De preferência, os inibidores de CGMP-PDE5 exibem um valor de CI50 inferior a 100 nM, mais preferencialmente inferior a 50 nM e ainda mais preferencialmente inferior a 10 nM. É possível determinar os valores de CI50 dos inibidores de CGMP-PDE5, utilizando para tal metodologia consagrada descrita na literatura, por exemplo, a que se encontra descrita nos documentos EP0463756-B1 e EP0526004-A1.

De preferência, os inibidores de CGMP-PDE5 utilizados na presente invenção são selectivos para a enzima PDE5. De preferência, são selectivos em detrimento da PDE3 e mais preferencialmente em detrimento da PDE3 e da PDE4. De preferência, os inibidores de cGMP-PDES da invenção exibem uma taxa de selectividade superior a 100 e mais prefe- 12 rencialmente superior a 300, em relação à PDE3 e mais preferencialmente em relação à PDE3 e à PDE4.

As taxas de selectividade podem ser facilmente determinadas pelos especialistas na matéria. Os valores de CI50 das enzimas PDE3 e PDE4 podem ser determinados, utilizando para tal a metodologia consagrada descrita na literatura; veja-se S.A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171.

Surpreendentemente, é possível utilizar uma combinação de inibidores de cGMP-PDE5, tais como sildenafil e pregabalina ou gabapentina, para tratar a neuropatia por via sistémica, de preferência por administração bucal.

Os inibidores de cGMP-PDE5 podem ser administrados por si sós, mas para a terapia em seres humanos irão ser administrados, geralmente, em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, seleccionado em função da via de administração pretendida e da prática farmacêutica consagrada.

Por exemplo, os inibidores de cGMP-PDE5 podem ser administrados por via oral, bucal ou sublingual, sob a forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de libertação imediata, prolongada, modificada ou controlada.

Tais comprimidos podem conter excipientes, tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, agentes desintegrantes, tais como amido (de preferência, amido de milho, batata ou tapioca), glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica e determinados silicatos complexos, e aglutinantes de granulação, tais como poli-vinilpirrolidona, hidroxipropil-metilcelulose, hidroxi- 13 propilcelulose, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, também é possível acrescentar agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerilo e talco.

Também é possível utilizar composições sólidas de um tipo idêntico como cargas em cápsulas de gelatina. Como excipientes preferidos para tal fim refere-se lactose, amido, uma celulose, lactose ou polietileno-glicóis de elevado peso molecular. Para as suspensões aquosas e/ou os elixires, os inibidores de CGMP-PDE5 da invenção podem ser combinados com agentes edulcorantes ou aromatizantes, substâncias corantes ou pigmentos, agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão e com diluentes, tais como água, etanol, propileno-glicol e glicerina, e suas combinações.

Os inibidores de CGMP-PDE5 também podem ser administrados por via parentérica, por exemplo, por via intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea, ou então recorrendo a técnicas de infusão. Para tal administração parentérica, a forma óptima de utilização é a de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficiente para fazer com que a solução fique isotónica em relação ao sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (de preferência, até um valor de pH entre 3 e 9), se necessário. É possível preparar facilmente formulações parentéricas adequadas, em condições estéreis, recorrendo a técnicas farmacêuticas consagradas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. A dosagem de inibidor de cGMP-PDE5 em tais formulações irá depender da sua potência, mas prevê-se que esteja compreendida entre 1 e 500 mg, administráveis até três 14 vezes por dia. Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, a dosagem diária do inibidor de cGMP-PDE5 irá estar compreendida, normalmente, entre 5 e 500 mg (em doses únicas ou divididas) . No caso do sildenafil, uma das doses preferidas está compreendida entre 10 e 100 mg, administráveis até três vezes por dia. No entanto, a dose exacta será a determinada pelo médico assistente e irá depender da idade e da massa corporal do paciente, bem como da gravidade dos sintomas.

Assim, por exemplo, os comprimidos ou as cápsulas do inibidor de cGMP-PDE5 podem conter entre 5 e 250 mg (v.g., entre 10 e 100 mg) de composto activo para administração individual ou de duas ou mais unidades simultaneamente, consoante adequado. Caso seja necessário, o médico determinará a dosagem que será realmente mais adequada para um determinado paciente, a qual irá variar em função da idade, da massa corporal e da resposta do paciente em questão. As dosagens anteriores são exemplificativas do caso médio. Como é evidente, podem haver circunstâncias particulares que mereçam intervalos de dosagem superiores ou inferiores e estas estão abrangidas no âmbito da invenção.

Os inibidores de cGMP-PDE5 também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação e são administrados, convenientemente, sob a forma de um inalador de pó seco ou de uma pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, aspersor ou nebulizador, utilizando um propulsor adequado, v.g., diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluoropropano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, é possivel determinar a 15 dosagem unitária equipando-o com uma válvula para administrar uma quantidade calibrada. 0 recipiente pressurizado, bomba, aspersor ou nebulizador pode conter uma solução ou uma suspensão do inibidor de cGMP-PDE5, v.g., utilizando uma mistura de etanol e do propulsor como solvente, a qual pode ainda conter um lubrificante, v.g., trioleato de sorbitano. É possível formular cápsulas e cartuchos (por exemplo, feitos de gelatina), utilizáveis num inalador ou insuflador, de tal forma que contenham uma mistura pulveriforme do inibidor de CGMP-PDE5 e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.

De preferência, as formulações em aerossol ou de pós seco são tais que cada dose calibrada ou "baforada" de aerossol contém entre 1 mg e 50 mg do inibidor de cGMP-PDE5 que se pretende administrar ao paciente. A dose diária global, dispensada por um aerossol, irá estar compreendida entre 1 mg e 50 mg e poderá ser administrada numa dose única ou, mais vulgarmente, em doses divididas ao longo do dia.

Em alternativa, é possivel administrar os inibidores de cGMP-PDE5 sob a forma de um supositório ou pessário. 0 inibidor de cGMP-PDE5 pode ser aplicado por via tópica, sob a forma de gel, hidrogel, loção, solução, creme, unguento ou pó. Os inibidores de CGMP-PDE5 também podem ser administrados por via dérmica ou transdérmica, por exemplo, utilizando um emplastro transdérmico.

Para aplicação tópica à pele, é possivel formular os inibidores de CGMP-PDE5 sob a forma de um unguento adequado que contenha o inibidor em suspensão ou dissolvido, por exemplo, numa mistura constituída por um ou vários dos elementos seguintes: óleo mineral, petrolato liquido, 16 fracção alvar de petróleo, propileno-glicol, composto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante e água. Em alternativa, é possível formulá-los sob a forma de uma loção ou de um creme adequado, por suspensão ou dissolução, por exemplo, numa mistura de um ou vários dos elementos seguintes: óleo mineral, monostearato de sorbitano, um polietileno-glicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

Os inibidores de cGMP-PDEó também podem ser utilizados em combinação com uma ciclodextrina. Sabe-se que as ciclodextrinas formam complexos de inclusão e não inclusão com moléculas de fármacos. A formação de um complexo de fármaco-ciclodextrina pode modificar as propriedades de solubilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade de uma molécula de fármaco. De um modo geral, os complexos de fármaco-ciclodextrina são úteis para a maior parte das formas de dosagem e vias de administração. Em alternativa à formação directa de complexos com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como aditivo auxiliar, v.g., como veiculo, diluente ou solubilizador. As ciclodextrinas α, β e γ são as mais vulgarmente utilizadas e nos documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148 encontram-se descritos exemplos adequados das mesmas.

Geralmente, nos seres humanos, a via preferida de administração dos inibidores de CGMP-PDE5 é a via oral, visto que é a mais conveniente. No caso de o paciente sofrer de dificuldades de deglutição ou de uma deficiência na absorção de fármacos após administração oral, então o fármaco pode ser administrado por via parentérica, sublingual ou bucal. 17

Os inibidores de CGMP-PDE5 são administrados em combinação com pregabalina e gabapentina.

Faz-se observar que todas as referências feitas aqui a "tratamento" abrangem o tratamento curativo, paliativo e profiláctico.

Os exemplos de formulação seguintes são meramente ilustrativos e não pretendem ser limitativos do âmbito da invenção. A expressão "ingrediente activo" designa um inibidor de CGMP-PDE5.

Formulação 1

Prepara-se um comprimido, utilizando os ingredientes seguintes: mistura-se citrato de sildenafilo (50 mg) com celulose (microcristalina), dióxido de silício e ácido esteárico (de partículas condensadas) e comprime-se a mistura para formar um comprimido.

Formulação 2 É possível preparar uma formulação intravenosa, combinando o ingrediente activo (100 mg) com soluto salino isotónico (1000 mL). A eficácia dos inibidores de CGMP-PDE5 para o tratamento de neuropatia em pacientes humanos foi demonstrada pelo ensaio clínico seguinte.

Efectuou-se o estudo utilizando sildenafil; no entanto, faz-se observar que o estudo pode ser realizado com outros inibidores de cGMP-PDE5, por exemplo, um ou vários dos inibidores de cGMP-PDE5 preferidos enumerados supra.

Seleccionou-se um determinado número de homens que exibiam sintomas positivos de neuropatia diabética. Depois submeteu-se os pacientes a uma fase de 7 dias sem nenhum 18 tratamento para se estabelecer os valores de referência, incluindo diversas avaliações da dor que consistiam em determinar o índice de Debilitação da Dor (PDI) (adaptado a partir de Tait et al. 1990), a Classificação da Dor segundo a Escala Análoga Visual (VAS) e a Avaliação Verbal do Alivio da Dor. Efectuou-se então o tratamento com sildenafil (50 mg) ou com placebo, todas as noites durante 10 dias, e reavaliou-se o grau de dor do paciente imediatamente após o final deste período. Seguiu-se um período de descanso de 10 dias, durante o qual não foi administrado nenhum tratamento aos pacientes. A seguir, tratou-se cada um dos pacientes com o tratamento alternativo (isto é, caso tivessem sido originalmente tratados com agente activo, sê-lo-iam agora com placebo e vice-versa) , todas as noites durante mais 10 dias. Imediatamente após este período, avaliou-se o grau de dor do paciente. O índice de Debilitação da Dor (PDI) é determinado por questionamento do paciente e mede o impacto global da dor (numa escala de 0 a 10) associada às actividades diárias normais (isto é, responsabilidades familiares/domésticas, recreação, actividade social, ocupação, autonomia, sono). Visto que a dor da neuropatia diabética atinge, frequentemente, um máximo durante a noite, alterou-se a avaliação do PDI para reflectir esta condição. A Classificação da Dor segundo a Escala Análoga Visual (VAS) é determinada pelo paciente, através da indicação do nível médio de uma dor, sentida durante o período de avaliação, sobre uma linha ininterrupta desde 0 (= sem dor) até 100 (= dor tão má quanto possível). A dor é dividida em três categorias: dor superficial (sensações de ardor, formigueiro, etc.), dor profunda (alfinetadas, dor de tipo 19 choque eléctrico, dor entorpecedora) e dor muscular (dores profundas, dor de tipo dor de dentes, espasmos, cãibras). A Avaliação Verbal do Alivio da Dor foi realizada pelo paciente, indicando este, numa escala de 0 a 6, a quantidade média de alivio da dor sentido durante os últimos 10 dias, comparativamente com os valores de referência para tal período de tratamento.

Os resultados demonstraram uma redução no grau de dor sentida em inúmeros pacientes, confirmando a utilidade dos inibidores de CGMP-PDE5 para esta indicação.

Além disso, foram recebidas descrições empíricas de melhoria dos sintomas dolorosos em pacientes com poli-neuropatia diabética após a administração de doses individuais de 50 mg de sildenafil.

Exemplo 1 2-(Metoxietil)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)--piridina-3-il]-3-etil-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3—d]-pirimidina-7-ona

Q

Preparou-se uma mistura do produto obtido no passo i) subsequente (0,75 mmol), bis(trimetilsilil)-amida de potássio (298 mg, 1,50 mmol) e acetato de etilo (73 μύ, 0,75 mmol) em etanol (10 mL) e aqueceu-se a 120°C, num recipiente 20 fechado estanquemente, durante 12 horas. Repartiu-se a mistura arrefecida entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e separou-se as camadas. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando dicloro-metano:metanol (98:2) como eluente, para se obter 164 mg do composto em epígrafe; Encontrado: C, 53,18; H, 6,48; N, 18,14; Calculado para C23H33N7O5S; 0,2OC2H5CO2CH3: C, 53,21; H,

Preparação dos materiais de partida a) Ácido piridina-2-amino-5-sulfónico

0®s®0 OH 6,49; N, 18,25%; δ (CDCI3) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t) , 1,58 (3H, t) , 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,14 (4H, m) , 3,30 (3H, s), 3, 92 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,75 (2H, q), 8, 62 (1H, d), 9, 04 (1H, d), 10,61 (1H, s); LRMS: m/z 520 (M+l)+ ; p.f. 161 °C-162°C.

Ao longo de 30 minutos, adicionou-se progressivamente 2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) a óleo (320 g) e aqueceu-se a solução resultante a 140°C durante 4 horas. Durante o arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção sobre gelo (200 g) e agitou-se a mistura em banho de gelo/sal durante mais 2 horas. Filtrou-se a suspensão resultante, lavou-se o sólido com gelo fundente (200 mL) e IMS frio (200 mL) e secou-se por sucção para se obter 111,3 g do composto em epígrafe no estado sólido; LRMS: m/z 175 (M+l)+. 21 b) Ácido piridina-2-amino-3-bromo-5-sulfónico

i J

T o»è«o

ÒH

Ao longo de uma hora, adicionou-se, gota a gota, bromo (99 g, 0,62 mol) a uma solução quente do produto obtido no passo a) (108 g, 0,62 mol) em água (600 mL) , para assim manter um fluxo continuo. Depois de se completar a adição, arrefeceu-se a mistura de reacção e filtrou-se a mistura resultante. Lavou-se o sólido com água e secou-se por sucção para se obter 53,4 g do composto em epígrafe; δ (DMSOdê, 300 MHz): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s); LRMS: m/z 253 (M)+. c) Cloreto de piridina-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo

Cl

Br

N^V o=$=o ct V1

Preparou-se uma solução de nitrito de sódio (7,6 g, 110,0 mmol) em água (30 mL) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução, arrefecida com gelo, do produto obtido no passo b) (25,3 g, 100,0 mmol) em solução aquosa de ácido clorídrico (115 mL, 20%), para assim manter a temperatura abaixo de 6°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos a 0°C e durante mais uma hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob uma pressão hipobárica a 70°C durante 72 horas. Preparou-se uma mistura deste sólido, pentacloreto de fósforo (30,0 g, 144 mmol) e oxicloreto de fósforo (1 mL, 10,8 mmol), aqueceu-se a 125°C 22 durante 3 horas e depois arrefeceu-se. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo (100 g), filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água. Dissolveu-se o produto em diclorometano, secou-se (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 26,58 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo; δ (CDC13, 300 MHz): 8,46 (1H, s) , 8,92 (1H, s) . d) 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil) -piridina

N

Preparou-se uma solução de 1-etilpiperazina (11,3 mL, 89,0 mmol) e trietilamina (12,5 mL, 89,0 mmol) em diclorometano (150 mL), adicionou-se, gota a gota, a uma solução arrefecida com gelo do produto obtido no passo c) (23,0 g, 79,0 mmol) em diclorometano (150 mL) e agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante uma hora. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o óleo castanho residual por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3), para se obter 14,5 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de--laranja; δ (CDC13, 300 MHz): 1,05 (3H, t) , 2,42 (2H, q) , 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s). 23 e) 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina 0 t $

Preparou-se uma mistura do produto obtido no passo d) (6,60 g, 17,9 mmol) e etóxido de sódio (6,09 g, 89,55 mmol) em etanol (100 mL), aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas e depois arrefeceu-se. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, repartiu-se o resíduo entre água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) e separou-se as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x100 mL), secou-se as soluções orgânicas combinadas (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho, 6,41 g; Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11, Calculado para

Ci3H2oBrN303S : C, 41,35, • H, 5,28; N, 10 ,99%; δ (cdci3, 300 MHz) : o i—1 (3H, t) , 1,48 (3 H, t) , 2, 42 (2 H, q) , 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m) , 4,54 (2 H, q) t 8, 10 (1H, s) ti) OO (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+l)\ f) Éster etílico do ácido piridina-2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil) -3-carboxílico

1 X o·"''» :l

24

Preparou-se uma mistura do produto obtido no passo e) (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 mL, 86,1 mmol) e tris-(trifenilfosfina) de paládio(0) em etanol (60 mL) , aqueceu-se a 100°C e 200 psi, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, durante 18 horas, e depois arrefeceu-se. Evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), para se obter 6,2 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo cor-de--laranja; Ô (CDC13, 300 MHz) : 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t) , 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2 H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s); LRMS: m/z 372 (M+l)+ g) Acido piridina-2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil) --3-carboxílico

c

N

J

Preparou-se uma mistura do produto obtido no passo f) (4,96 g, 13,35 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (25 mL, 2N, 50,0 mmol) em etanol (25 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida até metade do seu volume, lavou-se com éter e acidificou-se até pH 5, utilizando 25 ácido clorídrico 4N. Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (3x30 mL), secou-se os extractos orgânicos combinados (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 4,02 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido brônzeo; 6 (DMSOd6, 300 MHz) : 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17-3,35 (8H, m) , 4,52 (2H, q) , 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s) . h) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina-3--ilcarboxamido]-lH-3-etilpirazole-5-carboxamida

Preparou-se uma solução de 3-etil-lH-pirazole-5-carbo-xamida (WO 9849166) (9,2 g, 59,8 mmol) em N,N-dimetil-formamida (60 mL) e adicionou-se a uma solução do produto obtido no passo g) (21,7 g, 62,9 mmol), hidrato de 1--hidroxibenzotriazole (10,1 g, 66,0 mmol) e trietilamina (13,15 mL, 94,3 mmol) em diclorometano (240 mL). Adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,26 g, 69,2 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 6 horas. Removeu-se o diclorometano sob pressão reduzida, verteu-se a solução restante sobre acetato de etilo (400 mL) e lavou-se esta mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (400 mL). Filtrou-se o precipitado cristalino resultante, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob uma pressão hipobárica para se 26 obter 22 g do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco; δ (CDC13+1 gota de DMSOde) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25-2,56 (6H, m) , 2,84 (2H, q) , 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q) , 5,60 (1H, s lr) , 6,78 (1H, s lr) , 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H, s); LRMS: m/z 480 (M+l)+. i) 2-Metoxietil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil) --piridina-3-ilcarboxamido]-3-etilpirazole-5-carboxamida

Adicionou-se l-bromo-2-metoxietano (1,72 mmol) a uma solução do produto obtido no passo h) (750 mg, 1,56 mmol) e carbonato de césio (1,12 g, 3,44 mmol) em N,N-dimetil-formamida (15 mL) e agitou-se a mistura de reacção a 60°C durante 18 horas. Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e acetato de etilo e separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica (MgS04), concentrou-se sob pressão reduzida e destilou-se azeotropicamente com tolueno para se obter um sólido. Deixou-se este produto recirstalizar a partir de éter para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. 27

Exemplo 2 5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina-—3—il]-3-etil-2-(l-metilpiperidina-4-il)-2, 6-di-hidro-7H--pirazolo[4,3—d]pirimidina-7-ona

Preparou-se uma mistura do produto obtido no passo b) subsequente (90 mg, 0,156 mmol), bis(trimetilsilil)-amida de potássio (156 mg, 0,78 mmol) e acetato de etilo (14 mg, 0,156 mmol) em isopropanol (12 mL) e agitou-se a 130°C durante 6 horas num recipiente fechado estanquemente.

Verteu-se a mistura de reacção arrefecida sobre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (60 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (60 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados (MgSO,}) e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter uma goma. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando diclorometano:metanol:amónia 0,88 (92,6:6,6:0,6), para se obter 36 mg do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma bege; δ (CDC13) 1,01 (3H, t), 1,12 (6H, d), 1,39 (3H, t), 1,94 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,22-2,44 (6H, m) , 2,55 (6H, m) , 3,02 (4H, m) , 3,14 (4H, m) , 4,22 (1H, m) , 4,43 (2H, d), 8,60 (1H, d), 9,00 (1H, d), 10,54 (1H, s) . 28

Preparação dos materiais de partida a) 2-(l-terc-Butoxicarbonilpiperidina-4-il)-4-[2-etoxi-5--(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina-3-ilcarboxamido]- -3-etilpirazole-5 -carboxamida

ji

Adicionou-se hidreto de sódio (64 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 1,6 mmol) a uma solução do produto obtido no passo h) do exemplo 1 (1,46 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e agitou-se a solução durante 10 minutos. Adicionou-se 4-[ (metilsulfonil)-oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (WO 9319059) (1,60 mmol) e agitou-se a mistura de reacçâo a 60°C durante 3 dias. Repartiu-se a mistura arrefecida entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e separou-se as fases. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, secou-se as soluções orgânicas combinadas (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando diclorometano:metanol (98:2) como eluente, para se obter 310 mg do composto em epigrafe com o aspecto de uma espuma branca; δ (CDC13) 1,02 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,57 (3H, m) , 1,93 (2H, m) , 2,16 (2H, m) , 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m) , 2,82-2,97 (4H, m) , 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, m), 4,79 (2H, q), 5,23 (1H, s), 6,65 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,82 (1H, d), 10,57 (1H, s). 29 b) 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina-3--ilcarboxamido]-3-etil-2-(l-metilpiperidina-4-il)pirazole--5-carboxamida 29

! -Í4

Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,5 mL) a uma solução do produto obtido no passo a) anterior (320 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, triturou-se o resíduo muito bem com éter e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido branco. Adicionou-se formaldeído (217 μΐ, solução aquosa a 37%, 2,90 mmol) a uma solução da amina intermediária em diclorometano (8 mL) e agitou-se a solução vigorosamente durante 30 minutos. Adicionou-se ácido acético (88 μL, 1,69 mmol), agitou-se a solução durante mais 30 minutos, depois adicionou-se triacetoxi-boro--hidreto de sódio (169 mg, 0,80 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se os extractos orgânicos combinados (MgSCh) e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando diclorometano:metanol:amónia 0,88 (91,75:7,5:0,75) como eluente, para se obter 70 mg do composto em epígrafe; 30 δ (CDC13) 1,02 (3Η, t) , 1,22 (3H, t) , 1,58 (3H, t) , 1,92 (2H, m), 2,14 (2H, m) , 2,25-2,45 (7H, m) , 2,54 (4H, m) , 2,91 (2H, q), 2,99-3,16 (6H, m) , 4,08 (1H, m) , 4,78 (2H, q), 5,11 (1H, s lr), 6,65 (1H, s lr) , 8,63 (1H, d), 8,83 (1H, d), 10,53 (1H, s).

Exemplo 3 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina-3-il]--3-etil-2-fenil-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3—d]pirimidina--7-ona

Adicionou-se piridina (0,1 mL, 1,08 mmol) a uma mistura do produto obtido no passo a) subsequente (250 mg, 0,54 mmol), mono-hidrato do acetato de cobre(II) (145 mg, 0,72 mmol), ácido benzenoborónico (132 mg, 1,08 mmol) e crivos moleculares de 4À (392 mg) em diclorometano (5 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 dias. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se, sob pressão reduzida, o filtrado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando diclorometano:metanol:amónia 0,88 (97:3:0,5) como eluente, e triturou-se com éter:hexano. Filtrou-se o sólido resultante e deixou-se recristalizar a partir de isopropanol:diclorometano para se obter 200 mg do composto em epígrafe no estado 31 sólido, δ (CDCI3) 1, 02 (3H, t) f 1,47 (3h, t) , 1,60 (3H, t) , 2, 42 (2H, q), 2, 58 (4H, m) , 3, 10 (2H, q), 3,17 (4H, m), 4, 76 (2H, q), 7, - 40 (1H, m), 7, 51 (2H, m) , 7,80 (2H, d), 8, 67 (1H, d), 9, 16 (1H, s) , 10 ,90 (1H, s); LRMS: m/z 538 (M+l)+.

Adicionou-se bis(trimetilsilil)-amida de potássio (8,28 g, 41,6 mmol) a uma solução do produto obtido no passo h) do exemplo 1 (10,0 g, 20,8 mmol) e acetato de etilo (2 mL, 20 mmol) em etanol (160 mL) e aqueceu-se a mistura de reacção a 120°C durante 12 horas num recipiente fechado estanquemente. Evaporou-se sob pressão reduzida a mistura arrefecida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando dicloro-metano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente, para se obter 3,75 g do composto em epígrafe; δ (CDCI3) 1,03 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m) , 4,78 (2H, q) , 8,66 (1H, d), 9,08 (1H, d), 11,00 (1H, s) 11,05-11,20 (1H, s lr) , LRMS: m/z 462 (M+l)+.

Preparação dos materiais de partida a) 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-piridina-3--il]-3-etil-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona

32

Exemplo 4 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-isopropil-3--azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona

Dissolveu-se o produto do passo h) subsequente (0,23 mmol) em diclorometano (10 mL) e adicionou-se acetona (0,01 mL) . Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se tri-acetoxi-boro-hidreto de sódio (0,51 mmol) e manteve-se sob agitação durante mais 14 horas. Adicionou-se mais acetona (0,01 mL) e triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,51 mmol) e manteve-se sob agitação durante mais 4,5 horas. O material de partida ainda se encontrava presente e por esse motivo adicionou-se mais acetona (0,01 mL) e triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,51 mmol) e manteve-se sob agitação durante mais 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio e depois com salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se. A purificação por cromatografia em coluna rápida (eluição com diclorometano/ /metanol/amónia 0,88 a 94:6:0,6) proporcionou o produto no estado sólido, p.f. 162,8°C-163,6°C; 1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ = 1,00 (ap. d, 9H), 1,30 (t, 3H), 1,84 (q ap., 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,62-2,72 (m, 1H) , 3,00-3,10 (q, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 4,50 (t, 2H) , 5,25 (t, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 439 (MH+) ; Anál. Encontrado: C, 61,92; H, 6,84; N, 18,70; Cale. para C23H3o03N6«0,1CH2C12: C, 62,07; H, 6,81; N, 18,80. 33

Preparação dos materiais de partida a) Ácido 2-propoxi-5-iodonicotínico

Adicionou-se N-iodossuccinimida (18,22 g, 0,08 mol) , ácido trifluoroacético (100 mL) e anidrido trifluoroacético (25 mL) a ácido 2-propoxinicotínico (0,054 mol). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas, arrefeceu-se e evaporou-se os solventes. Extraiu-se o resíduo a partir de água com acetato de etilo, lavou-se os materiais orgânicos com água (duas vezes) e salmoura (duas vezes), secou-se (MgS04) e concentrou-se. Dissolveu-se novamente o resíduo encarnado em acetato de etilo, lavou-se com solução de tiossulfato de sódio (duas vezes), água (duas vezes) e salmoura (duas vezes), secou-se novamente (MgS04) e concentrou-se para se obter o produto desejado no estado sólido; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ= 1,05 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) ; Análise: encontrado C, 35,16; H, 3,19; N, 4,46, Cale. para C9H10INO3: C, 35,19; H, 3,28; N, 4,56%; LRMS (TSP) : 529, 5 (MH+) . b) N-[3-(Aminocarbonil)-5-etil-lH-pirazol-4-il]-5-iodo-2--propoxi-nicotinamida

34

Adicionou-se cloreto de oxalilo (15,9 mmol) a uma solução agitada do produto obtido no passo a) (3,98 mmol) em diclorometano (20 mL) e adicionou-se 3 gotas de N,N--dimetilformamida. Decorridas 2,5 horas, evaporou-se o solvente e destilou-se o residuo azeotropicamente, 3 vezes, com diclorometano. Colocou-se o residuo novamente em suspensão em diclorometano (4 mL) e adicionou-se a uma mistura agitada de 4-amino-3-etil-lH-pirazole-5-carboxamida (preparada conforme descrito no documento WO 98/49166) (3,58 mmol) e trietilamina (7,97 mmol) em diclorometano (10 mL). Ao fim de 1 hora, evaporou-se o solvente e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com HC1 2N (duas vezes), uma solução de bicarbonato de sódio (duas vezes) e salmoura, antes de se secar (MgS04) e concentrar. Triturou-se o produto com éter e filtrou-se para se obter o composto em epigrafe no estado sólido. Concentrou-se as águas-mãe e purificou-se por cromatografia em coluna rápida (eluição com 80% de acetato de etilo :hexano) para se obter mais produto; ^-NMR (300 MHz, d4-MeOH) : δ = 1,0 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,8 (q, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) ; LRMS (TSP) 444 (MH+) . c) 3-Iodo-l-azetidinacarboxilato de terc-butilo

Q

Preparou-se uma mistura de 3-[(metilsulfonil)-oxi]-1--azetidinacarboxilato de terc-butilo (preparado conforme descrito por Synlett 1998, 379; 5,0 g, 19,9 mmol) e iodeto 35 de potássio (16,5 g, 99,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 42 h. Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e acetato de etilo e separou-se as camadas. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCL, concentrou-se sob pressão reduzida e destilou-se azeotropicamente o resíduo com xileno. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida (diclorometano como eluente) para se obter 3,26 g do composto em epígrafe; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,43 (s, 9H) , 4,28 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 4,62 (m, 2H) ; LRMS (TSP) 284 (MH)+ d) 3-(3-(Aminocarbonil)-5-etil-4-{[(5-iodo-2-propoxi-3-pi-ridinil)-carbonil]-amino}-lH-pirazol-l-il)-1-azetidina-carboxilato de terc-butilo

Adicionou-se carbonato de césio (3,59 mmol) a uma solução agitada do produto obtido no passo b) (1,79 mmol) e do produto do passo c) (2,15 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura e extraiu-se a partir de água com acetato de etilo. Secou-se os materiais orgânicos (MgSCM e concentrou-se para se obter um óleo castanho. A purificação por cromatografia em coluna rápida (eluição em gradiente desde 100% de diclorometano até 90% de diclorometano/MeOH) proporcionou o composto em epígrafe; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) : δ = 0,95 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H) , 1,40 36 (S, 9H), 1,78-1,88 (m, 2H) , 2,68 (q, 2H), 4,22-4,35 (m, 4H) , 4,40 (t, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,35 (sl, 1H), 7,52 (sl, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 373, 2 (MH+ - BOC e I) ; Anál. Encontrado C, 45, 11; H, 5,07; N, 13,56; Cale. para C23H3iO5N6I»0,2DCM: C, 45, 28; H, 5,14; N, 13,66, e) 3-[3-Etil-5- (5-iodo-2-propoxi-3-piridinil)-7-oxo-6, 7-di--hidro-2H-pirazolo[4,3—d]pirimidina-2-il]-1-azetidina--carboxilato de terc-butilo

Dissolveu-se o produto do passo d) (28,4 mmol) em n--propanol (200 mL) , adicionou-se acetato de etilo (6 mL) e t-butóxido de potássio (28,4 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante até ao refluxo durante 6 horas. Adicionou-se mais t-butóxido de potássio (14,2 mmol) e aqueceu-se a mistura durante mais 2 horas, período este ao fim do qual se removeu o solvente sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre água (50 mL) e cloreto de metileno (100 mL) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2 x 100 mL), secou-se os materiais orgânicos combinados sobre MgS04 e reduziu-se até se obter um sólido. A purificação por cromatografia em coluna (eluição com acetato de etilo) proporcionou o composto em epígrafe; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : Ô = 1,05 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,43 (s, 37 9Η) , 1,87-1, 96 (m, 2H), 3,00 (q, 2H) , 4,34 (t, 2H) , 4,49 (t, 2H), 4,60 (s lr, 2H) , 5,20 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,75 (s lr, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 598,1 (MNH4+) ; Anál. Encontrado, C, 47, 54; H, 5,02; N, 14,09; Cale. para C23H2904N6I: C, 47,60; H, 5,04; N, 14,48. f) 3- (3-Etil-7-oxo-5-{2-propoxi-5-[(trimetilsilil)-etinil]--3-piridinil}-6,7-di-hidro-2H-pirazolo[4,3—d]pirimidina-2--il)-1-azetidina-carboxilato de terc-butilo

Preparou-se uma suspensão do produto do passo e) (0,25 mmol) e trietilamina (2 mL) e trimetilsililacetileno (0,39 mmol) e acetonitrilo (2 mL para tentar solubilizar os reagentes). Adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,006 mmol) e iodeto cuproso (0,006 mmol) e agitou-se a mistura de reacçâo. Ao fim de 1 hora, adicionou-se mais uma porção de trimetilsililacetileno (0,19 mmol) e manteve-se sob agitação durante mais 2 horas. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se os materiais orgânicos com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. A purificação por cromatografia em coluna rápida (eluição em gradiente desde 100% de diclorometano até 99% de dicloro-metano/metanol) proporcionou o composto em epígrafe; 1H-NMR (400MHz, MeOD) : δ = 0,25 (s, 9H) , 1,05 (t, 3H) , 1,31 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,87-1, 96 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 4,33 38 (t, 2H), 4,52 (t, 2H) , 4,54-4, 80 (m, 2H) , 5,18-5,25 (m, i—1 8,32 (d, 1H), γ- οο (d, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 569 (MNH4+), 452,0 (MH+) ; Anál. Encontrado: C, 60,82; H, 6,90; Ν, 15,15; Cale. para C28H3804N6Si: C, 61,07; H, 6,95; N, 15,26. g) 3- [3-Etil-5- (5-etinil-2-propoxi-3-piridinil)-l-oxo-6,7--di-hidro-2H-pirazolo[4,3—d]pirimidina-2-il]-1-azetidina-carboxilato de terc-butilo ú

Adicionou-se fluoreto de potássio (0,38 mmol) a uma solução agitada do produto do passo f) (0,19 mmol) em N,N--dimetilformamida aquosa (2 mL de N,N-dimetilformamida/0,2 mL de água) a 0°C. Ao fim de 10 minutos, deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo e lavou-se com água, ácido clorídrico IN (3 vezes) e salmoura. Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe no estado sólido; 1H-NMR (400 MHz, CDCla) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 1, 88-2,00 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 3,19 (s, 1H) , 4,35 (t ap, 2H) , 4,52 (t ap, 2H) , 4,60-4,80 (s lr, 2H) , 5,22 (t, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 10,75 (s lr, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 496 (MNH4+) . 39 h) 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-2-(3-azetidinil)-3--etil-2, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona 39 0

Tratou-se o produto do passo g) (1,44 g, 3,0 mmol) em acetona (50 mL) e ácido sulfúrico (IN, 3 mL) com sulfato mercúrico (268 mg, 9,0 mmol) e aqueceu-se até ao refluxo durante 6 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até se obter um volume de 20 mL, sob uma pressão hipobárica, verteu-se sobre bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada, 20 mL) e extraiu-se para dentro de cloreto de metileno (6 x 20 mL) . Lavou-se com salmoura (20 mL) os materiais orgânicos combinados, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se para se obter um óleo castanho, o qual se retomou em 40% de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (50 mL) e água (1 mL) e se agitou durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a evaporação sob uma pressão hipobárica, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (efectuando a eluição com cloreto de metileno:metanol: :amónia 0,88 a 95:5:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca hidroscópica (1,65 g); p.f. 128,5°c-130,0°C; 1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ = 1,00 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H), 1,79-1, 90 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,00-3,10 (q, 2H) , 4,50 (t, 2H) , 4,60-4,70 (m, 4H) , 5,65-5,78 (m, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 397 (MH+) . 40

Exemplo 5 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3-aze-tidinil)-2, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3—d]pirimidina-7-ona

Dissolveu-se o material de partida (120 mg, 0,28 mmol) e carbonato de césio (274 mg, 0,84 mmol) em n-butanol (4 mL) e aqueceu-se a 90°C, sob uma atmosfera de azoto, com crivos moleculares durante 96 horas. Depois repartiu-se a mistura entre água (10 mL) e diclorometano (10 mL) . Separou-se a camada orgânica e extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (3 x 15 mL) . Secou-se (MgSCh) as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se sob uma pressão hipo-bárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida (acetato de etilo:metanol:NH3 0,88 a 95:5:0,5— -90:10:1 como eluentes) para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor (77 mg, 0,18 mmol); p.f. 91,6°C-93,7°C; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,00-1,05 (m, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,50-1,62 (m, 2H) , 1,90--2,00 (m, 2H), 2,63 (s, 3H) , 2, 63-2,70 (m, 2H) , 3,02 (q, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 4,68 (t, 2H) , 5,10-5,20 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 10,63 (s lr, 1H); LRMS (TSP - ião positivo) 439 (MH+) ; Anál. Encontrado, C, 60,73; H, 7,06; N, 18,03; Cale. para C23H30O3N6«0,2MeOH*0,1DIPE: C, 60,88; H, 7,26; N, 17,90. 41

Preparação dos materiais de partida 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2- (l-etil-3--azetidinil)-2, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3—d]pirimidina-7-ona

O

Adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (92 mg, 1,47 mmol) a uma solução agitada do produto obtido no passo h) do exemplo 4 (500 mg, 0,98 mmol) e acetato de sódio (161 mg, 1,96 mmol) em metanol (10 mL) , sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. Ao fim de 1 hora, verteu-se a mistura sobre NaHC03 (solução aquosa saturada, 20 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 15 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida (acetato de etilo:metanol:NH3 0,88 a 95:5:0,5— -80:20:1 como eluente) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (140 mg, 0,33 mmol); ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,97 (t, 3H) , 1,03 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 2,82-2, 97 (m, 2H) , 2,58-2,65 (m, 5H) , 2,98 (q, 2H) , 3,68 (t, 2H), 3,85 (dd, 2H) , 4,58 (dd, 2H) , 5,05-5,17 (m,

1H) , 8,79 (s, 1H), 9,18 (s, 1H) , 10,62 (s lr, 1H) ; LRMS (TSP - ião positivo) 426 (MH+) . 42

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição wo 9428902 A [0002] wo 9954333 A [0016] [0020] [0022] [0022] GB 9924041 A [0016] GB 9924063 A [0016] GB 9924028 A [0016] GB 0007345 A [0016] GB 9924020 A [0016] EP 0463756 A [0020] [0022] EP 0526004 A [0020] [0022] WO 9306104 A [0020] WO 9307149 A [0020] WO 9312095 A [0020] WO 9405661 A [0020] WO 9400453 A [0020] WO 9849166 A [0020] [0022] [0074] [0092] EP 0995751 A [0020] WO 0024745 A [0020] EP 0995750 A [0020] WO 9519978 A [0020] [0022] WO 9924433 A [0020] [0022] WO 9307124 A [0020] [0022] 43 • WO 9626940 A [0023] • EP 0463756 BI [0026] • EP 0526004 AI [0026] • WO 9111172 A [0042] • WO 9402518 A [0042] • WO 9855148 A [0042] • WO 9319059 A [0080] das patentes de 1257 [0022] 1998, vol. 159,

Literatura citada na descrição, para além invenção • ROTELLA D.P. J. Med. Chem, 2000, vol. 43, • S.A. BALLARD et al. Journal of Urology, 2164-2171 [0028]

Lisboa, 24/01/2008

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação que compreende um inibidor de CGMP-PDE5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e gabapentina ou pregabalina.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de CGMP-PDE5 tem um valor de CI50 inferior a 100 nM.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que 0 inibidor de CGMP-PDE5 tem uma taxa de selectividade superior a 100.

4. Combinação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o inibidor de CGMP-PDE5 é o sildenafil ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Utilização de um inibidor de CGMP-PDE5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento utilizável em combinação com gabapentina ou pregabalina para o tratamento curativo, profilático ou paliativo de neuropatia.

6. Utilização de gabapentina para a preparação de um medicamento utilizável em combinação com um inibidor de CGMP-PDE5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento curativo, profilático ou paliativo de neuropatia. 2

7. Utilização de pregabalina para a preparação de um medicamento utilizável em combinação com um inibidor de CGMP-PDE5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento curativo, profilático ou paliativo de neuropatia.

8. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 7, em que o inibidor de CGMP-PDE5 tem um valor de CI50 inferior a 100 nM.

9. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 8, em que o inibidor de CGMP-PDE5 tem uma taxa de selectividade superior a 100.

10. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 9, em que 0 inibidor de CGMP-PDE5 é o sildenafil ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

11. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 10, em que a neuropatia é a polineuropatia diabética.

12. Composição farmacêutica que compreende um inibidor de cGMP-PDES, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e gabapentina ou pregabalina e um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 24/01/2008