JP2003119131A - ニューロパシーの処置 - Google Patents
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Abstract
の、医薬組成物を提供する。 【解決手段】 本発明は、環式グアノシン3'5'−モノ
ホスフェートホスホジエステラーゼタイプ5(cGMP
PDE5)阻害剤をガバペンチンまたはプレガバリン
とともに含み、ニューロパシー、例えば糖尿病性多発ニ
ュローパシーの処置のための、医薬組成物である。本発
明は、cGMP PDE5をガバペンチンまたはプレガ
バリンとともに、ニューロパシー、例えば糖尿病性多発
ニュローパシーの処置用の医薬組成物を製造するための
使用にも関する。
Description
フィルを含め、環式グアノシン3',5'−モノホスフェ
ートホスホジエステラーゼタイプ5(cGMP PDE
5)阻害剤とガバペンチンまたはプレガバリンの組み合
わせ、特に、糖尿病性ニューロパシーの処置を含め、ニ
ューロパシーを治療するための使用に関する。
2の明細書に従えば、我々は、cGMP PDE5酵素
の阻害剤である化合物が雄勃起機能不全(MEDインポ
テンス)の処置および雌セックス障害についての強力か
つ有効な化合物であることを見出した。この発見は、化
合物シルデナフィル(5−〔2−エトキシ−5−(4−
メチル−1−ピペリジニルスルホニル)フェニル〕−1
−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン)(V
IAGRATM)の開発をもたらし、これは、MEDにつ
いての第1の経口的有効処置として著しく成功を納める
ことが立証されている。
ずる病気のプロセスを説明する一般的な用語である。自
律神経系および末梢神経系の両方に影響を及ぼすニュー
ロパシーについては、多くの原因が存在し、例えば、代
謝障害、例えば、糖尿病、甲状腺機能減退症、ポルフィ
リン症;毒性物質、例えば、アルコールおよび若干の重
金属ならびに薬剤;感染症および炎症性状態、例えば、
ライおよびバスリティディス(vasulitidi
s)、例えば、結節性多発動脈炎および全身狼瘡;なら
びに、白血病、リンパ腫およびその他のパラネオプラス
チック状態(paraneoplastic stat
es)が挙げられる。ニューロパシーは、また、ジェネ
チックまたは遺伝性疾患およびアミロイドーシスまたは
異常蛋白質血症に関係しているかもしれない。
患、例えば、真性糖尿病(一般)、尿毒症(時によ
り)、ポルフィリン症、低血糖症、ビタミン欠乏症、ビ
タミンB12欠乏症、危険な病気(敗血症)、慢性の肝
臓病、原発性胆汁性肝硬変、原発性全身アミロイドーシ
ス、甲状腺機能減退症、慢性閉塞性肺疾患、先端巨大
症、吸収不良(スプルーセリアック疾患)、癌腫(感覚
性)、癌腫(知覚運動性)、癌腫(末期性)、癌腫(脱
髄性)、HIV感染、ライム病、リンパ腫、例えば、ホ
ジキン病、1次性赤血球増加症、多発性骨髄腫(消散タ
イプ)、多発性骨髄腫(骨硬化症またはソリタリープラ
ズマ細胞腫)、良性モノクローナル性ガンマグロブリン
血症(IgA、IgGおよびIgM)またはクリオグロ
ブリン血症によって生ずる。
アミオダロン(抗不整脈剤)、オーロチオグルコース
(抗リュウマチ剤)、シスプラチン(抗新生物剤)、ダ
プソン(例えば、ライ病のために使用される皮膚剤)、
ジスルフィラム(過度の飲酒に対する対抗剤)、ヒドラ
ラジン(抗高血圧剤)、イソニアジド、メトロニダズル
(抗原生動物剤)、ミソニダゾール(放射センシタイザ
ー)、ニトフラントイン(尿防腐剤)、ヌクレオシド類
縁体(ddC,ddI,d4T)(抗レトロウイルス
剤)、フェニトイン(鎮痙剤)、ピリドキシン(ビタミ
ン)、スラミン(抗新生物剤)、タキソール(抗新生物
剤)またはビンクリスチン(抗新生物性)によって生ず
る。
ば、アクリルアミド(凝集剤/グラウト剤)、砒素(除
草剤/殺虫剤)、ジフテリア毒、γ−ジケトンヘキサカ
ーボン、無機鉛、有機リン酸塩またはタリウム(猫イラ
ズ)によって生ずる。
えば、Charcot−Marie−Tooth(CM
T)疾患(タイプ1A、1B、2および4A)、遺伝性
アミロイド多発ニューロパシー、遺伝性感覚性ニューロ
パシー(タイプIおよびII)、ポルフィリン症ニュー
ロパシー、圧迫性麻痺の遺伝的傾向、ファブリー病、副
腎脊髄神経障害、デレリン−ソッタスニューロパシー
(タイプAおよびB)、レフサム病、毛細血管拡張性の
運動失調症、無β−リポ蛋白血症、巨大軸索ニューロパ
シー、異染性の白質萎縮症、フリードレイヒ運動失調に
よって生ずる。
症の1つであり、その症状の治療または神経機能におけ
る進行性を衰退させる予防のための十分に確立された療
法が存在しない。糖尿病における多発性ニューロパシー
の罹患率の評価は、多くは、多発性ニューロパシーの多
種多様な定義および臨床上の種類により、広く(5%〜
80%)変化する。にもかかわらず、英国における病院
および社会一般に基づく研究において、20%のオーダ
ーの罹患率が記録されている。
であり、それ自体、巣状(モノ−)および広汎性(ポリ
−)ニューロパシーの2つの大きな群に入るニューロパ
シーの多種多様な臨床状のタイプを包含する。糖尿病性
ニューロパシーは、また、真性糖尿病に影響を及ぼす末
梢、頭蓋および自律神経を含む広い用語である。糖尿病
性ニューロパシーの亜分類としては、遠位対称感覚/感
覚運動(小/大/混合繊維)多発ニューロパシーのよう
な臨床的に明瞭な実態を含む広汎性;瞳孔機能、発汗、
胃腸(胃および胆嚢アトニー、下痢を含む)、尿生殖器
の機能不全(膀胱およびセックス機能不全)および心臓
血管自律性ニューロパシーにおける異常を含む自律性ニ
ューロパシーが挙げられる。低血糖症性不注意(hyp
oglyceamic unawareness)も、
同様に、自律性ニューロパシーの症状発現でありうる。
巣状糖尿病性ニューロパシーは、モノニューロパシーお
よびモノニューロパシーマルチプレックス、ラディキュ
ロパシー(radiculopathies)、プレク
ソパシー(plexopathies)および頭蓋ニュ
ーロパシーを包含する。慢性炎症性脱髄多発ラディキュ
ロニューロパシーは、巣状または広汎性であってもよ
い。対称多発ニューロパシーは、糖尿病性多発ニューロ
パシーの臨床例のほぼ90%を占める。糖尿病性多発ニ
ューロパシーとしては、特に、下肢の遠位態様に主とし
て影響を及ぼす対称感覚運動多発性ニューロパシーが挙
げられる。糖尿病における末梢感覚ニューロパシーは、
急性または慢性であってもよい。急性多発ニューロパシ
ーは、代謝状態における突然の変化に続いておこること
が多く、2〜3の臨床的兆候を有する'陽性'の症状の優
性を特徴とし、通常、6ヶ月〜12ヶ月以内に消散す
る。慢性の多発ニューロパシーは、性質において、急性
多発ニューロパシーに類似した症状を有するが、急性の
因子は無くて緩やかな開始を有し、通常、臨床的な兆候
を有し、長い年月の間持続する。
たは非対称ニューロパシーへの関連パターンに従い分類
することができる。前者としては、遠位感覚および感覚
運動ニューロパシー;大繊維タイプおよび小繊維タイプ
のニューロパシー;遠位小繊維ニューロパシー;インス
リンニュローパシーおよび慢性炎症性脱髄多発ラディキ
ュロニューロパシー(CIDP)が挙げられる。糖尿病
による非対称ニューロパシーとしては、モノニューロパ
シー;モノニューロパシーマルチプレックス;ラディキ
ュロパシー、プレキソパシーおよびラディキュロプレキ
ソパシーならびに非対称CIDPが挙げられる。
汎性または巣状に分類することができる。広汎性ニュー
ロパシーは、 a) i)主として小繊維に生じる、激しい痛み、皮膚
の感覚過敏症、知覚異常、刺すような痛み、痛みおよび
温度感覚の喪失、内臓の痛みの喪失、および足の潰瘍
化;ii)主として大繊維に生じる、振動感覚の喪失、
固有受容性(proprioception)の喪失、
反射および緩やかな神経伝達速度の喪失;および、ii
i)混合寄せ集め;の亜群を有する遠位対称感覚運動性
多発ニューロパシー;および、 b) i)異常瞳孔機能;ii)発汗刺激機能不全(発
汗の異常);iii)膀胱機能不全および膀胱感度低下
/失禁/保持低下として発現する尿生殖器機能不全;i
v)射精衰退、勃起機能不全、潤滑性の欠損(雌)を含
むセックス機能不全;v)胃不全麻痺、食道運動性疾
患、胆嚢アトニー、糖尿病性下痢または便秘;失禁とし
て発現する胃腸機能不全;または、vi)低血糖症性不
注意(副腎髄質ニューロパシー);の亜群を有する自律
神経性ニューロパシー; c) 静止頻拍、運動誘発心臓血管応答の障害、心臓神
経麻痺、熱不耐性、血管拡張障害、静脈動脈反射依存性
浮腫の障害、または、起立性低血圧として発現する心臓
血管機能不全; d) 低血糖症性不注意;を含む。
ューロパシー; を含む。
の発症原因は、不明のままであるが、ほとんど確実に、
多因子性であり、遺伝的な素因、代謝および血管異常な
らびに成長因子の欠如または混乱が考えられる。糖尿病
において受ける代謝障害への末梢神経系の応答は、タイ
プ1およびタイプ2の糖尿病間に違いがないようであ
り、病気の2つの主な形において、治療に対して類似し
た臨床的応答を示す可能性が大きいことを示している。
ついて試験された薬剤は、1つとして、確実には症状を
軽減せず、1つとして、重大な軸索喪失を特徴とする進
行定着した多発ニューロパシーの回復をもたらすことが
できない。さらに有効な新療法が必要とされている。
いて未公開)および未公開英国出願GB9922404
1.8およびGB9924063は、末梢糖尿病性ニュ
ーロパシーを処置するために、置換された5−(3−ピ
リジル)ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン
類を記載している。未公開英国出願GB−A−9924
028.5およびGB0007345.2は、末梢糖尿
病性ニューロパシーを処置するために、置換された2−
(3−ピリジル)−4a,5−ジヒドロイミダゾ[5.
1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
類を記載している。未公開の英国出願GB992402
0.2は、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するため
に、置換された2−フェニルプリン−6−オ類ンまたは
置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−オン類を
記載している。これら化合物は、末梢糖尿病性ニューロ
パシーを処置するための本発明では、特許請求されてい
ない。
発明は、ニューロパシー(好ましくは、糖尿病性多発ニ
ューロパシー)に苦しむ患者を処置する方法であって、
前記患者を、有効量のcGMP PDE5阻害剤で処置
することを含むが、ただし、その阻害剤が、末梢糖尿病
性ニューロパシーを処置するために、 i) 置換された5−(3−ピリジル)ピラゾロ[4.
3−d]ピリミジン−7−オン; ii) 置換された2−(3−ピリジル)−4a,5−
ジヒドロイミダゾ[5.1−f]〔1,2,4〕トリア
ジン−4(3H)−オン;または、 iii) 置換された2−フェニルプリン−6−オンも
しくは置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−オ
ンではない方法を提供する。
パシー(好ましくは、糖尿病性多発ニューロパシー)を
処置するための医薬品を製造するためのcGMP−PD
E阻害剤の使用であるが、その阻害剤が、末梢糖尿病性
ニューロパシーを処置するために、 i) 置換された5−(3−ピリジル)ピラゾロ[4.
3−d]ピリミジン−7−オン; ii) 置換された2−(3−ピリジル)−4a,5−
ジヒドロイミダゾ[5.1−f]〔1,2,4〕トリア
ジン−4(3H)−オン;または、 iii) 置換された2−フェニルプリン−6−オン類
もしくは置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−
オン類ではない使用を提供する。
ューロパシーの全ての分類を含む。また、用語ニューロ
パシーは、特定の原因に制限されないが、全ての原因、
特に、上記した原因を含む。
E5阻害剤としては、EP−A−0463756に開示
されたピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン
類;EP−A−0526004に開示されたピラゾロ
[4.3−d]ピリミジン−7−オン類;公開された国
際特許出願WO93/06104に開示されたピラゾロ
[4.3−d]ピリミジン−7−オン類;公開された国
際特許出願WO93/07149に開示されたアイソマ
ー性のピラゾロ[3.4−d]ピリミジンー4−オン
類;公開された国際特許出願WO93/12095に開
示されたキナゾリン−4−オン類;公開された国際特許
出願WO94/05661に開示されたピリド[3.2
−d]ピリミジン−4−オン類;公開された国際特許出
願WO94/00453に開示されたプリン−6−オン
類;公開された国際特許出願WO98/49166に開
示されたピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン
類;公開された国際特許出願WO99/54333に開
示されたピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン
類;EP−A−0995751に開示されたピラゾロ
[4.3−d]ピリミジン−4−オン類;公開された国
際特許出願WO00/24745に開示されたピラゾロ
[4.3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0
995750に開示されたピラゾロ[4.3−d]ピリ
ミジン−4−オン類;公開された国際特許出願WO95
/19978に開示された化合物;公開された国際特許
出願WO99/24433に開示された化合物;およ
び、公開された国際出願WO93/07124に開示さ
れた化合物が挙げられる。
その中の一般式および例としての化合物は、それらを参
考とすることによってそれらの全体を本明細書に組込む
ことを理解するべきである。
のホスホジエステラーゼ阻害剤としては、1−〔[3−
(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プ
ロピル−1H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−5
−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル〕−4−
メチルピペラジンとしても公知の5−〔2−エトキシ−
5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェ
ニル〕−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−
オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756参
照);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフ
ェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジ
ヒドロ−7H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7
−オン(EP−A−0526004参照);3−エチル
−5−〔5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホ
ニル)−2−n−プロポキシフェニル〕−2−(ピリジ
ン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラ
ゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/
49166参照);3−エチル−5−〔5−(4−エチ
ルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メト
キシエトキシ)ピリジン−3−イル〕−2−(ピリジン
−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾ
ロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/5
4333参照);または、3−エチル−5−[5−〔4
−エチルピペラジン−1−イルスルホニル〕−2
(〔(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル〕オキ
シ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒ
ドロ−7H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−
オンとして公知の(+)−3−エチル−5−〔5−(4
−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2
−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3
−イル〕−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラ
ゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/
54333参照);1−[6−エトキシ−5−〔3−エ
チル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)
−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジ
ン−5−イル〕−3−ピリジルスルホニル]−4−エチ
ルピペラジンとしても公知の5−〔2−エトキシ−5−
(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジ
ン−3−イル〕−3−エチル−2−〔2−メトキシエチ
ル〕−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4.3−
d]ピリミジン−7−オン(以降の実施例1参照);5
−〔2−iso−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル)−ピリジン−3−イル〕−3
−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4.3−d]ピリ
ミジン−7−オン(以降の実施例2参照);5−〔2−
エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスル
ホニル)ピリジン−3−イル〕−3−エチル−2−フェ
ニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4.3−
d]ピリミジン−7−オン(以降の実施例3参照);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−
ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジ
オキシフェニル)−ピラジノ[2'.1'.6.1]ピリ
ド[3.4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−
351)、すなわち、公開された国際出願WO95/1
9978の実施例78および95の化合物、および、実
施例1,3、7および8の化合物;1−〔[3−(3,
4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピル
イミダゾ[5.1−f]−as−トリアジン−2−イ
ル)−4−エトキシフェニル]スルホニル〕−4−エチ
ルピペラジンとしても公知の2−〔2−エトキシ−5−
(4−エチル−ピペラジン−1−イル−スルホニル)−
フェニル〕−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダ
ゾ[5.1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン
(バルデナフィル)、すなわち、公開された国際出願W
O99/24433の実施例20、19、337および
336の化合物;および、公開された国際出願WO93
/07124(EISAI)の実施例11の化合物;な
らびに、Rotella D. P. J. Med.
Chem., 2000,43、1257からの化合
物3および14;が挙げられる。
のcGMP PDE5阻害剤としては、4−ブロモ−5
−(ピリジルメチルアミノ)−6−〔3−(4−クロロ
フェニル)−プロポキシ〕−3(2H)ピリダジノン;
1−〔4−〔(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
メチル)アミノ〕−6−クロロ−2−キノゾリニル〕−
4−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩;(+)
−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ
−2−〔4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル
−5−メチル−シクロペント−4,5〕イミダゾ[2.
1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン;c
is−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,
7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4.
5]−イミダゾ[2.1−b]プリン−4−オン;3−
アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピル
インドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1
−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−
6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジ
ルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)
プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル
−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフ
ェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン;1−
[4―[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチ
ル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−
ピペリジンカルボン酸モノナトリウム塩;ファーマプロ
ジェクツNo.4516(Glaxo Wellcom
e);ファーマプロジェクツNo.5051(Baye
r);ファーマプロジェクツNo.5064(Kyou
wa Hakko;WO96/26940参照);ファ
ーマプロジェクツNo.5069(Schering
Plough);GF−196960(GlaxoWe
llcome);E−8010およびE−4010(E
isai);Bay−38−3045 & 38−94
56(Bayer);および、Sch−51866が挙
げられる。
の適合性は、文献記載の方法を使用してその効能および
選択性を評価し、続いて、標準薬学実施に従い、その毒
性、吸収、代謝、薬学的速度論等を評価することによっ
て容易に決定することができる。
は、100ナノモル未満に、さらに好ましくは、50ナ
ノモル未満に、なおさらに好ましくは、10ナノモル未
満にIC50を有する。
50値は、確立された文献記載の方法を使用し、例え
ば、EP0463756−B1およびEP052600
4−A1に記載されているようにして決定することがで
きる。
PDE5阻害剤は、PDE5酵素に対して選択的であ
る。好ましくは、それらは、PDE3を上回り、さらに
好ましくは、PDE3およびPDE4を上回るほど選択
的である。好ましくは、本発明のcGMP PDE5阻
害剤は、100より大きい、さらに好ましくは、300
より大きくPDE3を上回る、さらに好ましくは、PD
E3およびPDE4を上回る選択性の比を有する。
定することができるであろう。PDE3およびPDE4
酵素についてのIC50値は、確立された文献記載の方
法を使用し、決定することができ、S. A. Bal
lard et al. Journal of Ur
ology, 1998, vol.159, pag
es2164−2171を参照する。
剤、例えば、シルデナフィルは、全身的に、好ましく
は、口からニューロパシーを処置するために使用するこ
とができる。
することができるが、ヒト治療においては、概して、投
与の意図するルートと標準薬学実施に関して選択される
適当な賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与され
るであろう。
剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液または懸濁液の
形で、経口、頬または舌下投与することができ、これら
は、即−、遅延−、改良−または制御放出適用するため
に、芳香または着色剤を含有してもよい。
晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシ
ン;崩壊剤、例えば、澱粉(好ましくは、トウモロコ
シ、馬鈴薯またはタピオカ澱粉)、ナトリウム澱粉グリ
コレート、クロスカルメロースナトリウムおよびある種
の複合体シリケート;および、造粒結合剤、例えば、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、シュークロー
ス、ゼラチンおよびアカシアを含有することができる。
さらに、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、ス
テアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクを含ま
せることができる。
チンカプセル中の充填剤として使用することができる。
この場合の好ましい賦形剤としては、ラクトース、澱
粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリ
コール類が挙げられる。水性懸濁液および/またはエリ
キシルについては、本発明のcGMP PDE5阻害剤
は、種々の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料
と、乳化剤および/または懸濁剤と、希釈剤、例えば、
水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリ
ンと、および、それらの組合せと組合せることができ
る。
口、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内または皮
下投与することもできるか、または、それらは、注入技
術によって投与することができる。このような非経口投
与については、それらは、その他の物質、例えば、溶液
を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを
含有することのできる滅菌水溶液の形で最もよく使用さ
れる。水溶液は、必要とされる場合、適当に(好ましく
は、pH3〜9に)緩衝する必要がある。滅菌条件下で
の適当な非経口配合物の調製は、当業者周知の標準薬学
技術によって容易に達成される。
E5阻害剤の用量決定は、その効能に依存するであろう
が、1日3回までの投与については、1〜500mgの
範囲内であることが期待される。ヒト患者に対する経口
および非経口投与については、cGMP PDE5の日
用量レベルは、通常、5〜500mg(1回または分割
投与で)であろう。シルデナフィル(sildenaf
il)の場合には、好ましい用量は、1日3回まで投与
することのできる10〜100mgの範囲内である。し
かし、実際の用量は、処方する医師によって決められる
通りであろうし、患者の年齢および体重ならびに症状の
重度に依存するであろう。
害剤の錠剤またはカプセルは、必要に応じて、一度に1
個または2個以上の投与のために、活性化合物の5〜2
50mg(例えば、10〜100mg)を含有すること
ができる。とにかく、医師が個々の患者に最も適するで
あろう実際の用量を決定し、それは、個々の患者の年
齢、体重および応答により変化するであろう。上記用量
決定は、平均的な場合の例である。当然のことながら、
より高いかまたはより低い用量範囲がメリットがある個
々の例も存在するであろうし、このような場合も本発明
の範囲内である。cGMP PDE5阻害剤は、また、
鼻腔内または吸入によって投与することができ、乾燥粉
末インハラー(inhaler)またはエアロゾル噴霧
供与の形で、加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライ
ザー(nebuliser)から、適当な噴射剤、例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロ
アルカン、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエ
タンまたは1,1,1,2,3,3,3、−ヘプタフル
オロプロパン、二酸化炭素またはその他の適当なガスの
使用により供給するのが便利である。加圧したエアロゾ
ルの場合、投薬単位は、計量された量を供給するための
バルブを設けることにより決定することができる。加圧
容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーは、例えば、
溶剤としてのエタノールと噴霧剤との混合物を使用し
て、cGMP PDE5阻害剤の溶液または懸濁液を含
有することができ、これは、さらに、滑剤、例えば、ソ
ルビタントリオレエートを含有することができる。イン
ハラーまたはインスフレータ(insufflato
r)に使用されるカプセルおよびカートリッジ(例え
ば、ゼラチン製)は、cGMPPDE5阻害剤および適
当な粉末基材、例えば、ラクトースまたは澱粉の粉末混
合物を含有するように配合することができる。
しくは、各計量された用量または“パフ(puff)"
が患者に供給するためのcGMP PDE5阻害剤の1
〜50mgを含有するように決められる。
〜50mgの範囲内であろうが、これは、1回投与、ま
たは、さらに通常は、1日を通して分割した投与で投与
することができる。
は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ
る。cGMP PDE5阻害剤は、ゲル、ヒドロゲル、
ローション、溶液、クリーム、軟膏またはパウダーの形
で局所的に適用することができる。cGMP PDE5
阻害剤は、また、例えば、スキンパッチ(skin p
atch)の使用によって、皮膚または経皮投与するこ
ともできる。
PDE5阻害剤は、例えば、以下の1種以上:鉱油、
液体パラフィン、白色パラフィン、プロピレングリコー
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、
乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁または溶解させ
た阻害剤を含有する適当な軟膏として配合することがで
きる。これとは別に、これらは、例えば、以下の1種以
上:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレン
グリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セ
チルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−
オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水と
の混合物に懸濁させるかまたは溶解させた適当なローシ
ョンまたはクリームとして配合することができる。
ロデキストリンと組合せて使用することもできる。シク
ロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接複合体
を形成することが公知である。薬剤−シクロデキストリ
ン複合体の形成は、溶解性、溶解速度、生物利用性およ
び/または薬剤分子の安定性を改良することができる。
薬剤−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の
剤形および投与ルートに対して有用である。薬剤と直接
複合体化する代わりに、シクロデキストリンは、補助添
加剤、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用
することができる。α−、β−およびγ−シクロデキス
トリンが最も一般的に使用され、適当な例は、WO−A
−91/11172、WO−A−94/02518およ
びWO−A−98/55148に記載されている。
5阻害剤の経口投与が好ましいルートであり、最も好都
合である。受容者が飲み込み障害に苦しむかまたは経口
投与後の薬剤吸収の障害に苦しむ状況においては、薬剤
は、非経口、舌下または頬投与することができる。
他の活性剤と組合せて投与することもできる。好ましい
薬剤としては、心房性のナトリウム排泄増加性因子(ま
た、心房性のナトリウム排泄ペプチドとして公知)の作
用を変調させる化合物、例えば、中性のエンドペプチダ
ーゼの阻害剤;アンギオテンシン−転化酵素を阻害する
化合物、例えば、エナラプリル;および、アンギオテン
シン−転化酵素および中性エンドペプチダーゼの組み合
わせ阻害剤、例えば、オマパトリラット;アンギオテン
シンレセプターアンタゴニスト、例えば、ロザルタン;
NO−シンターゼのための基質、すなわち、L−アルギ
ニン;カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アム
ロジピン;エンドセリンレセプターのアンタゴニストお
よびエンドセリン−転化酵素の阻害剤;コレステロール
低下剤、例えば、スタチンおよびフィブレート;抗血小
板物質および抗トロンビン剤、例えば、tPA、uP
A、ワルファリン、ヒルジンおよびその他のトロンビン
阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害
剤;インスリン感応化剤、例えば、レズリン;および、
低血糖症剤、例えば、グリピジド;L−ドーパおよびカ
ルビドーパ;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例え
ば、ドネジピルまたはステロイダル;COX2阻害剤;
プレガバリン;ガバペンチン;三環式抗うつ剤、例え
ば、アミトリプチリン;非−ステロイダル抗炎症剤;お
よび、アンギオテンシン−転化酵素(ACE)阻害剤、
例えば、キナプリルが挙げられる。さらに好ましい薬剤
は、アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物;ア
ンギオテンシンレセプターアンタゴニスト;エンドセリ
ンレセプターのNO−シンターゼアンタゴニスト用の基
質;および、エンドセリン−転化酵素の阻害剤;コレス
テロール低下剤;および、インスリン感応化剤、ならび
に、低血糖症剤である。特に、インスリン感応化剤およ
び低血糖症剤。
療、一時的軽減および予防のための処置を含むことを理
解するべきである。
あり、本発明の範囲を何ら制限する意図はない。活性成
分は、cGMP PDE5阻害剤を意味する。
調製する:シルデナフィルシトレート(50mg)をセ
ルロース(微結晶質)、二酸化ケイ素、ステアリン酸
(フュームド)とブレンドし、混合物を圧縮して、錠剤
を形成する。
張塩水(1000ml)と合わせることによって、静脈
注射用の配合物を製造することができる。
MP PDE5阻害剤の効能は、以下の臨床試験によっ
て立証された。研究は、シデナフィルを使用して行った
が、研究は、その他のcGMP PDE5阻害剤、例え
ば、上記列挙した好ましいcGMP PDE5阻害剤の
1種以上でも行うことができることが理解されるであろ
う。
何人かのヒトを選択した。ついで、苦痛無力指数(Pa
in Disability Index)(PDI)
(Tait et al.1990から採用した)、ビ
ジュアルアナログスケール(Visual Analo
gue Scale)(VAS)苦痛スコアおよび苦痛
緩和の言葉による評価を決定することを含む一連の苦痛
アセスメントを含むベースラインデータを確立するため
に、患者を7日間処置せずに置いた。ついで、患者をシ
ルデナフィル(50mg)またはプラセボで、毎晩、1
0日間処置し、この期間の直後に、患者の苦痛の度合い
を再評価した。続いて、患者が何ら処置を受けない10
日のウオッシュアウト(washout)期間を置い
た。その後、各患者を交代の治療(すなわち、最初に活
性剤を与えた患者には、プラセボを与え、逆に最初にプ
ラセボを与えた患者には活性剤を与える)で、毎晩、さ
らに10日間処置した。この期間の直後に、患者の苦痛
の度合いを評価した。
よって決定し、正常な日常活動(すなわち、家族/家庭
の応答性、レクリエーション、社会活動、仕事、セルフ
ケア、睡眠)に伴う(0〜10のスケールの)苦痛の全
体としての影響を評価する。糖尿病性ニューロパシーの
苦痛は夜に最高となることが多いので、PDIアセスメ
ントは、これを反映するように改良した。
痛スコアは、患者によって決定され、アセスメントの間
に体験する苦痛の平均レベルを0(=苦痛なし)〜10
0(=最悪の苦痛)の連続線上で示す。苦痛は、3つの
カテゴリー:表層部の苦痛(やけど感覚、ひりひりする
等);深部の苦痛(ピンおよびハリ、電気的苦痛、しび
れるような苦痛);および、筋肉痛(深い痛み、歯痛の
ような苦痛、痙攣、引きつり)に分割される。
は、患者が処置期間の過去10日にわたって体験した、
ベースラインに対する苦痛緩和の平均値を0〜6のスケ
ールで示すことによって完了した。
た苦痛の度合いにおける低下を立証し、この症状に対す
るcGMP PDE5阻害剤の有用性を確認した。特
に、睡眠に関連するPDIの予備試験結果を図1に示
す。睡眠中の苦痛の評価は、一般に苦痛についての適当
な指標と考えられている。何故なら、睡眠中は他の全て
の知覚が休止していて、痛覚が最大のときだからであ
る。図1から、バイアグラTMを与えられた患者の睡眠中
のPDIは、第1期間及び第2期間共に、プラセボを投
与された患者より低いことがわかる。
与を何度か受けた後の糖尿病性多発ニューロパシー患者
における痛み症状の改善の未発表の報告も集まってい
る。実施例 1 2−(メトキシエチル)−5−〔2−エトキシ−5−
(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジ
ン−3−イル〕−3−エチル−2,6−ジヒドロ−7H
−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−オン
リウムビス(トリメチルシリル)アミド(298mg,
1.50mmol)および酢酸エチル(73マイクロリ
ットル,0.75mmol)のエタノール(10ml)
中の混合物を密閉容器内で120℃に12時間加熱し
た。冷却した混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム
水溶液との間で分配し、層を分離した。有機相を(Mg
SO4)で乾燥し、減圧下、蒸発させた。粗製の生成物
をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離
液としてジクロロメタン:メタノール(98:2)を使
用することにより精製すると、標題化合物164mgを
与えた。
(320g)に30分かけて少量ずつ加え、生じた溶液
を140℃に4時間加熱した。冷却の後、反応物を氷
(200g)上に注ぎ、混合物を氷/塩浴でさらに2時
間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体を氷水(20
0ml)および冷IMS(200ml)で洗浄し、吸引
下乾燥すると、固体として標題化合物を与えた。11
1.3g;LRMS:m/z 175(M+1)+ b) ピリジン−2−アミノ−3−ブロモ−5−スルホ
ン酸
mol)を工程a)からの生成物(108g,0.62
mol)の水(600ml)中の高温溶液に1時間かけ
て滴下した。添加が一度完了したら、反応物を冷却し、
生じた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、吸引下乾
燥させると、標題化合物53.4gを与えた。
ニルクロライド
(7.6g,110.0mmol)の水(30ml)中
の溶液を工程b)からの生成物(25.3g,100m
mol)の塩酸水溶液(115ml,20%)の氷冷溶
液に滴下した。反応物を0℃で30分間攪拌し、室温で
さらに1時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、
残渣を減圧下70℃で72時間乾燥させた。この固体、
五塩化リン(30.0g,144mmol)およびオキ
シ塩化リン(1ml,10.8mol)の混合物を12
5℃に3時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を
氷(100g)上に注ぎ、生じた固体を濾過し、水で洗
浄した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、(MgS
O4で)乾燥させ、減圧下、蒸発させると、黄色の固体
として標題化合物26.58gを与えた。
ラジン−1−イルスルホニル)ピリジン
l)およびトリエチルアミン(12.5ml,89.0
mmol)のジクロロメタン(150ml)溶液を、工
程c)からの生成物(23.0g,79.0mmol)
のジクロロメタン(150ml)中の氷冷溶液に滴下
し、反応物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧
下濃縮し、残留褐色オイルをシリカゲル上カラムクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン:メタノール(9
9:1〜97:3)の溶離勾配を使用して精製すること
により、オレンジ色の固体として標題化合物14.5g
を与えた。
ペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン
l)およびナトリウムエトキシド(6.09g,89.
55mmol)のエタノール(100ml)中の混合物
を還流下18時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合
物を減圧下濃縮し、残渣を水(100ml)と酢酸エチ
ル(100ml)との間で分配し、層を分離した。水相
を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、合わせた有
機溶液を(MgSO4で)乾燥させ、減圧下蒸発させる
と、褐色の固体として6.41gの標題化合物を与え
た。
ジン−1−イルスルホニル)−3−カルボン酸エチルエ
ステル
l)、トリエチルアミン(12ml,86.1mmo
l)およびパラジウム(0)トリス(トリフェニルホス
フィン)のエタノール(60ml)中の混合物を、一酸
化炭素雰囲気下100℃および200psiで18時間
加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を減圧下蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜9
7:3)の溶離液勾配を使用して、精製すると、オレン
ジ色のオイルとして6.2gの標題化合物を与えた。
ジン−1−イルスルホニル)−3−カルボン酸
l)および水酸化ナトリウム水溶液(25ml,2N,
50.0mmol)のエタノール(25ml)中の混合
物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下その体
積の半分に濃縮し、エーテルで洗浄し、4Nの塩酸を使
用してpH5まで酸性とした。水溶液をジクロロメタン
(3×30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を(M
gSO4で)乾燥させ、減圧下蒸発させると、淡褐色に
着色した固体として4.02gの標題化合物を与えた。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イルカルボキ
サミド〕−1H−3−エチルピラゾール−5−カルボキ
サミド
ボキサミド(WO98/49166の製造例8)(9.
2g,59.8mmol)のN,N−ジメチルホルムア
ミド(60ml)中の溶液を、工程g)からの生成物
(21.7g,62.9mmol)、1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物(10.1g,66.0mmo
l)およびトリエチルアミン(13.15ml,94.
3mmol)のジクロロメタン(240ml)中の溶液
に加えた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(13.26g,69.2
mmol)を加え、反応物を室温で6時間攪拌した。ジ
クロロメタンを減圧下除去し、残留溶液を酢酸エチル
(400ml)に注ぎ、この混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(400ml)で洗浄した。生じた結晶質沈殿
を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させると、
白色の粉末として22gの標題化合物を与えた。
(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジ
ン−3−イルカルボキサミド〕−3−エチルピラゾール
−5−カルボキサミド
を、工程h)からの生成物(750mg,1.56mm
ol)および炭酸セシウム(1.12g,3.44mm
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中
の溶液に加え、反応物を60℃で18時間攪拌した。冷
却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分
離した。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、減圧下濃
縮し、トルエンと共沸させると、固体を与えた。この生
成物をエーテルから再結晶すると、白色固体として標題
化合物を与えた。
ジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル〕−3
−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−
2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4.3−d]ピリ
ミジン−7−オン
mol)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(156mg,0.78mmol)および酢酸エチル
(14mg,0.156mmol)のiso−プロパノ
ール(12ml)中の混合物を密閉容器内130℃で6
時間攪拌した。冷却した反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液(60ml)に注ぎ、酢酸エチル(60m
l)で抽出した。合わせた有機抽出物を(MgSO
4で)乾燥させ、減圧下蒸発させると、ガムを与えた。
粗製の生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモ
ニア(92.6:6.6:0.6)を使用して溶離する
ことにより精製すると、ベージュ色の泡状物として36
mgの標題化合物を与えた。
4−イル)−4−〔2−エトキシ−5−(4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イルカ
ルボキサミド〕−3−エチルピラゾール−5−カルボキ
サミド
6mmol)を実施例1の工程h)からの生成物(1.
46mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)中の
溶液に加え、溶液を10分間攪拌した。t−ブチル−4
−〔(メチルスルホニル)オキシ〕−1−ピペリジンカ
ルボキシレート(WO9319059)(1.60mm
ol)を加え、反応物を60℃で3日間攪拌した。冷却
した混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液と
の間で分配し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機溶液を(MgSO4で)乾燥させ、減
圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグ
ラフィーにかけ、溶離液としてジクロロメタン:メタノ
ール(98:2)を使用し、精製すると、白色泡状物と
して310mgの標題化合物を与えた。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イルカルボキ
サミド〕−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−
4−イル)ピラゾール−5−カルボキサミド
生成物(320mg,0.48mmol)のジクロロメ
タン(2ml)中の溶液に加え、溶液を室温で2.5時
間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣をエー
テルで十分にすり潰し、減圧下乾燥させると、白色固体
を与えた。ホルムアルデヒド(217マイクロリット
ル,37%水性,2.90mmol)を中間体アミンの
ジクロロメタン(8ml)中の溶液に加え、溶液を30
分間激しく攪拌した。酢酸(88マイクロリットル,
1.69mmol)を加え、溶液をさらに30分間攪拌
し、ついで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド(169mg,0.80mmol)を加え、反応物を
室温で16時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出物を(MgSO4で)乾燥させ、減圧下蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにか
け、溶離液としてジクロロメタン:メタノール:0.8
8アンモニア(91.75:7.5:0.75)を使用
することによって精製すると、70mgの標題化合物を
与えた。
−イルスルホニル)ピリジン−3−イル〕−3−エチル
−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ
[4.3−d]ピリミジン−7−オン
程a)からの生成物(250mg,0.54mmo
l)、銅(II)アセテート・1水和物(145mg,
0.72mmol)、ベンゼンボロン酸(132mg,
1.08mmol)および4Åモレキュラーシーブ(3
92mg)のジクロロメタン(5ml)混合物に加え、
反応物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル
上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてジク
ロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97:
3:0.5)を使用することによって精製し、エーテ
ル:ヘキサンですり潰した。生じた固体を濾過し、is
o−プロパノール:ジクロロメタンから再結晶すると、
固体として200mgの標題化合物を与えた。
ン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル〕−3−
エチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4.3−
d]ピリミジン−7−オン
g,41.6mmol)を実施例1の工程h)からの生
成物(10.0g,20.8mmol)および酢酸エチ
ル(2ml,20mmol)のエタノール(160m
l)中の溶液に加え、反応混合物を密閉容器内120℃
で12時間加熱した。冷却した混合物を減圧下蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにか
け、溶離液としてジクロロメタン:メタノール:0.8
8アンモニア(95:5:0.5)を使用することによ
って精製すると、3.75gの標題化合物を与えた。
P PDE5阻害剤の効能を示すグラフである。
Claims (7)
- 【請求項1】 cGMP PDE5阻害剤およびガバペ
ンチンからなる組み合わせであって、ただし、該阻害剤
が、 i) 置換された5−(3−ピリジル)ピラゾロ[4.
3−d]ピリミジン−7−オン; ii) 置換された2−(3−ピリジル)−4a,5−
ジヒドロイミダゾ[5.1−f]〔1,2,4〕トリア
ジン−4(3H)−オン;または、 iii) 置換された2−フェニルプリン−6−オンも
しくは置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−オ
ンではない、上記組み合わせ。 - 【請求項2】 cGMP PDE5阻害剤およびプレガ
バリンからなる組み合わせであって、ただし、該阻害剤
が、 i) 置換された5−(3−ピリジル)ピラゾロ[4.
3−d]ピリミジン−7−オン; ii) 置換された2−(3−ピリジル)−4a,5−
ジヒドロイミダゾ[5.1−f]〔1,2,4〕トリア
ジン−4(3H)−オン;または、 iii) 置換された2−フェニルプリン−6−オンも
しくは置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−オ
ンではない、上記組み合わせ。 - 【請求項3】 ニューロパシーを治療的、予防的、また
は緩和的に処置するための医薬品を製造するための、c
GMP−PDE5阻害剤のガバペンチンまたはプレガバ
リンとの使用。 - 【請求項4】 ニューロパシーが、糖尿病性多発ニュロ
ーパシーである、請求項3に記載の使用。 - 【請求項5】 ニューロパシーを治療的、予防的、また
は緩和的に処置する医薬組成物であって、cGMP P
DE5阻害剤及びガバペンチンを含むが、ただし、該阻
害剤が、 i) 置換された5−(3−ピリジル)ピラゾロ[4.
3−d]ピリミジン−7−オン; ii) 置換された2−(3−ピリジル)−4a,5−
ジヒドロイミダゾ[5.1−f]〔1,2,4〕トリア
ジン−4(3H)−オン;または、 iii) 置換された2−フェニルプリン−6−オンも
しくは置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−オ
ンではない、上記医薬組成物。 - 【請求項6】 ニューロパシーを治療的、予防的、また
は緩和的に処置する医薬組成物であって、cGMP P
DE5阻害剤及びプレガバリンを含むが、ただし、該阻
害剤が、 i) 置換された5−(3−ピリジル)ピラゾロ[4.
3−d]ピリミジン−7−オン; ii) 置換された2−(3−ピリジル)−4a,5−
ジヒドロイミダゾ[5.1−f]〔1,2,4〕トリア
ジン−4(3H)−オン;または、 iii) 置換された2−フェニルプリン−6−オンも
しくは置換された2−(3−ピリジル)プリン−6−オ
ンではない、上記医薬組成物。 - 【請求項7】 ニューロパシーが、糖尿病性多発ニュロ
ーパシーである、請求項5または6に記載の組成物。
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