ES2205945T3 - Pirazolopirimidinonas inhibidoras de gmpc pde5 para el tratamiento de disfunciones sexuales. - Google Patents

Pirazolopirimidinonas inhibidoras de gmpc pde5 para el tratamiento de disfunciones sexuales.

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ES2205945T3 ES99970992T ES99970992T ES2205945T3 ES 2205945 T3 ES2205945 T3 ES 2205945T3 ES 99970992 T ES99970992 T ES 99970992T ES 99970992 T ES99970992 T ES 99970992T ES 2205945 T3 ES2205945 T3 ES 2205945T3
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David James Pfizer Central Research RAWSON
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Abstract

Un compuesto de fórmula IA y IB **fórmula** en las que A representa N; R1 representa H, alquilo C1-6, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cuyos cinco últimos grupos están opcionalmente sustituido (y/o, en el caso del alquilo C1-6, opcionalmente terminados) con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b. R2 representa C(O)NR12R13, C(O)OR12, NR12R13, N(H)SO2R12, N(H)SO2NR12R13, N(H)C(O)R12, OR12a, alquilo C1- 6 (donde el grupo alquilo se interrumpe con uno o más de O, S o N(R12) y/o sustituido o terminado con C(O)NR12R13, C(O)OR12 o arilo o Het1), ciano, arilo o Het1; R3, R12 y R13 representan independientemente H o alquilo C1-6, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/u opcionalmente terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; R4 representa SO2NR14R15.

Description

Pirazolopirimidinonas inhibidoras de GMPc PDE5 para el tratamiento de disfunciones sexuales.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que son útiles en la inhibición de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE), tales como guanosina 3',5'-monofosfato fosfodiesterasas de tipo 5 (GMPc PDE5). Por lo tanto, los compuestos tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas, incluyendo la disfunción eréctil masculina. (DEM).
Antecedentes de la técnica
La solicitud de patente internacional WO 94/28902 describe el uso de ciertos compuestos de pirazolopirimidinona en el tratamiento de la impotencia. El documento EP 463 756 A1 describe ciertos compuestos de pirazolopirimidona para el uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
Descripción de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporcionan compuestos de fórmula IA y IB:
1
en las que
A representa N;
R^{1} representa H, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cuyos cinco últimos grupos están opcionalmente sustituido (y/o, en el caso del alquilo inferior, opcionalmente terminados) con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a} R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b}.
R^{2} representa C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)OR^{12}, NR^{12}R^{13}, N(H)SO_{2}R^{12}, N(H)SO_{2}NR^{12}R^{13}, N(H)C(O)R^{12}, OR^{12a}, alquilo inferior (donde el grupo alquilo se interrumpe con uno o más de O, S o N(R^{12}) y/o sustituido o terminado con C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)OR^{12} o arilo o Het^{1}), ciano, arilo o Het^{1};
R^{3}, R^{12} y R^{13} representan independientemente H o alquilo inferior, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/u opcionalmente terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{4} representa SO_{2}NR^{14}R^{15};
R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman Het;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo contiene al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
Het^{1} representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo contiene al menos un átomo de nitrógeno o al menos un átomo de oxígeno y; opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}a, R^{11b} y R^{12a} representan independientemente, en cada aparición cuando se usan en este documento, H o alquilo inferior;
R^{10a} y R^{10b}, en cada aparición cuando se usan en este documento, representan independientemente, H o alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirolidinilo o piperidinilo; o un derivado farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo; cuyos compuestos se refieren en lo sucesivo como "los compuestos de la invención".
El término "arilo", cuando se usa en este documento, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de seis a diez miembros, tales como fenilo y naftilo. Cada grupo "arilo" identificado en este documento está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y N(H)SO_{2}R^{12}.
Los términos "Het" y "Het^{1}", cuando se usan en este documento, incluyen sistemas de anillo de cuatro a doce miembros, preferiblemente de cuatro a diez miembros, que pueden ser total o parcialmente aromáticos en la naturaleza. Cada grupo "Het/Het^{1}" identificado en este documento está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior (cuyos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos o terminados por sí mismos como se define a continuación), OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y N(H)SO_{2}R^{12}. De esta manera, el término incluye grupos tales como azetidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,piperidinilo, benzodioxalilo, pirazolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo y piperazinilo, por ejemplo, 4-R^{16}-piperazinilo, donde R^{16} representa H o alquilo inferior, cuyo último grupo está opcionalmente sustituido o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y N(H)SO_{2}R^{12}.
Los grupos "Het" y "Het^{1}" también pueden estar en forma de un N-óxido.
Los grupos azetidinilo, pirolidinilo y piperidinilo que pueden representar R^{10a} y R^{10b} y el átomo de nitrógeno al que están unidos juntos, también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior (cuyos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos o terminados por sí mismos como se define a continuación), OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y N(H)SO_{2}R^{12}.
Para evitar las dudas, el átomo de nitrógeno al que están unidos R^{14} y R^{15} es el átomo de nitrógeno que debe representarse en el grupo Het relevante.
El término "alquilo inferior", cuando se usa en este documento, incluye alquilo C_{1-6}. Los grupos alquilo que pueden representar R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11a}, R^{11b}, R^{12}, R^{12a}, R^{13} y R^{16}, y que pueden estar sustituidos con R^{1}, NR^{10a}R^{10b}, arilo, Het y Het^{1}, pueden ser, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, lineales o ramificados, estar saturados o insaturados, ser cíclicos, alicíclicos o parte cíclicos/alicíclicos, estar interrumpidos con oxígeno y/o estar sustituidos con uno o más átomos halo.
Los términos "alquilHet" y "alquilarilo" incluyen alquilHet C_{1-6} y alquilarilo C_{1-6}. Los grupos alquilo (por ejemplo los grupos alquilo C_{1-6}) de alquilHet y alquilarilo pueden ser, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, lineales o ramificados, estar saturados o insaturados y/o estar interrumpidos con oxígeno. Cuando se usan en este contexto, los términos "Het" y "arilo" son como se han definido anteriormente.
Los grupos halo, con los que pueden estar sustituidos o terminados R^{1}, R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{16}, arilo, Het, Het^{1} y los grupos alquilo mencionados anteriormente, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "derivado farmacéutica y veterinariamente aceptable" incluye sales y solvatos. Las sales que pueden mencionarse incluyen: sales de adición de ácidos, por ejemplo, sales formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos órgano-sulfónicos; sales de adición de bases; sales metálicas formadas con bases, por ejemplo, las sales sódica y potásica. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen sales amónicas de alquilo C_{1} a C_{4}.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa, H, un grupo lineal, ramificado, cíclico, acíclico y/o parte cíclico/acíclico, alquilHet o alquilarilo;
R^{2} representa un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente insaturado (donde el grupo alquilo está opcionalmente interrumpido con uno o más de O, S o N(R^{12})), C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, N(H)C(O)R^{12}, OR^{12a}, arilo o Het^{1};
R^{3} representa alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico y/o acíclico que está opcionalmente sustituido o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre Het u OR^{5};
R^{12} y R^{13} representan independientemente H o alquilo inferior lineal o ramificado, con la condición de que, en el caso en el que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, R^{12} y R^{13} no representan ambos H;
R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos representan 4-R^{16}-piperazinilo, donde R^{16} es como se ha definido anteriormente.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa H; un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o parte cíclico/acíclico;alquilfenilo C_{1}-C_{2}, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; o alquilHet C_{1}-C_{3}, en el que Het representa un grupo heterocíclico de seis miembros;
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente insaturado (donde el grupo alquilo está opcionalmente interrumpido con u no o más de O o N(R^{12})), C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, N(H)C(O)R^{12}, OR^{12a}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo Het^{1} opcionalmente sustituido (por ejemplo un grupo piridinilo, benzodioxazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, imidazolopiridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo o pirazinilo);
R^{3} representa un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, que está opcionalmente terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre piridinilo u OR^{5}, en el que R^{5} representan H o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} y R^{13} representan independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, con la condición de que, en el caso en el que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, R^{12} y R^{13} no representan ambos H;
R^{12a} representan alquilo C_{1}-C_{3};
R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 4-R^{16}-piperazinilo, en el que R^{16} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado que está opcionalmente terminado con OH.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa H, un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o parte cíclico (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o ciclobutilmetilo), CH_{2}fenilo, CH_{2}(bromofenilo) (por ejemplo CH_{2}(4-bromofenilo)), alquilHet C_{1}-C_{2}, donde Het representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o morfolin-4-ilo;
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, opcionalmente insaturado (donde el grupo alquilo está opcionalmente interrumpido con un átomo de oxígeno o un grupo N(R^{12})), C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, N(H)C(O)R^{12}, OR^{12a}, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo uno o más de alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos halo y/o opcionalmente interrumpidos con un átomo de oxígeno), halo y ciano)), piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo (cuyos cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos (por ejemplo con u no o más grupos halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o NR^{10a}R^{10b})), furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, benzodioxalilo, imidazolo[1,2-a]piridin-6-ilo (cuyos seis últimos grupos están opcionalmente sustituidos), pirazol-4-ilo o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos (por ejemplo con uno o más grupos alquilo C_{1-3}));
R^{3} representa alquilo C_{2}-C_{4} opcionalmente terminado con O-alquilo C_{1}-C_{2} o piridin-2-ilo;
R^{10a} y R^{10b} representan independientemente H o alquilo C1-2 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo;
R^{12} y R^{13} representan independientemente H, metilo o etilo, con la condición de que, en el caso en el que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, R^{12} y R^{13} no representan ambos H;
R^{12a} representa metilo o etilo;
R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 4-R^{16}-piperazinilo, en el que R^{16} representa metilo o etilo, el último de los cuales está opcionalmente terminado con OH.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos descritos en lo sucesivo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula IA o IB como se han definido anteriormente, con la condición de que:
(a) R^{2} no representa OR^{12a} o alquilo inferior sustituido o terminado con Het^{1};
(b) Het^{1} representa Het;
(c) R^{10a} y R^{10b} no representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, azetidinilo, pirolidinilo o piperidinilo;
(d) los grupos alquilo, como se han definido anteriormente, no están sustituidos con uno o más átomos halo.
Los compuestos de la invención pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de las fórmulas IA y IB, y las mezclas de los mismos, se incluyen en el ámbito de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden mostrar isomerismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o cromatografía. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse por separación de una mezcla racémica o de otro tipo de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccional o HPLC. Los isómeros ópticos deseados pueden prepararse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no provoquen racemización o epimerización. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse por resolución, por HPLC del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o una base ópticamente activos adecuados. Todos los estereoisómeros se incluyen en el ámbito de la invención.
También se incluyen en el ámbito de la invención los derivados radiomarcados de los compuestos de fórmulas IA y IB que son adecuados para estudios biológicos.
Preparación
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan procesos para la preparación de compuestos de la invención, como se ilustra a continuación.
Los siguientes procesos son ilustrativos de los procedimientos de síntesis generales que pueden adoptarse con el fin de obtener los compuestos de la invención:
1. Los compuestos de fórmulas IA y IB pueden prepararse por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas IIA y IIB, respectivamente:
2
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB.
Esta ciclación puede realizarse en condiciones básicas, neutras o ácidas usando procedimientos conocidos para la formación de anillos de pirimidona. Preferiblemente, la ciclación se realiza en condiciones básicas usando una sal de metal alcalino de un alcohol o amina, tal como terc-butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo un alcohol), por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo a temperatura de reflujo) (o, si se emplea un recipiente sellado, a la temperatura de reflujo anterior). El especialista en la técnica apreciará que, cuando se selecciona un alcohol como disolvente, puede usarse un alcohol apropiado de fórmula R^{3}OH, o un alcohol estéricamente impedido, por ejemplo iso-propanol o 3-metil-pentan-3-ol, si se pretende mitigar el intercambio de alcóxido en la posición 2 del sustituyente piridin-3-ilo o del fenilo.
Los compuestos de fórmulas IIA y IIB pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, respectivamente:
3 
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en las que R^{1} y R^{2} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB, con un compuesto de fórmula IV o un ácido carboxílico derivado del mismo:
4
donde R^{3}, R^{4} y A son como se han definido previamente para las fórmulas IIA y IIB.
Esta reacción de acoplamiento puede realizarse por técnicas de formación de enlace amida convencionales que son bien conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un derivado de haluro de acilo (por ejemplo cloruro) de un compuesto de fórmula IV puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula IIIA o IIIB en presencia de un exceso de amina terciaria, tal como trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a temperatura ambiente.
Puede usarse una diversidad de otras metodologías de acoplamiento de aminoácidos para acoplar el compuesto de fórmula IIIA o IIIB con el compuesto de fórmula IV. Por ejemplo, el ácido de fórmula IV o una base adecuada del mismo (por ejemplo, sal sódica) puede activarse con un reactivo de activación apropiado, por ejemplo una carbodiimida, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina; una sal de halotrisaminofosfonio tal como un hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio; o una sal de piridinio adecuada tal como un cloruro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Este tipo de reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo cuando el compuesto de fórmula IIIA o IIIB o el agente de activación se presentan en forma de una sal de adición de ácidos), a de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferiblemente, pueden emplearse de aproximadamente 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente.
Como alternativa, la función ácido carboxílico de IV puede activarse usando un exceso de un reactivo tal como N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo, diclorometano o butan-2-ona, a de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC, seguido de la reacción de la imidazolida intermedia con un compuesto de la fórmula IIIA o IIIB a de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC.
En una variación adicional, un compuesto de fórmula IA o IB en la que A es CH puede formarse en un procedimiento de un recipiente acoplando un compuesto de fórmula IIIA o IIIB con un derivado de cloruro de acilo de un compuesto de fórmula IV y ciclando el compuesto intermedio resultante de fórmula IIA o IIB, usando los procedimientos descritos previamente. El procedimiento de un recipiente puede implicar además un acoplamiento in situ y una reacción de ciclación para formar un compuesto de fórmula IA o IB. Preferiblemente, la piridina puede servir como un eliminador ácido y como el disolvente para el acoplamiento in situ y la reacción de ciclación.
2. Los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R^{2} representa C(O)NR^{12}R^{13}, y R^{12} y R^{13} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R^{2} representan C(O)OH (o un derivado de ácido carboxílico del mismo) con un compuesto de fórmula HNR^{12}R^{13}, en la que R^{12} y R^{13} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB.
Esta reacción puede realizarse usando técnicas de formación de enlaces amida análogas a las descritas previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB. Como alternativa, cuando R^{12} y R^{13} representan ambos hidrógeno y A representa H, la reacción de acoplamiento puede realizarse por reacción con amoniaco en metanol, a 100ºC y a presión.
3. Los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R^{2} representa C(O)OR^{12}, pueden prepararse por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas VIA y VIB, respectivamente:
5
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4} y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, y R^{12alk} representa un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, seguido de la retirada del grupo alquilo R^{12alk} (si se requiere) por hidrólisis y/o (si se requiere) intercambio con un grupo alquilo opcionalmente sustituido adicional.
Típicamente, la reacción de cicación se realiza usando procedimientos análogos a los descritos previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB.
Los compuestos de fórmulas VIA y VIB pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIA y VIIB, respectivamente:
6
en las que R^{1} y R^{12alk} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas VIA y VIB, con un compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente.
La reacción puede realizarse usando condiciones de acoplamiento de amida análogas a las descritas previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB.
4. Los compuestos de fórmulas IA y IB pueden prepararse de manera alternativa por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, respectivamente:
7
en las que Y es un grupo saliente, tal como halo, preferiblemente cloro, bromo o yodo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, con un compuesto de fórmula IX:
IXR^{14} R^{15} NH
en la que R^{14} y R^{15} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB.
Esta reacción se realiza típicamente a de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, en presencia de un disolvente apropiado, tal como un alcohol de C_{1} a C_{3} o diclorometano, usando un exceso del compuesto de fórmula IX y, opcionalmente, en presencia de otra base adecuada, tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, en las que A representa N, pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XA y XB, respectivamente:
8
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica para convertir un grupo amino en un grupo SO_{2}Y, en el que Y es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB en los que Y es cloro pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XA o XB con aproximadamente un exceso de 1,5 a 2 veces de nitrito sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial, a de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 0ºC, seguido del tratamiento con exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de aproximadamente un exceso de 3 veces de cloruro de cobre en ácido acético acuoso, a de aproximadamente -30ºC (por ejemplo a -15ºC) a aproximadamente la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmulas XA y XB pueden prepararse por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XIA y XIB, respectivamente:
9
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XA y XB. Esta ciclación puede realizarse usando técnicas similares a las descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmulas IIA y IIB, pero preferiblemente se media por bases.
Los compuestos de fórmulas XIA y XIB pueden prepararse mediante la reducción de los correspondientes compuestos de fórmulas XIIA y XIIB, respectivamente:
10
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIA y XIB, por técnicas convencionales, tales como hidrogenación catalítica. Típicamente, la hidrogenación puede realizarse usando un catalizador de níquel Raney en un disolvente adecuado tal como etanol a una presión de hidrógeno de aproximadamente 150 kPa a 500 kPa, especialmente a 345 kPa, a de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 50ºC.
Los compuestos de fórmulas XIIA y XIIB pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas IIIA y IIIB como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII:
11
en la que R^{3} es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XIIA y XIIB. La reacción puede realizarse usando técnicas de formación de enlaces amida análogas a las descritas previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB.
Los compuestos de fórmulas XA y XB pueden prepararse de manera alternativa por reducción de los correspondientes compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB, respectivamente:
12
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XA y XB. Esta reducción puede realizarse en una diversidad de condiciones de reacción, por ejemplo por hidrogenación catalítica (por ejemplo usando Pd al 10%/C en un alcohol, tal como etanol, a 60 psi (415 kPa) de presión en H_{2} a temperatura ambiente) o por reducción catalizada por metal de transición (por ejemplo a aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de polvo de hierro (por ejemplo 7 equiv.) en ácido acético o de TiCl_{3} (por ejemplo 9 equiv.) en ácido acético).
Los compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XIIIC,
13
o, preferiblemente, una sal de adición de ácidos carboxílicos del mismo, donde R^{3} es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB, con:
(a) un compuesto correspondiente de fórmula IIIA o de fórmula IIIB, como se ha definido anteriormente; o
(b) un compuesto correspondiente de fórmula XVIIA o de fórmula XVIIB, como se ha definido anteriormente,
en ambos casos en condiciones tales como las descritas en este documento. Tales reacciones pueden realizarse, por ejemplo, usando de 1,0 a 1,1 equivalentes del compuesto de amidina de fórmula XIIIC, por ejemplo por calentamiento a reflujo en 3-metil-3-pentanol.
Los compuestos de fórmula XIIIC pueden prepararse a partir de la cianopiridina correspondiente en condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB en las que R^{2} representa alquilo inferior (donde el grupo alquilo está ramificado e insaturado en el átomo de carbono que se une al resto de la molécula), NR^{12}R^{13}, ciano, arilo o Het^{1} (donde el grupo Het^{1} es aromático o está insaturado en el átomo de carbono que se une al resto de la molécula) pueden prepararse de manera alternativa a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XIIID o XIIIE, respectivamente:
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en las que Hal representa Cl, Br o I, preferiblemente I y especialmente Br, y R^{1} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB, por ejemplo como se describe en lo sucesivo para la preparación de compuestos de fórmulas IA y IB (véase el proceso 6 a continuación). Además de las condiciones de los procesos descritas en el proceso 6 a continuación, las condiciones de acoplamiento adecuadas incluyen condiciones denominadas de "Suzuki" (por ejemplo 1,2 equiv. de ácido borónico, 2 equiv. de K_{2}CO_{3} y 0,1 equiv. de Pd(PPh_{3})_{4}, calentando a reflujo en una mezcla aproximadamente 4:1 de dioxano:agua, o de 2,5 a 3 equiv. de CsF, de 0,05 a 0,1 equiv. de Pd_{2}(dba)_{3} y de 0,01 a 0,04 equiv. de P(o-tol)_{3}, calentando a reflujo en DME); o condiciones denominadas de "Stille" (1,5 equiv. de estannano, 10 equiv. de LiCl, 0,15 equiv. de CuI y 0,1 equiv. de Pd(PPh)_{3})_{4}, calentando a reflujo en dioxano, o 5 equiv. de estannano, 3,6 equiv. de Et_{3}N, Pd_{2}(dba) y P(o-tol)_{3}, calentando a reflujo en MeCN).
Los compuestos de fórmula XIIID y XIIIE pueden prepararse por halogenación de los correspondientes compuestos de fórmulas XIIIF y XIIIG, respectivamente:
15
en las que R^{1} y R^{3} son como se han definido anteriormente, en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por ejemplo, por bromación, a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de ácido acético como disolvente, de 1,5 a 2,0 equiv. de bromo y por ejemplo de 1,5 a 2,0 equiv. de acetato sódico).
Los compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, en las que A es CH, pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, respectivamente:
16
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, por ejemplo usando procedimientos convencionales para la introducción de un grupo SO_{2}Y en un sistema de anillo aromático, tal como la reacción de un compuesto de fórmula XIVA y XIVB con un compuesto de fórmula SO_{2}Y y/o un compuesto de fórmula YSO_{3}H. Cuando Y es cloro, puede usarse un exceso de ácido clorosulfónico, opcionalmente con un exceso de cloruro de tionilo, a de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo diclorometano).
Los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB están disponibles usando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, en las que R^{1} representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, pueden prepararse por alquilación de los correspondientes compuestos de fórmulas XVA y XVB, respectivamente:
17
en las que R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, usando procedimientos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede realizarse por reacción de un compuesto de fórmula XVA o XVB con un compuesto de fórmula R^{1}L^{1}, en la que R^{1} representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo y L^{1} es un grupo saliente adecuado, usando técnicas convencionales que son bien conocidas por los especialistas en la técnica. Preferiblemente, el grupo saliente es halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo) y la alquilación se realiza en presencia de una base apropiada (por ejemplo hidruro sódico), en un disolvente apropiado (por ejemplo dimetilformamida), opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico y a de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, la alquilación se realiza a de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. Como alternativa, los compuestos de fórmulas XVA y XVB pueden hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}OH, en la que R^{1} representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, usando la metodología de Mitsunobu clásica.
Los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB pueden prepararse de manera alternativa por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XVIA y XVIB, respectivamente:
18
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB. La ciclación puede realizarse usando condiciones análogas a las descritas previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB.
Los compuestos de fórmulas XVIA y XVIB pueden prepararse acoplando los correspondientes compuestos de fórmulas XVIIA y XVIIB, respectivamente:
19
en las que R^{1} y R^{2} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XVIA y XVIB y R^{17} representa un grupo inferior (por ejemplo alquilo C_{1-6}), con un compuesto de fórmula XVIII o un derivado de ácido carboxílico del mismo:
20
donde R^{3} es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XVIA y XVIB, seguido de la conversión del grupo C(O)OR^{17} de la amida resultante en C(O)NH_{2} usando técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. En una realización particular, la conversión in situ del grupo C(O)OR^{17} de los compuestos de fórmulas XVIIA y XVIIB en un grupo C(O)NH_{2}, y la ciclación del intermedio formado a partir del acoplamiento, pueden realizarse en un procedimiento de un recipiente. Preferiblemente, este procedimiento de un recipiente se realiza con una solución metanólica saturada de amoniaco, en presencia de una base (por ejemplo t-butóxido potásico), a presión y a temperaturas elevadas, especialmente a 100ºC.
Los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, en las que R^{2} representa C(O)NH_{2}, puede prepararse de manera alternativa por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas XIXA y XIXB, respectivamente:
21
en las que R^{1} y R^{2} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB y R^{17} es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XVIIA y XVIIB, con amoniaco, seguido de ciclación del intermedio resultante usando técnicas similares a las descritas anteriormente en este documento.
Preferiblemente, la reacción se realiza en una solución metanólica saturada de amoniaco, en un recipiente sellado y a temperaturas elevadas, por ejemplo a 100ºC. La ciclación del intermedio resultante puede realizarse usando técnicas análogas a las descritas previamente para la preparación de compuestos de fórmulas IA y IB a partir de compuestos de fórmulas IIA y IIB. En una realización particular, la conversión in situ del grupo C(O)OR^{17}, y la ciclación, pueden realizarse en un procedimiento de un recipiente.
Los compuestos de fórmulas XIXA y XIXB pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas XXA y XXB, respectivamente:
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en las que R^{1} y R^{17} son como se han definido previamente para las fórmulas XIXA y XIXB, con un compuesto de fórmula XVIII como se ha definido anteriormente. La reacción de acoplamiento puede realizarse usando condiciones análogas a las descritas previamente para los compuestos de la preparación de los compuestos de fórmulas IIA y IIB.
Los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, en las que R^{2} representa C(O)NR^{12}R^{13}, pueden prepararse de manera alternativa por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XXIA y XXIB, respectivamente:
23
en las que R^{1} y R^{3} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB y R^{17} es como se ha definido previamente para las fórmulas XVIIA y XVIIB, seguido de la conversión del grupo C(O)OR^{17} del intermedio resultante en un grupo C(O)NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13} son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB. La ciclación puede realizarse usando técnicas de ciclación análogas a las descritas previamente para las fórmulas IIA y IIB. La conversión del grupo C(O)OR^{17} en C(O)NR^{12}R^{13} puede realizarse usando técnicas que son conocidas por los especialistas en la técnica. Típicamente, la reacción se realiza retirando el R^{17} y después haciendo reaccionar el ácido resultante (o derivado, por ejemplo sal de metal alcalino, si se forma mediante la reacción de retirada) con un compuesto de fórmula HNR^{12}R^{13}, en la que R^{12} y R^{13} son como se han definido previamente para las fórmulas IA y IB, usando técnicas de acoplamiento de amida análogas a las descritas anteriormente en este documento para compuestos de fórmulas IIA y IIB. Se apreciará que mediante una selección apropiada del grupo protector R^{17}, éste puede retirarse durante la reacción del producto formado a partir de la ciclación de los compuestos de fórmulas XXIA y XXIB.
En una realización adicional, los compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, en las que R^{2} representa C(O)NR^{12}R^{13}, y R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento para compuestos de fórmulas IA y IB, con la excepción de que no representan H, pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XIVA y XIVB, en las que R^{2} representa C(O)NH_{2}.
Esta conversión puede realizarse usando procedimientos que son conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el grupo CONH_{2} puede hidrolizarse en el correspondiente grupo ácido (o sal ácida), que después puede acoplarse a un compuesto de fórmula HNR^{12}R^{13} usando técnicas de formación de enlace amida análogos a los descritos previamente para los compuestos de fórmulas IIA y IIB. Preferiblemente, la hidrólisis se realiza usando condiciones básicas, por ejemplo usando hidróxido sódico acuoso en etanol o dioxano, a la temperatura de reflujo de la reacción.
5. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{1} representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo pueden prepararse por alquilación de los correspondientes compuestos de fórmulas XXIIA y XXIIB, respectivamente:
24
en las que R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, por ejemplo como se han descrito previamente en este documento para la preparación de compuestos de fórmulas XIVA y XIVB. El especialista en la técnica apreciará que los compuestos de fórmulas XXIIA y XXIIB son, respectivamente, compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{1} representa H.
6. Los compuestos de fórmulas IA y IB, en los que R^{2} representa alquilo inferior (donde el grupo alquilo es ramificado e insaturado en el átomo de carbono que se une al resto de la molécula), NR^{12}R^{13}, ciano, arilo o Het^{1} (donde el grupo Het^{1} es aromático o insaturado en el átomo de carbono que se une al resto de la molécula), pueden prepararse por reticulación de los correspondientes compuestos de fórmulas XXIIIA y XXIIIB:
25
en las que Hal, R^{1}, R^{3}, R^{4} y A son como se han definido anteriormente, usando un compuesto de fórmula
R^{2a}M
en la que R^{2a} representa alquilo inferior (donde el grupo alquilo es ramificado e insaturado en el átomo del carbono que está unido a M), NR^{12}R^{13}, ciano, arilo o Het^{1} (donde el grupo Het^{1} es aromático o insaturado en el átomo de carbono que está unido a M), R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente y M representa un grupo de metal o boro opcionalmente sustituido, donde el grupo es adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, por ejemplo un trialquilestannano (por ejemplo tri-n-butilestannano), un dialquilborano (por ejemplo dietilborano), un dialcoxiborano, un diahidroxiborano, litio, un halomagnesio, un halocinc, cobre, un halomercurio, en presencia de un sistema catalizador apropiado (por ejemplo catalizador de paladio o níquel).
La reacción de acoplamiento cruzado se realiza preferiblemente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico, fluoruro de cesio o trietilamina), preferiblemente en exceso. Los especialistas en la técnica apreciarán que el tipo de catalizador que se emplee dependerá de factores tales como la naturaleza del grupo M, el sustrato que se emplee, etc.
Los procedimientos típicos que pueden emplearse incluyen los descritos anteriormente en este documento. En un procedimiento típico adicional, puede usarse un compuesto de fórmula R^{2a}M, en la que M es halocinc. Tal compuesto puede prepararse por reacción de un compuesto R^{2}Hal, en el que Hal y R^{2} son como se han definido anteriormente en este documento, con un alquillitio (por ejemplo n-butillitio) a una temperatura de entre -78ºC y la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado (por ejemplo THF), y la solución resultante después se trata con Zn(II)Cl_{2} (solución en éter) y la solución resultante se trata con un compuesto de fórmula XXIIIA o XXIIIB en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio) en un disolvente adecuado (por ejemplo THF). La reacción puede realizarse a de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
Las condiciones de acoplamiento adecuadas también incluyen las condiciones denominadas de Suzuki y Stille tales como las descritas anteriormente en este documento con respecto a la preparación de los compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB.
El especialista en la técnica apreciará que los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa alquilo inferior que es ramificado, pero no insaturado, en el átomo de carbono que se une al resto de la molécula pueden prepararse de esta manera, con la condición de que el correspondiente compuesto de fórmula IA o IB en la que el correspondiente grupo R^{2} está insaturado se hidrogena posteriormente en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas XXIIIA y XXIIIB pueden prepararse por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XXIVA y XXIVB, respectivamente:
26
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4}, A y Hal son como se han definido anteriormente, por ejemplo en condiciones de reacción análogas a las descritas anteriormente en este documento para los compuestos de fórmulas IIA y IIB.
Los compuestos de fórmulas XXIVA y XXIVB pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos descritos en este documento, por ejemplo acoplamiento de un compuesto de fórmula IV, como se ha definido anteriormente, a una 4-amino-3-halopirazol-5-carboxamida apropiada, cuyo compuesto pirazol puede, en su momento, prepararse por halogenación de una 4-aminopirazol-5-carboxamida correspondiente, en condiciones que son bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas XXIIIA y XXIIIB pueden prepararse de manera alternativa a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XXVA y XXVB, respectivamente:
27
en las que A, Hal, R^{1} y R^{3} son como se han definido anteriormente en este documento, por ejemplo como se han descrito para la preparación de compuestos de fórmulas IA y IB a partir de compuestos de fórmulas XA y XB (véase el proceso 4 anterior).
Los compuestos de fórmulas XXVA y XXVB pueden prepararse vía técnicas rutinarias (por ejemplo para compuestos de fórmulas XXVA y XXVB en las que A representa N, reducción de los correspondientes compuestos de nitropiridina de fórmulas XIIID y XIIIE como se han definido anteriormente, respectivamente, por ejemplo como se han descrito en este documento).
7. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa N(H)C(O)R^{12} pueden prepararse por acilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en la que R^{2} representa NH_{2}, usando un compuesto de fórmula XXVI,
XXVIL^{1}C(O)R^{12}
en la que L^{1} y R^{12} son como se han definido anteriormente en este documento encondiciones que son conocidas por los especialistas en la técnica.
8. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{12} y R^{13} no representa H pueden prepararse por alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en las que R^{2} representa NH_{2} usando un agente alquilante apropiado en condiciones que son conocidas por los especialistas en la técnica.
9. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{12} y R^{13} no representa H pueden prepararse por aminación reductiva a partir de un compuesto de fórmula IA o IB en la que R^{2} representa NH_{2}, usando un compuesto carbonilo apropiado en condiciones que son conocidas por los especialistas en la técnica.
10. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa NH_{2} pueden prepararse por reducción de los correspondientes compuestos de fórmulas XXVIIA y XXVIIB, respectivamente:
28
en las que A, R^{1}, R^{3} y R^{4}son como se han definido anteriormente en este documento en condiciones que son bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas XXVIIA y XXVIIB pueden prepararse por nitración de los correspondientes compuestos de fórmulas XXVIIIA y XXVIIIB, respectivamente:
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en las que A, R^{1}, R^{3} y R^{4}son como se han definido anteriormente en este documento, usando técnicas convencionales. Por ejemplo, la nitración puede realizarse a o aproximadamente a temperatura ambiente usando de 1,5 a 3 equiv. de nitrato amónico en presencia de anhídrido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmulas XXVIIIA y XXVIIIB pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos descritos en este documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmulas IA y IB.
Los compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, IV, VIIA y VIIB, IX, XIII, XIIIF y XIIIG, XVA y XVB, XVIIA y XVIIB, XVIII, XXA y XXB, XXIA y XXIB y XXVI, y los compuestos de fórmulas HNR^{12}R^{13}, R^{2a}M, R^{1}L^{1} y R^{1}OH, y los derivados de los mismos, cuando no están disponibles en el mercado o no se describen posteriormente, pueden obtenerse por analogía con los procesos descritos anteriormente en este documento o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas convencionales, a partir de materiales de partida disponibles usando los reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Los sustituyentes sobre los grupos arilo y Het/Het^{1} en los compuestos mencionados anteriormente pueden introducirse, retirarse e interconvertirse usando técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas IA y IB como se han descrito anteriormente en este documento, en las que R^{1} representa un grupo arilo o alquilarilo, pueden prepararse por deshalogenación de los correspondientes compuestos de fórmula IA o IB, en las que R^{1} representa un arilo o alquilarilo sustituido con un grupo halo, tal como un bromo o yodo. La reacción puede realizarse usando procedimientos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo usando un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis(trifenil)fosfina paladio (0), un donante de hidrógeno adecuado (por ejemplo formiato sódico) y una base adecuada (por ejemplo trietilamina), en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo y/o dimetilsulfóxido).
El especialista en la técnica apreciará que varios sustituyentes convencionales o interconversiones y transformaciones de grupos funcionales en ciertos compuestos de fórmulas IA y IB proporcionarán otros compuestos de fórmulas IA y IB. Por ejemplo, el intercambio de alcóxido en la posición 2 de los sustituyentes 5-fenilo y piridin-3-ilo. Además, ciertos compuestos de fórmulas IA y IB, por ejemplo aquellos en los que R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R^{16} -piperazinilo, en el que R^{16} no representa H, pueden prepararse directamente a partir de los análogos de piperazina correspondientes en los que R^{16} representa H, usando procedimientos convencionales (por ejemplo alquilación).
Los compuestos de la invención pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que, en el transcurso de la realización de los procesos descritos anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que se desea proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo C_{1-6} o ésteres bencílicos.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede realizarse antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente en este documento.
Los grupos protectores pueden retirarse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica.
El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, TW Greene y PGM Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Los especialistas en la técnica también apreciarán que, con el fin de obtener compuestos de fórmula I de una manera alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas del proceso individuales mencionadas anteriormente pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en una etapa diferente de la vía general (es decir, los sustituyentes pueden añadirse a y/o las transformaciones químicas realizarse tras, intermedios diferentes a los mencionados anteriormente en conjunción con una etapa particular). Esto dependerá inter alia de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en el sustrato particular, de la disponibilidad de los intermedios clave y de la estrategia de grupo protector (si la hay) que se adopte. Claramente, el tipo de química implicado influenciará en la selección del reactivo que se use en las etapas sintéticas dichas, en la necesidad y en el tipo de grupos protectores que se empleen y en la secuencia para la realización de la síntesis.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas IA y IB que contienen un centro básico pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con el ácido apropiado, de forma neta o en un disolvente adecuado, y después la sal resultante puede aislarse por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una manera análoga tratando una solución de un compuesto de fórmula IA o IB con la base apropiada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio de iones.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de fórmula I, que pueden realizarse antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pero pueden, en ciertos casos, administrarse oral o parenteralmente y después de ello metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula I.
Todos los derivados protegidos y los profármacos de los compuestos de fórmula I se incluyen dentro del ámbito de la invención.
Uso Médico
Los compuestos de la invención son útiles ya que poseen actividad farmacológica en animales, especialmente en mamíferos, incluyendo los seres humanos. Por lo tanto, son indicados como compuestos farmacéuticos, así como para el uso como medicamentos animales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan los compuestos de la invención para uso como compuestos farmacéuticos y para uso como medicamentos animales.
En particular, se ha descubierto que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de GMPc PDE, tales como GMPc PDE5, por ejemplo como se demuestra en los ensayos descritos a continuación, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de afecciones médicas en los seres humanos y en animales, en los que están indicadas GMPc PDE, tales como GMPc PDE5 y en los que se desea la inhibición de GMPc PDE, tales como GMPc PDE5.
Mediante el término "tratamiento" se incluye tratamiento terapéutico (curativo) y profiláctico.
Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que está indicada una GMPc PDE (por ejemplo GMPc PDE5). También se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que se desea la inhibición de una GMPc PDE (por ejemplo GMPc PDE5).
De esta manera, se espera que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (DEM), disfunción sexual femenina (DSF), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina variante estable e inestable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de permeabilidad de los vasos sanguíneos reducida (por ejemplo después de una angioplastia coronaria transluminal (post-PTCA)), asma crónico, bronquitis, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la movilidad intestinal (por ejemplo síndrome del intestino irritable (IBS)). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia al nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, metástasis cancerosa, alopecia, esófago en cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones preferidas particulares incluyen DEM y DSF.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán oralmente o por cualquier otra vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácidos o bases, orgánicos e inorgánicos no tóxicos, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que se trate, así como de la vía de administración, las composiciones se administrarán en dosis variables.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con cualquier otro fármaco útil en la inhibición de GMPc PDE, tales como GMPc PDE5.
En la terapia humana, los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con respecto a la vía deseada de administración y a la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de la invención puede administrarse oral, bucal o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada o controlada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante inyección intravenosa.
Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar, como rellenos en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos en esta consideración incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutáneamente, o pueden administrarse mediante técnicas de infusión. Se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9) si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención será normalmente de 10 a 500 mg/kg (en dosis únicas o divididas).
De esta manera, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas del compuestos de la invención puede contener de 5 mg a 250 mg de compuesto activo para administración de forma única o dos o más al mismo tiempo, según sea apropiado. El médico determinará en cualquier momento la dosis actual que sea más adecuada para cualquier paciente individual y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso medio. Pueden, por supuesto, existir casos individuales en los que sean adecuados intervalos de dosificación superiores o inferiores y éstos están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse intranasalmente o por inhalación y se liberan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de nebulización por aerosol de un contenedor presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™ o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El contenedor presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitan. Las cápsulas y los cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o polvo seco se preparan preferiblemente para cada dosis medida o "puff" que contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para la liberación a un paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que pueden administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Como alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse por vía ocular, particularmente para el tratamiento de enfermedades del ojo.
Para uso oftálmico, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en soluciones salinas isotónicas, ajustadas a un valor de pH, salinas estériles o, preferiblemente, en soluciones salinas isotónicas, ajustadas a un valor de pH o estériles, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como baselina.
Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, baselina líquida, baselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestereato de sorbitan, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los especialistas en la técnica apreciarán que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo DEM y DSF), los compuestos de la invención pueden tomarse en una dosis única sobre la base de "según se requiera" (es decir, según se necesite o desee).
Generalmente, en los seres humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la vía preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo en DEM, evitando las desventajas bien conocidas asociadas con la administración intracarvenosa (i.c.).
Un régimen de dosificación oral preferido en DEM para un hombre típico es de 25 a 250 mg de compuesto cuando se requiera.
En circunstancias en las que el receptor sufre de un trastorno para tragar o de un trastorno de absorción de fármacos después de la administración oral, el fármaco puede administrarse parenteralmente, por ejemplo sublingual o bucalmente.
Para el uso veterinario, un compuesto de la invención se administra en forma de una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración que sean más apropiados para un animal particular.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.
Además del hecho de que los compuestos de la invención inhiben las guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE) y en particular, son inhibidores potentes y selectivos de GMPc PDE5, los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un mayor intervalo de actividad que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, absorberse más fácilmente que, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre los compuestos conocidos en la técnica antecedente.
Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante los siguientes procedimientos de ensayo.
Ensayos biológicos Actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE)
Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a la guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasa (GMPc) y a la adenosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasa (AMPc) se determinaron midiendo sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos carvenosos humanos, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante el procedimiento de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). En particular, la PDE específica de GMPc (PDE5) y la AMPc PDE inhibida por GMPc (PDE3) se obtuvieron a partir de tejido de cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por GMPc (PDE2) se obtuvo a partir de cuerpos carvenosos humanos; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1) se obtuvo a partir de ventrículo cardiaco humano; la PDE específica de AMPc (PDE4) se obtuvo a partir de músculo esquelético humano; y el fotorreceptor PDE (PDE6) se obtuvo a partir de retina bovina.
Los ensayos se realizaron usando una modificación del método "discontinuo" de W. J. Thompson y col. (Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5 específica de GMPc.
Actividad funcional
Se evaluó in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención para aumentar la relajación inducida por nitroprusiato sódico de tiras de tejido de cuerpos cavernosos de conejo contraídas previamente, como se describe por S. A. Ballard y col. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (supl.), abstract 153P).
Actividad in vitro
Los compuestos pueden estudiarse en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de la administración i.v., para mejorar el incremento de la presión en los cuerpos cavernosos del pene inducido por la inyección intracarvenosa de nitroprusiato sódico, usando un procedimiento basado en el descrito por Trigo-Rocha y col. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13,71).
Perfil de seguridad
Los compuestos de la invención pueden ensayarse en dosis i.v. y p.o. variables en animales tales como ratones y perros, observando cualquier efecto adverso.
Ejemplos y preparaciones
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los siguientes Ejemplos y Preparaciones.
El espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (RMN) se registró usando un espectrómetro Varian Unity 300 o uno Varian Inova 400 y en todos los casos fue coherente con las estructuras propuestas. Los cambios químicos característicos (\delta) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.
Los espectros de masas (m/z) se registraron usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización por termonebulización.
Temperatura ambiente incluye de 20 a 25ºC.
Síntesis de intermedios Preparación 1 Ácido 4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (105 ml) durante 45 minutos a ácido nítrico fumante enfriado con hielo (88 ml) para mantener la temperatura interna por debajo de 20ºC. Después de que se completase la adición, la mezcla se calentó a 40ºC, se añadió en porciones ácido pirazol-3,5-dicarboxílico (125 g, 0,80 mol) durante 75 minutos para mantener la temperatura de reacción por debajo de 50ºC y después la reacción se agito a 60ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se vertió en hielo (1 kg) y se añadió cuidadosamente hidróxido potásico en forma de escamas con agitación hasta que el pH de la solución fue 2. El precipitado resultante se filtró y se trituró con agua en ebullición (500 ml), produciendo el compuesto del título (123 g, 76%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 326-327ºC.
Preparación 2 Ester dimetílico del ácido 4-nitro-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (290 ml, 3,98 mol) durante 2 horas a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 1 (123 g, 0,61 mol) en metanol seco (1200 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 48 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, se repartió entre agua (500 ml) y diclorometano (500 ml) y se filtró. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 250 ml) y las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (74,6 g, 53%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 36,39; H, 2,98; N, 18,15. C_{7}H_{7}N_{3}O_{6} requiere C, 36,69; H, 3,08; N,18,34%.
\delta (CDCl_{3}): 4,00 (6H, s).
LRMS: m/z 247 (M+18)^{+}.
Preparación 3 Éster dimetílico del ácido 4-nitro-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
Se añadió carbonato de cesio (14,22 g, 43,6 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 2 (10,0 g, 43,6 mmol) en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de 2(clorometil)piridina (7,16 g, 43,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (70 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 20:80 a 50:50), produciendo el compuesto del título (6,34 g, 45%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,93 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,21 (1H, m),7,66 (1H, m), 8,52 (1H, d).
LRMS: m/z 321 (M+1)^{+}
Preparación 4 Éster dimetílico del ácido 4-nitro-1-(piridin-3-il)metil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 2 (4,0 g, 17 mmol) y carbonato de cesio (2,86 g, 19 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se le añadió clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (6,26 g, 19 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 98:2), produciendo el compuesto del título (2,40 g, 45%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 3,92 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,82 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,70 (1H, d),8,60 (1H, d), 8,69 (1H, s).
LRMS: m/z 321 (M+1)^{+}
Preparación 5 Éster dimetílico del ácido 4-nitro-1-(piridin-4-il)metil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (64%) a partir del compuesto del título de la Preparación 2 y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina usando el procedimiento de la Preparación 4.
\delta (CDCl_{3}): 3,90 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,80 (2H, s), 7,18 (2H, d), 8,62 (2H, d).
Preparación 6 Éster dimetílico del ácido 1-bencil-4-nitro-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 2 (3,10 g, 13,5 mmol), carbonato de cesio (2,20 g, 6,75 mmol) y bromuro de bencilo (1,6 ml, 13,5 mmol) en dimetilformamida (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (4,35 g, 99%) en forma de un aceite incoloro.
\delta (CDCl_{3}): 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,78 (2H, s), 7,34 (5H, s).
Preparación 7 Éster dimetílico del ácido 1-(4-bromobencil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 2 (5,04 g, 22,0 mmol), carbonato de cesio (7,88 g, 24,0 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo (5,75 g, 24,0 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (75 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se trituró con etanol, produciendo el compuesto del título (6,60 g, 75%).
\delta (CDCl_{3}): 3,90 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,24 (2H, d), 7,48 (2H, d).
LRMS: m/z 415 (M+18)^{+}
Preparación 8 Éster dimetílico del ácido 1-metil-4-nitro-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido blanquecino después de la trituración con hexano (93%), a partir de sulfato de dimetilo y del compuesto del título de la Preparación 2, usando el procedimiento de la Preparación 7.
\delta (CDCl_{3}): 3,95 (6H, 2 x s), 4,26 (3H, s).
LRMS: m/z 261 (M+18)^{+}
Preparación 9 Éster dimetílico del ácido 1-ciclobutilmetil-4-nitro-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (3,78 ml, 24,0 mmol) a una solución enfriada con hielo de ciclobutanometanol (2,06 ml, 21,8 mmol), el compuesto del título de la Preparación 2 (5,0 g, 21,8 mmol) y trifenilfosfina (6,30 g, 24,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas más a 0ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano (de 15:85 a 20:80), produciendo el compuesto del título (6,23 g, 96%) en forma de un aceite incoloro.
\delta (CDCl_{3}): 1,80-1,95 (4H, m), 2,05 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,96 (6H, 2 x s), 4,63(2H, d).
LRMS: m/z 315 (M+18)^{+}
Preparación 10 Éster dimetílico del ácido 1-[2-(4-morfolinil)etil]-4-nitro-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido (15%) a partir de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y el compuesto del título de la Preparación 2, usando el procedimiento de la Preparación 3.
\delta (CDCl_{3}): 2,46 (4H, m), 2,78 (2H, t), 3,61 (4H, m), 3,95 (6H, 2 x s), 4,73 (2H, t).
LRMS: m/z 343 (M+1)^{+}
Preparación 11 Éster dimetílico del ácido 4-amino-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 3 (1,0 g, 3,12 mmol) y níquel Raney (800 mg) en metanol (50 ml) se hidrogenó a 50ºC y a 345 kPa (50 psi) durante 18 horas y después se enfrió y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de metanol de la capa de filtro y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (895 mg, 99%).
\delta (DMSOd_{6}): 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,62 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,98 (1H, d),7,26 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,45 (1H, d).
LRMS: m/z 291 (M+1)^{+}
Preparación 12 Éster dimetílico del ácido 4-amino-1-(piridin-3-il)metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (9,30 g, 41,2 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 4 (2,40 g, 7,50 mmol) en etanol (20 ml) y la reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se agitó vigorosamente en una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y una solución diluida de carbonato sódico (30 ml) durante una hora. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,77 g, 80%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 3,86 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,37 (2H, s), 5,70 (2H, s), 7,22 (1H, m),7,54 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,56 (1H, s).
Preparación 13 Éster dimetílico del ácido 4-amino-1-(piridin-4-il)metil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo (96%) a partir del compuesto del título de la Preparación 5, usando el procedimiento de la Preparación 11.
\delta (CDCl_{3}): 3,84 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,39 (2H, s), 5,70 (2H, s), 7,04 (2H, m),8,55 (2H, m).
Preparación 14 Éster dimetílico del ácido 4-amino-1-(4-bromobencil)-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido blanco después de la recristalización en acetato de isopropilo (74%) a partir del compuesto del título de la Preparación 7, usando el procedimiento de la Preparación 12.
\delta (CDCl_{3}): 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,36 (2H, s), 5,64 (2H, s), 7,10 (2H, d),7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 369 (M+1)^{+}
Preparación 15 Éster dimetílico del ácido 4-amino-1-ciclobutilmetil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 9 (6,23 g, 21,0 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (800 mg) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró, la capa de filtro se lavó con metanol (150 ml) y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (5,50 g, 98%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,78-1,92 (4H, m), 1,99 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,94 (6H, 2 x s), 4,55(2H, d), 5,35 (2H, s).
Preparación 16 Éster dimetílico del ácido 4-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (95%) a partir del compuesto de la Preparación 10, usando el procedimiento de la Preparación 11.
\delta (DMSOd_{6}): 2,40 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,50 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s),4,50 (2H, t), 5,58 (2H, s).
Preparación 17 Éster dimetílico del ácido 4-Amino-1H-pirazolo-3,5-dicarboxílico
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (91%) a partir del compuesto del título de la Preparación 2, usando el procedimiento de la Preparación 11.
\delta (DMSOd_{6}): 3,80 (6H, s), 5,41 (2H, s), 13,83 (1H, s).
LRMS: m/z 217 (M+1)^{+}
Preparación 18 4-(2-n-Propoxibenzamido)-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxilato de dimetilo
Una solución del compuesto del título de la Preparación 11 (1,56 g, 7,84 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió lentamente a una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (1,56 g, 7,84 mmol) en piridina (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano (10 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa de sulfato de cobre (II) (2 x 10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 98:2), produciendo el compuesto del título (1,80 g, 5 1%) en forma de una espuma amarilla.
\delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 2,03 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,85(2H, s), 6,95-7,08 (3H, m), 7,18 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,24 (1H, d), 8,54 (1H, d), 10,69 (1H, s).
LRMS: m/z 453 (M+1)^{+}
Preparaciones 19 a 23
Los compuestos de las siguientes Preparaciones expuestas en forma de tabla de la fórmula general:
31
se prepararon mediante la reacción de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo y los correspondientes aminopirazoles, usando procedimientos similares a los descritos en la Preparación 18.
32
33
Preparación 24 4-(2-n-Propoxibenzamido)-1H-pirazolo-3,5-dicarboxilato de dimetilo
Una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (3,99 g, 20,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la Preparación 17 (4,0 g, 20 mmol) en piridina (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y ácido clorhídrico 1 N (4 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 50:50 a 100:0), produciendo el compuesto del título (2,04 g, 28%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,98 (3H, t), 1,89 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,24 (2H, t),7,10 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,57 (1H, m), 7,99 (1H, d), 10,28 (1H, s), 14,51 (1H, s).
LRMS: m/z 362 (M+1)^{+}
Preparación 25 4-(2-n-Propoxibenzamido)-1H-pirazolo-3,5-dicarboxamida
Se añadió cuidadosamente amoniaco líquido (15 ml) a una solución enfriada (-75ºC) del compuesto del título de la Preparación 24 (2,01 g, 5,56 mmol) en metanol (25 ml) y la reacción se calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título (1,62 g, 93%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,98 (3H, t), 1,90 (2H, m), 4,19 (2H, t), 7,08 (1H, m), 7,22 (1H, d),7,55 (5H, m), 7,97 (1H, d), 10,56 (1H, s).
LRMS: m/z 332 (M+1)^{+}
Preparación 26 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 18 (3,50 g, 7,74 mmol) en metanol (300 ml) se saturó con amoniaco y después se calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 72 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y después con una solución de diclorometano:metanol (90:10), dando el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, produciendo 780 mg más del compuesto del título.
\delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 2,00 (2H, m), 4,21 (2H, t), 6,06 (3H, m), 7,06-7,20 (4H, m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,43 (1H, d), 8,56 (1H, d).
LRMS: m/z 405 (M+1)^{+}
Preparación 27 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-3-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 19 (2,02 g, 4,47 mmol) en metanol (80 ml) se saturó con amoniaco y la reacción se calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida, dando un sólido blanco. Se añadió t-butóxido potásico (1,40 g, 12,43 mmol) a una suspensión de este producto en isopropanol (30 ml), la reacción se calentó a reflujo durante 8 horas y después se enfrió. Se añadió agua (60 ml), la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (1,20 g, 66%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,04 (2H, m), 4,22 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,05 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,86 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,80 (1H, s), 11,49 (1H, s).
LRMS: m/z 405 (M+1)^{+}
Preparación 28 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)(-1-(piridin-4-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 20 (1,30 g, 2,88 mmol) en metanol (100 ml) se saturó con amoniaco y la reacción se calentó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en isopropanol (100 ml). Se añadió t-butóxido potásico (1,7 g, 15,1 mmol), la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió. Se añadió agua (100 ml), la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 94:6), produciendo el compuesto del título (550 mg, 47%).
\delta (CDCl_{3}): 1,19 (3H, t), 2,03 (2H, m), 4,22 (2H, t), 5,88 (2H, s), 6,05 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,54 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,57 (2H, d), 11,50 (1H, s).
Preparación 29 1-(4-Bromobencil)-3-carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo (88%) a partir del compuesto del título de la Preparación 21, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 28.
\delta (DMSOd_{6}): 0,94 (3H, t), 1,72 (2H, m), 4,05 (2H, t), 5,78 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,76 (2H, m).
Preparación 30 3-Carboxamido-1-ciclobutilmetil-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro-7H-pirrolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (56%) a partir del compuesto del título de la Preparación 22, usando el procedimiento de la Preparación 27.
\delta (CDCl_{3}): 1,11 (3H, t), 1,93 (4H, m), 2,04 (4H, m), 3,07 (1H, m), 4,24 (2H, t), 4,75 (2H, d), 5,93 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,55 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d), 11,44 (1H, s). LRMS = m/z 382 (M+1)
Preparación 31 3-Carboxamido-1-[2-(4-morfolinil)etil]-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido naranja (67%) a partir del compuesto del título de la Preparación 23 usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 28.
\delta (DMSOd_{6}): 0,96 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,77 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,61 (4H, m), 4,05 (2H, t), 4,84 (2H, t), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,74 (3H, m), 12,34 (1H, s).
LRMS: m/z 427 (M+1)^{+}
Preparación 32 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 25 (1,2 g, 3,62 mmol) y t-butóxido potásico (1,63 g, 14,49 mmol) en n-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (30 ml), se lavó con acetato de etilo (20 ml) y se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60ºC. Una mezcla de este sólido y N,N'-carbonildiimiazol (670 mg, 4,13 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se saturó con gas amoniaco y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (510 mg, 45%) en forma de un sólido beige.
\delta (DMSOd_{6}): 0,96 (3H, t), 1,75 (2H, m), 4,05 (2H, t), 7,08 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,50 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,79 (1H, d).
LRMS: m/z 314 (M+1)^{+}
Preparación 33 3-N-Metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 26 (600 mg, 1,48 mmol) y una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (20 ml) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido blanco residual se suspendió en diclorometano (20 ml), se añadieron N-metilmorfolina (360 ml, 3,26 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (220 mg, 1,63 mmol), clorhidrato de metilamina (220 mg, 3,26 mmol) y finalmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (312 mg, 1,63 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 98:2:1), produciendo el compuesto del título (170 mg, 30%) en forma de un sólido amarillo pálido.
\delta (CDCl_{3}): 1,19 (3H, t), 2,01 (2H, m), 3,17 (3H, d), 4,20 (2H, t), 6,05 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,55 (1H, d), 11,42 (1H, s).
LRMS: m/z 419 (M+1)^{+}
Preparación 34 3-N-Metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-3-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto del título de la Preparación 27, usando el procedimiento de la Preparación 33.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,04 (2H, m), 3,16 (3H, d), 4,24 (2H, t), 5,90 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,21 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,15 (1H, m), 8,39 (1H, d), 8,79 (1H, s), 11,43 (1H, s).
Preparación 35 3-N-Metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-4-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (37%) a partir del compuesto del título de la Preparación 28, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 33.
\delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 2,02 (2H, m), 3,17 (3H, d), 4,21 (2H, t), 5,86 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,30 (2H, d), 7,55 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,56 (2H, d), 11,48 (1H, s).
LRMS: m/z 419 (M+1)^{+}
Preparación 36 1-(4-Bromobencil)-3-N-metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 29 (2,56 g, 5,3 mmol) y una solución acuosa 6 N de hidróxido sódico (60 ml) en etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60ºC, dando un sólido blanco. Una mezcla de este producto, N-metilmorfolina (1,29 ml, 11,7 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (950 mg, 6,2 mmol), clorhidrato de metilamina (357 mg, 5,3 mmol) y finalmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,28 mg, 6,7 mmol) en diclorometano (40 ml) se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución de cloruro amónico (10 ml) y después con una solución de bicarbonato sódico (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,2) como eluyente, produciendo el compuesto del título (1,1 g, 42%).
\delta (CDCl_{3}): 1,19 (3H, t), 2,04 (2H, m), 3,16 (3H, d), 4,22 (2H, t), 5,81 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,41 (3H, m), 7,53 (1H, m), 8,15 (1H, d), 8,58 (1H, m), 11,40 (1H, s).
LRMS: m/z 498 (M+2)^{+}
Preparación 37 1-Ciclobutil-3-N-metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo después de la recristalización en acetato de etilo-hexano (51%), a partir del compuesto del título de la Preparación 30, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 36.
\delta (CDCl_{3}): 1,17 (3H, t), 1,86 (4H, m), 1,99 (4H, m), 3,00 (1H, m), 3,12 (3H, d), 4,20 (2H, t), 4,69 (2H, d), 7,06 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,50 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,38 (1H, d), 11,35 (1H, s).
LRMS: m/z 395 (M)^{+}
Preparación 38 Ácido 3-Metoxicarbonil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Una solución de hidróxido potásico (6,87 ml, 1 N, 6,87 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 3 (2,0 g, 6,25 mmol) en metanol (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite pardo residual se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con éter dietílico (20 ml). La solución acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 N y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (1,37 g, 72%).
Encontrado: C, 46,63; H, 3,11; N, 18,00. C_{12}H_{10}N_{4}O_{6} requiere C, 47,07; H, 3,29; N, 18,30%.
\delta (DMSOd_{6}): 3,85 (3H, s), 5,92 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,48 (1H, d).
Preparación 39 Ácido 1-bencil-3-metoxicarbonil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico
Una solución metanólica de hidróxido potásico (27 ml, 2 N, 54 mmol) se añadió a una solución del compuesto del título de la Preparación 6 (17,4 g, 54,5 mmol) en metanol (400 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se evaporó a presión reducida y se recristalizó en diclorometano-pentano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 3,80 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,23-7,38 (5H, m).
Preparación 40 Ácido 3-metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxílico
Una solución acuosa de hidróxido potásico (6,48 ml, 2 N, 12,95 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 8 (3,0 g, 12,37 mmol) en metanol (60 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,97 g, 70%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 3,83 (3H, s), 4,14 (3H, s).
LRMS: m/z 247 (M+18)^{+}
Preparación 41 Cloruro del ácido 3-metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3,05 ml, 34,9 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 40 (4,0 g, 17,5 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige.
\delta (DMSOd_{6}): 3,85 (3H, s), 4,15 (3H, s).
Preparación 42 1-Bencil-3-metoxicarbonil-4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7,8 ml, 90 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 39 (13,7 g, 44,9 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en dioxano (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota amoniaco 0,88 hasta que se alcanzó un pH de 8 y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (8,2 g, 60%) en forma de un polvo blanco.
Preparación 43 3-Metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1-pirazolo-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,1 ml, 12,6 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 40 (1,93 g, 8,42 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se trituró con tetrahidrofurano (100 ml), se filtró y el filtrado se enfrió en un baño de hielo. Se pasó gas amoniaco a través de la solución durante 30 minutos y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (1,39 g, 72%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 36,97; H, 3,55; N, 24,36. C_{7}H_{8}N_{4}O_{5} requiere C, 36,85; H, 3,53; N, 24,56%.
\delta (DMSOd_{6}): 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 8,37 (1H, s), 8,50 (1H, s).
LRMS: m/z 246 (M+18)^{+}
Preparación 44 5-Metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1H-pirazolo-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco después de la recristalización en metanol-acetato de etilo (49%), a partir de ácido 1-metil-5-(metoxicarbonil)-4-nitropirazolo-3-carboxílico (J. Med. Chem. 1994, 37, 4335) usando el procedimiento de la Preparación 43.
Encontrado: C, 36,70; H, 3,42; N, 24,33. C_{7}H_{8}N_{4}O_{5} requiere C, 36,85; H, 3,53; N, 24,56%.
\delta (DMSOd_{6}): 3,87 (3H, s), 4,12 (3H, s), 7,77 (1H, s), 8,01 (1H, s).
LRMS: m/z 246 (M+18)^{+}
Preparación 45 3-Metoxicarbonil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazolo-5-N-metilcarboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 38 (1,36 g, 4,45 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (853 mg, 4,45 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (682 mg, 4,45 mmol), clorhidrato de metilamina (1,20 g, 17,79 mmol) y N-etildiisopropilamina (3,87 ml, 22,24 mmol) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente con agua (10 ml), ácido clorhídrico 0,5 N (10 ml), una solución 0,5 N de hidróxido sódico (10 ml) y agua (10 ml) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La goma naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 95:5), produciendo el compuesto del título (220 mg, 15%) en forma de un sólido naranja.
\delta (CDCl_{3}): 3,02 (3H, d), 3,94 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,78 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,72 (1H, m).
LRMS: m/z 320 (M+1)^{+}
Preparación 46 3-Metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1H-pirazolo-5-N-metilcarboxamida
Se añadieron clorhidrato de metilamina (2,16 g, 32 mmol) y trietilamina (5,87 ml, 80 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 41 (4,55 g, 16 mmol) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó consecutivamente con agua (20 ml), ácido clorhídrico 1 N (20 ml), una solución 1 N de hidróxido sódico (3 x 20 ml) y agua (20 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (1,30 g, 34%) en forma de un sólido beige.
Encontrado: C, 39,54; H, 4,13; N, 22,90. C_{8}H_{10}N_{4}O_{5} requiere C, 39,67; H, 4,16; N,23,13%.
\delta (CDCl_{3}): 3,03 (3H, d), 3,96 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,34 (1H,m).
LRMS: m/z 243 (M+1)^{+}
Preparación 47 4-Nitro-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxamida
Una suspensión del compuesto del título de la Preparación 3 (5,0 g, 15,6 mmol) en metanol (250 ml) se saturó con gas amoniaco durante una hora y la reacción se agitó durante 90 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (4,53 g,100%) en forma de un sólido beige.
Encontrado: C, 45,35; H, 3,46; N, 28,78. C_{11}H_{10}N_{6}O_{4} requiere C, 45,52; H, 3,47; N, 28,96%.
\delta (DMSOd_{6}): 5,52 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,36 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,81 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,55 (2H, m).
LRMS: m/z 291 (M+1)^{+}
Preparación 48 5-N-Metilcarboxamido-4-nitro-(1-piridin-2-il)metil-1H-pirazolo-3-carboxamida
Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 45 (215 mg, 0,67 mmol) en metanol (10 ml) se saturó con amoniaco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título (206 mg, 100%) en forma de una espuma beige.
\delta (CDCl_{3}): 3,01 (3H, d), 5,60 (2H, s), 5,74 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,78 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,62 (1H, s).
LRMS: m/z 305 (M+1)^{+}
Preparación 49 1-Metil-5-N-metilcarboxamido-4-nitro-1H-pirazolo-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (99%) a partir de compuesto del título de la Preparación 46, usando el procedimiento de la Preparación 48.
Encontrado: C, 36,89; H, 3,91; N, 30,59. C_{7}H_{9}N_{5}O_{4} requiere C, 37,01;H, 3,99; N, 30,83%.
\delta (DMSOd_{6}): 2,80 (3H, d), 3,82 (3H, s), 7,74 (1H, s), 8,04 (1H, s), 9,00 (1H, m).
LRMS: m/z 245 (M+18)^{+}
Preparación 50 4-Amino-1-bencil-3-metoxicarbonil-1H-pirazolo-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo oscuro (81%) a partir del compuesto del título de la Preparación 42 y níquel Raney® usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 11.
LRMS: m/z 275 (M+1)^{+}
Preparación 51 4-Amino-1-metil-3-metoxicarbonil-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (99%) a partir del compuesto del título de la Preparación 43, usando el procedimiento de la Preparación 11.
Encontrado: C, 42,18; H, 5,00; N, 27,35. C_{7}H_{10}N_{4}O_{3} requiere C, 42,42; H, 5,09; N, 28,37%.
\delta (DMSOd_{6}): 3,78 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,39 (2H, s).
LRMS: m/z 199 (M+1)^{+}
Preparación 52 4-Amino-1-metil-5-metoxicarbonil-1H-pirazolo-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (91%) a partir del compuesto del título de la Preparación 44 y níquel Raney, usando el procedimiento de la Preparación 11.
\delta (DMSOd_{6}): 3,82 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,34 (1H, s).
LRMS: m/z 199 (M+1)^{+}
Preparación 53 4-Amino-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazolo-3,5-dicarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (90%) a partir del compuesto del título de la Preparación 47 usando el procedimiento de la Preparación 11.
\delta (DMSOd_{6}): 5,28 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,19 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, m), 8,48 (1H, d).
LRMS: m/z 260 (M)^{+}
Preparación 54 4-Amino-5-N-metilcarboxamido-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazolo-3-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 48 (200 mg, 0,66 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (40 mg) en etanol (10 ml) se hidrogenó a 30ºC y a 207 kPa (30 psi) durante 3 horas y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (30 ml) de la capa de filtro, se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título (135 mg, 75%).
\delta (CDCl_{3}): 3,00 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,75 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,97 (1H, s).
LRMS: m/z 275 (M+1)^{+}
Preparación 55 4-Amino-1-metil-5-N-metilcarboxamida-1H-pirazolo-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto del título de la Preparación 49, usando el procedimiento de la Preparación 11.
Encontrado: C, 42,52; H, 5,86; N, 34,95. C_{7}H_{11}N_{5}O_{2} requiere C, 42,64; H, 5,62; N, 35,51%.
\delta (DMSOd_{6}): 2,75 (3H, d), 3,90 (3H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,60 (1H, m).
Preparación 56 3-Metoxicarbonil-2-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (644 mg, 3,25 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 52 (642 mg, 3,25 mmol) en piridina (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) y ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó pro cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 98:2), produciendo el compuesto del título (700 mg, 60%) en forma de un sólido blanco.
\newpage
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,04 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,44 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,47 (1H, m), 8,21 (1H, d), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 361 (M+1)^{+}
Preparación 57 3-Metoxicarbonil-1-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (1,12 g, 5,65 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió lentamente a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 51 (1,12 g, 5,65 mmol) en piridina (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (60 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 N (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (2,0 g, 98%) en forma de una espuma blanca.
\delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 1,99 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,22 (5H, m), 5,72 (1H, s), 7,09 (2H, m), 7,55 (1H, m), 8,28 (2H, m), 10,47 (1H, s).
LRMS: m/z 361 (M+1)^{+}
Preparación 58 2-Metil-7-oxo-5-(2-n-propoxifenil)-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato potásico
Una mezcla de t-butóxido potásico (498 mg, 4,44 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 56 (400 mg, 1,11 mmol) en n-propanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas y después se enfrió. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (286 mg, 79%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,80 (3H, t), 1,57 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,21 (3H, s), 6,98 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,40 (1H, d).
Preparación 59 Ácido 1-metil-7-oxo-5-(2-n-propoximetil)-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico
Se añadió en porciones t-butóxido potásico (2,15 g, 19,13 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 57 (1,97 g, 5,47 mmol) en n-propanol (50 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (1,64 g, 91%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,96 (3H, t), 1,72 (2H, m), 4,03 (2H, t), 4,28 (3H, s), 7,06 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,50 (1H, m), 7,68 (1H, d), 12,20 (1H, s), 12,91 (1H, s).
LRMS: m/z 329 (M+1)^{+}
Preparación 60 2-Metil-7-oxo-5-(2-n-propoxifenil)-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 58 (140 mg, 0,38 mmol), clorhidrato de metilamina (29 mg, 0,42 mmol), N-etildiisopropilamina (220 ml, 1,28 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (199 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 10 ml) y después con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (125 mg, 96%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,95 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,89 (3H, d), 4,04 (2H, t), 4,37 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,80 (1H, d), 8,34 (1H, s), 11,99 (1H, s).
LRMS: m/z 342 (M+1)^{+}
Preparación 61 1-Metil-7-oxo-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 59 (1,57 g, 4,77 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (850 mg, 5,24 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió con hielo. Esta solución se saturó con gas amoniaco y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (1,37 g, 88%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,97 (3H, t), 1,73 (2H, m), 4,04 (2H, t), 4,25 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,71 (3H, m), 11,50 (1H, s).
Preparación 62 Ácido piridina-2-amino-5-sulfónico
Se añadió en porciones 2-aminopiridina (80 mg, 0,85 mol) durante 30 minutos a ácido sulfúrico fumante (320 mg) y la solución resultante se calentó a 140ºC durante 4 horas. Después del enfriamiento, la reacción se vertió en hielo (200 mg) y la mezcla se agitó en un baño de hielo/sal durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua enfriada con hielo (200 ml) y con IMS frío (220 ml) y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (111,3 g, 75%) en forma de un sólido.
LRMS: m/z 175 (M+1)^{+}
Preparación 63 Ácido piridina-2-amino-3-bromo-5-sulfónico
Se añadió gota a gota bromo (99 g, 0,62 mol) durante una hora a una solución del compuesto del título de la Preparación 62 (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) para mantener un reflujo continuo. Después de que se completase la adición, la reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (53,4 g, 34%).
\delta (DMSOd_{6}): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s).
LRMS: m/z 253 (M)^{+}
Preparación 64 Cloruro de piridina-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo
Una solución de nitrito sódico (7,6 g, 110 mmol) en agua (30 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 63 (25,3 g, 100 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (115 mg, 20%), para mantener la temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío a 70ºC durante 72 horas. Una mezcla de este sólido, pentacloruro de fósforo (30 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 ml) se calentó a 125ºC durante 3 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (26,58 g, 91%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Preparación 65 Piridina-3-bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-cloruro
Una solución de 1-etilpiperazina (11,3 g, 89 mmol) y trietilamina (12,5 ml, 89 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 64 (23 g, 79 mmol) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 97:3), produciendo el compuesto del título (14,5 g, 50%) en forma de un sólido naranja.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Preparación 66 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 65 (6,60 g, 17,9 mmol) y etóxido sódico (6,09 g, 89,55 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua 8100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (6,41 g, 95%) en forma de un sólido pardo.
Encontrado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S requiere C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%.
\delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 1,48 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, c), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s).
LRMS: m/z 380 (M+2)^{+}
Preparación 67 Éster etílico del ácido piridina-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 66 (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml) y tris(trifenilfosfina)paladio (0) en etanol (60 ml) se calentó a 100ºC y a 1378,951 kPa (200 psi) en una atmósfera de monóxido de carbono durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título (6,2 g, 99%) en forma de un aceite naranja.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t) 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s).
LRMS: m/z 372 (M+1)^{+}
Preparación 68 Ácido piridina-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 67 (4,96 g, 13,35 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico (25 ml, 2 N) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter dietílico y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (4,02 g, 88%) en forma de un sólido de color castaño.
\delta (DMSOd_{6}): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Preparación 69 Clorhidrato del cloruro del ácido piridina-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,77 ml, 8,85 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 68 (1,52 g, 4,42 mmol) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (1,68 g, 95%).
Encontrado: C, 41,51; H, 5,27; N, 10,32. C_{14}H_{21}C_{l2}N_{3}O_{4}S; 0,10 CH_{2}C_{l2} requiere C,41,73; H, 5,02; N, 10,36%.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (6H, m), 2,95 (2H, c), 3,11 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,60 (2H, c), 8,58 (1H, s), 8,66 (1H, s), 13,16 (1H, s).
Preparación 70 Clorhidrato del cloruro del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11,7 ml, 134 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico (documento EP 812845) (20,0 g, 60,9 mmol) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (200 ml) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter y después con acetato de etilo y se secó a 40ºC durante 16 horas, produciendo el compuesto del título (19,6 g, 93%).
\delta (DMSOd_{6}): 1,35 (3H, t), 2,70 (5H, m), 3,12 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,21 (2H, c), 7,38 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,94 (1H, s), 11,26 (1H, s).
Preparación 71 1-Bencil-4-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzamido]-3-metoxicarbonil-pirazol-5-carboxamida
Una solución del compuesto del título de la Preparación 70 (4,51 g, 13,0 mmol) en diclorometano (18 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 50 (3,56 g, 13,0 mmol) en piridina (20 ml) y diclorometano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y el aceite residual se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10) y se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (5,08 g, 67%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,58 (3H, t), 2,20 (3H, s), 2,41 (4H, m), 2,98 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, c), 5,70 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,23 (7H, m), 7,82 (1H, m), 8,56 (1H, s), 10,39 (1H, s).
LRMS: m/z 585 (M+1)^{+}
Preparación 72 Ácido 1-bencil-7-oxo-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 71 (5,08 g, 8,69 mmol) y t-butóxido potásico (3,41 g, 30,4 mmol) en isopropanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas y después se enfrió. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo el compuesto del título (3,95 g, 85%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 1,34 (3H, t), 2,18 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,23 (2H, c), 5,84 (2H, s), 7,36 (6H, m), 7,84 (1H, d), 7,94 (1H, s), 12,44 (1H, s).
LRMS: m/z 553 (M+1)^{+}
Preparación 73 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metil-pirazolo-3,5-dicarboxamida
Se añadió gota a gota trietilamina (1,26 ml, 9,04 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de los compuestos del título de las Preparaciones 69 (1,20 g, 3,01 mmol) y 53 (784 mg, 3,01 mmol) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (15 ml) y con una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5), produciendo el compuesto del título (845 mg, 49%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,92 (3H, t), 1,49 (3H, t), 2,30 (2H, c), 2,42 (4H, m), 2,95 (4H, m), 4,70 (2H, c), 5,68 (2H, s), 7,17 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,50 (2H, m), 8,72 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS: m/z 587 (M+2)^{+}
Preparación 74 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-N-metilcarboxamido-2-(piridin-2-il)metil-pirazolo-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma amarilla (59%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 69 y 54, usando el procedimiento de la Preparación 73.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,94 (3H, d), 3,08 (4H, m), 4,79 (2H, c), 5,32 (1H, s), 5,66 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10,89 (1H, s).
LRMS: m/z 600 (M+1)^{+}
Preparación 75 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-2-metil-3-N-metilcarboxamido-pirazolo-5-carboxamida
Se obtuvo en forma de una espuma rosa (26%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 69 y 55, usando el procedimiento de la Preparación 73.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 2,93 (3H, d), 3,10 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,50 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,75 (1H, s).
LRMS: m/z 532 (M+1)^{+}
Preparación 76 4-Amino-3-(piridin-2-il)-1H-pirazolo-5-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota 2-piridiliacetonitrilo (10 ml, 94,0 mmol) durante 20 minutos a una solución enfriada con hielo de etóxido sódico (34 ml, 2,76 M, 94,0 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota diazoacetato de etilo (9,9 ml, 94,0 mmol) durante 15 minutos y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió agua (300 ml), la mezcla se neutralizó con dióxido sódico sólido y el precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (13,0 g, 60%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (3H, t), 4,40 (2H, c), 5,78 (2H, s), 7,16 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,57 (1H, d).
LRMS: m/z 232 (M)^{+}
Preparación 77 4-Amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo-5-carboxilato de etilo
Se obtuvo (64%) a partir de 3-piridilacetonitrilo y diazoacetato de etilo, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 76.
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (3H, t), 4,38 (2H, c), 7,38 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,84 (1H, s).
Preparación 78 4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazolo-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 76 (2,14 g, 10,78 mmol) y cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (2,5 g, 10,78 mmol) en piridina (25 ml) se calentó a 60ºC durante 5 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y el aceite resultante se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título (3,82 g, 90%) en forma de una espuma rosa.
\delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,01 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,40 (2H, c), 7,06 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,26 (1H, d), 8,60 (1H, d), 10,46 (1H, s).
LRMS: m/z 395 (M+1)^{+}
Preparación 79 4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo-5-carboxilato de etilo
Se obtuvo (74%) a partir del compuesto del título de la Preparación 77 y cloruro de 2-n-propoxibenzoílo usando el procedimiento descrito en la Preparación 78.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,92 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,36 (2H, c), 7,03 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,47 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,97 (1H, s), 10,00 (1H, s), 11,72 (1H, s).
Preparación 80 4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-(piridin-2-il)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 78 (3,10 g, 7,87 mmol) en metanol (100 ml) se saturó con gas amoniaco, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100ºC durante 36 horas en un recipiente sellado y después se enfrió. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). El producto se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (1,50 g, 52%) en forma de un sólido rosa.
\delta (DMSOd_{6}): 0,96 (3H, t), 1,86 (2H, m), 4,20 (2H, t), 7,05 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,86 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,38 (1H, s), 13,76 (1H, s).
LRMS: m/z 366 (M+1)^{+}
Preparación 81 Ácido 2-etoxipiridina-3-carboxílico
Una solución de t-butóxido potásico (44,9 g, 0,40 mol) en etanol absoluto (300 ml) se añadió lentamente a una solución de ácido 2-cloronicotínico (30 g, 0,19 mol) en etanol (100 ml) y la reacción se calentó en un recipiente sellado a 170ºC durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (200 ml) 6 se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 200 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (27,4 g, 41%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,53 (3H, t), 4,69 (2H, c), 7,13 (1H, m), 8,37 (1H, d), 8,48 (1H, d).
Preparación 82 Éster etílico del ácido 2-etoxipiridina-3-carboxílico
Una suspensión del compuesto del título de la Preparación 81 (16,4 g, 98 mmol) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmol) en dimetilformamida (240 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7,85 ml, 98 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (18,0 g, 94%) en forma de un aceite amarillo pálido.
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (6H, m), 4,36 (2H, c), 4,48 (2H, c), 6,90 (1H, m), 8,12 (1H, d), 8,28 (1H, d).
Preparación 83 Éster etílico del ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió en porciones nitrato amónico (5,36 g, 66 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 82 (4,66 g, 22,3 mmol) en anhídrido trifluoroacético (50 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (200 ml) y la suspensión resultante se agitó durante una hora. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (3,29 g, 61%).
\delta (CDCl_{3}): 1,41 (3H, t), 1,48 (3H, t), 4,41 (2H, c), 4,62 (2H, c), 8,89 (1H, s), 9,16 (1H, s).
Preparación 84 Ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico
Una solución acuosa de hidróxido sódico (4 ml, 5 N, 20 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la Preparación 83 (5,1 g, 20 mmol) en etanol (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (50 ml) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico. Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido beige. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/hexano, produciendo el compuesto del título (3,32 g, 78%) en forma de cristales beige.
\delta (CDCl_{3}): 1,55 (3H, t), 4,78 (2H, c), 9,17 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Preparación 85 4-Amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo-5-carboxamida
El compuesto del título de la Preparación 77 (2,9 g, 12,5 mmol) se disolvió en una solución metanólica saturada de amoniaco (50 ml) y la reacción se calentó a 100ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (2,53 g, 99%) en forma de un sólido pardo.
\delta (DMSOd_{6}): 3,28 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7,43 (1H, m), 8,09 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,95 (1H, s).
LRMS: m/z 204 (M+1)^{+}
Preparación 86 4-[2-Etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido]-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de las Preparaciones 84 (2,37 g, 11,2 mmol) y 85 (2,5 g, 12,3 mmol), N-etildiisopropilamina (3,87 ml, 22,4 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,66 g, 12,3 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,36 g, 12,3 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se suspendió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera (25 ml) y ácido clorhídrico 2 N (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (1,82 g, 41%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSOd_{6}): 1,42 (3H, t), 4,62 (2H, c), 7,42 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,18 (1H, d), 10,48 (1H, s), 13,78 (1H, s).
LRMS: m/z 398 (M+1)^{+}
Preparación 87 4-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido]-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 86 (1,8 g, 4,53 mmol) y níquel Raney® (800 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, la capa de filtro se lavó bien con etanol (100 ml) y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,65 g, 99%) en forma de un sólido blanco.
LRMS: m/z 368 (M+1)^{+}
Preparación 88 2-n-Propoxifenil-3-(piridin-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió t-butóxido potásico (1,60 g, 1 4,44 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 80 (1,50 g, 4,11 mmol) en isopropanol (40 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió. Se añadió agua (50 ml), la mezcla se neutralizó usando dióxido de carbono sólido y el precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (1,26 g, 88%) en forma de un sólido amarillo pálido.
\delta (DMSOd_{6}): 0,96 (3H, t), 1,75 (2H, m), 4,06 (2H, t), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,39 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,82 (1H, d), 7,97 (1H, m), 8,48 (1H, d), 8,67 (1H, d), 11,82 (1H, s a).
LRMS: m/z 348 (M+1)^{+}
Preparación 89 2-n-Propoxifenil-3-(piridin-3-il)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 79 (2,5 g, 6,33 mmol) en metanol (100 ml) se saturó con amoniaco y la reacción se calentó a 100ºC durante 18 horas y después se enfrió y se evaporó a presión reducida. Una mezcla de este producto y t-butóxido potásico (1,9 g, 17,0 mmol) en isopropanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas y después se enfrió. Se añadió agua (20 ml), la mezcla se neutralizó usando dióxido de carbono sólido y el precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (950 mg, 43%).
\delta (CDCl_{3}): 1,12 (3H, t), 1,99 (2H, m), 4,18 (2H, t), 7,02 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,40 (2H, m), 8,55 (1H, d), 8,64 (1H, d), 9,71 (1H, s), 11,32 (1H, s).
Preparación 90 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-(piridin-3-il)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 87 (1,45 g, 3,95 mmol) y t-butóxido potásico (2,66 g, 23,7 mmol) en etanol (70 ml) se calentó a reflujo durante 72 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (1,0 g, 73%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSOd_{6}): 1,27 (3H, t), 4,27 (2H, c), 5,02 (2H, s), 7,49 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,58 (2H, m), 9,46 (1H, s), 11,98 (1H, s), 14,48 (1H, s).
LRMS: m/z 350 (M+1)^{+}
Preparación 91 5-(2-n-Propoxifenil)-3-(3-piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió hidruro sódico (63 mg, 60%, 1,59 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 88 (500 mg, 1,44 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-(clorometil)piridina (obtenida a partir de 284 mg, 1,73 mmol del clorhidrato) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (2 ml), la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y una solución de bicarbonato sódico (25 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido rosa residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3) y se repitió usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 98:2:1), produciendo el compuesto del título (230 mg, 36%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,14 (3H, t), 1,99 (2H, m), 4,18 (2H, t), 6,10 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,77 (1H, d), 11,40 (1H, s).
LRMS: m/z 440 (M+2)^{+}
Preparación 92 5-(2-n-Propoxifenil)-3-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo (60%) a partir del compuesto del título de la Preparación 89 y 2-(clorometil)piridina, usando un procedimiento similar al descrito en la Preparación 91.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,04 (2H, m), 4,22 (2H, t), 6,05 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,19 (3H, m), 7,48 (2H, m), 7,64 (1H, m), 8,61 (3H, m), 8,74 (1H, d), 9,79 (1H, s), 11,48 (1H, s).
LRMS: m/z 439 (M+1)^{+}
Preparación 93 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(piridin-3-il)-1H-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió en porciones nitrito sódico (240 mg, 3,43 mmol) a una solución enfriada (-20ºC) del compuesto del título de la Preparación 90 (750 mg, 2,15 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y ácido acético (15 ml) y la mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a -20ºC, se le añadieron dióxido de azufre líquido (9 ml) y cloruro de cobre (II) (900 mg, 6,64 mmol) en agua (2 ml) y ácido acético (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se vertió en hielo, esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y los extracto orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido amarillo. Una mezcla de este cloruro de sulfonilo intermedio, N-etilpiperazina (1,05 g, 9,16 mmol) y N-etildiisopropilamina (1,58 ml, 9,16 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de ácido cítrico (2 x 20 ml) y estos extractos combinados se neutralizaron usando una solución 1 N de hidróxido sódico. Esta solución acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano:metanol (90:10) (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (320 mg, 29%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 0,90 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,25 (2H, c), 2,39 (4H, m), 2,95 (4H, m), 4,48 (2H, c), 7,46 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,52 (2H, m), 8,62 (1H, s), 9,41 (1H, s), 12,44 (1H, s), 14,57 (1H, s).
LRMS: m/z 511 (M+1)^{+}
Preparación 94 2-Metil-pirimidina-N-óxido
Una solución preparada recientemente de sodio (11,5 g, 0,50 mol) en etanol (170 ml) se añadió gota a gota durante una hora a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (34,75 g, 0,50 mol) y fenolftaleína (50 mg) en etanol (200 ml) para mantener una solución incolora y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetonitrilo (26 ml, 0,50 mol) y la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente y después a 45ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 100 ml. La solución se enfrió a 0ºC y el precipitado resultante se filtró y se secó por succión, dando cristales blancos (9,9 g). Se añadió complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (9,5 ml, 75 mmol) seguido de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (11,5 ml, 70 mmol) a una solución de dimetilformamida (100 ml) en tolueno (100 ml). Se añadió 1-hidroxiimino-2-etilamina (5,0 g, 67,5 mmol), la reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se enfrió. La mezcla se concentró a presión reducida y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano:metanol (80:20) (100 ml) y una solución acuosa de carbonato sódico (100 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano:metanol (80:20) (10 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, produciendo el compuesto del título (2,5 g, 34%) en forma de un sólido naranja.
\delta (CDCl_{3}): 2,74 (3H, s), 7,19 (1H, m), 8,16 (1H, d), 8,39 (1H, d).
Preparación 95 2-(Clorometil)pirimidina
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 94 (2,5 g, 22,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (18 ml, 193 mmol) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió. La mezcla se vertió en hielo y se neutralizó usando carbonato sódico sólido durante 3 horas. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título (510 mg, 17%).
\delta (CDCl_{3}): 4,72 (2H, s), 7,22 (1H, m), 8,75 (2H, d).
LRMS: m/z 129 (M+1)^{+}
Preparación 96 4-Nitro-1H-pirazolo-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (33,3 ml, 0,4 mol) durante 15 minutos a una suspensión enfriada con hielo de ácido 4-nitro-1H-pirazolo-5-carboxílico (40,0 g, 0,25 mol) y dimetilformamida (3 gotas) en diclorometano (400 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se añadió más cloruro de oxalilo (16,7 ml, 0,2 mol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida y se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (400 ml). Esta solución se enfrió en un baño de hielo, se burbujeó amoniaco a través de ella durante una hora y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con agua y el sólido se filtró y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (34,7 g, 86%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6})): 7,60-8,10 (3H, m), 8,68 (1H, s).
Preparación 97 2-Metil-4-nitro-pirazolo-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 96 (35,5 g, 0,22 mol), carbonato de cesio (79,7 g, 0,24 mol) y yoduro de metilo (34,7 g, 0,24 mol) en dimetilformamida (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con xileno. La goma parda resultante se trituró con acetato de etilo caliente (6 x 400 ml) y con metanol caliente/diclorometano (4 x 500 ml), las suspensiones resultantes se filtraron y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano (de 30:70 a 100:0), produciendo el compuesto del título (11,5 g, 31%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 4,03 (3H, s), 5,88 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Preparación 98 4-Amino-2-metil-pirazolo-5-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 97 (5,0 g, 30,0 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (500 ml) en metanol (20 ml) se hidrogenó a 207 kPa (30 psi) y a 50ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, la capa de filtro se lavó con metanol y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (4,2 g, 100%) en forma de un sólido rosa.
\delta (DMSOd_{6}): 3,72 (3H, s), 460 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,05 (2H, m).
Preparación 99 4-Amino-3-bromo-2-metil-pirazolo-5-carboxamida
Se añadió bromo (92 ml, 1,8 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 98 (250 mg, 1,8 mmol) en ácido acético (10 ml) y la reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título (250 mg, 64%).
\delta (DMSOd_{6}): 3,76 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,27 (1H, s).
Preparación 100 3-Bromo-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il-carboxamido]-2-metil-pirazolo-5-carboxamida
Una mezcla de los compuestos del título de las Preparaciones 99 (250 mg, 1,1 mmol) y 68 (429 mg, 1,25 mmol), N-etildiisopropilamina (294 mg, 2,3 mmol) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (363 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. La goma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de metanol:acetato de etilo (de 5:95 a 7:93), produciendo el compuesto del título (310 mg, 50%).
\delta (CDCl_{3}): 1,12 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,14 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,78 (2H, c), 5,34 (1H, s), 6,62 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,86 (1H, s), 10,39 (1H, s).
LRMS: m/z 546 (M+2)^{+}
Preparación 101 3-Bromo-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 100 (815 mg, 1,2 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (439 mg, 2,2 mmol) en 3-metil-3-pentanol (60 ml) se agitó a 125ºC en un recipiente sellado durante 20 horas. La reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (de 95:5 a 90:10), produciendo el compuesto del título (360 mg, 46%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,16 (4H, m), 4,18 (3H, s), 4,76 (2H, c), 8,65 (1H, s), 9,13 (1H, s), 10,77 (1H, s).
LRMS: m/z 528 (M+2)^{+}
Preparación 102 Ácido 2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico
Se añadió en porciones t-butóxido potásico (45,0 g, 0,40 mol) a 2-metoxietanol enfriado con hielo (175 ml) y la solución resultante se añadió a una suspensión de ácido 2-cloronicotínico (30,0 g, 0,19 mol) en 2-metoxietanol (175 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 26 horas, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (200 ml), el pH de la solución se ajustó a 5 usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente, produciendo el compuesto del título (30,54 g, 81%).
\delta (CDCl_{3}): 3,42 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4, 72 (2H, t), 7,14 (1H, m), 8,36 (1H, m), 8,45 (1H, m).
LRMS: m/z 198 (M+1)^{+}
Preparación 103 Ácido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico
Se añadió en porciones nitrato amónico (21,8 g, 273,0 mol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 102 (30,5 g, 155,0 mmol) en anhídrido trifluoroacético (110 ml) y una vez que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a 10ºC y sucedió la iniciación. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo usando un baño de hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que la reacción se enfrió en un baño de hielo, se le añadió más nitrato amónico en porciones (12,4 g, 155,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. La reacción se vertió en hielo (300 g) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (25 g, 67%).
\delta (CDCl_{3}): 3,44 (3H, s), 3,82 (2H, t), 4,61 (2H, t), 9,16 (1H, s), 9,21 (1H, s).
LRMS: m/z 243 (M+1)^{+}
Preparación 104 2-Etoxi-5-nitropiridina-3-carboxamida
Se añadió N,N'-dimetilformamida (2 gotas) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 84 (3,0 g, 13,9 mmol) y cloruro de oxalilo (5 ml, 57,0 mmol) en diclorometano (30 ml) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), la solución se enfrió en un baño de hielo, se añadió amoniaco 0,88 (5 ml) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El sólido amarillo residual se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (2,4 g, 83%).
\delta (CDCl_{3}): 1,56 (3H, t), 4,74 (2H, c), 6,14 (1H, s a), 7,66 (1H, s a), 9,18 (1, d), 9,29 (1H, d).
LRMS: m/z 229 (M+18)^{+}
Preparación 105 2-(2-Metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (84%) a partir del compuesto del título de la Preparación 103, siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 104.
\delta (CDCl_{3}): 3,43 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,78 (2H, t), 6,12 (1H, s a), 7,80 (1; s a), 9,15 (1H, d), 9,25 (1H, d).
LRMS: m/z 264 (M+23)^{+}
Preparación 106 2-Etoxi-5-nitropiridina-3-carbonitrilo
Se añadió anhídrido trifluoroacético (3,46 g, 16,5 mmol) en dioxano (5 ml) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 104 (2,32 g, 11,0 mmol) y piridina (2,17 g, 27,5 mmol) en dioxano (15 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico (2 N, 2 x), con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y después con salmuera. La solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (1,73 g, 81%).
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (3H, t), 4,63 (2H, c), 8,66 (1H, d), 9,20 (1H, d).
Preparación 107 2-(2-Metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 105, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 106. El producto bruto se purificó por trituración y filtración en éter dietílico, dando el producto deseado (18,27 g, 97%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 3,42 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,76 (2H, t), 8,68 (1H, d), 9,20 (1H, d).
Preparación 108 Acetato de 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboximidamida
El compuesto del título de la Preparación 106 (11,0 g, 57,0 mmol) se añadió "en una porción" a una solución enfriada (-10ºC) de etanol saturado con gas HCl (100 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 8 horas. La reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado se retiró por filtración. El sólido se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando un sólido blanco de 4,25 g. Se añadió acetato amónico (3,61 g, 46,9 mmol) a una solución de este imidato intermedio (8,62 g) en etanol (80 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una hora. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, por lo que se añadió más acetato amónico (0,5 g, 6,5 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos más. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (8,26 g).
\delta (DMSOd_{6}): 1,38 (3H, t), 1,77 (3H, s), 4,54 (2H, c), 8,74 (1H, d), 9,20 (1H, d).
LRMS: m/z 211 (M+1)^{+}
Preparación 109 Formiato de 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxiimidamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido pardo pálido (53%) a partir del compuesto del título de la Preparación 107 y formiato amónico, en 2-metoxietanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 108.
\delta (DMSOd_{6}): 3,29 (3H, s), 3,73 (2H, t), 4,60 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,81 (1H, d), 9,24 (1H, d).
LRMS: m/z 241 (M+1)^{+}
Preparación 110 2-Etoxi-1-metil-pirazolo-4-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,3 ml, 7,5 mmol) a una solución de 2-hidroxi-1-metil-pirazolo-4-carboxilato de etilo (Chem. Pharm. Bull; 1983; 31; 1228) (880 mg, 5,0 mmol) y trifenilfosfina (2,03 g, 7,5 mmol) en etanol (0,3 ml, 5,0 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua, hidróxido sódico acuoso 2 N, agua y finalmente salmuera. Después, la solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente, produciendo el compuesto del título (768 mg, 79%) en forma de un sólido cristalino.
\delta (CDCl_{3}): 1,39 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,10 (2H, c), 4,38 (2H, c), 6,00 (1H, s).
LRMS: m/z 199 (M+1)^{+}.
Preparación 111 2-Etoxi-1-metil-3-nitro-pirazolo-4-carboxilato de etilo
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (0,43 ml) a ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo (2,6 ml) y la solución resultante se calentó a 40ºC. El compuesto del título de la Preparación 110 (433 mg, 2,18 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos más. La reacción se vertió cuidadosamente en hielo y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (301 mg, 57%) en forma de un aceite naranja.
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, t), 3,78 (3H, s), 4,39-4,55 (4H, m).
LRMS: m/z 244 (M+1)^{+}
Preparación 112 3-Amino-2-etoxi-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 111 (301 mg, 1,24 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (60 mg) en etanol (12 ml) se hidrogenó a 414 kPa (60 psi) y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 99:1), produciendo el compuesto del título (140 mg, 53%).
\delta (CDCl_{3}): 1,38 (6H, m), 3,72 (5H, s), 4,17 (2H, c), 4,39 (2H, c).
LRMS: m/z 214 (M+1)^{+}
Preparación 113 5-(2-Etoxi-5-nitropiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de los compuestos del título de las Preparación 98 (3,85 g, 27,5 mmol) y 108 (8,26 g, 30,6 mmol) en 3-metil-3-pentanol (80 ml) se calentaron a reflujo durante 2½ horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico (2 N) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico (2 N), con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se secó. Los sólidos aislados se combinaron, proporcionando el compuesto del título (6,9 g, 79%).
\delta (DMSOd_{6}): 1,35 (3H, t), 4,10 (3H, s), 4,54 (2H, c), 8,39 (1H, s), 8,70 (1H, d), 9,19 (1H, d), 11,92 (1H, s).
LRMS: m/z 317 (M+1)^{+}
Encontrado: C, 49,36; H, 3,82; N, 26,57. C_{13}H_{12}N_{6}O_{4} requiere C, 49,18; H, 3,77; N, 26,53%.
Preparación 114 5-[2-(2-Metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 98 y 109, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 113.
\delta (DMSOd_{6}): 3,23 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,10 (3H, s), 4,60 (2H, t), 8,40 (1H, s), 8,77 (1H, d), 9,18 (1H, d).
Preparación 115 3-Etoxi-5-(2-etoxi-5-nitropiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución de los compuestos del título de las Preparaciones 108 (177 mg, 0,66 mol) y 112 (140 mg, 0,66 mmol) en 3-metil-3-pentanol (5 ml) se calentó a 130ºC durante 3 horas. La reacción enfriada se repartió entre agua y diclorometano y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (99,5:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (55 mg, 18%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,58 (6H, m), 3,91 (3H, s), 4,80 (2H, c), 4,95 (2H, c), 9,15 (1H, d), 9,39 (1H, d), 10,54 (1H, s).
LRMS: m/z 383 (M+23)^{+}
Preparación 116 3-Bromo-5-(2-etoxi-5-nitropiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 113 (6,9 g, 21,8 mmol), bromo (1,35 ml, 26,2 mmol) y acetato sódico (2,7 g, 32,7 mmol) en ácido acético (100 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas y después se dejó enfriar. Se añadió más bromo (0,35 ml, 6,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con diclorometano, agua y después éter dietílico y se secó. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo. Los sólidos aislados se combinaron, se suspendieron en acetato de etilo y se agitaron durante 30 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo el compuesto del título (7,66 g, 89%).
\delta (DMSOd_{6}): 1,35 (3H, t), 4,10 (3H, s), 4,54 (2H, c), 8,70 (1, d), 9,20 (1H, d), 12,16 (1H, s).
LRMS: m/z 394, 396 (M+1)^{+}
Encontrado: C, 39,51; H, 2,80; N, 21,27. C_{13}H_{11}BrN_{6}O_{4} requiere C, 39,63; H, 2,73; N, 21,36%.
Preparación 117 3-Bromo-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota bromo (500 \mul, 10,0 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 114 (2,64 g, 7,62 mmol) y acetato sódico (1,25 g, 15,2 mmol) en ácido acético (45 ml) y la reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas. Se añadió gota a gota más bromo (300 \mul, 6,0 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas más a 50ºC. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró con agua y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y después se secóal vacío, produciendo el compuesto del título (2,05 g, 63%).
\delta (DMSOd_{6}): 3,25 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,10 (3H, s), 4,60 (2H, t), 8,78 (1H, d), 9,20 (1H, d), 12,18 (1H, s).
LRMS: m/z 443 (M+18)^{+}
Preparación 118 5-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió polvo de hierro (3,7 g, 66,3 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 113 (2,91 g, 9,2 mmol) en ácido acético (40 ml) y agua (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó bien con metanol y se secó al vacío. El filtrado se separó y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando, cuando se combinó con el sólido aislado previamente, el compuesto del título (1,05 g, 40%).
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (3H; t), 3,57 (2H, s a), 4,18 (3H, s), 4,58 (2H, c), 7,80 (1H, d), 7,84 (1H, s), 8,16 (1H, d), 11,15 (1H, s).
LRMS: m/z 304 (M+18)^{+}
Preparación 119 5-[5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-bromo-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota tricloruro de titanio (35 ml, solución al 15% p/v, 33,6 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 117 (2,04 g, 4,8 mmol) en ácido acético (35 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, por lo que se añadió más tricloruro de titano (2 x 5 ml, solución al 35% p/v, 10,4 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se separó. La fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (1,88 g, 99%).
\delta (CDCl_{3}): 3,36 (3H, s), 3,62 (2H, t), 3,90 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,42 (2H, t), 7,60 (1H, s), 7,98 (1H, s), 11,17 (1H, s).
Preparación 120 5-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-il)-3-etoxi-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 115 (55 mg, 0,15 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (7,5 mg) en etanol (22 ml) se hidrogenó a 414 kPa (60 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (93,4:6,6) como eluyente, produciendo el compuesto del título (40 mg, 80%).
\delta (CDCl_{3}): 1,50 (6H, m), 3,86 (3H, s), 4,55 (2H, c), 4,87 (2H, c), 7,77 (1H, d), 8,02 (1H, d), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 331 (M+1)^{+}
Preparación 121 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió nitrito sódico (380 mg, 5,5 mmol) a una solución enfriada (-10ºC) del compuesto del título de la Preparación 118 (1,05 g, 3,7 mmol) en ácido acético (16 ml) y ácido clorhídrico concentrado (16 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 2 horas. La solución se enfrió de nuevo a -30ºC, se le añadió dióxido de azufre líquido (11 ml) seguido de una solución de cloruro de cobre (II) (1,5 g, 11,1 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas más. La reacción se vertió en hielo y esta mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se enfrió en hielo una solución de este cloruro de sulfonilo intermedio en diclorometano (5 ml). Se añadió N-etilpiperazina (0,7 ml, 5,55 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (530 mg, 32%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,19 (3H, s), 4,77 (2H, c), 7,91 (1H, s), 8,62 (1H, d), 9,07 (1H, d), 10,70 (1H, s a).
LRMS: m/z 448 (M+1)^{+}
Preparación 122 3-Bromo-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió nitrito sódico (462 mg, 6,70 mmol) a una solución enfriada (-10ºC) del compuesto del título de la Preparación 119 (1,89 g, 4,78 mmol) en ácido acético (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la solución se dejó calentar a 0ºC durante una hora. La solución se enfrió de nuevo a -15ºC, se le añadieron dióxido de azufre líquido (15 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (1,92 g, 14,3 mmol) en agua (3 ml) y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno. El cloruro de sulfonilo intermedio se disolvió en diclorometano (20 ml) y trietilamina (1,45 g, 14,3 mmol), se le añadió N-etilpiperazina (1,1 g, 9,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título (1,0 g, 38%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,17 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (2H; t), 4,17 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,62 (1H, d), 9,03 (1H, d), 10,95 (1H, s).
Preparación 123 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-nitro-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió nitrato amónico (115 mg, 1,45 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 121 (430 mg, 0,96 mmol) en anhídrido trifluoroacético (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, por lo que se añadió más nitrato amónico (115 mg, 1,45 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua, después se basificó a pH 8 usando carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se repartió de nuevo entre diclorometano y ácido clorhídrico (2 N) y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó a pH 8 usando carbonato sódico y esta solución acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Estos extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (460 mg, 97%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,18 (4H, m), 4,55 (3H, s), 4,80 (2H, c), 8,74 (1H, d), 9,22 (1H, d), 11,08 (1H, s).
LRMS: m/z 493 (M+1)^{+}
Preparación 124 5-[2-Etoxi-5-nitropiridin-3-il]-2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 116 (250 mg, 0,64 mmol), ácido 4-trifluorometoxibencilborónico (157 mg, 0,76 mmol) y carbonato potásico (176 mg, 1,27 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (75 mg, 0,065 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99,8:0,2 a 99,4:0,6), produciendo el compuesto del título (168 mg, 55) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,61 (3H, t), 4,20 (3H, s), 4,81 (2H, c), 7,48 (2H, d), 7,75 (2H, d), 9,16 (1H, d), 9,42 (1H, d), 10,72 (1H, s).
LRMS: m/z 499 (M+23)^{+}
Preparaciones 125 a 133
Los compuestos de la estructura general:
34
se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y ácidos borónicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 124.
35
36
Preparación 133 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-(4-fluorofenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg) a una solución del compuesto del título de la Preparación 125 (86 mg, 0,21 mmol) en etanol (50 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se hidrogenó a 414 kPa (60 psi) y a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, el filtrado se evaporó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (63 mg, 79%).
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (3H, t), 3,75 (2H, s a), 4,06 (3H, s), 4,45 (2H, c), 7,19 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,64 (1H, d), 7,99 (1H, d), 11,14 (1H, s).
LRMS: m/z 381 (M+1)^{+}.
Preparación 134 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-2-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 128, siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 133. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5), produciendo el producto deseado (90 mg, 44%).
\delta (CDCl_{3}): 1,56 (3H, t), 3,58 (2H, s a), 4,21 (3H, s), 4,59 (2H, c), 7,79 (1H, d), 7,83 (4H, m), 8,12 (1H, d), 11,28 (1H, s).
LRMS: m/z 432 (M+2)^{+}
Preparación 135 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-2-metil-3-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (75%) a partir del compuesto del título de la Preparación 130, siguiendo un procedimiento similar al de la Preparación 133.
\delta (CDCl_{3}): 1,54 (3H, t), 3,56 (2H, s a), 4,18 (3H, s), 4,58 (2H, c), 7,53 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,77 (1H, d), 8,15 (1H, d), 11,22 (1H, s).
LRMS: m/z 363 (M+1)^{+}
Preparación 136 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-(3-clorofenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió ácido acético (5 ml) a una mezcla del compuesto del título de la Preparación 126 (250 mg, 0,59 mmol) y polvo de hierro (328 mg, 5,86 mmol) en agua (300 \mul y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (203 mg, 87%) en forma de un sólido pardo
\delta (CDCl_{3}): 1,56 (3H, t), 4,20 (3H, s), 4,60 (2H, c), 7,55 (3H, m), 7,74 (2H, m), 8,14 (1H, m), 11,38 (1H, s).
LRMS: m/z 397 (M+1)^{+}
Preparación 137 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una suspensión del compuesto del título de la Preparación 129 (125 mg, 0,28 mmol) en etanol (4 ml) se añadió a una mezcla de polvo de hierro (47 mg, 0,84 mmol) y cloruro amónico (75 mg, 1,40 mmol) en agua (1,5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución caliente se filtró a través de Arbocel® y se lavó a su través bien con etanol caliente. El filtrado se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (35 mg, 30%). La capa de filtro de Arbocel® se suspendió en una solución de diclorometano:metanol (1:1), la mezcla se agitó durante un minuto y el sobrenadante se retiró por decantación. Esto se repitió varias veces, las soluciones combinadas se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo más compuesto del título (46,4 mg, 40%).
\delta (CDCl_{3}): 1,56 (3H, m), 3,57 (2H, s a), 4,18 (3H, s), 4,58 (2H, c), 7,38 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,78 (2H, m), 8,12 (1H, d), 11,27 (1H, s).
LRMS: m/z 415 (M+1)^{+}
\newpage
Preparación 138 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (86%) a partir del compuesto del título de la Preparación 124, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 137.
\delta (CDCl_{3}): 1,54 (3H, t), 3,59 (2H, s a), 4,19 (3H, s), 4,58 (2H, c), 7,42 (2H, d), 7,74 (2H, d), 7,79 (1H, d), 8,14 (1H, d), 11,25 (1H, d).
LRMS: m/z 469 (M+23)^{+}
Preparación 139 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (65%) a partir del compuesto del título de la Preparación 132, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 138.
\delta (CDCl_{3}): 1,55 (3H, m), 3,55 (2H, s), 4,16 (3H, s), 4,58 (2H, c), 6,09 (2H, s), 7,01 (1H, d), 7,14 (2H, m), 7,78 (1H, m), 8,16 (1H, m), 11,20 (1H, s).
LRMS: m/z 407 (M+1)^{+}
Preparación 140 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió tricloruro de titanio (2,9 ml, solución acuosa al 15% p/v, 3,0 mmol) a una solución del compuesto del título de la Preparación 131 (200 mg, 0,40 mmol) en ácido acético (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadió más tricloruro de titanio (1 ml, solución acuosa al 15% p/v, 0,97 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, la capa acuosa se filtró para retirar los residuos de titanio y este filtrado se extrajo con diclorometano (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (87 mg, 46%). Los residuos de titanio filtrados se trituraron con una solución de diclorometano:metanol (95:5), esta solución se retiró por decantación y se evaporó a presión reducida, proporcionando más compuesto del título (57 mg, 30%).
\delta (CDCl_{3}): 3,49 (3H, s), 3,55 (5H, s), 3,80 (4H, m), 4,16 (3H, s), 4,22 (2H, t), 4,61 (2H, t), 7,14 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,75 (1H, d), 8,05 (1H, d), 11,23 (1H, s).
LRMS: m/z 467 (M+1)^{+}
Preparación 141 5-[5-Amino-2-etoxipiridin-3-il]-3-(4-clorofenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo (60%) a partir del compuesto del título de la Preparación 127, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la Preparación 140.
\delta (CDCl_{3}): 3,57 (3H, s), 3,82 (2H, t), 4,18 (3H, s), 4,61 (2H, t), 7,58 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,77 (1H, d), 8,04 (1H, d), 11,30 (1H, s).
LRMS: m/z 427 (M+1)^{+}
Preparación 142 1-Yodo-4-(2-metoxietoxi)benceno
Se añadió trifenilfosfina (2,8 g, 10,7 mmol) a una solución enfriada con hielo de 4-yodofenol (2,2 g, 10,0 mmol) y 2-metoxietanol (0,79 ml, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (1,88 ml, 11,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico (2 N) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:diclorometano (75:25) como eluyente, dando el compuesto del título (2,0 g, 71%) en forma de un aceite.
\delta (CDCl_{3}): 3,42 (3H, s), 3,75 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,70 (2H, d), 7,56 (2H, d).
Preparación 143 2-Amino-5-yodopiridina
Una mezcla de 2-aminopiridina (7,0 g, 74,4 mmol), ácido periódico (14,9 mmol), yodo (7,59 g, 30,0 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (1,4 ml) en agua (9 ml) y ácido acético (45 ml) se calentó a 80ºC durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N) y con salmuera y después se secaron (K_{2}CO_{3}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 84:16 a 75:25), dando el compuesto del título.
\delta (DMSOd_{6}): 6,78 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,20 (1H, s).
Preparación 144 Clorhidrato de 2-(azetidin-1-il)-5-bromopiridina
Se añadió clorhidrato de azetidina (3,0 g, 32,1 mmol) a una solución de sodio (0,73 g, 31,7 mmol) en etanol (25 ml) y la solución se agitó vigorosamente durante 1 hora. Después se añadió 2,5-dibromopiridina (5,0 g, 21,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 10 horas en un recipiente sellado y después a 120ºC durante 10 horas más. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice, usando diclorometano:pentano (66:34) como eluyente, dando el compuesto del título (900 mg, 17%) en forma de cristales blancos.
\delta (CDCl_{3}): 2,39 (2H, m), 4,00 (4H, m), 6,17 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 8,16 (1H, d).
LRMS: m/z 213,215 (M+1)^{+}
Preparación 145 4-Bromo-1-etilpirazol
Una mezcla de 4-bromopirazol (4,25 g, 28,9 mmol), carbonato de cesio (18,8 g, 57,8 mmol) y bromuro de etilo (3,24 ml, 43,3 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se trituró con éter dietílico. La suspensión se filtró, el sólido se lavó bien con éter dietílico y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente, produciendo el compuesto del título (3,2 g, 63%).
\delta (CDCl_{3}): 1,43 (3H, t), 4,15 (2H, c), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, S).
LRMS: m/z 175, 177 (M+1)^{+}
Preparación 146 Ácido 4-(2-metoxietoxi)fenilborónico
Se añadió gota a gota n-butillitio (5,17 ml, 1,6 M en hexanos, 8,27 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto del título de la Preparación 142 (2,0 g, 7,19 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota borato de triisopropilo (2,4 ml, 10,4 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2 N) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico:pentano (1:1), el sólido resultante se retiró por filtración y el residuo se evaporó a presión reducida. El sólido aislado se disolvió de nuevo en éter dietílico, se trató con carbono, esta suspensión se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (256 mg, 18%) en forma de un sólido amarillo. El producto bruto restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:éter dietílico (50:50) como eluyente, produciendo más compuesto del título (150 mg, 10%).
\delta (DMSOd_{6}): 3,27 (3H, s) 3,62 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,85 (2H, d), 7,70 (2H, d).
Preparación 147 Clorhidrato del ácido 6-(metilamino)-piridin-3-ilborónico
Se añadió gota a gota n-butillitio (10,8 ml, 1,6 M en hexanos, 17,3 mmol) a una solución enfriada (-70ºC) de 5-bromo-2-metilaminopiridina (J. Org. Chem. 1983; 48; 1064) (1,5 g, 8,02 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (2,77 ml, 12,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más borato de triisopropilo (1,85 ml, 8,02 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora más. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N) y después la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y se lavó con éter dietílico y la solución acuosa se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de agua:metanol (de 100:0 a 80:20), dando el compuesto del título (140 mg, 9%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSOd_{6}): 2,95 (3H, d),7,00 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,41 (2H, s). LRMS: m/z 152 (M+1)^{+}
Preparación 148 Diclorhidrato del ácido 6-(dimetilamino)-piridin-3-ilborónico
Se añadió gota a gota n-butillitio (5,3 ml, 1,6 M en hexanos, 8,5 mmol) a una solución enfriada (-70ºC) de 5-bromo-2-(dimetilamino)piridina (J. Org. Chem. 1983; 48; 1064) (1,5 g, 7,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (2,57 ml, 11,2 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y después la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N) y después la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol:éter dietílico, produciendo el compuesto del título (800 mg, 45%) en forma de un sólido blanquecino.
\delta (DMSOd_{6}): 3,20 (6H, s), 7,18 (1H, d), 8,18 (2H, m).
Preparación 149 5-Metil-2-(tri-n-butilestannil)piridina
Se añadió gota a gota n-butillitio (12,8 ml, 2,5 M en hexanos, 32,6 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) de 2-bromo-5-metilpiridina (5,0 g, 29,1 mmol) y la solución se agitó durante una hora. Después se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (9,5 ml, 34,9 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 90:10), dando el compuesto del título (6,5 g, 58%) en forma de un aceite amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 0,78-1,68 (m, 27H), 2,25 (3H, s), 7,24 (2H, m), 8,58 (1H, m).
Preparación 150 2-Etil-5-(tri-n-butilestannil)piridina
Se añadió gota a gota n-butillitio (2 ml, 1,6 M en hexanos, 3,22 mmol) a una solución enfriada con hielo de diisopropilamina (0,45 ml, 3,22 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó durante una hora. Se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (0,79 ml, 2,96 mmol) y la solución se agitó durante 2 horas más y después se enfrió a -78ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-etilpiridina (documento WO 97/01552) (500 mg, 2,69 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y después de que se completase la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de cloruro amónico. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (210 mg, 19%) en forma de un aceite amarillo.
LRMS: m/z 397 (M+1)^{+}
Preparación 151 2-(Tri-n-butilestannil)pirazina
Se añadió gota a gota n-butillitio (30 ml, 1,6 M en hexanos, 48,0 mmol) a una solución enfriada (-40ºC) de diisopropilamina (7 ml, 50,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) para mantener la temperatura por debajo de -30ºC. Después de que se completase la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 minutos y después se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió gota a gota hidruro de tri-n-butilestaño (12 ml, 45,8 mmol) durante 10 minutos y después de que se completase la adición, la reacción se agitó a -60ºC durante 2 horas. Se añadió una solución de 2-cloropirazina (5,0 g, 43,7 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de cloruro amónico para interrumpir la reacción, seguido de la dilución con acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (800 mg, 5%) en forma de un aceite amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 0,88 (3H, t), 1,18 (6H, m), 1,22-1,40 (6H, m), 1,58 (6H, m), 8,38 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, s).
Preparación 152 2-Cloro-5-(tri-n-butilestannil)piridina
Se añadió gota a gota n-butillitio (31,0 ml, 1,6 M en hexanos, 49,0 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) de diisopropilamina (6,9 ml, 49,0 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (13,4 ml, 49,0 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se añadió una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1996; 2719) (8,0 g, 41,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con una solución de acetato de etilo:hexano (50:50). La suspensión resultante se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (1,1 g, 5,5%) en forma de un aceite amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 0,89 (9H, m), 1,15 (6H, m), 1,34 (6H, m), 1,52 (6H, m), 8,56 (2H, s).
LRMS: m/z 402, 404 (M+1)^{+}
Preparación 153 5-(Tri-n-butilestannil)-2-pirimidinilamina
Una solución del compuesto del título de la Preparación 152 (435 mg, 1,08 mmol) en amoniaco metanólico saturado (10 ml) se calentó a 50ºC durante 48 horas en un recipiente sellado. La reacción se concentró a presión reducida, se suspendió de nuevo en diclorometano, el precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (97:3) como eluyente, produciendo el compuesto del título (182 mg, 44%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 0,80-1,72 (27H, m), 5,04 (2H, s), 8,24 (2H, m).
LRMS: m/z 386 (M+1)^{+}
Preparación 154 6-(Trimetilestannil)imidazo[1,2-a]piridina
Una solución de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (Chem. Pharm. Bull. 39; 6; 1991; 1556) (500 mg, 2,55 mmol) en hexametildiestaño (919 mg, 2,81 mmol) en dioxano (8 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (147 mg, 0,13 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se repartió entre una solución acuosa al 10% de fluoruro potásico y acetato de etilo y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (90:10) como eluyente, produciendo el compuesto del título (620 mg, 87%) en forma de un aceite.
\delta (CDCl_{3}): 0,32 (9H, s), 7,18 (1H, d), 7,48-7,62 (3H, m), 8,07 (1H, s).
LRMS: m/z 281 (M+1)^{+}
Preparación 155 1-Etil-4-(tri-n-butilestanil)pirazol
Se añadió gota a gota t-butillitio (14,0 ml, 1,7 M en pentano, 23,8 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto del título de la Preparación 145 (2,0 g, 11,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y éter dietílico (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 90 minutos, después se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (3,7 ml, 13,7 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (1,7 g, 39%).
\delta (CDCl_{3}): 0,88 (9H, t), 0,99 (6H, t), 1,32 (6H, m), 1,50 (9H, m), 4,19 (2H, c), 7,24 (1H, s), 7,41 (1H, s).
LRMS: m/z 387 (M+2)^{+}
Preparación 156 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-metoxicarbonil-2-metil-pirazolo-5-carboxa-mida
El compuesto del título de la Preparación 52 (9,0 g, 45,0 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 69 (19,9 g, 50,0 mmol) en diclorometano (200 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota trietilamina (21 ml, 150,0 mmol) durante 30 minutos y después de que se completase la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y agua y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite residual se trituró con etanol, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (16,0 g, 68%).
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,80 (2H, c), 5,38 (1H, s), 6,67 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,82 (1H, d), 11,01 (1H, s).
LRMS: m/z 525 (M+2)^{+}
Preparación 157 Ácido 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-7-oxo-2,6-dihidro-[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 156 (16,0 g, 30,4 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (25,0 g, 125,2 mmol) en etanol (900 ml) se calentó a 110ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó con suficiente agua para obtener una solución y después se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró lentamente y se secó. El sólido se suspendió en agua (200 ml) y se basificó a pH 12 usando una solución de amoniaco 0,88. La mezcla se calentó a reflujo y después se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (10,1 g, 68%).
\delta (DMSOd_{6}): 0,96 (3H, t), 1,35 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,50 (4H, m), 2,99 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,48 (2H, c), 8,24 (1H, s), 8,63 (1H, s), 12,11 (1H, s a).
LRMS: m/z 492 (M+1)^{+}
Preparación 158 Clorhidrato del cloruro del ácido 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-7-oxo-2,6-dihidro-[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico
Se añadió cloruro de oxalilo (230 \mul, 2,6 mol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 157 (500 mg, 1,02 mol) y N,N-dimetilformamida (20 \mul) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2½ horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (450 mg) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSOd_{6}): 1,20 (3H, t), 1,35 (3H, t), 2,94 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,82 (2H, m), 4,35 (3H, s), 4,52 (2H, c), 8,38 (1H, s), 8,78 (1H, s), 11,00 (1H, s).
Preparación 159
3-Amino-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 123 (55 mg, 0,11 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (6 mg) en etanol (5 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título (28 mg, 55%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,13 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,75 (2H, c), 8,60 (1H, d), 9,00 (1H, d), 10,60 (1H, s).
LRMS: m/z 463 (M+1)^{+}
Síntesis de los compuestos de fórmulas IA y IB Ejemplo 1 5-[5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Se añadieron cloruro de tionilo (64 \mul, 0,87 mmol) y ácido clorosulfónico (387 \mul, 5,82 mmol) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto de la Preparación 26 (235 mg, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cuidadosamente hielo (1 g) con agitación y después N-metilmorfolina (2 ml, 18,0 mmol) seguido de suficiente etanol para obtener una solución. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título (160 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (DMSOd_{6}): 0,92 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,14 (2H, t), 5,96 (2H, s), 7,23 (1H, d), 7,31 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,79 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,48 (1H, d), 12,55 (1H, s).
LRMS: m/z 567 (M+1)^{+}
Ejemplo 2 5-[5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se añadieron cloruro de tionilo (26 \mul, 0,36 mmol) y ácido clorosulfónico (160 \mul, 2,39 mmol) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la Preparación 33 (100 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cuidadosamente hielo (1 g) y después N-metilpiperazina (3 ml, 27,0 mmol) seguido de suficiente etanol para garantizar la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (95 mg, 68%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 55,05; H, 5,51; N, 18,77. C_{27}H_{32}N_{8}O_{5}S; H_{2}O requiere C, 55,00; H, 5,64; N, 19,00%.
\delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,12 (7H, m), 4,30 (2H, t), 6,04 (2H, s), 7,08-7,23 (3H, m), 7,61 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,10 (1H, m), 8,53 (1H, d), 8,75 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}
Ejemplos 3 a 14
Los compuestos de los siguientes ejemplos expuestos en forma de tabla de la fórmula general:
37
se prepararon mediante la reacción de la correspondiente pirazolo[4,3-d]pirimidina con N-alquilpiperazina usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 (procedimiento a) o 2 (procedimiento b).
38
39
40
Ejemplo 15 1-(4-Bromobencil)-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]piri-midina-3-N-metilcarboxamida
Se añadieron cloruro de tionilo (81 \mul, 1,1 mmol) y ácido clorosulfónico (0,44 \mul, 6,67 mmol) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuestodel título de la Preparación 36 (370 mg, 0,74 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cuidadosamente hielo (1 g) con agitación y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó por succión. Se añadió N-metilpiperazina (416 \mul, 3,75 mol) a una suspensión de este producto en etanol (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:1) como eluyente. Este producto se recristalizó en diclorometano-hexano, produciendo el compuesto del título (270 mg, 55%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 50,08; H, 4,78; N, 14,45. C_{28}H_{32}BrN_{7}O_{5}S;H_{2}O requiere C, 49,71; H, 5,07; N, 14,49%.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,07 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,5 2 (4H, m), 3,12 (7H, m), 4,30 (2H, t), 5,81 (2H, s), 7,21 (1H, d), 7,40 (4H, m), 7,90 (1H, d), 8,06 (1H, m), 8,72 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 659 (M+1)^{+}
Ejemplo 16 1-(4-Bromobencil)-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimi-dina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo (63%) a partir del compuesto del título de la Preparación 36 y N-etilpiperazina usando el procedimiento del Ejemplo 15.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,06 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,12 (7H, m), 4,30 (2H, t), 5,81 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,41 (4H, m), 7,91 (1H, d), 8,08 (1H, m), 8,72 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 673 (M+1)^{+}
Ejemplo 17 1-(4-Bromobencil)-5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfonil]-2-n-propoxifenil}-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo a partir de cristales finos blancos después de la cristalización en etanol (70%), a partir del compuesto del título de la Preparación 36 y N-(2-hidroxietil)piperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 15.
Encontrado: C, 50,15; H, 5,01;N, 13,97. C_{29}H_{34}BrN_{7}O_{6}S requiere C, 59,59; H, 4,98; N, 14,24%.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,06 (2H, m), 2,26 (1H, s), 2,58 (2H, t), 2,63 (4H, m), 3,12 (7H, m), 3,60 (2H, m), 4,32 (2H, t), 5,81 (2H, s), 7,22 (1H, d), 7,40 (4H, m), 7,90 (1H, d), 8,04 (1H, m), 8,75 (1H, s), 11,02 (1H, s).
LRMS: m/z 688 (M)^{+}
Ejemplo 18 1-Bencil-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (80 mg, 0,5 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 72 (250 mg, 0,46 mol) en tetrahidrofurano (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo y en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución se enfrió en hielo, se burbujeó gas amoniaco a través de ella durante 5 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo y se secó por succión, produciendo el compuesto del título (225 mg, 89%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 55,32; H, 5,26; N, 17,22. C_{26}H_{29}N_{7}O_{5}S;0,75H_{2}O requiere C, 55,36; H, 5,44; N, 17,35%.
\delta (DMSOd_{6}): 1,33 (3H, t), 2,16 (3H, s), 2,39 (4H, m), 2,91 (4H, m), 4,22 (2H, c), 5,82 (2H, s), 7,37 (6H, m), 7,70 (1H, s), 7,79 (1 H, s), 7,84 (1H, m), 7,92 (1H, s), 12,66 (1H, s).
LRMS: m/z 552 (M+1)^{+}
Ejemplo 19 1-Bencil-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 0,45 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 72 (250 mg, 0,45 mmol), N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (67 mg, 0,50 mmol) y clorhidrato de metilamina (67 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (7 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (15 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (15 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml)u. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título (250 mg, 98%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 56,60; H, 5,53; N, 16,84. C_{27}H_{31}N_{7}O_{5}S;CH_{3}OH requiere C, 57,11; H, 5,60; N, 17,14%.
\delta (CDCl_{3}): 1,67 (3H,t), 2,30 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,12 (7H, m), 4,41 (2H, c), 5,86 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,30 (3H, m), 7,52 (2H, m), 7,90 (1H, d), 8,08 (1H, m), 8,72 (1H, s), 10,98 (1H, s).
Ejemplo 20 1-Bencil-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-etil-carboxamida
Se obtuvo (77%) a partir del compuesto del título de la Preparación 72 y clorhidrato de etilamina, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19.
Encontrado: C, 57,33; H, 5,73; N, 16,56. C_{28}H_{33}N_{7}O_{5}S requiere C, 58,1; H, 5,74; N, 16,91%.
\delta (CDCl_{3}): 1,37 (3H, t), 1,67 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,60 (2H, m), 4,40 (2H, c), 5,85 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,28 (3H, m), 7,50 (2H, m), 7,88 (1H, d), 8,02 (1H, m), 8,78 (1H, s), 11,05 (1H, s).
Ejemplo 21 1-Bencil-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N,N-dimetilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (86%) a partir del compuesto del título de la Preparación 72 y clorhidrato de dimetilamina, usando el procedimiento del Ejemplo 19.
\delta (CDCl_{3}): 1,66 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,15 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,39 (2H, c), 5,82 (2H, s), 7,16 (1H, d), 7,31 (3H, m), 7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,82 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 580 (M+1)^{+}
Ejemplo 22 1-Bencil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se añadieron trietilamina (140 \mul, 1,0 mmol), tetraquis(trifenil)fosfina paladio (0) (40 mg, 0,034 mmol) y formiato sódico (68 mg, 1,0 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 15 (220 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo:dimetilsulfóxido (4 ml, 1:1) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:1) como eluyente y se recristalizó en etanol, produciendo el compuesto del título (94 mg, 49%) en forma de un polvo blanco.
Encontrado: C, 57,88; H, 5,78; N, 16,56. C_{28}H_{33}N_{7}O_{5}S requiere C, 58,02; H, 5,74; N, 16,91%.
\delta (CDCl_{3}: 1,20 (3H, t), 2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (7H, m), 4,30 (2H, t), 5,86 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,30 (3H, m), 7,50 (2H, m), 7,90 (1H, d), 8,08 (1H, m), 8,73 (1H, s), 10,98 (1H, s).
LRMS: m/z 580 (M+1)^{+}
Ejemplo 23 1-Bencil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (34%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 16, usando el procedimiento del Ejemplo 22.
Encontrado: C, 58,44; H, 6,04; N, 16,14. C_{29}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 58,67; H, 5,94; H, 16,51%.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,05 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,12 (7H, m), 4,28 (2H, t), 5,86 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,30 (3H, m), 7,52 (2H, m),7,90 (1H, d), 8,07 (1H, m), 8,72 (1H, s), 10,98 (1H, s).
Ejemplo 24 1-Bencil-5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfonil]-2-n-propoxifenil}-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un polvo blanco (55%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 17, usando el procedimiento de Ejemplo 22.
Encontrado: C, 57,01; H, 5,85; N, 15,79. C_{29}H_{35}N_{7}O_{6}S requiere C, 57,13; H, 5,79; N, 16,08%.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t),2,06 (2H, m), 2,26 (1H, s), 2,58 (2H, t), 2,63 (4H, m), 3,12 (7H, m), 3,59 (2H, m), 4,30 (2H, t), 5,86 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,30 (3H, m), 7,50 (2H, m), 7,90 (1H, d), 8,05 (1H, m), 8,75 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 611 (M+2)^{+}
Ejemplo 25 Clorhidrato de 5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Se añadió cloruro de tionilo (1 ml, 13,7 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 32 (490 mg, 1,56 mmol) en ácido clorosulfónico (2 ml, 30,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo (10 g) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó por succión, dando un sólido beige (360 mg). Se añadió N-metilpiperazina (180 ml, 1,65 mmol) a una suspensión de este sólido en etanol (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 60ºC, produciendo el compuesto del título (305 mg, 44%) en forma de un polvo blanquecino.
\delta (DMSOd_{6}): 0,94 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,23-3,10 (11H, m), 4,14 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,85 (2H, m), 7,96 (1H, s), 12,37 (1H, s), 14,90 (1H, s).
LRMS: m/z 476 (M+1)^{+}
Ejemplo 26 2-Metil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Se añadió cloruro de tionilo (500 \mul, 6,85 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 60 (125 mg, 0,37 mmol) en ácido clorosulfónico (1,0 ml, 15,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo (5 g) y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con agua y éter dietílico, dando un sólido blanco (90 mg). Ser añadió N-metilpiperazina (40 \mul, 0,36 mmol) a una suspensión de este producto en metanol (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (82 mg, 50%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 50,50; H, 5,64; N, 18,32. C_{22}H_{29}N_{7}O_{5}S;H_{2}O requiere C, 50,66; H,5,99; N, 18,79%.
\delta (DMSOd_{6}): 0,92 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,85 (3H, d), 2,92 (4H, m), 4,11 (2H, t), 4,36 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,28 (1H, m), 12,18 (1H, s).
LRMS: m/z 504 (M+1)^{+}
Ejemplo 27 Clorhidrato de 1-metil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil) -2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (80%) a partir del compuesto del título de la Preparación 61 y N-metilpiperazina usando el procedimiento del Ejemplo 25.
Encontrado: C, 48,58; H, 5,35; N, 18,59. C_{22}H_{29}N_{7}O_{5}S;HCl requiere C, 47,95; H, 5,31; N, 18,64%.
\delta (DMSOd_{6}): 0,94 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,39 (4H, m), 2,90 (4H, m), 4,12 (2H, t), 4,28 (3H, s), 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, s), 12,54 (1H, s).
LRMS: m/z 490 (M+1)^{+}
Ejemplo 28 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-1-metil-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del título de la Preparación 61 y N-etilpiperazina usando el procedimiento del Ejemplo 26.
Encontrado: C, 50,05; H, 5,89; N, 18,12. C_{22}H_{29}N_{7}O_{5}S;1,20 H_{2}O requiere C, 50,31; H, 6,03; N, 18,67%.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,07 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,30 (2H, t), 4,40 (3H, s), 5,84 (1H, s), 7,21 (1H, d),7,90 (2H, m), 8,70 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 504 (M+1)^{+}
Ejemplo 29 1-Ciclobutilmetil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (89%) a partir del compuesto del título de la Preparación 37 y N-metilpiperazina, usando el procedimiento del Ejemplo 15.
Encontrado: C, 55,60; H, 6,29; N, 17,37. C_{26}H_{35}N_{7}O_{5}S requiere C, 56,00; H, 6,33; N, 17,58%.
\delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 1,86 (4H, m), 1,95-2,06 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,00 (1H, m), 3,08 (7H, m), 4,28 (2H, t), 4,70 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,04 (1H, m), 8,72 (1H, s), 10,95 (1H, s).
LRMS: m/z 559 (M+2)^{+}
Ejemplo 30 5-[5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-1-[2-(4-morfolinil)etil]-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo (15%) a partir del compuesto del título de la Preparación 31 y N-metilpiperazina usando el procedimiento del Ejemplo 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,54 (8H, m), 2,96 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,60 (4H, m), 4,32 (2H, t), 4,83 (2H, t), 5,93 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,73 (1H, s), 11,03 (1H, s).
LRMS: m/z 589 (M+1)^{+}
Ejemplo 31 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)(-2-(n-propoxi)piridin-3-il]-7-oxo-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
y
Ejemplo 32 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)(-2-(n-propoxi)piridin-3-il]-7-oxo-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Una mezcla del compuesto de la Preparación 73 (380 mg, 0,65 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (518 mg, 2,60 mmol) en etanol (20 ml) se calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (7 ml) y se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 50% y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5) y se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter dietílico, produciendo el compuesto del título del Ejemplo 31 (8 mg, 2%) en forma de un sólido blanco:
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,15 (4H, m), 4,79 (2H, c), 5,77 (1H, s), 6,30 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS: m/z 568 (M+1)^{+};
y el compuesto del título del Ejemplo 32 (200 mg, 54%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 52,53; H, 5,08; N, 21,83. C_{25}H_{29}N_{9}O_{5}S requiere C, 52,90; H, 5,15; N, 22,21%.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,15 (4H, m), 4,79 (2H, c), 5,86 (1H, s), 6,06 (2H, s), 7,19 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,71 (1H, s), 8,98 (1H, s), 11,02 (1H, s).
LRMS: m/z 568 (M+1)^{+}
Ejemplo 33 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-7-oxo-1-(piridin-2-il)metil-1,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Una mezcla de 2-metoxietanol (10 ml) y bis(trimetilsilil)amida potásica (175,7 mg, 0,88 mmol) se calentó a 90ºC durante una hora y después se enfrió. Se añadió el compuesto del título del Ejemplo 32 (100 mg, 0,17 mol) y la reacción se calentó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua 5 ml) y se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 20%. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5) y se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter dietílico, produciendo el compuesto del título (94 mg, 90%) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 51,73; H, 5,22; N, 20,49. C_{26}H_{31}N_{9}O_{6}S requiere C, 52,25; H, 5,23; N, 21,09%.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,43 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,81 (2H, t), 5,85 (1H, s), 6,08 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,89 (1H, s), 11,28 (1H, s).
LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}
Ejemplo 34 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-7-oxo-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido beige (38%) a partir del compuesto del título de la Preparación 74, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31.
Encontrado: C, 53,25; H, 5,47; N, 21,21. C_{26}H_{31}N_{9}O_{5}S requiere C, 53,69; H, 5,37; N, 21,67%.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,05 (3H, d), 3,15 (4H, m), 4,79 (2H, c), 6,34 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,75 (1H, s).
LRMS: m/z 582 (M+1)^{+}
Ejemplo 35 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-7-oxo-2-metil-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (57%), a partir del compuesto del título de la Preparación 75, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31.
Encontrado: C, 49,69; H, 5,54; N, 21,85. C_{21}H_{28}N_{8}O_{5}S requiere C, 49,99; H, 5,59; N, 22,20%.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,09 (3H, d), 3,15 (4H, m), 4,54 (3H, s), 4,79 (2H, c), 8,21 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,75 (1H, s).
LRMS: m/z 505 (M+1)^{+}
\newpage
Ejemplo 36 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-7-oxo-2-metil-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (73%), a partir del compuesto del título de la Preparación 35, usando el procedimiento del Ejemplo 33.
Encontrado C, 48,53; H, 5,76; N, 20,51. C_{22}H_{30}N_{8}O_{6}S;0,5H_{2}O requiere C, 48,61; H, 5,75; N, 20,61%.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,43 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,08 (3H, d), 3,16 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,53 (3H, s), 4,80 (2H, t), 8,22 (1H, m), 8,68 (1H, s), 8,81 (1H, s), 11,00 (1H, s).
LRMS: m/z 535 (M+1)^{+}
Ejemplo 37 5-{5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[(piridin-2-il)metoxi]piridin-3-il]}-7-oxo-2-metil-2,6-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-N-metilcarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (33%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 35 y 2-(hidroximetil)piridina usando el procedimiento del Ejemplo 33.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,09 (3H, d), 3,15 (4H, m), 4,56 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,37 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,66 (2H, m), 8,87 (1H, d), 13,68 (1H, s).
LRMS: 568 (M+1)^{+}
Ejemplo 38 5-[-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-(piridin-3-il)-1,6-dihidro-1H-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 88 (120 mg, 0,35 mmol), ácido clorosulfónico (230 \mul, 3,5 mmol) y cloruro de tionilo (38 \mul, 0,52 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se le añadió hielo (1 g) seguido de N-etilpiperazina (2 ml) y etanol (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y una solución de bicarbonato sódico (5 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 98:2), produciendo el compuesto del título (120 mg, 66%) en forma de un sólido rosa pálido.
Encontrado: C, 56,58; H, 5,63; N, 18,25. C_{25}H_{29}N_{7}O_{4}S;0,5H_{2}O requiere C, 56,38; H, 5,68; N, 18,41%.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,21 (3H, t), 2,15 (2H,m),2,62 (2H, c), 2,78 ( 4H,m), 3,28 (4H, m), 4,35 (2H, t), 7,15 (1H, m), 7,23 (1H, d), 7,58 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,52 (1H, s), 8,77 (1H, s), 10,89 (1H, s), 13,82 (1H, s).
LRMS: m/z 524 (M+1)^{+}
Ejemplo 39 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-(piridin-3-il)-1,6-dihidro-1H-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 89 (150 mg, 0,43 mmol), ácido clorosulfónico (230 \mul, 3,46 mmol) y cloruro de tionilo (40 \mul, 0,52 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió hielo (5 g) seguido de N-etilpiperazina (3 ml) y etanol (1 ml) y la reacción se agitó durante 4 horas más. La mezcla se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con etanol, produciendo el compuesto del título (106 mg, 47%) en forma de un sólido amarillo pálido.
\delta (CDCl_{3}): 0,82 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,23 (2H, c), 2,38 (4H,m), 2,96 (4H, m), 4,06 (2H, t), 7,02 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,68 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,50 (2H, m), 9,38 (1H, s).
LRMS: m/z 524 (M+1)^{+}
Ejemplo 40 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)(-2-n-propoxifenil]-3-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (25%) a partir del compuesto del título de la Preparación 91 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38.
Encontrado: C, 59,63; H, 5,65; N, 17,69. C_{31}H_{34}N_{8}O_{4}S;0,5 H_{2}O requiere C, 59,70; H, 5,66; N, 17,96%.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,04 (2H,m), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,15 (4H, m), 4,29 (2H, t), 6,14 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,28 (1H,m), 7,60 (1H,m), 7,84 (2H, m), 8,56 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,79 (1H, d), 8,98 (1H, s), 11,01 (1H, s).
LRMS: m/z 615 (M+1)^{+}
Ejemplo 41 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se obtuvo en forma de un sólido (50%) a partir del compuesto del título de la Preparación 92, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38.
Encontrado: C, 60,23; H, 5,57; N, 18,11. C_{31}H_{34}N_{8}O_{4}S requiere C, 60,57; H, 5,57; N, 18,23%.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,05 (2H, m), 2,42 (2H, c), 2,59 (4H, m), 3,18 (4H, m), 4,28 (2H, t), 6,05 (2H, s), 7,19 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,89 (1H, d), 8,60 (2H, m), 8,71 (1H, d), 8,92 (1H, s), 9,59 (1H, s), 11,01 (1H, s).
Ejemplo 42 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(n-propoxi)piridin-3-il]-3-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 93 (200 mg, 0,40 mmol) e hidruro sódico (17 mg, 60%, 0,43 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió el compuesto del título de la Preparación 95 (55 mg, 0,43 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 97:3 a 85:15), produciendo el compuesto del título (56 mg, 23%).
Encontrado: C, 54,99; H, 5,00; N, 21,96. C_{28}H_{30}N_{10}O_{4}S;0,25 CH_{2}C_{l2} requiere C, 54,38; H, 4,93; N, 22,45%.
\delta (DMSOd_{6}): 0,95 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,34 (2H, c), 2,44 (4H, m), 3,00 (4H, m), 4,55 (2H, c), 6,12 (2H, s), 7,50 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,56 (2H, m), 8,68 (1H, s), 8,78 (2H, m), 9,42 (1H, s), 12,62 (1H, s).
LRMS: m/z 603 (M+1)^{+}
Ejemplo 43 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadieron trietilamina (24 ml, 0,17 mmol), tri(o-tolil)fosfina (7 mg, 0,02 mmol), el compuesto del título de la Preparación 101 (48 mg, 0,09 mmol) y finalmente tri(dibencilidenoacetato)dipaladio (0) (10 mg, 0,01 mmol) a una solución de (4-metoxifenil)-tri-n-butilestaño (Tetrahedron, 1993; 49 (25); 5461) (181 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de metanol:acetato de etilo (de 5:95 a 10:90). Este producto se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (22 mg, 43%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (3H, s), 4,77 (2H, c), 7,08 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,62 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplo 44 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió nitrito sódico (38 mg, 0,55 mmol) a una solución enfriada de (-10ºC) del compuesto del título de la Preparación 138 (120 mg, 0,27 mmol) en ácido acético (4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 90 minutos. la solución se enfrió de nuevo a -30ºC y se le añadió dióxido de azufre líquido (4 ml) seguido de una solución de cloruro de cobre (II) (108 mg, 0,80 mmol) en agua (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos más. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, dando un sólido amarillo. Una solución de este cloruro de sulfonilo intermedio en diclorometano se enfrió en hielo. Se añadieron trietilamina (120 \mul, 0,86 mmol) y N-etilpiperazina (70 \mul, 0,54 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (84 mg, 51%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,20 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,12 (4H, m), 4,20 (3H, s), 4,78 (2H, c), 7,41 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,62 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,71 (1H, s).
LRMS: m/z 608 (M+1)^{+}
Ejemplos 45 a 53
Los siguientes compuestos de la estructura general:
42
se prepararon a partir de lo correspondientes compuestos amino, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 44.
(Tabla pasa a página siguiente)
43
44
Ejemplo 54 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(2-metoxifenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-midin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 101 (50 mg, 0,095 mmol), ácido 2-metoxibencenoborónico (19 mg, 0,125 mmol), fluoruro de cesio (37,5 mg, 0,247 mmol), tri(o-tolil)fosfina (3 mg, 0,001 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)paladio (0) (5 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadieron más tris(dibencilidenoacetona)paladio (0) (5 mg, 0,005 mmol), tri(o-tolil)fosfina (9 mg, 0,003 mmol) y fluoruro de cesio (9 mg, 0,059 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 72 horas más. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando dietilamina:acetato de etilo (95:5) como eluyente y se repitió usando acetato de etilo como eluyente. El producto se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (6 mg, 11%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, m), 2,40 (2H, c), 2,50 (4H, m), 3,08 (4H, M), 3,86 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,76 (2H, c), 7,14 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,54 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,94 (1H, d), 10,64 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplo 55 3-(4-Cianofenil)-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 122 (100 mg, 0,18 mmol), carbonato potásico (50 mg, 0,36 mmol) y ácido 4-cianofenilborónico (32 mg, 0,22 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 98:2), produciendo el compuesto del título (27 mg, 26%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,12 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,22 (3H, s), 4,78 (2H, t), 7,83 (4H, m), 8,62 (1H, d), 8,96 (1H, d), 10,96 (1H, s).
LRMS: m/z 579 (M+1)^{+}
Ejemplo 56 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-(piridin-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 122 (152 mg, 0,27 mmol), clorhidrato del ácido 3-piridilborónico (56 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (113 mg, 0,82 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg, 0,027 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con un pequeño volumen de acetato de etilo y el sólido se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (101 mg, 67%) en forma de un sólido pardo claro.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,20 (3H, s), 4,79 (2H, t), 7,52 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,82 (1H, m), 8,76 (1H, d), 8,90 (2H, m), 10,94 (1H, s).
LRMS: m/z 555 (M+1)^{+}
Ejemplo 57 3-(6-Aminopiridin-3-il)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota n-butillitio (3,5 ml, 1,6 M en hexanos, 5,6 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto del título de la Preparación 143 (500 mg, 2,27 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y al solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota borato de triisopropilo (0,79 ml, 3,29 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N) y después se evaporó a presión reducida, dando un sólido amarillo, 1,2 g. Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 101 (100 mg, 0,19 mmol), el clorhidrato del ácido borónico intermedio (120 mg), carbonato potásico (104 mg, 0,75 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadieron más ácido borónico (120 mg), carbonato potásico (104 mg, 0,75 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (17 mg, 17%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,12 (4H, m), 4,18 (3H, s), 4,76 (4H, m), 6,68 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,98 (1H, d), 10,71 (1H, s).
LRMS: m/z 540 (M+1)^{+}
Ejemplo 58 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-[6-(metilamino)piridin-3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de los compuestos del título de las Preparaciones 101 (100 mg, 0,19 mmol) y 147 (75 mg, 0,40 mmol), carbonato potásico (104 mg, 0,75 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadieron más ácido borónico (75 mg, 0,40 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) y carbonato potásico (50 mg, 0,36 mmol) y la reacción se continuó durante 2 horas más. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se secó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 97:3) y se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (63 mg, 60%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,02 (3H, d), 3,10 (4H, m), 4,18 (3H, s), 4,76 (2H, c), 4,80 (1H, m), 6,58 (1H, d), 7,78 (1, d), 8,37 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplo 59 3-(6-Dimetilaminopiridin-3-il)-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (66%), a partir de los compuestos del título de 122 y 148, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 55.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H,t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,12 (4H, m), 3,19 (6H, s), 3,58 (3H, s), 3,84 (2H,t), 4,18 (3H, s), 4,78 (2H, t), 6,66 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,83 (1H, s).
LRMS: m/z 598 (M+1)^{+}
Ejemplo 60 3-[6-(Azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió gota a gota n-butillitio (3,0 ml, 1,6 M en hexanos, 4,8 mmol) a una solución enfriada (-70ºC) del compuesto del título de la Preparación 144 (900 mg, 4,22 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (1,46 ml, 6,33 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N) y después la mezcla se evaporó a presión reducida. Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 122 (65 mg, 0,117 mmol), carbonato potásico (65 mg, 0,47 mmol), el ácido borónico intermedio (50 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadieron más ácido borónico (50 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol) y la reacción continuó durante 3 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 97:3) y después se trituró varias veces con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (22 mg, 31%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,46 (2H, m), 2,54 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,16 (7H, m), 4,78 (2H, t), 6,40 (1H, d), 7,78 (1H, dd),8,38 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,92 (1H, d), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 610 (M+1)^{+}
Ejemplo 61 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(furan-2-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-din-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 101 y ácido furan-2-borónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 56. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3) como eluyente, produciendo el compuesto deseado (100 mg, 68%).
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,16 (4H, m), 4,40 (3H, s), 4,78 (2H, c), 6,66 (1H,m), 7,28 (1H,m), 7,64 (1H, s), 8,634 (1H, d), 9,09 (1H, d), 10,75 (1H, s).
LRMS: m/z 514 (M+1)^{+}
Ejemplo 62 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(furan-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-din-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 101 y ácido furan-3-borónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 56. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de poliestireno, usando un gradiente de elución de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo (de 90:10 a 20:80), produciendo el compuesto del título (9,8 mg, 10%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,16 (4H, m), 4,24 (3H, s), 4,77 (2H, c), 7,05 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,62 (1H, d), 9,02 (1H, d), 10,71 (1H, s).
LRMS: m/z 514 (M+1)^{+}
Ejemplo 63 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(3-metoxifenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-midin-7-ona
Se añadió tris(dibencilidenoacetona)paladio (0) (9 mg, 0,009 mmol) a una mezcla del compuesto del título de la Preparación 101 (44 mg, 0,083 mmol) y tri-n-butilestannano de 3-metoxifenilo (75 mg, 0,19 mmol), tri(o-tolil)fosfina (7 mg, 0,023 mmol) y trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadieron más estannano (90 mg, 0,23 mmol), tri(o-tolil)fosfina (7 mg, 0,023 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (0) (9 mg, 0,009 mmol) y trietilamina (21 \mul, 0,15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 72 horas más. La mezcla enfriada se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente. El producto bruto se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título (5 mg, 11%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,53 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,22 (3H, s), 4,78 (2H, c), 7,04 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,47 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,76 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplo 64 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-(5-metilpiridin-2-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pira-zolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg, 0,027 mmol) a una mezcla de los compuestos del título de las Preparaciones 122 (150 mg, 0,27 mmol) y 149 (154 mg, 0,40 mmol), cloruro de litio (113 mg, 2,69 mmol) y yoduro de cobre (I) (8 mg, 0,04 mmol) en dioxano (6 ml) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente y se trituró con una solución de éter dietílico:alcohol de isopropilo (50:50), produciendo el compuesto del título (92 mg, 60%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,40 (5H, m), 2,56 (4H, m), 3,16 (4H,m), 3,60 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,56 (3H, s), 4,80 (2H, t), 7,65 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,59 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H; s), 10,90 (1H, s).
LRMS: m/z 569 (M+1)^{+}
Encontrado: C, 52,59; H, 5,43; N, 18,82. C_{26}H_{32}N_{8}O_{5}S:1,5H_{2}O requiere C, 52,48; H, 5,92; N, 18,81%.
\newpage
Ejemplo 65 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-(6-etilpiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazo-lo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo (57%), después de la cristalización en alcohol de isopropilo, en forma de un polvo blanco, a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 122 y 150, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 64.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 2,97 (2H, c), 3,12 (4H,m), 3,59 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,20 (3H, s), 4,80 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,91 (1H, s).
LRMS: m/z 583 (M+1)^{+}
Encontrado: C, 54,40; H, 5,91; N, 18,78. C_{27}H_{34}N_{8}O_{5}S;0,5H_{2}O requiere C, 54,81; H, 5,96; N, 18,94%.
Ejemplo 66 3-(2-Aminopiridin-5-il)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 101 y 103, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 64. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:ácido acético (de 100:0:0 a 95:5:0 a 90:10:1), dando el producto deseado (30 mg, 21%) en forma de un sólido blanco.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, c), 2,59 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,28-3,72 (2H, s a), 4,18 (3, s), 4,77 (2H, c),8,58 (2H, s), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, d), 10,84 (1H, s).
Ejemplo 67 3-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)(-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de los compuestos del título de las Preparaciones 122 (100 mg, 0,18 mmol) y 148 (77 mg, 0,27 mmol), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0,027 mmol) y cloruro de litio (76 mg, 1,8 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5½ horas. El análisis tlc mostró que aún quedaba material de partida, así que se añadieron más tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0,027 mmol) y el compuesto del título de la Preparación 148 (25 mg, 0,087 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante una hora más. La reacción enfriada se diluyó con una solución acuosa al 10% de fluoruro potásico (5 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos y después se filtró a través de Celite® lavando bien a través con diclorometano. El filtrado se separó, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), dando una goma. Ésta se cristalizó en alcohol de isopropilo y el sólido se filtró y se trituró con pentano, produciendo el compuesto del título (66 mg, 61%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,16 (4H, m), 3,30 (6H, s), 3,58 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,18 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,60 (2H, s), 8,62 (1H, d), 8,92 (1H, d), 10,86 (1H, s).
LRMS: m/z 599 (M+1)^{+}
Ejemplo 68 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 122 y 2-metoxi-5-(tri-n-butilestanil)piridina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 67. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente y se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto deseado (12 mg, 12%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,02 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,78 (2H, c), 6,95 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 8,43 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,90 (1H, d), 10,88 (1H, s).
LRMS: m/z 585 (M+1)^{+}
\newpage
Ejemplo 69 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-(pirazin-2-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se obtuvo (70%) a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 101 y 1 51, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 68.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,56 (3H, s), 4,78 (2H, c), 8,58 (1H, d), 8,68 (2H, s), 9,07 (1H, d), 9,74 (1H, s), 10,78 (1H, s).
LRMS: m/z 526 (M+1)^{+}
Ejemplo 70 3-(2-Cloropirimidin-5-il)-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de los compuestos del título de las Preparaciones 101 (150 mg, 0,285 mmol) y 152 (142 mg, 0,43 mmol), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0,042 mmol) y cloruro de litio (120 mg, 2,85 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,029 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. El análisis tlc mostró que ya no quedaba estannano, así que se añadieron más tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,029 mmol) y estannano (143 mg, 0,43 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas más. Se añadieron más tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,029 mmol) y estannano (143 mg, 0,43 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas más. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano y salmuera, las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente. El producto bruto se purificó de nuevo por HPLC usando una columna de gel de sílice de fase inversa y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo (de 90:10 a 20:80). Las fracciones de la columna combinadas se basificaron a pH 8 usando carbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título, 22 mg, 14%.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (3H, m), 1,58 (3H, m), 2,41-2,71 (6H, m), 3,18 (4H, m), 4,28 (3H, s), 4,78 (2H, c), 8,68 (1H, d), 8,96 (1H, d), 9,02 (2H, s), 10,81 (1H, s).
LRMS: m/z 560 (M+1)^{+}
Ejemplo 71 Trifluoroacetato de 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-(3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 122 y 154, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 66. El producto se purificó de nuevo por HPLC usando una columna de gel de sílice de fase inversa y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo (de 98:2 a 70:30), produciendo el compuesto del título (16 mg, 8,4%) en forma de un sólido.
\delta (CDCl_{3}: 1,40 (3H, t), 2,20 (6H, m), 2,98 (2H, m), 3,16 (2H, c), 3,59 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,96 (2H, t), 4,30 (3H, s), 4,80 (2H, t), 7,99 (1H, d), 8,17 (1H, m), 8,64 (1H, d), 8,77 (1H, d), 9,00 (1H, s), 1,08 (1H, s).
LRMS: m/z 594 (M+1)^{+}
Ejemplo 72 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-(1-etilpirazol-4-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos del título de las Preparaciones 101 y 155, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70. El producto bruto se trituró con una solución de éter dietílico:metanol (95:5) y el sólido resultante se filtró y se recristalizó en alcohol de isopropilo, produciendo el compuesto deseado (73 mg, 47%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,34 (2H, c), 4,78 (2H, c), 7,99 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,63 (1H, d), 9,04 (1H, d), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 542 (M+1)^{+}
Ejemplo 73 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(metoxietoxi)piridin-3-il]-3-(1-etilpirazol-4-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (59 mg, 0,295 mmol) a una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 72 (40 mg, 0,073 mmol) en 2-metoxietanol (6 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducidas y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se recristalizó en alcohol de isopropilo, produciendo el compuesto del título (22 mg, 53%) en forma de un amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, m), 2,58 (4H, m), 3,15 (4H, m),3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,22 (3, s), 4,30 (2H, c), 4,78 (2H, t), 7,98 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,99 (1H, d), 10,76 (1H; s).
LRMS: m/z 572 (M+1)^{+}
Ejemplo 74 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)(-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-metil-3-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (115 mg, 0,58 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo 51 (76 mg, 0,145 mmol) en 2-metoxietanol (3 ml) y la reacción se calentó a 120ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se neutralizó usando ácido clorhídrico (1 N) y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con más solución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título (66 mg, 82%).
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,52 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,20 (3H, s), 4,78 (2H, t), 7,48-7,59 (3H, m), 7,65 (2H, m), 8,61 (1H, d), 8,92 (1H, d), 10,88 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}
Ejemplos 75 a 77
Los siguientes compuestos de la estructura general:
45
se prepararon a partir de la correspondiente pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74.
46
47
1 = reacción calentada a reflujo durante 18 horas.
Ejemplo 78
5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-metil-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-dihidro-7H-
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadieron hidrazida acética (80 mg, 1,08 mmol) seguida de trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 158 (500 mg, 0,98 mmol) en diclorometano (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido, 520 mg. A esta hidrazina intermedia (350 mg) se le añadió cloruro de tionilo (5 ml) y la solución se agitó a 80ºC durante 3 horas. La reacción enfriada se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 94:6), dando el compuesto del título, 55 mg.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,41 (2H, c), 2,58 (4H, m), 2,75 (3H, s), 3,17 (4H, m), 4,58 (3H, s), 4,80 (2H, c), 8,69 (1H, s), 9,19 (1H, s), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 79 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-piridin-3-il]-2-metil-3-(tetrahidrofuran-2-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 61 (80 mg, 0,16 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en etanol (4,5 ml) y agua (0,5 ml) se hidrogenó a 414 kPa (60 psi) y a 40ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (27 mg, 32%).
\delta (CDCl_{3}):1,01 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,15 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,40 (3H, m), 2,56 (4H, m), 2,86 (1H, m), 3,14 (4H,m), 3,98 (1H, M), 4,02 (1H,m), 4,20 (3H, s), 4,77 (2H, c), 5,36 (1H, m), 8,62 (1H, d), 9,00 (1H, d), 10,68 (1H, s).
LRMS: m/z 518 (M+1)^{+}
Ejemplo 80 3-Etoxi-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-piridin-3-il]-2-metil-2, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió nitrito sódico (12 mg, 0,18 mmol) a una solución enfriada (-10ºC) del compuesto del título de la Preparación 120 (40 mg, 0,12 mmol) en ácido acético (0,45 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,45 ml) y la solución se dejó calentar a 0ºC durante 2 horas. La solución se enfrió de nuevo a -20ºC, se le añadieron dióxido de azufre líquido (0,36 ml), una solución de cloruro de cobre (II) (48 mg, 0,48 mmol) en agua (2 ml) y ácido acético (1 ml) y después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno. El residuo pardo se disolvió en metanol (10 ml), se añadió N-etilpiperazina (50 \mul, 0,38 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,5), dando el compuesto del título (12 mg, 20%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,57 (6H, m), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,12 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,74 (2H, c), 4,88 (2H, c), 8,60 (1H, d), 8,92 (1H, d), 10,56 (1H, s).
LRMS: m/z 492 (M+1)^{+}
Ejemplo 81 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etoxi-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (10 mg, 0,05 mmol) a una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 80 (10 mg, 0,02 mmol) en n-butanol (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,5) como eluyente, produciendo el compuesto del título (8 mg, 76%).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H, t), 1,57 (5H, m), 1,96 (2H, m), 2,42 (2H,c), 2,56 (4H, m), 3,14 (4H,m), 3,90 (3H, s), 4,65 (2H, t), 4,88 (2H, c), 8,60 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,53 (1H, s).
LRMS: m/z 520 (M+1)^{+}
Ejemplo 82 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)(-piridin-3-il]-3-(1-etoxivinil)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-midin-7-ona
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 101 (100 mg, 0,19 mmol), cloruro de litio (80 mg, 1,9 mmol), yoduro de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol) y (1-etoxivinil)(tri-n-butil)estannano (90 mg, 0,247 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se agitó vigorosamente en una solución de acetato de etilo:solución acuosa al 10% de fluoruro potásico durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de fluoruro potásico y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 98:2), produciendo el compuesto del título (84 mg, 85%) en forma de una espuma.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,46 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,41 (2H, c),2,57 (4H, m), 3,15 (4H, m), 4,02 (2H, c), 4,24 (3H, s), 4,69 (1H, d), 4,77 (2H, c), 5,23 (1H, d), 8,62 (1H, d), 9,06 (1H, d), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 518 (M+1)^{+}
Ejemplo 83 N,2-Dimetil-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 159 (50 mg, 0,108 mmol), cloruro de acetilo (7 \mul, 0,108 mmol) y piridina (9 \mul, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 80:20), produciendo el compuesto del título (45 mg, 82%).
\delta (CDCl_{3}): 1,08 (3H, m), 1,58 (3H, t), 2,38 (3H, s), 2,44-2,70 (6H, m), 3,18 (4H, m), 4,01 (3H, s), 4,74 (2H, c), 8,60 (1H, d), 8,95 (1H, d), 10,67 (1H, s).
LRMS: m/z 504 (M+2)^{+}
Actividad biológica
Se ha descubierto que los compuestos de la invención poseen actividades in vitro como inhibidores de GMPc
PDE5 con valores CI_{50} menores de aproximadamente 100 nM.
La siguiente Tabla ilustra las actividades in vitro para una serie de compuestos de la invención como inhibidores de GMPc PDE5.
Ejemplo CI_{50} (nM)
5 2,80
8 4,10
19 3,40
33 2,80
42 2,26

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula IA y IB:
48
en las que
A representa N;
R^{1} representa H, alquilo C_{1-6}, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cuyos cinco últimos grupos están opcionalmente sustituido (y/o, en el caso del alquilo C_{1-6}, opcionalmente terminados) con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b}.
R^{2} representa C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)OR^{12}, NR^{12}R^{13}, N(H)SO_{2}R^{12}, N(H)SO_{2}NR^{12}R^{13}, N(H)C(O)R^{12}, OR^{12a}, alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo se interrumpe con uno o más de O, S o N(R^{12}) y/o sustituido o terminado con C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)OR^{12} o arilo o Het^{1}), ciano, arilo o Het^{1};
R^{3}, R^{12} y R^{13} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/u opcionalmente terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b} y SO_{2}NR^{11a}R^{11b};
R^{4} representa SO_{2}NR^{14} R^{15} ;
R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman Het;
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo contiene al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
Het^{1} representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, donde el grupo contiene al menos un átomo de nitrógeno o al menos un átomo de oxígeno y; opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11a}, R^{11b} y R^{12a} representan independientemente, en cada aparición cuando se usan en este documento, H o alquilo C_{1-6};
R^{10a} y R^{10b}, en cada aparición cuando se usan en este documento, representan independientemente, H o alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; o una sal o solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa H, un grupo alquilo C_{1-6} lineal, ramificado, cíclico, acíclico, parte cíclico/acíclico, alquilHet o alquilarilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente insaturado (grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más de O, S o N(R^{12})), C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, N(H)C(O)R^{12}, OR^{12a}, arilo o Het^{1}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} representa alquilo C_{1-6} lineal, ramificado, cíclico y/o acíclico que está opcionalmente sustituido o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre Het u OR^{5}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{12} y R^{13} representan independientemente H o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, con la condición de que, en el caso en el que R^{2} represente NR^{12}R^{13}, R^{12} y R^{13} no representan H al mismo tiempo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 4-R^{16} -piperazinilo, donde R^{16} representa H o alquilo C_{1-6}, estando este último grupo opcionalmente sustituido o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR^{5}, C(O)R^{6}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{10a}R^{10b}, SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y N(H)SO_{2}R^{12}, donde R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11a}, R^{11b} y R^{12} son como se han definido en la reivindicación 1.
7. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un producto farmacéutico.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento animal.
9. Una formulación que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.
10. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, que es una formulación farmacéutica.
11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, que es una formulación veterinaria.
12. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que se desea inhibición de GMPc PDE5.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la afección es disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina variante estable e inestable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de permeabilidad de los vasos sanguíneos reducida, asma crónico, bronquitis, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma, una enfermedad caracterizada por trastornos de la movilidad intestinal, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia al nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, metástasis cancerosa, alopecia, esófago en cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IA, o de fórmula IB, como se define en la reivindicación 1, que comprende:
(a) la ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula IIA o de fórmula IIB, respectivamente:
49
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}y A son como se han definido en la reivindicación 1;
(b) para los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa C(O)NR^{12}R^{13}, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula IA, o de fórmula IB, en las que R^{2} representa C(O)OH (o un ácido carboxílico derivado del mismo) con un compuesto de fórmula
HNR^{12}R^{13}
en la que R^{12} y R^{13} son como se ha definido en la reivindicación 1;
(c) para los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R^{2} representa C(O)OR^{12}, la ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas VIA y VIB, respectivamente:
50
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4} y A son como se han definido en la reivindicación 1, y R^{12alk} representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, seguido de la retirada del grupo alquilo R^{12alk} (si se requiere) por hidrólisis y/o (si se requiere) intercambio con un grupo alquilo opcionalmente sustituido adicional;
(d) la reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, respectivamente:
51
en las que Y es un grupo saliente, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula IX:
IXR^{14} R^{15} NH
en la que R^{14} y R^{15} son como se han definido en la reivindicación 1;
(e) para los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R^{1} representa alquilo C_{1-6}, alquilHet o alquilarilo, la alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA, o de fórmula IB, respectivamente, en las que R^{1} representa H;
(f) para los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R^{2} representa alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo está ramificado e insaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), NR^{12}R^{13}, ciano, arilo o Het^{1} (donde el grupo Het^{1} es aromático y está insaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), el acoplamiento cruzado de un compuesto correspondiente de fórmula XXIIIA o de fórmula XXIIIB, respectivamente:
52
en las que Hal representa Cl, Br o I y R^{1}, R^{3}, R^{4}y A son como se han definido en la reivindicación 1, usando un compuesto de fórmula
R^{2a}M
en la que R^{2a} representa alquilo C_{1-6} (grupo alquilo que está ramificado e insaturado en el átomo del carbono que está unido a M), NR^{12}R^{13}, ciano, arilo o Het^{1} (donde el grupo Het^{1} es aromático o insaturado en el átomo de carbono que está unido a M), R^{12} y R^{13} son como se han definido en la reivindicación 1 y M representa un grupo de metal o boro opcionalmente sustituido, donde el grupo es adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado;
(g) para los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa N(H)C(O)R^{12}, la acilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB, donde R^{2} representa NH_{2}, usando un compuesto de fórmula XXVI,
XXVIL^{1}C(O)R^{12}
en la que L^{1} representa un grupo saliente y R^{12} es como se ha definido en la reivindicación 1;
(h) para los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, donde uno de R^{12} y R^{13} no representa H, la alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB donde R^{2} representa NH_{2};
(i) para los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa NR^{12}R^{13}, donde uno de R^{12} y R^{13} no representa H, la aminación reductiva de un compuesto de fórmula IA o IB en las que R^{2} representa NH_{2}, usando un compuesto de carbonilo apropiado;
(j) para los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R^{2} representa NH_{2}, la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXVIIA o de fórmula XXVIIB, respectivamente:
53
en las que A, R^{1}, R^{3} y R^{4}son como se han definido en la reivindicación 1;
(k) la conversión, retirada o introducción de un sustituyente sobre un grupo arilo, o un Het o Het^{1}, o sobre la unidad fenilo/piridinilo, o pirazolo de un compuesto de fórmula IA o IB;
(l) la conversión de un grupo R^{3} a otro por intercambio de alcóxido;
(m) para los compuestos de fórmula IA o IB en los que R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo 4-R^{16} -piperazinilo, donde R^{16} representa alquilo, la alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en las que R^{16} representa hidrógeno; o
(n) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB.
15. Un compuesto de fórmula IIA o de fórmula IIB, según se define en la reivindicación 14.
16. Un compuesto de fórmula VIA o de fórmula VIB, según se define en la reivindicación 14.
17. Un compuesto de fórmula VIIIA o de fórmula VIIIB, según se define en la reivindicación 14.
18. Un compuesto de fórmula XXIIIA o de fórmula XXIIIB, según se define en la reivindicación 14.
19. Un compuesto de fórmula XXVIIA o de fórmula XXVIIB, según se define en la reivindicación 14.
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