ES2243037T3 - Inhibidores de la pde 5 de gmpc pirazolopirimidinona para el tratamiento de la disfuncion sexual. - Google Patents
Inhibidores de la pde 5 de gmpc pirazolopirimidinona para el tratamiento de la disfuncion sexual.Info
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Abstract
Se proporcionan compuestos de fórmula IA y IB, en las que R{sup,1}, R{sup,2}, R{sup,3}, R{sup,4} y A tienen los significados dados en la memoria, que son útiles en el tratamiento curativo y profiláctico de una afección médica para la que se desea la inhibición de una guanosina cíclica 3'',5''-monofosfato fosfodiesterasa (por ejemplo GMPc PDE5).
Description
Inhibidores de la PDE 5 de GMPc
pirazolopirimidinona para el tratamiento de la disfunción
sexual.
Esta invención se refiere a compuestos útiles
farmacéuticamente, en particular compuestos que son útiles en la
inhibición de las fosfodiesterasas de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDEs de GMPc), tales como
la fosfodiesterasa de tipo 5 de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDE 5 de GMPc). Los
compuestos por tanto tienen utilidad en una variedad de áreas
terapéuticas, incluyendo la disfunción eréctil masculina (DEM).
La solicitud de patente internacional WO 93/07149
desvela ciertos compuestos
pirazolo[3,4-d]pirimidinona como
agentes anti-anginales. La solicitud de patente
internacional WO 96/16657 desvela el uso de estos compuestos (entre
otros) en el tratamiento de la MED. La solicitud de patente
internacional WO 94/28902 desvela el uso de ciertos compuestos
pirazolopirimidinona en el tratamiento de la impotencia. Un
procedimiento para la preparación de tales compuestos se desvela en
el documento EP 0 812 845. Las solicitudes de patente internacional
WO 98/49166 y WO 99/54333, publicadas el 5 de noviembre de 1998 y el
28 de octubre de 1999, respectivamente, desvelan el uso de ciertos
compuestos
pirazolo[3,4-d]pirimidinona en el
tratamiento de la impotencia. Las de solicitudes de patente números
EP 0 636 626, WO 96/28448, WO 96/28429, y JP 08253484, así como los
artículos de revista J. Med. Chem. 19, 1635 (1996) y
Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1819 (1996), desvelan compuestos
pirazolo[3,4-d]pirimidinona que actúan
como inhibidores de las PDEs de GMPc. Los compuestos purinona que
inhiben las PDEs de GMPc se desvelan en el documento WO
94/00453.
Según la invención se proporciona compuestos de
fórmulas IA y IB:
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en las
que:
R^{1} representa alquilo
C_{2-5} lineal o cíclico, Het o Hetalquilo
C_{1-3}, en los que en los dos últimos casos, Het
representa un anillo aromático de seis miembros que contiene uno o
dos átomos de nitrógeno;
R^{2} representa un alquilo
C_{1-4} cíclico, acíclico o cíclico en parte,
lineal o ramificado (cuyo grupo alquilo está opcionalmente terminado
en OH), Hetalquilo C_{1-3} (en el cual Het
representa un grupo heterocíclico de seis miembros que contiene uno
o dos átomos de nitrógeno), arilalquilo C_{1-3}
(cuyo grupo alquilo está opcionalmente interrumpido por un átomo de
O), arilo o Het (en el cual Het representa un grupo heterocíclico de
seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno);
R^{3} representa un alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente
terminado en OH u O-metilo;
R^{4} representa SO_{2}NR^{12}R^{13};
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, representan
4-R^{14}-piperacinilo, en la cual
R^{14} representa alquilo C_{1-6},
opcionalmente terminado en OH; y
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10a}, R^{10b}, R^{11a} y R^{11b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
el término "arilo" significa un grupo
aromático carbocíclico de seis a diez miembros, el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre arilo, alquilo C_{1-6}, Het, halo, ciano,
nitro, OR^{5}, C(O)R^{6},
C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9},
NR^{10a}R^{10b}, SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y
N(H)SO_{2}R^{11a};
o una de sus sales o solvatos farmacéutica, o
veterinariamente, aceptables.
Los grupos "Het" pueden estar en forma de un
N-óxido.
Para evitar dudas, el átomo de nitrógeno al cual
están unidos R^{12} y R^{13} es el átomo de nitrógeno que debe
estar presente en el grupo piperacinilo pertinente.
Los grupos alquilo que pueden representar
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11a}, R^{11b} y R^{14}
pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser
lineales o ramificados, ser saturados o insaturados, ser acíclicos o
cíclicos/acíclicos en parte, estar interrumpidos por oxígeno y/o
estar sustituidos por uno o más átomos de halógeno.
Los grupos alquilo de Hetalquilo y arilalquilo
pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser
lineales o ramificados, ser saturados o insaturados, y/o estar
interrumpidos por oxígeno. Cuando se usan en este contexto, los
términos "Het" y "arilo" son como se ha definido
anteriormente.
Los grupos halo con los que pueden estar
sustituidos o terminados los grupos arilo y alquilo anteriormente
mencionados incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Los derivados farmacéutica, y veterinariamente,
aceptables incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden
mencionar incluyen: sales de adición ácida, por ejemplo, sales
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con
ácidos organo-sulfónicos; sales de adición básica;
sales metálicas formadas con bases, por ejemplo, sales de sodio y
potasio. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen
sales de alquilamonio C_{1} a C_{4}.
Compuestos preferidos adicionales de la invención
incluyen aquellos en los que R^{1} representa un alquilo
C_{2-5} lineal o cíclico y R^{2} representa
alquilo C_{1-4}, Het, Hetalquilo
C_{1-3}, arilo o arilalquilo
C_{1-3}.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen aquellos en los que:
R^{3} representa un alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, opcionalmente
terminado en OH u -O-metilo.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa etilo,
n-propilo o ciclopentilo,
-CH_{2}-Het (en la que Het representa
piridin-2-ilo) o
pirimidin-2-ilo;
R^{2} representa metilo, hidroximetileno,
etilo, propilo o ciclopropilmetilo, -CH_{2}-Het
(en la que Het es piridin-2-ilo,
pirimidin-2-ilo, morfolinilo o
piracin-2-ilo), bencilo,
-CH_{2}OCH_{2}-fenilo, fenilo o
piracin-2-ilo;
R^{3} representa un alquilo
C_{2-3} lineal o ramificado, opcionalmente
terminado en OCH_{3};
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, representan
4-R^{14}-piperacinilo, en la cual
R^{14} representa alquilo C_{1-3} opcionalmente
terminado en OH.
Los compuestos más preferidos de la invención
incluyen los compuestos de los Ejemplos 18 a 25 descritos más
adelante.
Los compuestos de la invención pueden presentar
tautomerismo. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de
fórmulas IA y IB, y sus mezclas, están incluidos dentro del alcance
de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden
presentar isomerismo óptico y/o diasteroisomerismo. Los
diasteroisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales,
por ejemplo, por cristalización fraccionada o cromatografía. Los
diversos esteroisómeros se pueden aislar por separación de una
mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas
convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Los
isómeros ópticos deseados se pueden preparar mediante la reacción de
los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo las
condiciones que no provocarán la racemización o epimerización.
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden preparar
por resolución, cualquiera de los dos por HPLC del racemato usando
un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, por
cristalización fraccionada de las sales diasteroisoméricas formadas
mediante la reacción del racemato con un ácido o base ópticamente
activo adecuado. Todos los esteroisómeros están incluidos dentro del
alcance de la invención.
Los derivados radiomarcados de los compuestos de
fórmulas IA y IB que son adecuados para estudios biológicos también
están incluidos dentro del alcance de la invención.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporcionan procedimientos para la preparación de los compuestos de
la invención, como se ilustra a continuación.
Los siguientes procedimientos son ilustrativos de
los procedimientos sintéticos generales que se pueden adoptar para
obtener los compuestos de la invención:
1. Los compuestos de fórmulas IA y IB se pueden
preparar mediante la ciclación de los compuestos correspondientes de
fórmulas IIA y IIB, respectivamente:
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en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se ha definido previamente para los
compuestos de fórmulas IA y
IB.
Esta ciclación se puede conseguir en condiciones
básicas, neutras o ácidas usando procedimientos conocidos para la
formación de anillos pirimidona. Preferentemente, la ciclación se
realiza en condiciones básicas usando una sal de metal alcalino de
un alcohol o una amina, tal como etóxido sódico,
terc-butóxido potásico o
bis(trimetilsilil)amiduro potásico, en presencia de
un disolvente adecuado, por ejemplo a temperatura de reflujo (o, si
se realiza en un recipiente sellado, a una temperatura superior a
la de reflujo). La persona experta apreciará que, cuando se
selecciona un alcohol como disolvente, se puede usar un alcohol
apropiado de fórmula R^{3}OH, o un alcohol estéricamente
impedido, por ejemplo,
3-metil-pentan-3-ol,
si se pretende mitigar el intercambio del alcóxido en cualquiera de
las dos posiciones 2 del sustituyente
piridin-3-ilo.
Los compuestos de fórmulas IIA y IIB se pueden
preparar mediante la reacción de los compuestos correspondientes de
fórmulas IIIA y IIIB, respectivamente:
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en las que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IIA
y IIB, con un compuesto de fórmula IV o uno de sus derivados ácido
carboxílico:
en la que R^{3} y R^{4} son
como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IIA
y
IIB.
Esta reacción de acoplamiento se puede conseguir
mediante técnicas de formación de enlaces amida convencionales que
son muy conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo,
se puede hacer reaccionar un derivado haluro de acilo (por ejemplo
cloruro) de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula
IIIA o IIIB en presencia de un exceso de una amina terciaria, tal
como trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un
catalizador adecuado, tal como 4-dimetil
aminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a
una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente aproximadamente.
Se puede usar una variedad de otras metodologías
de acoplamiento de aminoácidos para acoplar los compuestos de
fórmulas IIIA y IIIB con el compuesto de fórmula IV. Por ejemplo, el
ácido de fórmula IV o una de sus sales adecuadas (por ejemplo sal
sódica) se puede activar con un reactivo activante apropiado, por
ejemplo una carbodiimida, tal como
1,3-diciclocarbodiimida o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol
hidratado y/o un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina; una sal de
halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidinil)fosfonio; o una sal de
piridinio adecuada tal como cloruro de
2-cloro-1-metil
piridinio. Se puede llevar a cabo cualquier tipo de reacción de
acoplamiento en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria
tal como N-metilmorfolina o
N-etildiisopropilamina (por ejemplo cuando
cualquiera de los dos compuestos de fórmula IIIA o IIIB, o el agente
activante se presenta en forma de una sal de adición ácida), de 0ºC
aproximadamente a temperatura ambiente aproximadamente.
Preferentemente, se pueden emplear de 1 a 2 equivalentes moleculares
de reactivo activante aproximadamente y de 1 a 3 equivalentes
moleculares de cualquier amina terciaria presente.
Alternativamente, la función ácido carboxílico de
IV se puede activar usando un exceso de un reactivo tal como
N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente apropiado,
por ejemplo acetato de etilo, diclorometano o
butan-2-ona, de temperatura ambiente
aproximadamente a 80ºC aproximadamente, seguido de la reacción del
intermedio imidazolida con cualquiera de los dos de un compuesto de
fórmula IIIA o IIIB de 20ºC aproximadamente a 90ºC
aproximadamente.
En una variación adicional, un compuesto de
fórmula IA o IB, como se ha definido previamente, se puede formar en
un procedimiento en un único reactor acoplando un compuesto de
fórmula IIIA o IIIB con el derivado cloruro de acilo de fórmula IV y
ciclando el compuesto intermedio resultante de fórmula IIA o IIB,
usando los procedimientos como se ha descrito previamente. El
procedimiento en un único reactor puede involucrar adicionalmente un
acoplamiento in situ y una reacción de ciclación para formar
un compuesto de fórmula IA o IB. Preferentemente, la piridina puede
servir como agente limpiador ácido y como disolvente para el
acoplamiento in situ y la reacción de ciclación.
2. Los compuestos de fórmulas IA y IB se pueden
preparar mediante la ciclación de los compuestos correspondientes de
fórmulas VA y VB, respectivamente:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se ha definido previamente para los
compuestos de fórmula IA y
IB.
Preferiblemente, la ciclación se lleva a cabo
mediante hidrólisis, más preferiblemente en presencia de una base
adecuada tal como hidróxido de potasio y un disolvente adecuado, tal
como un alcohol impedido estéricamente, tal como
3-metil-3-pentanol,
por ejemplo a temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmulas VA y VB se pueden
preparar mediante la reacción de los compuestos correspondientes de
fórmulas VIA y VIB, respectivamente:
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en las que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido previamente para los compuestos de fórmula VA y
VB, con un compuesto de fórmula IV o uno de sus derivados ácido
carboxílico como se ha definido previamente, usando técnicas de
formación de enlaces amida habituales, por ejemplo como se ha
descrito anteriormente con respecto al acoplamiento de un compuesto
de fórmula IIIA o IIIB con un compuesto de fórmula
IV.
3. Los compuestos de fórmulas IA y IB se pueden
preparar mediante la reacción de los compuestos correspondientes de
fórmulas VIIA y VIIB, respectivamente:
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en las que Y es halo,
preferiblemente cloro, bromo o yodo, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y
IB, con un compuesto de fórmula
VIII:
VIIIR^{12}R^{13}NH
en la que R^{12} y R^{13} son
como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IA
y
IB.
Esta reacción normalmente se realiza de 0ºC a
temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un disolvente
apropiado tal como un alcohol C_{1} a C_{3} o diclorometano,
opcionalmente usando un exceso del compuesto de fórmula VIII y,
opcionalmente, en presencia de otra base adecuada, tal como
trietilamina.
Los compuestos de fórmula VIIA y VIIB se pueden
preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmulas XVA
y XVB, respectivamente:
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en las que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se ha definido previamente para los compuestos de
fórmulas VIIA y VIIB, por ejemplo usando procedimientos conocidos
por aquellos expertos en la materia para convertir un grupo amino a
un grupo SO_{2}Y (en la que Y es como se ha definido previamente
para los compuestos de fórmulas VIIA y VIIB). Por ejemplo, los
compuestos de fórmulas VIIA y VIIB en las que Y es cloro se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
XVA o XVB con aproximadamente dos veces en exceso de nitrito sódico
en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético
glacial, de -25ºC aproximadamente a 0ºC aproximadamente, seguido del
tratamiento con un exceso de dióxido de azufre líquido y una
disolución de aproximadamente tres veces en exceso de cloruro
cúprico en ácido acético acuoso, de -15ºC aproximadamente a
temperatura ambiente
aproximadamente.
Los compuestos de fórmulas XVA y XVB se pueden
preparar mediante la ciclación de un compuesto correspondiente de
fórmula XVC o XVD (según sea apropiado):
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en las que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se ha definido anteriormente para los compuestos
de fórmulas XVA y XVB, por ejemplo en condiciones similares a
aquellas descritas anteriormente para la preparación de los
compuestos de fórmulas IA y
IB.
Los compuestos de fórmulas XVA y XVB se pueden
preparar alternativamente mediante la reducción del compuesto de
nitropiridina correspondiente en condiciones que son muy conocidas
por aquellos expertos la materia. Tales nitrocompuestos se pueden
preparar mediante la ciclación de precursores apropiados, por
ejemplo como se ha descrito anteriormente.
4. Los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que
R^{2} representa un alquilo C_{1-4}, Hetalquilo
C_{1-3} o arilalquilo C_{1-3},
se pueden preparar alternativamente mediante la reducción de los
compuestos correspondientes de fórmula XVIA y fórmula XVIB,
respectivamente:
en las que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son como se ha definido previamente para los compuestos de
fórmulas IA y IB, con cualquiera de los dos de un compuesto
organometálico de fórmula R^{2a}M como se ha definido
anteriormente, seguido de la desoxigenación del alcohol secundario
resultante, usando procedimientos que son muy conocidos por aquellos
expertos en la materia, o mediante la aminación reductora usando un
compuesto básico que proporciona un grupo R^{2} tras la reacción
con el grupo -C=O que está unido al anillo pirazol (por ejemplo un
grupo que proporciona (R^{2a})^{-}, antes de la reacción
con el carbonilo, tal como morfolinilo), usando procedimientos que
son muy conocidos por aquellos expertos en la
materia.
Los compuestos de fórmulas XVIA y XVIB se pueden
preparar mediante la oxidación de los compuestos correspondientes de
fórmulas IA o IB, en las que R^{2} representa CH_{2}OH usando
procedimientos que son muy conocidos por aquellos expertos en la
materia.
5. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que
R^{2} representa CH_{2}OH se pueden preparar mediante la
desprotección de los compuestos correspondientes de fórmulas XVIIA y
XVIIB, respectivamente:
en las que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son como se ha definido previamente para los compuestos de
fórmulas IA y IB y R^{15} representa un grupo protector alcohol,
por ejemplo un grupo bencilo, usando procedimientos que son muy
conocidos por aquellos expertos en la
materia.
6. Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que
R^{1} representa un alquilo C_{2-5} o
Hetalquilo C_{1-3}, se pueden preparar mediante la
alquilación de los compuestos correspondientes de fórmula IA y IB,
respectivamente, en las que R^{1} representa H, por ejemplo como
se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de
fórmulas IXA y IXB.
Los compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, IV, VIA y
VIB, VIII, y XVC y XVD, y sus derivados, cuando no están
disponibles comercialmente o no se describen posteriormente, se
pueden obtener por cualquiera de los dos por analogía con los
procedimientos descritos en el presente documento, o mediante
procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las
técnicas habituales, a partir de materiales de partida fácilmente
accesibles usando las condiciones de reacción y los reactivos
apropiados.
Los sustituyentes sobre los grupos arilo y Het en
los compuestos anteriormente mencionados se pueden introducir, e
interconvertir, usando técnicas que son muy conocidas por aquellos
expertos en la materia.
La persona experta también apreciará que diversas
transformaciones e interconversiones de grupos funcionales o
sustituyentes habituales dentro de ciertos compuestos de fórmulas IA
y IB proporcionarán otros compuestos de fórmulas IA y IB. Los
ejemplos incluyen el intercambio del alcóxido en la posición 2 de
los sustituyentes piridin-3-ilo, y
para los compuestos en los que R^{2} o R^{3} representa un grupo
alquilo que está terminado en OH, la desprotección de un
étercompuesto correspondiente de fórmula IA o IB (véase los Ejemplos
a continuación). Además, ciertos compuestos de fórmulas IA y IB, por
ejemplo aquellos en los que R^{12} y R^{13}, junto con el
nitrógeno al cual están unidos forman un grupo
4-R^{14}-piperacinilo, se pueden
preparar directamente a partir de los análogos de piperacina
correspondientes en los que R^{14} se sustituye por hidrógeno,
usando procedimientos habituales (por ejemplo alquilación).
Los compuestos de la invención se pueden aislar a
partir de sus mezclas de reacción usando técnicas
convencionales.
Aquellos expertos en la materia apreciarán que,
en el transcurso de la realización de los procedimientos anteriores
descritos anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos
intermedios pueden necesitar protección mediante grupos
protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Los grupos
protectores adecuados para el hidroxilo incluyen grupos
trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo
terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o
trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores
adecuados para el amino incluyen terc-butiloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los
grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen
ésteres bencílicos o alquílicos C_{1-6}.
La protección o desprotección de grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de cualquier etapa de
reacción descrita anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar de
acuerdo con técnicas que son muy conocidas por aquellos expertos en
la materia.
El uso de grupos protectores está descrito con
detalle en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª edición, TW Greene & PGM Wutz,
Wiley-Interscience (1991).
Las personas expertas en la materia también
apreciarán que, para obtener los compuestos de fórmula I de una
manera alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las
etapas individuales del procedimiento mencionadas anteriormente se
pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones
individuales se pueden realizar en una fase diferente en la vía
global (es decir, los sustituyentes se pueden añadir a y/o las
transformaciones químicas se pueden realizar sobre, compuestos
intermedios diferentes a aquellos mencionados anteriormente junto
con una reacción particular). Esto dependerá, entre otros, de
factores tales como la naturaleza de los otros grupos funcionales
presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de compuestos
intermedios claves y la estrategia de grupos protectores (si la
hubiese) a adoptar. Claramente, el tipo de química involucrada
influirá en la elección del reactivo que se usa en dichas etapas
sintéticas, la necesidad, y el tipo, de grupos protectores que se
emplean, y la secuencia para conseguir la síntesis.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmulas IA y IB que contienen un
centro básico se pueden preparar de una manera convencional. Por
ejemplo, una disolución de la base libre se puede tratar con el
ácido apropiado, cualquiera de los dos neto o en un disolvente
adecuado, y a continuación la sal resultante se puede aislar
mediante cualquiera de las dos filtración o evaporación sobre vacío
del disolvente de reacción. Las sales de adición básica
farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una manera análoga
tratando una disolución de un compuesto de fórmula IA o IB con una
base apropiada. Ambos tipos de sales se puede formar o
interconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Aquellos expertos en la materia apreciarán que
ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula I, que se
pueden preparar antes de una fase de desprotección final, pueden no
poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en ciertos
casos, ser administrados oral o por vía parental y después de eso
ser metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la
invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados por
tanto se pueden describir como "profármacos". Adicionalmente,
ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de
otros compuestos de fórmula I.
Los compuestos de la invención son útiles debido
a que poseen actividad farmacológica en animales, especialmente en
mamíferos, incluyendo humanos. Por tanto están indicados como
productos farmacéuticos, así como para su uso como medicamentos para
animales.
Según un aspecto adicional de la invención los
compuestos de la invención se proporcionan para su uso como
productos farmacéuticos, y para su uso como medicamentos para
animales.
En particular, los compuestos de la invención se
ha encontrado que son inhibidores potentes y selectivos de las PDEs
de GMPc, tal como la PDE 5 de GMPc, por ejemplo como se demuestra en
las pruebas descritas a continuación, y así son útiles en el
tratamiento de dolencias médicas en humanos, y en animales, en las
que están indicadas las PDEs de GMPc, tales como la PDE 5 de GMPc, y
en las que es deseable la inhibición de las PDEs de GMPc, tal como
la PDE 5 de GMPc.
Por el término "tratamiento", incluimos
ambos tratamientos terapéutico (curativo) o profiláctico.
Así, según un aspecto adicional de la invención
se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia
médica en la que está indicada una PDE de GMPc (por ejemplo la PDE 5
de GMPc). Adicionalmente se proporciona el uso de los compuestos de
la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una dolencia médica en la que es deseable la inhibición de una
PDE de GMPc (por ejemplo la PDE 5 de GMPc).
Los compuestos de la invención así se espera que
sean útiles para el tratamiento curativo o profiláctico de la
disfunción eréctil masculina (MED), disfunción sexual femenina
(FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna
(BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina
variante estable e inestable (Prinzmetal), hipertensión,
hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva,
ateroesclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica,
dolencias de apertura reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo
angioplastia coronaria post transluminal
(post-PTCA)), asma crónica, bronquitis, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas
por trastornos de la motilidad del intestino (por ejemplo síndrome
del intestino irritable (IBS)). Otras dolencias que se pueden
mencionar incluyen pre-eclampsia, síndrome de
Kawasaki, tolerancia al nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía
diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel,
metástasis cancerosa, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal
y vasoconstricción hipóxica. Las dolencias particularmente
preferidas incluyen la MED y la FSD.
Así, la invención proporciona el uso de los
compuestos de la invención en un procedimiento para el tratamiento o
prevención de una dolencia médica para la cual está indicada el
inhibidor de la PDE 5 de GMPc, en un animal (por ejemplo un
mamífero, incluyendo un ser humano), que comprende la administración
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.
Los compuestos de la invención normalmente se
administraron por vía oralo por cualquier vía parenteral, en forma
de preparaciones farmacéuticas que comprenden el principio activo,
opcionalmente en forma de una sal de adición básica o ácida,
orgánica o inorgánica no tóxica, en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del
paciente a tratar, así como la vía de administración, las
composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Los compuestos de la invención también se pueden
combinar con cualquier otro fármaco útil en la inhibición de las
PDEs de GMPc, tal como la PDE 5 de GMPc.
En terapia en humanos, los compuestos de la
invención se pueden administrar solos, pero generalmente se
administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo
farmacéuticamente adecuado seleccionado en relación a la vía de
administración prevista y la práctica farmacéutica habitual.
Por ejemplo, los compuestos de la invención se
pueden administrar oral, bucal o por vía sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o
suspensiones, que pueden contener agentes colorantes o
aromatizantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada
o controlada. Los compuestos de la invención también se pueden
administrar mediante inyección intracavervenosa.
Tales comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina,
desagregantes tales como fécula (preferiblemente fécula de maíz, de
patata o de tapioca), glicolato de fécula sódica, croscarmelosa
sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación
tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
También se pueden emplear como agentes de carga
composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina.
Los excipientes preferidos en relación a esto incluyen lactosa,
fécula, celulosa, azúcar de la leche o polietilen glicoles de
elevado peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los
compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con emulsionantes
y/o agentes suspensores y con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol y glicerina, y sus combinaciones.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por vía parental, por ejemplo, intravenosa,
intra-arterial, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular o
subcutáneamente, o se pueden administrar mediante técnicas de
infusión. Mejor se usan en forma de una disolución acuosa estéril
que puede contener otras sustancias, por ejemplo, glucosa o sales
suficientes para que la disolución sea isotónica con la sangre. Las
disoluciones acuosas se deberían tamponar convenientemente
(preferiblemente a un pH entre 3 y 9), si fuese necesario. La
preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones
estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas
habituales muy conocidas por aquellos expertos en la materia.
Para la administración por vía oral y parenteral
a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los
compuestos de la invención normalmente estará entre 10 y 500 mg/kg
(en dosis individuales o divididas).
Así, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas del
compuesto de la invención pueden contener de 5 mg a 250 mg de
compuesto activo para la administración por separado o dos o más a
la vez, según sea apropiado. En cualquier caso el facultativo
determinará la dosificación real que será la más adecuada para
cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la
respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son
ejemplos del caso promedio. Por supuesto, puede haber ejemplos
individuales en los que se requieran intervalos de dosificación
superiores o inferiores y los cuales están dentro del alcance de
esta invención.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por vía intranasal o por inhalación y se administran
convenientemente en forma de un inhalador en polvo seco o una
presentación de pulverizador en aerosol en un contenedor, bomba,
pulverizador o nebulizador presurizado con el uso de un propulsor
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-trifluoroetano (HFA 134™ o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™),
dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol
presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
suministrando una válvula para administrar una cantidad medida. El
contenedor, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado puede
contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por
ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente,
que adicionalmente puede contener un lubricante, por ejemplo
trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (preparados, por
ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador se
pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un
compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como
lactosa o fécula.
Las formulaciones en polvo seco o aerosol
preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o
"descarga" contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la
invención para su administración al paciente. La dosis diaria global
con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que se puede
administrar en una única dosis o, más usualmente, en dosis divididas
a lo largo del día.
Alternativamente, los compuestos de la invención
se pueden administrar en forma de supositorio o pesario, o se pueden
aplicar tópicamente en forma de loción, disolución, crema, pomada o
polvo fino. Los compuestos de la invención también se pueden
administrar transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un
parche para la piel. También se pueden administrar por vía ocular,
particularmente para el tratamiento de enfermedades del ojo.
Para uso oftálmico, los compuestos de la
invención se pueden formular como suspensiones micronizadas en
solución salina isotónica, ajustada a un pH, estéril, o,
preferiblemente, como disoluciones en solución salina isotónica,
ajustada a un pH, estéril, opcionalmente en combinación con un
preservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, se
pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para su aplicación tópica sobre la piel, los
compuestos de la invención se pueden formular como una pomada
adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en,
por ejemplo, una mezcla con uno o más de lo siguiente: aceite
mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Alternativamente, se pueden formular como una crema o loción
adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o
más de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un
polietilen glicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres
cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
La persona experta en la materia también
apreciará que, en el tratamiento de ciertas dolencias (incluyendo la
MED y la FSD), los compuestos de la invención se pueden tomar como
una única dosis con respecto a "lo requerido" (es decir según
se necesite o se desee).
Generalmente, en humanos, la administración por
vía oral de los compuestos de la invención es la vía preferida,
siendo la más conveniente y, por ejemplo en la MED, evitando las
desventajas bien conocidas asociadas a la administración
intracavernosa (i.c.).
Un régimen de dosificación oral preferido en la
MED para un humano típico está entre 25 y 250 mg de compuesto cuando
se requiera.
En circunstancias en las que el receptor sufre de
un trastorno de deglución o de una discapacidad en la absorción de
fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede
administrar por vía parental, por ejemplo, sublingual o
bucalmente.
Para uso veterinario, un compuesto de la
invención se administra como una formulación adecuadamente aceptable
de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el veterinario
determinará el régimen de dosificación y la vía de administración
que será la más apropiada para un animal particular.
Así, según un aspecto adicional de la invención
se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto
de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéutica o veterinariamente acepta-
ble.
ble.
Además del hecho de que los compuestos de la
invención inhiben las fosfodiesterasas de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDEs de GMPc) y en
particular, son inhibidores potentes y selectivos de la PDE 5 de
GMPc, los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja
de que pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, tener un
intervalo de actividad más amplio que, ser más potentes que,
producir menos efectos secundarios que, absorberse más fácilmente
que, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre,
compuestos conocidos en la técnica anterior.
Las actividades biológicas los compuestos de la
presente invención se determinan mediante los siguientes
procedimientos de prueba.
Las actividades inhibidoras in vitro de la
PDE frente a las fosfodiesterasas de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) y adenosin
3',5'-monofosfato cíclico se determinaron midiendo
sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria
para la inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Las enzimas PDE necesarias se aislaron de una
variedad de fuentes, incluyendo el cuerpo cavernoso humano,
plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo
esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el método de
W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311).
En particular, la PDE específica de GMPc (PDE 5) y la PDE de AMPc
inhibida por GMPc (PDE 3) se obtuvieron de tejido del cuerpo
cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE
estimulada por GMPc (PDE 2) se obtuvo de cuerpo cavernoso humano; la
PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE 1) de ventrículo
cardiaco humano; la PDE específica para el AMPc (PDE 4) de músculo
esquelético humano; y la PDE fotorreceptora (PDE 6) de retina
bovina.
Los experimentos se llevaron a cabo usando una
modificación del método "en lote" de W. J. Thompson y col.
(Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estas pruebas
muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores
potentes y selectivos de la PDE específica de GMPc.
Ésta se evaluó in vitro determinando la
capacidad de un compuesto de la invención para potenciar la
relajación de fibras de tejido del cuerpo cavernoso de conejo
precontraída inducida por nitroprusiato sódico, como describe S. A.
Ballard y col. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (supl.),
resumen 153P).
Los compuestos se pueden seleccionar en perros
anestesiados para determinar su capacidad, después de la
administración i.v., para potenciar el aumento de presión en los
cuerpos cavernosos del pene inducido por inyección intracavernosa de
nitroprusiato sódico, usando un procedimiento basado en aquel
descrito por Trigo-Rocha y col. (Neurourol. and
Urodyn., 1994, 13, 71).
Los compuestos de la invención se pueden probar a
dosis i.v. y p.o. variables en animales tales como ratón y perro,
observando cualquier efecto adverso.
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los compuestos intermedios para su uso en ella se ilustra
mediante los siguientes Ejemplos y Preparaciones.
El espectro de resonancia magnética nuclear de
^{1}H (RMN) se tomó usando cualquiera de los dos de un
espectrómetro Varian Unity 300 o un Varian Inova 400 y en todos los
casos fue coherente con las estructuras propuestas. Los
desplazamientos químicos característicos (\delta) se dan en partes
por millón campo abajo del tetrametilsilano usando las abreviaturas
convencionales para la designación de los picos principales: por
ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m,
multiplete; a, ancho.
El espectro de masas (m/z) se tomó usando un
espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de
ionización por termopulverización.
La temperatura ambiente incluye de 20 a 25ºC.
Cuando cualquiera de los siguientes ejemplos no
caiga dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, se debe
entender que se describen con el propósito de comprender la
invención, y así se proporcionan en un sentido ilustrativo.
Preparación
1
Una disolución de malononitrilo (4,0 g, 60 mmol)
en tetrahidrofurano (25 ml), se añadió gota a gota durante una hora
a una suspensión enfriada en hielo de hidruro sódico (4,80 g, 60%,
120 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora, y a continuación se volvió a
enfriar a 0ºC. Una disolución de cloruro de fenilacetilo (8,0 ml, 60
mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota durante una
hora, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC, y a
continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 36 horas. Se añadió agua (10 ml), la mezcla se concentró a
presión reducida, el residuo se repartió entre éter (50 ml), y ácido
clorhídrico 1 N (50 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo con éter (2 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (100 ml), se filtró para eliminar el aceite de silicio
residual, y el filtrado se evaporó a presión reducida, para dar el
compuesto del título en forma de un aceite pardo
(11,20 g).
(11,20 g).
\delta (CDCl_{3}): 3,93 (2H, s), 7,30 (2H,
m), 7,40 (3H, m).
Preparación
2
Obtenido como un sólido beige (33%), después de
la recristalización en diisopropil éter, a partir de cloruro de
benciloxiacetilo y malononitrilo, usando un procedimiento similar a
aquel descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 4,46 (2H, s), 4,72 (2H,
s), 7,34 (2H, m), 7,41 (3H, m).
Preparación
3
Obtenido como un sólido beige (88%) a partir de
cloruro de isobutirilo y malononitrilo usando el procedimiento de la
Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,23 (6H, d), 3,16 (1H,
m).
Preparación
4
Obtenido como un aceite pardo (100%) a partir de
cloruro de ciclopropilacetilo (J. Med. Chem. 1984, 27, 1291)
y malononitrilo, usando el procedimiento de la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 0,34 (2H, m), 0,63 (2H,
m), 1,05 (1H, m), 2,53 (2H, d), 9,72 (1H, s).
LRMS: m/z 166 (M+18)^{+}.
Preparación
5
Una disolución del compuesto del título de la
preparación 1 (11,20 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se
añadió gota a gota a una disolución enfriada en hielo de hidruro
sódico (5,86 g, 60%, 62 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y a
continuación se volvió a enfriar a 0ºC en un baño de hielo. Una
disolución de dimetil sulfato (2,48 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano
(40 ml) se añadió gota a gota durante una hora y una vez completada
la adición la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, y a
continuación se agitó durante 18 horas más a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se
repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una disolución de
hidrogenocarbonato sódico enfriada en hielo (50 ml), y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con agua (25 ml), salmuera (25
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El
aceite residual se purificó por columna cromatográfica en gel de
sílice, usando un gradiente de elución de éter:pentano (95:5 a
50:50) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
naranja
(7,47 g).
(7,47 g).
\delta (CDCl_{3}): 4,02 (5H, m),
7,22-7,42 (5H, m).
\newpage
Preparación
6
Obtenido como un aceite pardo (78%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 2, usando un procedimiento
similar a aquel descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 3,98 (3H, s), 4,20 (2H,
s), 4,43 (2H, s), 7,38 (5H, m).
Preparación
7
Una disolución del compuesto del título de la
Preparación 3 (3,37 g, 24,8 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió a una
suspensión de hidruro sódico (780 mg, 26 mmol) en dioxano (40 ml),
la mezcla se agitó durante 10 minutos, y se añadió dimetil sulfato
(2,5 ml, 26 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 18 horas, se enfrió y se concentró a presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y
agua (50 ml), las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con
salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando diclorometano como eluyente
para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
pálido (2,62 g).
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (6H, d), 3,19 (1H,
m), 4,38 (3H, s).
LRMS: m/z 168 (M+18)^{+}.
Preparación
8
Obtenido como un aceite (45%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 4, usando un procedimiento
similar a aquel descrito en la Preparación 5.
\delta (CDCl_{3}): 0,38 (2H, m), 0,62 (2H,
m), 0,98 (1H, m), 2,58 (2H, d), 4,17 (3H, s).
LRMS: m/z 180 (M+18)^{+}.
Preparación
9
Se añadió gota a gota una mezcla de oxalato de
propil hidracina (5,0 g, 30 mmol) y metóxido sódico (3,46 g, 60
mmol) en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Una disolución del compuesto del título de la Preparación 5
(6,03 g, 30 mmol) en metanol (10 ml), y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se concentró a
presión reducida, el residuo se suspendió en una disolución de
diclorometano:metanol (90:10) (100 ml) y se filtró. El filtrado se
evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por
columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (5,13 g).
\delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,80 (2H,
m), 3,78 (2H, t), 4,20 (2H, s), 7,18-7,34 (5H,
m).
LRMS: m/z 241 (M+1)^{+}.
Preparación
10
Se añadió de forma fraccionada metóxido sódico
(7,2 g, 132 mmol) a una suspensión de clorhidrato de propil
hidracina (7,3 g, 66 mmol) en metanol (100 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una disolución del
compuesto del título de la Preparación 6 (15,0 g, 66 mmol) en
metanol (50 ml) durante una hora, y una vez completada la adición,
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, y 18
horas más a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml), la mezcla
se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre
acetato de etilo (100 ml), y salmuera (100 ml), y las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100
ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó
por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (98:2 a 94:6) para dar el compuesto
del título (3,7 g).
\delta (CDCl_{3}): 0,88 (3H, t), 1,80 (2H,
m), 3,88 (2H, t), 4,50 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 271 (M+1)^{+}.
Preparación
11
Obtenido como un aceite amarillo pálido (37%) a
partir del compuesto del título de la Preparación 6, y oxalato de
etil hidracina usando el procedimiento de la Preparación 10.
LRMS: m/z 258 (M+1)^{+}.
Preparación
12
Obtenido como un polvo amarillo (6%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 7 y clorhidrato de propil
hidracina, usando el procedimiento de la Preparación 10.
\delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,32 (6H,
d), 1,82 (2H, m), 2,98 (1H, m), 3,80 (2H, t), 4,10 (2H, s).
Preparación
13
Obtenido como un sólido amarillo (40%) a partir
del compuesto del título de la Preparación 8 y oxalato de propil
hidracina, usando el procedimiento de la Preparación 9.
\delta (CDCl_{3}): 0,22 (2H, m), 0,50 (2H,
m), 0,92 (3H, t), 1,02 (1H, m), 1,80 (2H, m), 2,47 (2H, d), 3,78
(2H, t), 4,10 (2H, s).
LRMS: m/z 205 (M+1)^{+}.
Preparación
14
Se añadió de forma fraccionada hidruro sódico
(9,72 g, 60%, 243 mmol) a una disolución enfriada (5ºC) de
malononitrilo (7,9 g, 120 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml), y la
mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una
disolución de cloruro de 2-piracincarbonilo (J.
Med. Chem. 1992, 35, 1214) (17,1 g, 120 mmol) en
tetrahidrofurano (250 ml) para así mantener la temperatura interna
por debajo de 10ºC, y a continuación la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. Se añadió dimetil sulfato
(18,16 g, 144 mmol), la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas,
se dejó enfriar, se añadió trietilamina (58,5 ml, 420 mmol) y
oxalato de etil hidracina (18 g, 120 mmol) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se decantó de
la mezcla de reacción enfriada y la goma parda residual se extrajo
con diclorometano (2 x 150 ml). Las disoluciones orgánicas
combinadas se evaporaron a presión reducida y el producto en bruto
se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando
acetato de etilo:hexano (50:50) como eluyente para dar el compuesto
del título (1,2 g).
\delta (CDCl_{3}): 1,48 (3H, t), 4,03 (2H,
c), 4,35 (2H, s), 8,50 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,17 (1H, s).
LRMS: m/z 215 (M+1)^{+}.
Preparación
15
Obtenido como un sólido (5%) a partir de
malononitrilo, clorhidrato de propil hidracina y cloruro de
2-piracincarbonilo, usando un procedimiento similar
a aquel descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,94 (2H,
m), 3,97 (2H, t), 4,37 (2H, s), 8,55 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,20
(1H, s).
LRMS: m/z 229 (M+1)^{+}.
Preparación
16
Obtenido (23%) a partir de cloruro de benzoilo,
malononitrilo y oxalato de etil hidracina usando un procedimiento
similar a aquel descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,42 (3H, t), 3,98 (2H,
c), 4,22 (2H, s), 7,37 (3H, m), 7,87 (2H, d).
LRMS: m/z 213 (M+1)^{+}.
Preparación
17
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 9 (1,80 g, 7,50 mmol) e hidróxido sódico (900 mg, 22,5
mmol) en etanol (15 ml) y agua (15 ml), se calentó a reflujo durante
24 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el sólido se
secó por succión para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (1,18 g).
\delta (DMSO-d_{6}): 0,86
(3H, t), 1,68 (2H, m), 3,80 (2H, t), 4,02 (2H, s), 6,18 (2H, s),
6,33 (2H, s), 7,18 (3H, m), 7,26 (2H, m).
LRMS: m/z 259 (M+1)^{+}.
Preparación
18
Obtenida como un sólido (77%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 11, usando el procedimiento
de la Preparación 17.
LRMS: m/z 275 (M+1)^{+}.
Preparación
19
Obtenida como cristales blancos (90%) a partir
del compuesto del título de la Preparación 10, usando el
procedimiento de la Preparación 17.
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,75 (2H,
m), 3,80 (2H, t), 4,58 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,34
(5H, m).
Preparación
20
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 12 (834 mg, 4,3 mmol) e hidróxido sódico acuoso (13 ml,
1 N, 13 mmol) en etanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 72
horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de
etilo (20 ml) y agua (15 ml) y las fases se separaron. La fase
acuosa se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 20 ml). Estos extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de éter:hexano (35:65 a 100:0) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido (260 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,98 (3H, t), 1,37 (6H,
d), 1,81 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,80 (2H, t), 5,29 (2H, s), 5,37
(2H, s).
LRMS: m/z 211 (M+1)^{+}.
Preparación
21
Obtenida como un sólido (42%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 13, usando un procedimiento
similar a aquel descrito en la Preparación 20, pero usando un
gradiente de elución de diclorometano:isopropanol (100:0 a
90:10).
\delta (CDCl_{3}): 0,21 (2H, m), 0,50 (2H,
m), 0,92 (3H, t), 1,04 (1H, m), 1,78 (2H, m), 2,70 (2H, d), 3,77
(2H, t), 5,23 (2H, s), 5,50 (2H, s).
LRMS: m/z 223 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
22
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 14 (1,1 g, 5,1 mmol) e hidróxido sódico (617 mg, 15,4
mmol) en agua (10 ml) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante
24 horas y la mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica en gel
de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de
etilo:hexano:etanol (50:50:0 a 90:0:10) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (695 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,49 (3H, t), 4,02 (2H,
c), 5,44 (1H, s), 5,74 (2H, s), 8,42 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,50
(1H, s), 10,43 (1H, s).
LRMS: m/z 233 (M+1)^{+}.
Preparación
23
Obtenida como un sólido (38%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 15, usando el procedimiento
de la Preparación 22.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,94 (2H,
m), 3,96 (2H, t), 5,42 (1H, s), 5,70 (2H, s), 8,42 (1H, s), 8,55
(1H, s), 9,48 (1H, s), 10,44 (1H, s).
LRMS: m/z 247 (M+1)^{+}.
Preparación
24
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 16 (1,75 g, 8,3 mmol) e hidróxido sódico (990 mg, 24,8
mmol) en agua (25 ml) y etanol (25 ml) se calentó a reflujo durante
24 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión
reducida para eliminar el etanol, y la disolución acuosa residual se
extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica en gel
de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano
(50:50 a 100:0) para dar el compuesto del título (460 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,40 (3H, t), 3,96 (2H,
c), 5,15 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,41 (3H, m), 7,52 (2H, d).
LRMS: m/z 231 (M+1)^{+}.
Preparación
25
Una disolución de cloruro de
2-n-propoxibenzoilo (1,98 g, 10
mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió a una disolución enfriada
del compuesto del título de la Preparación 19 (2,88 g, 10 mmol) y
trietilamina (2,02 g, 20 mmol) en diclorometano (30 ml) y la
reacción se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de
etilo (200 ml), se lavó consecutivamente con agua (50 ml), una
disolución de hidróxido sódico 2 N (50 ml), ácido clorhídrico 2 N
(50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica
en gel de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:acetato
de etilo (100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco
(3,17 g).
(3,17 g).
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,00 (3H,
t), 1,80 (2H, m), 1,94 (2H, m), 4,00 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,58
(2H, s), 4,75 (2H, s), 6,98 (1H, d), 7,02 (1H, m), 7,32 (5H, m),
7,41 (1H, m), 8,21 (1H, d), 10,87 (1H, s).
Preparación
26
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 25 (2,93 g, 6,5 mmol) y t-butóxido potásico (900
mg, 8,0 mmol) en isopropanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 5
horas, y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una disolución de cloruro
amónico (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en éter, para
dar el compuesto del título (2,90 g).
\delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t), 1,16 (3H,
t), 1,98 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,22 (2H, t), 4,58 (2H, s), 5,01
(2H, s), 7,00 (1H, d), 7,10 (1H, m), 7,29 (5H, m), 7,44 (1H, m),
8,60 (1H, d), 10,96 (1H, s).
Preparación
27
Se añadió lentamente cloruro de
2-n-propoxibenzoilo (12,2 g, 61
mmol) a una suspensión enfriada en hielo de
5-amino-4-ciano-3-metil-1H-pirazol
(J. Med. Chem. 1996, 39, 1639) (5,0 g, 41 mmol) en piridina
(20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
hora. Se añadió agua (3 ml), la mezcla se concentró a presión
reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de
etilo (50 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida y se formó el
azeótropo con tolueno para dar un sólido amarillo. Se añadió
lentamente una disolución de peróxido sódico al 30% (32 ml) a una
mezcla de la amida intermedia, y una disolución de hidróxido sódico
(400 ml, 1 N, 400 mmol) en etanol (300 ml) y la reacción se calentó
a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se
concentró a presión reducida, la disolución acuosa residual se
acidificó a pH 6 usando ácido clorhídrico, y el precipitado
resultante se filtró, se lavó con agua y éter y se secó por
succión. Este sólido beige se purificó por columna cromatográfica en
gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de
etilo:hexano (20:80 a 50:50) y se recristalizó en metanol para dar
el compuesto del título
(2,0 g).
(2,0 g).
\delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 2,02 (2H,
m), 2,64 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,06 (1H, d), 7,26 (1H, m), 7,52
(1H, m), 8,43 (1H, d), 10,06 (1H, s), 11,08 (1H, s).
LRMS: m/z 285 (M+1)^{+}.
Preparación
28
y
Preparación
29
Se añadió hidruro sódico (78 mg, 60%, 2,6 mmol) a
una disolución enfriada en hielo del compuesto del título de la
Preparación 27 (205 mg, 0,7 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
2-clorometil piridina (preparada a partir de 576 mg,
2,2 mmol del clorhidrato) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción
se agitó a 50ºC durante 48 horas y 72 horas más a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 ml) y la mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
hexano:isopropanol:amoniaco 0,88 (90:10:0,75 a 80:20:1,5) y se
repitió usando acetato de etilo:hexano (80:20 a 100:0) para dar el
compuesto del título de la Preparación 28 (85 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,20 (3H, t), 2,02 (2H,
m), 2,63 (3H, s), 4,20 (2H, t), 5,70 (2H, s),
6,99-7,20 (4H, m), 7,48 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,46
(1H, d), 8,60 (1H, s), 11,10 (1H, s).
LRMS: m/z 376 (M+1)^{+}
seguido del compuesto del título de la
Preparación 29 (210 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,14 (3H, t), 1,98 (2H,
m), 2,69 (3H, s), 4,16 (2H, t), 5,50 (2H, s),
6,99-7,20 (4H, m), 7,42 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,54
(1H, d), 8,58 (1H, d), 10,85 (1H, d).
LRMS: m/z 376 (M+1)^{+}.
Preparación
30
Obtenida como un sólido (39%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 27 y
2-bromopiridina, usando un procedimiento similar a
aquel descrito en la Preparación 29, pero usando acetato de
etilo:hexano:etanol (50:50:0 a 95:0:5) como eluyente
cromatográfico.
\delta (CDCl_{3}): 1,18 (3H, t), 2,00 (2H,
m), 3,13 (3H, s), 4,18 (2H, t), 7,02 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,30
(1H, m), 7,46 (1H, m), 8,62 (1H, d), 8,85 (2H, d), 10,91 (1H,
s).
LRMS: m/z 363 (M+1)^{+}.
Preparación
31
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 26 (1,19 g, 2,75 mmol) y paladio sobre carbono al 10%
(1,0 g) en alcoholes metilados industriales (IMS; 40 ml) se
hidrogenó a 344,7 kPa y 50ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción
se filtró, el lecho del filtro se lavó bien con IMS y el filtrado
combinado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de
elución de acetato de etilo:hexano (0:100 a 100:0) para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (615 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,16 (3H,
t), 1,98 (4H, m), 4,16 (4H, m), 4,94 (2H, d), 5,62 (1H, m), 7,02
(1H, d), 7,12 (1H, m), 7,45 (1H, m), 8,60 (1H, d), 11,14 (1H,
s).
Preparación
32
Se añadió óxido de
N-metilmorfolina (390 mg, 3,33 mmol), seguido de
perrutenato de tetrapropilamonio (30 mg, 0,090 mmol) a una mezcla
del compuesto del título de la Preparación 31 (569 mg, 1,66 mmol) y
tamices moleculares de 4 \ring{A} (750 mg) en acetonitrilo (10 ml)
y diclorometano (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, el
filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con ácido
clorhídrico 0,5 N (20 ml), a continuación con salmuera (20 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando acetato
de etilo como eluyente, para dar el compuesto del título como un
sólido cristalino blanco (367 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,98 (3H, t), 1,20 (3H,
t), 2,00 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,06 (1H, d), 7,18
(1H, m), 7,51 (1H, m), 8,62 (1H, d), 10,48 (1H, s), 11,30 (1H,
s).
Preparación
33
Se añadió gota a gota n-butil
litio (2,5 ml, 1,6 M en hexano, 4 mmol) a una disolución enfriada
(-78ºC) de 2-bromopiridina (632 mg, 4 mmol) en
tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió
una disolución del compuesto del título de la Preparación 32 (340
mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se agitó
durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (4 ml), la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se basificó con una
disolución de hidróxido sódico 2 N, y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica en gel
de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo
(100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título como un aceite (246
mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,14 (3H,
t), 1,21 (1H, d), 1,98 (4H, m), 4,13 (2H, m), 4,34 (1H, m), 4,49
(1H, m), 6,18 (1H, d), 6,97-7,24 (3H, m), 7,41 (1H,
m), 7,64 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,59 (1H, m), 11,15 (1H, s).
LRMS: m/z 420 (M+1)^{+}.
Preparación
34
Se añadió gota a gota n-butil
litio (6,6 ml, 2,5 M en hexano, 16,5 mmol) a una disolución enfriada
(-78ºC) de
tri-n-butil-estannil-2-pirimidina
(Tetrahedron, 1994, 50, 275) (6,06 g, 16,4 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml), para así mantener la temperatura interna
por debajo de -68ºC, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se
añadió gota a gota una disolución del compuesto del título de la
Preparación 32 (1,86 g, 5,47 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml)
durante 20 minutos, y la reacción se agitó durante 30 minutos más.
Se añadió una disolución de cloruro amónico saturado (50 ml), la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se diluyó con
acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica
se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica
en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) y se trituró con éter, para dar
el compuesto del título como un sólido cristalino (450
mg).
mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,92 (3H, t), 1,14 (3H,
t), 1,98 (4H, m), 4,16 (2H, t), 4,28 (1H, m), 4,45 (1H, m), 6,21
(1H, d), 7,00 (1H, d), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,32 (1H, d),
7,43 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,70 (1H, s), 11,14 (1H, s).
LRMS: m/z 421 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
35
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 33 (210 mg, 0,5 mmol), y tiocarbonildiimidazol (534 mg,
3 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 5 días. La mezcla de reacción se purificó directamente por
columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de
elución de hexano:acetato de etilo (100:0 a 0:100) para dar el
compuesto del título (180 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H,
t), 1,95-2,16 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,60 (2H, m),
7,07 (4H, m), 7,46 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,99 (1H,
d), 8,10 (1H, s), 8,52-8,68 (3H, m), 10,98 (1H,
s).
Preparación
36
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 34 (420 mg, 1,0 mmol), y tiocarbonildiimidazol (890 mg,
5,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se echó en agua (20 ml), las
fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3
x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por
columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de
elución de hexano:acetato de etilo (100:0 a 0: 100) para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo (469 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,12 (3H,
t), 1,97 (4H, m), 4,11 (2H, t), 4,38 (2H, t),
6,99-7,10 (4H, m), 7,25 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,78
(1H, s), 8,37 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,72 (2H, m), 10,99 (1H,
s).
LRMS: m/z 531 (M+1)^{+}.
Preparación
37
Se añadió gota a gota una disolución del
compuesto del título de la Preparación 35 (180 mg, 0,34 mmol) en
tolueno (10 ml) a una disolución de hidruro de
tri-n-butilestaño (291 mg, 1 mmol)
en tolueno (10 ml) a reflujo, durante 30 minutos y la reacción se
calentó durante 3 horas más a reflujo. La mezcla de reacción
enfriada se purificó directamente por columna cromatográfica en gel
de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo
(100:0 a 0: 100) para dar el compuesto del título como una goma
amarilla (32 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,14 (3H,t),
1,84 (2H, m), 1,98 (2H, m), 4,15 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,63 (2H,
s), 7,00 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,57 (1H, m), 8,45
(1H, d), 8,60 (1H, d), 10,98 (1H, s).
LRMS: m/z 404 (M+1)^{+}.
Preparación
38
Obtenido (32%) a partir del compuesto del título
de la Preparación 36, usando un procedimiento similar a aquel
descrito en la Preparación 37, excepto que se usó un gradiente de
elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) como eluyente
cromatográfico.
\delta (CDCl_{3}): 0,81 (3H, t), 1,12 (3H,
t), 1,84 (2H, m), 1,94 (2H, m), 4,12 (4H, m), 4,83 (2H, s), 6,99
(1H, d), 7,06 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,40 (1H, m), 8,59 (1H, d),
8,62 (2H, m), 10,85 (1H, s).
LRMS: m/z 405 (M+1)^{+}.
Preparación
39
Se añadió
N-(2-hidroxietil)piperacina (3,40 ml, 28,0
mmol) a una disolución de ácido
2-etoxi-5-clorosulfonil-benzoico
(EP 812845 A1) (3,67 g, 14,0 mmol) en etanol (25 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió
en agua, se acidificó a pH 6, y se extrajo con diclorometano (3 x 50
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite
pardo residual se purificó por columna cromatográfica en resina de
poliestireno de fase inversa usando un gradiente de elución de
agua:acetonitrilo (100:0 a 80:20) y a continuación se trituró con
acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(1,10 g).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,37
(3H, t), 2,38 (2H, t), 2,48 (4H, m), 2,84 (4H, m), 3,42 (2H, t),
4,20 (2H, c), 7,35 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,88 (1H, s).
LRMS: m/z 359 (M+1)^{+}.
Preparación
40
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11,7
ml, 134 mmol) a una suspensión enfriada en hielo de ácido
2-etoxi-5-(4-metilpiperacin-1-ilsulfonil)benzoico
(EP 812845 A1) (20,0 g, 60,9 mmol) y dimetilformamida (2 gotas) en
diclorometano (200 ml) durante 15 minutos, y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
concentró a presión reducida, el residuo se trituró con éter y a
continuación con acetato de etilo y se secó a 40ºC durante 16 horas,
para dar el compuesto del título (19,6 g).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,35
(3H, t), 2,70 (5H, m), 3,12 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,75 (2H, m),
4,21 (2H, c), 7,38 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,94 (1H, s), 11,26 (1H,
s).
Preparación
41
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (340 ml,
2,79 mmol) a una suspensión enfriada en hielo del compuesto del
título de la Preparación 39 (500 mg, 1,40 mmol) y dimetilformamida
(2 gotas) en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y se formó el azeótropo con tolueno
para dar el compuesto del título como una espuma blanca (500
mg).
mg).
LRMS: m/z 373
(M-Cl+OMe)^{+}.
Preparación
42
El compuesto del título de la Preparación 40
(1,14 g, 3,32 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto del
título de la Preparación 9 (360 mg, 1,50 mmol) en piridina (5 ml) y
la reacción se agitó a 70ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción
enfriada se concentró a presión reducida, se formó el azeótropo con
tolueno, y el aceite residual se repartió entre diclorometano (10
ml) y una disolución de bicarbonato sódico (20 ml). Las fases se
separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml),
y las disoluciones orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto
en bruto se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice,
usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a
90:10) para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (460
mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,62 (3H,
t), 1,90 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,46 (4H, m), 3,05 (4H, m), 3,98
(2H, t), 4,04 (2H, s), 4,40 (2H, c), 7,17 (1H, d),
7,20-7,38 (5H, m), 7,92 (1H, d), 8,59 (1H, s), 9,59
(1H, s).
LRMS: m/z 551 (M+1)^{+}.
Preparación
43
Una mezcla de los compuestos del título de las
Preparaciones 17 (361 mg, 1,40 mmol) y 41 (527 mg, 1,40 mmol) en
piridina (5 ml) se calentó a 70ºC durante 20 horas. La mezcla de
reacción enfriada se concentró a presión reducida, se formó el
azeótropo con tolueno y el aceite residual se repartió entre
diclorometano (10 ml) y una disolución de bicarbonato sódico (20
ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml), las disoluciones orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
producto en bruto se trituró con éter para dar el compuesto del
título como un sólido pardo claro (477 mg).
LRMS: m/z 599 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación
44
El compuesto del título de la Preparación 24 (230
mg, 1,0 mmol) se añadió al compuesto del título de la Preparación 40
(383 mg, 1,0 mmol) en piridina (6 ml), y la reacción se agitó a 60ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a
presión reducida y se formó el azeótropo con tolueno. La espuma
amarilla residual se purificó por columna cromatográfica en gel de
sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(95:5 a 92:8) para dar el compuesto del título (180 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,52 (3H, t), 1,64 (3H,
t), 2,22 (3H, s), 2,43 (4H, m), 3,02 (4H, m), 4,18 (2H, c), 4,42
(2H, c), 5,17 (1H, s), 5,43 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,42 (3H, m),
7,60 (2H, m), 7,87 (1H, d), 8,61 (1H, s), 10,72 (1H, s).
Preparación
45
Obtenida como un sólido cristalino (47%) a partir
de los compuestos del título de las Preparaciones 19 y 40, usando el
procedimiento de la Preparación 43.
\delta (CDCl_{3}): 0,86 (3H, t), 1,57 (3H,
t), 1,81 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,44 (4H, m), 3,05 (4H, m), 4,01
(2H, t), 4,44 (2H, c), 4,59 (2H, s), 4,70 (2H, s), 7,08 (1H, d),
7,36 (5H, m), 7,82 (1H, d), 8,63 (1H, s), 11,32 (1H, s).
Preparación
46
Obtenida como una espuma parda, a partir del
compuesto del título de la Preparación 40 y
5-amino-3-metil-1-n-propil-3-pirazol
carboxamida (WO 9307149 A1), usando el procedimiento descrito en la
Preparación 44.
\delta (CDCl_{3}): 0,93 (3H, t), 1,62 (2H,
m), 1,90 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,45 (4H, m), 3,07 (4H, m), 4,00
(2H, t), 4,41 (2H, c), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,61 (1H, s),
10,44 (1H, s).
LRMS: m/z 493 (M+1)^{+}.
Preparación
47
Se añadió de forma fraccionada
2-aminopiridina (80 g, 0,85 mol) durante 30 minutos
a ácido sulfúrico fumante (320 g) y la disolución resultante se
calentó a 140ºC durante 4 horas. Al enfriarse, la reacción se echó
en hielo (200 g) y la mezcla se agitó en un baño de hielo/sal
durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró, el sólido
se lavó con agua helada (200 ml) e IMS frío (200 ml) y se secó por
succión para dar el compuesto del título como un sólido (111,3
g).
LRMS: m/z 175 (M+1)^{+}.
Preparación
48
Se añadió bromo (99 g, 0,62 mol) gota a gota
durante una hora, a una disolución caliente del compuesto del título
de la Preparación 47 (108 g, 0,62 mol) en agua (600 ml) para así
mantener un reflujo constante. Una vez completada la adición la
reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se
lavó con agua y se secó por succión para dar el compuesto del título
(53,4 g).
\delta (DMSO-d_{6}): 8,08
(1H, s), 8,14 (1H, s).
LRMS: m/z 253 (M+1)^{+}.
Preparación
49
Se añadió gota a gota una disolución de nitrito
sódico (7,6 g, 110 mmol) en agua (30 ml) a una disolución enfriada
en hielo del compuesto del título de la Preparación 48 (25,3 g, 100
mmol) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), para así mantener
la temperatura por debajo de 6ºC. La reacción se agitó durante 30
minutos a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se
secó sobre vacío a 70ºC durante 72 horas. Una mezcla de este sólido,
pentacloruro de fósforo (30 g, 144 mmol) y oxicloruro de fósforo (1
ml) se calentó a 125ºC durante 3 horas, y a continuación se enfrió.
La mezcla de reacción se echó en hielo (100 g) y el sólido
resultante se filtró, y se lavó con agua. El producto se disolvió
en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a
presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo (26,6 g).
\delta (CDCl_{3}): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H,
s).
Preparación
50
Se añadió gota a gota una disolución de
1-etil piperacina (11,3 ml, 89 mmol) y trietilamina
(12,5 ml, 89 mmol) en diclorometano (150 ml) a una disolución
enfriada en hielo del compuesto del título de la Preparación 49 (23
g, 79 mmol) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0ºC
durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y el aceite pardo residual se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para dar el compuesto del título
como un sólido naranja
(14,5 g).
(14,5 g).
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H,
c), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
Preparación
51
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 50 (6,60 g, 17,9 mmol) y etóxido sódico (6,09 g, 89,55
mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, y a
continuación se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de
etilo (100 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 ml), las disoluciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida para dar el compuesto del título como un sólido
pardo
(6,41 g).
(6,41 g).
Hallado: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11.
C_{13}H_{20}BrN_{3}O_{3}S requiere C, 41,35; H, 5,28; N,
10,99%.
\delta (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t), 1,48 (2H,
m), 2,42 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, c), 8,10
(1H, s), 8,46 (1H, s).
LRMS: m/z 380 (M+2)^{+}.
Preparación
52
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 51 (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 ml), y
tris(trifenilfosfina) de paladio (0) en etanol (60 ml) se
calentó a 100ºC y 1378,9 kPa, en atmósfera de monóxido de carbono,
durante 18 horas, y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción
se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para dar el compuesto del
título como un aceite naranja (6,2 g).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H,
t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, c), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38
(2H, c), 4,55 (2H, c), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s).
LRMS: m/z 372 (M+1)^{+}.
Preparación
53
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 52 (4,96 g, 13,35 mmol) y una disolución acuosa de
hidróxido sódico (25 ml, 2 N) en etanol (25 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó
con éter y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La
disolución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como
un sólido de color tostado (4,02 g).
\delta (DMSO-d_{6}): 1,18
(3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, c), 3,17-3,35 (8H,
m), 4,52 (2H, c), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Preparación
54
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,77
ml, 8,85 mmol) a una disolución enfriada en hielo del compuesto del
título de la Preparación 53 (1,52 g, 4,42 mmol) y dimetilformamida
(2 gotas) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión
reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo. El sólido
resultante se filtró, se lavó con éter y se secó por succión para
dar el compuesto del título (1,68 g).
Hallado: C, 41,51; H, 5,27; N, 10,32.
C_{14}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S\cdot0,10CH_{2}Cl_{2}
requiere C, 41,73; H, 5,02; N, 10,36%.
\delta (CDCl_{3}): 1,46 (6H, m), 2,95 (2H,
c), 3,11 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,60
(2H, c), 8,58 (1H, s), 8,66 (1H, s), 13,16 (1H, s).
Preparación
55
El compuesto del título de la Preparación 22 (174
mg, 0,75 mmol) se añadió al compuesto del título de la Preparación
54 (300 mg, 0,75 mmol) en piridina (6 ml), y la reacción se agitó a
60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a
presión reducida y se formó el azeótropo con tolueno. El residuo se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de metanol:acetato de etilo:diclorometano
(5:95:0 a 10:90:0 a 10:0:90) para dar el compuesto del título (170
mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,60 (6H,
m), 2,41 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,24 (2H, c), 4,80
(2H, c), 5,60 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,72 (1H, s),
8,82 (1H, s), 9,57 (1H, s), 10,57 (1H, s), 11,48 (1H, s).
LRMS: m/z 558 (M+1)^{+}.
Preparación
56
Obtenida (34%) a partir de los compuestos del
título de las Preparaciones 23 y 54, usando el procedimiento
descrito en la Preparación 55.
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (6H, m), 1,60 (3H,
t), 2,02 (2H, m), 2,41 (2H, c), 2,55 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,18
(2H, t), 4,80 (2H, c), 5,60 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,60 (1H, s),
8,75 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,55 (1H, s), 10,56 (1H, s), 11,45 (1H,
s).
LRMS: m/z 572 (M+1)^{+}.
Preparación
57
El compuesto del título de la Preparación 24 (200
mg, 0,9 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto del título de
la Preparación 54 (346 mg, 0,9 mmol) en piridina (6 ml) y la
reacción se agitó a 60ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción
enfriada se concentró a presión reducida, se formó el azeótropo con
tolueno, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y
agua (15 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (98:2 a 90:10) para
dar el compuesto del título (70 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,56 (6H,
m), 2,40 (2H, m), 2,55 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,48 (2H, c), 4,75
(2H, c), 7,38 (1H, m), 7,43 (2H, m), 8,39 (2H, d), 8,66 (1H, s),
9,07 (1H, s), 10,78 (1H, s).
LRMS m/z: 556 (M+1)^{+}.
Preparación
58
Una disolución del compuesto del título de la
Preparación 54 (4,14 g, 10 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió
gota a gota a una disolución enfriada en hielo del compuesto del
título de la Preparación 18 (2,74 g, 10 mmol) y trietilamina (2,02
g, 20 mmol) en diclorometano (50 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre éter (50
ml) y una disolución de ácido cítrico 1 N (20 ml), y las fases se
separaron. La fase orgánica se extrajo con ácido cítrico 1 N (2 x 20
ml) y las disoluciones acuosas se extrajeron con diclorometano (3 x
60 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), y a
continuación se repitió usando acetato de etilo:metanol (100:0 a
85:15), para dar el compuesto del título como una goma clara (944
mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,46 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 2,39 (2H, c), 2,50 (4H, m), 3,04 (4H, m), 4,10
(2H, c), 4,53 (2H, s), 4,70 (2H, s), 4,78 (2H, c), 5,22 (1H, s),
7,29 (5H, m), 7,79 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,80 (1H, s), 11,04 (1H,
s).
LRMS m/z: 600 (M+1)^{+}.
Preparación
59
Se añadió de forma fraccionada paladio sobre
carbono al 10% (1,7 g) a una suspensión enfriada en hielo del
compuesto del título del Ejemplo 9 (1,20 g, 2,07 mmol) en metanol
(50 ml) y a continuación se añadió gota a gota ácido fórmico (5 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, en atmósfera de
nitrógeno, y a continuación se enfrió. Se añadió acetato de paladio
(200 mg, 0,89 mmol), trifenilfosfina (460 mg, 1,7 mmol) y ácido
fórmico (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas
más. La mezcla de reacción enfriada se filtró, el filtrado se
concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre
diclorometano (40 ml) y una disolución de bicarbonato sódico
saturado (15 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se evaporó a presión reducida y el residuo se
trituró con éter, para dar el compuesto del título (240 mg).
Hallado: C, 53,66; H, 6,16; N, 16,79.
C_{22}H_{30}N_{6}O_{5}S requiere C, 53,86; H, 6,17; N,
17,13%.
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,65 (3H,
t), 2,00 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,20
(2H, t), 4,40 (2H, c), 5,00 (2H, s), 5,50 (1H, s), 7,18 (1H, d),
7,86 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS: m/z 491 (M+1)^{+}.
Preparación
60
Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (5 mg,
0,014 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la
Preparación 59 (130 mg, 0,26 mmol), tamices moleculares de 4
\ring{A} (150 mg) y N-óxido de N-metilmorfolina
(50 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (5 ml) y acetonitrilo (2 ml), y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó
directamente por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 94:6), para
dar el compuesto del título (70 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,99 (3H, t), 1,66 (3H,
t), 2,00 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,40
(2H, c), 4,73 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,98 (1H, s),
10,46 (1H, s), 10,98 (1H, s).
LRMS: m/z 489 (M+1)^{+}.
Preparación
61
Se añadió N-etildiisopropilamina
(410 mg, 3,16 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la
Preparación 53 (400 mg, 1,05 mmol) y
5-amino-1-ciclopentil-3-etil-4-pirazolcarboxamida
(WO 9628448) (210 mg, 0,95 mmol) y cloruro de
2-cloro-1-metil
piridinio (403 mg, 1,58 mmol) en diclorometano (5 ml), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó
consecutivamente con agua (10 ml), una disolución de bicarbonato
sódico saturado (10 ml), y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por
columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de
elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:0 a 90:10:1) y
se repitió usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:1 a
94:4:1) para dar el compuesto del título (263 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,33 (3H,
t), 1,58 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,10 (4H, m), 2,41
(2H, c), 2,54 (4H, m), 2,81 (2H, c), 3,10 (4H, m), 4,52 (1H, m),
4,79 (2H, c), 5,58 (2H, s), 8,69 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,45 (1H,
s).
LRMS: m/z 548 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
1
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 37 (32 mg, 0,08 mmol), ácido clorosulfónico (140 mg, 1,2
mmol) y cloruro de tionilo (48 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (0,5
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió
hielo (2 g), seguido de una disolución de
N-etilpiperacina (570 mg, 5 mmol) en diclorometano
(20 ml) y la reacción se agitó durante una hora más. La mezcla se
echó en agua (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las disoluciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica en gel
de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (42 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 0,98 (3H,
t), 1,16 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,36 (2H, c), 2,48
(4H, m), 3,02 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,63 (2H, s),
7,12 (2H, m), 7,38 (1H, d), 7,57 (1H, m), 7,80 (1H, d), 8,45 (1H,
d), 8,93 (1H, s), 10,60 (1H, s).
LRMS: m/z 580 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
2
Obtenida como un sólido blanco (38%) a partir del
compuesto del título de la Preparación 38 y
N-metilpiperacina, usando un procedimiento similar a
aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto que la purificación se llevó
a cabo por trituración con éter.
Hallado: C, 54,14; H, 5,83; N, 18,61.
C_{27}H_{34}N_{8}O_{4}S\cdot0,5CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 54,22; H, 5,79; N, 18,39%.
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 1,14 (3H,
t), 1,86 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,45 (4H, m), 3,04
(4H, m), 4,15 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,84 (2H, s), 7,12 (2H, m),
7,80 (1H, d), 8,62 (2H, d), 8,96 (1H, s), 10,55 (1H, s).
LRMS: m/z 567 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
3
Obtenida como un sólido rosa pálido (45%) a
partir del compuesto del título de la Preparación 38 y
N-etilpiperacina, usando un procedimiento similar a
aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto que la purificación se llevó
a cabo por trituración con dietil éter.
Hallado: C, 55,26; H, 6,37; N, 18,46.
C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S\cdot1,5H_{2}O requiere C, 55,34;
H, 6,47; N, 18,44%.
\delta (CDCl_{3}): 0,84 (3H, t), 0,99 (3H,
t), 1,14 (3H, t), 1,86 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,38 (2H, c), 2,48
(4H, m), 3,03 (4H, m), 4,14 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,84 (2H, s),
7,12 (2H, m), 7,81 (1H, d), 8,63 (2H, d), 8,94 (1H, s), 10,54
(1H,
s).
s).
LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
4
Se añadió hidróxido potásico pulverizado (78 mg,
1,38 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la
Preparación 42 (254 mg, 0,46 mmol) en
3-metil-3-pentanol
(5 ml), y la reacción se calentó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla
de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y
agua (10 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo adicional (2 x 10 ml). Las disoluciones
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron
a presión reducida. El aceite residual se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 85:15:1) para dar el
compuesto del título como una espuma blanca (23 mg).
Hallado: C, 60,44; H, 6,15; N, 14,92.
C_{28}H_{34}N_{6}O_{4}S requiere C, 61,05; H, 6,18; N,
15,26%.
\delta (CDCl_{3}): 0,94 (3H, t), 1,65 (3H,
t), 1,97 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,35
(6H, m), 7,18 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,86 (1H, d),
8,82 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 551 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
5
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 43 (477 mg, 0,80 mmol) y t-butóxido potásico (313
mg, 2,79 mmol) en isopropanol (25 ml), se calentó a reflujo durante
18 horas, y a continuación se enfrió. Se añadió agua (50 ml), la
mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se concentró a
presión reducida. Esta disolución se repartió entre acetato de etilo
(50 ml) y una disolución de bicarbonato sódico (25 ml), las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite
pardo residual se purificó por columna cromatográfica en gel de
sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 a 95:5), y se trituró con éter para dar el compuesto del
título
(112 mg).
(112 mg).
Hallado: C, 59,63; H, 6,22; N, 14,34.
C_{29}H_{36}N_{6}O_{5}S requiere C, 59,98; H, 6,20; N,
14,49%.
\delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,63 (3H,
t), 1,96 (2H, m), 2,26 (1H, s), 2,55 (2H, t), 2,60 (4H, m), 3,09
(4H, m), 3,58 (2H, m), 4,35 (6H, m), 7,18 (2H, d), 7,26 (2H, m),
7,46 (2H, m), 7,87 (1H, d), 8,83 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
6
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 44 (180 mg, 0,34 mmol) y t-butóxido potásico (116
mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 4
horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida
y el residuo se purificó por columna cromatográfica en gel de
sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol
(100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (110 mg).
Hallado: C, 58,74; H, 5,88; N, 15,66.
C_{26}H_{30}N_{6}O_{4}S requiere C, 58,74; H, 5,88; N,
15,81%.
\delta (CDCl_{3}): 1,58 (3H, t), 1,69 (3H,
t), 2,27 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,14 (4H, m), 4,40 (2H, c), 4,51
(4H, c), 7,19 (1H, d), 7,39 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,90 (1H, d),
8,42 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,88 (1H, s).
LRMS: m/z 523 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
7
Se añadió una suspensión de sodio (25 mg, 1,1
mmol) en n-propanol (1 ml) al compuesto del título
del Ejemplo 6 (80 mg, 0,15 mmol) en n-propanol (1
ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas.
Se añadió sodio (100 mg, 4,34 mmol) y n-propanol (5
ml) adicional de forma fraccionada durante 48 horas más, y a
continuación la mezcla se enfrió y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa en
gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5)
como eluyente para dar el compuesto del título (8 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,19 (3H, t), 1,58 (3H,
t), 2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,24
(2H, t), 4,48 (2H, c), 7,18 (1H, d), 7,37 (1H, m), 7,43 (2H, m),
7,86 (1H, d), 8,40 (2H, d), 8,86 (1H, s), 10,90 (1H, s).
LRMS: m/z 536 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
8
y
Ejemplo de referencia
9
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 45 (1,80 g, 3,1 mmol) y t-butóxido potásico (1,4
g, 12,4 mmol) en isopropanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 10
horas y se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. Se
añadió agua (5 ml), la mezcla se acidificó a pH 6 con ácido
clorhídrico 2 N, y se concentró a presión reducida para eliminar el
isopropanol y el precipitado resultante se filtró y se secó. Este
sólido se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice,
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a
92:8) y se repitió usando un gradiente de elución de
diclorometano:isopropanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,1 a 90:10:0,5) para
dar, después de trituración con acetato de etilo, el compuesto del
título del Ejemplo 8 (15 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t), 1,59 (6H,
d), 2,03 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,30
(2H, t), 4,62 (2H, s), 4,92 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,17 (1H, d),
7,34 (5H, m), 7,84 (1H, d), 9,00 (1H, s), 10,76 (1H, s).
LRMS: m/z 595 (M+1)^{+}.
y el compuesto del título del Ejemplo 9 (320
mg).
Hallado: C, 59,78; H, 6,21; N, 14,37.
C_{29}H_{36}N_{6}O_{5}S requiere C, 59,98; H, 6,25; N,
14,47%.
\delta (CDCl_{3}): 0,97 (3H, t), 1,64 (3H,
t), 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,10 (4H, m), 4,30
(2H, t), 4,39 (2H, c), 4,61 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,17 (1H, d),
7,34 (5H, m), 7,82 (1H, d), 8,98 (1H, s), 10,64 (1H, s).
LRMS: m/z 581 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
10
Obtenida como un sólido grisáceo (43%) a partir
del compuesto del título de la Preparación 46, usando un
procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 5, excepto que
el compuesto del título se aisló por trituración con dietil
éter.
\delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,64 (3H,
t), 1,97 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,62 (3H, s), 3,12
(4H, m), 4,30 (2H, t), 4,40 (2H, c), 7,19 (1H, d), 7,89 (1H, d),
8,82 (1H, s), 10,68 (1H, s).
LRMS: m/z 475 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
11
Se añadió gota a gota una disolución del
compuesto del título de la Preparación 40 (730 mg, 1,4 mmol) en
diclorometano (3 ml) a una disolución del compuesto del título de la
Preparación 20 (243 mg, 1,2 mmol) en piridina (10 ml), y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y se formó el azeótropo con
tolueno. El sólido naranja residual se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (99:1 a 90:10), el producto se suspendió en
diclorometano y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(25 ml) y agua (10 ml), las fases se separaron, la fase orgánica se
lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, para dar el compuesto del título como una espuma
color crema
(48 mg).
(48 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,90 (3H, t), 1,38 (6H,
d), 1,62 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,05
(4H, m), 3,26 (1H, m), 4,00 (2H, t), 4,42 (2H, c), 7,18 (1H, d),
7,92 (1H, d), 8,62 (1H, s), 10,22 (1H, s).
LRMS: m/z 521 (M+18)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
12
Se añadió el compuesto del título de la
Preparación 40 (490 mg, 1,4 mmol) a una disolución del compuesto del
título de la Preparación 21 (250 mg, 1,13 mmol) en piridina (6 ml),
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se formó el
azeótropo con tolueno y el residuo se repartió entre diclorometano
(40 ml) y una disolución de bicarbonato sódico (20 ml). Las fases se
separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite
amarillo. Una mezcla de este intermedio carboxamida, y
t-butóxido potásico (380 mg, 3,38 mmol) en isopropanol (5 ml)
se calentó a reflujo durante 18 horas, y a continuación se enfrió.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se
repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) y las fases
se separaron. La fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 2
N, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), y estos extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El producto en
bruto se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice,
usando un gradiente de elución de diclorometano:isopropanol (99:1 a
90:10) para dar el compuesto del título (60 mg).
\delta (CDCl_{3}): 0,34 (2H, m), 0,46 (2H,
m), 0,95 (3H, t), 1,30 (1H, m), 1,65 (3H, t), 1,98 (2H, m), 2,28
(3H, s), 2,51 (4H, m), 2,90 (2H, d), 3,10 (4H, m), 4,38 (4H, m),
7,18 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,83 (1H, s), 10,70 (1H, s).
LRMS: m/z 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
13
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 60 (70 mg, 0,14 mmol), morfolina (15 ml, 0,17 mmol),
triacetoxiborohidruro sódico (43 mg, 0,20 mmol) y ácido acético (10
ml, 0,17 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
diclorometano (10 ml) y una disolución de bicarbonato sódico diluido
(10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 10 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice,
usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a
94:6) y se recristalizó en acetato de etilo, para dar el compuesto
del título (30 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,63 (3H,
t), 2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,58 (4H, t), 3,09
(4H, m), 3,67 (4H, t), 4,00 (2H, s), 4,36 (4H, m), 7,16 (1H, d),
7,84 (1H, d), 9,00 (1H, s), 10,62 (1H, s).
LRMS: m/z 560 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
14
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 28 (85 mg, 0,23 mmol) en ácido clorosulfónico (264 mg,
2,3 mmol) y cloruro de tionilo (81 mg, 0,68 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un
baño de hielo, se añadió hielo (1 g), seguido de etanol (5 ml) y
N-metilpiperacina (340 mg, 3,4 mmol) y la reacción
se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por columna
cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (98:2 a 92:8) para dar el compuesto del título
(89 mg).
Hallado: C, 57,13; H, 5,81; N, 17,79.
C_{26}H_{31}N_{7}O_{4}S\cdot0,5H_{2}O requiere C, 57,13;
H, 5,90; N, 17,94%.
\delta (CDCl_{3}): 1,17 (3H, t), 2,02 (2H,
m), 2,21 (3H, s), 2,42 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,02 (4H, m), 4,23
(2H, t), 5,62 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,16 (2H, m), 7,60 (1H, m),
7,82 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,75 (1H, s), 10,73 (1H, s).
LRMS: m/z 538 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
15
Se añadió de forma fraccionada
1-ciclopentil-3-etil-6-(2-n-propoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
(WO 96/28448) (500 mg, 1,36 mmol) a ácido clorosulfónico (1,6 g,
13,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La reacción se echó en una mezcla de agua helada (30 ml) y
diclorometano
(30 ml) con agitación, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, para dar una espuma. Se añadió gota a gota N-etilpiperacina (108 mg, 0,95 mmol) a una disolución enfriada en hielo de este cloruro de sulfonilo intermedio en diclorometano (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó consecutivamente con agua (5 ml), una disolución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título (81 mg).
(30 ml) con agitación, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, para dar una espuma. Se añadió gota a gota N-etilpiperacina (108 mg, 0,95 mmol) a una disolución enfriada en hielo de este cloruro de sulfonilo intermedio en diclorometano (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó consecutivamente con agua (5 ml), una disolución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título (81 mg).
Hallado: C, 59,30; H, 7,06; N, 15,48.
C_{27}H_{38}N_{6}O_{4}S requiere C, 59,75; H, 7,06; N,
15,48%.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,19 (3H,
t), 1,38 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,02 (4H, m), 2,16 (4H, m), 2,40
(2H, c), 2,54 (4H, m), 2,98 (2H, c), 3,10 (4H, m), 5,25 (2H, t),
5,18 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,84 (1H, s), 10,70 (1H,
s).
LRMS: m/z 543 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
16
Obtenida (19%) a partir del compuesto del título
de la Preparación 29, usando el procedimiento del Ejemplo 14.
\delta (CDCl_{3}): 1,14 (3H, t), 2,00 (2H,
m), 2,22 (3H, s), 2,44 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,02 (4H, m), 4,22
(2H, t), 5,54 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,62 (1H, m),
7,82 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,94 (1H, s), 10,52 (1H, s).
LRMS: m/z 538 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
17
Obtenida (59%) a partir del compuesto del título
de la Preparación 30, usando el procedimiento del Ejemplo 14.
Hallado: C, 53,65; H, 5,48; N, 20,63.
C_{24}H_{28}N_{8}O_{4}S\cdot0,8H_{2}O requiere C, 53,48;
H, 5,54; N, 20,79%.
\delta (CDCl_{3}): 1,22 (3H, t), 2,06 (2H,
m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,19 (3H, s), 4,30
(2H, t), 7,18 (1H, d), 7,38 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,90 (2H, d),
9,05 (1H, s).
LRMS: m/z 525 (M+1)^{+}.
Se añadió t-butóxido potásico (103 mg, 0,9
mmol) a una suspensión del compuesto del título de la Preparación 55
(170 mg, 0,3 mmol) en etanol (5 ml) y la reacción se agitó a 100ºC
en un recipiente sellado durante 5 horas. La mezcla de reacción
enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
columna cromatográfica en gel de sílice, usando
diclorometano:metanol (85:15) como eluyente, para dar el compuesto
del título como un sólido pardo (130 mg).
Hallado: C, 51,32; H, 5,31; N, 21,90.
C_{24}H_{29}N_{9}O_{4}S\cdot1,4H_{2}O requiere C, 51,04;
H, 5,67; N, 22,32%.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,62 (6H,
m), 2,42 (2H, c), 2,59 (4H, m), 3,18 (4H, m), 4,61 (2H, c), 4,80
(2H, c), 8,61 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,13 (1H, s), 10,00 (1H, s),
10,92 (1H, s).
LRMS: m/z 540 (M+1)^{+}.
Obtenida (45%) a partir del compuesto del título
de la Preparación 56, usando un procedimiento similar a aquel
descrito en el Ejemplo 18, pero usando acetato de etilo:metanol
(90:10) como eluyente cromatográfico.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (6H, m), 1,62 (3H,
t), 2,08 (2H, m), 2,43 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,17 (4H, m), 4,55
(2H, t), 4,81 (2H, c), 8,61 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,14 (1H, s),
9,99 (1H, s), 10,90 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo
18 (80 mg, 0,15 mmol) y t-butóxido potásico (50 mg, 0,44
mmol) en isopropanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas.
La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el
sólido pardo residual se purificó por columna cromatográfica en gel
de sílice, usando acetato de etilo:metanol (90:10) como eluyente,
para dar el compuesto del título (30 mg).
Hallado: C, 53,22; H, 5,77; N, 21,60.
C_{25}H_{31}N_{9}O_{4}S\cdot0,5H_{2}O\cdot0,2C_{2}H_{5}O_{2}
CH_{3} requiere C, 53,40; H, 5,84; N, 21,72%.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,60 (9H,
m), 2,43 (2H, c), 2,59 (4H, m), 3,18 (4H, m), 4,60 (2H, c), 5,76
(1H, m), 8,61 (1H, s), 8,74 (2H, m), 9,14 (1H, s), 9,99 (1H, s),
11,01 (1H, s).
LRMS: m/z 554 (M+1)^{+}.
Obtenida (38%) a partir del compuesto del título
de la Preparación 57, usando un procedimiento similar a aquel
descrito en el Ejemplo 18, pero usando acetato de etilo:metanol
(95:5) como eluyente cromatográfico.
\delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,56 (6H,
m), 2,40 (2H, c), 2,56 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,46 (2H, c), 4,76
(2H, c), 7,38 (1H, m), 7,43 (2H, m), 8,39 (2H, d), 8,66 (1H, s),
9,07 (1H, s), 10,78 (1H, s).
LRMS: m/z 539 (M+2)^{+}.
Una mezcla de
bis(trimetilsilil)amida de potasio (359 mg, 1,8 mmol)
en 2-metoxietanol (20 ml) se calentó a 90ºC durante
30 minutos, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió el compuesto del título del Ejemplo 21 (200 mg, 0,36 mmol) y
la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y se dejó enfriar.
La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se repartió
entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20
ml), las disoluciones orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron a presión reducida. El residuo
se purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando
diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para dar el compuesto
del título (105 mg).
Hallado: C, 56,83; H, 5,88; N, 16,99.
C_{27}H_{33}N_{7}O_{5}S requiere C, 57,13; H, 5,86; N,
17,27%.
\delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,59 (3H,
t), 2,42 (2H, c), 2,58 (4H, m), 3,17 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,88
(2H, t), 4,51 (2H, c), 7,39 (1H, m), 7,45 (2H, m), 8,40 (2H, m),
8,70 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,92 (1H, s).
LRMS: m/z 568 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 58 (940 mg, 1,57 mmol) y etóxido sódico (272 mg, 4,0
mmol) en etanol (25 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La
mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (25 ml), y la mezcla
se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, para dar el compuesto del título (767 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,55 (6H,
m), 2,39 (2H, c), 3,12 (4H, m), 4,40 (2H, c), 4,75 (4H, m), 4,85
(2H, s), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s),
10,69 (1H, s).
LRMS: m/z 582 (M+1)^{+}.
Se añadió ácido fórmico (1,5 ml) a una mezcla del
compuesto del título del Ejemplo 23 (750 mg, 1,3 mmol) y paladio
sobre carbono al 10% (750 mg) en acetato de etilo (15 ml), y la
reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de
Arbocel, el lecho del filtro se lavó con agua (30 ml) y acetato de
etilo (30 ml), y el filtrado se basificó usando una disolución de
hidróxido sódico 2 N. Las fases se separaron, la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y las disoluciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se trituró con éter, para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (375 mg).
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,54 (3H,
t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, c), 2,57 (4H, m), 3,16 (4H, m), 4,42
(2H, c), 4,60 (1H, t), 4,79 (2H, c), 4,92 (2H, d), 8,70 (1H, s),
9,08 (1H, s), 10,88 (1H, s).
LRMS: m/z 492 (M+1)^{+}.
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 61 (253 mg, 0,46 mmol) y
bis(trimetilsilil)amiduro potásico (110 mg, 0,55 mmol)
en etanol (10 ml) se calentó en un recipiente sellado a 110ºC
durante 18 horas, y a continuación se enfrió. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en
diclorometano (30 ml), la disolución se lavó con agua (20 ml), y el
pH de la mezcla se ajustó a 8 usando ácido clorhídrico. Las fases se
separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se
purificó por columna cromatográfica en gel de sílice, usando un
gradiente de elución de diclorometano saturado con amoniaco
0,88:metanol (100:0 a 96,4:0,4), para dar el compuesto del título
como una espuma blanca (210 mg).
Hallado: C, 56,51; H, 6,71; N, 18,16.
C_{25}H_{35}N_{7}O_{4}S requiere C, 56,69; H, 6,66; N,
18,51%.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,38 (3H,
t), 1,59 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,16 (4H, m), 2,42
(2H, c), 2,57 (4H, m), 2,99 (2H, c), 3,15 (4H, m), 4,77 (2H, c),
5,19 (1H, m), 8,68 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,62 (1H, s).
LRMS: m/z 530 (M+1)^{+}.
Se encontró que los compuestos de la invención
tienen actividades in vitro como inhibidores de la PDE 5 de
GMPc con valores de CI_{50} inferiores a 100 nM
aproximadamente.
La Tabla siguiente ilustra las actividades in
vitro para una gama de compuestos de la invención como
inhibidores de la PDE 5 de GMPc.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ejemplo \+ \hskip2.5cm \+ CI _{50} (nM)\cr 18 \+ \+
8,10\cr 19 \+ \+ 7,67\cr 21 \+ \+
4,60\cr}
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula IA, o de fórmula
IB:
en las
que:
R^{1} representa alquilo
C_{2-5} lineal o cíclico, Het o Hetalquilo
C_{1-3}, en los que en los dos últimos casos, Het
representa un anillo aromático de seis miembros que contiene uno o
dos átomos de nitrógeno;
R^{2} representa un alquilo
C_{1-4} cíclico, acíclico o cíclico en parte,
lineal o ramificado (cuyo grupo alquilo está opcionalmente terminado
en OH), Hetalquilo C_{1-3} (en el cual Het
representa un grupo heterocíclico de seis miembros que contiene uno
o dos átomos de nitrógeno), arilalquilo C_{1-3}
(cuyo grupo alquilo está opcionalmente interrumpido por un átomo de
O), arilo o Het (en el cual Het representa un grupo heterocíclico de
seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno);
R^{3} representa un alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente
terminado en OH u O-metilo;
R^{4} representa SO_{2}NR^{12}R^{13};
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, representan
4-R^{14}-piperacinilo, en la cual
R^{14} representa alquilo C_{1-6},
opcionalmente terminado en OH; y
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10a}, R^{10b}, R^{11a} y R^{11b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6}; y
el término "arilo" significa un grupo
aromático carbocíclico de seis a diez miembros, el cual está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre arilo, alquilo C_{1-6}, Het, halo, ciano,
nitro, OR^{5}, C(O)R^{6},
C(O)OR^{7}, C(O)NR^{8}R^{9},
NR^{10a}R^{10b}, SO_{2}NR^{11a}R^{11b} y
N(H)SO_{2}R^{11a};
o una de sus sales o solvatos farmacéutica, o
veterinariamente, aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} representa un alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, opcionalmente terminado en OH u
O-metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que R^{1} representa etilo,
n-propilo o ciclopentilo,
pirimidin-2-ilo o
-CH_{2}-(piridin-2-ilo).
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicacionesprecedentes, en el que R^{2} representa metilo,
hidroximetileno, etilo, propilo o ciclopropilmetilo,
-CH_{2}-(piridin-2-ilo),
-CH_{2}-(pirimidin-2-ilo),
-CH_{2}-(morfolinilo),
-CH_{2}-(piracin-2-ilo), bencilo,
-CH_{2}OCH_{2}-fenilo, fenilo o
piracin-2-ilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} representa un
alquilo C_{2-3} lineal o ramificado,
opcionalmente terminado en OCH_{3}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{12} y R^{13}, junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan
4-R^{14}-piperacinilo, en la que
R^{14} representa alquilo C_{1-3} opcionalmente
terminado en OH.
7. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como sustancia
farmacéutica.
8. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento para
animales.
9. Una formulación que comprende un compuesto
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6
mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o
veterinariamente aceptable.
10. Una formulación según la reivindicación 9,
que es una formulación farmacéutica.
11. Una formulación según la reivindicación 9,
que es una formulación veterinaria.
12. El uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una
afección médica para la cual se desea la inhibición de la PDE 5 de
GMPc.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la
afección es la disfunción eréctil masculina, disfunción sexual
femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática
benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia,
angina variante estable e inestable (Prinzmetal), hipertensión,
hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva,
ateroesclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica,
afecciones de permeabilidad de los vasos sanguíneos, asma crónica,
bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, una
enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad del
intestino, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki,
tolerancia al nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía diabética
periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia
respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, metástasis
cancerosa o calvicie.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IA, o de fórmula IB, como se define en la
reivindicación 1, que comprende:
(a) la ciclación de un compuesto correspondiente
de fórmula IIA, o de IIB, respectivamente:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación
1;
(b) la ciclación de un compuesto correspondiente
de fórmula VA, o de VB, respectivamente:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación
1;
(c) hacer reaccionar un compuesto correspondiente
de fórmula VIIA, o de VIIB, respectivamente:
en las que Y es halo y R^{1},
R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1 con un
compuesto de fórmula
VIII:
VIIIR^{12}R^{13}NH
en la que R^{12} y R^{13} son
como se define en la reivindicación
1;
(d) para los compuestos de fórmulas IA y IB, en
las que R^{2} representa alquilo C_{1-4},
Hetalquilo C_{1-3} o arilalquilo
C_{1-3}, hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula XVIA, o de fórmula XVIB,
respectivamente:
en las que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son como se define en la reivindicación 1, con o bien un
compuesto organometálico de fórmula R^{2a}M, en la que M
representa Li o MgHal, Hal representa halo y R^{2a} representa un
grupo que proporciona el grupo R^{2} pertinente tras la reacción
con el grupo -C=O que está unido al anillo pirazol, seguido de la
desoxigenación del alcohol secundario resultante, o por aminación
reductora usando un compuesto básico que proporciona un grupo
R^{2} tras la reacción con el grupo -C=O que está unido al anillo
pirazol;
(e) para los compuestos de fórmulas IA y IB en
las que R^{2} representa CH_{2}OH, la desprotección de un
compuesto correspondiente de fórmula XVIIA, o de fórmula XVIIB,
respectivamente:
en las que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son como se define en la reivindicación 1 y R^{15}
representa un grupo protector
alcohol.
(f) para los compuestos de fórmula IA o IB en las
que R^{1} representa alquilo C_{2-5}, o
Hetalquilo C_{1-3}, la alquilación de un compuesto
correspondiente de fórmula IA, o de fórmula IB, respectivamente, en
las que R^{1} representa H;
(g) la conversión, eliminación o introducción de
un sustituyente sobre un grupo arilo, o un Het, en, o sobre la
unidad piridinilo, o pirazolo, de un compuesto de fórmula IA o
IB;
(h) la conversión de un grupo R^{3} a otro por
intercambio de alcóxido;
(i) para los compuestos de fórmula IA o IB en los
que R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, forman un grupo
4-R^{14}-piperacinilo en el cual
R^{14} representa alquilo C_{1-6}, la
alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en
las que R^{14} representa hidrógeno; o
(j) la desprotección de un derivado protegido de
un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB.
15. Un compuesto de fórmula IIA, o de fórmula
IIB, como se define en la reivindicación 14.
16. Un compuesto de fórmula VA, o de fórmula VB,
como se define en la reivindicación 14.
17. Un compuesto de fórmula VIIA, o de fórmula
VIIB, como se define en la reivindicación 14.
18. Un compuesto de fórmula XVIA, o de fórmula
XVIB, como se define en la reivindicación 14.
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