TW202406565A - 含有具有ｍｍｐ２抑制作用之化合物作為有效成分之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有具有MMP2抑制作用的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，其由下述式[IX]所表示的化合物為代表，是對肺之炎症及纖維症之預防或治療有用的新穎治療藥。

Description

含有具有ＭＭＰ２抑制作用之化合物作為有效成分之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥
本發明是有關於一種肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，具體而言，是有關於一種含有具有基質金屬蛋白酶2(以下有時適當地記載為「MMP2」)抑制作用之化合物作為有效成分之肺之炎症及纖維症之新穎的預防或治療藥，更具體地說，是有關於一種含有具有MMP2抑制作用之化合物作為有效成分之急性呼吸窘迫症候群(以下有時適當地記載為「ARDS」)及特發性肺纖維症(以下有時適當地記載為「IPF」)之新穎的預防或治療藥。
已報告下述式[I’]所表示的化合物(以下有時適當地記載為「化合物[I’]」)或其藥學上可接受的鹽，其具有MMP2抑制作用(專利文獻1)。該化合物的特徵在於，具有MMP2選擇性抑制作用，有望用於癌症疾病、器官纖維症或與癌症疾病或器官纖維症相關的症狀之預防或治療的用途。 但是，關於該化合物，並未揭示本發明提及之肺之炎症及纖維症之預防或治療中的用途。
其中，在醫藥品中，從安全及有效治療的觀點考慮，有效成分較佳為對目標具有高度選擇性。特別是，對於存在於生物體內之20種以上的MMPs，長期以來一直在研究、開發廣泛作用於所有MMPs的化合物，但仍期望創造出選擇性作用於特定MMPs的化合物。
肺是存在於胸腔內的器官，由左肺的2個葉及右肺的3個葉組成，各葉又進一步細分為形成肺小葉。進一步地，肺泡在肺小葉中形成，通過在肺泡周圍流動的毛細血管進行氧氣及二氧化碳的氣體交換，在維持生命發揮著重要作用。因此，肺功能的降低不僅會影響整個呼吸系統，還會影響身體的水分代謝、血液循環等。可能引起如特發性間質性肺炎、特發性肺纖維症(IPF)、塵埃入肺病、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺水腫、細菌性肺炎、病毒性肺炎、非典型肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血壓症等之與生命預後密切相關的肺功能降低。 ALI及ARDS是因為各種基礎疾病而發症的透過性亢進型肺水腫，特別是當出現高度的低氧血症的情況下被定義為ARDS。呼吸管理以缺氧症的改善作為目的是治療的中心方法，但仍未存在根本的治療方法，死亡率也高達40~50%，因此對有效治療藥物的需求非常高。 IPF是一種以慢性且進展性之纖維化及形成蜂巢肺為特徵的肺部疾病，診斷後的平均生存期間為約3年左右。由於IPF是不可逆的肺纖維化而無法期待被治癒，以抑制進展作為治療的目的，但現時點沒有可以強力推薦的藥劑，對有效治療藥物的需求非常高。
其中，已報告關於作為非選擇性MMP抑制劑之一的「化學修飾的四環黴素衍生物『CMT3』(注意的是，有時記載為『Col-3』或『Incyclinide』)」與ARDS相關(專利文獻2及非專利文獻1~3)。該報告指出，ARDS 與嗜中性球的肺浸潤及彈性蛋白酶及MMP(MMP2、MMP9)的活性有關。但是，沒有關於單獨僅抑制MMP2的報告。 同樣地，已報告關於作為非選擇性MMP抑制劑之一的「四環黴素衍生物『doxycycline』(注意的是，其鹽酸鹽半乙醇化物0.5水合物有時記載為『DOXY』)」與IPF相關(非專利文獻4)。該報告指出，IPF與細胞中成長因子及MMP2等之表現抑制有關。但是，沒有關於單獨僅抑制MMP2的報告。 注意的是，已報告MMP9基因缺陷小鼠中，肺泡腔中嗜中性球的浸潤未被抑制(非專利文獻5)。另一方面，MMP2基因缺陷小鼠存在肺形成異常的問題，研究沒有進展(非專利文獻6)。
那麼，作為具有MMP2選擇性抑制作用之化合物，例如已有相關報告：由前述的「由式[I’]所表示的化合物」、10個天然胺基酸所組成之胜肽化合物「β-類澱粉前驅物蛋白質(IIe-Ser-Tyr-Gly-Asn-Asp-Ala-Leu-Met-Pro；有時記載為『APP-IP』)、「((4-(4-(Methanesulfonamido) phenoxy)phenylsulfonyl)methyloxirane」(有時記載為『MMP-2 Inhibitor II』)」、「((2-((Isopropoxy)-(1,1 ’-biphenyl-4-ylsulfonyl)-amino))-N-hydroxyacetamide」(有時記載為『MMP-2 Inhibitor III』)」(非專利文獻7~11)。但是，沒有關於這些化合物對ARDS、IPF有效的報告。 [先前技術文獻]
[專利文獻1]WO2021/090959 [專利文獻2]日本專利特表2006-508128 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Drugs of the Future, 2007, 32(3), 209. [非專利文獻2] Circulation, 1999, 100(4), 400-406. [非專利文獻3] Shock, 2005, 24(4), 348-356. [非專利文獻4] Respiration, 2011, 81, 420-430. [非專利文獻5]Am J Respir Cell Mol Biol, 2018, 59(3), 363-374. [非專利文獻6] J Cell Sci, 2002, 115(Pt 4), 839-848. [非專利文獻7] J Biol Chem, 2008, 283(15), 10068-10078. [非專利文獻8] J Biol Chem, 2011, 286(38), 33236-33243. [非專利文獻9] J Biol Chem, 2013, 288(13), 9066-9076. [非專利文獻10] J Biol Chem, 2005, 280(40), 33992-34002. [非專利文獻11] Bioorg Med Chem, 2004, 12(9), 2441-2450.
[發明所欲解決之課題]
本發明的目的是提供一種對肺之炎症及纖維症之新穎的預防或治療藥以及其預防或治療方法。更具體地，提供一種對ARDS及IPF有效之新穎的預防或治療藥以及其預防或治療方法。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決前述問題經過深入研究之結果發現，由式[IX]所表示的化合物(以下有時適當地記載為「化合物[IX]」)，在ARDS及IPF的動物模型中，發現具有使BALF中總細胞數降低之期望的治療效果，並且基於這些新發現從而完成了本發明。同樣地，由式[IX]所表示的化合物在IPF的動物模型中，發現具有降低肺中膠原蛋白量之期望的治療效果，並且基於這些新發現從而完成了本發明。
亦即，本發明的態樣如下所述。
(1)作為本發明的一個態樣， 提供一種含有具有MMP2抑制作用的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，為肺之炎症及纖維症之預防或治療藥。
(2)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為由下述式[I’]所表示的化合物：
(在上述式[I’]中， AA 1為Asp、 β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA 2為選自由： Ala； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]、[IV-12]、[IV-13]所表示的基； 由下述式[IV-27]所表示的基； Pro；及由下述式[II-1]、[II-2]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團，
其中，R AA2為羥基或胺基， 此外，AA 1及AA 2可以一起為由下述式[IV-32]所表示的結構，
AA 3為選自由： Val；Leu；Ile；由下述式[IV-2]所表示的基； Phe；Trp； Tyr；Lys；由下述式[IV-3]、[IV-4]、[IV-5]所表示的基；及 由下述式[IV-9]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團，
AA 4為選自由： 單鍵； Gly；(d)-Ala；(N-Me)Ala；(N-Me)Val；(N-Me)Leu；(N-Me)Ile； Pro；(d)-Pro； (N-Me)Phe；(d)-Phe； (N-Me)Tyr；(d)-Tyr； (N-Me)Ser；(d)-Ser；homoSer；(d)-Thr； Met；(N-Me)Met； (N-Me)Asp；Glu；(N-Me)Glu；(d)-(N-Me)Glu；homoGlu； (N-Me)Asn； (N-Me)Arg；(d)-Arg； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]所表示的基； Lys；及(N-Me)Lys所組成的群組中的至少1種的基團，
其中，當AA 4為Lys的情況下， 該Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代， AA 5為選自由： 單鍵； Ala；由下述式[IV-1]所表示的基； 由下述式[IV-27]、[IV-28]、[IV-29]所表示的基； Pro；(d)-Pro；β-homoPro；homoPro；由下述式[II-1 ’]所表示的基； Phe；His； Thr； Arg；(d)-Arg； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]所表示的基； Lys；(d)-Lys； β-Ala；(N-Me)-β-Ala；GABA；Ape；Acp； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基； 由下述式[IV-25]及[IV-26]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團，
W 1為-L 1-或-L 1’-L 1 ”-， L 1為單鍵， L 1’為選自由： 單鍵； β-Ala；GABA；(N-Me)GABA；Ape；Acp； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基； 由下述式[IV-23]及[IV-24]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團，
L 1 ”為選自由： 單鍵； Gly；(N-Me)Gly； Ala；(N-Me)Ala；(d)-Ala；Val；(N-Me)Val；(N-Me)Leu；(N-Me)Ile； 由下述式[IV-27]所表示的基； Pro；(d)-Pro；homoPro；Phe；(N-Me)Phe；(d)-Phe； His；(d)-His；Trp；(N-Me)Trp；(d)-Trp； Tyr；(N-Me)Tyr；(d)-Tyr； (d)-Ser；homoSer；Thr；(N-Me)Thr；(d)-Thr； Cys；(d)-Cys；Met；(N-Me)Met； (N-Me)Asp；Glu；(N-Me)Glu；(d)-Glu； Asn；(N-Me)Asn；(d)-Asn；Gln；(N-Me)Gln；(d)-Gln； Arg；(N-Me)Arg；(d)-Arg；Cit；(d)-Cit； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]所表示的基； Lys；(N-Me)Lys；(d)-Lys；由下述式[IV-14]所表示的基； β-Ala； β-Asp；β-(d)-Asp； 由下述式[III-6]及[III-7]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團，
其中，當L 1 ”為Lys或(d)-Lys的情況下， 該Lys及(d)-Lys的側鏈的胺基可以由下述式[VII-1]所表示的基取代，
前述式[VII-1]中， FA N為末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基， AA N5為： 單鍵； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； γ-Glu；或 由下述式[IV-24]所表示的基，
AA N4為： 單鍵； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys；或 由下述式[IV-24]所表示的基，
AA N3為： 單鍵； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； γ-Glu；或 由下述式[IV-24]所表示的基，
AA N2為： 單鍵；或 (d)-Lys， AA N1為： 單鍵；或 (d)-Lys， 此外，當L 1 ”表示為Glu且AA 3表示為Lys的情況下， 前述式[I’]所表示的化合物可以如下述式[I’-α]所表示，該2個胺基酸的側鏈的官能基可以分別與L 3鍵結而共同形成環狀結構， 其中，L 3為Gly、β-Ala或GABA，
L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為： 單鍵； C 1-3烷二基； C 2-3烯二基； 乙炔二基； 式-O-； 式-C(=O)-；式-C(=O)-NH-；或 三唑二基， L 2為單鍵， 環A為芳香環或雜芳香環， R A1、R A2獨立地為： 氫原子； 鹵素原子； C 1-6烷基；或 C 1-6烷氧基， 環B為： 芳基或雜芳基， R B1、R B2、R B3獨立地為： 氫原子； 胺甲醯基； 氰基； 鹵素原子； C 1-6烷基(該C 1-6烷基中可以經1個羥基取代)；鹵代C 1-6烷基； C 1-6烷氧基(該C 1-6烷氧基中可以經1個羥基取代)；鹵代C 1-6烷氧基； C 1-6烷基羰基； C 1-6烷基羰胺基； 單C 1-6烷胺羰基；二C 1-6烷胺羰基 (該單C 1-6烷胺羰基及二C 1-6烷胺羰基中的烷基可以經選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所組成的群組中的1個基團取代)； C 1-6烷基磺醯基；或 芳基， W C為單鍵或由1~3個胺基酸所組成的連接子， 其中，形成該連接子之1~3個胺基酸各自為選自由： Gly； Pro； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； β-Ala；GABA；以及Ape所組成的群組中相同或不同的胺基酸， 其中，當W C所表示的基包含Lys或(d)-Lys的情況下， 該Lys及(d)-Lys的側鏈之胺基可以被：末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基；Lys(該Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)；或 (d)-Lys(該(d)-Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)取代， R C為：式-OH；式-NH 2； C 1-6烷胺基(該C 1-6烷胺基的C 1-6烷基可以被選自由羥基、胺基、C 1-6烷氧基及包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基所組成的群組中的1個基取代)；或 包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基(該包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基可以被選自由羥基、胺基及C 1-6烷基(該C 1-6烷基可以經1個胺甲醯基取代)所組成的群組中的1個基取代，並且，該包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基中，其中2個碳原子可以C 1-4烷二基橋聯))。
(3)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)或(2)所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， W c為： 單鍵； Pro； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； β-Ala；GABA；Ape； Gly-(d)-Lys；Gly-(d)-Lys-(d)-Lys；Gly-(d)-Lys-(d)-Arg；Gly-(d)-Arg-(d)-Lys； Lys-Lys；(d)-Lys-(d)-Lys；(d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys； Arg-Arg；(d)-Arg-(d)-Arg；(d)-Arg-(d)-Lys； Lys-(d)-Lys-(d)-Lys；(d)-Lys-Lys-(d)-Lys；(d)-Lys-(d)-Lys-Lys； β-Ala-(d)-Lys；β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg；β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys；或β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg， 其中，當W C所表示的基包含Lys的情況下， 該Lys的側鏈之胺基可以被：末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基；或 (d)-Lys(該(d)-Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)取代的化合物。
(4)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(3)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， 環A為苯環、噻吩環或吡啶環， R A1、R A2獨立地為： 氫原子；或 鹵素原子， 環B為： 苯基、噁唑基、噻二唑基、吡啶基或苯并呋喃基， R B1、R B2、R B3獨立地為： 氫原子； 胺甲醯基； 氰基； 鹵素原子； C 1-6烷基(該C 1-6烷基中可以經1個羥基取代)；鹵代C 1-6烷基； C 1-6烷氧基(該C 1-6烷氧基中可以經1個羥基取代)；鹵代C 1-6烷氧基； C 1-6烷基羰基； 單C 1-6烷胺羰基；二C 1-6烷胺羰基 (該單C 1-6烷胺羰基及二C 1-6烷胺羰基中的烷基可以被選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所組成的群組中的1個基團取代)；或 C 1-6烷基磺醯基， R C為：式-OH；式-NH 2； C 1-6烷胺基(該C 1-6烷胺基的C 1-6烷基可以被選自由羥基、胺基、C 1-6烷氧基及嗎啉基所組成的群組中的1個基取代)； 四氫氮唉基；吡咯啶基；哌啶基；嗎啉基；或哌嗪基(該四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基可以被選自由羥基、胺基及C 1-6烷基(該C 1-6烷基可以被1個胺甲醯基取代)所組成的群組中的1個基團取代， 並且，該四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基中，其中2個碳原子可以與C 1-4烷二基交聯)的化合物。
(5)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(4)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， 環A為苯環， 環B是苯基， L 1 ”為選自由： 單鍵； Gly；(N-Me)Gly； Ala；(N-Me)Ala；(d)-Ala；Val；(N-Me)Val；(N-Me)Leu；(N-Me)Ile； 由下述式[IV-27]所表示的基； Pro；(d)-Pro；homoPro；Phe；(N-Me)Phe；(d)-Phe； His；(d)-His；Trp；(N-Me)Trp；(d)-Trp； Tyr；(N-Me)Tyr；(d)-Tyr； (d)-Ser；homoSer；Thr；(N-Me)Thr；(d)-Thr； Cys；(d)-Cys；Met；(N-Me)Met； (N-Me)Asp；Glu；(N-Me)Glu；(d)-Glu； Asn；(N-Me)Asn；(d)-Asn；Gln；(N-Me)Gln；(d)-Gln； Arg；(N-Me)Arg；(d)-Arg；Cit；(d)-Cit； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]所表示的基； Lys；(N-Me)Lys；(d)-Lys；由下述式[IV-14]所表示的基； β-Ala； β-Asp；β-(d)-Asp； 由下述式[III-6]及[III-7]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團的化合物，
W c為： 單鍵； Pro； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； β-Ala；GABA；Ape； Gly-(d)-Lys；Gly-(d)-Lys-(d)-Lys；Gly-(d)-Lys-(d)-Arg；Gly-(d)-Arg-(d)-Lys； Lys-Lys；(d)-Lys-(d)-Lys；(d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys； Arg-Arg；(d)-Arg-(d)-Arg；(d)-Arg-(d)-Lys； Lys-(d)-Lys-(d)-Lys；(d)-Lys-Lys-(d)-Lys；(d)-Lys-(d)-Lys-Lys； β-Ala-(d)-Lys；β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg；β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys；或β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg。
(6)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(5)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， AA 2為選自由由下述式[II-1]所表示的基；及 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]及[IV-12]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團的化合物，
其中，R AA2為胺基； AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp； AA 4為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu； AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro； W C為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys； R C為式-OH或式-NH 2。
(7)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(6)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， W 1為-L 1’-L 1 ”-； L 2為單鍵； AA 1為Asp； L 1’為選自由β-Ala、GABA、Ape、Acp、由下述式[IV-23]及[IV-24]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團的化合物，
L 1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或GIu； L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-； L N2為式-O-或式-C(=O)-NH-； R A1、R A2各自為氫原子； R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基。
(8)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(6)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， W 1為-L 1-，其中L 1為單鍵； L 2為單鍵； AA 1為β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu； AA 2為選自由由下述式[II-1]所表示的基； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]及[IV-12]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團的化合物，
其中，R AA2為胺基； AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp； AA 4為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu； AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro； L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-； L N2為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-； R A1、R A2各自為氫原子； R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基。
(9)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(5)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 前述式[I’]所表示的化合物為： 由下述式[I]所表示的化合物，其中
前述式[I]中， AA 1為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu； AA 2為由下述式[II-1]或式[II-2]所表示的基；
其中，R AA2為羥基或胺基； AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp； AA 4為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu； AA 5為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp； L 1為單鍵； L 2為單鍵； L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-； L N2為單鍵、C 1-3烷二基、式-O-或式-C(=O)-NH-； R A為氫原子、鹵素原子、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； R B為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； L C為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys； R C為式-OH或式-NH 2。
(10)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(6)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為： 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， AA 1為Asp、β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu； AA 2為選自由由下述式[II-1]所表示的基； 由下述式[IV-7]及[IV-9]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團的化合物，
其中，R AA2為胺基； AA 3為Val、Leu或Ile； AA 4為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu； AA 5為Ape或β-homoPro； W 1為-L 1-或-L 1 ’-L 1 ”-； 其中， L 1為單鍵； L 1 ’為GABA或Ape； L 1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu； L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-； L N2為式-O-或式-C(=O)-NH-； R A1、R A2各自為氫原子， R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； W C為單鍵或(d)-Lys； R C為式-NH 2。
(11)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(6)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為選自由下述化合物所組成的群組中的化合物或其藥學上可接受的鹽：
(12)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(11)中任一所述之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為由下述式[IX]所表示的化合物：
(13)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(12)中任一所述之預防或治療藥，其中肺之炎症及纖維症為選自由急性呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維症、間質性肺炎、細菌性肺炎及病毒性肺炎所組成的群組中的至少1種的疾病。
(14)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(13)中任一所述之預防或治療藥，其中，肺之炎症及纖維症為急性呼吸窘迫症候群。
(15)作為本發明的一個態樣， 提供一種如(1)~(13)中任一所述之預防或治療藥，其中，肺之炎症及纖維症為特發性肺纖維症。
(16)作為本發明的一個態樣， 提供一種肺之炎症及纖維症之預防或治療的方法，包含將治療有效量的具有MMP2抑制作用的化合物或其藥學上可接受的鹽投予患者。 [發明的效果]
根據本發明，可以提供一種含有具有MMP2抑制作用之化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分之肺之炎症及纖維症的優異的預防或治療藥。
以下，對本說明書中記載的符號、用語等的含義進行說明，同時對本發明進行詳細說明，但本發明並不特別限定於所例示的內容。
在本說明書中，所謂的「胺基酸」廣義上是指具有胺基及羧基之兩者官能基的有機化合物。另一方面，狹義上(特別是在生物化學領域)是指作為生體的蛋白質之構成單元「α-胺基酸」(該α-胺基酸是在鍵結有羧基的碳(α碳)上也鍵結有胺基的胺基酸)。 作為本說明書中的胺基酸例如可列舉：天然蛋白質原性L-胺基酸；天然非蛋白質原性胺基酸；非天然胺基酸。其中，作為非天然胺基酸，可列舉：天然蛋白質原性L-胺基酸的D型；經化學修飾的胺基酸突變體或衍生物等的胺基酸；及由化學合成之具有本技術領域習知的胺基酸特徵之性質的化合物等。 在本說明書中，例如，當「胺基酸」的名稱沒有如3文字標示、1文字標示等般記載為縮寫的情況下，表示包含L型、D型或其兩者的胺基酸。 在本說明書中，當「胺基酸」的名稱被縮寫為3文字標示、1文字標示的情況下，表示為L型的胺基酸。有時會在「胺基酸」之前添加「L」、「l」以明確表明為L型的胺基酸。 在本說明書中，當在「胺基酸」之前添加「D」、「d」的情況下，表示為D型胺基酸。 在本說明書中，所謂的「天然蛋白質原性L-胺基酸」是指構成蛋白質之天然存在的L型胺基酸，例如可列舉：Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Trp、Tyr、Ser、Thr、Met、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln、Lys、Arg等。 在本說明書中，所謂的「天然蛋白質原性L-胺基酸的D型」是指前述天然蛋白質原性L-胺基酸的鏡像異構物。除甘胺酸以外之天然蛋白質原性L-胺基酸至少具有一個不對稱碳原子，並且具有光學的活性。這些胺基酸的結構按照甘油醛的L型、D型結構來區別為L型、D型。 注意的是，天然蛋白質原性L-胺基酸以外的胺基酸中，也可以存在D型的胺基酸。 在本說明書中，所謂的「天然非蛋白質原性胺基酸」是指，不構成蛋白質之天然存在的胺基酸，例如可列舉：L-正白胺酸(以下有時記載為Nle。注意的是，以下在本說明書中以「括號的併記」來表示縮寫。)、β-丙胺酸(β-Ala)，L-鳥胺酸(Orn)等。 注意的是，當天然非蛋白質原性胺基酸具有不對稱碳原子的情況下，該胺基酸存在有L型及D型。此外，天然非蛋白質原性胺基酸以外的胺基酸也可能以L型及D型存在。 在本說明書中，所謂的「非天然胺基酸」是指，不構成蛋白質且主要是人工製造的胺基酸，是指前述的「天然蛋白質原性L-胺基酸及天然非蛋白質原性胺基酸」以外的胺基酸。作為非天然胺基酸，例如可列舉：天然蛋白質原性L-胺基酸的D型(D-Cys、D-Ser等)；α-甲胺基酸(2-胺基異丁酸(Aib)等)；側鏈具有額外的亞甲基之胺基酸(L-β-高脯胺酸(β-Hep或β-homoPro)、L-高絲胺酸(Hes或homoSer)、L-高半胱胺酸(Hec或homoCys)、L-高脯胺酸(homoPro)、L-高麩胺酸(homoGlu)等的「高(homo)」胺基酸)；側鏈中的羧酸官能基胺基酸被磺酸基取代的胺基酸(L-半胱胺酸等)；胺基酸突變體或衍生物等的經化學修飾的胺基酸(羥基脯胺酸、L-2,3-二胺基丙酸(Dap)、L-2,4-二胺基丁酸(Dab)、N-甲基甘胺酸等)；以及由化學合成之具有本技術領域習知的胺基酸特徵之性質的化合物(4-胺基苯甲酸等)等。 注意的是，當非天然胺基酸具有不對稱碳的情況下，該胺基酸存在有L型及D型。 作為本說明書中的「非天然胺基酸」的具體例，例如可列舉如下： ・(d)-Pro、(d)-Ser、(d)-Thr、(d)-Asp、(d)-Glu、(d)-Arg、(d)-Lys ・β-homoPro ・β-Ala、GABA、Ape、Acp ・(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp、(N-Me)Glu ・由下述式[II-1]或式[II-2]所表示的基：
(其中，R AA2為羥基或胺基) ・後述之表1及表2所記載的胺基酸 注意的是，本說明書中胺基酸的肽鍵中涉及的氮原子可以被烷基化。在這種情況下，該胺基酸也被稱為「N-烷胺基酸」。其中，作為該烷基，例如可列舉：甲基、乙基等。 在本說明書中，當記載為「β-Asp」的情況下，如下述式[III-1]所表示的結構所顯示，是指透過側鏈的羧基參與主鏈的醯胺鍵的天門冬胺酸。同樣地，當記載為「β-(d)-Asp」、「γ-Glu」、「γ-(d)-Glu」的情況下，各自是指下述式[III-2]~[III-4]所表示的結構：
此外，當記載為「(N-Me)Glu(OtBu)」的情況下，如下述式[III-5]所表示的結構所顯示，是指該胺基酸(Glu(OtBu))的N-甲基體。
然後，在本說明書中，當對應於AA 2的結構記載為「(2S,4S)-(4-amino)Pro」的情況下，是指由下述式[II-3]所表示的結構。同樣地，記載為「(2S,4R)-(4-amino)Pro」、「(2S,4S)-(4-hydroxy)Pro」、「(2S,4R)-(4-hydroxy)Pro」的情況下，是指各自為由下述式[II-4]~[II-6]所表示的結構。進一步地，記載為「(S)-piperazine」的情況下，是指由下述式[II-2]所表示的結構。
在本說明書中，「n」是指正的，「i」是指異的，「s」是指二級的，「t」及「tert」是指三級的，「c」是指環的，「o」是指鄰位的，「m」是指間位的，「p」是指對位的。 所謂的「鹵素原子」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 所謂的「C 1-6烷基」是指具有1~6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基。例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。 所謂的「鹵代C 1-6烷基」是指被鹵素原子取代之具有1~6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基。鹵素原子的取代數較佳為1~5個，鹵素原子較佳為氟原子。例如可列舉：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙-2-基、1-氟戊基、1-氟己基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基等。 所謂的「芳基」是指具有6~14個碳原子的單環式芳烴基或稠合多環式芳烴基。例如可列舉：苯基、萘基、蒽基等。 所謂的「芳香環」是指具有6~14個碳原子的單環式芳烴環或稠合多環式芳烴環。例如可列舉：苯環、萘環、蒽環等。 此外，「芳基」也包含部分飽和的芳基。同樣的狀況也適用於芳香環。所謂的「部分飽和芳基」及其對應的芳香環「部分飽和芳香環」是指，具有6~14個碳原子的單環式芳烴基或稠合多環式芳烴基之部分被飽和的基，以及具有該結構的環，例如可列舉：二氫茚基、二氫茚環等。 所謂的「雜芳基」是指選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中相同或不同之1個以上的原子與1~6個碳原子所組成之5員~7員的單環式芳香雜環基，或是指選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中相同或不同之1個以上的原子與1~13個碳原子所組成之9~14個原子所構成的稠合多環式芳香雜環基。例如可列舉：咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并硫基苯基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基等。 所謂的「雜芳香環」是指選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中相同或不同之1個以上的原子與1~6個碳原子所組成之5員~7員的單環式芳香雜環，或是指選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中相同或不同之1個以上的原子與1~13個碳原子所組成之9~14個原子所構成的稠合多環式芳香雜環。例如可列舉：咪唑環、吡唑環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、噻二唑環、噁唑環、異噁唑環、噁二唑環、吡咯環、三唑環、四唑環、吡啶環、嘧啶環、吡𠯤環、嗒𠯤環、三嗪環、吲哚環、苯并吡唑環、苯并三唑環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、喹啉環、異喹啉環、喹喔啉環等。 此外，「雜芳基」也包含部分飽和的雜芳基。同樣的狀況也適用於雜芳環。所謂的「部分飽和雜芳基」及其對應的雜芳香環「部分飽和雜芳香環」是指，選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中相同或不同之1個以上的原子與1~6個碳原子所組成之5員~7員的部分飽和的單環式雜環基，或是指選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中相同或不同之1個以上的原子與1~13個碳原子所組成之9~14個原子所構成的部分飽和的稠合多環式雜環基，以及具有該結構的環。例如可列舉：噁唑啶基、噻唑啉基、二氫吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、二氫吡喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、二氫苯并二噁基、四氫三唑氮卓基(tetrahydrotriazoloazepinyl)、噁唑啶環、噻唑啉環、二氫吡啶環、二氫苯并呋喃環、苯并二氫吡喃環、二氫吡喃并吡啶環、二氫呋喃并吡啶環、四氫喹啉環、二氫苯并二噁環、四氫三唑氮卓環等。 所謂的「包含氮原子之4員~7員的飽和雜環基」是指，由1個氮原子及3~6個碳原子所組成之4員~7員的單環式飽和雜環基，其中，除前述氮原子外，進一步地還可以包含選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中的1個原子。例如可列舉：四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。 所謂的「包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基」是指，由1個氮原子及3~6個碳原子所組成之4員~7員的單環式飽和雜環基，其中，除前述氮原子外，進一步地還可以包含選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組中的1個原子。例如可列舉：四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。 此外，作為「可以與C 1-4烷二基交聯，且包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基」，例如可列舉：8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基(由下述式[VI-16]所表示的基)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基(由下述式[VI-18]所表示的基)等。
所謂的「C 1-6烷氧基」是指，具有1~6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基。例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。 所謂的「鹵代C 1-6烷氧基」是指，經鹵素原子取代之具有1~6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基。鹵素原子的取代數較佳為1~5個，鹵素原子較佳為氟原子。例如可列舉：單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2-氟-2-甲基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。 所謂的「C 1-6烷基羰基」是指，前述的「C 1-6烷基」與羰基鍵結而成的基團。例如可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等。 所謂的「C 1-6烷基羰胺基」是指，前述「C 1-6烷基羰基」與胺基鍵結而成的基團。例如可列舉：甲基羰胺基、乙基羰胺基、正丙基羰胺基、異丙基羰胺基、正丁基羰胺基、異丁基羰胺基、第二丁基羰胺基、第三丁基羰胺基、正戊基羰胺基、正己基羰胺基等。 所謂的「C 1-6烷胺基」是指，將具有1~2個相同或不同之前述「C 1-6烷基」作為取代基的胺基。例如可列舉：甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基、二甲胺基、二乙胺基、二(正丙基)胺基、二(異丙基)胺基、乙基甲胺基、甲基(正丙基)胺基等。 所謂的「單C 1-6烷胺基」是指，將具有1個之前述「C 1-6烷基」作為取代基的胺基。例如可列舉：甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基等。 所謂的「二C 1-6烷胺基」是指，將具有2個相同或不同之前述「C 1-6烷基」作為取代基的胺基。例如可列舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二(異丙基)胺基、乙基甲胺基、甲基(正丙基)胺基等。 所謂的「單C 1-6烷胺羰基」是指，前述「單C 1-6烷胺基」與羰基鍵結而成的基團。例如可列舉：甲基胺羰基、乙基胺羰基、正丙基胺羰基、異丙基胺羰基、正丁基胺羰基、異丁基胺羰基、正戊基胺羰基、正己基胺羰基等。 所謂的「二C 1-6烷胺羰基」是指，前述「二C 1-6烷胺基」與羰基鍵結而成的基團。例如可列舉：二甲基胺羰基、二乙基胺羰基、二(正丙基)胺羰基、二(異丙基)胺羰基、乙基甲基胺羰基、甲基(正丙基)胺羰基等。 所謂的「C 1-6烷基羰基」是指，前述「C 1-6烷基」與羰基鍵結而成的基團。例如可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等。 所謂的「C 2-16烷基羰基」是指，將具有2~16個碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基與羰基鍵結而成的基團。例如可列舉：乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正癸基羰基(十一醯基)、正十二烷基羰基(十三醯基)、正十四烷基羰基(十五醯基)等。 此外，所謂的「末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基」是指，前述「C 2-16烷基羰基」中的「C 2-16烷基」的末端被羧基取代的基團。例如可列舉：11-羧基十一醯基、13-羧基十三醯基、15-羧基十五醯基等。 所謂的「C 1-6烷基磺醯基」是指，前述「C 1-6烷基」與磺醯基鍵結而成的基團。例如可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺醯基、正己基磺醯基等。 所謂的「C 1-3烷二基」是指，從具有1~3個碳原子的烷基中除去1個氫原子而得到的2價烴。例如可列舉：甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基等。 所謂的「C 1-4烷二基」是指，從具有1~4個碳原子的烷基中除去1個氫原子而得到的2價烴。例如可列舉：甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基等。 所謂的「C 2-3烯二基」是指，從具有2~3個碳原子的烯基中除去1個氫原子而得到的2價不飽和烴。例如可列舉：乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,3-二基、丙-2-烯-1,3-二基、丙-1-烯-2,2-二基等。 所謂的「三唑二基」是指，從三唑環上除去2個氫原子而得到的2價三唑。例如可列舉：由下述式[VIII-1]~[VIII-5]所表示的結構。
本說明書中使用的縮寫，是由下述表1~4中所表示的結構。
「具有MMP2抑制作用之化合物」可以形成藥學上可接受的鹽，或者，也可以形成包含水合物在內的各種溶劑合物，這些都包含在本發明之具有MMP2抑制作用之化合物或其藥學上可接受的鹽的範圍內。
作為本說明書中的「鹽」，只要是形成具有MMP2抑制作用之化合物及其藥學上可接受的鹽即可，沒有特別限制，但例如可列舉：如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽等之磺酸鹽；如草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸、單癸二酸鹽等之有機酸的鹽；如甘胺酸鹽，離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽等之胺基酸鹽；如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等之無機鹽；或如銨鹽、三乙胺鹽、二異丙胺鹽、環己胺鹽等之有機鹼的鹽等。注意的是，鹽包含含水鹽。 作為本說明書中的「溶劑合物」，只要是與具有MMP2抑制作用之化合物或其藥學上可接受的鹽形成溶劑合物即可，沒有特別限定，但例如可列舉：如水合物、乙醇合物等之醇系合物等。注意的是，溶劑合物較佳為水合物。
本發明書中「具有MMP2抑制作用之化合物」可以具有不對稱中心，在這種情況下，存在各種光學異構物。因此，本發明的化合物可以個別作為(R)及(S)的光學活性體以及作為消旋體或(RS)混合物存在。此外，在具有2個以上不對稱中心的化合物的情況下，進一步存在藉由每個光學異構所引起的非鏡像異構物。本發明的化合物也包含以任何比例包含所有這些形式的化合物。然後，可以藉由本發明技術領域中具有通常知識者所熟知的方法，例如可以藉由分別結晶法等來分離非鏡像異構物，或者，可以藉由為此目的熟知的有機化學技術來獲得光學活性體。此外，本發明的化合物可能存在有如順式異構物、反式異構物等之幾何異構物。本發明的化合物也包含這些異構物及以任何比例包含這些異構物的化合物。
「具有MMP2抑制作用之化合物」對MMP2的抑制活性可以藉由習知的方法測定。
因此，只要是本發明所屬技術領域中具有通常知識者，即可藉由使用已知的測定方法來測定前述任何化合物對MMP2的抑制活性，並且可以鑑定具有MMP2抑制作用之化合物。
以下記載的試驗例(試驗例1~5)，顯示本發明之具有MMP2抑制作用之化合物用作於改善肺之炎症及纖維症的醫藥組成物是有用的。 該試驗中所使用的化合物為前述的由式[IX]所表示的化合物(N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-γ-glutamyl-(4S)-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl)-N 2-methyl-L-α-glutamine)。
該化合物[IX]為WO2021/090959的實施例1所公開的化合物。
迄今為止，已知前述的由式[I’]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、APPIP等是作為具有MMP2抑制作用之化合物，這些已知化合物的MMP2抑制作用，如前述般，可以按照已知的方法來確認。
然後，經確認具有MMP2抑制作用之化合物或其藥學上可接受的鹽，作為本發明之改善肺之炎症及纖維症的醫藥組成物的有效成分是有用的。
作為「具有MMP2抑制作用之化合物」的較佳化合物，為由前述的式[I’]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
作為「具有MMP2抑制作用之化合物」的更佳化合物，為以下的態樣。 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， 較佳的AA 1為Asp、β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， 更佳的AA 1為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， 其中，進一步較佳的AA 1為γ-(d)-Glu， 其他更佳的AA 1為β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， 其中，進一步較佳的AA 1為β-(d)-Asp， 其他更佳的AA 1為Asp。 較佳的AA 2為由下述式[II-1]或式[II-2]所表示的基； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]或[IV-12] 所表示的基； Ala； 由下述式[IV-27]所表示的基；或 Pro，
其中，較佳的R AA2為羥基或胺基， 更佳的AA 2為由下述式[II-1]所表示的基； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]或[IV-12] 所表示的基；
其中，較佳的R AA2為胺基， 進一步較佳的AA 2為： 由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基；或 由下述式[II-1]所表示的基，
其中，較佳的R AA2為胺基， 特別較佳的AA 2為： 由下述式[II-1]所表示的基，
其中，較佳的R AA2為胺基， 其他特別較佳的AA 2為： 由下述式[IV-7]或[IV-9] 所表示的基，
較佳的AA 3為Val；Leu；Ile；由下述式[IV-2]所表示的基； Phe；由下述式[IV-3]、[IV-4]或[IV-5]所表示的基；或 Trp，
更佳的AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， 進一步較佳的AA 3為Val、Leu或Ile， 特別較佳的AA 3為Val， 其他特別較佳的AA 3為Leu， 其他特別較佳的AA 3是Ile。 較佳的AA 4為單鍵、Pro、Gly、homoSer、Met、Glu、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Met、(N-Me)Asp、(N-Me)Glu、(d)-Pro、(d)-Ala、(d)-Phe、(d)-Tyr、(d)-Ser、(d)-Thr或(d)-(N-Me)Glu， 更佳的AA 4為(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Met、(N-Me)Asp、(N-Me)Glu)、(d)-Pro、(d)-Ala、(d)-Phe、(d)-Tyr、(d)-Ser、(d)-Thr或(d)-(N-Me)Glu， 進一步較佳的AA 4為(N-Me)Glu或(N-Me)Asp， 其中，特別較佳的AA 4為(N-Me)Glu， 其他進一步較佳的AA 4為(N-Me)Ile、(N-Me)Val或(N-Me)Leu， 其中，特別較佳的AA 4為(N-Me)Ile。 較佳的AA 5為下述任一：β-Ala；GABA；Ape；Acp；Pro；(d)-Pro；β-homoPro；單鍵；Arg；(d)-Arg； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]所表示的基； Lys；(d)-Lys； Ala；由下述式[IV-1]所表示的基； 由下述式[IV-27]、[IV-28]、[IV-29]所表示的基； Phe；His；Thr； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基；
更佳的AA 5為β-Ala；GABA；Ape；Acp；Pro；(d)-Pro；β-homoPro；單鍵；Arg；(d)-Arg； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]所表示的基； Lys；或(d)-Lys，
進一步較佳的AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro， 特別較佳的AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro。 較佳的W 1為-L 1-或-L 1’-L 1 ”-， 其中，L 1為單鍵， 此外，L 1’為選自由β-Ala；GABA；Ape；Acp； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基； 由下述式[IV-23]及[IV-24]所表示的基所組成的群組中，
L 1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr、Lys、Arg或GIu， 更佳的W 1為-L 1-或-L 1’-L 1 ”-， 其中，L 1為單鍵， 此外，L 1’為下述任一：β-Ala；GABA；Ape；Acp； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基，
L 1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， 其中，W 1進一步較佳為-L 1-或-L 1’-L 1 ”-， 其中，L 1為單鍵， 並且，L 1’為β-Ala、GABA、Ape或Acp， L 1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， 其中，特別較佳的W 1為-L 1-， 其中，L 1為單鍵， 其他較佳的W 1為-L 1’-L 1 ”-， 其中，L 1’為由下述式[IV-23]或[IV-24]所表示的基，
L 1 ”為單鍵。 較佳的L 2為單鍵。 較佳的L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， 更佳的L N1為式-C(=O)-， 其他更佳的L N1為式-S(=O) 2-。 較佳的L N2為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， 更佳的L N2為式-O-或式-C(=O)-NH-， 進一步較佳的L N2為式-O-， 其他進一步較佳的L N2為式-C(＝O)-NH-。 較佳的環A為苯環或吡啶環， 更佳的環A為苯環， 較佳的R A1、R A2獨立地為氫原子或鹵素原子， 更佳的R A1、R A2為氫原子。 較佳的環B為苯基或吡啶基， 更佳的環B是苯基， 較佳的R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基， 更佳的R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基。 較佳的W C為單鍵或由1~3個胺基酸所組成的連接子， 其中，形成該連接子之1~3個胺基酸沒有特別限定，但較佳為選自由Gly、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA及Ape所組成的群組中相同或不同的胺基酸， 其中，當W C所表示的基包含Lys或(d)-Lys的情況下， 該Lys及(d)-Lys的側鏈之胺基可以被：末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基；Lys(該Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)；或 (d)-Lys(該(d)-Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)取代， 更佳的W C為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， 進一步較佳的W C為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， 特別較佳的W C為單鍵， 其他特別較佳的W C為(d)-Lys。 較佳的R C為式-OH；式-NH 2；C 1-6烷胺基(該C 1-6烷胺基的C 1-6烷基可以被選自由羥基、胺基及包含氮原子之4員至7員的飽和雜環基所組成的群組中的1個基取代)；或包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基(該包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基可以被選自由羥基及C 1-6烷基(該C 1-6烷基可以經1個胺甲醯基取代)所組成的群組中的1個基取代， 並且，該包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基中，其中2個碳原子可以與C 1-4烷二基交聯。)。 更佳的R C為式-OH或式-NH 2， 進一步較佳的R C為式-NH 2。 作為「具有MMP2抑制作用之化合物」的其他更佳的態樣如下。 在前述的式[I’]所表示的化合物中， AA 1為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[II-1]或式[II-2]所表示的基，
其中R AA2為羥基或胺基， AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA 4為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA 5為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp， W 1為L 1，L 1為單鍵， L 2為單鍵， L N1為式-S(=O) 2-， L N2為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， 環A為苯環， R A1、R A2為氫原子， 環B為苯基， R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子或C 1-6烷氧基； W C為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， R C為式-NH 2。 作為「具有MMP2抑制作用之化合物」，其他更佳的態樣如下。 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， AA 1為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， 其中，進一步較佳的AA 1為γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[II-1]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 3為Val、Leu或Ile， 其中， 進一步較佳的AA 3為Val， 其他進一步較佳的AA 3為Leu， 其他進一步較佳的AA 3為Ile， AA 4為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， 其中， 進一步較佳的AA 4為(N-Me)Val、(N-Me)Leu或(N-Me)Ile， 其中，特別較佳的AA 4為(N-Me)Ile， 其他進一步較佳的AA 4為(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， 其中，特別較佳的AA 4為(N-Me)Glu， AA 5為Pro、(d)-Pro、β-homoPro、β-Ala、GABA、Ape或Acp， 其中， 進一步較佳的AA 5為Pro、(d)-Pro或β-homoPro， 其中，特別較佳的AA 5為β-homoPro， 其他進一步較佳的AA 5為β-Ala、GABA、Ape或Acp， 其中，特別較佳的AA 5為β-Ala、GABA或Ape， W 1為L 1， L 1為單鍵， L 2為單鍵， L N1為式-S(=O) 2-， L N2為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， 其中， 進一步較佳的L N1為式-C(=O)-， 其他進一步較佳的L N1為式-S(=O) 2-， 環A為苯環， R A1、R A2為氫原子， 環B為苯基， R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子或C 1-6烷氧基； W C為單鍵或(d)-Lys， 其中， 進一步較佳的W C為單鍵， 其他進一步較佳的W C為(d)-Lys， R C為式-NH 2。 作為「具有MMP2抑制作用之化合物」，其他更佳的態樣如下。 在前述的式[I’]所表示的化合物中， W 1為-L 1’-L 1 ”-， L 2為單鍵之 由下述式[I’-A]所表示的化合物，
AA 2、AA 3、AA 4、AA 5、L 1 ’、L 1 ”、L N1、L N2、R B1、R B2、R B3、W C及R C的較佳態樣如上所述。 由上述式[I’-A]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，其更佳的態樣如下。 AA 2為由下述式[II-1]所表示的基； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]或[IV-12]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA 4為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro， L 1’為β-Ala、GABA、Ape、Acp、由下述式[IV-23]或[IV-24]所表示的基，
L 1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或GIu， L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為式-O-或式-C(=O)-NH-， R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基， W C為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， R C為式-OH或式-NH 2。 在由上述式[I’-A]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，其進一步較佳的態樣如下。 AA 2為由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基，
AA 3為Val、Leu或Ile， AA 4為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， L 1’為GABA或Ape， L 1 ”為Asn、Glu、(d)-Ser或(d)-Thr， L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為式-O-或式-C(=O)-NH-， R B1為胺甲醯基或氟原子， R B2為氫原子， R B3為氫原子， W C為單鍵， R C為式-NH 2。 並且，在本態樣中，特別較佳的態樣如下。 在由上述式[I’-A]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中， AA 2為由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基，
AA 3為Val， AA 3也可以為Leu， AA 3也可以為Ile， AA 4為(N-Me)Ile， AA 4也可以為(N-Me)Glu， AA 5為β-Ala、GABA、Ape或Acp， AA 5也可以為β-homoPro， L 1’為GABA或Ape， L 1 ”為Asn、Glu、(d)-Ser或(d)-Thr， L 1’及L 1 ”的組合較佳為GABA-Asn、Ape-Asn、Ape-Glu、Ape-(d)-Ser或Ape-(d)-Thr， L N1為式-C(=O)-， L N1也可以為式-S(=O) 2-， L N2為式-O-，L N2也可以為-C(=O)-NH-， R B1為胺甲醯基或氟原子， R B2為氫原子， R B3為氫原子， W C為單鍵， R C為式-NH 2。 此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-A]所表示的化合物，可以為以下的任意一種：
作為「具有MMP2抑制作用之化合物」，其他更佳的態樣如下。 在由上述式[I’]所表示的化合物中， W 1為-L 1-，其中，L 1為單鍵； L 2為單鍵之 由下述式[I’-B]所表示的化合物，
AA 1、AA 2、AA 3、AA 4、AA 5、L N1、L N2、R B1、R B2、R B3、W C及R C的較佳態樣如上所述。 在前述的由式[I’-B]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，進一步較佳的態樣如下。 AA 1為β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[II-1]所表示的基； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]或[IV-12]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA 4為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基， W C為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， R C為式-OH或式-NH 2。 在前述的由式[I’-B]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，進一步較佳的態樣如下。 AA 1為β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[II-1]所表示的基， 由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 3為Val、Leu或Ile， AA 4為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA 5為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為式-O-或-C(=O)-NH-， R B1為胺甲醯基、氯原子、溴原子、甲氧基或三氟甲氧基； R B2為氫原子， R B3為氫原子， W C為單鍵或(d)-Lys， R C為式-NH 2。 並且，在本態樣中，特別較佳的態樣如下。 在前述的由式[I’-B]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中， AA 1為β-(d)-Asp， AA 1也可以為γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[II-1]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 2也可以為由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基，
AA 3為Val， AA 3也可以為Leu， AA 3也可以為Ile， AA 4為(N-Me)Ile， AA 4也可以為(N-Me)Glu， AA 5為β-Ala、GABA、Ape或Acp， AA 5也可以為β-homoPro， L N1為式-C(=O)-， L N1也可以為式-S(=O) 2-， L N2為式-O-， L N2也可以為式-C(=O)-NH-， R B1為胺甲醯基、氯原子、溴原子、甲氧基或三氟甲氧基， R B2為氫原子， R B3為氫原子， W C為單鍵， W C也可以為(d)-Lys， R C為式-NH 2。 此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-B]所表示的化合物，可以為以下的任意一種：
作為「具有MMP2抑制作用之化合物」，其他更佳的態樣如下。 關於前述的由式[I’]所表示的化合物， L 2為單鍵之 由下述式[I’-C]所表示的化合物，
AA 1、AA 2、AA 3、AA 4、AA 5、W 1、L N1、L N2、R B1、R B2、R B3、W C、R C的較佳態樣如上所述。 由上述式[I’-C]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，更佳的態樣如下。 AA 1為Asp、β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基；或 由下述式[II-1]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 3為Val、Leu或Ile， AA 4為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA 5為Ape或β-homoPro， W 1為-L 1-或-L 1’-L 1 ”-， 其中，L 1為單鍵， 並且，L 1 ’為GABA或Ape， L 1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為式-O-或式-C(=O)-NH-， R B1、R B2、R B3獨立地為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； W C為單鍵或(d)-Lys， R C為式-NH 2。 在由上述式[I’-C]所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽中，進一步較佳的態樣如下。 AA 1為Asp， AA 1也可以為β-(d)-Asp， AA 1也可以為γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[IV-7]或[IV-9]所表示的基，
AA 2也可以為由下述式[II-1’]所表示的基，
其中，R AA2為胺基， AA 3為Val； AA 3也可以為Leu， AA 3也可以為Ile， AA 4為(N-Me)Ile， AA 4也可以為(N-Me)Glu， AA 5為Ape， AA 5也可以為β-homoPro， W 1為-L 1-或-L 1 ’-L 1 ”-， L 1為單鍵， L 1’及L 1 ”之組合(-L 1’-L 1 ”-)為GABA-Asn、Ape-Asn、Ape-Glu、Ape-(d)-Ser或Ape-(d)-Thr， L N1為式-C(=O)-， L N1也可以為式-S(=O) 2-， L N2為式-O-， L N2也可以為式-C(=O)-NH-， R B1為胺甲醯基、氯原子、溴原子、甲氧基或三氟甲氧基， R B2為氫原子， R B3為氫原子， W C為單鍵， W C也可以為(d)-Lys， R C為式-NH 2。 在本態樣中，特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下的任意一種：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
此外，在本態樣中，其他特別較佳的態樣如下。 前述的由式[I’-C]所表示的化合物，可以為以下：
作為「具有MMP2抑制作用之化合物」，其他更佳的態樣如下。 在前述的由式[I’]所表示的化合物中， AA 1為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA 2為由下述式[II-1]或式[II-2]所表示的基，
其中，R AA2為羥基或胺基， AA 3為Val、Leu、Ile、Phe或Trp； AA 4為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA 5為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp， L 1為單鍵， L 2為單鍵， L N1為式-S(=O) 2-， L N2為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， R A為氫原子， R B為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子或C 1-6烷氧基， L C為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， R C為式-NH 2。
作為「具有MMP2抑制作用的化合物」，最佳的化合物為由式[IX]所表示的以下的化合物： N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-γ-glutamyl-(4S)-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl)-N 2-methyl-L-α-glutamine
本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥可以藉由各種方法製造。例如，可以藉由文獻「WO2021/ 090959」記載的方法來製造前述的由式[I’]所表示的化合物。
本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥可以藉由經口或非經口而投予。作為投予方法，較佳為藉由經口之投予。
本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥可以適宜地使用前述的具有MMP2抑制作用之化合物或其藥學上可接受的鹽、已知的載體、稀釋劑等，藉由慣用的方法，可以藉由製劑化成合適的醫藥組成形態來進行調製。 具體來說，作為經口試劑，可以使用片劑、粉劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、膠凍劑、錠劑、吸入劑等；作為非經口試劑，可以使用注射劑、輸液、經皮劑、經黏膜劑、經鼻劑、經腸劑、栓劑、貼布劑等。 作為較佳的經口試劑的劑型，可列舉：片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑等。作為較佳的非經口試劑的劑型，可列舉：注射劑、輸液等。
當本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥為經口試劑的形態的情況下，在不損害發明的效果的定性和定量範圍內，視需求可以混合其他已知的添加劑，例如維他命、胺基酸、生藥、天然物、賦形劑、pH調節劑、清涼化劑、懸浮化劑、增稠劑、增溶劑、崩壞劑、結合劑、潤滑劑、抗氧化劑、塗佈劑、著色劑、調味劑、界面活性劑、塑化劑、香料、穩定劑等。
作為賦形劑，例如可列舉：乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘露糖醇、麥芽糖、磷酸氫鈣、輕質無水矽酸、碳酸鈣等；作為崩壞劑，例如可列舉：澱粉、羧甲基纖維素鈣等；作為結合劑，例如可列舉：澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠等；作為潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸鎂、滑石、硬化油等；作為穩定劑，例如可列舉：乳糖、甘露醇、麥芽糖、聚山梨醇酯類、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
當本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥為非經口試劑的形態的情況下，在不損害發明的效果的定性和定量範圍內，視需求可以混合其他已知的添加劑，例如：穩定劑、增溶劑、緩衝劑、止痛劑、懸浮化劑、乳化劑、保存劑等。
作為注射用的水性液，除了注射用水之外，例如可列舉：如生理食鹽水、林格氏溶液、包含葡萄糖、其他的佐劑之等張液等。 作為注射用的油性液，例如可列舉：芝麻油、大豆油等。 作為穩定劑，例如可列舉：聚乙二醇；如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸等之抗氧化劑、螯合劑；如氮氣、二氧化碳等之充填用氣體等。 作為增溶劑，例如可列舉：如乙醇等之醇系；如丙二醇、聚乙二醇等之多元醇系；如聚山梨醇酯80HCO-50等之非離子性界面活性劑；苯甲酸芐酯；苄醇；碘肽葡胺；乙二胺；菸鹼酸醯胺等。 作為緩衝劑，例如可列舉：檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽等。 作為止痛劑，例如可列舉：普魯卡因鹽酸鹽、利度卡因鹽酸鹽、氯化苄烷銨、氯丁醇、苄醇等。 作為懸浮化劑、乳化劑，例如可列舉：如羧甲纖維素鈉、海藻酸鈉等之水溶性高分子物質、單硬脂酸甘油鋁、脂肪乳劑、卵磷脂等。 作為保存劑，例如可列舉：如對羥安息香酸酯類等之保存劑、酚、甲酚、氯丁醇、苄醇等。
本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥的投予劑量，根據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀等而不同。例如，當成人肺之炎症及纖維症患者在經口投予的情況下，通常1次劑量為0.1~1000mg的有效成分，較佳為1~200mg，較佳為投予此量每1日1~3次，較佳為飯前或飯後投予。當在非經口投予的情況下，通常1次劑量為0.01~100mg的有效成分，較佳為0.1~20mg，較佳為投予此量每1日1~3次。
注意的是，本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，也可以隨時間投予。
本說明書中所謂的「肺之炎症及纖維症之預防或治療藥」是指，預防或改善肺之炎症及纖維症的醫藥。 本說明書中所謂的「肺之炎症及纖維症」是指，特發性間質性肺炎、特發性肺纖維症、塵埃入肺病、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、肺水腫、細菌性肺炎、病毒性肺炎、非典型肺炎、哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎、過敏性肺炎、類肉瘤病、ANCA相關肺病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。 本說明書中所謂的「肺之炎症」是指由，因細菌感染、病毒感染等原因而產生的肺泡腔、肺泡上皮及肺泡中隔的急性炎症。 本說明書中所謂的「肺之纖維症」是指，因各種原因而產生之肺泡上的損傷及、因隨後產生之異常修復、細胞外基質沉積而引起的慢性纖維化病變，被認為是肺之炎症反應末期的疾病。 本說明書中所謂的「急性呼吸窘迫症候群」是指，因直接損傷或間接損傷而突然病發之透過性亢進型肺水腫，是一種導致嚴重低氧血症的肺部疾病。 本說明書中所謂的「特發性肺纖維症」是指一種肺部疾病，其特徵為形成慢性且進展性纖維化及蜂巢肺，其在特發性間質性肺炎中最常見。 本說明書中所謂的「特發性間質性肺炎」是指，特發性肺纖維症、非特異性間質性肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸加支氣管炎所伴隨之間質性肺疾病、特發性器質化肺炎、急性間質性肺炎、淋巴球性間質性肺炎。 本說明書中所謂的「細菌性肺炎」是指，因肺炎球菌、金黃色葡萄球菌等之革蘭氏陽性球菌而引起的肺炎或因綠膿桿菌、肺炎桿菌等之革蘭氏陰性桿菌而引起的肺炎。 本說明書中所謂的「病毒性肺炎」是指，因流感病毒、RS病毒、腺病毒等之呼吸系統病毒而引起的肺炎或因麻疹病毒、風疹病毒等之全身性病毒而引起的肺炎。
所謂的「預防」是指，對具有肺之炎症及纖維症發病風險的患者，在該疾病發病之前投予本發明的醫藥。 所謂的「治療」是指，對已經病發肺之炎症及纖維症的患者投予本發明的醫藥。該治療行為包含為了緩和源自上述疾病的症狀之對症療法。此外，疾病的回復、部分回復之治療；阻止、延緩疾病的進展之治療也包含在內。
以下，列舉試驗例及製劑例，進一步對本發明進行具體的說明，但本發明不限於此。
以下，藉由以下的試驗例，說明前述的由式[IX]所表示的化合物對改善肺之炎症及纖維症是有用的。
試驗例1 對LPS誘發的急性肺損傷模型的改善效果 對C57BL/6N小鼠(8週齡；日本克萊爾股份有限公司)，向其口腔咽頭內投予脂多醣(LPS)(Sigma-Aldrich)，藉由暴露其於肺泡內以誘發急性肺損傷。正常對照群是向其口腔咽頭內投予生理食鹽水(光製藥股份有限公司)。投予LPS後8小時後，對誘發急性肺損傷的實驗群，使用滲透壓泵(DURECT Corporation)以0.03、0.3及3mg/kg/day的劑量以背部皮下投予溶解於生理食鹽水的化合物[IX]。另一方面，對於溶劑對照群，使用滲透壓泵以背部皮下投予生理食鹽水。投予LPS後24小時後，採取支氣管肺泡洗淨液(BALF)，並藉由離心分離以採集BALF中所包含的細胞。之後，使用生理食鹽水調製細胞懸浮液，並在光學顯微鏡下計數BALF中的總細胞數。
試驗結果如圖1所示。
藉由投予化合物[IX]，在LPS誘發的急性肺損傷模型中「BALF中的總細胞數(圖1)」減少。此結果顯示化合物[IX]對急性肺損傷是有效的。
試驗例2 對Poly I:C誘發的急性肺損傷模型的改善效果 對C57BL/6N小鼠(12週齡；Charles River Laboratories Japan, Inc.)，向其口腔咽頭內以2.5 mg/kg的劑量、3日間反覆投予聚肌苷酸-聚胞啶酸鈉鹽(Poly I:C)(Sigma-Aldrich)，藉由暴露其於肺泡內以誘發急性肺損傷。正常對照群是向其口腔咽頭內投予生理食鹽水(光製藥股份有限公司)。最後一次投予Poly I:C後24小時後，對誘發急性肺損傷的實驗群，使用滲透壓泵(DURECT Corporation)以0.1、0.3、1及3mg/kg/day的劑量以背部皮下投予溶解於生理食鹽水的化合物[IX]。另一方面，對於溶劑對照群，使用滲透壓泵以背部皮下投予生理食鹽水。最後一次投予Poly I:C後3天後，採取支氣管肺泡洗淨液(BALF)，並藉由離心分離以採集BALF中所包含的細胞。之後，使用生理食鹽水調製細胞懸浮液，並在光學顯微鏡下計數BALF中的總細胞數。
試驗結果如圖2所示。
藉由投予化合物[IX]，在Poly I:C誘發的急性肺損傷模型中「BALF中的總細胞數(圖2)」減少。此結果顯示化合物[IX]對急性肺損傷是有效的。
試驗例3 對博來黴素誘發的急性肺損傷模型的改善效果 對C57BL/6N小鼠(8週齡；日本克萊爾股份有限公司)，向其口腔咽頭內以1 mg/kg 的劑量投予博來黴素硫酸鹽(東京化成工業股份有限公司)，藉由暴露其於肺泡內以誘發急性肺損傷。正常對照群是向其口腔咽頭內投予生理食鹽水(光製藥股份有限公司)。投予博來黴素後24小時，對誘發急性肺損傷的實驗群，使用滲透壓泵(DURECT Corporation)以0.03、0.3及3mg/kg/day的劑量以背部皮下投予溶解於生理食鹽水的化合物[IX]。另一方面，對於溶劑對照群，使用滲透壓泵以背部皮下投予生理食鹽水。投予博來黴素後3天後，採取支氣管肺泡洗淨液(BALF)，並藉由離心分離以採集BALF中所包含的細胞。之後，使用生理食鹽水調製細胞懸浮液，並在光學顯微鏡下計數BALF中的總細胞數。
試驗結果如圖3所示。
藉由投予化合物[IX]，在博來黴素誘發的急性肺損傷模型中「BALF中的總細胞數(圖3)」減少。此結果顯示化合物[IX]對急性肺損傷是有效的。
試驗例4 對二氧化矽誘發的肺纖維症模型的改善效果 對C57BL/6N小鼠(8週齡；日本克萊爾股份有限公司)，向其口腔咽頭內以125 mg/kg 的劑量投予二氧化矽(Sigma-Aldrich)，藉由暴露其於肺泡內以誘發肺纖維症。正常對照群是向其口腔咽頭內投予生理食鹽水(光製藥股份有限公司)。投予二氧化矽後20天後，對誘發肺纖維症的實驗群，使用滲透壓泵(DURECT Corporation)以1、3、10及30μg/kg/day的劑量以背部皮下投予溶解於生理食鹽水的化合物[IX]。另一方面，對於溶劑對照群，使用滲透壓泵以背部皮下投予生理食鹽水。投予二氧化矽後30天後，採集肺並使用含有蛋白酶抑制劑之RIPA溶液(Thermo Fisher Scientific Inc.)來進行均質化處理及超音波處理後，藉由離心來分離並回收上清液。對於回收之上清液，使用可溶性膠原蛋白定量套組(Biocolor Ltd.)來測定肺中膠原蛋白量。此外，對於投予二氧化矽後20天後採集的肺，進行同樣的處理並測定肺中膠原蛋白量以用作基線對照群。
試驗結果如圖4所示。
藉由投予化合物[IX]，在二氧化矽誘發的肺纖維症模型中「肺中膠原蛋白量(圖4)」減少。此結果顯示化合物[IX]對肺纖維症是有效的。
試驗例5 對博來黴素誘發的肺纖維症模型的改善效果 對C57BL/6N小鼠(8週齡；日本克萊爾股份有限公司)，使用滲透壓泵(DURECT Corporation)以40mg/kg/week的劑量、在7日間以背部皮下持續投予博來黴素硫酸鹽(東京化成工業股份有限公司)，藉此誘發肺纖維症。開始投予博來黴素後7天後，對誘發肺纖維症的實驗群，使用滲透壓泵以3mg/kg/day的劑量以背部皮下投予溶解於生理食鹽水(光製藥股份有限公司)的化合物[IX]。另一方面，對於溶劑對照群，使用滲透壓泵以背部皮下投予生理食鹽水。開始投予博來黴素後21天後，採集肺並使用含有蛋白酶抑制劑之RIPA溶液(Thermo Fisher Scientific Inc.)來進行均質化處理及超音波處理後，藉由離心來分離並回收上清液。對於回收之上清液，使用可溶性膠原蛋白定量套組(Biocolor Ltd.)來測定肺中膠原蛋白量。此外，對於開始投予博來黴素後7天後採集的肺，進行同樣的處理並測定肺中膠原蛋白量以用作基線對照群。
試驗結果如圖5所示。
藉由投予化合物[IX]，在博來黴素誘發的肺纖維症模型中「肺中膠原蛋白量(圖5)」減少。此結果顯示化合物[IX]對肺纖維症是有效的。
以下，顯示本發明的肺之炎症及纖維症之預防或治療藥的製劑例。
製劑例1 製造含有以下成分的顆粒劑。 (配方) 成分   化合物[IX]       10  mg 乳糖               700 mg 玉米澱粉         274 mg HPC-L             16  mg1000mg
(製法) 將化合物[IX]及乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將其在混合機中進行混合。將HPC-L水溶液添加到混合粉末中，捏合、造粒(擠壓造粒)後進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩網進行篩分以獲得顆粒劑。
製劑例2 製造含有以下成分的膠囊充填用散劑。 成分       化合物[IX]   10 mg 乳糖            79 mg 玉米澱粉     10 mg 硬脂酸鎂 1  mg100mg
(製法) 將化合物[IX]及乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將其與硬脂酸鎂在混合機中進行混合以獲得散劑。所得之散劑可以充填至膠囊。
製劑例3 製造含有以下成分的膠囊充填用顆粒劑。 成分      化合物[IX]      15mg 乳糖               90mg 玉米澱粉        42mg HPC-L            3 mg150mg
(製法) 將化合物[IX]及乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將其在混合機中進行混合。將HPC-L水溶液添加到混合粉末中，捏合、造粒後進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩網進行篩分、整粒以獲得顆粒。所得之顆粒可以充填至膠囊。
製劑例4 製造含有以下成分的片劑。 成分         化合物[IX]     10 mg 乳糖              90 mg 微結晶纖維素  30 mg 硬脂酸鎂        5  mg CMC-Na         15 mg150mg (製法) 將化合物[IX]、乳糖、微結晶纖維素、CMC-Na過篩並混合。將硬脂酸鎂添加至混合粉末中以獲得製劑用混合粉末。將此混合粉末直接壓錠以獲得片劑。
製劑例5 製造含有以下成分的注射劑。 在1安瓿(5mL)中 成分   化合物[IX]   5  mg 葡萄糖        30mg 注射用水 5  mL(製法) 將化合物[IX]、葡萄糖及注射用水按標準方法混合，加熱滅菌以製造注射劑(1安瓿為5mL)。 [產業上的利用性] 本發明的醫藥含有具有MMP2抑制作用之化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以前述的由式[IX]所表示的化合物作為代表，對於肺之炎症及纖維症具有優異的改善作用。因此，本發明可以提供對預防或治療肺之炎症及纖維症有用的醫藥，並進一步期待醫藥品產業的發展。
[圖1]是表示因投予由式[IX]所表示的化合物而對LPS誘發的急性肺損傷模型的改善效果(BALF中總細胞數的減少)的圖。 [圖2]是表示因投予由式[IX]所表示的化合物而對Poly I:C誘發的急性肺損傷模型的改善效果(BALF中總細胞數的減少)的圖。 [圖3]是表示因投予由式[IX]所表示的化合物而對博來黴素誘發的急性肺損傷模型的改善效果(BALF中總細胞數的減少)的圖。 [圖4]是表示因投予由式[IX]所表示的化合物而對二氧化矽誘發的肺纖維症模型的改善效果(肺中膠原蛋白量降低)的圖。 [圖5]是表示因投予由式[IX]所表示的化合物而對博來黴素誘發的肺纖維症模型的改善效果(肺中膠原蛋白量降低)的圖。
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Claims (6)

  1. 一種對肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，其含有具有MMP2抑制作用的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
  2. 如請求項1所述之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為由下述式[I’]所表示的化合物： 在上述式[I’]中， AA 1為： Asp、 β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA 2為選自由： Ala； 由下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]、[IV-12]、[IV-13]所表示的基； 由下述式[IV-27]所表示的基； Pro；由下述式[II-1]及[II-2]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團， 其中，R AA2為羥基或胺基， 此外，AA 1及AA 2可以一起為由下述式[IV-32]所表示的結構， AA 3為選自由： Val；Leu；Ile；由下述式[IV-2]所表示的基； Phe；Trp； Tyr；Lys；由下述式[IV-3]、[IV-4]、[IV-5]所表示的基；及 由下述式[IV-9]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團， AA 4為選自由： 單鍵； Gly；(d)-Ala；(N-Me)Ala；(N-Me)Val；(N-Me)Leu；(N-Me)Ile； Pro；(d)-Pro； (N-Me)Phe；(d)-Phe； (N-Me)Tyr；(d)-Tyr； (N-Me)Ser；(d)-Ser；homoSer；(d)-Thr； Met；(N-Me)Met； (N-Me)Asp；Glu；(N-Me)Glu；(d)-(N-Me)Glu；homoGlu； (N-Me)Asn； (N-Me)Arg；(d)-Arg； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]所表示的基； Lys；及(N-Me)Lys所組成的群組中的至少1種的基團， 其中，當AA 4為Lys的情況下， 該Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代， AA 5為選自由： 單鍵； Ala；由下述式[IV-1]所表示的基； 由下述式[IV-27]、[IV-28]、[IV-29]所表示的基； Pro；(d)-Pro；β-homoPro；homoPro；由下述式[II-1’]所表示的基； Phe；His； Thr； Arg；(d)-Arg； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]所表示的基； Lys；(d)-Lys； β-Ala；(N-Me)-β-Ala；GABA；Ape；Acp； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基； 由下述式[IV-25]及[IV-26]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團， W 1為-L 1-或-L 1’-L 1 ”-， L 1為單鍵， L 1’為選自由： 單鍵； β-Ala；GABA；(N-Me)GABA；Ape；Acp； 由下述式[III-6]~[III-13]所表示的基； 由下述式[IV-23]及[IV-24]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團， L 1 ”為選自由： 單鍵； Gly；(N-Me)Gly； Ala；(N-Me)Ala；(d)-Ala；Val；(N-Me)Val；(N-Me)Leu；(N-Me)Ile； 由下述式[IV-27]所表示的基； Pro；(d)-Pro；homoPro；Phe；(N-Me)Phe；(d)-Phe； His；(d)-His；Trp；(N-Me)Trp；(d)-Trp； Tyr；(N-Me)Tyr；(d)-Tyr； (d)-Ser；homoSer；Thr；(N-Me)Thr；(d)-Thr； Cys；(d)-Cys；Met；(N-Me)Met； (N-Me)Asp；Glu；(N-Me)Glu；(d)-Glu； Asn；(N-Me)Asn；(d)-Asn；Gln；(N-Me)Gln；(d)-Gln； Arg；(N-Me)Arg；(d)-Arg；Cit；(d)-Cit； 由下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]所表示的基； Lys；(N-Me)Lys；(d)-Lys；由下述式[IV-14]所表示的基； β-Ala； β-Asp；β-(d)-Asp； 由下述式[III-6]及[III-7]所表示的基所組成的群組中的至少1種的基團， 其中，當L 1 ”為Lys或(d)-Lys的情況下， 該Lys及(d)-Lys的側鏈的胺基可以由下述式[VII-1]所表示的基取代， 前述式[VII-1]中， FA N為末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基， AA N5為： 單鍵； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； γ-Glu；或 由下述式[IV-24]所表示的基， AA N4為： 單鍵； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys；或 由下述式[IV-24]所表示的基， AA N3為： 單鍵； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； γ-Glu；或 由下述式[IV-24]所表示的基， AA N2為： 單鍵；或 (d)-Lys， AA N1為： 單鍵；或 (d)-Lys， 此外，當L 1 ”表示為Glu且AA 3表示為Lys的情況下， 前述式[I’]所表示的化合物可以如下述式[I’-α]所表示，該2個胺基酸的側鏈的官能基可以分別與L 3鍵結而共同形成環狀結構， 其中，該L 3為Gly、β-Ala或GABA， L N1為式-C(=O)-或式-S(=O) 2-， L N2為： 單鍵； C 1-3烷二基； C 2-3烯二基； 乙炔二基； 式-O-； 式-C(=O)-；式-C(=O)-NH-；或 三唑二基， L 2為單鍵， 環A為芳香環或雜芳香環， R A1、R A2獨立地為： 氫原子； 鹵素原子； C 1-6烷基；或 C 1-6烷氧基， 環B為： 芳基或雜芳基， R B1、R B2、R B3獨立地為： 氫原子； 胺甲醯基； 氰基； 鹵素原子； C 1-6烷基(該C 1-6烷基中可以經1個羥基取代)；鹵代C 1-6烷基； C 1-6烷氧基(該C 1-6烷氧基中可以經1個羥基取代)；鹵代C 1-6烷氧基； C 1-6烷基羰基； C 1-6烷基羰胺基； 單C 1-6烷胺羰基；二C 1-6烷胺羰基 (該單C 1-6烷胺羰基及二C 1-6烷胺羰基中的烷基可以經選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所組成的群組中的1個基團取代)； C 1-6烷基磺醯基；或 芳基， W C為單鍵或由1~3個胺基酸所組成的連接子， 其中，形成該連接子之1~3個胺基酸各自為選自由： Gly； Pro； Arg；(d)-Arg； Lys；(d)-Lys； β-Ala；GABA；以及Ape所組成的群組中相同或不同的胺基酸， 其中，當W C所表示的基包含Lys或(d)-Lys的情況下， 該Lys及(d)-Lys的側鏈之胺基可以被：末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基；Lys(該Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)；或 (d)-Lys(該(d)-Lys的側鏈之胺基可以被末端經羧基取代之C 2-16烷基羰基取代)取代， R C為：式-OH；式-NH 2； C 1-6烷胺基(該C 1-6烷胺基的C 1-6烷基可以被選自由羥基、胺基、C 1-6烷氧基及包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基所組成的群組中的1個基取代)；或 包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基(該包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基可以被選自由羥基、胺基及C 1-6烷基(該C 1-6烷基可以經1個胺甲醯基取代)所組成的群組中的1個基取代， 並且，該包含1個氮原子且進一步也可以包含1個雜原子之4員至7員的飽和雜環基中，其中2個碳原子可以C 1-4烷二基橋聯))。
  3. 如請求項1或2所述之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，其中具有MMP2抑制作用之化合物為由下述式[IX]所表示的化合物：
  4. 如請求項1至3中任一項所述之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，其中肺之炎症及纖維症為選自由急性呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維症、間質性肺炎、細菌性肺炎及病毒性肺炎所組成的群組中的至少1種的疾病。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，其中肺之炎症及纖維症為急性呼吸窘迫症候群。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之肺之炎症及纖維症之預防或治療藥，其中肺之炎症及纖維症為特發性肺纖維症。
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