NUEVAS INDICACIONES PARA LOS INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA EN EL CAMPO CARDIOVASCULAR La presente invención se refiere a nuevas indicaciones para los inhibidores directos de la trombina (IDT), a procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas para tratar dichas enfermedades y a métodos para tratarlas. Los inhibidores directos de la trombina de acuerdo con la invención incluyen (1) (A/-2-piridil-/V-2-hidroxicarboniletil)-am¡da del ácido 1-metil-2-(4-amidinofenilaminometil)-bencimidazol-5-il-carboxílico conocido como dabigatran que tiene la estructura
(2) 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilaminoiminometil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo conocido como etexilato de dabigatran que tiene la siguiente estructura
EtO
(3) (A/-2-piridil-A-2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1 -metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico que tiene la estructura
(4) melagatran (inogatran), (5) ximelagatran, (6) hirudina, (7) hirolog y (8) argatroban, opcionalmente en forma de los tautómeros, racematos, enantiomeros, diastereoisómeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Los inhibidores directos de la trombina preferidos son dabigatran, etexilato de dabigatran y la (/V-2-piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilam¡nometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, y los tautómeros, racematos, enantiomeros, diastereoisómeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, solvatos, hidratos y profármacos de los mismos. Son más preferidos el dabigatran y etexilato de dabigatran, y los tautómeros, racematos, enantiomeros, diastereoisómeros, sales de adición de
ácido farmacológicamente aceptables, solvatos, hidratos y profármacos de los mismos. El más preferido es el etexilato de dabigatran, y los tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, solvatos, hidratos y profármacos del mismo, en particular su sal de adición de ácido con ácido metanosulfónico. Todos los componentes activos deben usarse en cantidades eficaces. Los compuestos activos (1) a (3) se describen en la técnica anterior, p. ej. en los documentos WO 98/37075 y WO 04/014894. La sal de adición de ácido del etexilato de dabigatran con ácido metanosulfónico se describe en el documento WO 03/074056. Se mencionan sales adicionales del etexilato de dabigatran en la parte experimental. Los polimorfos específicos y un hemihidrato de la sal de adición de ácido del etexilato de dabigatran con ácido metanosulfónico se describen en el documento WO 2005/028468. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas que contienen etexilato de dabigatran se describen en los documentos WO 03/074056, WO 2005/018615 y WO 2005/023249. Los profármacos de los fármacos anteriormente mencionados son los derivados que contienen uno o más grupos capaces de escindirse ¡n vivo, en particular un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxi y/o un grupo capaz de escindirse in vivo a partir de un grupo imino o amino. Los compuestos que contienen dos grupos capaces de escindirse in vivo se denominan profármacos dobles. Los grupos que se pueden convertir in vivo en un grupo carboxi y los grupos capaces de escindirse in vivo a partir de un grupo
¡mino o amino se describen, p. ej., en el documento WO 98/37075, incorporado en la presente memoria por referencia, como también en otras publicaciones WO citadas anteriormente en la presente memoria en relación con agentes antitrombóticos específicos. Se entiende que el inhibidor directo de la trombina de acuerdo con la invención se puede usar en una forma seleccionada de tautómeros, isómeros ópticos, enantiómeros, racematos, diastereoisómeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos, siempre que dichas formas existan, dependiendo del compuesto individual. Si existen múltiples enantiómeros, se prefiere el uso en forma de un enantiómero sustancialmente puro. Las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los inhibidores directos de la trombina listadas antes, comprenden sales seleccionadas del grupo que consiste en el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluolsulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Algunos de los inhibidores directos de la trombina pueden añadir más de un equivalente de ácido, p. ej., dos equivalentes. Se prefieren en especial las sales de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido benzoico y ácido acético. Una realización preferida son las sales del etexilato de dabigatran con ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido malónico, sus enantiómeros, mezclas e hidratos
de los mismos. Se prefieren en particular el ácido tartárico, ácido salicílico, ácido metanosulfonico y ácido cítrico, así como sus enantiómeros, mezclas e hidratos. La sal más preferida es la sal de adición de ácido metanosulfonico del etexilato de dabigatran. Los siguientes términos se usan como sinónimos: sal con ácido clorhídrico - hidrocloruro sal con ácido maleico - maleato sal con ácido tartárico - tartrato sal con ácido salicílico - salicilato sal con ácido cítrico - citrato sal con ácido malónico - malonato sal con ácido metanosulfonico - metanosulfonato Cualquier referencia a un inhibidor directo de la trombina dentro del alcance de la presente invención, debe entenderse como una referencia a cualquier inhibidor directo de la trombina específico seleccionado de los compuestos (1) a (8) mencionados en lo que antecede. Una realización preferida de la invención se refiere a nuevas indicaciones de la sustancia activa el 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilam¡no-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo, las sales, los enantiómeros, las mezclas y los hidratos del mismo. Esta sustancia activa con la fórmula química
ya se conoce del documento WO 98/37075, en el que se describen compuestos con una actividad inhibidora de la trombina y prolongadora del tiempo de trombina, con el nombre de A/-(2-p¡hdil)-/V-(2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1 -metil-2-[/V-[4-(/V-n-hexiloxicarbonilamidino)fen¡l]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico. El compuesto de fórmula I es un profármaco doble del compuesto
es decir, el compuesto de fórmula I primero se convierte en el cuerpo, en el compuesto eficaz real, en concreto el compuesto de fórmula II. El tipo principal de indicación para el compuesto de fórmula química I es la profilaxis postoperatoria de la trombosis venosa profunda y la prevención de infartos cerebrales. Sorprendentemente, los inhibidores directos de la trombina, como por ejemplo el etexilato de dabigatran, pueden usarse eficazmente no sólo para la
profilaxis postoperatoria de la trombosis venosa profunda y la prevención de infartos cerebrales, si no que también son adecuados para prevenir y/o tratar otras enfermedades en los campos cardiovascular y respiratorio. En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto, opcionalmente en forma de los tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, hidratos o profármacos del mismo, seleccionado del grupo que consiste en dabigatran, etexilato de dabigatran, (N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, melagatran (¡nogatran), ximelagatran, hirudina, hirolog y argatroban para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad seleccionada de la trombosis y/o sucesos tromboembólicos venosos (TEV), preferiblemente TEV seleccionada de prevención primaria de la TEV , prevención secundaria de la TEV y tratamiento de la TEV. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del infarto cerebral, preferiblemente para el tratamiento del infarto cerebral no hemorrágico o para la prevención del infarto cerebral, seleccionada de prevención primaria y secundaria de infarto cerebral en pacientes con fibrilación atrial y prevención primaria y secundaria de infarto cerebral en pacientes con riesgo alto de infarto cerebral (p. ej., personas mayores, pacientes después
de ataque isquémico transitorio (AIT) o infarto cerebral y postinfarto de miocardio o síndrome coronario agudo, pacientes con fracción de eyección del corazón muy baja). Todavía en otra realización, la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del infarto de miocardio (a veces llamado también síndrome coronario agudo [SCA]), preferiblemente SCA con infarto de miocardio que ocurre en pacientes con/después de implante de stent, con intervención coronaria percutánea (ICP) sin implante de stent y sin ICP. El tratamiento y/o profilaxis del infarto de miocardio en el SCA puede empezar inmediatamente después del suceso (tratamiento agudo) o un tiempo después del suceso (p. ej., después del infarto de miocardio, post-IM) (terapia crónica, prevención secundaria). Todavía en otra realización, la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del infarto de miocardio, en particular el infarto de miocardio en pacientes con derivación venosa aortocoronaria (DVAC) y también en pacientes después de trombolisis. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la trombosis o sucesos tromboembólicos en pacientes, después de una cirugía de derivación arterial coronaria de injerto sin bomba.
En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la trombosis por injerto, en particular la trombosis por injerto en pacientes de DVAC y también en pacientes después de trombolisis. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la trombosis por stent, en particular la trombosis por stent en pacientes de ICP y también en pacientes después de trombolisis. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del riesgo cardiovascular elevado, preferiblemente riesgo cardiovascular elevado en pacientes en tratamiento con fármacos antihipertensores y/o reductores de lípidos, en pacientes con estado inflamatorio elevado, en pacientes con parámetros coagulantes elevados (p. ej., PAI 1) o en pacientes con diabetes mellitus. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad cardiaca congénita, en particular del agujero oval abierto, insuficiencia cardiaca congénita, disposición congénita de los vasos y anomalías de los vasos (p. ej., estenosis del istmo aórtico). En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades seleccionadas de trastornos debidos a válvulas del corazón artificiales, arritmia, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (CMHO) y diabetes mellitus.
En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad arterial periférica (EAP), en particular la enfermedad arterial periférica en pacientes que padecen diabetes mellitus, en pacientes con o sin stent o stents implantados en el o los vasos periféricos y en pacientes que se someten a cirugía de derivación periférica. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad seleccionada de enfermedad de los microvasos cerebrales e infarto pulmonar. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis por shunt, trombosis por catéter (incluida la vía venosa central [WC]) y sucesos tromboembólicos, en particular en pacientes en diálisis con shunt o sin shunt y en máquina de diálisis. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para el tratamiento y/o profilaxis de la embolia pulmonar (EP), en particular la EP en pacientes con riesgo mayor de EP (p. ej., coagulopatía congénita, pacientes después de embolias pulmonares múltiples) y en pacientes con tromboembolia venosa profunda (TVP) y/o cualquier otro tipo de TEV. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la trombosis, sucesos tromboembólicos venosos
(TEV), embolia pulmonar (EP) y tromboembolia venosa profunda (TVP) en pacientes con cuidados médicos (pacientes inmovilizados) y personas inmovilizadas temporalmente, en particular en pacientes inmovilizados después de cualquier tipo de cirugía, en pacientes inmovilizados después de cualquier tipo de accidente o traumatismo, en pacientes inmovilizados con factores de riesgo adicionales para la TEV, en pacientes con cáncer, en pacientes con insuficiencia cardiaca, en pacientes con esclerosis múltiple (EM), en pacientes con otros diagnósticos que den como resultado la inmovilización del paciente, o pasajeros de vuelos de larga distancia. Lo anterior incluye profilaxis a corto plazo en personas sanas o personas con riesgo de enfermedades cardiovasculares cuando están inmovilizados debido a vuelos de larga distancia. Un subgrupo preferido de pasajeros de vuelos de larga distancia se refiere a mujeres, en especial mujeres embarazadas. Otros subgrupos preferidos de pasajeros de vuelos de larga distancia son personas de más de 50 años de edad, o que tienen otros factores de riesgo. El intervalo de dosis preferido para los pasajeros de vuelos de larga distancia es entre 50 mg y 300 mg en forma de aplicación de una sola vez el día del vuelo. Opcionalmente, se puede tomar una segunda dosis 24 horas después, dependiendo de la duración del vuelo. El esquema de aplicación está relacionado con la profilaxis a corto plazo deseada para los pasajeros de vuelos. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos
mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas en esta solicitud, que ocurren en mujeres embarazadas, en particular el infarto cerebral, insuficiencia cardiaca (grávidas de alto riesgo), enfermedad de hipercoagulación congénita y hemolisis en mujeres embarazadas, así como para el tratamiento y/o profilaxis del síndrome de enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP) (en mujeres embarazadas). En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la tromboembolia arterial aguda o crónica (por ejemplo, debida a cateterismo cardiaco, vía venosa central (WC) etc.) en niños. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad cardiaca congénita, en particular enfermedad cardiaca congénita postoperatoria en niños y TEV en niños. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la tromboembolia venosa y/o TEV en niños con cáncer. En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la disfunción eréctil. Los inhibidores de la trombina listados antes son útiles para prevenir y/o tratar sucesos provocados por las enfermedades mencionadas antes (como TEV (tromboembolia venosa) y EP (embolia pulmonar)), optimizar el flujo
sanguíneo a órganos o regiones, y/o son adecuados para el tratamiento directo de otras enfermedades. Una realización preferida es el uso de los inhibidores directos de la trombina de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para tratar o prevenir la TEV asociada con una cualquiera de las enfermedades mencionadas antes y a continuación. Las indicaciones preferidas son: tratamiento de infarto cerebral no hemorrágico, prevención primaria y secundaria de infarto cerebral en pacientes con fracción de eyección del corazón muy baja; tratamiento y/o profilaxis de infarto de miocardio en el síndrome coronario agudo (SCA), preferiblemente SCA con infarto de miocardio que ocurre en pacientes con/después de implante de stent, con intervención coronaria percutánea (ICP) sin implante de stent, sin ICP; tratamiento y/o profilaxis de la trombosis, sucesos tromboembólicos venosos
(TEV), embolia pulmonar (EP) y tromboembolia venosa profunda (TVP) en pacientes con cuidados médicos (pacientes inmovilizados) y personas inmovilizadas temporalmente, en particular en pacientes inmovilizados después de cualquier tipo de cirugía, en pacientes inmovilizados después de cualquier tipo de accidente o traumatismo, en pacientes con factores de riesgo adicionales para la TEV, en pacientes con cáncer, en pacientes con insuficiencia cardiaca,
en pacientes con esclerosis múltiple (EM), en pacientes con otros diagnósticos que den como resultado la inmovilización del paciente, o en pasajeros de vuelos de larga distancia; tratamiento y/o profilaxis de riesgo cardiovascular elevado, preferiblemente riesgo cardiovascular elevado en pacientes con tratamiento con fármacos antihipertensores y/o reductores de lípidos, pacientes con estado inflamatorio elevado, pacientes con parámetros de coagulación elevados (p. ej. PAI 1) o en pacientes con diabetes mellitus; tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiaca congénita, en particular agujero oval abierto, insuficiencia cardiaca congénita, disposición congénita de los vasos y anomalías de los vasos; tratamiento y/o profilaxis de trastornos cardiovasculares debidos a válvulas del corazón artificiales, arritmia, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (CMHO) o diabetes mellitus; tratamiento y/o profilaxis de enfermedad arterial periférica (EAP), en particular EAP en pacientes con diabetes mellitus,
en pacientes con o sin stent o stents implantados en el o los vasos periféricos y en pacientes que se someten a cirugía de derivación periférica; tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de los microvasos cerebrales; tratamiento y/o profilaxis de infarto pulmonar; tratamiento y/o profilaxis de trombosis por shunt, en particular en pacientes en diálisis, tratamiento y/o profilaxis de trombosis por catéter, en particular en pacientes en diálisis, tratamiento y/o profilaxis de sucesos tromboembólicos en la máquina de diálisis; tratamiento y/o profilaxis de embolia pulmonar (EP), en particular EP en pacientes con riesgo alto de EP (p. ej., coagulopatía congénita, pacientes después de embolias pulmonares múltiples); tratamiento y/o profilaxis de infarto cerebral en mujeres embarazadas, insuficiencia cardiaca en mujeres embrazadas (grávidas de alto riego), enfermedad de hipercoagulación congénita en mujeres embarazadas, hemolisis en mujeres embarazadas y de síndrome de enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP) en mujeres embarazadas; tratamiento y/o profilaxis de la disfunción eréctil; En otra realización la invención se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias de las enfermedades mencionadas en lo que antecede, en la que la enfermedad está asociada con la TEV. El inhibidor directo de la trombina, opcionalmente usado en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se puede incorporar en la preparación farmacéutica convencional en forma sólida, líquida o
de pulverizador. Por ejemplo, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración oral, tópica, lingual, rectal o parenteral o para la inhalación nasal: las formas preferidas incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, ampollas, supositorios y pulverizador nasal. El principio activo puede incorporarse en excipientes o en vehículos usados convencionalmente en composiciones farmacéuticas tales como, por ejemplo, talco, goma arábiga, lactosa, gelatina, estearato de magnesio, almidón de maíz, vehículos acuosos o no acuosos, polivinilpirrolidona, glicéridos semisintéticos de ácidos grasos, cloruro de benzalconio, fosfato de sodio, EDTA, polisorbato 80. De forma ventajosa, las composiciones se formulan en unidades de dosificación, adaptándose cada unidad de dosificación para suministrar una única dosis del principio activo. El intervalo de dosis aplicable al día es entre 0,1 mg y 600 mg, preferiblemente entre 50 mg y 300 mg/día. Cada unidad de dosificación puede contener de forma conveniente de 0.1 mg a 200 mg, preferiblemente de 50 a 150 mg. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la o las sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas. Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos recubiertos
recubriendo núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias usadas normalmente para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma de laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir liberación retardada o evitar incompatibilidades el núcleo puede consistir también en una serie de capas. De forma similar, el recubrimiento de pastillas puede consistir en una serie de capas para lograr una administración retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para las pastillas. Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de ellas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, y un potenciador del sabor, por ejemplo un aromatizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como la carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como los p-hidroxibenzoatos. Las soluciones para inyección se preparan del modo habitual, por ejemplo mediante la adición de conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamintetraacético, y se transfieren a viales de inyección o ampollas. Se pueden preparar por ejemplo, cápsulas que contengan una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbitol, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios adecuados se pueden elaborar por ejemplo
mezclando con vehículos proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Los Ejemplos mostrados a continuación ilustran la presente invención sin restringir su alcance: El material de partida, el etexilato de dabigatran (3-[(2-{[4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilamino]-metil}-1-metil-' - -bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo) se puede preparar, por ejemplo, como se describe en la solicitud WO 98/37075, Ejemplo 1 13. Ejemplo 1 Hidrocloruro del 3-[(2-{[4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilaminol-metil)-1 -metil-"//-/-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-aminol-propionato de etilo Se añadieron 125 mg (1.59 mmol) de cloruro de acetilo a 5 mi de etanol con agitación. La solución así obtenida, después se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 1.0 g (1.59 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-' /-/-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propio-nato de etilo y se agitó durante dos horas más. La mezcla después se evaporó completamente, el residuo primero de todo se trituró después de la adición de aproximadamente 5 mi de acetato de etilo y se filtró con succión, después se agitó durante la noche en aproximadamente 10 mi de acetona, se filtró con succión, se lavó con un poco de acetona y éter dietílico y después se secó a 60°C a vacío. Rendimiento: 86% de la teoría Punto de fusión: 135 °C Ejemplo 2 Sal del ácido cítrico del 3-f(2-(f4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilamino1-
metil)-1-metil-íH-benc¡midazol-5-carbon¡l)-piridin-2-il-amino1-propionato de etilo Se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 210 mg (1.0 mmol) de hidrato del ácido cítrico, disueltos en 10 mi de acetato de etilo, con agitación, a una solución de 628 mg (1.0 mmol) de 3-[(2-{[4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilamino]-metil}-1-metil-' /-/-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo en 45 mi de acetato de etilo. Se formó un precipitado amarillo. La mezcla se agitó durante una noche, después el producto se filtró con succión, se lavó con un poco de acetato de etilo y éter dietílico y se secó a aproximadamente 50°C a vacío. Rendimiento: 83% de la teoría Punto de fusión: aproximadamente 170°C (con descomposición) Ejemplo 3 Sal del ácido tartárico del 3-f(2-(r4-(am¡nohexiloxicarboniliminometil)-fenilamino]-metiD-l-metil- H-bencimidazol-S-carboniD-piridin^-il-aminol-propionato de etilo Se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 150 mg (1.0 mmol) de ácido L(+)-tartárico, disueltos en 5 mi de etanol absoluto, con agitación, a una solución de 628 mg (1.0 mmol) de 3-[(2-{[4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7 -/-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo en 50 mi de acetato de etilo. Se formó un precipitado fino. La suspensión se agitó durante dos horas más, después el producto se filtró con succión, se lavó con un poco de acetato de etilo frío y éter dietílico y se secó a vacío a aproximadamente 50°C. Rendimiento: 72% de la teoría Punto de fusión: aproximadamente 160°C (con descomposición) Ejemplo 4
Sal del ácido malónico del 3-r(2-(f4-(aminohexiloxicarbom metil)-1-metil-W-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1-propionato de etilo Se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 104 mg (1.0 mmol) de ácido malónico, disueltos en 10 mi de acetato de etilo, con agitación, a una solución de 628 mg (1.0 mmol) de 3-[(2-{[4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilaminol-metilJ-l-metil-iH-bencimidazol-S-carboni -piridin^-il-amino]-propionato de etilo en 50 mi de acetato de etilo. Después de aproximadamente una hora, se formó un precipitado fino. La suspensión se agitó durante tres horas más, después el producto se filtró con succión, se lavó con un poco de acetato de etilo frío y éter dietílico y se secó a vacío a aproximadamente 50°C. Rendimiento: 79% de la teoría Punto de fusión: 100 °C Ejemplo 5 Sal del ácido maleico del 3-í(2-{[4-(aminohexilox¡carboniliminometil)-fenilam¡nol-metiD-l-metil- H-bencimidazol-S-carboniD-piridin^-il-aminol-propionato de etilo Se añadieron gota a gota 116 mg (1.0 mmol) de ácido maleico, disueltos en 10 mi de acetato de etilo, con agitación, a temperatura ambiente, a una solución de 628 mg (1.0 mmol) de 3-[(2-{[4-(aminohexiloxicarboniliminometil)-fenilamino]-metil}-1-metil-W-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo en 50 mi de acetato de etilo. Se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante tres horas más, después el producto se filtró con succión, se lavó con un poco de acetato de etilo frío y éter dietílico y se secó a vacío a aproximadamente 50°C. Rendimiento: 93% de la teoría Punto de fusión: 120 °C
Ejemplo 6 Salicilato del 3-f(2-ff4-(hexiloxicarbonilaminoiminometil)-fenilamino1-m 1 H-bencimidazol-5-carbon¡l)-piridin-2-il-amino1-propionato de etilo Una solución de 1.38 g (10.0 mmol) de ácido salicílico en 20 mi de acetona se añadió gota a gota con agitación a 35 - 40°C a una solución de 6.28 g (10.0 mmol) de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilaminoiminometil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo base (preparado como se describe en el documento WO 98/37075), en 45 mi de acetona. Después de unos minutos, el producto empezó a cristalizar y se diluyó con 65 mi de acetona. En 30 minutos la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después el precipitado se filtró con succión, se lavó con aproximadamente 40 mi de acetona y se secó a 40°C en el secador de aire circulante. Rendimiento: 94% de la teoría Punto de fusión: 155 °C Ejemplo 7 Ampolla seca que contiene 75 mg de sustancia activa por 10 mi Composición: Sustancia activa 75.0 mg Manitol 50.0 mg Agua para inyecciones hasta 10.0 ml
Preparación: Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Después de envasar, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para usar para inyecciones, el producto se disuelve en agua.
Ejemplo 8 Ampolla seca que contiene 35 mg de sustancia activa por 2 mi Composición: Sustancia activa 35.0 mg 5 Manitol 100.0 mg Agua para inyecciones hasta 2.0 mi
Preparación: Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Después de i o envasar, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para usar para inyecciones, el producto se disuelve en agua. Ejemplo 9 Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa 15 Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Lactosa 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg 0 (5) Estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: Se mezclan entre sí (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla 5 se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca
de división en un lado. Diámetro de los comprimidos: 9 mm. Ejemplo 10 Comprimido que contiene 350 mg de sustancia activa 5 Composición: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Lactosa 136.0 mg (3) Almidón de maíz 80.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30.0 mg i o (5) Estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación: Se mezclan entre sí (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de división en un lado. Diámetro de los comprimidos: 12 mm. Ejemplo 11 Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa 0 Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz secado 58.0 mg (3) Lactosa en polvo 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 5 160.0 mg
Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezclamiento vigoroso. Esta mezcla en polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas. Ejemplo 12 Cápsulas que contienen 350 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Almidón de maíz secado 46.0 mg (3) Lactosa en polvo 30.0 mg (4) Estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y
(4) con mezclamiento vigoroso. Esta mezcla en polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 en una máquina de llenado de cápsulas. Ejemplo 13 Supositorios que contienen 100 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: Sustancia activa 100.0 mg Polietilenglicol (P.M. 1500) 600.0 mg Polietilenglicol (P.M. 6000) 460.0 mg Monoestearato de polietilensorbitán 840.0 mg
2.000.0 mg em lo 14
EJEMPLO 15
Composición en porcentaje por por Material Capa Capa de Total cápsula cápsula del separadora sustancia [mg] [mg] núcleo activa Ácido tartárico 38.5 . 38.5 55.5 166.5
Goma arábiga 1.9 1.7 3.6 5.2 15.6
Talco 3.5 6.4 9.9 14.3 42.8
Hidroxihidroxipropil- - - 8.0 8.0 11.5 34.6 celulosa Sustancia activa - - 40.0 40.0 50.0 150.0 (basado en la base) Total 100.0 144.2 432.5
La preparación y la estructura de los gránulos de acuerdo con Ejemplos 14 y 15 se describen con detalle en el documento WO 03/074056.