CZ300709B6

CZ300709B6 - 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití

Info

Publication number: CZ300709B6
Application number: CZ20013805A
Authority: CZ
Inventors: Ohkawa@Shigenori; Kanzaki@Naoyuki; Miwatashi@Seiji
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2009-07-22
Also published as: SK286666B6; PT1180518E; HK1044338B; EP1180518A1; NZ515215A; AU765473B2; DE60033028D1; SK14952001A3; CA2370264A1; RU2237062C2; HUP0203766A3; US7101899B1; IL146105A; US20060135566A1; CN1353710A; BR0009952A; NO320588B1; AU3840100A; CN1156471C; DK1180518T3

Abstract

Poprípade N-oxidované slouceniny obecného vzorce I nebo jejich soli, zpusob výroby a jejich použití jako cinidlo pro predcházení nebo lécení onemocnení souvisejících s adenosinovým A.sub.3.n. receptorem, p38 MAP kinázou a s TNF-.alfa., a farmaceutický prostredek tyto slouceniny obsahující.

Description

5-Pyridyl-l,3-&zolové sloučeniny, způsob výroby a použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových 5-pyridyl-l,3-azolových sloučenin, které mají vynikající lékařský účinek, zvláště antagonistickou aktivitu na adenosinový A₃ receptor, aktivitu inhibovat p38 MAP kinázu, aktivitu inhibovat produkci TNF-α a podobné, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku a tak dále.

Dosavadní stav techniky

A|, A_2a, A₂b^a A₃ jsou známy jako podtypy adenosinového reeeptorů. Adenosin vykazuje tracheo15 stenotický účinek u pacientů s astma a na druhé straně theoťylin, což je Činidlo pro léčení astma, vykazuje antagonismus na adenosin. Vedle toho bylo nedávno ukázáno, že aktivace A₃ reeeptorů u krysy způsobuje degranulaci žímých buněk (Journal of Biological Chemistry 1993, 268, 16 887 až 16 890) a že A₃ receptor je přítomen na eosinofilech v periferní krvi a jeho stimulace aktivuje fosfolipasu C (PLC), takže se zvyšuje intracelulámí koncentrace vápníku (Blood 1996, 88, 3569 až 3574).

Navíc cytokíny, jakoje TNF-α (nádorový nekrotícký faktor a), ÍL—1 (interleukin-l) a podobné, jsou biologické látky, které jsou produkovány rozmanitými buňkami, jako jsou monocyty nebo makrofágy, jako odpověď na infekci a jiný buněčný stres (Koj A.: Biochim. Biophys. Acta 1996,

1317, 84 až 94). I když tyto cytokíny hrají důležitou roli v imunitní odpovědi, jestliže jsou přítomny v příslušném množství, předpokládá se, že nadprodukce souvisí s rozmanitými zánětlivými onemocněními (Dinarello C. A.: Curr. Opin. Immunol, 1991, 3, 941 až 948). p38MAP kináza, která byla klonována jako homolog MAP kinázy, souvisí s regulací produkce těchto cytokinů a signálního transdukčního systému spojeného sreceptorem a existuje možnost, že inhibice p38 MAP kinázy se stane léčivem pro léčení zánětlivých onemocnění (Stein B., Anderson D.: Annual Report in Medicinal Chemistry, řed.: Bristol J. A, Academie Press, díl 31, strany 289 až 298, 1996).

Až dosud byly jako sloučeniny vykazující selektivní antagonismus na adenosinový A₃ receptor popsány v britské patentové přihlášce A 2 288 733 a ve spisu WO 95/11681 a xanthinové deriváty v Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, 2 596 až 2 608 jsou popsány následující sloučeniny;

CH,0

Ve spisu WO 97/33879 je dále popsáno činidlo antagonistické pro adenosínový A_? receptor, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce

v němž R znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karboxyskupinu, nebo její sůl, a konkrétněji je popsána sloučenina vzorce

to Navíc, jako sloučenina, která má aktivitu inhibovat p38 MAP kinázu, jsou popsány imidazolové deriváty v japonském patentovém spisu T 7-503 017 (spis WO 93/14081) a oxazolové deriváty v japonském spisu T 9-505 055 (spis WO 95/13067).

Na druhé straně jsou jako thiazolové sloučeniny známy následující sloučeniny:

1) 1,3-thiazolové deriváty obecného vzorce

cl www bo v němž R¹ znamená cykloalkylovou skupinu, cyklickou aminovou skupinu, aminovou skupinu, která popřípadě má jako substituent 1 nebo 2 nižší alkylové, fenylové, acetylové nebo nižší alkoxykarbonylacetylové skupiny, alkylová skupina popřípadě má jako substituent hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenylová skupina popřípadě má jako substituent karboxylovou, 2-karboxyetheny lovou nebo 2-karboxy-l-propeny lovou skupinu, R² znamená pyridylovou skupinu, která popřípadě má jako substituent nižší alkylovou skupinu, R³ znamená fenylovou skupinu, která popřípadě má jako substituent nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo methylendioxyskupinu nebo její soli, které mají analgetické, antipyretické, protizánětlivé a antiulcerativní io aktivity, aktivitu inhibovat enzym syntetizující tromboxanový A₂ (TXA₂) a aktivitu inhibovat srážení krevních destiček (japonský spis A 60-058981),

2) 1,3-thiazolové deriváty obecného vzorce

v němž R¹ znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralky lovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu používající atom uhlíku jako bod napojení nebo aminovou skupinu, která má popřípadě substituenty, R² znamená pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou, R³ znamená fenylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli, které mají analgetické, antipyretické, proti20 zánětlivé a antiulcerativní aktivity, aktivitu inhibující enzym syntetizující TXA₂ a aktivitu inhibující srážení krevních destiček (japonský spis A 61-010580),

3) 1,3-thiazolové deriváty obecného vzorce

v němž R¹ znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu používající atom uhlíku jako bod napojení nebo aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, R² znamená pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou, R³ znamená arylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli, které mají analgetické, antipyretické, proti30 zánětlivé a antiulcerativní aktivity, aktivitu inhibovat enzym syntetizující TXA₂ a aktivitu inhibovat srážení krevních destiček (patent US 4 612 321),

4) imidazolové deriváty obecného vzorce

které mají protirakovinovou aktivitu a aktivitu inhibovat cytokiny, konkrétněji jsou popsány následující sloučeniny (spis WO 97/12876):

-3CZ 300709 B6

Jelikož adenosínový A₃ antagonista, činidlo inhibující p38 MAP kinázu a činidlo inhibující produkci TNF-α, které mají uspokojivou aktivitu a účinek, bezpečnost, (orální) absorpci, (meta5 holickou) stabilitu a podobné, nebyly nalezeny, je žádoucí vyvinout vynikajícího antagonistu adenosinového A₃ receptoru, činidlo inhibující p38 MAP kinázu a činidlo inhibující produkci TNF-α jako farmaceutická činidla, která jsou účinná pří předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým Aj receptorem, onemocnění vyvolávaných cytokiny a podobně.

Podstata vynálezu

Autoři předloženého vynálezu studovali rozmanité možnosti a jako výsledek poprvé syntetizovali nové sloučeniny, které mohou být N-ox i dovány a které jsou representovány obecným vzorcem I

is v němž R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminoskupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R' znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aroma20 tickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu) a

Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl [zde dále někdy zkracované jako sloučenina obecného vzorce I], která má takové strukturní znaky, že v poloze 5 kruhu obecného vzorce

CZ JUU/m# Bb

v němž X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry, je substituována 4-pyridylovou skupinou a dále má postranní řetězec, který má aromatickou skupinu v poloze 2 pyridylové skupiny, a zjistili, že výsledná sloučenina obecného vzorce I má neočekávaně vynikající farmaceutické účinnosti, jako je selektivní afinita na adenosinový A₃ receptor, aktivita antagonistická na adenosinový A₃ receptor, inhibiční aktivita na p38 MAP kinázu a podobně, na základě specifické chemické struktury, a že tato sloučenina má také vynikající povahu ve svých fyzikálních vlastnostech jako farmaceutické činidlo, jako je stabilita a podobně, aje dostatečně uspokojivá jako farmaceutické činidlo, a na základě těchto zjištění ukončili tento předložený io vynález.

Předložený vynález se týká

l) N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I

(I), v němž R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli,

2) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Z znamená dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

3) sloučeniny podle bodu ad 1), která znamená sloučeninu obecného vzorce

-5CZ 300709 B6 v němž n znamená číslo 0 nebo l a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl,

4) sloučeniny podle bodu ad 1) nebo ad 3), v níž R^{l *} znamená

i) atom vodíku, ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, io arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku tyto skupiny mohou mít substituenty vybrané ze skupiny (skupina substituentů A) sestávající zoxoskupiny, atomu halogenu, alkylendioxoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, kyanové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkenyl (se 2 až 6 atomy uhlíku)ové skupiny, popřípadě halogenované alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenované cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupiny, hydroxylové skupiny, ary loxy skup iny se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, merkaptoskupiny, popřípadě halogenované alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthíoskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylthioskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, monoarylaminové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, diaryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)aminové skupiny, formylové skupiny, karboxy skup iny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhltku)karbonylové skupiny, aralkyl(se 7 až 16 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 16 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, 5- nebo 6-členné heterocyklické karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, thiokarbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, 5- nebo 6-členné heterocyklické karbamoylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alky Isulfiny love skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfmylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, formylaminové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhiíku)karbonylaminové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylaminové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoyloxyskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbamoyloxyskupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbamoyl40 oxyskupiny, nikotinoyloxyskupiny, 5- až 7-ělenné nasycené cyklické aminové skupiny, která popřípadě má 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku (tato cyklická aminová skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aiylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, 5- až 1045 členné aromatické heterocyklické skupiny a oxoskupiny), 5- až 10-členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, sulfoskupíny, sulfamoylové skupiny, sulfinamoylové skupiny a sulfenamoylové skupiny, iii) 5- až 14-člennou heteroey kličkou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, které popřípadě mají substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, i v) acylovou skupinu obecného vzorce: -(OOýR⁵, -(C=O)-OR⁵, 4C-O)-NR³R⁶,

-(C=S)-NHR⁵ nebo -SO₂-R⁷ (v nichž R⁵ znamená 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 6

CZ JUU7U9 B6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralky lovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující

1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, R⁶znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu sl až 6atomy uhlíku, R⁷znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, io arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 2) 5- až 14-Člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A),

v) aminovou skupinu (tato skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující 1)alkylovou skupinu sl až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 2)5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 3) acylovou skupinu, jak je definována pod ad iv), a

4) alkylidenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A), nebo vi) 5- až 7-člennou nearomatickou cyklickou aminovou skupinu popřípadě obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku (tato cyklická aminová skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhltku)karbonylové skupiny, 5- až 10-členné aromatické heteroeyklické skupiny a oxoskupiny),

R² znamená 1) monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíko35 vou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 2) 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,

R^? znamená I) atom vodíku, 2) pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,

X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo SO₂,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo SO₂ nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená l)atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) acylovou skupinu, jak je definována podle ad i v), a

Z znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,

-7Q1 300709 B6

5) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R? znamená aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

6) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Rl znamená i) alkylovou skupinu sl až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou substituenty vybranými z alky Ithioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alky Isulfony lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce 4C=O)-R⁵ (kde R⁵ znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy io uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),

7) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(O0)~R⁵ (kde R⁵ znamená 1) arylovou skupinu se až 14 atomy uhlíku nebo 2)5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),

8) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,

9) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 5až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,

10) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-clennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,

11) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,

12) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,

13) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž X znamená popřípadě zoxidovaný atom síry,

14) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž X znamená atom síry,

15) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamenájak je definováno v bodu ad 1)),

16) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku),

17) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,

18) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Z znamená nižší alkylenovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

19) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu,

Λ

20) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R¹ znamená i) alkylovou skupinu sl až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkyithioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alky Isulfony lovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a atomem halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R⁵ (kde R⁵ znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 az 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku), io

R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxy skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,

R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,

X znamená atom síry,

Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴(v němž R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), a

Z znamená alky lenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo vazbu,

21) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce 4C=O)-R⁵ (kde R⁵ znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 2)5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující l až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),

R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,

X znamená atom síry, Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry a Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu,

22) N-[5-(2-Benzoylamíno-4-pyridy 1)-4-(3,5-dimethyIfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamidu (sloučenina z příkladu Č. 9),

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl )-4-(3,5-dimethy Ifeny l)-l,3“thíazol-2-yl]acetamidu (sloučenina z příkladu č. 10),

N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyndyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 13),

N-[4-[2-(4-fluorfěnyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetaniidu (sloučenina z příkladu č. 14),

N-[4-[2-ethyl-4~(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 15 2),

-Q CZ 300709 B6

N-[4-[4-(3-methylfenyl)--2 propyl-1,3 -thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylaeetamidu (sloučenina z příkladu č. 15-3),

N-[4-[2-buty 1-4-( 3-methyIfenyl)—l ,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č, 15-4),

N-[4-[4-( 3-methyl feny 1)~2—(4—methy ithiofenyl)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridy I] feny lacetam idu (sloučenina z příkladu č. 15—6),

N—[4—[2—ethyl—4—(3—methylfenyl)—l ,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]benzamídu (sloučenina z příkladu č. 16-1),

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methy Ifeny I)—l ,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—3—fenylpropionam idu io (sloučenina z příkladu č. 16-2),

N-[4-[2-ethyl-4-{3-methylfenyl}~l,3~thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-3),

N-[4-j2-ethyM-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl’pl-fenylbutyrarnidu (sloučenina z příkladu č. 16-5), is N-[4-[4~(3-methyIfenyl)-2-propy 1-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16-7),

N-[4~[4-{3~methylfenyl)-2-propyl-l,3-thiazol-5“yi]-2-pyridyl]“3-fenylpropionamÍdu (sloučenina z příkladu č. 16-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-methyIfeny 1)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina 20 z příkladu č. 16-9),

N-[4-[2-buty 1-4-(3-methyIfeny 1)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyljfeny!propionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-10),

N-[4-[2--(4-fluorfenyl)—4—(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamÍdu (sloučenina z příkladu č. 16-11),

N~[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-12),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)--2-(4-methylthiofenyl)-] ,3-thiazol-5-yI]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16—15),

N-[4-[4-{3-methy Ifeny l)-2-(4-methy Ithiofenyl)—1,3—th iazol-5-y 1]—2—pyridy l]-3-fenyl30 propionamidu (sloučenina z příkladu Č. 16-6),

N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methy Ifeny 1)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu č. 19-2),

N-[4-[2-ethyM-(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyrÍdyl]-N“(2-feny lethy l)am inu (sloučenina z příkladu č. 19-3),

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fertylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-4),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propy!-l,3-thÍazol-5-y1]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-5),

N-[4-[4-(3-methy Ifeny l)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]“2-pyridyl]-N“-(2-feny lethy l)am i n 40 (sloučenina z příkladu č. 19-6),

N-[4-[4-(3-methy Ifeny l)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)am inu (sloučenina z příkladu č. 19-7), i n

N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-l ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu č. 19-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-methy lfeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-feny lethy l)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-9),

N-[4-[2-butylX-(3-methy lfeny l)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—N—(3—feny Ipropy l)aminu (sloučenina z příkladu Č. 19-10),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methyIthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu Č. 19-17),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l_J3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylio ethy l)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-18),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methyIthiofenyl)-l,3-thiazol“5-yl]-2-pyridyl]-N-{3-fenylpropyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-19),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamÍdu (sloučenina z příkladu č. 20),

N-[4-[4_(3-methylfenyl)~2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 21-1),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsuIfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu Č. 21-2),

N-benzyl-N-[4-[4-{3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazo!-5-yl]-2-pyridyl]20 aminu (sloučenina z příkladu č. 21-5),

N-[4-[4-{3-methylfenyl)-2-<4-methylsulfonyIfenyl)-l,3-thiazol-5-yI]-2-pyridyl]-N-(3feny Ipropy l)aminu (sloučenina z příkladu č. 21-6),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsu!fonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2fenylethyl)aminu (sloučenina z příkladu Č. 25-1) a

N-(4-fluorbenzyl)-[4-[4-( 3-methy lfeny l)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3—th iazol—5—y l]—2— pyridyljaminu (sloučenina z příkladu č. 25-2) nebo jejich solí,

23) proléčiva sloučeniny podle bodu ad 1),

24) způsobu výroby sloučeniny podle bodu ad 1), podle kterého sloučenina obecného vzorce VII

v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno výše v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII

R'-CSNH₂ (VIII), v němž R¹ znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce Ia

- 11 CZ 300709 B6 v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad I), nebo její sůl, nebo ii) sloučenina obecného vzorce X

(X), v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XI r²-z-yh (XI), io v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce lb

(xvii), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XVIII r²-zl (XVIII), v němž L znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce Ic

iv) sloučenina obecného vzorce I

,1 (i), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat s perkyselinou, peroxidem vodíku nebo alkylperoxidem, takže se získá sloučenina obecného vzorce Id

v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl,

25) farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle bodu ad t) nebo její proléčivo,

26) prostředku podle bodu ad 25), který znamená antagonistů adenosinového A₃ reeeptoru, io 27) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A₃ receptorem,

28) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení astma nebo alergických onemocnění,

29) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení mozkového edému, cerebrovaskulámího onemocnění nebo poranění hlavy,

30) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro inhibování p38 MAP kinázy,

31) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo inhibující produkci TNF- u,

32) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění vyvolaných cytokinem,

33) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení zánětu, Addisonovy nemoci, autoímunitní hemolytícké anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Croh30 nova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace,

34) způsobu antagonizování adenosinového reeeptoru A₃, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce 1

v němž 40

- 13 CZ 300709 B6

R^l znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocykl iekou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, ίο X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a

Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva,

35) způsobu inhibování p38 MAP kinázy, podle kterého se savcům podává efektivní množství 20 popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce 1

v němž

R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocykl iekou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aroma30 tickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného 35 vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a

36) způsobu inhibování produkce TNF-α, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I

//

M r^2xZx (l)

T J

CL JUU/U? BO v němž

R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromaio tickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného is vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a

37) způsobu předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I

v němž

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

-15CZ 300709 B6

Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její solí nebo jejího proléčiva,

38) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž

(0,

R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má io substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo 15 aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného 20 vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a

Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro antagonizování adenosinového A₃reeeptoru,

39) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž

0),

R znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aroma40 tickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

CZ JUU7U9 B6

Z znamená vazbu nebo dvoj vaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro inhibování p38 MAP kinázy, io 40) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I

v němž

R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, hetero15 cyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro inhibování TNF-α produkce, a

41) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž

O).

R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,

- 17CZ 300709 B6

X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,

Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a io Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoímunitní hemolytícké anémie,

Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, uleerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemoc2o nění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, anginy, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace.

Dále se předložený vynález týká:

42) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která má popřípadě jednu nebo dvě acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R⁵, -(C-O)-OR⁵, -(C=O)-NR⁵R⁶, -{C=Sý NHR^S nebo -SCL-R⁷, kde každý symbol znamená jako uvedeno v bodě ad 4),

43) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,

44) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R¹ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylovou skupinu,

45) sloučeniny podle bodu ad 7), v němž R⁵ znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu,

46) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, nebo 5- až 14-clennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty,

47) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R² znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a

48) stoučeniny podle bodu ad 1), v němž R³ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.

Nej lepší praktický způsob proveden í vynálezu

Ve shora uvedeném obecném vzorci R¹ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty nebo acylovou skupinu.

o

CZ JWI7U9 Bb „Acylová skupina“ představovaná symbolem R¹ znamená například acylovou skupinu obecného vzorce 4C=O)-R⁵, -<C=O)-OR⁵, -(C=O)-NR⁵R⁶, -(C=S)-NHR⁵ nebo -SOz-R⁷ (v nichž R⁵znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo heterocykl iekou skupinu, která popřípadě má substituenty, R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R⁷ znamená uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty) a podobně.

Ve shora uvedeném obecném vzorci jako „uhlovodíková skupina“ v „uhlovodíkové skupině, která popřípadě má substituenty,“ se používá například acyklická nebo cyklická uhlovodíková to skupina (například alkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová a podobná skupina) a podobně. Z nich jsou výhodné acyklické nebo cyklické uhlovodíkové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku.

Jako „alkylová skupina“ jsou výhodné například alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku t5 (například methylová, ethylová, propylová, ísopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny), zvláště jsou výhodné alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová a ísopropylová skupina).

Jako „alkenylová skupina“ jsou výhodné například alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například vinylová, allylová, isopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová,

2-methyl-2-propenylová, l-methyl-2-propenylová, 2-methyl-1-propenylová a podobné skupiny) a podobně.

Jako „alkinylová skupina“ jsou výhodné například alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například ethinylová, propargylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-hexinylová a podobné skupiny) a podobně.

Jako „cykloalkylová skupina“ jsou výhodné například cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopropylová, eyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a podobné skupiny) a podobně.

Jako „arylová skupina“ jsou výhodné arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylová, 4-bifenylová, 2-anthiylová a podobné skupiny) a podobně.

Jako „aralkylová skupina“ jsou výhodné například aralkylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku (například benzylová, fenethylová, difeny lmethy lová, 1-nafty lmethy lová, 2-naftylmethylová, 2,2-difenylethylová, 3-fenyl propylová, 4-fenylbutylová, 5-fenylpentylová a podobné skupiny) a podobně.

Jako „substituenty“ „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R⁵se používá například oxoskupina, atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkylendioxoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku (například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a podobně), nitroskupina, kyanová skupina, popřípadě halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovaná alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalken(se 2 až 6 atomy uhlíku)ylová skupina (například 2-karboxyethenylová,

2-karboxy-2-methylethenylová a podobné skupiny), popřípadě halogenovaná alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovaná cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová, t-naftylová, 2-naftylová,

2-bifenylylová, 3-bifenylová, 4-bifenylová, 2-anthranylová a podobné skupiny), popřípadě halogenovaná alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy(s l až 6 atomy uhlíku)karbonylalkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupina (například ethoxykarbonylmethyloxyskupina a podobné), hydroxylová skupina, aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenyloxyskupina, l-naftyloxyskupina, 2-naftyloxyskupina a podobné), aralkytoxyskupina se 7 až 16 atomy uhlíku (například benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina a podobné), merkaptoskupina, popřípadě

- 19CZ 300709 B6 halogenovaná alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylthioskupina, l-nafty Ithioskupina, 2-naftylthioskupina a podobné), aralkylthioskupina se 7 až 16 atomy uhlíku (například benzy Ithioskupina, fenethylthíoskupina a podobné), aminová skupina, monoalkylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylaminová, ethylaminová a podobné skupiny), monoarylaminová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylaminová, 1-naftylaminová, 2-naftylaminová a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujaminová skupina (například dimethylam i nová, diethy laminová, ethy lmethy laminová a podobné skupiny), diaryl(se 6 až 14 atomy uhlíkujaminová skupina (například difenyl ami nová a podobné skupiny), formylová skupina, karboxyskupina, a1ky1(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbonylová io skupina (například acetylová, propionylová a podobné skupiny), cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíkujkarbonylová skupina (například eyklopropy Ikarbony lová, cyklopenty Ikarbony lová, cyklohexylkarbonylová a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbonylová skupina (například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, terč. -butoxykarbonylová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíkujkarbonylová skupina (například benzoylo15 vá, 1-naftoylová, 2-naftoylová a podobné skupiny), aralkyl(se 7 až 16 atomy uhlíkujkarbonylová skupina (např. fenylacetylová, 3-fenylpropionylová a podobné skupiny), aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíkujkarbonylová skupina (například fenoxykarbonylová a podobné skupiny), aralky 1oxy(se 7 až 16 atomy uhlíkujkarbonylová skupina (například benzyloxykarbonylová, fenethyloxykarbonylová a podobné skupiny), 5- nebo 6-členná heterocyklická karbonylové skupina (například níkotinoylová, isonikotinoylová, thenoylová, furoylová, morfolinkarbonylová, thiomorfolinokarbonylová, piperazin-l-ylkarbonylová, pyrrolidin-l-ylkarbonylová a podobné skupiny), karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylová skupina (například methyl karbamoylová, ethylkarbamoylová a podobné skupiny), dialky l(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbamoylová skupina (například dimethylkarbamoylová, diethy 125 karbamoylová, ethylmethylkarbamoylová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)karbamoylová skupina (například feny Ikarbamoy lová, 1-nafty Ikarbamoy lová, 2-nafty Ikarbamoy lová a podobné skupiny), 5~ nebo 6-členná heterocyklická karbamoylová skupina (například

2-pyridylkarbamoylová, 3-pyridylkarbamoylová, 4-pyridylkarbamoylová, 2-thienylkarbamoylová, 3-thienyIkarbamoylová a podobné skupiny), alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonylová, ethylsulfonylová a podobné skupiny), arylsulfonylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylsulfonylová, 1-nafty lsulfonylová, 2-naftylsulfonylová a podobné skupiny), alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfinylová, ethylsulfinylová a podobné skupiny), arylsulfinylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylsulfinylová, 1-naftylsulfinylová, 2-nafty lsulfinylová a podobné skupiny), formy laminová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbony laminová skupina (například acetylaminová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíkujkarbonylaminová skupina (například benzoylaminová, naftoylaminová a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminová skupina (například methoxykarbony laminová, ethoxy karbony laminová, propoxykarbonylaminová, butoxykarbonylaminová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujsulfonylaminová skupina (například methy Isulfony laminová, ethy Isulfony laminová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíkujsulfonylamínová skupina (například fenylsulfonylaminová, 2-naftylsulfonylaminová, 1-naftylsulfonylatninová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbonyloxyskupina (například acetoxyskupina, propionyloxyskupina a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíkujkarbonyloxyskupina (například benzoyl45 oxyskupina, nafty Ikarbony loxy skup i na a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxy-skupina (například methoxykarbony loxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, butoxykarbonyloxyskupina a podobné skupiny), monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbamoy loxyskupina (například methy Ikarbamoy loxyskupina, ethy Ikarbamoy 1oxyskupina a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbamoyloxyskupina (například dimethylkarbamoyloxyskupína, diethy Ikarbamoy loxyskupina a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíkujkarbamoyloxyskupina (například fenylkarbamoyloxyskupina, naftylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), nikotinoyloxyskupina, 5- až 7-členná nasycená cyklická aminová skupina, která popřípadě má substituenty, 5- až 10-členná aromatická heterocyklická skupina (například 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová,

2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-ehinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová,

3-isochinolylová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová,

3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny), suifoskupina, sulfamoylová skupina, sulfínylamoylová skupina, sulfenamoylová skupina a podobné skupiny.

„Uhlovodíková skupina“ může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 shora uvedené substituenty v substituovatelných polohách a jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.

io Jako shora uvedená „popřípadě halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se používá například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny) a podobné, které případně mají 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou methylová, chlormethylová, difluormethylová, trichlormethylová, trifluormethylová, ethylová, 2-bromethylová, 2,2,2-trifluorethylová, pentafluorethylová, propylová, 3,3,3-trifluorpropylová, isopropylová, butylová,

4.4.4- trifluorbutylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, 5,5,5-trifluorpentylová, hexylová, 6,6,6-trifluorhexylová a podobné skupiny.

Jako shora uvedená „popřípadě halogenová alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ se používá například alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (například vinylová, propenylová, isopropenylová, 2-buten-l-ylová, 4-penten-l-ylová a 5-hexenyl-l-ylová skupina) a podobné, které popřípadě mají 1 až 5, s výhodou l až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně).

Jako shora uvedená „popřípadě halogenovaná alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ se používá alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (například 2-butín-l-ylová, 4-pentin-lylová, 5-hexin-l-ylová a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodu t až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně).

Jako shora uvedená „popřípadě halogenovaná cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se používá například cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopropylová, cyklobuty lová, cyklopenty lová, cykolohexylová a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou cyklopropylová, cyklobuty lová, cyklopenty lová, cyklohexy lová,

4.4- dichlorcyklohexylová, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentylová, 4-chlorcyklohexylová a podobné skupiny.

Jako shora uvedená „popřípadě halogenovaná alkoxyskupina s l až 8 atomy uhlíku“ se používá například alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexy loxy skup i na a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou methoxyskupina, dífluormethoxyskupina, trifluormeth oxy skupina, ethoxyskupina,

2,2,2-trifluorethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, 4,4,4-trifluorbutoxyskupina, isobutoxyskupina, sekibutoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobné skupiny.

Jako shora uvedená „popřípadě halogenovaná alky lth ioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se používá například alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, sek-butylthioskupina, terc-buty lth ioskupina a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou methyIthioskupina, difluormethylthioskupina, trifluormethylthioskupina, ethylthioskupina, propylthio-21 CZ 300709 B6 skupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, 4,4,4-trifluorbutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina a podobné skupiny.

Jako „5- až 7-členná nasycená cyklická aminová skupina“ shora uvedené „5 až 7-člcnné nasycené cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty“ se používají 5- až Ίčlenná nasycená cyklická aminová skupina, která popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku. Jejich příklady jsou pyrrol idin-1-ylová, piperidinová, piperazin-l-ylová, morfclinová, thiomorfolinová, hexahydroazepin-1-ylová a podobné skupiny.

io

Jako „substituenty“ „5- až 7-členné nasycené cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty“ se používá například 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, buty lová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny), arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová, l-naftylová, 2--naftylová. 2-bifenylová, 3-bifenylová, 4-bifenylová,

2-anthranylová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobné skupiny), 5- až 10—členná aromatická heterocyklická skupina (například 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3—pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-iso20 chinolylová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-índolylová,

2- benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová,

3- benzo[b]furanylová a podobné skupiny), oxoskupina a podobné skupiny.

Jako „heterocyklická skupina“ „heterocyklické skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R⁵ se používá například jednomocná skupina získaná odstraněním jednoho arbitrárního atomu vodíku 5- až 14-členného (monocyklického, bicyklíckého nebo tricyklického) heterocyklů obsahujícího I až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, s výhodou i) 5- až 14-členného (s výhodou 5- až 10-členného, zvláště výhodně 5- až 6-členného) aromatického heterocyklů, ii) 5 až 14-členného (s výhodou 5- až 10-členného, zvláště výhodně 5- až 6-členného) nearomatického heterocyklů, nebo iii) 7- až 10-členného můstkového heterocyklů.

Jako shora uvedený „5- až 14-členný (s výhodou 5- až 10-členný) aromatický heterocyklus“ se používá aromatický heterocyklus, jako je thiofen, benzo[b]thiofen, benzo[b]furan, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzisothiazol, nafto[2,3-b]thiofen, furan, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol, isoindol, IH-indazol, purin, 4H-chinolizin, isochinolin, chinolín, ftalazin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, thiazol, isothiazol, fenothiazin, isoxazol, furazan, fenoxazin a podobné, a kruh vytvořený napojeným těchto kruhů (s výhodou monocyklieký) s 1 nebo více (s výhodou 1 nebo 2) aromatickými kruhy (například benzenový kruh a podobné).

Jako shora uvedený „5- až 10-členný nearomatický heterocyklus“ se používá například pyrrolidin, imidazolin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, morfolin, thíomorfolin, dioxazol, oxadiazolin, thiadiazolin, triazolin, thiadiazol, dithiazol a podobné.

Jako shora uvedený „7- až 10-členný můstkový heterocyklus“ se používá například chinuklidin,

7-azabÍcyklo[2,2. ljheptan a podobné.

„Heterocyklická skupina“ znamená s výhodou 5- až 14-člennou (s výhodou 5 až 10-člennou) (monocyklickou nebo bicyklickou) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku. Podrobněji, jejich příklady jsou aromatická heterocyklická skupina, jako je 2-thienylová,

3-thienylová, 2-furylová, 3-furylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chínolylová,

3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-isochinolylo55 vá, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, pyrazinylová, 2-pyrímidinylová, 4-pyrimidinylová, 3 pyrrolová, 2-i mi dazo tylová, 3-pyridazi nylová, 3-isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1—indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[bJthienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny, a nearomatická heterocyklická skupina, jako je 1-pyrrolidinylová, 2-pyrrolidinylová, 3-pyrrolidinylová,

2-imidazolinylová, 4-imidazolinylová, 2-pyrazolidÍnylová, 3-pyrazolidinylová, 4-pyrazolidinylová, piperidinová, 2-piperidylová, 3-piperidylová, 4—piperidylová, 1-piperazinylová, 2-piperazinylová, morfolinová, thiomorfolinová a podobné skupiny.

Z nich je dále výhodná například 5- nebo 6-členná heterocylická skupina obsahující 1 až 3 io heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku. Podrobněji, jejich příklady jsou 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová,

2- furylová, 3-furylová, pyrazinylová, 2-pyrimid i nylová, 3-py rro lová, 3-pyridazi nylová,

3- isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1-pyrrol idiny lová, 2-pyrrolidinylová, 3-pyrrolidinylová,

2-imidazolinylová, 4-imidazolinylová, 2-pyrazolidinylová, 3-pyrazolidinylová, 4-pyrazolÍdíny15 lová, piperidinová, 2-piperidylová, 3-piperidylová, 4-piperidylová, 1-piperazinylová, 2-piperazinylová, morfolinová, thiomorfolinová a podobné skupiny.

Jako „substituenty“ „heteroeyklické skupiny, která popřípadě má substituenty,“ se používají například stejné „substituenty“, jako jsou substituenty „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R^s.

„Heterocyklická skupina“ může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 shora uvedené substituenty v substituovatelné poloze a jestliže počet substituentů je dva nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.

Jako „alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku“ představovanou R⁶ lze uvést například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, pentylovou, hexylovou a podobné skupiny.

Jako „uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ a „heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ představovanou R⁷ lze uvést například shora uvedenou „uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ a „heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ představované R⁵.

Jako „uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ a „heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ představovanou R¹ lze uvést například shora uvedenou „uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ a „heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ představované R^s.

Jako „aminová skupina, která popřípadě má substituenty“ představovanou R^l se používá například 1) aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 substituenty, a 2) cyklická aminová skupina, která popřípadě má substituenty, a podobné.

Jako „substituenty“ „aminové skupiny, která popřípadě má l nebo 2 substituenty,“ shora uvedené ad 1), se používá například uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty, heterocyklická skupina, která popřípadě má substituenty, acylová skupina, alkylidenová skupina, která popřípadě má substituenty, a podobné. Jako tato „uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty,“ a „heterocyklická skupina, která popřípadě má substituenty,“ se používá stejná „uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty,“ a „heterocyklická skupina, která popřípadě má substituenty,“ jako ty, které jsou představované R⁵, jak je shora popsáno. Jako „acylová skupina“ se používá stejná „acylová skupina“, jako je ta, kteráje představována R¹, jak shora popsáno.

Jako „alkylidenová skupina“ „alkylidenové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ se použí55 vá například alkylidenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylidenová, ethylidenová,

-?iCZ 300709 B6 propylidenová a podobné skupiny) a podobně. Jako „substituenty“ „alkylidenové skupiny, která popřípadě má substituenty/* se používá 1 až 5, s výhodou 1 až 3 stejné substituenty, jako jsou „substituenty“ „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R⁵.

Jestliže počet shora uvedených „substituentů“ „aminové skupiny, která popřípadě má 1 nebo 2 substituenty,“ je 2, případné substituenty mohou být stejné nebo různé.

Jako „cyklická aminová skupina“ „cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ shora uvedené pod ad 2), se používá 5- až 7-členná nearomatická cyklická aminová skupina, io která popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku. Podrobněji, jejich příklady jsou pyrrolidin—1—ylová, piperidinová, piperazin-l-ylová, morfolinová, thiomorfolinová, hexahydroazepin-l-ylová, ímidazolidin-l-ylová, 2,3—dihydro—1 H-imidazolyl-l-ylová, tetrahydro-1 (2 H)-pyrimidiny lová, 3,6-dihydro-l(2H)~pyrimidinylová, 3,4-dihydro~l(2H>15 pyrimidinylová a podobné skupiny. Jako „substituenty“ „cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ se používají 1 až 3 stejné substituenty, jako jsou „substituenty“ „5- až 7členné nasycené cyklické aminové skupiny“, které byly popsány podrobně jako „substituenty“ „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ před stavované R⁵,

Příklady 5- až 7-členné nearomatické cyklické aminové skupiny mající 1 oxoskupinu jsou

2-oxoimidazolidin-l-ylová, 2-oxo-2,3-dihydro-l H-imidazol-l-ylová, 2-oxotetrahydro-1 (2H)-pyrÍmÍdinylová, 2-oxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimÍdinylová, 2-oxo-3,4-dihydro~l(2H)pyrimidinylová, 2-oxopyrrolidin-l-ylová, 2-oxopiperidinová, 2-oxopiperazin-l-ylová, 3-oxopiperazin-l-ylová, 2-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepin-l-ylová a podobné skupiny.

Jako R¹ je výhodná aminová skupina, která popřípadě má substituenty, arylová skupina, která popřípadě má substituenty, a alkylová skupina, která popřípadě má substituenty, a podobné skupiny.

3o Jako další výhodný příklad „aminové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ je aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 aeylové skupiny obecného vzorce -(C=O)~R⁵, -(C=O)-OR\ -(C=O)-NR⁵R⁶, -{C=S)-NHR⁵ nebo -SO₂-R (kde příslušné symboly znamenají jako shora uvedeno). Zvláště výhodným příkladem je aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 aeylové skupiny obecného vzorce-C(C=O}~R⁵ nebo -(C=O)-NR⁵R⁶ (kde příslušné symboly znamenají jako shora uvdeno).

Jako „arylová skupina, která popřípadě má substituenty,“ je například výhodná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenylová a podobná skupina), která popřípadě má 1 až 5 substituentů vybraných z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a karboxyskupiny.

Jako „alkylová skupina, která popřípadě má substituenty,“ je výhodná například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová a podobné skupiny), popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, karboxyskupinya alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny a podobných, zvláště je výhodná alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová a podobná skupina.

Z nich je jako R¹ výhodná i) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová a butylová skupina), ii) arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová skupina), popřípadě substituovaná substituenty vybranými z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylthioskupina),

CZ 3U07U9 B6 alkylsulfonylová skupina s I až 6 atomy uhlíku (například methy Isulfony lová skupina) a atom halogenu (například atom chloru a atom fluoru) nebo iii) aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O>-R⁵ (^v němž R⁵ znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina), 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 3) 5 až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až

6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina). Jako R⁵ a R⁵ je io vhodná fenylová skupina nebo pyridylová skupina.

Ve shora uvedeném obecném vzorci R² znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty.

Jako „aromatická skupina“ „aromatické skupiny, která popřípadě má substituenty,“ representované R² se používá například aromatická uhlovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina a podobné skupiny.

Jako „aromatická uhlovodíková skupina“ patří mezi její příklady monocyklická skupina se 6 až

14 atomy uhlíku nebo kondenzovaná polycyklická (bicyklická nebo tricyklická) aromatická uhlovodíková skupina atd. Jako příklady se používají arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku a podobné, jako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylová, 3-bifenylová, 5-bifenylová, 2-anthrylová a podobné skupiny, a dále s výhodou arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a podobné skupiny (například fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová a podobné skupiny, s výhodou fenylová skupina a podobně).

Jako „aromatická heterocyklická skupina“ se používá jednomocná skupina získaná odstraněním jednoho atomu vodíku z 5- až 14-členného (s výhodou 5- až 10-členného) aromatického heterocyklu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.

Jako shora uvedený „5- až 14-Členný (s výhodou 5- až lQ-ělenný) aromatický heterocyklus“ se používá například aromatický heterocyklus, jako je thiofen, benzo[b]thiofen, benzo[b]furan, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzisothiazol, nafto[2,3-b]thiofen, furan, pyrrol, imidazo), pyrazol, pyridin, pyrazin, pvrimidin, pyridazin, indol, isoindol, ΙΗ-indazol, purin, 4H-chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, karbazol, 11-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, thiazol, isothiazol, fenothiazin, isoxazol, furazan, fenoxazin a podobné, a kruh vytvořený napojením těchto kruhů (s výhodou monocyklický) s 1 nebo více (s výhodou t nebo 2) aromatickými kruhy (například benzenový kruh a podobné).

Jako „aromatická heterocyklická skupina“ se používá s výhodou 5- až 14—členná (s výhodou 5- až 10-členná) (monocyklická nebo bicyklická) aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a podobně, konkrétněji se používá aromatická heterocyklická skupina, jako je 2-thienylová, 3-thienylová, 2-furylová, 3-furylová, 2-pyridylová, 3-pyridy lová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-isochinolyíová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 3-pyrrolová, 2-imidazolylová, 3-pyridazinylová, 3-isoso thiazolylová, 3-isoxazolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny.

Jako „substituenty“ „aromatické skupiny, která popřípadě má substituenty,“ se používá 1 až 5, s výhodou 1 až 3 stejné substituenty jako „substituenty“ „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě

-25Cl 300709 Bó má substituenty/' představované R⁵. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.

Jako R² je výhodná 1) aiylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, 5 a 2) 5- až 14 -čIenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a výhodná je, mimo jiné, I)arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová skupina a naftylová skupina), popřípadě substituovaná atomem halogenu (například atomem chloru a atomem fluoru), nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupina), nebo 2) 5- až 14-členná io aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až

6-členná aromatická heterocyklická skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina a thienylová skupina) a podobné, zvláště vhodná je fenylová skupina, pyridylová skupina a podobné.

Ve shora uvedeném obecném vzorci R³ znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty.

Jako „substituenty⁴⁴ „pyridylové skupiny, která popřípadě má substituenty,⁴⁴ představované R³ se používají stejné substituenty jako „substituenty“ „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,⁴⁴ představované R⁵.

„Pyridylová skupina⁴⁴ může například mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 shora uvedené substituenty v substituovatelných polohách, a jestliže je počet substituentů 2 nebo více, případné substituenty mohou být stejné nebo různé. Navíc může být intraeyklický atom dusíku N-oxidován.

Jako „aromatická uhlovodíková skupina⁴⁴ „aromatické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představovaná R³ se používá stejná aromatická uhlovodíková skupina jako je „aromatická uhlovodíková skupina“ „aromatické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,⁴⁴ představovaná R² a s výhodou znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a podobně, jako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylová, 3-bifenylová, 4—bifenylová, 2-ant hrany lová a podobná skupina, a dále s výhodou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a podobné (například fenylovou, 1-naftylovou, 2-naftylovou a podobnou skupinu, s výhodou fenylovou a podobnou skupinu) a podobně. Jako „substituenty“ „aromatické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R³ se používají stejné substituenty jako jsou substituenty „aromatické skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R².

Jako R³ je výhodná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, a z nich je výhodná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou, ethylovou a podobnou skupinou) nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou a podobnými) a zvláště vhodná je fenylová skupina, popřípadě substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například

3-methoxyfenylová, 2-methylfenylová, 2,4-dimethyIfenylová a podobné skupiny).

Ve shora uvedeném obecném vzorci X znamená atom kyslíku nebo popřípadě oxidovaný atom síry.

Jako „popřípadě zoxidovaný atom síry“ představovaný X se používá atom síry, skupina SO a skupina SO₂.

X s výhodou znamená popřípadě zoxidovaný atom síry. Dále s výhodou znamená atom síiy.

Ve shora uvedeném obecném vzorci Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu).

Jako „popřípadě zoxidovaný atom síry“ představovaný Y se používá atom síry, skupina SO a skupina SO₂.

Jako „uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty,“ představovaná R⁴ se používá například stejná skupina, jako je „uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty,“ ío představovaná R³. Z nich je výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová a podobná skupina, a zvláště alkylová skupina s l až 3 atomy uhlíku, jako je methylová a podobná skupina.

Jako „acylová skupina“ představovaná R⁴ se používá stejná skupina jako „acylová skupina“ představovaná R.¹.

Jako Y je výhodný atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry, skupina představovaná obecným vzorcem NR⁴ (v němž R⁴ znamená stejně jako shora uvedeno) a podobné skupiny, z nich je výhodný atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry, skupina obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) a podobné skupiny, dále je výhodný atom kyslíku, atom síry, skupina SO₂, skupina NH, skupina N(CH₃) a podobné skupiny a zvláště vhodný je atom kyslíku nebo skupina NH.

Ve shora uvedeném obecném vzorci Z znamená vazbu nebo dvoj vaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty.

Jako „dvojvazná acyklická uhlovodíková skupina“ „dvojvazné acyklické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ se používá například alkylenová skupina s 1 až 15 atomy uhlíku (například methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentamethylenová, hexa30 methylenová, heptamethylenová, oktamethylenová a podobná skupina, s výhodou alkylenová skupina sl až 6 atomy uhlíku a podobně), alkenylenová skupina se 2 až 16 atomy uhlíku (například vinylenová, propylenová, 1-buteny lenová, 2-butenylenová, 1-penteny lenová, 2-pentenylenová, 3-pentenylenová a podobná skupina), alkinylenová skupina se 2 až 16 atomy uhlíku (ethinylenová, propinylenová, 1—butinylenová, 2-butinylenová, 1-pentiny lenová, 2-pentiny35 lenová, 3-pentinylenová a podobná skupina) a podobně, s výhodou alkylenová skupina s 1 až 15 atomy uhlíku, zvláště výhodně alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a podobně. Jako „substituenty“ „dvojvazné acyklické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované Z se používají například stejné substituenty jako jsou „substituenty“ „uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty,“ představované R⁵.

Jako Z je výhodná nižší alkylenová skupina, která popřípadě má alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (například methylová skupina), oxoskupina a podobné (například alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylenová, propylenová a podobná skupina, zvláště alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), z nich je vhodná alkylenová skupina s 1 až

6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu (například alkylenová skupina s l až 3 atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylenová, propylenová a zvláště methylenová skupina).

Výhodněji se jako z používá skupina -CH^, -(CH^-, -(CH₂)r-, -CO*-, -CH₂CO-, _{CH₂)₂CO-, -CH(CH3)- a podobné skupiny, zvláště vhodná je skupina -CH₂-a -CO a podobné.

Atom dusíku ve sloučenině obecného vzorce l může být N-oxidován. Například atom dusíku, který je atomem 4-pyridylové skupiny jako substituent v poloze 5 kruh obecného vzorce

-97 CZ 300709 B6

při čemž symbol v tomto obecném vzorci znamená jak shora popsáno, může být N-oxidován. Jako sloučenina obecného vzorce I je výhodná například sloučenina obecného vzorce

v němž n znamená číslo 0 nebo 1 a další symboly znamenají stejně jako je shora popsáno, nebo její soli.

Jako sloučenina obecného vzorce I se s výhodou používají sloučeniny podle následujících bodů ad A) až ad F).

io

A) Sloučenina obecného vzorce I, v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, R² znamená arylovou skupinu se 6 az 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, X znamená atom síry, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená stejně jako shora uvedeno) nebo (a) Z znamená nižší alkylenovou skupinu, která popřípadě má substituenty.

B) Sloučenina obecného vzorce I, v němž R^l znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, butylová a podobná skupina), ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu), popřípadě substituovanou substituenty vybranými z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylthioskupiny), alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methy Isulfony lové skupiny) a atomu halogenu (například atomu chloru a atom fluoru) nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce

-(C^-O)-lV (v němž R⁵ znamená 1) alkylovou skupinu sl až 6atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová a podobná skupina), 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 3)5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina)),

R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu a naftylovou skupinu), popřípadě substituovanou atomem halogenu (například atomem chloru nebo atomem fluoru) nebo alkoxy skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinou), nebo 5- až 14-élennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina, thienylová skupina a podobná skupina),

TO cz juvi /uv bó

R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (zvláště fenylovou skupinu), popřípadě substituovanou 1 nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou skupinou) nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinou),

X znamená atom síry,

Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR⁴(v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) (zvláště atom kyslíku, atom síry, skupinu SO₂, NH, N(CH₃)₃ a podobné),

Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina) nebo vazbu.

C) Sloučenina obecného vzorce í, v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R⁵ (kde R⁵ znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující l až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku jako je pyrídylová skupina),

R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 5až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyrídylová skupina),

R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (zvláště fenylovou skupinu), popřípadě substituovanou 1 nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou skupinou) nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinou),

X znamená atom síry,

Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,

Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu, jako je methylenová, ethylenová a podobná skupina), která popřípadě má oxoskupinu.

D) Sloučenina obecného vzorce I připravená v příkladech 1 až 79.

E) [4-(3,5-Díniethylfenyl)-5-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)-l,3-thiazol-2-y1]amin (sloučenina z příkladu č. 1),

N-[4-[2-benzoylamino-4-(4-methoxyfenyl)-l,3-thÍazol-5-yl]-2-pyrÍdyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 2),

N-[4~(4-niethoxyfenyl)-5-[2-[(3-pyridylkarbonylamino)]-4-pyridyl]-l,3-thiazol-2~yl]nikotinamid (sloučenina z příkladu č. 3),

N-[4-[2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 4),

N-[4~[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-l,3~thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu ě. 5),

-29CZ 300709 B6

N-[4-[2-amino-4-(3,$-dimethy lfeny I)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamin (sloučenina z příkladu č. 6), hydroehlorid N-[4-[2-am ino-4-(3,5-di methy lf enyl)- L3- thiazol-5-yIJ-2-pyridy Ijbenzamidu (sloučenina z příkladu č. 7) a dihydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethy lfeny 1>-1,3-th iazol—5—yl ]—2—pyridy 1] benzy 1aminu (sloučenina z příkladu č. 8),

F) N-[5-(2-Benzoy lamino-4-pyridyl )-4-(3,5-dimethyl fenyl )-l ,3-th iazol-2-yl]acetainid (sloučenina z příkladu č. 9), ío N-[5-(2benzyjamino-4-pyridy 1)-4-(3,5-dimethy lfeny l)-l,3-thiazol-2-yl]acetamid (sloučenina z příkladu č. 10),

N-[4-[4-( 4-methoxy feny l)-2-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylJbenzamid (sloučenina z příkladu č. 13),

N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-ylJ-2-pyrÍdylJfenylaeetamid 15 (sloučenina z příkladu č. 14),

N-[4-[2-ethyM~<3-methy lfeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-2),

N-[4-[4-(3~methy lfeny l)-2-propy 1-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-3),

N-[4-[2-butyl~4-(3-methy lfeny l)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-4),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-6),

N-[4-[2-ethyPH3-methy lfeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina 25 z příkladu č. 16-1),

N-[4-[2-ethyl-4-(3~methy lfeny I)-l,3-thiazoI-5-yl]-2-pyrÍdyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č- 16-2),

N-[4-[2-ethyM-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propionamid (sloučenina z příkladu č, 16-3),

N-[4-[2-ethyl-4-{3-methylfenyl}-L3-thiazol-5-ylJ-2-pyridylJ-4-fenylbutyramid (sloučenina z příkladu č. 16-5),

N-[4-[4_(3-methy lfeny l)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2~pyridylJbenzamid (sloučenina z příkladu č. 16-7),

N-[4-[4-(3-methy lfeny l)-2-propyl-Í,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid 35 (sloučenina z příkladu č. 16-8),

N-[4-[2-butyM-J3-methylfenyI)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-9),

N-[4-[2-butyI-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-10),

N-[4--[2-(4-fluorfenyl)-4—(3-methylfenyl)-] ,3-th iazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-11),

N-[4-[2-(4-fl^uorf^enyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-12),

-ί Λ

N-[4-[4-(3-methy lfeny 1)-2-(4—methy Ithiofeny 1)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-15),

N-[4-[4~(3-methylfeny1)-2-(4—methylthiofenyl)-],3-thia2ol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-16),

N-benzy l-N-[4-[4-ethyl-4-(3-methy lfeny 1}-1,3~thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-2),

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methy lfeny 1)—1,3—-th iazol-5-yl]-2-pyridyl]-N~(2-feny Iethy l)amin (sloučenina z příkladu č, 19-3),

N-[4-[2-ethyl-4~(3-methylfenyI)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin to (sloučenina z příkladu č, 19-4),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methyífenyl}-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-5),

N-[4-[4-(3-methy lfeny l)-2-propyl-I,3-thiazol-5-yl]-2-pyrÍdyl]-N-(2-feny Iethy l)amin (sloučenina z příkladu č. 19-6),

N-[4-[4-(3-methy lfeny 1)—2—propy 1—1,3-thiazol-5-yl]-2-pyrídy l]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-7),

N-benzyi-N-[4— [2-buty 1-4—(3-methylfeny 1)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazo1-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin 20 (sloučenina z příkladu č. 19-9),

N-[4—[2-buty 1-4-(3-methy lfeny l)-l,3-thiazo l-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-feny lpropy l)am i n (sloučenina z příkladu č. 19-10),

N-benzy l-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-17),

N-[4-[4-(3-methy lfeny 1)-2-( 4-methy lth iofenyl)-l,3-thiazol-5-y!I-2-pyridyl]-N-(2-fenyl· ethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-18),

N-[4-[4-(3-methy lfeny 1)-2-(4- methy lth iofenyl)-l,3-th iazol-5-yl ]—2—pyridyl ]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-19),

N-[4-[4—(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamÍd 30 (sloučenina z příkladu č. 20),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4—methy lsulfony lfeny 1)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 21-1),

N-[4-[4-(3-methylfenyI)-2-(4-methylsuIfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 21-2),

N-benzy l-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methy lsulfony lfeny I)—1,3—th iazol—5—yl]—2—pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 21-5),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4_methylsulfonylfenyl)~l ,3-thiazol-5~yl]-2-pyridyl]-N-(3feny lpropy l)amin (sloučenina z příkladu č. 21-6),

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l₎3~thiazol-5-yI]-2~pyridyl]-N-(240 fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 25-1) a

N—(4—fl uorbenzyI)-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methy lsulfony lfeny l)-!,3-th iazol—5—yl]—2— pyridyljamin (sloučenina z příkladu č. 25-2).

-31 CZ 300709 B6

Jako sůl sloučeniny obecného vzorce I se používá například sůl kovu, amonná sůl, sůl s organickou bází, sůl s anorganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou, sůl s bazickou nebo kyselou aminokyselinou a podobně. Vhodnou solí kovu je sůl alkalického kovu, jako je sodná sůl, draselná sůl a podobné, sůl s kovem alkalické zeminy, jako je vápenatá sůl, horečnatá sůl, bamatá sůl a podobné, hlinitá sůl a podobně. Vhodným příkladem soli s organickou bází jsou například soli strimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, 2,6-lutidinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, cyklohexylaminem, dicyklohexy laminem, N,N'-dibenzylethylendíaminem a podobné. Vhodným příkladem soli s anorganickou kyselinou jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a podobnými. Vhodným příkladem soli s organickou kyselinou jsou například soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fialovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a podobnými. Vhodným příkladem soli s bazickou aminokyselinou jsou například solí s argininem, lysinem, omithinem a podobné. Vhodným příkladem soli s kyselou aminokyselinou jsou například soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobně.

Z nich jsou výhodné farmaceuticky přijatelné soli. Například jestliže sloučenina má v sobě kyselou funkční skupinu, se používají anorganické soli, jako je sůl s alkalickým kovem (například sodná sůl, draselná sůl a podobné), sůl s kovem alkalické zeminy (například vápenatá sůl, horečnatá sůl, barnatá sůl a podobně), amonné soli a podobné, a jestliže sloučenina má v sobě bazickou funkční skupinu, se používají soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné, a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensuffonová a podobné.

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I bude popsán níže. Sloučenina obecného vzorce la, lb, lc nebo Id znamená sloučeninu zahrnutou ve sloučenině obecného vzorce I,

Sloučenina obecného vzorce I se získává způsobem uvedeným v následujících reakčních schématech 1,2, 4 a 5 nebo způsoby, které se jim podobají.

Příslušné symboly ve sloučeninách v následujících reakčních schématech 1, 2, 4 a 5 mají stejné významy, jako jsou významy popsané shora. Sloučeniny v těchto reakčních schématech zahrnují jejich soli atěmito solemi jsou například stejné soli jako jsou soli sloučeniny obecného vzorce I.

CZ BÓ

Hal: atom halogenu

Sloučenina vzorce II a sloučeniny obecných vzorců III, V, VIII, XI, XII, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXVI a XXVII se mohou používat jako takové, jestliže jsou komerčně dostupné, nebo se mohou vyrobit známým způsobem nebo podle způsobu podobného tomuto známému způsobu.

Sloučenina obecného vzorce IV se může získat zkondenzováním sloučeniny vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti báze.

io Množství sloučeniny obecného vzorce III, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 mol s výhodou asi 0,8 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny vzorce II.

Množství báze, které se používá, je asi l až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce II.

Jako „báze“ se používá například bazická sůl, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, octan sodný a podobné, anorganická báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatický amin, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární amin, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N20 dimethy lani lín, N-methylpiperidin, N-methy Ipyrrolidin, N-methyl morfolin a podobné, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amid kovu, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxid kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla. I když rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, voda nebo směs dvou nebo více z nich.

Reakční teplota je obvykle asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 až asi 20 hodin.

I když se jako reakční produkt v dalším stupni může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce VI se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce IV s bází a zkondenzováním získané sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce V.

- 33 CZ 300709 B6

Ve sloučenině obecného vzorce V L znamená odcházející skupinu. Jako „odcházející skupina“ označená L se používá například 1) alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina a podobné), 2) dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (například dimethylaminová, diethylaminová a podobná skupina), 3)N-aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)-N5 alkyl(s I až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (například N-fenyl-N-methy lamí nová a podobná skupina), 4)3 až 7-členná cyklická aminová skupina (například pyrrolidinová, morfolinová, methy laziridin-I-ylová a podobná skupina), popřípadě substituovaná ary lovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku a (nebo) alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 5) N-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-N-alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (N-methoxy-N-methylaminová a io podobné skupiny) a podobně. Jako „odcházející skupina“ označená L dále se používají například hydroxylová skupina, atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), popřípadě halogenovaná alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, tríchlormethansulfonyloxyskupina a podobné), arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, a podobně, is Jako „arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,“ se používají například arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (například fenylsulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina a podobné), která popřípadě má 1 až 3 substituenty vybrané z alkylové skupiny s I až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a nitroskupiny. Jejich příklady jsou benzensulfonyloxyskupina, m-nitrobenzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina a podobné skupiny.

Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 3 mol, s výhodou asi 1 až asi 1,2 mol vzhledem k l mol sloučeniny obecného vzorce IV.

Jako „báze“ se používají například amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 0,5 až asi 3 hodiny.

I když se jako produkt může v další reakci použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsí isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce VII se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce VI s halogeny nebo s halogenidem kovu. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze nebo bazické soli, jestliže je to požadováno.

Množství halogenů nebo halogenidu kovu, které se používá, je asi 1 až asi 5 mol, s výhodou asi 1 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce Ví.

Jako „halogeny“ se používá atom bromu, atom chloru, atom jodu a podobně.

Jako „halogenid kovu“ se používá halogenid mědi, jako je bromid měďnatý, chlorid měďnatý a podobné.

Množství báze, které se používá, je asi l az asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI.

Jako „báze“ se používají například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropy lamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-di5 methylaminopyridin, Ν,Ν-dimethyIaniIin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale io používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekry stali zace, destilace, ehromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce la se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jestliže je to požadováno.

Ve sloučenině obecného vzorce VII Hal znamená atomy halogenu.

Jestliže je sloučenina obecného vzorce VIII komerčně dostupná, může se použít jako taková nebo se může získat známým způsobem nebo způsobem podle známého způsobu nebo dále způsobem, který je uveden v réakčním schématu 3.

Množství sloučeniny obecného vzorce VIII, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 mol, s výhodou asi 0,8 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce VII.

Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce VII.

Jako „báze“ se používá například alkalický kov, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropy lamin, tributylamin, cyklohexyldimethy lamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethy lanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin,

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografle a podobné.

- CZ 300709 Bó

Sloučenina obecného vzorce IX se může získat /reagováním sloučeniny obecného vzorce la s kyselinou.

Množství kyseliny, které se používá, je asi 1 až asi 100 mol, s výhodou asi 1 až asi 30 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce la.

Jako „kyselina“ se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová a podobné,

Tato reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používá se například voda, směs vody s amidy, směs vody s alkoholy a podobné.

Reakční teplota je obvykle asi 20 až asi 200 °C, s výhodou asi 60 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 30 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 1 hodinu až asi 30 hodin.

I když se jako produkt může použít v další reakci reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, ehromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce X se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce IX s halogenačním činidlem,

Množství halogenačního činidla, které se používá, je asi 1 až asi 10 mol, s výhodou asi 1 až asi 5 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce IX.

Jako „halogenační činidlo“ se používá thionylchlorid, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný a podobná.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, suífoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C, Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, ehromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce Ib se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI. Tato reakce se provádí v přítomností báze, jestliže je to žádoucí.

Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce X.

Jako „báze“ se používají například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný a podobné, anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethyl· anilin, N-methy lpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydridy alkalicCZ 300709 B6 kých kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovů, jako je amid sodný, iithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid sodný a podobné.

io Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 200 °C, s výhodou asi teplota místnosti až asi 170 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 24 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.

1)báze (BuLi atd.) 2) R^JCOL (V)

halogenace

BogNI

deprotekce

L: odcházející skupina *Boc: terc-butoxykarbonyl Bu: butylová skupina

Sloučenina obecného vzorce XIII se získává ze sloučeniny vzorce XII způsobem, který je popsán v Synthesis 1966, 877 až 882, nebo v Journal of Organic Chemistry 1996,61,4810 až 4811.

Sloučenina obecného vzorce XIV se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce XIII s bází a zkondenzováním získané sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce V.

Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 mol, s výhodou asi 2 až asi 2,5 mol.

. Ί7 .

Jako „báze“ se používají například alkyl lithia, jako je butyl lithium a podobné, a amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithíumhexamethyldisilazid a podobné,

io Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny,

Sloučenina obecného vzorce XV se může získat zpracováním sloučeniny obecného vzorce XIV s halogeny nebo halogenidy kovů. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze nebo bazické soli.

Množství halogenů nebo halogenidů kovu, které se používaje asi 1 až asi 5 mol, s výhodou asi 1 až asi 2 mol, vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XIV.

Jako „halogeny“ se používá atom bromu, chloru, jodu a podobně.

Jako „halogenid kovu“ se používá halogenid mědi, jako je bromid měďnatý, chlorid měďnatý a podobně.

Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 10 mol, s výhodou asi 1 až asi 3 mol vzhledem k I mol sloučeniny obecného vzorce XIV.

Jako „báze“ se používá například alkalický kov, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methyl morfol i n a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin. S výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.

Sloučenina obecného vzorce XVI se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XV a sloučeniny obecného vzorce VIII. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze.

Ve sloučenině obecného vzorce XV Hal znamená atomy halogenu.

- 3XCZ. JUU/U7 DO

Jestliže je sloučenina obecného vzorce VIII komerčně dostupná, může se použít jako taková nebo se může získat známým způsobem nebo způsobem podle známého způsobu nebo dále způsobem, který je uveden v následujícím reakčním schématu 3.

Množství sloučeniny obecného vzorce VIII, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 mol, s výhodou asi 0,8 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XV,

Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 mol, s výhodou asi l až asi 10 mol vzhledem io k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XV.

Jako „báze“ se používají například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklo15 hexyldimethylamin, 4—dimethy lam i nopyridin, Ν,Ν-dimethy lani lin, N-methy lpiperidin, N-methylpyrrolidín, N-methylmorfolin a podobné.

Reakční teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi s až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.

Sloučenina obecného vzorce XVII se může získat odstraněním chránění sloučeniny obecného vzorce XVI použitím kyseliny nebo báze.

Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 50 mol, s výhodou asi 1 až asi 20 mol vzhledem k l mol sloučeniny obecného vzorce XVI.

Jako „kyselina“ se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisovy kyseliny společně s thioly nebo sulfidy a organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-to luensulfonová a podobné.

Jako „báze“ se používají například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobné, organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alkoholy, ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, voda nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin. Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 200 °C, s výhodou asi 20 až asi 120 °C.

Sloučenina obecného vzorce Ic se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce 55 XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII, popřípadě v přítomnosti báze.

-39CZ 300709 B6

Množství sloučeniny obecného vzorce XVIII, které se používaje asi 0,8 až asi 5 mol, s výhodou asi 1 až asi 3 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XVII.

Množství báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 3 mol, s výhodou asi 0,3 až asi 1,2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XVII.

Jako „báze“ se například používají bazické soli Jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, octan sodný a podobné, anorganická bázejakoje hydroxid sodný, hydroxid draselný io a podobné, aromatické aminy, jakoje pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jakoje triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilín, N-methylpiperidin, N-methy Ipyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydridy alkalického kovujako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovujakoje amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobné.

Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 100 °C, s výhodou asi -78 až asi 70 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 12 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné. Potom se sloučeniny, v nichž R⁴ neznamená atom vodíku, mohou syntetizovat provedením alky láce nebo acylace, jestliže je to žádoucí.

(Reakční schéma 3)

r⁵conh-c~r‘ (XX) r’csnh₂ (Vlil)

Lawessonovo reakční činidlo

Sloučenina obecného vzorce XX se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce 35 XIX a aminů obecného vzorce R^ŘH.

. an.

XsL, OUU/U? DD

R⁶ znamená „aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty,“ před stavovanou shora uvedenou skupinou R¹.

Ve sloučenině obecného vzorce XIX R⁵ znamená alkoxyskupinu. Jako „alkoxyskupina“ se 5 používá například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxy skupina, butoxyskupina a podobná skupina.

Množství „aminů“, které se používá, je asi 1 až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XIX.

io

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily, ketony nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi s až asi 120 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 až asi 30 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, 20 může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce VIII se může získat hydro lyžováním sloučeniny obecného vzorce XX použitím kyseliny nebo báze.

Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 50 mol, s výhodou asi 1 až asi 20 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XX.

Jako „kyselina“ se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyse30 lina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisovy kyseliny společně s thioly nebo sulfidy a organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.

Jako „báze“ se používají například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, 35 hydroxid bamatý a podobné, bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobné, organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin a podobné,

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla 40 inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alkoholy, ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, voda nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin, 45 Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 200 °C, s výhodou asi 20 až asi 120 °C.

Sloučenina obecného vzorce VIII se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXI se sirovodíkem v přítomnosti báze.

Množství sirovodíku je asi 1 mol až asi 30 mol vzhledem k ΐ mol sloučeniny obecného vzorce XXL

Množství báze, které se používaje asi 1 až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXL

-41 CZ 300709 B6

Jako „báze“ se například používají aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methy lpiperidin, N-methy Ipyrrolidin, N-methylmorfolín a podobné, amoniak a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

io

Tato reakce se provádí za atmosferického tlaku nebo za přetlaku. Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 80 °C, s výhodou asi -10 až asi 30 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.

Sloučenina obecného vzorce VIII se může získat také zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXII se sulfidem fosforečným nebo Lawessonovým reakěním činidlem.

Množství sulfidu fosforečného nebo Lawessonova činidla, které se používá, je asi 0,5 až asi 10 mol, s výhodou asi 0,5 až asi 3 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXII.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin. Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 150 °C, s výhodou asi 20 až asi 120 °C,

Ačkoliv se jako produkt obecného vzorce VIII může použít v další reakci reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.

Jestliže sloučenina obecného vzorce I (včetně sloučeniny obecného vzorce la, Ib a Ic) znamená acylaminovou sloučeninu, předmětná sloučenina se může získávat také tak, že se odpovídající aminová sloučenina podrobí acyl ač ní reakci, která je známa jako taková.

4«

Například sloučenina obecného vzorce I, v níž R¹ znamená acylaminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, se získá reakcí odpovídajícího 2-thiazolaminu a acylačního činidla popřípadě v přítomnosti báze nebo kyseliny.

Množství acylačního činidla, které se používaje asi 1 až asi 5 mol, s výhodou asi 1 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol odpovídajícího 2-thiazolaminu.

Jako „acylační činidlo“ se používají například karboxylové kyseliny odpovídající předmětné aeylové skupině nebo jejich reaktivní derivát (například halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, ester a podobné) a podobně.

Množství báze nebo kyseliny, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 mol, $ výhodou asi 1 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol odpovídajícího 2-thiazolaminu.

Jako „báze“ se používá například triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin a podobné.

cz .wu/υ* bo

Jako „kyselina“ se používá například methansulfonová kyselina, kyselina p-toluensulfonová, kamforsulfonová kyselina a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

io Reakční teplota je asi -20 až asi 150 °C, s výhodou así 0 až asi 100 °C.

Reakční doba je obvykle 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografíe a podobné.

Sloučenina obecného vzorce Id se získává také způsobem uvedeným v reakčním schématu 4 nebo způsobem podle tohoto způsobu.

(Reakční schéma 4)

Sloučenina obecného vzorce Id se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce I s organickou perkyselinou.

Množství organické perkyseliny, které se používá, je asi 0,8 až asi 10 mol, s výhodou asi 1 až asi 3 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce I.

Jako „organická perkyselina“ se používají například peroctová kyselina, trifluorperoctová 30 kyselina, m-chlorperbenzoová kyselina a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, organické kyseliny, ethery, amidy, sulfoxidy, alkoholy, nitrily, ketony nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je asi -20 až asi 130 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 až asi 12 hodin.

Sloučenina obecného vzorce Id se alternativně získává také zreagováním sloučeniny obecného vzorce I s peroxidem vodíku nebo s alkylhydroperoxidem, popřípadě v přítomnosti báze, kyseliny nebo oxidu kovu.

Množství peroxidu vodíku nebo alkylperoxidu, které se používá, je asi 0,8 až asi 10 mol, s výhodou asi ΐ až 3 mol k 1 mol sloučeniny obecného vzorce I.

-43CZ 300709 B6

Jako „alkyl peroxid“ se používají například terc-butyl peroxid, kumen peroxid a podobné.

Množství báze, kyseliny nebo oxidu kovu, které se používá, je asi 0,1 až asi 30 mol, s výhodou asi 0,8 až asi 5 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce 1.

Jako „báze“ se používají například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, bazické soli, jakoje uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný a podobné.

Jako „kyselina“ se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselo lina sírová, kyselina chloristá a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a podobné.

Jako „oxid kovu“ se používá například oxid vanadičný (V₃O₅), oxid osmičelý (OsO₄), oxid wolframový (WO₃), oxid molybdenový (MoO₃), oxid seleničitý (SeO₂), oxid chromový (CrO₃) a podobné.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalízace, destilace, chromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce lc se získává také způsobem uvedeným v následujícím reakčním schématu 5:

(Reakční schéma 5)

r²-zl (XVI11)

CIO

CL JUU/lTř KO

Sloučenina obecného vzorce XXIII se získává odstraněním chránění sloučeniny obecného vzorce XIV použitím kyseliny nebo báze.

Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je asi OJ až asi 50 mol, s výhodou asi 1 až asi 20 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XIV.

Jako „kyselina“ se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisovy kyseliny společně s thioly nebo sulfidy a organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.

Jako „báze“ se používají například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a podobné, bazické solí, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobné, organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alkoholy, ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, suífoxidy, voda nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, ehromatografie a podobné,

Sloučenina obecného vzorce XXIV se získává zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XVIII, popřípadě v přítomnosti báze.

Množství sloučeniny obecného vzorce XVIII, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 mol s výhodou asi 1 až asi 3 mol vzhledem k 1 mol, sloučeniny obecného vzorce XXIII.

Množství báze, které se používá, je asi OJ až asi 3 mol, s výhodou asi 0,3 až asi 1,2 mol vzhledem k l mol sloučeniny obecného vzorce XXIII.

Jako „báze“ se například používají bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhli40 čítán česný, octan sodný a podobné, anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethyIaminopyrídin, N,Ndímethylanilin, N-methy lpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydridy alkalického kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobné.

Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 100 °C, s výhodou asi -78 až asi 70 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 0,5 až asi 20 hodin.

-45CZ 300709 B6

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízen ími Jako je rekrystalizace, destilace, ehromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce XXV se získává zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXIV s halogeny nebo halogenidem kovu. l ato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze nebo bazické soli.

Množství halogenů nebo halogenidu kovu, které se používaje asi 1 až asi 5 mol, s výhodou asi 1 io až asi 2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXIV.

Jako „atomy halogenu se používá atom bromu, atom chloru, atom jodu a podobně.

Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 10 mol, s výhodou asi 1 až asi 3 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXIV.

Jako „báze“ se používají například alkalické kovy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy Jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methyl25 pyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.

Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halo30 genované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.

Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními Jako je rekrystalizace, destilace, chromatografle a podobné.

Sloučenina obecného vzorce lc se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XXV se sloučeninou obecného vzorce VIII. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze. Ve sloučenině obecného vzorce XXV Hal znamená atomy halogenu.

Množství sloučeniny obecného vzorce VIII, které se používá, je asi 0,5 až asi 3,0 mol, s výhodou asi 0,8 až asi 2 mol vhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXV.

Množství báze, které se používá Je asi 1 až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXV.

Jako „báze“ se používají například bazické soli Jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy Jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpíperidin, N-methyl55 pyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.

_ AG _

CZ. JUU/lEf DO

Reakční teplota je obvykle asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.

ίο I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné. Potom, jestliže je to žádoucí, se mohou alkylací nebo acylací syntetizovat jiné sloučeniny, než je sloučenina, v níž R⁴znamená atom vodíku.

Hal, Hal': atom halogenu

Sloučenina obecného vzorce XXVII se získává zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXVI s bází a zkondenzováním získané sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce V.

Ve sloučenině obecného vzorce XXVI Hal· znamená atomy halogenu, jako je atom fluoru, 25 chloru, bromu ajodu.

Množství báze, které se používá, je asi 0,8 az asi 5 mol, s výhodou asi 1 až asi 1,2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXVI.

Jako „báze“ se používají například alkyllíthia, jakoje butyllithium a podobné, amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné.

Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny.

-47CZ 300709 B6

I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z rcakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělicími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.

Sloučenina obecného vzorce XXVIII se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXVII s halogeny nebo halogenidy kovů. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze nebo bazické soli.

io Ve sloučenině obecného vzorce XXVII Hal'znamená atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Množství atomů halogenu nebo halogenidu kovu, které se používá, je asi I až asi 5 mol, s výhodou asi 1 až asi 2 mol vzhledem k 1 mot sloučeniny obecného vzorce XXVII.

Jako „atom halogenu“ se používá atom bromu, chloru, jodu a podobně.

Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 10 mol, s výhodou asi 1 až asi 3 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXVII.

Jako „báze“ se používají například alkalické kovy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhl ičitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tri propy lamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridÍn, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperídin, N-methylpyrrolidin, N-methyl morfolin a podobné.

Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 ^QC, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.

Sloučenina obecného vzorce X se získává zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XXVIII a sloučeniny obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomností báze.

Ve sloučenině obecného vzorce XXVIII Hal a Hal'znamenají atomy halogenů, jako je atom fluoru, chloru, bromu ajodu.

Množství sloučeniny obecného vzorce VIII, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 mol, s výhodou asi 0,8 až asi 2 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXVIII.

Množství báze, které se používaje asi 1 až asi 30 mol, s výhodou asi 1 až asi 10 mol vzhledem k 1 mol sloučeniny obecného vzorce XXVIII,

Jako „báze“ se používají například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhíičitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributy lamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethy lani lin, N-methy Ipiperidin,

N-methy tpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.

Ve shora uvedených reakcích, jestliže výchozí sloučeniny mají jako substituenty aminovou sku2o pinu, karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, mohou být do těchto skupin zavedeny chránící skupiny, které se obvykle používají v chemii peptidu nebo v podobné oblasti, a po reakcí se mohou žádané sloučeniny získat odstraněním těchto chránících skupin, jestliže je to potřeba.

Jako chránící skupina aminové skupiny se používá například formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobná skupina), fenylkarbonylová skupina, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová a podobná skupina), fenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxy(se 7 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například benzyloxykarbonylová a podobná skupina), tritylová skupina, ftaloylová skupina a podobné skupiny, které mají substi30 tuenty. Jako tyto substituenty se používají atomy halogenů (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová, valerylová a podobná skupina), nitroskupina a podobná skupina a počet substituentů je 1 až 3.

Jako chránící skupina karboxy skupiny se používá například alkylová skupina s t až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc-butylová a podobná skupina), fenylová, tritylová, silylová a podobná skupina, které mohou mít popřípadě substituenty. Jako tyto substituenty se používají atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobné), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová, butyl karbony lová a podobná skupina), nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, terc-butylová a podobná skupina), arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku (například fenylová, naftylová a podobná skupina) a podobné a počet substituentů je 1 až 3.

Jako chránící skupina hydroxylové skupiny se používá například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc-butylová a podobná skupina), fenylová skupina, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku (například benzylová a podobná skupina), fonnylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobná skupina), fenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylová skupina a podobná skupina), tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina a podobná skupina, které mohou mít popřípadě substituenty. Jako tyto substituenty se používají atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobné), alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, terc-butylová a podobná skupina), aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku (například benzylová a podobná skupina), arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku _zlQ .

(například fenylová, naftylová a podobná skupina), nitroskupina a podobné a počet substituentů je 1 až 4.

Navíc, jako způsob odstranění chránící skupiny se používá způsob známý sám o sobě nebo s způsob podle tohoto způsobu a používá se například způsob zpracování s kyselinou, bází, ultrafialovým zářením, hydrazinem, fenyIhydrazinem, N-methyldithiokarbamátem sodným, tetrabutylamoniumfluoridem, octanem paladnatým a podobně nebo se používá způsob redukce.

V kterémkoliv případě se sloučenina obecného vzorce I může dále syntetizovat popřípadě io provedením známého odstranění chránících skupin, acylací, alkylaci, hydrogenací, oxidací, redukcí, prodloužením uhlíkového řetězce a substituční výměnnou reakcí samotnými nebo kombinací dvou nebo více těchto způsobů. Jako tyto reakce se přizpůsobí reakce popsané v Shinjikkenkagakukoza 14, \9Tl,díl 15 (Maruzen Press).

Jako shora uvedené „alkoholy se používá například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terc-butanol a podobné.

Jako shora uvedené „ethery“ se používá například díethylether, diisopropylether, difenylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobné.

Jako shora uvedené „halogenované uhlovodíky“ se používají například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan a podobné.

Jako shora uvedené „alifatické uhlovodíky“ se používají například hexan, pentan, cyklohexan a podobné.

Jako shora uvedené „aromatické uhlovodíky“ se používají například benzen, toluen, xylen, chlorbenzen a podobné.

Jako shora uvedené „aromatické aminy“ se používají například pyridin, lutidin, chinolin a podobné.

Jako shora uvedené „amidy“ se používají například N,N-dÍmethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid a podobné.

Jako shora uvedené „ketony“ se používají například aceton, methylethylketon a podobné.

Jako shora uvedené „sulfoxidy“ se používají například dimethylsulfoxid a podobné.

Jako shora uvedené „nitrily“ se používají například acetonitril, propionitril a podobné.

Jako shora uvedené „organické kyseliny“ se používají například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová a podobné,

Jestliže se žádaný produkt získává shora uvedenou reakcí ve volné formě, může se převést na sůl konvenčním způsobem nebo, jestliže se žádaný produkt získává ve formě soli, může se převést na volnou formu nebo jinou sůl konvenčním způsobem. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se může isolovat a vyčistit z reakčního roztoku známými prostředky, například trans solvatací, zahuštěním, extrakcí rozpouštědlem, frakční destilací, krystalizaci, rekrystalizací, chromatografií a podobně.

Jestliže je sloučenina obecného vzorce I, Ia, Ib, lc nebo Id přítomna jako konfigurační isomer, diastereomer, konformer nebo podobně, každá se může popřípadě isolovat shora uvedenými dělicími nebo čisticími prostředky. Jestliže sloučenina obecného vzorce I, Ia, Ib, lc nebo Id

CZ JM)7U9 Bb existuje ve formě racemátů, mohou se rozdělit na S- a R-formy jakýmkoliv konvenčním optickým štěpením.

Jestliže sloučenina obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id existuje jako stereoisomer, oba isomery samotné a směsi každých isomerů jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

Navíc sloučenina obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id může být hydratována nebo dehydratována.

Sloučenina obecného vzorce I může být značena isotopem (například ³H, ¹⁴C, ³⁵S) nebo podobně.

Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I znamená sloučeninu, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I enzymem, žaludeční kyselinou nebo podobně za fysiologických podmínek, to znamená sloučeninu, která podléhá enzymatické oxidaci, redukci, hydrolýze nebo podobně, čímž se převede na sloučeninu obecného vzorce I, a sloučeninu, která podléhá hydrolýze nebo podobné reakci žaludeční kyselinou nebo podobně, takže se převede na sloučeninu obecného vzorce I. Jako proléčivo sloučeniny obecného vzorce I existuje sloučenina, ve které je aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I acylována, alkylována nebo fosforylována (například sloučenina, ve které se aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I eikosanoyluje, alanylanuje, pentylaminokarbonyluje, (5-methyI-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxyluje, tetrahydrofuranyluje, pyrro lid inyl methy luje, pivaloyloxymethyluje, terc-butyluje), sloučenina, v níž je hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I acylována, alkylována, fosforylována nebo boronylována (například sloučenina, ve které je hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I acetylována, palmitoylována, propanoylována, pivaloyiována, sukcinylována, fumarylo25 vána, alanylována nebo dimethy lam i nomethy Ikarbony lována), sloučenina, v níž karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I je esterifikována nebo amidována (sloučenina, v níž je karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I ethylesterifikována, fenylesterifikována, karboxymethylesterifikována, dimethylaminomethylesterifikována pivaloyoxymethylesterifikována, ethoxykarbonyloxyethylesterifikována, ftalidylesterifikována, (5-methyl-2-oxo-l,330 dioxolen-4-yl)methylesterifikována₇ cyklohexy loxy karbony lethy lesterifikována nebo methylamidována), a podobně. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce I známým způsobem.

Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I může alternativně znamenat sloučeninu, která se změní na sloučeninu obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id za fysiologických podmínek popsaných v Iyakuhin no kaihatsu, publikováno Hirokawashoten v roce 1990, díl 7, molecular Design, strana 163 až 198.

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazuje vysokou afinitu kaděno40 sinovému reeeptoru, zvláště A₃ reeeptoru, a má nízkou toxicitu a malý vedlejší účinek aje tedy užitečná jako bezpečné léčivo.

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I vykazuje vynikající aktivitu antagonizovat adenosinový A₃ receptor u savců (například u myši, krysy, křečka, králíka, kočky, psa, krávy, ovce, opice, člověka a podobných) a je také vynikající při (orální) absorpci, (metabolické) stabilitě a podobných a může se tedy používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A₃ receptorem, jako je například astma, alergické onemocnění, zánět, Addisonova choroba, autoímunitní hemolytická anemie, Crohnovo onemocnění, psoriáza, reumatisma, onemocnění centrálního nervového systému (například cerebrovaskulární onemocnění, jako je cerebrální hemoragie, mozkový infarkt, poranění hlavy, poranění páteře, mozkový edém, roztroušená skleróza a podobně), neurodegenerativní onemocnění (například Alzheimerova choroba, Parkinsonův syndrom, amyotrofická laterální skleróza (ALS)), diabet a podobně. Sloučenina obecného vzorce I s výhodou znamená činidlo pro předcházení nebo léčení centrálních nervových onemocnění, astma, alergického onemocnění a podobně.

-51 CZ 300709 B6

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazuje také vynikající aktivitu inhibovat p38 MAP kinázu a aktivitu inhibovat TNF-α (aktivita inhibovat produkci TNF-a, aktivita inhibovat působení TNF-α) aje užitečná také jako bezpečné léčivo s těmito aktivitami,

Například farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I se může používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s p38 MAP kinázou a onemocnění souvisejících s TNF-α, například artritidy (například reumatické artritidy, osteoartritidy, reumatické spondylitidy, artritidy od postižení dnou a io synovitidy), toxemie (například sepse, septtckého šoku, endotoxinového šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku), zánětlivého střevního onemocnění (například Crohnova onemocnění a ulcerativní kolitidy), zánětlivého plicního onemocnění (například chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy a pulmonámí tuberkulózy) nebo kachexie (například kachexie pocházející od infekce, karcinokachexie, kachexie pocházející od syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS)), arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce (například virové infekce, jako je cytomegalovirus, influenzavirus, herpesvirus a podobně), atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy, roztroušené intravaskulámí koagulace a podobně u savců (například u myši, krysy, křečka, králíka, kočky, psa, krávy, ovce, opice, člověka a podobných). S výhodou se sloučenina obecného vzorce 1 používá jako činidlo pro předcházení nebo léčení reumatismu a podobně.

Přípravek podle předloženého vynálezu, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, má nízkou toxicitu a může se bezpečně podávat orálně nebo parenterálně (například místně, rektálně nebo intravenózně nebo podobně) jako takový nebo smícháním sloučeniny obecného vzorce I s farmakologicky přijatelným nosičem na například farmaceutické přípravky, jako je tableta (zahrnující pastilky, tabletu potaženou filmem a podobné), prášky, granule, tobolky (včetně měkkých tobolek), roztoky, injekce, čípky, přípravky s trvalým uvolňováním a podobné, podle způsobu, o němž je známo, že se normálně používá při přípravě farmaceutických přípravků.

Množství sloučeniny obecného vzorce I v přípravku podle předloženého vynálezu je asi 0,01 až 100% hmotnostních vzhledem k celému přípravku. Dávka je různá, podle subjektu, kterému se podává, podle způsobu podávání, onemocnění a podobných faktorů a podle přípravku, který se může podávat, jako je činidlo antagonistické pro adenosinový A₃ receptor, jako například orální činidlo pacientovi s astma (o hmotnosti 60 kg) se podává asi 0,1 až asi 30 mg účinné složky (sloučeniny obecného vzorce I/kg hmotnosti za den, s výhodou asi 1 až 20 mg/kg hmotnosti za den, jednou denně nebo několikrát denně.

Jako farmakologicky přijatelný nosič, který se může používat pro přípravu přípravku podle předloženého vynálezu, se používají konvenční různé organické nebo anorganické nosiče jako farmaceutický materiál, například excipiens, mazadlo, pojivo a dezintegrační činidlo u pevných přípravků nebo rozpouštědlo, solubilizační činidlo, suspendaění činidlo, činidlo pro úpravu isotoničnosti, pufr a uklidňující činidlo u kapalných přípravků. Jestliže je to potřeba, mohou se příslušně v patřičném množství používat přísady, jako je konvenční ochranné činidlo, antioxidační činidlo, barvivo, sladící činidlo, absorbční činidlo, smáčecí činidlo a podobná činidla.

Jako excipiens se používá například laktosa, sacharosa, D-mannitol, škrob, kukuřičný škrob, krystalická celulosa, lehký anhydrid kyseliny křemičité a podobná.

Jako mazadlo se používá například stearát horečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý a podobné.

Jako pojivo se používá například krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, škrob, sacharosa, želatina, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethy leelulosy a podobná činidla.

Jako dezintegrační činidlo se používají například škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, 1-hydroxypropylcelulosa a podobná činidla.

Jako rozpouštědla se používají například voda pro injekce, alkohol, propylenglykol, makrogol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej a podobná.

Jako solubilizující činidlo se používají například polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát io sodný a podobná.

Jako suspendační činidla se používají například povrchově aktivní činidla, jako je stearyl-triethanolamin, laurylsulfát sodný, lauryl-aminopropionát, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, glyceiy l-monostearát a podobná činidla, hydrofilní polymery, jako je polyvinyl15 alkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methy lcelulosa, hydroxy methy 1celulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a podobné činidlo.

Jako činidlo pro úpravu isotoničnosti se používají například glukosa, D-sorbitol, chlorid sodný, glycerin, D-mannitol a podobná činidla.

Jako pufr se používají například pufrovací roztoky, jako jsou fosforečnan, acetát, uhličitan, citrát a podobné.

Jako uklidňující činidlo se používají například benzylalkohol a podobná činidla.

Jako ochranné činidlo se používají například p-hydroxybenzoát, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová a podobná činidla.

Jako antioxidační činidlo se používají například siřičitany, kyselina askorbová, α-tokoferol a 30 podobná činidla.

Předložený vynález bude podrobně vysvětlen pomocí následujících referenčních příkladů, příkladů, preparačních příkladů a testovacích příkladů, ale tyto příklady jsou více příklady a nikoliv omezení předloženého vynálezu a mohou být tedy měněny, aniž by se odchýlily od duchu předloženého vynálezu.

„Teplota místnosti“ v následujících referenčních příkladech a příkladech znamená normálně asi 10 až asi 35 °C. „%“ znamená procento hmotnostní, pokud není jinak uvedeno stím, že tento výtěžek je uváděn v procentech molárních.

Zkratky, které jsou zde používány, mají následující významy:

s: d:	singlet, dublet,
45	t: dd: δ:	triplet, kvartet, dublet dubletu, dublet dubletu dubletu,
	dt:	dublet tripletu,
50	br: J:	široký, interakční konstanta,
	Hz:	Hertz,
	CDC1₃:	deuterovaný chloroform,
	¹ H-NMR:	protonové nukleárně magnetické resonanční spektrum a
55	Me:	methyl.

- .

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad I 2--Fenylmethyloxy-4-methylpyridin

Hydrid sodný (60% disperze v parafinu, 5,0 g, 120 mmol) se dvakrát promyje hexanem (5 ml) a io suspenduje se v tetrahydrofuranu (200 ml), K této suspenzi se přikape roztok benzylalkoholu (14 g, 120 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C a potom se směs nechá ohřát na teplotu místností za míchání po dobu 15 minut. K. tomuto roztoku byl přidán roztok 2-brom-4-m ethyl pyridinu (19,5 ml, 110 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 14 hodin. Ktéto reakční směsi se přidá voda (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se předešli luje za sníženého tlaku. Získá se tak 13 g titulní sloučeniny (67 mmol, výtěžek 67%). Teplota varu 116 až 1I8°C (400 Pa). 'H-NMR spektrum (CDCI,, δ): 2,30 (3 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,63 (I H, s), 6,72 (I H, d, J = 5,1 Hz), 7,29 až 7,50 (5 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 5,1 Hz).

Referenční příklad 2 N~(3,5-Dimethylbenzoyl)propylenimin

3,5-Dimethylbenzoová kyselina (25 g, 0,17 mol) a N,N-dimethylformamid (0,1 ml) se přidají k thionylchloridu (50 ml) při 0 °C. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Nadbytek thionylchloridu se za sníženého tlaku oddestiluje a ke zbytku se přidá toluen (50 ml). Toluen se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se olejovitý 3,5-dimethylbenzoyl-chlorid. K IM vodnému hydroxidu sodnému (180 ml) se přidá roztok propyleniminu (14 ml, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (160 ml). K tomuto roztoku se přikape 3,5-dimethylbenzoyl-chlorid při 0 °C. Po ukončeno ném přidávání se směs dál 30 minut míchá. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 31 g titulní sloučeniny (0,16 mol, výtěžek 99%). Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCI,, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,5Hz), 2,13 (1 H, d,

J = 3,7 Hz), 2,37 (6 H, s), 2,47 až 2,62 (2 H, m), 7,19 (I H, s), 7,64 (2 H, s).

Referenční příklad 3 l—(3,5-Dimethy lfeny l)-2-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon

Roztok diisopropylaminu (9,6 ml, 69 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) se ochladí na

-50 °C. Za míchání se přikape roztok 1,6M butyllithia v hexanu (43 ml, 69 mmol). Po ukončeném přidávání se směs míchá 10 minut a potom se přidá roztok 2-fenylmethyloxy-4methylpyridinu (12 g, 62 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) při -30 °C. Po dalším míchání po dobu jedné hodiny se při -30 °C přidá roztok N-(3,5-dimethylbenzoyl)propyIeniminu (12 g, 62 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml). Po ukončeném přidávání se výsledná směs nechá ohřát na teplotu místnosti a směs se míchá dvě hodiny. K reakční směsi se přidá voda (60 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexanethylacetát v poměru 5:1). Získá se tak 9,1 g titulní sloučeniny (27 mmol, výtěžek 44 % hmotn.). Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,37 (6 H, s), 4,20 (2 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,81 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,30 ai 7,49 (5 H, m), 7,59 (2 H, s), 8,12 (1 H, d,

J = 5,1 Hz).

cz ^υυ/υν bó

Referenční příklad 4

Hydrobromid 2-brom-l -(3,5-d imethyl feny l)-2-(2-feny lmethy loxy-4-pyridyl)ethanonu

1-(3,5-DimethyIfenyl)-2-(2-fenylmethyloxy-4-pyrídyl)ethanon (3,3 g, 10 mmol) se rozpustí 5 v kyselině octové (10 ml) a k tomuto roztoku se přidá brom (0,51 ml, 10 mmol). Směs se míchá minut za teploty místnosti. Vysrážené surové krystaly se odfiltrují a promyjí diethyletherem. Získají se tak 4,8 g titulní sloučeniny (9,8 mmol, výtěžek 98 %). T.t. 88 až 90 °C.

Referenční příklad 5

N-(4~Methoxybenzoyl)propylenimin

K 2M vodnému hydroxidu sodnému (180 ml) se přidá roztok propyleniminu (25 ml, 0,36 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Ktéto směsi se přikape roztok 4-methoxybenzoyl-chioridu (51 g,

0,30 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0°C. Po úplném přidání se směs míchá dalších minut. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se tak 49 g titulní sloučeniny (0,26 mol, výtěžek 86 %) jako olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCI,, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,6 Hz), 2,11 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 2,51 až 2,57 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

Referenční příklad 6 l-{4-Methoxyfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino™4-pyridyl)ethanon

Roztok 2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylpyridinu (20 g, 97 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na -78 °C. Za míchání se přikape roztok l ,6M butyllithia v hexanu (140 ml, 0,22 mmol). Po ukončeném přidávání se směs míchá 30 minut za teploty místnosti. Potom se směs ochladí na -78 °C. Ke směsi se přikape roztok N-(4-methoxy’ benzoyl)propyleniminu v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Po ukončeném přidávání se směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K této reakční směsi se přidá voda (100 ml) a diisopropylether (300 ml) a výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním. Tyto surové krystaly se překrystalizují ze směsi tetrahydrofúran-hexan. Získají se tak 23 g titulní sloučeniny (67 mmol, výtěžek 69 %). T.t 187 až 190 °C.

Referenční příklad 7

4—[2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3—thiazol—5—y 1]—2—pyridy lamin

K roztoku l-(4-methoxyfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu (4,5 g,

13 mmol) v kyselině octové (100 ml) se přidá brom (0,68 ml, 13 mmol) a směs se 30 minut míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (40 ml) a k tomuto roztoku se přidá thiomočovina (1,1 g, 14 mmol) a triethylamin (1,9 ml, 14 mmol) a směs se míchá dvě hodiny při 80 °C. Tato reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (200 ml). Výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním a promyje se vodou. Ktéto pevné látce se přidá 2Mkyselina chlorovodíková (35 ml) a směs se míchá 45 minut při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá 8M vodný hydroxid sodný (10 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 2,7 g titulní so sloučeniny (9,1 mmol, výtěžek 69 %). T.t. 251 až 254 °C.

-55CZ 300709 B6

Referenční příklad 8

2-(2-AmÍno-4-pyridyl)-l J4-methoxyfenyl)ethanon

2M Kyselina chlorovodíková (30 ml) se přidá k l -(4-methoxyfenyl)~2-(2-terc-butoxykarbony]5 amino-4-pyridyl)ethanonu (6,1 g, 18 mmol). Tato směs se míchá dvě hodiny při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá 8M vodný hydroxid sodný (10 ml). Výsledné surové krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Tyto surové krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Získá se tak 4,0 g titulní sloučeniny (16 mmol, výtěžek 92 %). T.t. 170 až 174 °C.

io

Referenční příklad 9

2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-H4~methoxyfeny])ethanon i? K roztoku 2-(2-amino-4-pyridyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethanonu (3,8 g, 16 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (80 ml) se přidá benzoylchlorid (4,4 g, 31 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,57 g, 4,7 mmol). Tato směs se míchá 12 hodin pil 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá voda (50 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a methanolu (20 ml) a přidá se IM vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Tato směs se tři hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a přidá se voda (100 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Získá se tak 3,1 g titulní sloučeniny (8,9 mmol, výtěžek 57 %).T. t, 136 až 139 °C.

Referenční příklad 10 l-(3,5-Dimethylfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pvridyl)ethanon

Roztok 2-terc—butoxykarbonylamino-4-methylpyridinu (17 g, 82 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) se ochladí na -78 °C. Za míchání se přikape roztok 1,6M butyl lithia v hexanu (120 ml, 0,19 mmol). Po ukončeném přidávání se směs míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se směs ochladí na -78 °C. Ke směsi se přikape roztok N-(3,5-dimethylbenzoyl)35 propylenimínu (21 g, 0,11 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Po ukončeném přidávání se směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K této reakční směsi se přidá voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Získá se tak 13 g titulní sloučeniny (37 mmol, výtěžek 46 %).

T.t 133 až 136 °C.

Referenční příklad 11

2-(2-Amino-4-pyridyl)-l-(3,5-dimethylfenyl)ethanon

2M Kyselina chlorovodíková (50 ml) se přidá k l-(3,5-dimethylfenyl)~2-(2-terc-butoxykarbony lam i no-4-pyridyl)ethanonu (12 g, 36 mmol). Tato směs se míchá jednu hodinu při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá 8M vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje z ethylaeetátu. Získá se tak 6,8 g titulní sloučeniny (28 mmol, výtěžek 77 %). T.t, 123 až 126 °C.

Γ z

CZ 3UU709 B6

Referenční příklad 12

2-(2“Benzoylamino-4-pyridyl)-l-(3,5-dimethylfenyl)ethanon

K roztoku 2-(2-amino-4-pyridyl)-l-(3,5-dimethylfenyl)ethanonu (6,4 g, 27 mmol) vN,N-dimethylacetamidu (100 ml) se přidá benzoylchlorid (7,5 g, 53 mmol) a 4-dÍmethylaminopyridin (1,0 g, 8,3 mmol). Tato směs se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá voda (50 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se io promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se rozpustí ve směsi rozpouštědel [tetrahydrofuran (150 ml) a methanol (40 ml)] a přidá se IM vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Tato směs se tři hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a přidá se voda (100 ml) a směs se zneutralizuje 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu is sodného. Tato směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan-ethylacetát, 2:1). Získá se tak 6,4 g titulní sloučeniny (19 mmol, výtěžek 70%). Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,39 (6 H, s), 4,33 (2 H, s), 6,98 až 7,01 (1 H, m), 7,23 (1 H, s), 7,45 až 7,58 (3 H, 20 m), 7,63 (2 H, s), 7,89 až 7,94 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,71 (1 H, široký pás).

Referenční příklad 13

Podle referenčního příkladu 5 a použitím 3-methy 1 benzoy l—ch loridu, respektive 3-methoxybenzoyl-chloridu místo 4-methoxybenzoyl-ch loridu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčního příkladu 13-1 a 13-2.

Sloučenina z referenčního příkladu 13-1 N-(3-Methylbenzoyl)propylenimin

Olejovitý produkt. Ή-NMR spektrum (CDClj, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,5Hz), 2,14 (1 H, d, 35 J = 3,3 Hz), 2,41 (3 H, s), 2,51 až 2,66 (2 H, m), 7,32 až 7,39 (2 H, m), 7,79 až 7,87 (2 H, m).

Sloučenina z referenčního příkladu 13-2

N-(3-Methoxybenzoyl)propylenimin

Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCh, δ): 1,40 (3 H, d, J- 5,9 Hz), 2,14 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 2,52 až 2,65 (2 H, m), 3,86 (3 H, s), 7,10 (1 H, 8, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz a 1,1 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a 7,3 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,6 Hz a 1,5 Hz), 7,63 (1 H, 8, J = 7,3 a 1,5 a 1,1 Hz).

Referenční příklad 14

Podle referenčního příkladu 6 a použitím N-(3-methylbenzoyl)propyleniminu místo N-(4-me50 thoxybenzoyl)propyleniminu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 14.

- 57CZ 300709 B6

Sloučenina z referenčního příkladu 14

2{2terc-E3utoxykarbony!amino-4—pyridy l)-l-(3-methy Ifeny l)ethanon

T.t. 144 až 146 °C.

Referenční příklad 15 4( Methy lth io)thiobenzamid ío 4-Methylthiobenzonitril (12 g) se rozpustí ve 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (130 ml). K tomuto roztoku se přidá O,O-diethyldithiofosfát (15 ml) a směs se míchá 22 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda (100 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Po odfiltrování nerozpustných materiálů se filtrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a potom se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 10 g titulní sloučeniny (výtěžek 67 %). T.t. 176 až 178 °C.

Referenční příklad 16 zo Podle referenčního příkladu 15 a použitím 4-fluorbenzonitrilu, 2-chlorbenzonitrilu, butyronitrilu, respektive valeronitrilu místo 4-methylthiobenzonitrilu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčních příkladů 16-1 až 16-4.

Sloučenina z referenčního příkladu 16-1

4-Fluorthiobenzamid

T.t. 156 až 157 °C.

Sloučenina z referenčního příkladu 16-2

4-Chlorthiobenzamid

T. t. 58 až 59 °C.

Sloučenina z referenčního příkladu 16-3

Thiobutyramid

Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCh, δ): 0,99 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 1,72 až t,93 (2 H, m), 2,64 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1 H, široký s), 7,77 (1 H, široký s).

Sloučenina z referenčního příkladu 16-4 Thiovaleramid

Olejovitý produkt 'H-NMR spektrum (CDCI₃, S): 0,94 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,31 až 1,49 (2 H, m), 1,68 až 1,83 (2 H, m), 2,67 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,92 (1 H, široký s), 7,73 (I H, široký s).

Referenční příklad 17

4-[2-MethyM-(3~methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridy lamin

K roztoku 2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-l-(3-methy Ifenyl)ethanonu (6,0 g, mmol) v kyselině octové (50 ml) se přidá brom (1,0 ml, 18 mmol) a směs se 30 minut míchá

CZ OUU/U? DO za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v N/N-dimethyl formám idu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá thíoacetamid (1,4 g, 19 mmol). Výsledná směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. K výsledné pevné látce se přidá 2M kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát).

io Získá se tak 2,8 g titulní sloučeniny (výtěžek 54 %). T.t 152 až 153 °C.

Referenční příklad 18

Podle referenčního příkladu 17 a použitím thiopropanamidu, respektive 4-(methyIthio)thiobenzamidu místo thioacetamidu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčních příkladů 181 a 18-2.

Sloučenina z referenčního příkladu 18-1

4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-l₎3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin

T.t. 144 až 146 °C.

Sloučenina z referenčního příkladu 18-2

4—[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3~thiazol-5-yl]-2-pyridylamin

T.t. 181 až 183 °C.

Referenční příklad 19

Podle referenčního příkladu 17 a použitím l-(4-methoxyfenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu místo 2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-l -(3-methylfenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 19.

Sloučenina z referenčního příkladu 19

4—[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-2“pyridylamin

T.t. 140 až 141 °C.

Referenční příklad 20

Podle referenčního příkladu 8 a použitím 2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-l~(345 methylfeny|)ethanonu místo l-(4-methoxyťenyl)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-4-pyridyi)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 20.

Sloučenina z referenčního příkladu 20

2-(2-Amino-4-pyridyl)-T~(3-methyIfenyl)ethanon

T.t. 119 až 120 °C.

-59CZ 300709 B6

Referenční příklad 21

Hydrobromid 2~(2-amino-4-pyridyl)-2-brom-l-(3-methylfenyl)ethanonu

K roztoku 2-(2-terc-butoxy karbony lam ino-4-pyridy I)—1—(3—methy Ifeny l)ethanonu (20 g,

61 mmol) v kyselině octové (60 ml) se přidá brom (3,2 ml, 62 mmol a směs se 2 hodiny míchá při 80 °C. Pro ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se sraženina zfiltruje. Získá se tak 19 g titulní sloučeniny (výtěžek 81 %). T.t. 182 až 185 °C.

io Referenční příklad 22

Podle referenčního příkladu 9 a použitím 2-(2-amino-4-pyridyl)-I-(3-methylfenyl)ethanonu místo 2-(2-amino-4-pyrídyl)-144-methoxyťenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 22.

Sloučenina z referenčního příkladu 22 N-[4-[243-Methylfenyl)“2-oxoethyl]-2-pyridyl] benzamid

T.t. 67 až 69 °C.

Referenční příklad 23

4-(2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methyl feny 1)—1,3—thiazol—5—ylj—2—pyridy lamin

Hydrobromid 2-(2-amino-4-pyridyl)~2-brom-1-(3~methylfenyl)ethanonu (5,0 g, 13 mmol se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml). K roztoku se přidá 4-fluorthiobenzamid (2,1 g, 13 mmol) a směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhliěitanu sodného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddesti luje. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se tak 3,9 g (11 mmol, výtěžek 83 %) titulní sloučeniny. T.t. 160 až 162 °C.

Referenční příklad 24

Podle referenčního příkladu 23 a použitím 2-chlorthiobenzamidu, thiobutyramidu, respektive thio vale ram idu místo 4-fluorthiobenzamÍdu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčních příkladů 24-1 až 24-3.

Sloučenina z referenčního příkladu 24-1

4--[2-(2-C’hlorfényl)-4-(3-rnethyl feny I)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridy lamin

T.t. 175 až 177 °C.

Sloučenina z referenčního příkladu 24-2

4-[4-(3-MethylfenyI)-2-propyl-l ,3-th iazol-5-y 1]-2-pyridylamin

T.t. 113 až 115 °C.

Sloučenina z referenčního příkladu 24-3

4—[ 2—Buty 1—4—(3—methy lfenyl)— l ,3—thiazol—5—y 1]—2—pyridylamin

Olejovitý produkt. ’Η-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,98 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,39 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 (2 H, br s), 6,44 (1 H, s), 6,56 (1 H, dd, J = 5,1 a 1,5 Hz), 7,09 až 7,26 (3 H, m), 7,41 (1 H, br s), 7,96 (l H, d, J = 5,4 Hz).

Referenční příklad 25 2-F 1 uor-4-methy 1 pyridin

Titulní sloučenina byla získána stejným způsobem jako je popsáno v Journal of Medicinal 10 Chemistry 1990,33,1 667 až 1 675. T.v. 82 až 86 °C (10 kPa).

Referenční příklad 26

2-(2-Fluor-4-py ridyl)—1 -(3-methyl feny l)ethanon

Roztok diisopropylaminu (44 ml, 0,31 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na -78 °C pod argonem. K tomuto roztoku se přikape roztok 1,6M butyllithia v hexanu (190 ml, 0,31 mmol). Po ukončeném přidávání se směs míchá 10 minut a potom se přidá roztok 2-fluor-4_methylpyridÍnu (34,5 g, 0,31 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Po dalším míchání po dobu 30 minut při -10 °C se reakční roztok ochladí na -78 °C a přikape se roztok N-(3-methyIbenzoyl)propyleniminu (52 g, 0,30 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Po ukončeném přidávání se výsledná směs míchá dvě hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se tak 35 g titulní sloučeniny (výtěžek 52 % hmotn.). T.t. 66 až 67 °C.

Referenční příklad 27

Podle referenčního příkladu 26 a použitím N-(3-methoxybenzoyl)propyfeniminu místo N-(3methylbenzoyl)propyleniminu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 27.

Sloučenina z referenčního příkladu 27

2 -{2-FluoM-pyridy 1)-1 -(3-methoxy feny l)ethanon

Olejovitý produkt. ’Η-NMR spektrum (CDCI,, δ): 3,86 (3 H, s), 4,31 (2 H, s), 6,86 (1 H, s), 7,03 až 7,19 (2 H, m), 7,31 až 7,59 (3 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 5,6 Hz).

Referenční příklad 28 [5-<2-FluoM-pyridyl)-^H3-methylfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]amin

K roztoku 2-(2-fluoM-pyridyl)-l-{3-methyIfenyl)ethanonu (8,5 g, 37 mmol) v kyselině octo45 vé (50 ml) se přidá brom (1,9 ml, 37 mmol) a směs se 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. K této směsi se přidá triethylamin (5,2 ml, 37 mmol) a thiomočovina (3,0 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50 ml) a směs se míchá 2 hodiny při 80 °C. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vysrážená pevná látka se isoluje odfiltrováním. Výsledná pevná látka se promyje vodou a vysuší. Surové krystaly se so překrystalují z ethanolu. Získá se tak 3,7 g titulní sloučeniny (výtěžek 35 %). T.t. 214 až 218 °C.

_ AI _

Referenční příklad 29

Podle referenčního příkladu 28 a použitím 2—(2—fluor—4—pyridy 1)-1-{3-methoxyfenyl)ethanonu místo 2-(2-fluor^f pyridy 1)-1-(3-methy lfeny l)ethanonu byla syntetizována následující slouče5 nina z referenčního příkladu 29.

Sloučenina z referenčního příkladu 29 f5-(2--Fluor-4-pyridylpH3-methoxy feny 1)-1.3-thtazol-2-ylJamin io T.t. I90až 191 ^QC.

Referenční příklad 30

5~(2-Fluor-4-pyridy])-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methyithiofenyl)-1,3-thiazol

K roztoku 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanonu (12 g, 53 mmol) v kyselině octové (90 ml) se přidá brom (2,7 ml, 52 mmol a směs se 2 hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Tento zbytek se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (60 ml) a přidá se

4-(methylthio)thiobenzamid (9,6 g, 52 mmol). Výsledná směs se míchá 15 hodin za teploty zo místnosti. K. reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexamethylacetát, 4:1). Získá se tak

4,7 g titulní sloučeniny (výtěžek 23 %), T.t, 97 až 100 °C.

Referenční příklad 31 [5-(2-Fluor~4-pyridyl)-4-(3-methy lfeny l)-2-(4-methylsu Ifony lfeny I)—1,3—thiazol

K roztoku 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3-thiazolu (2,7 g, 30 6,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (60 ml) se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (3,3 g, mmol). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Kreakční směsi se přidá 8M vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním. Tato pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 2,5 g (výtěžek 85 %) titulní sloučeniny. T.t. 196 až 199 °C.

Příklad 1 [4-(3,5--Dimethylfenyl)-5-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)-l ,3-thiazol-2-yl]amín

K roztoku hydrobromidu 2-brom-1--(3,5-dirnethy lfeny l)-5-(2-feny lmethy loxy—4-pyridyl)etha40 nonu (4,8 g, 9,8 mmol) a thiomočoviny (0,77 g, 11 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se přikape triethylamin (1,4 ml, 10 mmol). Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Výsledné surové krystaly se překrystalují z ethylacetátu. Získají se

2,0 g (5,2 mmol, výtěžek 53 %) titulní sloučeniny. T.t. 141 až 143 °C.

Příklad 2

N-[4-[2-Benzoylamino-4-(4-methoxyfenyl)-l,3-thíazol-5-yl]-2-pyridyl] benzamid

K roztoku 4_[2-amino-4-(4~methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5~yl]-2-pyridylaminu (0,42 g,

1,4 mmol) vN,N-dimethyIacetamidu (10 ml) se přidá benzoylchlorid (0,59 g, 4,2 mmol) a 4—di

CZ 300709 Bó methy lam inopyridin (0,05 g, 0,4 mmol a směs se míchá 19 hodin při 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 0,26 g (0,51 mmol, výtěžek 37%) titulní sloučeniny.

T.t. 230 až 233 °C.

Příklad 3

N-[4-(4-Methoxyfenyl)-5-[2-[(3-pyrídyIkarbonylamino)]^L-pyridyl]“l,3-thÍazol-2-yI]to nikotinamid

Hydrochlorid nikotinoylchloridu (0,72 g, 4,1 mmol) a 4-dimethylamínopyridÍn (0,05 g, 0,4mmol) se přidají kroztoku 4-[2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-l,3-thÍazol-2-yt]-2-pyridylaminu (0,41 g, 1,4 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml). Směs se míchá 19 hodin při 70 °C.

Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 0,23 g (0,44 mmol, výtěžek 33 %) titulní sloučeniny. T.t. 229 až 232 °C.

Příklad 4

N-[4—[2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku 2-(2-benzoy lamino—4-pyridyI)-1 -(4-methoxyfenyl)ethanonu (0,72 g, 2,1 mmol) v kyselině octové (20 ml) se při 0 °C přidá brom (0,11 ml, 2,1 mmol) a směs se i hodinu míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v aeetonitrilu (20 ml) a k roztoku se přidá thiomočovina (0,17 g, 2,2 mmol) a triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se 0,17 g (0,43 mmol, výtěžek 21 %) titulní sloučeniny, T.t. 221 až 224 °C.

Příklad 5

N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-l,3-thiazol-5-yI]-2-pyridyl]benzamÍd

K. roztoku 2-(2-benzoylamino-4—pyridyl)-l-(3,5-dimethylfenyl)ethanonu (6,4 g, 19 mmol) v kyselině octové (80 ml) se při 0 °C přidá brom (1,0 ml, 19 mmol) a směs se 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Reakční smčs se zahustí. Zbytek se rozpustí v acetonítrilu (100 ml) a k roztoku se přidá thiomočovina (1,5 g, 19 mmol) a triethylamin (2,8 ml, 20 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se 5,0 g (13 mmol, výtěžek 68 %) titulní sloučeniny, T.t. 120 až 123 °C.

Příklad 6 so N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-] ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylJbenzylamin

Hydrid lithnohlinitý (0,16 g, 4,1 mmol) se přidá k suspenzi chloridu hlinitého (0,55 g, 4,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. K teto směsi

-63CZ 300709 B6 se přidá roztok N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethy lfeny l)-l,3-thiazol-5-yi]-2-pyridyI]benzam idu (0,40 g, 1,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) a výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiítruje a zahustí se. Zbytek se prekrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 0,20 g (0,51 mmol, výtěžek 51 %) titulní sloučeniny. T.t. 99 až 102 °C.

io Příklad 7

Hydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dÍmethylfenyl)-l,3~thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu

K suspenzi N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethy lfeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (0,45 g, 1,1 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (10 ml). Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se prekrystaluje z methanolu. Získá se tak 0,36 g (0,38 mmol, výtěžek 73 %) titulní sloučeniny. T.t. 202 až 207 ^qC.

Příklad 8

Dihydrochlorid N--[4-[2-amino—4-(3,5-dimethy lfeny I)-l,3-thiazo 1-5-y 1]—2—pyridyl Jbenzylaminu

K suspenzi N'-[4-[2 -amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-l ,3-thiazol-5-yl]-2 -pyridyl]benzylaminu (0,80 g, 2,1 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (10 ml). Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem. Získá se tak 0,73 g (1,6 mmol, výtěžek 76 %) titulní sloučeniny. T.t. 161 až 163 °C.

Struktury sloučenin získaných v příkladech 1 až 6 jsou následující:

Příklad 1

Me

3VU7<W BO

Příklad 2

Příklad 3

Příklad 4

CZ 300709 Bó

Příklad 5

Příklad 6

Příklad 9

N—[5—(2-Benzoylamino-4-pyridy 1)-4-(3,5-dimethyl feny l)~l,3-th iazol-2~yl]acetamid

Acetylchlorid (0,26 ml, 3,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridín (0,09 g, 0,76 mmol) se přidají k roztoku N-[4-[2-amino 4-(3.5-dimethyÍfenyl)-l ,3-thiazol-5-yI]-2-pyridyl]benzamidu (20 ml). Směs se míchá 16 hodin při 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové krystaly se isolují io odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethylacetátu. Získá se tak

0,32 g (výtěžek 30 %) titulní sloučeniny. T.t. 238 až 241 °C.

Příklad 10 15

Podle příkladu 9 a použitím N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylaminu místo N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljbenzamidu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 10.

Sloučenina z příkladu 10

N-[5-(2-Benzylarnino-4-pyridyl)-4-{3,5-dimethylfenyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamÍd.

z z

CZ 3W7U9 B6

T.t. 217 až219 °C.

Příklad 11

Podle příkladu 4 a použitím N-methylmočoviny místo močoviny byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 11.

Sloučenina z příkladu 11

N-[4-[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methylamino-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid io

T.t. 237 až 241 °C.

Příklad 12

Podle příkladu 4 a použitím N-[4-[2-(3-methylfenyl)-2-oxoethyl]-2~pyridyl]benzamidu místo 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 12.

Sloučenina z příkladu 12

N-[4-[2-Amino-4-(3~methylfenyl)-1,3-thiazol-5-v IJ-2-pyridy IJbenzamid

T.t. 216 až217 °C.

Příklad 13

N-[4-[4-(4-Methoxyfeny l)-2-methy l-1,3-thiazol-5-y l]-2-pyridy l]benzamid

K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-t-(4-methoxyfenyl)ethanonu (1,2 g, 3,4 mmol) v kyselině octové (10 ml) se přidá brom (0,18 ml, 3,5 mmol) a směs se 30 minut míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v N,N-d i methyl formám idu (20 ml), k tomuto roztoku se přidá thioacetamid (0,30 g, 19 mmol) a směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí ehromatografií na koloně sílikagelu (hexan:ethylacetát 1:1). Získá se 0,68 g (výtěžek 50 %) titulní sloučeniny. T.t. 134 až 135 °C.

Příklad 14

N-[4-l2-(4-Fluorfeny l)-4_(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

Fenylacetylchlorid (0,33 ml, 2,5 mmol) a triethylamin (0,31 ml, 2,2 mmol) se přidají k roztoku

4-[2-(4-fluorfenyl)-4--(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5“yl]-2-pyridylamÍnu (0,81 g, 2,2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá 13 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Tento extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí ehromatografíí na koloně sílikagelu (hexan:ethylacetát, 2:1). Získá se 0,86 g (výtěžek 80%) titulní sloučeniny. T.t, 187 až 190 °C.

Příklad 15

Podle příkladu 14 a použitím [4-[4-(4-methoxyfenyl>-2-methyl-h3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI50 aminu, 4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-l ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu, 4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-T,3-thiazoi-5-yl]-2-pyridylaminu, 4-[2-butyl-4—(3-methyIfenyl)-l,3-thiazol-67CZ 300709 B6

5—yl]—2—pyridy laminu, 4-[ 2-( 2-ch lor feny 1)-4-( 3 -methy Ifeny 1)-1,3-th iazo 1—5—yl] -2-pyr i dy Iaminu a respektive 4-[4-(3-methy i feny 1)-2-( 4-methylth iofenyl)—1,3—th iazo 1-5-yl j—2—pyridylaminu místo 4-(2-(4-(fluorfenyl)-4-{3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 15-1 až 15—6.

Sloučenina z příkladu 15-1

N-[4-[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-l,3-thiazol-5~yl]-2-pyridyl]feny lacetamid

T.t H8až 120°C.

io

Sloučenina z příkladu 15-2

N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methyl feny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]feny lacetamid

T.t. 107 až 108 °C.

Sloučenina z příkladu 15-3

N-[4-[4-(3-Methy Ifeny l)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]feny lacetamid

T.t. 109 až 111 °C.

Sloučenina z příkladu 15-4

N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylfenyl>-l,3-thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T.t. 92 až 93 °C.

Sloučenina z příkladu 15-5

N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4—(3 -methy Ifeny 1)-1,3 -th iazo 1-5-yl ]—2—pyridyl] fenyl acetamid

T.t. 141 až 142 °C.

Sloučenina z příkladu 15-6

N-[4-[4-(3-M ethyl feny I)—2—(4—methylthiofenyl)—1,3—th iazo Ϊ—5—yl]—2—pyridyl] feny lacetamid

T. t. 205 až 206 °C.

Příklad 16

Podle příkladů 14 a 15 a použitím benzoy leh loridu, 3-fenylpropionylchloridu, 3-(4-methoxyfe40 nyl)propionylchloridu, 3-(4-fluorťenyl)propiony leh loridu, 4-fenylbutyrylchloridu, 5-fenylvalerylchloridu, 2-thiofenkarbony leh loridu a respektive 2-naftoy leh loridu místo fenylacetylchloridu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 16-1 až 16-18.

Sloučenina z příkladu 16-1

N-[4-[2-EthyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI]benzamid

T.t. 113 až 114 °C.

Sloučenina z příkladu 16-2

N-[4_[2-Ethyl^4-(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridy l]-3-fenylpropionamid

£. O

T.t. 126 až 127 °C.

Sloučenina z příkladu 16-3

N-[4-[2-Ethyl^H3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propion5 amid

T.t. 137 až 138 °C.

Sloučenina z příkladu 16-4 ι o N—[4—[2—Ethy 1^4—(3—methy Ifeny I)— 1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-fluorfenyl)propionamid

T.t. 116 až 117°C.

Sloučenina z příkladu 16-5

N-[4-[2-Ethyl-4-(3_methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]^Menylbutyramid

T.t. 92 až 93 °C.

Sloučenina z příkladu 16-6

N-[4-[ 2-Ethyl-4~(3-methy Ifeny 1>—1 _ř3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—5—fenylvaleramid

T.t. 86 až 87 °C.

Sloučenina z příkladu 16-7

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2~propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

Amorfní prášek. ¹ H-NMR spektrum (CDCh, 6): 1,08 H, t, J = 7,1 Hz), 1,80 až 1,99 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,7 Hz), 7,15 až 7,63 (7 H, m), 7,90 až 7,95 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,61 (1 H, br s).

Sloučenina z příkladu 16-8

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropÍonamid

T.t. 103 až 104 °C.

Sloučenina z příkladu 16-9

N-[4-[2-8utyl-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

Amorfní prášek. ¹ H-NMR spektrum (CDCt₃, δ): 0,99 (H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 až 1,60 (2 H, m), 40 1,76 až 1,93 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,06 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 5,0 a 1,7 Hz),

7,10 až 7,26 (3 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,46 až 7,61 (3 H, m), 7,94 (2 H, dd, J = 8,1 a 1,5 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,32(1 H, s), 8,71 (1 H,brs).

Sloučenina z příkladu 16-10

N-[4-[2-Buty 1—4—(3-methy Ifeny I)-1,3-thiazol-5-y l]-2-pyridy l]fenylpropionamid

T.t. 77 až 78 °C.

Sloučenina z příkladu 16-11

N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methyl fenyl)- 1,3-th iazo l-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

-69CZ 300709 B6

T.t. 126 až 128 ^ŮC.

Sloučenina z příkladu 16-12

N-[4-[2~(4-Fluorfenyl)-4—(3-methy Ifeny 1)—1,3—thiazol—5—y I]—2—pyridy 1]—3—fenylpropionamid

T.t. 169 až 171 °C.

Sloučenina z příkladu 16-13 ío N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methyifenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

T.t. 138 až 140 °C.

Sloučenina z příkladu 16-14 is N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methy Ifeny l)—l ,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—3—fenyl prop íonamid

T.t. 156 až 158 °C.

Sloučenina z příkladu 16-15

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylJbenzamid

T.t. 180 až 182 °C.

Sloučenina z příkladu 16—16

N-[4-[4-(3-Methy Ifeny 1}—2—(4—methy lthiofenyl)—l ,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—3—fenylpropionamid

T.t. 174 až 175 °C.

Sloučenina z příkladu 16-17

N-[4-[4-(3~Methylfenyl}-2-(4-niethylthiofenyi)-l,3-thiazol-5-y]]-2-thiofenkarb0xamÍd

T.t. 145 až 147 °C.

Sloučenina z příkladu 16-18

N-[4-[4-(3-Methy Ifeny l)-2-(4-methy lth iofenyl)-l,3-thíazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamid

T.t. 184 až 186 °C.

Příklad 17

N-[4 -[2-Ethy 1^4-(3 -methy[fenyi)1,3 thia7ol-5-vl]-2-pyrÍdyl] -'N-methyIfenylacetamid

Hydrid sodný (60% disperze v parafinu, 58 mg, 1,5 mmol) se přidá k roztoku N-[4—[2-ethyl^445 (3-methyIfeny1)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyljfenylacetamidu (0,50 g, 1,2 mmol) vdimethylsulfoxidu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K tomuto reakčnímu roztoku se přidá methyljodid (0,09 ml, 1,5 mmol) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti.

K reakční směsi se přidá 10% vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí.

Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát 7:1 až 4:1) a promyje se hexanem. Získá se 0,18 g (výtěžek 35 %) titulní sloučeniny. T.t. 75 až 76 °C.

~rn

CZ JUU/UV Bó

Příklad 18

Podle příkladu 17 a použitím N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol—5-yl]—2-pyridyl]3-fenylpropionamidu místo N—[4—[2—ethyl—4—(3—methy lfeny l)_ 1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]fenylacetamidu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 18.

Sloučenina z příkladu 18 io N-[4-[2-Ethy 1-4J3-methy1 feny l)-l,3-thíazol-5-yl]-2-py ridy !]-N-methyl-3-fenylpropionamid

Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCl,, δ): 1,46 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (3 H, s), 2,51 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 3,10 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,22 (3 H, s), 6,98 (1 H, s), is 7,03 až 7,29 (9 H, m), 7,37 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 3,6 Hz).

Příklad 19

Podle příkladu 6 a použitím N-[4-[4-{4-methoxyfenyl)-2-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljbenzamidu, N-[4-[2-ethyM-{3-methylfenyl)-l ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N[4-[2-ethyM-(3-methy lfeny l)-X3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetam idu, N-['4-[2-ethyM(3-methy Ifenyl)-l,3-thiazol-5-yI]-2-pyridyl]-3-fenylpropionam idu, N-[4-[4-(3-methy lfeny I)-2-propy 1-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[4-(3-methy lfeny 1)—2—propyl— l,3-thiazol-5-yl]-2-py ridy 1] feny lacetamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-l,3-thiazol5-yl]-2-pyridyl]-3-fenyIpropionamidu, N-[4-[2-buty 1^4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]— 2-pyridyl]benzamidu, N-[4- [2-buty 1-4-(3-methy Ifenyl)— 1,3-thiazol-5-ylj—2-pyridyljfenylacetamidu, N-[4_[2-butyl^4-(3-methy lfeny 1)-1,3-thiazol-5-y 1]—2—pyri dy l]-3-feny lpropionamidu, N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-benzamidu,

N-[4-[2-(4_ťluorfenyl)-4-(3-methylfeny 1)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI]fenylacetamidu, N—[4— (2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N[4-[2-(2-chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-(2chlorfenyl)-4~(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[2-(2-<hlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(335 methy lfeny 1)-2-( 4-methyIthiofenvl)-1 ,3-thíazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[4-(3methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl}-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N—[4—[4—(3— methy lfeny l)-2-(4-methylthiofenyI)-l ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu a respektive N-[4-[4—(3-methy lfeny!)—2—(4—methylthiofenyl)—l ,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—2—naftám idu místo N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfeny 1)-1,3-thiazol-5-y 1]—2—pyridyl]benzamidu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 19-1 až 19-20.

Sloučenina z příkladu 19-1

N-Benzyl-N-[4-[4-(4-methoxy feny l}-2-methyl-I,3-thiazol-5-yl]-2-py ridy l]amin

T.t. 132až 133 °C.

Sloučenina z příkladu 19-2

N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin

TX 106 až 107 °C.

Sloučenina z příkladu 19-3

N-[4—[2—Ethy 1-4-(3-methylfenyl)-! ,3-thiazol- 5-ylj-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin

-71 CZ 300709 B6

T.t 97 až 98 °C.

Sloučenina z příkladu 19-4

N-f4-[2l4hy[-4-<3-methy Ifeny l)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—N—(3—fenyl propy l)amin

T.t 52 až 53 °C.

Sloučenina z příkladu 19-5 io N-Benzyl-N-[4-[4-(3-niethylfenyl)-2-propyl~1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin

Olejovitý produkt 'H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,77 až 1,96 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,83 (1 H, br t), 6,32 (1 H, s), 6,53 (1 H, dd, J = 5,4 a 1,6 Hz), 7,10 až 7,40 (9 H, m), 8,01 (1 H, d, J - 5,4 Hz).

Sloučenina z příkladu 19-6

N-[4-[4-(3-M ethy Ifeny l)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)am i n

Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDCI,, δ): 1,08 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,78 až 1,93 (2 H,

m), 2,32 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (2 H, dt, J = 6,2 a

7,0 Hz), 4,52 (I H, br t), 6,30 (I H, s), 6,51 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,5 Hz), 7,11 až 7,34 (8 H, m), 7,43 (1 H, s), 8,00 (I H, d, J = 5,2 Hz).

Sloučenina z příkladu 19-7

N-[4-[4-(3-Methyl feny l)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenyl propy l)amin

Olejovitý produkt. Ή-NMR spektrum (CDCI,, δ): 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,78 až 1,93 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,66 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 (2 H, dt, J = 6,2 a

7,2 Hz), 4,52 (1 H, br s), 6,26 (1 H, s), 6,49 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,5 Hz), 7,07 až 7,32 (8 H, m), jo 7,42(1 H,s), 7,98(1 H, d, J = 5,2 Hz).

Sloučenina z příkladu 19-8

N-Benzyl-N~[4—[2-butyl-4-(3-methy Ifeny I)—1,3—thiazol—5—y IJ~2pyridy Ijamin

Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až 1,90 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,37 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,83 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,09 až 7,43 (9 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 5,5 Hz).

Sloučenina z příkladu 19-9

N-[4-· [2-Buty 1-4—(3-methyl fenyl)-t3-thiazol-5-y l]-2-pv ridyl }-N-(2-fenylethyl)amÍn

Olejovitý produkt. ^lH-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,41 (2 H, dt, J = 6,l a 7,0 Hz), 4,55 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 6,30(1 H, s), 6,51 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,06 až 7,19 (3 H, m), 7,20 až 7,38 (5 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 5,1 Hz).

Sloučenina z příkladu 19-10

N-[4-[2-Butyl^H3-methy Ifeny l)-l,3-thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenyl propy l)amin

CZ JUU7U9 B6

Olejovitý produkt. 'H-NMR spektrum (CDC1₃₎ δ): 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 az 1,57 (2 H, m), 1,75 až 1,98 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,67 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 (2 H, dt, J = 5,9 a 6,2 Hz), 4,52 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 6,26 (1 H, s), 6,49 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,06 až 7,38 (8 H, m), 7,42 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 5,1 Hz).

Sloučenina z příkladu 19-11

N-Benzy l-N-[4-[2-(4-fl uorfeny l)-4-{3-rnethy lfeny 1)-i,3-thiazol-5-yl]-2-pyridvl]amin

T.t. 143 až 146 °C. io

Sloučenina z příkladu 19-12

N-[4-[2-(4-Fl uorfeny l)-4-(3-methy Ifenyl)-1,3-thiazol-5-y l]-2-pyridyl]-N-(2-feny lethy I)amin

T.t. 97 až 98 °C.

Sloučenina z příkladu 19-13

N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-Á-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl-N-(3-fenylpropyl)amin

T.t. 110 až 112°C.

Sloučenina z příkladu 19-14

N-Benzy l-N-[4-[2-(4-chíorfenyl>4-(3-methy lfeny 1>-1,3-th iazol-5-y t]-2-pyridyl]amin

T.t. 84 až 86 °C.

Sloučenina z příkladu 19-15

N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methy Ifenyl)-1,3-th iazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-feny lethy 1)amin

T.t. 113 až 114^ŮC.

Sloučenina z příkladu 19-16

N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4—(3-methy lfeny l)-l,3_thíazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin

T.t. 101 až 102 °C.

Sloučenina z příkladu 19-17

N-Benzy l-N~[4-[4-(3-methy lfeny l)-2-(4-methy lth iofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin

T.t. 134 až 136 °C.

Sloučenina z příkladu 19-18

N-[4-[4~{3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-i,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyl’ ethyl)amin

T.t. 137 až 139 °C.

Sloučenina z příkladu 19-19

N-[4—[4—(3-Methy lfeny 1)-2-(4-methy lthiofenyl)-! .3-thiazol-5-y l]-2--pvridyl ]-Nj3-feny F propyl)amin

-73CZ 300709 B6

T.t. 106 až 107 °C.

Sloučenina z příkladu 19-20

N—[4—[4—(3-Methylfenyl)- 2-(4- methy Ithiofenyl)-! ,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naftylmethyl)amin

T.t. 144 až 145 °C.

io

Příklad 20

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methy Isulfony lfenyl)-l,3-thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]~2-pyridyl]benz15 amidu (0,50 g, 1,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (0,55 g, 2,2 mmol). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 8M vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním. Tato pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,29 g (výtěžek 54 %) titulní sloučeniny.

T.t. 212 až 214 °C.

Příklad 21

Podle příkladu 20 s použitím N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methyIthiofenyl)-1,3-thiazol-525 yl]—2—pyridy 1] feny laeetamidu, N[4-[4-(3~methylfenyl)-2-(4-methylthiofěnyl)-l ,3-thiazol-5yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-244-methylthiofenyl)-l,3thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiofenkarboxamidu, N-[4-[4-(3-methy lfenyl )-2-(4-methy Ithiofenyl)-!, 3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—2—naftamidu, N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl}-2-(4methy lthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI]am inu, N-[4-[4-(3-methy lfenyl >-2-(4-methy 130 thiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N“{3-fenylpropyl)aminu, respektive N-[4-[4-(3methyl feny 1)—2—(4—methylthiofenyl)—1,3—thiazol—5—yl]—2—pyridyl]—N—(2—nafty Imethy l)am inu místo N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2~{4~methylthiofenyl)-],3-thiazol-5-yl]-2-pyridy]]benzamidu byly syntetizovány sloučeniny z následujících příkladů 21-1 až 21-7.

Sloučenina z příkladu 21-1

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)“2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T.t. 244 až 245 °C.

Sloučenina z příkladu 21-2

N-[4[4—(3-M ethy 1 feny 1)-2-( 4-methy Isulfony lfenyl )-l ,3-thiazol-5-vl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid

T.t. 236 až 237 °C,

Sloučenina z příkladu 21-3

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4—methy lsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiofenkarboxamid

T.t. 199 až 201 °C.

n Jt cl juu/u? do

Sloučenina z příkladu 21-4

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-I,3-thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamid

T.t 231 až 233 °C.

Sloučenina z příkladu 21-5

N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methyl feny l)-2-(4-methy Isulfony Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yi]-2-pyridyí]amin io T.t. 148 až 150 °C.

Sloučenina z příkladu 21-6

N-[4-[4-(3-Methylfeny l)-2-(4-methy Isulfony Ifeny 1)-1,3-th iazo 1-5-y l]-2-pyridyl]-N-(3fenyl propy l)amin

T.t, 167ažl68°C.

Sloučenina z příkladu 21-7

N-[4-[4-(3-MethyIfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(22o naftylmethyl)amin

T.t. 167 až 168 °C.

Příklad 22

N-[4-[2-Am ino-4-(3-methy Ifenyl)-1,3-thiazoI-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzy lamin

Směs [5-[2-fluor-4-pyridyl>4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]aminu (0,29 g, 1,0 mmol) a benzylaminu (1,2 ml, 11 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 150 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Tento extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí ehromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1). Získá se tak 0,16 g (výtěžek 41 %) titulní sloučeniny. T.t. 178 až 179 °C.

Příklad 23

Postupem podle příkladu 22 s použitím 4-methoxybenzylaminu, 3-methoxybenzylaminu, 2-methoxybenzylaminu, 4-chlorbenzylaminu, 3-chlorbenzyIaminu, (R)-l-fenylethylaminu, (S)-l-fenylethylaminu a N-benzyl-N-methylaminu místo benzylaminu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 23-1 až 23-8.

Sloučenina z příkladu 23-1

N-[4-[2-AmincHH3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-methoxy benzy l)am i n

T.t. 183 až 184 °C.

Sloučenina z příkladu 23-2

N-[4-[2-Amino-4-(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-methoxybenzyl)amÍn

T.t. 152ažl54°C.

-75CZ 300709 B6

Sloučenina z příkladu 23-3

N-[4-[2-Amino—4-(3-methylfenyl>l ,3thiazol-5-y!l-2-pyridyl]N--(2-methoxy benzy i)amin

T.t. 158 až 159 °C.

Sloučenina z příkladu 23-4

N-[4-[2--Amino-4-(3-methylfenyl)l,3thia7.ol-5-yl]-2-pyridyl]-N4T-chlorbenzyl)amin

T.t. 182 až 183 °C. io

Sloučenina z příkladu 23-5

N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-chIorbenzyl)amin

T.t 180 až 181 °C.

Sloučenina z příkladu 23-6 (R)-N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(l -feny Iethy l)amin

T.t. 94 až 98 °C.

Sloučenina z příkladu 23-7 (S}~N-[4-[2-AmÍno-4-(3-methylfenyl)-l,3“thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(l-fenylethyl)amin

T.t. 93 až 96 °C.

Sloučenina z příkladu 23-8

N-[4~[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5“yl]-2-pyridyl]-N-benzyl-N-methylamin

T.t. 138 až 140 °C.

Příklad 24

Postupem podle příkladu 22 s použitím [5J2-fluor-4- pyridylMJ3-methoxyfeny 1)-1,335 thiazol-2-yl]aminu místo [5-[2 fluor—4-pyridy!)-4-(3-methylfenyl)--l ,3-thiazol-2-yl]aminu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 24.

Sloučenina z příkladu 24

N-[4-[2-Amino-4-(3-methoxyfeny]}-l,3~thíazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamin

T.t 217 až2I8 °C.

Příklad 25

Postupem podle příkladu 22 s použitím 5-<2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylťenyl)-2-(4-methylsu 1 fony 1 feny I)-1,3-th iazol u místo [5-[2-fhior 4 pyridylpH3-methylfenyl)-! ,3-thiazol-2-yl]aminu a použitím 2-feny Iethy lam inu, 4-fluorbenzy laminu, N-benzyl-N-methylaminu, N-methyl-2-fenylethylaminu a respektive 2-thieny Imethy laminu místo benzylaminu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 25-1 až 25-5.

Sloučenina z příkladu 25-1

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyrÍdyl]-N-(2fenylethyl)amin

T.t. 174 až 176 °C.

Sloučenina z příkladu 25-2

N-(4-FIuorbenzyl)-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-{4~methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2pyridy!]amin io

T.t. 155 až 158 °C.

Sloučenina z příkladu 25-3

N-ben zy l-N-methy l-N-[4—[4—(3-methy 1 feny 1)-2-(4-methy 1 su 1 fony 1 feny 1)-1,3-th iazol-5-y 1]~

2-pyridyl]amin

T .t. 165 až 166 °C.

Sloučenina z příkladu 25—4

N-methy l-N-[4-[4-(3-methy lfeny 1)-2-(4-methy Isu Ifony lfeny I)—1,3—th i azo 1-5-yl ]—2—pyridyl]—

N-(2-fenylethyl)amin

T.t. 116ažll7°C.

Sloučenina z příkladu 25-5

N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI]“N“(2thienyl methyl )amin

T.t 107 až 109 °C.

Příklad 26

4- (3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonytfenyl)-5-(2-fenylthio-4-pyridyl)-l,3-thiazol

Smés 5~(2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazolu (0,40 g, 0,94 mmol) a thiofenolu (1,0 ml, 9,7 mmol) se míchá 10 hodin při 150 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1) a překrystaluje se z ethanolu. Získá se tak 0,34 g (výtěžek 70 %) titulní sloučeniny. T.t. 116 až 118 °C.

Příklad 27

5- -(2-Benzylthio—4-pyridy l)-4-(3-methy lfeny 1)-2-( 4-methy lsulfony lfeny l)-1.3-thiazol

Po promytí hydridu sodného (60% disperze v parafinu, 0,12 g, 3,2 mmol) hexanem (dvakrát) se hydrid suspenduje v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml). K této suspenzi se přidá fenylmethanthiol (0,35 ml, 3,0 mmol) a směs se míchá 10 minut. Ktéto směsi se přidá roztok 5-(2-fluor-4pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylmethyl)-l,3 thiazolu (0,49 g, 1,2 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu. K této reakční směsi se přidá

8M vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan :ethy lacetát, 2:1). Získá se 0,48 g (výtěžek 79 %) produktu. T.t. 182 až 185 °C.

- 77 CZ 300709 B6

Příklad 28

4-(3-Methylfeny 1)-2-( 4—methy Isulfony lfeny 1)-5-(2-feny lsulfonyl^4-pyridyl>l ,3—thiazol

K roztoku 4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-5-(2-fenylthio-4-pyridyl)—1,3-thia5 zolu (0,48 g, 0,93 mmol) v Ν,Ν-dimethy lformamidu (10 ml) se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (0,51 g, 2,4 mmol). Směs se míchá I hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 8M vodný -roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním. Tato pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,42 g (výtěžek 82 %) titulní sloučeniny. T.t. 126 až 128 °C.

io Sloučeniny připravené ve shora uvedených příkladech 9 až 28 jsou uvedeny v tabulce 1 až tabulce 6.

Tabulka 1

sloučenina
z příkladu č.	R³	2	Y	r’	R³
9	-D	-CO-	•NH«	•NHCOM·	Me 0“ Me	23Θ-241
10	-O	-CK_a-	•NH·	-NHCOMe	Me 0“ Me	217-219
n	-o	-co-	-NH-	-NHMe	ΜβΟ“ζ^™	237-241
12		-co-	-NH-	-nh₂	Me b-	216-217
13	-o	-co-	-NH-	•Me		134-135
14	—o	-CHjCQ-	-NH-	^_O^_F	Me b-	1β7·190
15-1	—O	-CH_SCO-	*NH-	-Me		118-120
15-2	-o	-CHjCQ-	-NH-	-CH_zMe	Me b-	107-108
15-3		-CH₂C0-	‘NH·	-íCH₂)_aMe	Me b-	109-111
15-4	-o	-ch₂co-	-NH·	-{CH₂)₃Me	Me b-	92-93
15-5	-o	-ch₂co-	-NH-	-b	b-	141-142
15-6	-O	-ch₂co-	-NH-		Me b-	205-206
16-1	-o	•co·	·ΝΗ·	-CH₂Me	Me	113-114
16-2	-o	'(CH₂)₂CO·	-NH-	CHjMe	Me Gh	126-127

lz ^υυ/uy uo

Tabulka 2

sloučenina z příkladu č.	A²	z	Y	R¹	A³	U(°C)
16-3	—θ-ΟΜβ	’(CH₂)₂CO- -NH-	•CH₂Me	^μ·)-λ tl·	137-138
16-4	-O-F	-(CH₂)₂CO- -NH-	-CH₂Me	Me b-	116-117
16-5		•(CH₂)₃CO- -NH-	CH₂Me	^Me^ b-	92-93
16-6	-O	-(CH₂)₄CO- -NH-	-CH₂Me	^Μ·< b-	86-87
16-7	-o	-CO-	-NH-	* (CHj)₂Me	Me	amorfní
16-fl	-o	-(CH₂)₂CO- -NH-	-{CH_z}₂Me		103-104
16-9	-O	-CO-	NH-	-{CH₂)₃Me		amorfní
16-10	-Ό	-(CHjJjCO- -NH-	-(CH^Me	K	77-76
16*11	-Ώ	-CO*	•NH-	-Cl·	Me Q-	126-128
16-12	-Ό	-(CH₂)₂CO- -NH-	-Cl·	Me b-	163-171
16-13	“O	-CO-	NH·	v -O	Me &-	138-140
16-14	-O	.(CH₂)₂CO- -NH·	^c,v -o	K	156-153
16-15	o	•CO·	-NH-		“b-	180-182
16-16	-o	•(CH₂)₂CO· -NH-	-Q-SMe	Me b-	174Ί75

-79CZ 300709 B6

Tabulka 3

sloučenina
z příkladu č.	R²	z	Y	R¹	R³	t.t(“C)
16-17		-co-	•NH*	“O*SMe	Me b-	145-147
ιβ·ι a		-co-	-NH-	“θ-SMe	Me b-	134-186
17		-ch₂co-	-NMe-	CH₂Me	Me &-	75-76
18	-Ό ·	(CH₂)_aCO-	-NMe-	-CH₂Me	Me b-	olej
19-1	O	-ch₂-	-NH-	-Me	ΜβΟ-ζ^“	132-133
19-2	-Ό	-ch₂ -	•NH«	-CH₂Me	Me b~	108*107
19-3	-Q	tCHjb.	-NH-	CHjMe	Me	97-98
19-4	O	•<CH₂)₃-	-NH-	-CH₂Me	Me b-	52-53
19-5	-O	-ch₂-	-NH-	.(CH₂J₂Me	Me b^-	olej
19-6	-Ό	-{CH₂)_r	-NK-	-(CHjJjMe	Me &-	olej
19-7	-Ό	’(CH₂}₃.	-NH-	.(CHakMe	Me b-	olej
19-8	-Ό	-ch₂-	-NH-	•(CH₂)₃Me	Me	olej
19-9	O	-(CH₂)₂-	-NH-	•{CH₂)₃Me	Me A	olei

CZ JUU/UV BO

Tabulka 4

sloučenina z pokladu č.	R³ 2	Y	R¹ R³
19-10		-NK·	-(CH&M.	oil
19-11	—θ -CH,-	-NH-	O-	143-146
19-12	_θ -(CH,),·	-NH-	-G' “^y	97-96
19-13	-θ (CHdr	-NH·	-g-^f b-	110-112
19-14	—θ -CH,-	-NH·	-¾ “b-	64-36
19-15	-q	-NH-	-¾ K	113-114
19-16	-Q -(CH,),-	-NH-		101402
1947	~O -^chí·	-NH-	—O-sw	134-136
19-18	—'(CH,), ·	•NH·	Me -\_r^SM' A-	137-139
19-19	—'(CH,), ·	-NH·	-®-SMe	106-107
19-20	-0 -^CH’·	•NH·	“O-SMe	144445
20	“O -^c°-	-NH-	_ M· -θ-SOjMe	212-214

-81 CZ 300709 B6

Tabulka 5

21*1

21-2 —Q -CHjCO· -NH- —^^-SOjMe

-θ -(CHjJjCO. -NH- —θ-SOjMe

21-3

CO· ·ΝΗ· “O^-

SQ->Me

21-4 ryj -co- -NH- —θ-SOjMe

-ů

21-5

-Ό •CH₂ - -NH •-OSO₂Me

21-6 '(^CH2>3

-NH-oSO₂Mb

21-7 /~\ _JJ -CH₂- -NH- —^~^~SO_zMe

-Ό •CH₂ · -NH- *NH₂

23-1

23-2 —-CH₂ - -NHOMe

-Ό

-CH₂- *NH23-3

23-4

23-5

-b -· —£^CI -CH₂r>> “· —θ -CHMe- (R) -NH-NHNH23-6

-NH₂

-nh₂

-nh₂ bbbb^Me<_ o

bbb244*245

Me

Mň

Me

236-237

199-201

231-233

148-150

167-168

167-166

173-179

133-104

152-154

158-159

182-163

180-181

94*96 cz ^υυ/υν ho

Tabulka 6

sloučenina
z příkladu č.	R^á	z	Y	R¹	R³	mp/’C
23-7	-o	•CHMe· (S)	-NH-	-NH₂	<y	93-96
23-8	-Ό	-ch₂-	-NMe-	-nh₂	K	138-140
24	-O	-ch₂-	•NH·	-NH_a	V	217-218
25-1	-Ό	-<CH_a)_a-	•NH-	-Q-so,m.	K	174-176
25-2	-®~^F	-CH_a-	•NH·	—^^-SOjMe	Me o-	155-158
25-3	-o	ch₂·	-NMe·	—<^~SO,Me	Me o-	165-166
25-4		(CH_a)_a-	-NMe-		“b-	116-117
25-5		•CH_r.	-NH-	—<Q-S0₂Me	Me O-	107-109
26	-Ό		-S-	-O-S°₂Me	Me b-	116-118
27	-Ό	-CH_r	-s-	~θ-SOiMe	Me	182-185
2Θ	“O	•	-S0_r	—θ-SOjMe		125-128

Preparační příklad 1

1)	sloučenina z příkladu 1	50 mg
2)	laktosa	34 mg
3)	kukuřičný škrob	10,6 mg
4)	kukuřičný škrob (pastovitý)	5 mg
5)	stearát hořečnatý	0,4 mg
6)	vápenatá sůl karboxymethylcelulózy	20 mg
	Celkem	120 mg

83CZ 300709 B6

Konvenčním způsobem se smíchají složky ad 1) až ad 6). Lisovacím strojem se vylisují, takže se získají tablety.

Preparační příklad 2

1) sloučenina z příkladu 16-1

2) laktosa

3) kukuřičný škrob ío 4) želatina

5) stearát hořečnatý

10,0 mg

605,0 mg

35,0 mg

3,0 mg 2,0 mg mg sloučeniny z příkladu 16-1 a směs 60,0 mg laktosy a 35,0 mg kukuřičného škrobu se i? granuluje projitím sítem o velikosti ok 1 mm použitím 0,03 ml 10% vodného želatinového roztoku (3,0 mg želatiny). Potom se vysuší při 40 °C a opět se nechají projít sítem. Takto získané granule se smíchají s 2,0 mg stearátu hořečnatého a vylisují se. Výsledné jádro tablety se potáhne cukerným potahem suspenze sacharosy, oxidu titaničitého, talku a arabské gumy ve vodě.

Tableta potažená potahem se vyleští včelím voskem. Získá se tak potahovaná tableta.

Preparační příklad 3

1)	sloučenina z příkladu 16-1	10,0 mg
2)	laktosa	70,0 mg
3)	kukuřičný škrob	50,0 mg
4)	rozpustný škrob	7,0 mg
5)	stearát hořečnatý	3,0 mg

10,0 mg sloučeniny z příkladu 16-1 a 3,0 mg stearátu hořečnatého se granuluje 0,07 ml vodného roztoku rozpustného škrobu (7,0 mg rozpustného škrobu). Granule se vysuší a smíchají se se 70,0 mg laktosy a 50,0 mg kukuřičného škrobu. Tato směs se vylisuje. Získají se tablety.

Preparační příklad 4

1) sloučenina z příkladu 18

2) chlorid sodný

3) destilovaná voda

5,0 mg 2,0 mg doplnit do 2 ml

5,0 mg sloučeniny z příkladu 18 a 20,0 mg chloridu sodného se rozpustí v destilované vodě. Vody se přidá tolik, aby celkový objem byl 2 ml. Tento roztok se zfíltruje a naplní se do 2ml ampulek za sterilních podmínek. Po sterilizování ampule se ampule zataví. Získá se tak roztok pro injekci.

Experimentální příklad 1

Genetické postupy byly prováděny podle způsobu popsaného v Molecular Cloning, publiko50 váného Cold Spring Harbor Laboratory, 1989, nebo podle způsobu popsaného v připojeném protokolu reakčního činidla.

1) Klonování lidského adenosinového A₃ reeeptoru

Klonování genu adenosinového A₃ reeeptoru bylo prováděno z cDNA lidského mozku způsobem PCR. PCR reakce byla prováděna zařízením DNA thermal eyeler 480 (Perkin Elmer) použitím

1 ng mozkové cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) jako templátu, přidáním 50 pmol každého primeru

5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCAACAACAGCACTGC-3’ (sekv. id. č. 1) a

5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAAKCKCTCAATGC-3’ (sekv. id. č. 2) vyrobených odkazem na základní sekvenci genu adenosinového A₃ reeeptoru popsaného Salvátorem a spol. (Proč, Natí Aead Sci. U.S.A. 1993,90, 10 365 až 10 369) a použitím sestavy Takara

LA PCR Kit Ver.2 (Takara Shuzo) (reakční podmínky: 35 cyklů 1 minuta při 95 °C, 1 minuta při 66 °C, 2 minuty při 75 °C). Výsledný PCR produkt byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu. Byl isolován DNA fragment o velikosti 1 000 nukleotidů. Potom byl gen adenosinového A₃reeeptoru klonován použitím sestavy Originál TA Cloning Kit (Funakoshi).

Potom byl výsledný plasmid rozštěpen restrikčním enzymem Xbal (Takara Shuzo), nechán zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo) na fragmenty se zarovnaným koncem a dále rozštěpen působením Sall (Takara Shuzo), takže se získají fragmenty genu adenosinového A₃reeeptoru.

2) Příprava plasmidu pro exprímování lidského adenosinového A₃ reeeptoru

SRa promotor odvozený od pTB 14 11, popsaný v japonském spisu A 5-076 385, byl rozštěpen působením BglU (Takara Shuzo), zarovnán na koncích a ligován na EcoRI (Takara Shuzo) rozštěpený pCI vektor (Promega) pomocí sestavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Vyrobí se tak pCI-SRa. Dále se tento pCI-SRa rozštěpí působením Clal (Takara Shuzo) a nechá se zreagovat sT4 DNA polymerasou (Takara Shuzo), aby se zarovnaly konce. Vedle toho se pGFP-Cl (Toyobo) rozštěpí působením Bsu36I (Datichi Pure Chemicals), nechá se zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo) na zarovnané konce a získá se tak DNA fragment o velikosti 1 630 nukleotidů. Oba se ligují pomocí sestavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo).

Příslušné buňky Escherichia coli JM 109 se transformují a získá se tak plasmid pMSRaneo.

Potom se pMSRaneo rozštěpí působením EcoRI (Takara Shuzo), nechá se zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo) na zarovnané konce, dále se rozštěpí působením Sall (Takara Shuzo) a získá se tak DNA fragment o velikosti 5 400 nukleotidů. Získaný DNA fragment a fragmenty genu adenosinového A₃ reeeptoru získané shora pod ad 1) se smíchají a ligují se pomocí sestavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Příslušné buňky Escherichia coli JMI09 (Takara Shuzo) se transformují a získá se tak plasmid pA₃SRa.

3) Zavedení plasmidu pro exprímování lidského adenosinového A₃ reeeptoru do CHO (dhfr-) buněk a exprese

CHO (dhfr-) buňky získané kultivováním na médiu Ham FI2 (Nihonseiyaku) obsahujícím 10% hovězí plodové sérum (Lifetec Oriental) v 750ml baňce pro tkáňovou kulturu (Vecton Dickinson) se odloupnou působením 0,5 g/1 trypsínu-0,2 g/1 EDTA (Lifetec Oriental), potom se buňky promyjí PBS (Lifetec Oriental) a odstřeďují (1 000 otáček za minutu, 5 minut) po suspendování v PBS.

DNA se potom zavede do buněk použitím genového pulseru (BioRad) za následujících podmínek. 8.10⁶ buněk a 10 pg plasmidu pA₃SRa pro exprímování lidského adenosinového A₃ recepto50 ru se přidá do 0,4cm kyvety s mezerou a provede se elektroporace s 0,8 ml objemu při napětí 0,25 kV a kapacitanci 960 pF. Potom se buňky přenesou do média Ham F12 obsahujícího 10% plodové hovězí sérum, kutlivují se 24 hodin, buňky se opět odloupnou a ostřeďují, potom se . ss.

suspendují v médiu Ham F12 obsahujícím 10% plodové hovězí sérum, ke kterému se přidá Genetictn (Lifetec Oriental) v množství 500 pg/ml, zředí se na množství 10⁴ buněk/ml, vysejí se na desku s 96 jamkami (Becton Dickinson) a získá se tak kmen rezistentní na Geneticin.

Potom se výsledný kmen rezistentní na Geneticin kultivuje na desce o 24 jamkách (Becton Dickinson), a pak se mezi rezistentními kmeny vybere buňka, která exprimuje adenosinový A₃reeeptor. To znamená, že se reakce provádí v testovacím pufru I (HBSS (Wako Pure Chemicals) obsahujícím 0,1 % BSA, 0,25 mM PMSF, 1 pg/ml pepstatinu a 20 pg/ml leupeptinu) 1 hodinu, promyje se testovacím pufrem 1, γ-počítačem se změří radioaktivita a vybere se buňka, na které io je specificky navázán ligand, kmen A₃Ar/CHO.

4) Příprava buněčné membránové frakce buňky pro exprimování adenosinového A₃ reeeptorů

Když byl získán ve shora uvedeném bodu ad 3) kmen A₃Ar/CHO, byl tento kmen dva dny is kultivován v médiu Ham F12 obsahujícím 10% plodové hovězí sérum, buňky se odloupnou působením PBS obsahujícím 0,02 % EDTA, buňky se isolují odstřeďováním, suspendují se v testovacím pufru 11 (50mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,5), lmM EDTA, lOmM chlorid hořečnatý, 0,25mM PMSF, 1 pg/ml pepstatinu, 20 pg/ml leupeptinu) a buňky se lyžují jejich trojnásobným zpracováním v polytronovém homogenizátoru (Model PT-3000, KINEMAT1CA

AG) při 20 000 otáčkách za minutu po dobu 20 vteřin. Když byly buňky rozemlety, byly odstřeďovány 10 minut při 20 000 otáčkách za minutu. Získá se supematant obsahující membránovou frakci. Tento supematant se odstřeďuje superodstredivkou (Model L8-70M, rotor 70Ti, Beckmann) jednu hodinu při 30 000 otáčkách za minutu. Získají se sraženiny, které obsahují membránovou frakci.

Potom se sraženiny suspendují v testovacím pufru II, který obsahuje 2jednotky/ml adenosinové deaminasy (Boehringer Mannheim), 30 minut se zpracovávají při 30 °C a potom se opět odstřeďují, jak shora popsáno, aby se získaly sraženiny obsahující membránovou frakci.

5) Test navázání adenosinového A₃ reeeptorů

Na mikrodesku s 96 jamkami se do testovacího pufru II, který obsahuje 100 pg/ml membránové frakce získané ve shora uvedeném bodu ad 4) a různé koncentrace testovaných sloučenin přidá [³H]-NECA jako ligand tak, aby koncentrace ligandu byla 10nM. Následuje reakce za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se membránová frakce přenese do unifiltru GF/C (Packard) zfiltrováním reakčního roztoku použitím zařízení Cell Harvester (Packard) a třikrát se promyje 50mM ochlazeným Tris pufrem (pH 7,5). Když se filtr vysuší, přidá se k filtru MicroscintO (Packard), změří se radioaktivita zařízením Top Count (Packard) a koncentrace (IC₅o) testované sloučeniny nutná pro snížení množství navázání [³H]-NECA na membránovou frakci o 50 % se vypočte pomocí počítačového programu PRISM 2.01 (Graphpad Software).

Jako výsledek byla získána hodnota ll,6nM jako IC50 hodnota sloučeniny z příkladu 1. Lze vidět, že sloučenina obecného vzorce I má vynikající afinitu na adenosinový A₃ reeeptor.

Experimentální příklad 2

Genetické manipulace, které jsou popsány níže, byly prováděny podle způsobu popsaného v knize (Maniatis a spol: Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) nebo způsobem, který je popsán v protokolu připojeném k tomuto reakčnímu činidlu.

1) Klonování genu lidské p38 MAP kinázy a příprava rekombinantního baculoviru

Klonování genu lidské p38 MAP kinázy se provádí PCR způsobem použitím sestavy příměrů

P38-U:

CZ 3UU7U9 B6

5-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGG CCCACGTTCTACC-3' (sekv. id. č. 3) a PAG-L:

ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT (sekv. id. č. 4) vyrobených odkazem na základní sekvenci p38 MAP kinázového genu popsaného

Hanem a spol. (Science 1994, 265(5173), 808 až 811) a použitím ledvinové cDNA (Toyobo, 5 QUICK-Clone cDNA) jako templátů.

PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím zařízení Ampliwax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). Jako dolní míchaný roztok byly smíchány 2 μΐ lOxLA PCR pufru, 3 μΐ

2,5mM dNTP roztoku, po 2,5 μΐ 12,5μΜ roztoku každého primerů a 10 μΐ sterilní destilované io vody. Jako homí míchaný roztok byl smíchán 1 μΐ lidské srdeční cDNA (1 ng/ml) jako templát, μΐ lOxLA PCR pufru, 1 μΙ 2,5mM roztoku dNTP, 0,5 μΐ TaKaRa LA Taq DNA polymerasy (Takara Shuzo) a 24,5 μΐ sterilní destilované vody. Jeden Ampliwax PCR Gem 100 (Takara

Shuzo) byl přidán do připraveného dolního míchaného roztoku pro zpracování při 70 °C po dobu minut a 5 minut v ledu a potom byl přidán homí míchaný roztok, aby se připravil reakční is roztok pro PCR. Zkumavka obsahující reakční roztok byla vložena do thermálního cykleru (Perkin Elmer), kde byla zpracovávána 2 minuty při 95 °C. Potom, po 35 opakováních cyklu vteřin při 95 °C a 2 minuty při 68 °C bylo provedeno zpracování při 72 °C po dobu 8 minut.

Výsledný PCR produkt byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu (1 %). Z gelu byl isolován DNA fragment o velikosti 1 100 nukleotidů obsahující gen p38 MAP kinázy. Po jeho vložení do vektoru pT7Blue-T (Takara Shuzo) byl vyroben plasmid pHP38.

Xhol-Kpnl fragment plasmidu pFASTBACl (CIBCOBRL) o velikosti 4 800 nukleotidů a XholKpn fragment shora uvedeného plasmidu pHP38 o velikosti 1 100 nukleotidů se ligují. Vyrobí se tak plasmid pFBHP38.

Plasmid pFBHP38 a baculovirový expresní systém BAC-TO-BAC Baculovirus Expression

System (GIBCOBRL) byly použity pro přípravu rekombinantního zásobního baculoviru

BAC-HP38.

2) Klonování lidského MKK3 genu a příprava rekombinantního baculoviru

Klonování lidského MKK3 genu bylo prováděno PCR způsobem použitím sestavy primerů

MKK-U:

5-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCG CACCCAA-3' (sekv. id. č. 5) a MKK-L;

S-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-S' (sekv. id. č. 6) odkazem na základní sekvenci genu MKK3 popsanou Derijardem B. a spol.: Science 1995, 267 (5198), 682 až 685 a použitím ledvinové cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA).

PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím zařízení AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). Jako dolní míchaný roztok byly smíchány 2 μΐ lOxLA PCR pufru, 3 μΐ 40 2,5mM dNTP roztoku, po 2,5 μΐ 12,5μΜ roztoku každého primerů a 10 μΐ sterilní destilované vody. Jako homí míchaný roztok byl smíchán 1 μΙ lidské ledvinové cDNA (1 ng/ml), 3 μΐ lOxLA

PCR pufru, 1 μΐ 2,5mM roztoku dNTP, 0,5 μΐ TaKaRa LA taq DNA polymerasy (Takara Shuzo) a 24,5 μΐ sterilní destilované vody. Jeden AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) byl přidán do připraveného dolního míchaného roztoku pro zpracování při 70 °C po dobu 5 minut a 5 minut v ledu a potom byl přidán homí míchaný roztok, aby se připravil reakční roztok pro PCR.

Zkumavka obsahující reakční roztok byla vložena do thermálního cykleru (Perkin Elmer), kde

- 87CZ 300709 Bó byla zpracovávána 2 minuty při 95 °C. Potom, po 35 opakováních cyklu 15 vteřin při 95 °C a 2 minuty při 68 °C bylo provedeno zpracování při 72 °C po dobu 8 minut. Výsledný PCR produkt byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu byl isolován DNA fragment o velikosti I 000 nukleotidů obsahující gen MKK3. Po jeho vložení do vektoru pT7Blue-T (Takara Shuzo) byl vyroben plasmid pHMKK3.

Aby se mutoval MK.K3 do konstitutivně aktivní formy (od Ser ke Glu v poloze 189, od Thr ke Glu v poloze 193) použije se sestava primerů SER-U:

5’-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3' (sekv. id. č. 7)aSER-L:

5’-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3' (sekv. id, č. 8) pro zavedení mutace sestavou QuickChange Site~Directed Mutagenesis Kit (Stratagene). Získá se tak pcaMKK3.

EcoRl-Xbal fragment plasmidu pFASTBACl (CIBCOBRL) o velikosti 4 800 nukleotidů a

EcoRI-Xbal fragment shora uvedeného plasmidu pcaMKK 3 o velikosti 1 000 nukleotidů se ligují tak, že se vyrobí plasmid pFBcaMKK3.

Plasmid pFBcaMKK3 a baculovirový expresní systém BAC-TO-BAC (GIBCOBRL) byly použity pro přípravu rekombinantní baculovirové zásoby BAC-caMKK3,

3) Příprava aktivní formy p38 MAP kinázy

Buňky Sf-21 byly vysety do 100 ml Sf-90011 SFM média (GIBCOBRL) v množství 1.10⁶ buněk/ml a kultivují se 24 hodin při 27 °C. Po přidání 0,2 ml virové zásoby BAC-HP38 rekombinantniho baculoviru a BAC-caMKK.3 se dále provádí kultivace po dobu 48 hodin. Po oddělení buněk od kultivačního roztoku odstřeďováním (3 000 otáček za minutu, 10 minut) se buňky dvakrát promyjí PBS. Buňky se suspendují v 10 ml lyzovacího pufru (25mM HEPES (pH 7,5), 1% Triton X, !30mMNaCl, lmM EDTA, lmM DTT, 25mM |T-glycerofosfát, 20mM leupeptin, lmMAPMSF, lmM orthovanadiČnan sodný) a lyžují se dvojím zpracováním s homogenizátorem (POLYTRON) při 20 000 otáčkách za minutu po dobu 2 minut. Použitím gelu Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Eastman Chemical) ze supernatantu získaného odstřeďováním (40 000 otáček za minutu, 45 minut) se vyčistí aktivní forma p38 MAP kinázy.

4) Měření inhibiční aktivity p38 MAP kinázy

2,5 μΐ testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO se přidá ke 37,5 μΙ reakčního roztoku (25mM HEPES (pH 7,5), lOmM octan hořečnatý) obsahujícímu 260 ng aktivní formy p38 MAP kinázy a 1 pg myelinového základního proteinu, který se uchovává 5 minut při 30 °C. Reakce se iniciuje přidáním 10 μΐ roztoku ATP (2,5μΜ ATP, 0,1 pCi [g-³²P]ATP). Reakce byla prováděna

60 minut při 30 °C. Reakce byla zastavena přidáním 50 μΐ 20% roztoku TCA. Reakční roztok se nechá stát 20 minut při 0 °C, kyselá nerozpustná frakce se přenese na GF/C filtr (Packard Japan) použitím zařízení Cell Harvester (Packard Japan) a promyje se 250mM kyselinou fosforečnou. Po 60 minutách sušení při 45 °C se přidá 40 μΜ Microscintu 0 (Packard Japan) a zařízením TopCount (Packard Japan) se změří radioaktivita. Koncentrace (hodnota IC50) nutná pro inhibování příjmu ³²P do kyselé nerozpustné frakce o 50 % se vypočte programem PRISM 2.01 (Graphpad Software).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.

VZ. JUV/U7 DO

Tabulka 7 příklad č. IC» (μΜ)

0,43

0,063

0,023

0,020

0,029

0,023

Z tohoto je vidět, že sloučenina obecného vzorce I má aktivitu inhibovat p3 8 MAP kínázu.

Experimentální příklad 3

Měření aktivity inhibování produkce TNF-a

Po kultivování buněk THP-1 na médiu PRMI 1640 (vyrobeno Life Technologies, Inc.) obsahuio jícím l % neaktivovaného plodového hovězího séra (vyrobeno Life Technologies, Inc., USA) a lOmM HEPES (pH 7,5) se vysejí na desku o 96 jamkách v množství 1.10⁵ buněk na jamku.

K nim se přidá 1 μΐ testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Po jednohodinové inkubaci v CO₂inkubátoru při 37 °C se přidá LPS (Wako Pure Chemicals) na konečnou koncentraci 5 pg/ml. Po čtyřhodinové inkubaci v CO₂ inkubátoru při 37 °C se odstřeďováním získá supernatant.

Koncentrace TNF-α. V supematantu se změří testem ELISA (R&D System, Quantikine Kit). Koncentrace (hodnota ICso) nutná pro inhibování produkce TNF-α o 50 % byla vypočtena programem PRIMS 2.01 (Graphed Software).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8 příkladě. lCso(pM)

0,026

0,014

0,020

0,140

Z tohoto lze vidět, že sloučenina obecného vzorce I má aktivitu inhibovat produkci TNF-a.

-89CZ 300709 B6

Průmyslová aplikovatelnost

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl má vynikající antagonismus na adenosinový A₃receptor a může se používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A₃ receptorem. Dále pak sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl vykazuje také vynikající aktivitu inhibovat p38 MAP kinázu a aktivitu inhibovat TNF-α a může se tedy používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s p38 MAP kinázou a onemocnění souvisejících s TNF -a.

Seznam sekvencí <110> Takeda Chemicallndustries, Ltd.

<120> 5-Pyridyl-l,3-azolové sloučeniny, způsob jejich výroby a použití <130> 2605WO0P <150>JPl 1-116686 <151> 23. dubna 1999 <150> JP11-224650 <151> 6. srpna 1999 <160>8 <2I0> 1 <211> 34 <212>DNA <213> umělá sekvence <400> 1

CGCCTCTAGA CAAGATGCCC AACAACAGCA CTGC 34 <2I0> 2 so <211>34 <212> DNA <213> umělá sekvence <400> 2

CGGGGTCGAC ACTACTCAGA ATTCTTCTCA ATGC 34 <210>3 <211> 62 <212> DNA <213> umělá sekvence <400> 3

ACCACTCGAG ATGGACTACA AGGACGACGA TGACAAGTCT CAGGAGAGGC 50 CCACGTTCTACC 62 <210> 4 <211> 35 <212>DNA <213> umělá sekvence <400> 4

ACCCGGTACC ACCAGGTGCT CAGGACTCCA TCTCT 35

ΠΛ

CZ JW/W Bb <210>5 <211> 61 <212>DNA <213> umělá sekvence <400>5

ACAAGAATTC ATAACATATG GCTCATCATC ATCATCATCA TTCCAAGCCA 50 CCCGCACCCAA 61 <2l0> 6 <211> 32 io <212>DNA <213> umělá sekvence <400 6

TCCCGTCTAG ACTATGAGTC TTCTCCCAGG AT 32 <210 7 <211> 45 <212>DNA <213> umělá sekvence <400 7

GGCTACTTGG TGGACGAGGT GGCCAAGGAG ATGGATGCCG GCTGC 45 <210 8 <211> 45 <212>DNA <213> umělá sekvence <400 8

GCAGCCGGCA TCCATCTCCT TGGCCACCTC GTCCACCAAG TAGCC 45

Claims

1, Popřípadě N-oxidovaná sloučenina vzorce I (l), v němž

R¹ znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 az 14 atomy 40 uhlíku, popřípadě substituovanou substituentem vybraným z alky Ith ioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny vzorce -(C=O)-R⁵ (kde R⁵ znamená

1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo

-91 CZ 300709 B6

3) 5-- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),

R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem 5 halogenu nebo alkoxyskupinou sl až 6atomy uhlíku, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,

R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 nebo 2 io alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,

X znamená atom síry,

Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce: NR⁴ (v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku),

Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku, nebo vazbu, nebo její sůl.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Z znamená alkylenovou skupinu s 1 20 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

3. Sloučenina podle nároku 1, která znamená sloučeninu vzorce

25 v němž n znamená číslo 0 nebo 1 a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl.

4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny vzorce -(C=O)-R⁵ (kde R⁵ znamená 1) alkylovou

30 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3)5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.

5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která

35 popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny vzorce -(C=O) R⁵ (kde R⁵ znamená 1) arylovou skupinu se

6 až 14 atomy uhlíku nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku).

40 6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž R² znamená arylovou skupinu se 6 až

14 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž R² znamená arylovou skupinu se 6 až

45 14 atomy uhlíku nebo 5-až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až

CZ óuu/uy Bb

4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.

8. Sloučenina podle nároku 1,obecného vzorce I v němž Y znamená atom kyslíku nebo

5 skupinu vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená jak je definováno v nároku 1).

9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce NR⁴ (v němž R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku).

to

10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry.

11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž Z znamená vazbu nebo alkylenovou

15 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu.

12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž R¹ znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acy lové skupiny vzorce -(C^Oj-R⁵ (kde R⁵ znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1

20 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),

R² znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané

25 z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,

R³ znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,

30 X znamená atom síry,

Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,

Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu,

35

13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-{3,5-dimethylfenyl)-!,3-thiazol-2-yl]acetamid, N-[5-(2-benzylamino-4-pyridy 1)-4-(3,5-dimethy Ifeny l)-l,3-thiazol-2-yl]acetamidu,

N-[4-[4—(4—methoxy feny l)-2-methy 1-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidy,

40 N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]ťenylacetamid, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid, N-[4-[2-butyl^f-(3-methylfenyl)-l ,3-thiazoi-5-yl]-2-pyridylJfenyIacetamid, N-[4-[4-(3-methy Ifeny l)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl] feny lacetamid,

45 N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4_[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazoI-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methy Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3“(4~methoxyfenyl)p[Opionamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3“methylfenyI)-l,3-thiazol-5-yl]~2-pyridyl}-4-fenylbutyramÍd,

-93CZ 300709 B6

N-[4-[4-(3-methy Ifeny l)-2-propy I-1,3-th iazo 1-5-y I]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-pr0pyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyrídyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2’butyM-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]~2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-butyM-(3 -methyIfenyl)-L3-thiazol-5-yl]-2 pyridyl]ťenylpropionamid.

5 N-[4-[244-fIuorfenyl)-4-(3-methy Ifeny l)-1,3-th iazo 1-5-y l]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-(4-fluorfeny])-4-{3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[443-methy Ifeny f)-2-(4-methylthiofenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyI)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI]-3-fenylpropionamid, io N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl>-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,

N-[4~[2-ethy 1-4--(3-methy Ifenv I)-1,3-th iazol-5-yt]-2-pyridyl]-N42-fenylethyl)amin₁N-[4~[2 -ethyl-4-(3-methy Ifeny I)- 1,3-th iazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin, N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4~[4-(3-methylfenyl)~2-propyl-l,3-thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,

15 N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-L3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin, N-benzyl-N-[4-[2-butyM-(3-methy Ifeny 1)- 1,3-th iazo 1—5—yl]—2—pyridyljamin,

N—[4—[2—buty 1^4—(3—methy Ifeny l)-I,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]~N-(2-fenylethyl)amin,

N“-[4-[2-butyM-(3-methylfenyl)-l,3-thiazo1-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,

N-benzyl-N-[4-[4-{3-methylfenyl)-2-{4-methylthiofenyl)-í,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,

20 N-[4~[4-(3-methy Ifeny l)-2-(4-methylthiofenyl)~ 1,3-th iazol—5—yl]—2—pyridyl]—N—(2—fenylethyl)amin,

N-[4-[4-(3-methy Ifeny 1)-2-(4-methy Ithiofenyl)— 1,3-th iazo 1-5-y I]—2—pyridy l]-N-{3-fenylpropyl)amin,

N-[4-[4--(3--methy Ifeny l)-2-(4-methy Isulfony Ifeny l)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

25 N-[4_[4-(3-methylfenyl}~2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetam i d,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methy Ifeny 1)-2--( 4-m ethy Isulfony Ifeny 1)- 1,3-th iazo I—5—yl]—2—pyr idyl]30 amin,

N-[4-[4-(3-methy Ifeny l)2-(4-methy Isulfony Ifeny l)-l,3-thiazo 1-5-y I]—2—pyridyl]—N—(3— fenylpropyl)amin,

N-[4-[4-(3-methyl fenyl )-2-(4~methy Isulfony Ifeny 1)-1,3—thiazo l—5—y 1]—2—pyridy l]-N-(2fenylethyl)amin nebo

35 N-(4-fluorbenzyl)-[4-[4-(3-methyl feny l)-2-(4-methy Isulfony Ifeny 1)-1,3-th iazo l-5-yl]-2pyridyl]amin nebo její sůl.

14* Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce VII

Hal (Vil), v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá reagovat se sloučeninou vzorce Vlil

VL JUU7U9 B6 r'-csnh₂ (VIII), v němž R¹ znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí, takže se získá sloučenina vzorce la (la).

v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, nebo io ii) sloučenina představovaná vzorcem X (X), v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XI

R-Z-YH (XI), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí, takže se získá sloučenina vzorce Ib (Ib),

20 v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, nebo iii) sloučenina vzorce XVII v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XVIII

R²-ZL (XVIII), v němž L znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí, takže se získá sloučenina vzorce lc

-95CZ 300709 B6 v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, nebo iv) sloučenina vzorce I v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá reagovat s perkyse línou, peroxidem vodíku nebo alkyl peroxidem, takže se získá sloučenina vzorce Id v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku I.

16. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená antagonistu adenosinového A₃ receptoru,

17. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro

20 předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A₃ receptorem.

18. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení astma nebo alergických onemocnění.

25

19. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení mozkového edému, cerebrovaskulárního onemocnění nebo poranění hlavy.

20. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro 30 inhibování p38 MAP kinázy.

21. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo inhibující produkci TNF-a.

35

22. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění vyvolaných cytokinem.

23. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, poranění pátere, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů,

5 artritidy, otravy krve, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskuíámí koagulace, to

24. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu činidla pro antagonizování adenosinového A₃ reeeptorů.

25. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu Činidla pro inhibování p38 MAP kinázy.

26. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu činidla pro inhibování TNF-α produkce.

27. Použití sloučeniny podle nároku l pro přípravu činidla pro předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Croh20 nova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické derma25 titidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskuíámí koagulace.

28. Sloučenina podle nároku 13, kterou je

N-[4~[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyI]benzamÍd, N-benzyl-N-[4-[2-ethyM-(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin nebo N-[4-[4~(3-methylfenyl)-2-{4-methylsulfbnylfenyI)-l,3-thiazoI-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2feny lethy I)amin nebo její sůl.

29. Sloučenina podle nároku 28, kterou je N-[4-[2-ethyi-4~(3-methylfenyl)-l,3-thiazol-5yl]-2-pyridyl]benzamid nebo jeho sůl.

30. Sloučenina podle nároku 28, kterou je N-benzyl-N-[4-[2^ethyM-(3-methylfeny 1)-1,340 thÍazol-5-yl]-2-pyridyl]amin nebo jeho sůl.

31. Sloučenina podle nároku 28, kterou je N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-{4-methyl$ulfonylfenyl)-l ,3-thiazo 1-5-y l]-2~pyridyl]-N-(2-fenylethy l)amin nebo jeho sůl.

45 32. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 28.