KR100449215B1 - 5-피리딜-1,3-아졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

5-피리딜-1,3-아졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

탁월한 아데노신 A3수용체 길항 작용을 갖는 것으로 인해 아데노신 A3수용체 관련 질환의 예방제 또는 치료제로 사용가능한 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소, 히드로카르빌, 헤테로시클, 아미노 또는 아실을 나타내고; R2는 방향족기를 나타내며; R3는 수소, 피리딜 또는 방향족 히드로카르빌을 나타내고; X 는 산소 또는 임의 산화된 황을 나타내며; Y 는 결합, 산소, 임의 산화된 황 또는 NR4(식 중, R4는 수소, 히드로카르빌, 또는 아실을 나타냄)를 나타내고; Z 는 결합 또는 2가 사슬 히드로카르빌을 나타낸다). 또한, 화합물 (Ⅰ) 또는 이의 염은 탁월한 p38 MAP 키나아제 억제 효과 및 TNF-α억제 효과를 나타내며, 따라서 p38 MAP 키나아제 또는 TNF-α와 관련된 질환의 예방제 또는 치료제로도 사용가능하다.

Description

5-피리딜-1,3-아졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 {5-PYRIDYL-1,3-AZOLE COMPOUNDS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF}
아데노신 수용체의 하위류로서, A1, A2a, A2b및 A3가 알려져 있다. 아데노신은 천식 환자에게 기관지협착 작용을 나타내며, 한편, 천식 치료제인 테오필린 (theophylline)은 아데노신 길항 작용을 나타낸다. 또한, 래트(rat)에서 A3수용체의 활성화가 비만 세포로부터의 탈과립을 야기하며(Journal of Biological Chemistry, 268 권, 16887∼16890 쪽, 1993), A3수용체는 말초혈의 호산구에 존재하고, 그의 자극은 포스포리파아제 C (PLC)를 활성화시켜 세포내 칼슘 농도를 상승시킨다는 것(Blood, 88 권, 3569∼3574 쪽, 1996)이 최근 밝혀졌다.
또한, TNF-α(종양 괴사 인자-α), IL-1 (인터류킨-1) 등과 같은 사이토카인류는, 감염 및 기타 세포성 스트레스에 대한 반응으로 단구 또는 대식구와 같은 각종 세포에 의해 생성되는 생물학적 물질이다(Koj, A., Biochim. Biophys. Acta, 1317, 84∼94 (1996)). 이들 사이토카인류는 이들이 적절량으로 존재할 때에는 면역 반응에 중요한 역할을 하지만, 그의 과잉 생성은 각종 염증성 질환과 관련되어 있다고 생각된다 (Dinarello, C.A., Curr. Opin. Immunol., 3, 941∼948 (1991)). MAP 키나아제의 동족체로서 클로닝(cloning)된 p38 MAP 키나아제는 이들 사이토카인류의 생성 조절 및 수용체와 연관된 시그널 변환계와 관련되어 있으며, p38 MAP 키나아제의 억제가 염증성 질환 치료 약물이 될 가능성이 있다 (Stein, B., Anderson, D., Annual Report in Medicinal Chemistry, Bristol, J.A. 편집, Academic Press, 31 권, 289∼298 쪽, 1996).
지금까지, 아데노신 A3수용체에 대한 선택적 길항 작용을 나타내는 화합물로서, 잔틴 유도체가 GB-A-2288733 및 WO 95/11681 에 보고되어 있으며, 하기의 화합물들이 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 40 권, 2596∼2608 쪽, 1997]에 보고되어 있다:
또한, WO 97/33879 에서는, 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
(식 중, R 은 수소, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 히드록시, C1∼4알킬, C1∼4알콕시 또는 C1∼4알킬카르복시를 나타낸다), 더욱 구체적으로는, 하기의 화합물:
을 함유한 아데노신 A3수용체 길항제가 개시되어 있다.
또한, p38 MAP 키나아제 억제 작용을 갖는 화합물로서, 각각 이미다졸 유도체가 JP-T 7-50317 (WO 93/14081)에, 옥사졸 유도체가 JP-T 9-505055 (WO 95/13067)에 개시되어 있다.
한편, 티아졸 화합물로서, 하기의 화합물이 공지되어 있다:
1) 진통, 해열, 소염, 항궤양, 트롬복산 A2(TXA2) 합성 효소 억제 및 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 하기 화학식으로 표현되는 1,3-티아졸 유도체, 또는 이의 염 (JP-A 60-58981):
(식 중, R1은 시클로알킬기, 시클릭 아미노기, 치환기로서 1 또는 2 개의 저급 알킬, 페닐, 아세틸 또는 저급 알콕시카르보닐아세틸을 임의로 갖는 아미노기, 치환기로서 히드록실, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 임의로 갖는 알킬기, 또는 치환기로서 카르복실, 2-카르복시에테닐 또는 2-카르복시-1-프로페닐을임의로 갖는 페닐기를 나타내고, R2는 치환기로서 저급 알킬을 임의로 갖는 피리딜기를 나타내며, R3는 치환기로서 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록실, 할로겐 또는 메틸렌디옥시를 임의로 갖는 페닐기를 나타낸다),
2) 진통, 해열, 소염, 항궤양, TXA2합성 효소 억제 및 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 하기 화학식으로 표현되는 1,3-티아졸 유도체, 또는 이의 염 (JP-A 61-10580):
(식 중, R1은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르아킬기, 시클로알킬기, 결합점으로서 탄소가 사용된 헤테로시클릭기 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기를 나타내고, R2는 알킬기로 임의 치환된 피리딜기를 나타내며, R3는 치환기를 임의로 갖는 페닐기를 나타낸다),
3) 진통, 해열, 소염, 항궤양, TXA2합성 효소 억제, 및 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 하기 화학식으로 표현되는 1,3-티아졸 유도체, 또는 이의 염 (USP 4,612,321):
(식 중, R1은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기, 시클로알킬기, 결합점으로서 탄소가 사용된 헤테로시클릭기 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기를 나타내고, R2는 알킬기로 임의 치환된 피리딜기를 나타내며, R3는 치환기를 임의로 갖는 아릴기를 나타낸다),
4) 항암 활성 및 사이토카인 억제 활성을 갖는 하기 화학식으로 표현되는 이미다졸 유도체:
더욱 구체적으로는, 하기의 화합물이 개시되어 있다(WO 97/12876):
만족스러운 활성 및 효과, 안전성, (경구) 흡수성, (대사) 안정성 등을 갖는 아데노신 A3길항제, p38 MAP 키나아제 억제제 및 TNF-α생성 억제제가 발견되지 않았기 때문에, 아데노신 A3수용체 관련 질환, 사이토카인 매개 질환 등을 예방 또는 치료하는데 효과적인 제약물로서 탁월한 아데노신 A3수용체 길항제, p38 MAP 키나아제 억제제 및 TNF-α생성 억제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 탁월한 의약적 작용, 특히 아데노신 A3수용체 길항 활성, p38 MAP 키나아제 억제 작용, TNF-α생성 억제 작용 등을 갖는 신규 5-피리딜-1,3-아졸 화합물, 이의 제조 방법, 제약학적 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명자들이 다방면으로 연구한 결과, 먼저, 하기 화학식으로 표현되는 고리의 5-위치가 4-피리딜기로 치환되고:
(식 중, X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타냄),
또한, 피리딜기의 2-위치에 방향족기가 있는 측쇄를 갖는 구조적 특성을 가진, 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 N-산화될 수 있는 신규 화합물, 또는 이의 염(이하, 때때로 화합물 (Ⅰ) 로 약칭함)을 합성하였으며:
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4으로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비(非)시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
뜻밖에도, 생성된 화합물 (Ⅰ)은 그 특이한 화학적 구조를 기반으로 아데노신 A3수용체에 대한 선택적 친화성 및 아데노신 A3수용체 길항 활성, p38 MAP 키나아제 억제 활성 등과 같은 탁월한 제약학적 활성을 갖는다는 것과, 또한 안정성 등과 같은 제약물로서의 물성에서도 탁월한 성질을 가지고 있으며, 제약물로서 충분히 만족스럽다는 것을 발견하였고, 이러한 발견들을 기반으로 본 발명을 완결하였다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(2) (1)에 있어서, Z 가 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기인 화합물,
(3) (1)에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이의 염인 화합물:
(식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내고, 다른 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
(4) (1) 또는 (3)에 있어서, R1은 하기를 나타내고:
(ⅰ) 수소 원자,
(ⅱ) C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼6시클로알킬기, C6∼14아릴기 또는 C7∼16아르알킬기 [이들 기는 하기로 이루어진 군(치환기 군 A)에서 선택된 치환기를 가질 수 있다: 옥소, 할로겐 원자, C1∼3알킬렌디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화된 C1∼6알킬, 임의 할로겐화된 C2∼6알케닐, 카르복시 C2∼6알케닐, 임의 할로겐화된 C2∼6알키닐, 임의 할로겐화된 C3∼6시클로알킬, C6∼14아릴, 임의 할로겐화된 C1∼8알콕시, C1∼6알콕시-카르보닐-C1∼6알콕시, 히드록시, C6∼14아릴옥시, C7∼16아르알킬옥시, 메르캅토, 임의 할로겐화된 C1∼6알킬티오, C6∼14아릴티오, C7∼16아르알킬티오, 아미노, 모노-C1∼6알킬아미노, 모노-C6∼14아릴아미노,디-C1∼6알킬아미노, 디-C6∼14아릴아미노, 포르밀, 카르복시, C1∼6알킬-카르보닐, C3∼6시클로알킬-카르보닐, C1∼6알콕시-카르보닐, C6∼14아릴-카르보닐, C7∼16아르알킬-카르보닐, C6∼14아릴옥시-카르보닐, C7∼16아르알킬옥시-카르보닐, 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노-C1∼6알킬-카르바모일, 디-C1∼6알킬-카르바모일, C6∼14아릴-카르바모일, 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일, C1∼6알킬술포닐, C6∼14아릴술포닐, C1∼6알킬술피닐, C6∼14아릴술피닐, 포르밀아미노, C1∼6알킬-카르보닐아미노, C6∼14아릴-카르보닐아미노, C1∼6알콕시-카르보닐아미노, C1∼6알킬술포닐아미노, C6∼14아릴술포닐아미노, C1∼6알킬-카르보닐옥시, C6∼14아릴-카르보닐옥시, C1∼6알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1∼6알킬-카르바모일옥시, 디-C1∼6알킬-카르바모일옥시, C6∼14아릴-카르바모일옥시, 니코티노일옥시, 하나의 질소 원자 및 탄소 원자들에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노 (이 시클릭 아미노는 C1∼6알킬, C6∼14아릴, C1∼6알킬-카르보닐, 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 치환기를 가질 수 있음), 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기, 술포, 술파모일, 술피나모일 및 술페나모일],
(ⅲ) 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 5 내지 14원 헤테로시클릭기,
(ⅳ) 하기 화학식으로 표현되는 아실기:
-(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5또는 -SO2-R7
(식 중, R5는 ① 수소 원자, ② 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼6시클로알킬기, C6∼14아릴기 또는 C7∼16아르알킬기 또는 ③ 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타내고, R6는 수소 원자 또는 C1∼6알킬기를 나타내며, R7은 ① 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼6시클로알킬기, C6∼14아릴기 또는 C7∼16아르알킬기 또는 ② 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타낸다),
(ⅴ) 아미노기 (이 아미노기는 하기로 구성된 군에서 선택된 치환기를 가질수 있다: ① 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼6시클로알킬기, C6∼14아릴기 또는 C7∼16아르알킬기, ② 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 5 내지 14원 헤테로시클릭기, ③ (ⅳ) 에서 정의한 바와 같은 아실기, 및 ④ 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C1∼6알킬리덴기), 또는
(ⅵ) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자들에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원 비방향족 시클릭 아미노기 (이 시클릭 아미노는 C1∼6알킬, C6∼14아릴, C1∼6알킬-카르보닐, 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 치환기를 가질 수 있음);
R2는 ① 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C6∼14모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기 또는 ② 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며;
R3는 ① 수소 원자, ② 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 피리딜기, 또는 ③ 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C6∼14모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기를 나타내고;
X 는 O, S, SO 또는 SO2를 나타내며;
Y 는 결합, O, S, SO, SO2또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 ① 수소 원자, ② 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼6시클로알킬기, C6∼14아릴기 또는 C7∼16아르알킬기 또는 ③ (ⅳ) 에서 정의한 바와 같은 아실기를 나타냄)를 나타내고;
Z 는 결합, 치환기 군 A 에서 선택된 치환기를 임의로 갖는 C1∼15알킬렌기, C2∼16알케닐렌기 또는 C2∼16알키닐렌기를 나타내는 화합물,
(5) (1)에 있어서, R1이 치환기를 임의로 갖는 아미노기인 화합물,
(6) (1)에 있어서, R1이 (ⅰ) C1∼6알킬기, (ⅱ) C1∼6알킬티오, C1∼6알킬술포닐 및 할로겐 원자에서 선택된 치환기로 임의 치환된 C6∼14아릴기, 또는 (ⅲ) 화학식 -(C=O)-R5’ 로 표현되는 1 또는 2개의 아실을 임의로 갖는 아미노기 (식 중, R5’ 는 ① C1∼6알킬기, ② C6∼14아릴기 또는 ③ 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타냄)인 화합물,
(7) (1)에 있어서, R1이 -(C=O)-R5″ 로 표현되는 1 또는 2개의 아실기를 임의로 갖는 아미노기(식 중, R5″ 는 ① C6∼14아릴기 또는 ② 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타냄)인 화합물,
(8) (1)에 있어서, R2가 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기인 화합물,
(9) (1)에 있어서, R2가 할로겐 원자 또는 C1∼6알콕시로 임의 치환된 C6∼14아릴기, 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기인 화합물,
(10) (1)에 있어서, R2가 C6∼14아릴기, 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기인 화합물,
(11) (1)에 있어서, R3가 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기인 화합물,
(12) (1)에 있어서, R3가 1 또는 2개의 C1∼6알킬 또는 C1∼6알콕시로 임의치환된 C6∼14아릴기인 화합물,
(13) (1)에 있어서, X 가 임의 산화된 황 원자인 화합물,
(14) (1)에 있어서, X 가 황 원자인 화합물,
(15) (1)에 있어서, Y 가 산소 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 (1)에서 정의한 바와 같음)인 화합물,
(16) (1)에 있어서, Y 가 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4′로 표현되는 기(식 중, R4′ 는 C1∼6알킬기를 나타냄)인 화합물,
(17) (1)에 있어서, Y 가 O, NH 또는 S 인 화합물,
(18) (1)에 있어서, Z 가 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬렌기인 화합물,
(19) (1)에 있어서, Z 가 결합, 또는 옥소를 임의로 갖는 C1∼6알킬렌기인 화합물,
(20) (1)에 있어서, R1이 (ⅰ) C1∼6알킬기, (ⅱ) C1∼6알킬티오, C1∼6알킬술포닐 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C6∼14아릴기, 또는 (ⅲ) 화학식 -(C=O)-R5’ 로 표현되는 1 또는 2개의 아실기를 임의로 갖는 아미노기 (식 중, R5’ 는 ① C1∼6알킬기, ② C6∼14아릴기 또는 ③ 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타냄)이고;
R2가 할로겐 원자 또는 C1∼6알콕시로 임의 치환된 C6∼14아릴기, 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기이며;
R3가 1 또는 2개의 C1∼6알킬 또는 C1∼6알콕시로 임의 치환된 C6∼14아릴기이고;
X 가 황 원자이며;
Y 가 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4′로 표현되는 기(식 중, R4′는 C1∼6알킬기를 나타냄)이고;
Z 가 옥소 또는 C1∼6알킬을 임의로 갖는 C1∼6알킬렌기 또는 결합인 화합물,
(21) (1)에 있어서, R1이 -(C=O)-R5″로 표현되는 1 또는 2개의 아실을 임의로 갖는 아미노기(식 중, R5″는 ① C6∼14아릴기 또는 ② 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타냄)이고;
R2가 C6∼14아릴기, 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기이며;
R3가 1 또는 2개의 C1∼6알킬 또는 C1∼6알콕시로 임의 치환된 C6∼14아릴기이고;
X 는 황 원자이며; Y 는 O, NH 또는 S 이고; Z 는 결합, 또는 옥소를 임의로 갖는 C1∼6알킬렌기인 화합물,
(22) N-[5-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 화합물 번호 9),
N-[5-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 화합물 번호 10),
N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 13),
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 14),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-2),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-3),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드(실시예 화합물 번호 15-4),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-6),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-1),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-2),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-3),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-4-페닐부티르아미드 (실시예 화합물 번호 16-5),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-7),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-8),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-9),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-10),
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-11),
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-12),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-15),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-16),
N-벤질-N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-2),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-3),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-l,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-4),
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-5),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-6),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-7),
N-벤질-N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-8),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-9),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-10),
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-17),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-18),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-19),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 20),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 21-1),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 21-2),
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 21-5),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 21-6),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 25-1),
N-(4-플루오로벤질)-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 25-2),
또는 그의 염,
(23) (1)에 따른 화합물의 프로드러그(prodrug),
(24) 하기를 포함하는, (1)에 따른 화합물의 제조 방법:
(ⅰ) 하기 화학식 Ⅶ 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 Ⅷ 로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅰa 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득하거나:
(식 중, Hal 은 할로겐 원자를 나타내며, 다른 기호들은 (1)에서 정의한 바와 같다),
R1-CSNH2
(식 중, R1은 (1)에서 정의한 바와 같다),
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
또는,
(ⅱ) 하기 화학식 Ⅹ 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 ⅩⅠ로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅰb 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득하거나:
(식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타내며, 다른 기호들은 (1)에서 정의한 바와 같다),
R2-Z-YH
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
또는,
(ⅲ) 하기 화학식 ⅩⅦ 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식ⅩⅧ 로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅰc 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득하거나:
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
R2-ZL
(식 중, L 은 이탈기를 나타내며, 다른 기호들은 (1)에서 정의한 바와 같다),
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
또는,
(ⅳ) 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 과산화산, 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드와 반응시켜, 하기 화학식 Ⅰd 로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득함:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
(식 중, 각 기호는 (1)에서 정의한 바와 같다),
(25) (1)에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그를 함유하는 제약학적 조성물,
(26) (25)에 있어서, 아데노신 A3수용체 길항제인 조성물,
(27) (25)에 있어서, 아데노신 A3수용체 관련 질환의 예방제 또는 치료제인 조성물,
(28) (25)에 있어서, 천식 또는 알레르기성 질환의 예방제 또는 치료제인 조성물,
(29) (25)에 있어서, 뇌부종, 뇌혈관 질환 또는 두부 외상의 예방제 또는 치료제인 조성물,
(30) (25)에 있어서, p38 MAP 키나아제 억제제인 조성물,
(31) (25)에 있어서, TNF-α생성 억제제인 조성물,
(32) (25)에 있어서, 사이토카인 매개 질환의 예방제 또는 치료제인 조성물,
(33) (25)에 있어서, 염증, 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 크론병, 건선, 류마티즘, 척추 외상, 뇌부종, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병, 관절염, 독혈증, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵, 악액질, 동맥경화증, 크로이츠펠트-야콥 병, 바이러스 감염, 아토피 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, AIDS 뇌병증, 수막염, 협심증, 심근경색증, 울혈성 심부전, 간염, 이식(移植), 투석 저혈압 또는 파종성 혈관내 응고의 예방제 또는 치료제인 조성물,
(34) 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 아데노신 A3수용체 길항 방법:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(35) 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, p38 MAP 키나아제 억제 방법:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(36) 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, TNF-α생성 억제 방법:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를나타낸다),
(37) 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 천식, 알레르기성 질환, 염증, 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 크론병, 건선, 류마티즘, 뇌출혈, 뇌경색, 두부 외상, 척추 외상, 뇌부종, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병, 관절염, 독혈증, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵, 악액질, 동맥경화증, 크로이츠펠트-야콥 병, 바이러스 감염, 아토피 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, AIDS 뇌병증, 수막염, 협심증, 심근경색증, 울혈성 심부전, 간염, 이식, 투석 저혈압 또는 파종성 혈관내 응고의 예방 또는 치료 방법:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(38) 아데노신 A3수용체 길항제의 제조를 위한, 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(39) p38 MAP 키나아제 억제제의 제조를 위한, 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(40) TNF-α생성 억제제의 제조를 위한, 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다),
(41) 천식, 알레르기성 질환, 염증, 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 크론병, 건선, 류마티즘, 뇌출혈, 뇌경색, 두부 외상, 척추 외상, 뇌부종, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병, 관절염, 독혈증, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵, 악액질, 동맥경화증, 크로이츠펠트-야콥 병, 바이러스 감염, 아토피 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, AIDS 뇌병증, 수막염, 협심증, 심근경색증, 울혈성 심부전, 간염, 이식, 투석 저혈압 또는 파종성 혈관내 응고의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 임의 N-산화된 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타내고,
R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타내며,
Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타내고,
Z 는 결합 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다).
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(42) (1)에 있어서, R1이 화학식: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5또는 -SO2-R7(식 중, 각 기호는 (4)에서 정의된 바와 같다)으로 표현되는 1 또는 2개의 아실기를 임의로 갖는 아미노기인 화합물,
(43) (1)에 있어서, R1이 치환기를 임의로 갖는 C1∼6알킬기인 화합물,
(44) (1)에 있어서, R1이 C1∼6알킬술포닐기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기인 화합물,
(45) (7)에 있어서, R5″가 페닐기 또는 피리딜기인 화합물,
(46) (1)에 있어서, R2가 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 있으며 치환기를 임의로 갖는 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기인 화합물,
(47) (1)에 있어서, R2가 페닐기 또는 피리딜기인 화합물,
(48) (1)에 있어서, R3가 1 또는 2개의 C1∼6알킬 또는 C1∼6알콕시로 임의 치환된 페닐기인 화합물.
발명을 실시하기 위한 최량의 양태
전술한 화학식에서, R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기를 나타낸다.
R1에서 표현된 "아실기"로서, 예를 들어 화학식: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5또는 -SO2-R7으로 표현되는 아실기 등이 있다(식 중, R5는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고, R6는 수소 원자 또는 C1∼6알킬을 나타내며, R7은 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기를 나타낸다).
전술한 화학식에서, "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서, 예를 들어 비시클릭 또는 시클릭 탄화수소기(예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 등이 있다. 이들 중에서, 탄소수 1 내지 16의 비시클릭 또는 시클릭 탄화수소기가 바람직하다.
"알킬"로서, 예를 들어 C1∼6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)이 바람직하며, 특히 C1∼3알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필) 등이 바람직하다.
"알케닐"로서, 예를 들어 C2∼6알케닐 (예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등이 바람직하다.
"알키닐"로서, 예를 들어 C2∼6알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 바람직하다.
"시클로알킬"로서, 예를 들어 C3∼6시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이 바람직하다.
"아릴"로서, 예를 들어 C6∼14아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등) 등이 바람직하다.
"아르알킬"로서, 예를 들어 C7∼16아르알킬 (예컨대, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등) 등이 바람직하다.
R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "치환기"로서, 예를 들어 하기가 있다: 옥소, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1∼3알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화된 C1∼6알킬, 임의 할로겐화된 C2∼6알케닐, 카르복시 C2∼6알케닐 (예컨대, 2-카르복시에테닐, 2-카르복시-2-메틸에테닐 등), 임의 할로겐화된 C2∼6알키닐, 임의 할로겐화된 C3∼6시클로알킬, C6∼14아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등), 임의 할로겐화된 C1∼8알콕시,C1∼6알콕시-카르보닐-C1∼6알콕시 (예를 들어, 에톡시카르보닐메틸옥시 등), 히드록시, C6∼14아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등), C7∼16아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시 등), 메르캅토, 임의 할로겐화된 C1∼6알킬티오, C6∼14아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오 등), C7∼16아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오 등), 아미노, 모노-C1∼6알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6∼14아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1∼6알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 디-C6∼14아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등), 포르밀, 카르복시, C1∼6알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), C3∼6시클로알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), C1∼6알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6∼14아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7∼16아르알킬-카르보닐 (에컨대, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 등), C6∼14아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), C7∼16아르알킬옥시-카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르보닐 (예컨대, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일, 푸로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐 등), 카르바모일, 티오카르바모일, 모노-C1∼6알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1∼6알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C6∼14아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 5 또는 6원 헤테로시클릭 카르바모일 (예컨대, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C1∼6알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), C6∼14아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), C1∼6알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), C6∼14아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), 포르밀아미노, C1∼6알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등), C6∼14아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), C1∼6알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), C1∼6알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C6∼14아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), C1∼6알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C6∼14아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), C1∼6알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1∼6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1∼6알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), C6∼14아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), 니코티노일옥시, 치환기를 임의로 갖는 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노, 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), 술포, 술파모일, 술피나모일, 술페나모일 등.
"탄화수소기"는 치환가능한 위치에 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 전술한 치환기를 가질 수 있으며, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
전술한 "임의 할로겐화된 C1∼6알킬"로서, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C1∼6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 있다. 이의 예로는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오페틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이 있다.
전술한 "임의 할로겐화된 C2∼6알케닐"로서, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C2∼6알케닐 (예컨대, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일) 등이 있다.
전술한 "임의 할로겐화된 C2∼6알키닐"로서, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C2∼6알키닐 (예컨대, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등) 등이 있다.
전술한 "임의 할로겐화된 C3∼6시클로알킬"로서, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C3∼6시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이 있다. 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실 등이 있다.
전술한 "임의 할로겐화된 C1∼8알콕시"로서, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C1∼8알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 등이 있다. 이의 예로는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 있다.
전술한 "임의 할로겐화된 C1∼6알킬티오"로서, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 임의로 갖는 C1∼6알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 등이 있다. 이의 예로는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 있다.
전술한 "치환기를 임의로 갖는 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노"의 "5 내지 7원 포화 시클릭 아미노"로서, 하나의 질소 원자 및 탄소 원자들에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노가 있으며, 이의 예로는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등이 있다.
"치환기를 임의로 갖는 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노"의 "치환기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 C1∼6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C6∼14아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등), C1∼6알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), 옥소 등이 있다.
R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서, 예를 들어 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14 원 (모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭) 헤테로시클, 바람직하게는 (ⅰ) 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원, 특히 바람직하게는 5 내지 6원) 방향족 헤테로시클, (ⅱ) 5 내지 10원 (바람직하게는 5 내지 6원) 비방향족 헤테로시클 또는 (ⅲ) 7 내지 10원 가교 헤테로시클로부터 임의의 하나의 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1가 기가 있다.
전술한 "5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로시클"로서, 방향족 헤테로시클, 예컨대 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸란, 벤즈이미다졸,벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등, 및 이들 고리 (바람직하게는 모노시클릭)가 1 또는 복수(바람직하게는 1 내지 2)의 방향족 고리(예컨대, 벤젠 고리 등)와 융합되어 형성된 고리가 있다.
전술한 "5 내지 10원 비방향족 헤테로시클"로서, 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥사졸, 옥사디아졸린, 티아디아졸린, 트리아졸린, 티아디아졸, 디티아졸 등이 있다.
전술한 "7 내지 10원 가교 헤테로시클"로서, 예를 들어 퀴누클리딘, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 등이 있다.
"헤테로시클릭기"는 바람직하게는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) (모노시클릭 또는 비시클릭) 헤테로시클릭기인 것이 바람직하다. 더욱 구체적으로, 이의 예로는 하기가 있다: 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 피리지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등, 및 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등.
이들 중에서, 예를 들어 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로시클릭기가 더욱 바람직하다. 더욱 구체적으로, 이의 예로는 하기가 있다: 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등.
"치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "치환기"로서, 예를 들어, R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 치환기와 동일한 "치환기"가 있다.
"헤테로시클릭기"는 치환가능한 위치에 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3개의 전술한 치환기를 가질 수 있으며, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R6으로 표현된 "C1∼6알킬"로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.
R7로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 및 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"로서, 예를 들어, 각각 R5로 표현된 전술한 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 및 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"가 있다.
R1로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 및 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"로서, 예를 들어, 각각 R5로 표현된 전술한 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 및 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"가 있다.
R1로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 아미노기"로서, 예를 들어, (1) 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노기 및 (2) 치환기를 임의로 갖는 시클릭 아미노기 등이 있다.
전술한 (1)의 "1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노기"의 "치환기"로서, 예를 들어 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기를 임의로 갖는 알킬리덴기 등이 있다. 이들 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 및 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"로서, 각각 상기 기술한 R5로 표현된 것과 동일한 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 및 "치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"가 있다. "아실기"로서, 상기 기술한 R1로 표현된 것과 동일한 "아실기"가 있다.
"치환기를 임의로 갖는 알킬리덴기"의 "알킬리덴기"로서, 예를 들어 C1∼6알킬리덴기 (예컨대, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 등) 등이 있다. "치환기를 임의로 갖는 알킬리덴기"의 "치환기"로서, R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "치환기" 와 동일한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기가 있다.
전술한 "1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노기"의 "치환기"의 수가 2 인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
전술한 (2)의 "치환기를 임의로 갖는 시클릭 아미노기"의 "시클릭 아미노기"로서, 하나의 질소 원자 및 탄소 원자들에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 5 내지 7원 비방향족 시클릭 아미노기가 있다. 더욱 구체적으로, 이의 예로는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 테트라히드로-1(2H)-피리미디닐, 3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐, 3,4-디히드로-1(2H)-피리미디닐 등이 있다. "치환기를 임의로 갖는 시클릭 아미노"의 "치환기"로서, R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "치환기"로 상세히 기술한 "5내지 7원 포화 시클릭 아미노기"의 "치환기"와 동일한 1 내지 3 개의 치환기가 있다.
1 개의 옥소를 갖는 5 내지 7원 비방향족 시클릭 아미노기의 예로는, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2-옥소테트라히드로-1(2H)-피리미디닐, 2-옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐, 2-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리미디닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리디노, 2-옥소피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 2-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로아제핀-1-일 등이 있다.
R1으로서, 치환기를 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 아릴기 및 치환기를 임의로 갖는 알킬기 등이 바람직하다.
"치환기를 임의로 갖는 아미노기"의 더욱 바람직한 예로서는 화학식: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5또는 -SO2-R7(식 중, 각 기호들은 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타냄)으로 표현되는 1 또는 2 개의 아실을 임의로 갖는 아미노기가 있다. 특히 바람직한 예로는 화학식: -C(C=O)-R5또는 -(C=O)-NR5R6(식 중, 각 기호들은 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타냄)으로 표현되는 1 또는 2 개의 아실을 임의로 갖는 아미노기이다.
"치환기를 임의로 갖는 아릴기"로서, 예를 들어 바람직하게는 C1∼6알킬티오, C6∼14아릴티오, C1∼6알킬술피닐, C6∼14아릴술피닐, C1∼6알킬술포닐, C6∼14아릴술포닐 및 카르복시에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기 (바람직하게는 페닐기 등)가 있다.
"치환기를 임의로 갖는 알킬기"로서, 예를 들어 할로겐 원자, C1∼6알콕시, 히드록시, 카르복시 및 C1∼6알콕시-카르보닐 등에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1∼6알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)가 바람직하며, 특히 메틸, 에틸 등과 같은 C1∼3알킬기가 바람직하다.
이들 중에서, R1으로서, (ⅰ) C1∼6알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸과 같은 C1∼4알킬기), (ⅱ) C1∼6알킬티오(예컨대, 메틸티오), C1∼6알킬술포닐(예컨대, 메틸술포닐) 및 할로겐 원자(예컨대, 염소 원자, 불소 원자)에서 선택된 치환기로 임의 치환된 C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기), 또는 (ⅲ) 화학식 -(C=O)-R5′로 표현된 1 또는 2개의 아실기를 임의로 갖는 아미노기 [식 중, R5′는 ① C1∼6알킬기(예컨대, 메틸과 같은 C1∼3알킬기), ② C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기) 또는 ③ 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기(예컨대, 피리딜기와 같이 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로시클릭기)를 나타냄]가 바람직하다. R5′및 R5″로서, 페닐기 또는 피리딜기가 적합하다.
전술한 화학식에서, R2는 치환기를 임의로 갖는 방향족기를 나타낸다.
R2로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 방향족기"의 "방향족기"로서, 예를 들어 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기 등이 있다.
"방향족 탄화수소기"로서, 이의 예로는 C6∼14모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭(비시클릭 또는 트리시클릭) 방향족 탄화수소기 등이 포함된다. 예로서, C6∼14아릴기 등, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등이 있으며, 더욱 바람직하게는 C6∼10아릴기 등(예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등, 바람직하게는 페닐 등)이 있다.
"방향족 헤테로시클릭기"로서, 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로시클에서 임의의 하나의 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1가 기가 있다.
전술한 "5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) 방향족 헤테로시클"로서, 예를 들어 방향족 헤테로시클, 예컨대 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌,1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등, 및 이들 고리(바람직하게는 모노시클)가 1 또는 복수(바람직하게는 1 또는 2)의 방향족 고리(예컨대, 벤젠 고리 등)로 융합되어 형성된 고리가 있다.
"방향족 헤테로시클릭기"로서, 바람직하게는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 (바람직하게는 5 내지 10원) (모노시클릭 또는 비시클릭) 방향족 헤테로시클릭기 등이 바람직하며, 더욱 구체적으로는 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 있다.
"치환기를 임의로 갖는 방향족기"의 "치환기"로서, R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "치환기"와 동일한 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기가 있다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R2로서, (1) 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기 및 (2) 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하며, 이들 중에서, (1) 할로겐 원자(예컨대, 염소 원자, 불소 원자) 또는 C1∼6알콕시(예컨대, 메톡시)로 임의 치환된 C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기, 나프틸기), (2) 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기(예컨대, 피리딜기, 티에닐기와 같이 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭기) 등이 바람직하며, 특히 페닐기, 피리딜기 등이 적합하다.
전술한 화학식에서, R3는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 피리딜기 또는 치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
R3으로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 피리딜기"의 "치환기"로서, R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "치환기"와 동일한 치환기가 있다.
"피리딜기"는, 예를 들어 치환가능한 위치에 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 전술한 치환기를 가질 수 있으며, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 또한, 고리내(intracyclic) 질소 원자는 N-산화된 것일 수 있다.
R3으로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기"의 "방향족 탄화수소기"로서, R2로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 방향족 기"의 "방향족 탄화수소기"와 동일한 방향족 탄화수소기가 있으며, 바람직하게는, C6∼14아릴기 등, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, 2-안트릴 등이 있으며, 더욱 바람직하게는 C6∼10아릴기 등(예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등, 바람직하게는 페닐 등) 등이 있다. R3으로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 방향족 탄화수소기"의 "치환기"로서, R2로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 방향족기"의 "치환기"와 동일한 치환기가 있다.
R3로서, 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기가 바람직하며, 이들 중에서, 1 또는 2 개의 C1∼6알킬(예컨대, 메틸, 에틸 등) 또는 C1∼6알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시 등)으로 임의 치환된 C6∼14아릴기가 바람직하고, 특히 1 또는 2 개의 C1∼6알킬 또는 C1∼6알콕시로 임의 치환된 페닐기(예컨대, 3-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐 등)이 적합하다.
전술한 화학식에서, X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타낸다.
X 로 표현된 "임의 산화된 황 원자"로서, S, SO 및 SO2가 있다.
X 로서, 임의 산화된 황 원자가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 S 이다.
전술한 화학식에서, Y 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4(식 중, R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄)를 나타낸다.
Y 로 표현된 "임의 산화된 황 원자"로서, S, SO 및 SO2가 있다.
R4로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"로서, 예를 들어 R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"와 동일한 기가 있다. 이들 중에서, C1∼6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 등, 특히 C1∼3알킬기, 예컨대 메틸 등이 바람직하다.
R4로 표현된 "아실기"로서, R1로 표현된 "아실기"와 동일한 기가 있다.
Y 로서, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, 화학식 NR4로 표현되는 기 (식 중, R4는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 등이 바람직하며, 이들 중에서, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, 화학식 NR4′로 표현되는 기 (식 중, R4′는 수소 원자 또는 C1∼6알킬기를 나타냄) 등이 바람직하고, 또한, 산소 원자, S, SO2, NH, N(CH3) 등이 바람직하며, 특히, O 또는 NH 가 적합하다.
전술한 화학식에서, Z 는 결합, 또는 치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
"치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기"의 "2가 비시클릭 탄화수소기"로서, 예를 들어 C1∼15알킬렌기(예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 등, 바람직하게는 C1∼6알킬렌기 등), C2∼16알케닐렌기(예컨대, 비닐렌, 프로필렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌 등), C2∼16알키닐렌기 (예컨대, 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌 등) 등, 바람직하게는 C1∼15알킬렌기, 특히 바람직하게는 C1∼6알킬렌기 등이 있다. Z 로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 2가 비시클릭 탄화수소기"의 "치환기"로서, 예를 들어 R5로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "치환기"와 동일한 치환기가 있다.
Z 로서, C1∼3알킬(예컨대, 메틸), 옥소 등을 임의로 갖는 저급 알킬렌기 (예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등과 같은 C1∼6알킬렌기, 특히 C1∼3알킬렌기)가 바람직하며, 이들 중에서, 옥소를 임의로 갖는 C1∼6알킬렌기(예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌과 같은 C1∼3알킬렌기, 특히 메틸렌)가 적합하다.
더욱 구체적으로, Z 로서, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CO-, -CH2CO-, -(CH2)2CO-, -CH(CH3)- 등이 사용되며, 특히 -CH2-, -CO- 등이 적합하다.
화합물 (Ⅰ) 중의 질소 원자는 N-산화될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식으로 표현되는 고리의 5-위치에 있는 치환기인 4-피리딜기의 구성 원자인 질소 원자가 N-산화될 수 있다:
(식 중, 화학식에서의 기호는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타냄). 화합물 (Ⅰ) 로서, 예를 들어 하기 화학식으로 표현되는 화합물, 또는 이의 염이 바람직하다:
(식 중, n 은 0 또는 1을 나타내며, 다른 기호는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타냄).
화합물 (Ⅰ)로서, 하기의 (A) 내지 (F)로 나타낸 화합물이 바람직하게 사용된다.
(A) R1이 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고, R2가 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기이며, R3는 치환기를 임의로 갖는 C6∼14아릴기이고, X 는 황 원자이며, Y 는 산소 원자 또는 화학식 NR4로 표현되는 기 (식 중, R4는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 이거나(이고), Z 는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬렌기인, 화합물 (Ⅰ),
(B) R1이 하기이고:
(ⅰ) C1∼6알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 C1∼4알킬기),
(ⅱ) C1∼6알킬티오(예컨대, 메틸티오), C1∼6알킬술포닐(예컨대, 메틸술포닐) 및 할로겐 원자(예컨대, 염소 원자, 불소 원자)에서 선택된 치환기로 임의 치환된 C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기), 또는
(ⅲ) 화학식 -(C=O)-R5′로 표현되는 1 또는 2 개의 아실을 임의로 갖는 아미노기 [식 중, R5′는 ① C1∼6알킬기(예컨대, 메틸 등과 같은 C1∼3알킬기), ② C6∼14아릴기 (예컨대, 페닐기) 또는 ③ 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기(예컨대, 피리딜기와 같이 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로시클릭기)를 나타냄];
R2는 하기이고:
할로겐 원자(예컨대, 염소 원자, 불소 원자) 또는 C1∼6알콕시(예컨대, 메톡시)로 임의 치환된 C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기, 나프틸기), 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기(예컨대, 피리딜기, 티에닐기 등과 같이 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭기);
R3는 1 또는 2 개의 C1∼6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C1∼6알콕시(예컨대, 메톡시)로 임의 치환된 C6∼14아릴기(특히, 페닐기)이며;
X 는 황 원자이고;
Y 는 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 화학식 NR4′로 표현되는 기이며 (식 중, R4′는 수소 원자 또는 C1∼6알킬기임) (특히, 산소 원자, S, SO2, NH, N(CH3) 등);
Z 는 옥소 또는 C1∼6알킬(예컨대, 메틸과 같은 C1∼3알킬)을 임의로 갖는 C1∼6알킬렌기 (특히, C1∼3알킬렌기) 또는 결합인, 화합물 (Ⅰ).
(C) R1은 화학식 -(C=O)-R5˝를 나타내는 1 또는 2 개의 아실을 임의로 갖는 아미노기이고 [식 중, R5˝는 ① C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기) 또는 ② 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 헤테로시클릭기(예컨대, 피리딜기와 같이탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로시클릭기)를 나타냄];
R2는 C6∼14아릴기(예컨대, 페닐기) 또는 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭기(예컨대, 피리딜기와 같이 탄소 원자에 부가적으로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭기)이며;
R3는 1 또는 2 개의 C1∼6알킬(예컨대, 메틸) 또는 C1∼6알콕시(예컨대, 메톡시)로 임의 치환된 C6∼14아릴기(특히, 페닐기)이며;
X 는 황 원자이고;
Y 는 O, NH 또는 S 이며;
Z 는 결합, 또는 옥소를 임의로 갖는 C1∼6알킬렌기(특히, 메틸렌, 에틸렌 등과 같이 옥소를 임의로 갖는 C1∼3알킬렌기)인, 화합물 (Ⅰ).
(D) 실시예 1 ∼ 79 에서 제조한 화합물 (Ⅰ).
(E) [4-(3,5-디메틸페닐)-5-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)-1,3-티아졸-2-일]아민 (실시예 화합물 번호 1),
N-[4-[2-벤조일아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 2),
N-[4-(4-메톡시페닐)-5-[2-[(3-피리딜카르보닐아미노)]-4-피리딜]-1,3-티아졸-2-일]니코틴아미드 (실시예 화합물 번호 3),
N-[4-[2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 4),
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 5),
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민 (실시예 화합물 번호 6),
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 히드로클로라이드 (실시예 화합물 번호 7),
N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민 디히드로클로라이드 (실시예 화합물 번호 8).
(F) N-[5-[2-벤조일아미노-4-피리딜)-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 화합물 번호 9),
N-[5-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 화합물 번호 10),
N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 13),
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 14),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-2),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-3),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-4),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 15-6),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-1),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-2),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-3),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-4-페닐부티르아미드 (실시예 화합물 번호 16-5),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-7),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-8),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-9),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-10),
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-11),
N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-12),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 16-15),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 16-16),
N-벤질-N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-2),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-l.3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-3),
N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-4),
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-5),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-6),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-7),
N-벤질-N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-8),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-9),
N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-10),
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 19-17),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 19-18),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 19-19),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 (실시예 화합물 번호 20),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (실시예 화합물 번호 21-1),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 (실시예 화합물 번호 21-2),
N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 21-5),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 (실시예 화합물 번호 21-6),
N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민 (실시예 화합물 번호 25-1),
N-(4-플루오로벤질)-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민 (실시예 화합물 번호 25-2).
화합물 (Ⅰ)의 염으로서, 에를 들어, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 있다. 적합한 금속염으로서, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 있다. 유기 염기와의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 있다. 무기산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 있다. 유기산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산,메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 있다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 알기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 있다. 산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 있다.
이들 중에서, 제약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 그 내에 산성 관능기를 가지는 경우, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 암모늄염 등과 같은 무기염이 있으며, 화합물이 그 내에 염기성 관능기를 가지는 경우, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 있다.
화합물 (Ⅰ)의 제조 방법을 하기에 기술할 것이다. 화합물 (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc), 또는 (Ⅰd) 는 화합물 (Ⅰ)에 포함되는 화합물이다.
화합물 (Ⅰ)은 하기의 반응식 1, 2, 4 및 5 에 나타낸 방법 또는 그와 유사한 방법으로 수득된다.
하기 반응식 1, 2, 4 및 5 에서 화합물 중의 각 기호들은 상기 기술한 것들과 동일한 의미를 갖는다. 반응식에서의 화합물들로는 그의 염이 포함되며, 그 염으로서, 예를 들어 화합물 (Ⅰ)의 염과 동일한 것이 있다.
화합물 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅴ), (ⅤⅢ), (ⅩⅠ), (ⅩⅡ), (ⅩⅦ), (ⅩⅧ), (ⅩⅠⅩ), (ⅩⅩ), (ⅩⅩⅠ), (ⅩⅩⅡ), (ⅩⅩⅥ) 및 (ⅩⅩⅦ) 는, 시판되는 것인 경우 그대로 사용될 수 있으며, 또는 공지된 그 자체의 방법으로나 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅳ) 는 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ) 를 염기의 존재 하에 축합함으로서 수득될 수 있다.
사용될 화합물 (Ⅲ)의 양은 화합물 (Ⅱ) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3 몰,바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (Ⅱ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 있다.
상기 반응은 용매 없이 또는 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
반응 생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 단계에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅵ) 는, 화합물 (Ⅳ) 를 염기로 처리하고, 수득한 화합물을 화합물 (Ⅴ)과 축합시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 (Ⅴ)에서, L 은 이탈기를 나타낸다. L 로 나타내어지는 "이탈기"로서, 예를 들어 ① C1∼6알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시 등), ② 디-C1∼6알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), ③ N-C6∼10아릴-N-C1∼6알킬아미노(예컨대, N-페닐-N-메틸아미노 등), ④ C6∼10아릴 및(또는) C1∼6알킬로 임의 치환된 3 내지 7원 시클릭 아미노(예컨대, 피롤리디노, 모르폴리노, 메틸아지리딘-1-일 등), ⑤ N-C1∼6알킬-N-C1∼6알콕시아미노(예컨대, N-메톡시-N-메틸아미노 등) 등이 있다. 또한, L 로 나타내어지는 "이탈기"로서, 예를 들어 히드록시, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화된 C1∼5알킬술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등), 치환기를 임의로 갖는 C6∼10아릴술포닐옥시 등이 있다. "치환기를 임의로 갖는 C6∼10아릴술포닐옥시"로서, 예를 들어 C1∼6알킬, C1∼6알콕시 및 니트로에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6∼10아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등)가 있다. 이의 예로는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등이 있다.
사용될 염기의 양은 화합물 (Ⅳ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 20℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅤⅡ) 는, 화합물 (ⅤⅠ) 를 할로겐 또는 금속 할라이드로 처리함으로써 수득될 수 있다. 이 반응은, 필요한 경우 염기 또는 염기성 염의 존재 하에 수행된다.
사용될 할로겐 또는 금속 할라이드의 양은 화합물 (ⅤⅠ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"할로겐"으로서, 브롬, 염소, 요오드 등이 있다.
"금속 할라이드"로서, 구리(Ⅱ) 브로마이드, 구리(Ⅱ) 클로라이드 등과 같은 구리 할라이드가 있다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅤⅠ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰa) 는, 화합물 (ⅤⅡ)를 화합물 (ⅤⅢ)와 축합시킴으로써 수득될 수 있다. 이 반응은 필요한 경우, 염기의 존재 하에 수행된다.
화합물 (ⅤⅡ) 에서, Hal 은 할로겐을 나타낸다.
화합물 (ⅤⅢ) 가 시판되는 경우, 이는 구입한 그대로 사용될 수 있거나, 또는 공지된 그 자체의 방법이나 공지 방법에 따른 방법에 의해, 또는 나아가 반응식 3 에 나타낸 방법에 의해 수득될 수 있다.
사용될 화합물 (ⅤⅢ) 의 양은 화합물 (ⅤⅡ) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅤⅡ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 니트릴 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅠⅩ) 는, 화합물 (Ⅰa) 를 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
사용될 산의 양은 화합물 (Ⅰa) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 30 몰이다.
"산"으로서, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이 있다.
이 반응은 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행된다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 물, 물과 아미드의 혼합물, 물과 알콜의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 60 내지 약 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅹ) 는, 화합물 (ⅠⅩ)를 할로겐화제로 처리함으로써 수득된다.
사용될 할로겐화제의 양은 화합물 (ⅠⅩ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
"할로겐화제"로서, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥시염화인 등이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰb) 는, 화합물 (Ⅹ) 를 화합물 (ⅩⅠ)와 축합시킴으로써 수득할 수 있다. 이 반응은, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 수행된다.
사용될 염기의 양은 화합물 (Ⅹ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 170℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅢ) 는, 문헌 [Synthesis, 877∼882 쪽, 1996] 또는 [Journal of Organic Chemistry, 61 권, 4810∼4811 쪽, 1996]에 기술된 방법에 의해 화합물 (ⅩⅡ)로부터 수득된다.
화합물 (ⅩⅠⅤ) 는, 화합물 (ⅩⅢ) 를 염기로 처리하고, 수득된 화합물을 화합물 (Ⅴ) 와 축합시킴으로써 수득된다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (ⅩⅢ) 1 몰 당 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 2 내지 약 2.5 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬 및 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 20℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅤ) 는, 화합물 (ⅩⅠⅤ)를 할로겐 또는 금속 할라이드로 처리함으로써 수득될 수 있다. 이 반응은 임의로 염기 또는 염기성 염의 존재 하에 수행된다.
사용될 할로겐 또는 금속 할라이드의 양은 화합물 (ⅩⅠⅤ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"할로겐"으로서, 브롬, 염소, 요오드 등이 있다.
"금속 할라이드"로서, 구리(Ⅱ) 브로마이드, 구리(Ⅱ) 클로라이드 등과 같은 구리 할라이드가 있다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅠⅤ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산 나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅤⅠ) 는, 화합물 (ⅩⅤ) 및 화합물 (ⅤⅢ)를 축합시킴으로써 수득될 수 있다. 이 반응은 임의로 염기의 존재 하에 수행된다.
화합물 (ⅩⅤ)에서, Hal 은 할로겐을 나타낸다.
화합물 (ⅤⅢ)가 시판되는 경우, 이는 구입한 그대로 사용될 수 있거나, 또는 공지된 그 자체의 방법이나 공지 방법에 따른 방법에 의해, 또는 나아가 반응식 3 에 나타낸 방법에 의해 수득될 수 있다.
사용될 화합물 (ⅤⅢ) 의 양은 화합물 (ⅩⅤ) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅤ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 니트릴 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅤⅡ) 는, 산 또는 염기를 사용하여 화합물 (ⅩⅤⅠ)를 탈보호함으로써 수득된다.
사용될 산 또는 염기의 양은 화합물 (ⅩⅤⅠ) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 몰이다.
"산"으로서, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 등과 같은 루이스산, 루이스산과 더불어 티올 또는 술파이드의 사용, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산이 사용된다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기성 염, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 술폭시드, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 약 0 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120℃ 이다.
화합물 (Ⅰc) 는, 화합물 (ⅩⅤⅡ)를 화합물 (ⅩⅤⅢ)와, 임의로 염기의 존재 하에 축합함으로써 수득될 수 있다.
사용될 화합물 (ⅩⅤⅢ)의 양은 화합물 (ⅩⅤⅡ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅤⅡ) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산 나트륨 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 70℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 그 후, R4가 수소 원자 외의 다른 것인 화합물은, 필요한 경우, 알킬화 또는 아실화를 수행하여 합성될 수 있다.
화합물 (ⅩⅩ) 는, 화합물 (ⅩⅠⅩ) 및 화학식 R6H 로 표현되는 아민을 축합함으로써 수득된다.
R6는 전술된 R1으로 표현된 "치환기를 임의로 갖는 아미노"를 나타낸다.
화합물 (ⅩⅠⅩ)에서, R5는 알콕시기를 나타낸다. "알콕시기"로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등과 같은 C1∼6알콕시기가있다.
사용될 "아민"의 양은 화합물 (ⅩⅠⅩ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약 120℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅤⅢ) 는, 산 또는 염기를 사용하여 화합물 (ⅩⅩ) 를 가수분해함으로써 수득된다.
사용될 산 또는 염기의 양은 각각 화합물 (ⅩⅩ) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 몰이다.
"산"으로서, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 등과 같은 루이스산, 루이스산과 더불어 티올 또는 술피드의 사용, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산이 사용된다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 술폭시드, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 약 0 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120℃ 이다.
화합물 (ⅤⅢ) 는, 염기의 존재 하에 화합물 (ⅩⅩⅠ) 를 황화수소로 처리함으로써 수득될 수 있다.
황화수소의 양은 화합물 (ⅩⅩⅠ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅠ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 암모니아 등이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
이 반응은 대기압 또는 가압 조건 하에 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 30℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한 화합물 (ⅤⅢ) 는, 화합물 (ⅩⅩⅡ) 를 오황화인 또는 Lawesson 시약으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
사용될 오황화인 또는 Lawesson 시약의 양은 화합물 (ⅩⅩⅡ) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 몰이다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120℃ 이다.
생성물 (ⅤⅢ) 는 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (Ⅰ) (화합물 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 포함)이 아실아미노 화합물인 경우, 상응하는 아민 화합물을 공지된 그 자체의 아실화 반응에 적용시킴으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (Ⅰ) 중에서, R1이 치환기를 임의로 갖는 아실아미노기인 화합물은 상응하는 2-티아졸아민 및 아실화제를 임의로 염기 또는 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 수득된다.
사용될 아실화제의 양은 상응하는 2-티아졸아민 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"아실화제"로서, 예를 들어 목적 아실기에 상응하는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체(예컨대, 산 할라이드, 산 무수물, 에스테르 등) 등이 있다.
사용될 염기 또는 산의 양은 상응하는 2-티아졸아민 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이 있다.
"산"으로서, 예를 들어 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰd) 는, 또한 반응식 4 에 나타낸 방법 또는 그에 따른 방법으로 수득된다.
화합물 (Ⅰd) 는, 화합물 (Ⅰ) 을 유기 과산화산으로 처리함으로써 수득된다.
사용될 유기 과산화산의 양은 화합물 (Ⅰ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"유기 과산화산"으로서, 예를 들어 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 아미드, 술폭시드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -20 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
대안적으로는, 화합물 (Ⅰd) 는 또한 화합물 (Ⅰ)을 임의로 염기, 산 또는 산화금속의 존재 하에 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드로 처리함으로써 수득된다.
사용될 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드의 양은 화합물 (Ⅰ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰이다.
"알킬 히드로페록시드"로서, 예를 들어 tert-부틸 히드로페록시드, 쿠멘 히드로페록시드 등이 있다.
사용될 염기, 산 또는 산화금속의 양은 화합물 (Ⅰ) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 0.8 내지 약 5 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염이 있다.
"산"으로서, 예를 들어 염산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산, 붕소 트리플루오라이드, 알루미늄 클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 등과 같은 루이스산, 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산이 있다.
"산화금속"으로서, 예를 들어 산화 바나듐(V2O5), 사산화오스뮴(OsO4), 산화텅스텐(WO3), 산화몰리브덴(MoO3), 이산화셀레늄(SeO2), 산화크롬(CrO3) 등이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 아미드, 술폭시드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -20 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
대안적으로는, 화합물 (Ⅰc) 는 또한 하기 반응식 5 에 나타낸 방법에 의해 수득된다:
화합물 (ⅩⅩⅢ) 는, 산 또는 염기를 사용하여 화합물 (ⅩⅠⅤ) 를 탈보호시킴으로써 수득된다.
사용될 산 또는 염기의 양은 각각 화합물 (ⅩⅠⅤ) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 몰이다.
"산"으로서, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 등과 같은 루이스산, 루이스산과 더불어 티올 또는 술피드의 사용, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산이 사용된다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기성 염, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 술폭시드, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 약 0 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120℃ 이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅩⅠⅤ) 는, 화합물 (ⅩⅩⅢ) 및 화합물 (ⅩⅤⅢ)를 임의로 염기의 존재 하에 축합시킴으로써 수득된다.
사용될 화합물 (ⅩⅤⅢ)의 양은 화합물 (ⅩⅩⅢ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅢ) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 70℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅩⅤ) 는, 화합물 (ⅩⅩⅠⅤ)를 할로겐 또는 금속 할라이드로 처리함으로써 수득된다. 이 반응은 임의로 염기 또는 염기성 염의 존재 하에 수행된다.
사용될 할로겐 또는 금속 할라이드의 양은 화합물 (ⅩⅩⅠⅤ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"할로겐"으로서, 브롬, 염소, 요오드 등이 있다.
"금속 할라이드"로서, 구리(Ⅱ) 브로마이드, 구리(Ⅱ) 클로라이드 등과 같은 구리 할라이드가 있다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅠⅤ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산 나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰc) 는, 화합물 (ⅩⅩⅤ) 및 화합물 (ⅤⅢ) 를 축합시킴으로써 수득된다. 이 반응은 임의로 염기의 존재 하에 수행된다.
화합물 (ⅩⅩⅤ) 에서, Hal 은 할로겐을 나타낸다.
사용될 화합물 (ⅤⅢ)의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤ) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3.0 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 니트릴 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 그 후, 필요한 경우, 알킬화 또는 아실화를 수행함으로써, R4가 수소 원자인 화합물 외의 다른 화합물을 합성할 수 있다.
화합물 (ⅩⅩⅤⅡ) 는, 화합물 (ⅩⅩⅤⅠ)를 염기로 처리하고, 수득된 화합물을 화합물 (Ⅴ)와 축합시킴으로써 수득된다.
화합물 (ⅩⅩⅤⅠ)에서, Hal' 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤⅠ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 20℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (ⅩⅩⅤⅢ) 는, 화합물 (ⅩⅩⅤⅡ)를 할로겐 또는 금속 할라이드로 처리함으로써 수득된다. 이 반응은 임의로 염기 또는 염기성 염의 존재 하에 수행된다.
화합물 (ⅩⅩⅤⅡ)에서, Hal' 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐을 나타낸다.
사용될 할로겐 또는 금속 할라이드의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤⅡ) 1 몰에 대해약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"할로겐"으로서, 브롬, 염소, 요오드 등이 있다.
"금속 할라이드"로서, 구리(Ⅱ) 브로마이드, 구리(Ⅱ) 클로라이드 등과 같은 구리 할라이드가 있다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤⅡ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅹ) 는 화합물 (ⅩⅩⅤⅢ) 및 화합물 (ⅤⅢ)를 축합시킴으로써 수득된다. 이 반응은 임의로 염기의 존재 하에 수행된다.
화합물 (ⅩⅩⅤⅢ)에서, Hal 및 Hal' 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 가리킨다.
사용될 화합물 (ⅤⅢ)의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤⅢ) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
사용될 염기의 양은 화합물 (ⅩⅩⅤⅢ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로서, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산 나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 니트릴 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
상기 각각의 반응에서, 출발 물질이 치환기로서 아미노, 카르복시, 히드록시를 갖는 경우, 펩티드 화학 등에서 통상 사용되는 보호기를 이들 기에 도입할 수 있으며, 반응 후, 필요한 경우 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노에 대한 보호기로서, 예를 들어 포르밀, 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 C1∼6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1∼6알콕시-카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7∼10아르알킬옥시-카르보닐(예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이 사용된다. 이들 치환기로서, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1∼6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
카르복시에 대한 보호기로서, 예를 들어 각각 치환기를 가질 수 있는 C1∼6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, 실릴 등이 사용된다. 이들 치환기로서, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 포르밀, C1∼6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부틸카르보닐 등), 니트로, C1∼6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C6∼10아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 등) 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
히드록시에 대한 보호기로서, 예를 들어 각각 치환기를 가질 수 있는 C1∼6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7∼11아르알킬(예컨대, 벤질 등), 포르밀, C1∼6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7∼11아르알킬옥시-카르보닐(예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 실릴 등이 사용된다. 이들 치환기로서, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1∼6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C7∼11아르알킬(예컨대, 벤질 등), C6∼10아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 등), 니트로 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 4 이다.
또한, 보호기 제거 방법으로서, 공지된 그 자체의 방법 또는 이 방법에 따른 방법이 사용되며, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로 처리하는 방법 또는 환원하는 방법이 사용된다.
어떤 경우에서든, 화합물 (Ⅰ)은 추가로, 임의로는, 공지된 탈보호, 아실화, 알킬화, 수소화, 산화, 환원, 탄소 사슬 확장 및 치환기 교환 반응을 단독으로 또는 이들 둘 이상의 조합으로 수행함으로써 합성될 수 있다. 이들 반응으로서, 문헌 [Shinjikkenkagakukoza 14, 15 권, 1977 (Maruzen Press)] 에 기술된 반응이 채용된다.
상기 "알콜"로서, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올 등이 있다.
상기 "에테르"로서, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 있다.
상기 "할로겐화 탄화수소"로서, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등이 있다.
상기 "지방족 탄화수소"로서, 예를 들어 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등이 있다.
상기 "방향족 탄화수소"로서, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등이 있다.
상기 "방향족 아민"으로서, 예를 들어 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등이 있다.
상기 "아미드"로서, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등이 있다.
상기 "케톤"으로서, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등이 있다.
상기 "술폭시드"로서, 예를 들어 디메틸 술폭시드 등이 있다.
상기 "니트릴"로서, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 있다.
상기 "유기산"으로서, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등이 있다.
상기 반응에 의해 목적 생성물이 유리 형태로 수득되는 경우, 통상적인 방법에 따라 염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 목적 생성물이 염으로 수득되는 경우, 통상적인 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 그렇게 수득된 화합물 (Ⅰ) 는 공지된 수단, 예컨대 트랜스(trans)-용매화, 농축, 용매 추출, 분별 증류, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 반응 용액으로부터 단리 및 정제될 수있다.
화합물 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc) 또는 (Ⅰd)가 배위 이성질체, 부분입체이성질체, 이형태체 등으로 존재하는 경우, 각각은 상기 분리 및 정제 수단에 의해 선택적으로 단리될 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc) 또는 (Ⅰd)가 그의 라세미체의 형태인 경우, 이들은 임의의 통상적인 광학 분할에 의해 S- 또는 R-형태로 분리될 수 있다.
화합물 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc) 또는 (Ⅰd)가 입체이성질체로 존재하는 경우, 두 이성질체 단독 및 각 이성질체의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 화합물 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc) 또는 (Ⅰd)는 수화 또는 무수화될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 는 동위원소(예컨대,3H,14C,35S) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (Ⅰ)의 프로드러그는 생리조건 하에서 효소, 위산 등에 의해 화합물 (Ⅰ)로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (Ⅰ)로 전환되는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해 등으로 화합물 (Ⅰ)로 전환되는 화합물을 칭한다. 화합물 (Ⅰ)의 프로드러그로서, 화합물 (Ⅰ)의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화한 화합물(예컨대, 화합물 (Ⅰ)의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐호, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화한 화합물); 화합물 (Ⅰ)의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화한 화합물(예컨대, 화합물 (Ⅰ)의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화한 화합물); 화합물 (Ⅰ)의 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화한 화합물(예컨대, 화합물 (Ⅰ)의 카르복시기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화한 화합물); 등이 있다. 이들 화합물은 공지된 그 자체의 방법에 의해 화합물 (Ⅰ)로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 (Ⅰ)의 프로드러그는 문헌 [Iyakuhin no kaihatsu, Hirokawashoten 출판, 1990, 7 권, Melecular Design, 163∼198 쪽]에 기술되어 있는 생리조건 하에서 화합물 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc) 또는 (Ⅰd)로 변화하는 화합물일 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 아데노신 수용체, 특히 A3수용체에 대한 높은 친화성을 나타내며, 독성이 낮고, 부작용이 거의 없어서, 안전한 약물로서 유용하다.
화합물 (Ⅰ)을 함유하는 본 발명의 제약학적 조성물은 포유동물(예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에 대해 탁월한 아데노신 A3수용체 길항 활성을 나타내며, 또한 (경구) 흡수성, (대사) 안정성 등도 탁월하여, 아데노신 A3수용체 관련 질환, 예컨대, 천식, 알레르기성 질환, 염증, 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 크론병, 건선, 류마티즘, 중추 신경 질환(예컨대, 뇌출혈, 뇌경색과 같은 뇌혈관 질환, 두부 외상, 척추 외상, 뇌부종, 다발성 경화증 등), 신경변성 질환(예컨대, 알쯔하이머병, 파킨슨 증후군, 근위축성 측삭 경화증(ALS)), 당뇨병 등의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (Ⅰ)은 중추 신경 질환, 천식, 알레르기성 질환 등의 예방제 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 탁월한 p38 MAP 키나아제 억제 활성 및 TNF-α억제 활성(TNF-α생성 억제 활성, TNF-α작용 억제 활성)도 나타내며, 또한 이들 활성을 기초로 한 안전한 약물로서 유용하다.
예를 들어, 화합물 (Ⅰ)을 함유한 본 발명의 제약학적 조성물은 p38 MAP 키나아제 관련 질환 및 TNF-α관련 질환, 예를 들어 관절염(예컨대, 류마티스양관절염, 골관절염, 류마티스양척추염, 통풍성 관절염, 활막염), 독혈증(예컨대, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군), 염증성 장 질환(예컨대, 크론병, 궤양성 대장염), 염증성 폐 질환(예컨대, 만성 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵), 또는 악액질(예컨대, 감염으로 인한 악액질, 암 (癌)성 악액질, 후천성면역결핍증(AIDS)으로 인한 악액질), 동맥경화증, 크로이츠펠트-야콥 병, 바이러스 감염(예컨대, 시토메갈로 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등과 같은 바이러스 감염), 아토피 피부염, 전신성 홍반성 루푸스, AIDS 뇌병증, 수막염, 협심증, 심근경색증, 울혈성 심부전, 간염, 이식, 투석 저혈압, 파종성 혈관내 응고 등의 예방제 또는 치료제로서 포유동물(예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에게 사용될 수 있다. 바람직하게는 화합물 (Ⅰ)은 류마니즘 등의 예방제 또는 치료제로서 사용된다.
화합물 (Ⅰ)을 함유한 본 발명의 제제는 독성이 낮고, 제약학적 제제의 제조에 통상 사용되는 공지된 그 자체의 방법에 따라, 그대로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 화합물 (Ⅰ)을 혼합하여, 예를 들어 제약학적 제제, 예컨대 정제(당의정, 필름 코팅정 등 포함), 산제, 과립제, 캡슐제(소프트 (soft) 캡슐제 포함), 용액제, 주사제, 좌제, 서방(徐放)제 등으로 경구 또는 비경구적으로(예컨대, 국소, 직장 또는 정맥내적으로 등) 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명의 제제 중에서 화합물 (Ⅰ)의 함량은 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량% 이다. 투여량은 투여 목적, 투여 경로, 질환 등에 따라 상이하며, 아데노신 A3수용체 길항제로서 제제는, 예를 들어 천식 환자(체중 약 60 kg)에게 경구제로서 활성성분(화합물 (Ⅰ)) 약 0.1 내지 약 30 mg / 체중 1kg /1일, 바람직하게는 약 1 내지 20 mg/ 체중 1 kg/1일을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 담체로서, 제약학적 물질로 통상적인 각종 유기 또는 무기 담체, 예를 들어, 고형제제에서는 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 액체제제에서는 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제(soothing agent)가 있다. 또한, 필요한 경우, 통상적인 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 첨가제가 적절량으로 적절하게 사용될 수 있다.
부형제로서, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로스, 경질 규산 무수물 등이 있다.
윤활제로서, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 있다.
결합제로서, 예를 들어 결정성 셀룰로스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 등이 있다.
붕해제로서, 예를 들어 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필 셀룰로스 등이 있다.
용매로서, 예를 들어 주사용 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등이 있다.
가용화제로서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨,벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 있다.
현탁화제로서, 예를 들어 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등과 같은 친수성 고분자가 있다.
등장화제로서, 예를 들어 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 있다.
완충제로서, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액이 있다.
무통화제로서, 예를 들어 벤질 알콜 등이 있다.
보존제로서, 예를 들어 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 있다.
산화방지제로서, 예를 들어 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 있다.
본 발명을 하기의 참조예, 실시예, 제제예 및 시험예에 의해 상세히 설명할 것이나, 보다 많은 예들이 있고, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 변화될 수 있다.
하기 참조예 및 실시예에서의 "실온"은 통상 약 10 내지 약 35℃를 가리킨다. "%"는 다른 지적이 없으면 중량%를 가리키는 것이며, 단 수율은 몰/몰%를 나타낸다.
그 밖에 사용된 약칭은 하기의 의미를 가리킨다:
s: 단일선(singlet)
d: 이중선(doublet)
t: 삼중선(triplet)
q: 사중선(quartet)
dd: 이중 이중선(double doublet)
ddd: 이중 이중 이중선(double double doublet)
dt: 이중 삼중선(double triplet)
br: 광범위(broad)
J: 커플링 상수
Hz: 헤르쯔(Hertz)
CDCl3: 중수소화 클로로포름
1H-NMR: 양성자 핵자기공명 스펙트럼
Me: 메틸
참조예 1: 2-페닐메틸옥시-4-메틸피리딘
나트륨 히드리드(60 % 파라핀 분산액, 5.0 g, 120 mmol)을 헥산(5 mL)으로 2회 세척시키고, 테트라히드로푸란(200 mL)에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 테트라히드로푸란(50 mL)내 벤질 알콜(14 g, 120 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적하시킨 후, 혼합물을 15 분 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨다. 상기 용액에 테트라히드로푸란(50 mL)내 2-브로모-4-메틸피리딘(19.5 mL, 110 mmol)의 용액을 첨가하고, 14 시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증류제거한다. 조(粗)생성물을 감압하에 증류시켜, 13 g 의 표제 화합물(67 mmol, 수율 67 %)을 수득한다.
비등점 116 - 118 ℃ (400 Pa)
참조예 2: N-(3,5-디메틸벤조일)프로필렌이민
3,5-디메틸벤조산(25 g, 0.17 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1 mL)를 티오닐 클로라이드(50 mL)에 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 가열환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증류제거시키고, 톨루엔(50 mL)을 잔류물에 첨가한다. 톨루엔을 감압하에 증류 제거시켜, 유성(油性) 3,5-디메틸벤조일 클로라이드를 수득한다. 테트라히드로푸란(160 mL)내 프로필렌이민(14 mL, 0.18 몰)의 용액을 1N 수성 수산화나트륨 (180 mL)에 첨가한다. 용액에 3,5-디메틸벤조일 클로라이드를 0 ℃에서 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을건조시키고 용매를 증류제거시켜 31 g 의 표제 화합물(0.16 몰, 수율 99 %)을 수득한다.
유성 생성물
참조예 3: 1-(3,5-디메틸페닐)-2-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)에타논
무수 테트라히드로푸란(60 mL)내 디이소프로필아민(9.6 mL, 69 mmol)의 용액을 -50 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 내 1.6 M n-부틸리튬의 용액(43 mL, 69 mmol)을 교반하면서 적하시킨다. 첨가 완료후, 혼합물을 10 분 동안 교반시키고, 계속해서 무수 테트라히드로푸란(12 mL)내 2-페닐메틸옥시-4-메틸피리딘(12 g, 62 mmol)의 용액을 -30 ℃에서 교반시킨다. 1 시간 동안 추가 교반후, 무수 테트라히드로푸란 (12 mL) 내 N-(3,5-디메틸벤조일)프로필렌이민(12 g, 62 mmol)의 용액을 -30 ℃에서 첨가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 2 시간 동안 교반시킨다. 물(60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척시키고, 건조시키며 용매를 증류제거시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 5:1)로 정제시켜, 9.1 g 의 표제 화합물(27 mmol, 수율 44 %)을 수득한다.
유성 생성물
참조예 4: 2-브로모-1-(3,5-디메틸페닐)-2-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)에타논 히드로브로마이드
1-(3,5-디메틸페닐)-2-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)에타논(3.3 g, 10 mmol)을 아세트산(10 mL)에 용해시키고, 브롬(0.51 mL, 10 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 침전된 조(粗)결정을 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척시켜, 4.8 g 의 표제 화합물(9.8 mmol, 수율 98 %)을 수득한다.
mp. 88 - 90 ℃
참조예 5: N-(4-메톡시벤조일)프로필렌이민
테트라히드로푸란(200 mL)내 프로필렌이민(25 mL, 0.36 몰)의 용액을 2N 수성 수산화나트륨(180 mL)에 첨가한다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란(100 mL)내 4-메톡시벤조일 클로라이드(51 g, 0.30 몰)의 용액을 0 ℃에서 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증류제거시켜, 49 g 의 표제 화합물(0.26 몰, 수율 86 %)을 수득한다.
유성 생성물
참조예 6: 1-(4-메톡시페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논
무수 테트라히드로푸란(300 mL)내 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸피리딘(20 g, 97 mmol)의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 헥산내 1.6 M n-부틸리튬의 용액(140 mL, 0.22 몰)을 교반하면서 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 그 다음, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 무수 테트라히드로푸란내 N-(4-메톡시벤조일)프로필렌이민의 용액(50 mL)을 혼합물에 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 물(100 mL) 및 디이소프로필 에테르(300 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 조결정을 여과로 수집한다. 조결정을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켜, 23 g 의 표제 화합물(67 mmol, 수율 69 %)을 수득한다.
mp. 187 - 190 ℃
참조예 7: 4-[2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
브롬(0.68 mL, 13 mmol)을 아세트산(100 mL)내 1-(4-메톡시페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논(4.5 g, 13 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴(40 mL)에 용해시키고, 용액에 티오우레아(1.1 g, 14 mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민(1.9 mL, 14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 포화 수성 탄산수소나트륨(200 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 2N 염산(35 mL)을 고체에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 45 분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후, 8N 수성 수산화나트륨(10 mL) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)을 첨가한다. 생성 조결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 2.7 g 의 표제 화합물 (9.1 mmol, 수율 69 %)을 수득한다.
mp. 251 - 254 ℃
참조예 8: 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)에타논
2N-염산(30 mL)을 1-(4-메톡시페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논(6.1 g, 18 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후, 8N 수성 수산화나트륨(10 mL)을 첨가한다. 생성 조결정을 여과시키고, 물로 세척한다. 조결정을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켜, 4.0 g 의 표제 화합물(16 mmol, 수율 92 %)을 수득한다.
mp. 170 - 174 ℃
참조예 9: 2-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)에타논
벤조일 클로라이드(4.4 g, 31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.57 g, 4.7 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(80 mL)내 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)에타논(3.8 g, 16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란(80 mL) 및 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(50 mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL)을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 3.1 g 의 표제 화합물(8.9 mmol, 수율 57 %)을 수득한다.
mp. 136 - 139 ℃
참조예 10: 1-(3,5-디메틸페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논
무수 테트라히드로푸란(250 mL)내 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸피리딘(17 g, 82 mmol)의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 내 n-부틸리튬의 1.6 N 용액(120 mL, 0.19 몰)을 교반하면서 적하시킨다. 첨가 완료후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고, -78 ℃ 로 냉각시킨다. 무수 테트라히드로푸란(50 mL)내 N-(3,5-디메틸벤조일)프로필렌이민(21 g, 0.11 몰)의 용액을 혼합물에 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켜, 13 g 의 표제 화합물(37 mmol, 수율 46 %)을 수득한다.
mp. 133 - 136 ℃
참조예 11: 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(3,5-디메틸페닐)에타논
2N-염산 (50 mL)을 1-(3,5-디메틸페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논(12 g, 36 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 수산화나트륨의 8 N 수용액(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 6.8 g 의 표제 화합물(28 mmol, 수율 77 %)을 수득한다.
mp. 123 - 126 ℃
참조예 12: 2-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-1-(3,5-디메틸페닐)에타논
벤조일 클로라이드(7.5 g, 53 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.0 g, 8.3 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(100 mL)내 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(3,5-디메틸페닐)에타논(6.4 g, 27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란(150 mL) 및 메탄올(40 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화나트륨의 1N 수용액(50 mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 2N-염산 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 2:1)로 정제시켜, 6.4 g 의 표제 화합물(19 mmol, 수율 70 %)을 수득한다.
유성 생성물
참조예 13
참조예 5 에 따라, 그리고 4-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 3-메틸벤조일 클로라이드 및 3-메톡시벤조일 클로라이드를 각각 사용하여, 하기 참조예 화합물 13-1 및 13-2를 합성한다.
참조예 화합물 13-1:
N-(3-메틸벤조일)프로필렌이민
유성 생성물
참조예 화합물 13-2:
N-(3-메톡시벤조일)프로필렌이민
유성 생성물
참조예 14
참조예 6 에 따라, 그리고 N-(4-메톡시벤조일)프로필렌이민 대신에 N-(3-메틸벤조일)프로필렌이민을 사용하여, 하기 참조예 화합물 14를 합성한다.
참조예 화합물 14: 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논
mp. 144 - 146 ℃
참조예 15: 4-(메틸티오)티오벤즈아미드
4-메틸티오벤조니트릴(12 g)을 에틸 아세테이트내 염화수소의 4N 용액(130 mL)에 용해시킨다. 상기 용액에 O,O-디에틸 디티오포스페이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반시킨다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 불용성 물질을 여과제거시킨 후, 여과물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 건조시키며, 이후, 용매를 증류제거시키다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 10 g 의 표제 화합물(수율 67 %)을 수득한다.
mp. 176 - 178 ℃
참조예 16:
참조예 15 에 따라, 그리고 4-메틸티오벤조니트릴 대신에 4-플루오로벤조니트릴, 2-클로로벤조니트릴, 부티로니트릴 및 발레로니트릴을 각각 사용하여, 하기 참조예 화합물 16-1 내지 16-4 를 합성한다.
참조예 화합물 16-1: 4-플루오로티오벤즈아미드
mp. 156 - 157 ℃
참조예 화합물 16-2: 2-클로로티오벤즈아미드
mp. 58 - 59 ℃
참조예 화합물 16-3: 티오부티르아미드
유성 생성물
참조예 화합물 16-4: 티오발레르아미드
유성 생성물
참조예 17: 4-[2-메틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
브롬(1.0 mL, 18 mmol)을 아세트산(50 mL)내 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논(6.0 g, 18 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 용액에 티오아세트아미드(1.4 g, 19 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증류제거시킨다. 2N-염산(30 mL)을 생성 고체에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수산화나트륨의 2N 수용액(200 mL) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 염기화시킨다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 물로 세척한다. 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제시켜, 2.8 g 의 표제 화합물을 수득한다(수율 54 %).
mp. 152 - 153 ℃
참조예 18:
참조예 17 에 따라, 그리고 티오아세트아미드 대신에 티오프로피온아미드 및 4-(메틸티오)티오벤즈아미드를 각각 사용하여, 하기 참조예 화합물 18-1 및 18-2 를 합성한다.
참조예 화합물 18-1: 4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
mp. 144 - 146 ℃
참조예 화합물 18-2: 4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
mp. 181 - 183 ℃
참조예 19:
참조예 17 에 따라, 그리고 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논 대신에 1-(4-메톡시페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논을 사용하여, 하기 참조예 화합물 19를 합성한다.
참조예 화합물 19: 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
mp. 140 - 141 ℃
참조예 20:
참조예 8 에 따라, 그리고 1-(4-메톡시페닐)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)에타논 대신에 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논을 사용하여, 하기 참조예 화합물 20을 합성한다.
참조예 화합물 20: 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논
mp. 119 - 120 ℃
참조예 21: 2-(2-아미노-4-피리딜)-2-브로모-1-(3-메틸페닐)에타논 히드로브로마이드
브롬(3.2 mL, 62 몰)을 아세트산(60 mL)내 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논(20 g, 61 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과시켜, 19 g (수율 81 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 182 - 185 ℃
참조예 22:
참조예 9 에 따라, 그리고 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)에타논 대신에 2-(2-아미노-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논을 사용하여, 하기 참조예 화합물 22 를 합성한다.
참조예 화합물 22: N-[4-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-2-피리딜]벤즈아미드
mp. 67 - 69 ℃
참조예 23: 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
2-(2-아미노-4-피리딜)-2-브로모-1-(3-메틸페닐)에타논 히드로브로마이드(5.0 g, 13 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, 용액에 4-플루오로티오벤즈아미드(2.1 g, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시킨다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 3.9 g (11 mmol, 수율 83 %)의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 160 - 162 ℃
참조예 24:
참조예 23 에 따라, 그리고 4-플루오로티오벤즈아미드 대신에 2-클로로티오벤즈아미드, 티오부티르아미드 및 티오발레르아미드를 각각 사용하여, 하기 참조예 화합물 24-1 내지 24-3 을 합성한다.
참조예 화합물 24-1: 4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
mp. 175 - 177 ℃
참조예 화합물 24-2: 4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
mp. 113 - 115 ℃
참조예 화합물 24-3: 4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민
유성 생성물
참조예 25: 2-플루오로-4-메틸피리딘
표제 화합물을 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 33권, 1667 - 1675, 1990] 에 개시된 동일한 방식으로 수득한다.
비등점 82 - 86 ℃ (10 KPa)
참조예 26: 2-(2-플루오로-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논
무수 테트라히드로푸란(300 mL)내 디이소프로필아민(44 mL, 0.31 몰)의 용액을 아르곤 대기하에 -78 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 내 n-부틸리튬의 1.6M 용액(190 mL, 0.31 몰)을 상기 용액에 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 10 분 동안 교반시키고, 계속해서 무수 테트라히드로푸란(30 mL)내 2-플루오로-4-메틸피리딘(34.5 g, 0.31 몰)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란(30 mL)내 N-(3-메틸벤조일)프로필렌이민(52 g, 0.30 몰)의 용액을 적하한다. 첨가 완료후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정화시켜, 35 g (수율 52 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 66 - 67 ℃
참조예 27:
참조예 26 에 따라, 그리고 N-(3-메틸벤조일)프로필렌이민 대신에 N-(3-메톡시벤조일)프로필렌이민을 사용하여, 하기 참조예 화합물 27을 합성한다.
참조예 화합물 27: 2-(2-플루오로-4-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)에타논
유성 생성물
참조예 28: [5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아민
브롬(1.9 mL, 37 mmol)을 아세트산(50 mL)내 2-(2-플루오로-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논(8.5 g, 37 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 트리에틸아민(5.2 mL, 37 mmol)을 상기 잔류물과 아세토니트릴(50 mL)내 티오우레아(3.0 g, 40 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전 고체를 여과로 수집한다. 생성 고체를 물로 세척시킨후, 건조시킨다. 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 3.7 g (수율 35 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 214 - 218 ℃
참조예 29:
참조예 28 에 따라, 그리고 2-(2-플루오로-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논대신에 2-(2-플루오로-4-피리딜)-1-(3-메톡시페닐)에타논을 사용하여, 하기 참조예 화합물 29 를 합성한다.
참조예 화합물 29: [5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]아민
mp. 190 - 191 ℃
참조예 30: 5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸
브롬(2.7 mL, 52 mmol)을 아세트산(90 mL)내 2-(2-플루오로-4-피리딜)-1-(3-메틸페닐)에타논(12 g, 53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 상기 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)에 용해시키고, 4-(메틸티오)티오벤즈아미드(9.6 g, 52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)을 반응 혼합물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제시켜, 4.7 g (수율 23 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 97 - 100 ℃
참조예 31: 5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸
N,N-디메틸포름아미드(60 mL)내 5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸(2.7 g, 6.9 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(3.3 g, 14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 수산화나트륨의 8N 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 고체를 여과로 수집한다. 상기 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜, 2.5 g (수율 85 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 196 - 199 ℃
실시예 1: [4-(3,5-디메틸페닐)-5-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)-1,3-티아졸-2-일]아민
트리에틸아민(1.4 mL, 10 mmol)을 아세토니트릴(40 mL)내 2-브로모-1-(3,5-디메틸페닐)-2-(2-페닐메틸옥시-4-피리딜)에타논 히드로브로마이드(4.8 g, 9.8 mmol) 및 티오우레아(0.77 g, 11 mmol)의 용액에 적하하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척시키고, 건조시키고, 용매를 증류제거시킨다. 생성 조결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 2.0 g (5.2 mmol, 수율 53 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 141 - 143 ℃
실시예 2: N-[4-[2-벤조일아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
벤조일 클로라이드(0.59 g, 4.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.05 g, 0.4 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)내 4-[2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민(0.42 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서19 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)을 첨가한다. 생성 조결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 0.26 g (0.51 mmol, 수율 37 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 230 - 233 ℃
실시예 3: N-[4-(4-메톡시페닐)-5-[2-[(3-피리딜카르보닐아미노)]-4-피리딜]-1,3-티아졸-2-일]니코틴아미드
니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(0.72 g, 4.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.05 g, 0.4 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)내 4-[2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민(0.41 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 19 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)을 첨가한다. 생성 조결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 0.23 g (0.44 mmol, 수율 33 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 229 - 232 ℃
실시예 4: N-[4-[2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
브롬(0.11 mL, 2.1 mmol)을 0℃에서 아세트산(20 mL)내 2-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)에타논(0.72 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 용액에 티오우레아(0.17 g, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 첨가하고, 생성 고체를 여과시키고, 물로 세척한다. 생성 조결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 0.17 g (0.43 mmol, 수율 21 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 221 - 224 ℃
실시예 5: N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
브롬(1.0 mL, 19 mmol)을 0 ℃에서 아세트산(80 mL)내 2-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-1-(3,5-디메틸페닐)에타논(6.4 g, 19 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 용액에 티오우레아(1.5 g, 19 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 첨가하고, 생성 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 생성 조결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 조결정을 에탄올로부터 재결정화시켜, 5.0 g (13 mmol, 수율 68 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 120 - 123 ℃
실시예 6: N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민
알루미늄 리튬 히드리드(0.16 g, 4.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 mL)내 염화알루미늄(0.55 g, 4.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시킨다. 무수 테트라히드로푸란(10 mL)내 N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드(0.40 g, 1.0 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 0.20 g (0.51 mmol, 수율 51 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 99 - 102 ℃
실시예 7: N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 히드로클로라이드
메탄올 내 염화수소의 10 % 용액(10 mL)을 메탄올(30 mL)내 N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드(0.45 g, 1.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 용매를 증류제거시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 0.36 g (0.83 mmol, 수율 73 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 202 - 207 ℃
실시예 8: N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민 디히드로클로라이드
메탄올내 염화수소의 10 % 용액(10 mL)을 메탄올(50 mL)내 N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤질아민(0.80 g, 2.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시킨다. 용매를 증류제거시키고, 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 0.73 g (1.6 mmol, 수율 76 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 161 - 163 ℃
실시예 1 내지 6에서 수득된 화합물의 구조를 아래 나타낸다:
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 4
실시예 5
실시예 6
실시예 9: N-[5-[2-벤조일아미노-4-피리딜)-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
아세틸 클로라이드(0.26 mL, 3.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.09 g, 0.76 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL)내 N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드(0.96 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)을 첨가한다. 생성 조결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 조결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 0.32 g (수율 30 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 238 - 241 ℃
실시예 10:
실시예 9 에 따라, 그리고 N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 대신에 N-[4-[2-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸 -5-일]-2-피리딜]-N-벤질아민을 사용하여, 하기 실시예 화합물 10을 합성한다.
실시예 화합물 10: N-[5-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
mp. 217 - 219 ℃
실시예 11:
실시예 4 에 따라, 그리고 티오우레아 대신에 N-메틸티오우레아를 사용하여, 하기 실시예 화합물 11을 합성한다.
실시예 화합물 11: N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸아미노-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
mp. 237 - 241 ℃
실시예 12:
실시예 4 에 따라, 그리고 2-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-1-(4-메톡시페닐)에타논 대신에 N-[4-[2-(3-메틸페닐)-2-옥소에틸]-2-피리딜]벤즈아미드를 사용하여, 하기 실시예 화합물 12를 합성한다.
실시예 화합물 12: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
mp. 216 - 217 ℃
실시예 13: N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
브롬(0.18 mL, 3.5 mmol)을 아세트산(10 mL)내 2-(2-벤조일아미노-4-피리딜) -1-(4-메톡시페닐)에타논(1.2 g, 3.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 티오아세트아미드(0.30 g, 19 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 물로 세척한다. 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제시켜 0.68 g (수율 50 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 134 - 135 ℃
실시예 14: N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
페닐아세틸 클로라이드(0.33 mL, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.31 mL, 2.2 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)내 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민(0.81 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반시킨다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 물로 세척한다. 상기 추출물을 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 2:1)로 정제시켜, 0.86 g (수율 80 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 187 - 190 ℃
실시예 15:
실시예 14 에 따라, 그리고 4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민 대신에 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민, 4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민, 4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민, 4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1, 3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민, 4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민 및 4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜아민을 각각 사용하여, 하기 실시예 화합물 15-1 내지 15-6 을 합성한다.
실시예 화합물 15-1: N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 118 - 120 ℃
실시예 화합물 15-2: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 107 - 108 ℃
실시예 화합물 15-3: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 109 - 111 ℃
실시예 화합물 15-4: N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 92 - 93 ℃
실시예 화합물 15-5: N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 141 - 142 ℃
실시예 화합물 15-6: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]- 2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 205 - 206 ℃
실시예 16:
실시예 14 및 15 에 따라, 그리고 페닐아세틸 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드, 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드,3-(4-플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드, 4-페닐부티릴 클로라이드, 5-페닐발레릴 클로라이드, 2-티오펜카르보닐 클로라이드 및 2-나프토일 클로라이드를 각각 사용하여, 하기 실시예 화합물 16-1 내지 16-18 을 합성한다.
실시예 화합물 16-1: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
mp. 113 - 114 ℃
실시예 화합물 16-2: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드
mp. 126 - 127 ℃
실시예 화합물 16-3: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3- (4-메톡시페닐)프로피온아미드
mp. 137 - 138 ℃
실시예 화합물 16-4: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3- (4-플루오로페닐)프로피온아미드
mp. 116 - 117 ℃
실시예 화합물 16-5: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-4-페닐부티르아미드
mp. 92 - 93 ℃
실시예 화합물 16-6: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-5-페닐발레르아미드
mp. 86 - 87 ℃
실시예 화합물 16-7: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
비정형 분말
실시예 화합물 16-8: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]- 3-페닐프로피온아미드
mp. 103 - 104 ℃
실시예 화합물 16-9: N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
비정형 분말
실시예 화합물 16-10: N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3 -페닐프로피온아미드
mp. 77 - 78 ℃
실시예 화합물 16-11: N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
mp. 126 - 128 ℃
실시예 화합물 16-12: N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드
mp. 169 - 171 ℃
실시예 화합물 16-13: N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2 -피리딜]벤즈아미드
mp. 138 - 140 ℃
실시예 화합물 16-14: N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2 -피리딜]-3-페닐프로피온아미드
mp. 156 - 158 ℃
실시예 화합물 16-15: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]벤즈아미드
mp. 180 - 182 ℃
실시예 화합물 16-16: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드
mp. 174 - 175 ℃
실시예 화합물 16-17: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일 ]-2-피리딜]-2-티오펜카르복스아미드
mp. 145 - 147 ℃
실시예 화합물 16-18: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-2-나프트아미드
mp. 184 - 186 ℃
실시예 17: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-메틸페닐아세트아미드
나트륨 히드리드(60 % 파라핀 분산액, 58 mg, 1.5 mmol)을 디메틸 술폭시드(5 mL) 내 N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 (0.50 g, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 메틸 요오다이드(0.09 mL, 1.5 mmol)을 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 염화암모늄의 10 % 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 7:1 → 4:1)로 정제시키고, 헥산으로 세척시켜, 0.18 g (수율 35 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 75 - 76 ℃
실시예 18:
실시예 17 에 따라, 그리고 N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드 대신에 N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5- 일]- 2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드를 사용하여, 하기 실시예 화합물 18 을 합성한다.
실시예 화합물 18: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-메틸-3-페닐프로피온아미드
유성 생성물
실시예 19:
실시예 6 에 따라, 그리고 N-[4-[2-아미노-4 -(3,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 대신에 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드, N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드, N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N- [4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드, N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드, N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N-[4-[2-부틸-4- (3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드, N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드, N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드, N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드, N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드,N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드 및 N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-2-나프트아미드를 각각 사용하여, 하기 실시예 화합물 19-1 내지 19-20 을 합성한다.
실시예 화합물 19-1: N-벤질-N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 132 - 133 ℃
실시예 화합물 19-2: N-벤질-N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 106 - 107 ℃
실시예 화합물 19-3: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N- (2-페닐에틸)아민
mp. 97 - 98 ℃
실시예 화합물 19-4: N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민
mp. 52 - 53 ℃
실시예 화합물 19-5: N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
유성 생성물
실시예 화합물 19-6: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
유성 생성물
실시예 화합물 19-7: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-프로필-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]- N-(3-페닐프로필)아민
유성 생성물
실시예 화합물 19-8: N-벤질-N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
유성 생성물
실시예 화합물 19-9: N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
유성 생성물
실시예 화합물 19-10: N-[4-[2-부틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N -(3-페닐프로필)아민
유성 생성물
실시예 화합물 19-11: N-벤질-N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 143 - 146 ℃
실시예 화합물 19-12: N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
mp. 97 - 98 ℃
실시예 화합물 19-13: N-[4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민
mp. 110 - 112 ℃
실시예 화합물 19-14: N-벤질-N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 84 - 86 ℃
실시예 화합물 19-15: N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
mp. 113 - 114 ℃
실시예 화합물 19-16: N-[4-[2-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민
mp. 101 - 102 ℃
실시예 화합물 19-17: N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 134 - 136 ℃
실시예 화합물 19-18: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
mp. 137 - 139 ℃
실시예 화합물 19-19: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민
mp. 106 - 107 ℃
실시예 화합물 19-20: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일] -2-피리딜]-N-(2-나프틸메틸)아민
mp. 144 - 145 ℃
실시예 20: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(5 mL)내 N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)- 1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드(0.50 g, 1.0 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.55 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 수산화나트륨의 8N 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 고체를 여과로 수집한다. 상기 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜, 0.29 g (수율 54%) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 212 - 214 ℃
실시예 21:
실시예 20 에 따라, 그리고 N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3 -티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드 대신에 N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-2-티오펜카르복스아미드, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-2-나프트아미드, N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민, N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민 및 N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸티오페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-나프틸메틸)아민을 각각 사용하여, 하기 실시예 화합물 21-1 내지 21-7 을 합성한다.
실시예 화합물 21-1: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]페닐아세트아미드
mp. 244 - 245 ℃
실시예 화합물 21-2: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-3-페닐프로피온아미드
mp. 236 - 237 ℃
실시예 화합물 21-3: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-2-티오펜카르복스아미드
mp. 199 - 201 ℃
실시예 화합물 21-4: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-2-나프트아미드
mp. 231 - 233 ℃
실시예 화합물 21-5: N-벤질-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 148-150 ℃
실시예 화합물 21-6: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-페닐프로필)아민
mp. 167 - 168 ℃
실시예 화합물 21-7: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-나프틸메틸)아민
mp. 167 - 168 ℃
실시예 22: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-벤질아민
[5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아민 (0.29 g, 1.0 mmol) 및 벤질아민(1.2 mL, 11 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 물로 세척한다. 상기 추출물을 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제시켜, 0.16 g (수율 41%) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 178 - 179 ℃
실시예 23:
실시예 22 에 따라, 그리고 벤질아민 대신에 4-메톡시벤질아민, 3-메톡시벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 4-클로로벤질아민, 3-클로로벤질아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-페닐에틸아민 및 N-벤질-N-메틸아민을 사용하여, 하기 실시예 화합물 23-1 내지 23-8 을 합성한다.
실시예 화합물 23-1: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(4-메톡시벤질)아민
mp. 183 - 184 ℃
실시예 화합물 23-2: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-메톡시벤질)아민
mp. 152 - 154 ℃
실시예 화합물 23-3: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-메톡시벤질)아민
mp. 158 - 159 ℃
실시예 화합물 23-4: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(4-클로로벤질)아민
mp. 182 - 183 ℃
실시예 화합물 23-5: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(3-클로로벤질)아민
mp. 180 - 181 ℃
실시예 화합물 23-6: (R)-N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(1-페닐에틸)아민
mp. 94 - 98 ℃
실시예 화합물 23-7: (S)-N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(1-페닐에틸)아민
mp. 93 - 96 ℃
실시예 화합물 23-8: N-[4-[2-아미노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]- N-벤질-N-메틸아민
mp. 138 - 140 ℃
실시예 24:
실시예 22 에 따라, 그리고 [5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아민 대신에 [5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]아민을 사용하여, 하기 실시예 화합물 24 를 합성한다.
실시예 화합물 24: N-[4-[2-아미노-4-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]- N-벤질아민
mp. 217 - 218 ℃
실시예 25:
실시예 22 에 따라, 그리고 [5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아민 대신에 5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸을 사용하고, 벤질아민 대신에 2-페닐에틸아민, 4-플루오로벤질아민, N-벤질-N-메틸아민, N-메틸-2-페닐에틸아민 및 2-티에닐메틸아민을 각각 사용하여, 하기 실시예 화합물 25-1 내지 25-5 를 합성한다.
실시예 화합물 25-1: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
mp. 174 - 176 ℃
실시예 화합물 25-2; N-(4-플루오로벤질)-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 155 - 158 ℃
실시예 화합물 25-3: N-벤질-N-메틸-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)- 1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민
mp. 165 - 166 ℃
실시예 화합물 25-4: N-메틸-N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민
mp. 116 - 117 ℃
실시예 화합물 25-5: N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-티에닐메틸)아민
mp. 107 - 109 ℃
실시예 26: 4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-5-(2-페닐티오-4-피리딜)-1,3-티아졸
5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸(0.40 g, 0.94 mmol) 및 티오페놀(1.0 mL, 9.7 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 10 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 물로 세척한다. 상기 추출물을 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜, 0.34 g (수율 70%) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 116 - 118 ℃
실시예 27: 5-(2-벤질티오-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸
나트륨 히드리드(60 % 파라핀 분산액, 0.13 g, 3.2 mmol)을 헥산으로 2회 세척한 후, N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 현탁시킨다. 페닐메탄티올(0.35 mL, 3.0 mmol)을 상기 현탁액에 첨가하고, 10 분 동안 교반시킨다. N,N-디메틸포름아미드(5 mL)내 5-(2-플루오로-4-피리딜)-4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸 (0.49 g, 1.2 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반시킨다. 수산화나트륨의 8N 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 물로 세척한다. 상기 추출물을 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 2:1)로 정제시켜, 0.48 g (수율 79 %)을 수득한다.
mp. 182 - 185 ℃
실시예 28: 4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-5-(2-페닐술포닐-4-피리딜)-1,3-티아졸
N,N-디메틸포름아미드(10 mL)내 4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-5-(2-페닐티오-4-피리딜)-1,3-티아졸(0.48 g, 0.93 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (0.51 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 수산화나트륨의 8N 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 고체를 여과로 수집한다. 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜, 0.42 g (수율 82 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
mp. 126 - 128 ℃
상기 실시예 9 - 28에서 제조된 화합물을 표 1 내지 표 6 에 나타낸다.
제제예 1:
(1) 실시예 1 의 화합물 50 mg
(2) 락토오스 34 mg
(3) 옥수수 전분 10.6 mg
(4) 옥수수 전분(페이스트) 5 mg
(5) 스테아르산마그네슘 0.4 mg
(6) 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 20 mg
총 120 mg
통상의 방법에 따라, 상기 (1) 내지 (6)을 혼합한 후, 압축기를 이용하여 압축하여, 정제를 수득하였다.
제제예 2:
(1) 실시예 화합물 16-1 10.0 mg
(2) 락토오스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 스테아르산마그네슘 2.0 mg
10.0 mg의 실시예 화합물 16-1, 및 60.0 mg 의 락토오스 및 35.0 mg 의 옥수수 전분의 혼합물을 10% 젤라틴 수용액 0.03 ㎖(젤라틴으로 3.0 mg)을 이용하여 1 mm 메쉬체를 통과시켜 과립화시킨 후, 40℃ 에서 건조시켜, 체로 다시 거른다. 이렇게 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 2.0 mg과 혼합한 후, 압축시켰다. 생성된 코어 정제는 수(水)중 수크로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 고무의 현탁액으로 당의를 입혔다. 이 당의정을 밀랍으로 광택을 내어 코팅 정제를 수득하였다.
제제예 3:
(1) 실시예 화합물 16-1 10.0 mg
(2) 락토오스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 스테아르산마그네슘 3.0 mg
10.0 mg의 실시예 화합물 16-1 및 3.0 mg 의 스테아르산마그네슘을 가용성 전분의 수용액 0.07 ㎖ (가용성 전분으로서 7.0 mg)으로 과립화시킨 후, 생성된 과립을 건조시키고, 70.0 mg의 락토오스 및 50.0 mg 의 옥수수 전분과 혼합시켰다. 이 혼합물을 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 4:
(1) 실시예 화합물 18 5.0 mg
(2) 염화나트륨 20.0 mg
(3) 증류수 총량 2 ㎖
5.0 mg의 실시예 화합물 18 및 20.0 mg의 염화나트륨을 증류수에 용해시킨 후, 물을 첨가하여 총 2.0 ㎖ 로 만든다. 이 용액을 여과 후, 멸균조건하 2 ㎖의 앰플에 충진시킨다. 앰플을 살균한 후, 이를 밀봉하여 주사액을 수득하였다.
실험예 1 :
유전공학적 방법은 문헌 [Molecular Cloning, Cold Spring Harbor 출판, Laboratory, 1989] 에 기재된 방법 또는 시약에 첨부된 프로토콜에 기재된 방법에 따랐다.
1) 인간 아데노신 A3수용체의 클로닝
아데노신 A3수용체 유전자의 클로닝을 PCR 방법을 이용하여, 인간 뇌 cDNA 로부터 실시하였다. PCR 반응은 주형으로 1 ng 의 뇌 cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA)를 이용하고, Salvatore 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90:10365-10369, 1993)에 의해 보고된 아데노신 A3수용체 유전자 염기서열를 참조하여 제조된 프라이머 쌍 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3'(서열번호 1) 및 5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3'(서열번호 2)을 각각 50 pmol씩 첨가하고, Takara LA PCR Kit Ver.2 (Takara Shuzo) (반응조건 : 95℃에서 1 분, 66℃에서 1 분, 75℃에서 2 분의 35 회 사이클)를 이용하여, DNA 열 사이클러 480 (Perkin Elmer) 로 수행하였다. 생성된 PCR 산물을 아가로오스 겔 전기영동시켜, 1.0 kb의 DNA 단편을 회수한 후, 아데노신 A3수용체 유전자를 Original TA Cloning Kit (Funakoshi) 를 이용하여 클로닝시켰다.
이어서, 생성된 플라스미드를 제한효소 XbaI (Takara Shuzo)로 절단하고, T4 DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo)로 처리하여, 평활말단 단편을 만든후, 이를 추가로 SalI (Takara Shuzo) 로 절단하여, 아데노신 A3수용체 유전자 단편을 수득하였다.
2) 인간 아데노신 A3수용체 발현용 플라스미드의 제조
JP-A 5-076385 에 기재된 pTB1411 로부터 유래된 SRα프로모터를 BglII(Takara Shuzo)로 절단 및 평활화시킨후, DNA Ligation Kit (Takara Shuzo)로 EcoRI (Takara Shuzo)-절단 pCI 벡터 (Promega)에 결찰시켜, pCI-SRα를 제조하였다. 이어서, 이 pCI-SRα를 ClaI (Takara Shuzo)로 절단한 후, T4 DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo)로 처리하여 말단을 평활화시켰다. 한편, pGFP-C1 (Toyobo) 를 Bsu36I (Daiichi Pure Chemicals) 로 절단시킨 후, T4 DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo)로의 처리로 말단을 평활화시켜, 1.63 kb 의 DNA 단편을 수득한 다음, 이 둘을 DNA Ligation Kit (Takara Shuzo)로 결찰시키고, 이를 대장균 JM109 의 컴피턴트 세포에 형질전환시켜, 플라스미드 pMSRαneo 를 수득하였다.
이어서, pMSRαneo 를 EcoRI (Takara Shuzo) 로 절단한 후, T4 DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo)로의 처리로 말단을 평활화시키고, 추가로 SalI (Takara Shuzo) 로 절단하여, 5.4 kb DNA 단편을 수득하였다. 수득된 DNA 단편 및 상기 1) 에서 수득된 아데노신 A3수용체 유전자의 단편을 혼합하여 DNA Ligation Kit (Takara Shuzo)로 결찰시킨 후, 이를 대장균 JM109 (Takara Shuzo)의 컴피턴트 세포에 형질전환시켜, 플라스미드 pA3SRα를 수득하였다.
3) 인간 아데노신 A3수용체 발현용 플라스미드의 CHO(dhfr-)세포로의 도입 및 발현
750 ㎖ 조직 배양 플라스크 (Vecton Dickinson)중 10% 소태아 혈청 (Lifetec Oriental)을 함유하는 Ham F12 배지 (Nihonseiyaku) 상에서 배양하여 수득한 CHO(dhfr-)세포를 0.5 g/L 트립신-0.2 g/L EDTA (Lifetec Oriental) 로 박리시키고, 이어 세포를 PBS (Lifetec Oriental) 로 세척 및 원심분리 (1000 rpm, 5 분)시킨후, PBS 에 현탁시켰다.
이어서, DNA 를 하기의 조건에 따라 유전자 펄서(pulser) (BioRad) 를 이용하여 세포에 도입시켰다. 즉, 8 x 106세포 및 10 ㎍ 의 인간 아데노신 A3수용체 발현용 플라스미드 pA3SRα를 0.4 cm 갭의 큐벳에 첨가하여, 전압 0.25 kV 및 전기용량 960μF 하 0.8 ㎖ 부피로 전기영동을 실시하였다. 이어서, 세포를 10% 소태아 혈청을 함유하는 Ham F12 배지로 옮겨, 24 시간동안 배양한후, 이 세포를 다시 박리 및 원심분리한 다음, Geneticin (Lifetec Oriental)이 500 ㎍/㎖ 첨가된 10% 소태아 혈청을 함유하는 Ham F12 배지에 현탁시키고, 이어 이를 104세포/㎖ 로 희석시켜 96-웰 플레이트 (Becton Dickinson)에 접종시켜 Geneticin 내성 균주를 수득하였다.
이어서, 생성된 Geneticin 내성 균주를 24-웰 플레이트 (Becton Dickinson)에서 배양한 후, 아데노신 A3수용체 발현 세포를 내성 균주들중에서 선별하였다. 즉, 반응을 검정 버퍼 I (0.1 % BSA, 0.25 mM PMSF, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴 및 20 ㎍/㎖ 류펩틴을 함유하는 HBSS (Wako Pure Chemicals))에서 1 시간동안 실행하고, 검정 버퍼 I 로 세척한 후, 감마 카운터로 방사선을 측정하여, 리간드가 특이적으로 결합된 세포, A3Ar/CHO 균주를 선별하였다.
4) 아데노신 A3수용체 발현용 세포의 세포막 분획의 제조.
상기 3) 에서 수득한 A3AR/CHO 균주를 10% 소태아 혈청을 함유하는 Ham F12 배지에서 2 일간 배양한 후, 이 세포를 0.02% EDTA-함유 PBS 로 박리시키고, 세포를 원심분리로 회수한 다음, 검정 버퍼 II (50 mM Tris-염산 (pH 7.5), 1 mM EDTA, 10 mM 염화마그네슘, 0.25 mM PMSF, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴, 20 ㎍/㎖ 류펩틴)에 현탁시키고, 세포를 20,000 rpm 에서 20 초간 폴리트론 호모제나이저 (Model PT-3000, KINEMATICA AG)로 3 회 처리하여, 용균시켰다. 세포를 분쇄한 후, 이를 20,000 rpm 에서 10 분간 원심분리시켜, 막 분획을 함유하는 상층액을 수득하였다. 이 상층액을 30,000 rpm 에서 1 시간동안 초원심분리기 (Model L8-70M, rotor 70Ti, Beckmann)로 원심분리시켜 막분획을 함유하는 침전물을 수득하였다.
이어서, 침전물을 2 단위/㎖ 아데노신 디아미나아제 (Boehringer Mannheim) 을 함유하는 검정 버퍼 II 에 현탁시켜, 30℃에서 30분간 처리한후, 전술한 바와 같이 다시 원심분리하여 막분획을 함유하는 침전물을 수득하였다.
5) 아데노신 A3수용체 결합 시험
96 웰-마이크로플레이트상에, 리간드로서 [3H]-NECA (Amersham)을, 상기 4) 에서 수득한 100 ㎍/㎖ 막 분획 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 검정 버퍼 II 에 첨가하여, 리간드의 농도를 10 nM 으로 만든후, 실온에서 1 시간 동안 반응을 실시하였다. 이어서, Cell Harvester (Packard)를 이용하여 반응액을 여과하여 막분획을 유니필터 GF/C (Packard) 로 옮기고 50 mM 의 냉각된 Tris 버퍼 (pH 7.5) 로 3 회 세척하였다. 필터를 건조시킨 후, Microscint 0 (Packard) 를 필터에 첨가한 후, 방사능을 TopCount (Packard)로 측정하고, [3H]-NECA 의 막분획 결합의 양을 50% 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도 (IC50)을 PRISM 2.01 (Graphpad Software) 로 계산하였다.
그 결과, 실시예 1 의 화합물의 IC50값은 11.6 nM 이었다. 화합물 (I) 은 아데노신 A3수용체에 대해 친화성이 탁월함을 알 수 있다.
실험예 2:
하기에 기술된 유전공학적 조작은 문헌 [Maniatis 등, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989]에 기재된 방법 또는 시약에 첨부된 프로토콜에 기재된 방법에 따랐다.
(1) 인간 p38 MAP 키나아제 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스의 제조
인간 p38 MAP 키나아제 유전자의 클로닝은 Han 등 (Science 265 (5173), 808-811, (1994)) 에 의해 보고된 p38 MAP 키나아제 유전자의 염기서열을 참조하여 제조된 프라이머 쌍 P38-U:5'-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACC-3' [서열번호 3] 및 PAG-L:5'-ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT-3' [서열번호 4], 및 주형으로 신장 cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA)를 이용한 PCR 방법으로 수행하였다.
PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo)를 이용한 Hot Start 방법으로 수행하였다. 하층 혼합액으로써, 2 ㎕ 10 x LA PCR 버퍼, 3 ㎕ 2.5 mM dNTP 용액, 각 2.5 ㎕의 12.5 μM 프라이머 용액, 및 10 ㎕ 살균증류수를 혼합하였다. 상층 혼합액으로서, 주형으로 1 ㎕ 인간 심장 cDNA (1 ng/㎖), 3 ㎕ 10 x LA PCR 버퍼, 1 ㎕ 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 ㎕ TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo), 및 24.5 ㎕의 살균 증류수를 혼합하였다. AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo)하나를 제조된 하층 혼합액에 첨가한 후, 70℃ 에서 5 분 및 얼음에서 5 분간 처리하고, 이어서 상층 혼합액을 첨가하여 PCR 용 반응액을 제조하였다. 반응액이 함유된 튜브를 열 사이클러 (Perkin Elmer)에 장착한 후, 이를 95℃ 에서 2 분간 처리하였다. 또한, 95℃에서 15 초 및 68℃ 에서 2 분의 사이클로 35 회 반복한 후, 72℃에서 8 분간 처리하였다. 생성된 PCR 산물을 아가로오스 겔(1%) 전기영동시키고, p38 MAP 키나아제 유전자를 함유하는 1.1 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한후, 이를 pT7Blue-T 벡터 (Takara Shuzo)에 삽입하여, 플라스미드 pHP38를 제조하였다.
플라스미드 pFASTBAC1 (CIBCOBRL)의 4.8 kb XhoI-KpnI 단편 및 상기 플라스미드 pHP38 의 1.1 kb XhoI-Kpn 단편을 결찰시켜, 플라스미드 pFBHP38 을 제조하였다.
플라스미드 pFBHP38 및 BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템 (GIBCOBRL)을 사용하여, 재조합 바큘로바이러스 바이러스스톡 BAC-HP38 을 제조하였다.
(2) 인간 MKK3 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스의 제조
인간 MKK3 유전자의 클로닝은 Derijard, B. 등 (Science 267 (5198), 682-685 (1995))에 의해 보고된 MKK3 유전자의 염기서열을 참조하여 제조된 프라이머쌍 MKK-U:5'-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCGCACCCAA-3' [서열번호 5] 및 MKK-L:5'-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3' [서열번호 6] 및 신장 cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA)를 이용한 PCR 방법으로 수행하였다.
PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo)를 이용한 Hot Start 방법으로 수행하였다. 하층 혼합액으로써, 2 ㎕ 10 x LA PCR 버퍼, 3 ㎕ 2.5 mM dNTP 용액, 각 2.5 ㎕의 12.5 μM 프라이머 용액, 및 10 ㎕ 살균 증류수를 혼합하였다. 상층 혼합액으로서, 1 ㎕ 인간 신장 cDNA (1 ng/㎖), 3 ㎕ 10 x LA PCR 버퍼, 1 ㎕ 2.5 mM dNTP 용액, 0.5 ㎕ TaKaRa LA taq DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo), 및 24.5 ㎕의 살균 증류수를 혼합하였다. AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) 하나를 제조된 하층 혼합액에 첨가한 후, 70℃ 에서 5 분 및 얼음에서 5 분간 처리하고, 이어서 상층 혼합액을 첨가하여, PCR 용 반응액을 제조하였다. 반응액이 함유된 튜브를 열 사이클러 (Perkin Elmer)에 장착한 후, 이를 95℃ 에서 2 분간 처리하였다. 추가로, 95℃에서 15 초 및 68℃ 에서 2 분의 사이클로 35 회 반복한 후, 72℃에서 8 분간 처리하였다. 생성된 PCR 산물을 아가로오스 겔(1%) 전기영동시키고, MKK3 유전자를 함유하는 1.0 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 후, 이를 pT7Blue-T 벡터 (Takara Shuzo)에 삽입하여, 플라스미드 pHMKK3 를 제조하였다.
MKK3 를 구성성(constitutive) 활성형으로 돌연변이시키기 위하여(189 위치에서 Ser 을 Glu 로, 193 위치에서 Thr 을 Glu 로), 프라이머 쌍 SER-U:5'-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3' [서열번호 7] 및 SER-L:5'-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3' [서열번호 8]을 이용하여 QuickChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)로 돌연변이를 도입하여, pcaMKK3 를 수득하였다.
플라스미드 pFASTBAC1 (CIBCOBRL)의 4.8 kb EcoRI-XbaI 단편 및 상기 플라스미드 pcaMKK3 의 1.0 kb EcoRI-XbaI 단편을 결찰시켜, 플라스미드 pFBcaMKK3 을 제조하였다.
플라스미드 pFBcaMKK3 및 BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템 (GIBCOBRL)을 사용하여, 재조합 바큘로바이러스 바이러스스톡 BAC-caMKK3 을 제조하였다.
(3) 활성형 p38 MAP 키나아제의 제조
Sf-21 세포를 100 ㎖ Sf-900II SFM 배지 (GIBCOBRL)에 1 x 106세포/㎖ 로 접종하고, 27℃ 에서 24 시간동안 배양하였다. 재조합 바큘로바이러스 및 BAC-caMKK3 의 바이러스스톡 BAC-HP38 를 각각 0.2 ㎖ 씩 첨가한 후, 추가로 48 시간동안 배양하였다. 세포를 원심분리 (3000 rpm, 10분)하여 배양액으로부터 분리시킨 후, 세포를 PBS 로 2 회 세척하였다. 세포를 10 ㎖ 용균 버퍼 (25 mM HEPES (pH 7.5), 1% Triton X, 130 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 25 mM β-글리세로포스페이트, 20 mM 류펩틴, 1 mM APMSF, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트)에 현탁시키고, 세포를 20000 rpm 에서 2 분간 호모제나이저 (POLYTRON)으로 2 회 처리하여 용균시켰다. Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Eastman Chemical)를 이용하여, 원심분리(40000 rpm, 45분)로 수득한 상층액으로부터, 활성형 p38 MAP 키나아제를 정제하였다.
(4) p38 MAP 키나아제 억제 활성의 측정
DMSO 에 용해된 시험화합물 2.5 ㎕를 260 ng 활성형 p38 MAP 키나아제 및 1㎍ Myelin Basic Protein 을 함유하는 37.5 ㎕ 반응액 (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM 아세트산마그네슘)에 첨가하여, 이를 30℃ 에서 5 분간 유지하였다. 이어서, 10 ㎕ ATP 용액 (2.5 μM ATP, 0.1 μCi[g-32P]ATP)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응을 30℃에서 60 분간 실시한 후, 50 ㎕ 20% TCA 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 0℃ 에서 20 분간 정치시킨 후, 산불용성 분획을 Cell Harvester (Packard Japan)를 이용하여 GF/C 필터 (Packard Japan)으로 옮겨 250 mM H3PO4로 세척하였다. 45℃에서 60 분간 건조시킨 후, 40 μM Microscint 0 (Packard Japan) 을 첨가한 후, 방사능을 TopCount (Packard Japan)으로 측정하였다. 산불용성 분획으로의32P의 흡수를 50% 억제하는데 필요한 농도(IC50값)은 PRISM 2.01 (Graphpad Software)로 계산하였다.
결과는 하기 표 7 에 나타내었다.
실시예번호 IC50(μM)
1 0.43
2 0.063
3 0.023
4 0.020
5 0.029
6 0.023
이로부터, 화합물 (I) 은 p38 MAP 키나아제 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
실험예 3:
TNF-α생성 억제 활성의 측정
1% 비활성 소태아 혈청 (Life Technologies, Inc., U.S.A 제조) 및 10 mM HEPES (pH 7.5)를 함유하는 PRMI 1640 배지(Life Technologies, Inc. 제조)에서 배양한 THP-1 세포를 96-웰 플레이트에 1 x 105세포/웰로 접종한 후, 여기에 DMSO 에 용해된 1 ㎕ 시험 화합물을 첨가하였다. CO2인큐베이터에서 1 시간 동안 37℃에서 항온배양한 후, LPS (Wako Pure Chemicals)을 최종 농도 5 ㎍/㎖ 로 첨가하였다. CO2인큐베이터에서 4 시간 동안(37℃)에서 항온배양한후, 상층액을 원심분리하여 수득하였다. 상층액내 TNF-α의 농도는 ELISA (R&D System, Quantikine Kit)로 측정하였다. TNF-α생성을 50% 억제하는데 필요한 농도 (IC50값)을 PRIMS 2.01 (Graphpad Software)로 계산하였다.
결과는 표 8 에 나타내었다.
실시예 번호 IC50(μM)
3 0.026
4 0.014
5 0.020
6 0.140
이로부터, 화합물 (I) 은 탁월한 TNF-α생성 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 탁월한 아데노신 A3수용체 길항 작용을 가지며, 아데노신 A3수용체 관련 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 또는 이의 염은 탁월한 p38 MAP 키나아제 억제 활성 및 TNF-α억제 활성을 보여주며, 또한 p38 MAP 키나아제 관련 질환 및 TNF-α관련 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
<110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> 5-PYRIDYL-1,3-AZOLE COMPOUNDS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF <130> 1 <150> JP11-116686 <151> 1999-04-23 <150> JP11-224650 <151> 1999-08-06 <160> 8 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 1 cgcctctaga caagatgccc aacaacagca ctgc 34 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 2 cggggtcgac actactcaga attcttctca atgc 34 <210> 3 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 3 accactcgag atggactaca aggacgacga tgacaagtct caggagaggc ccacgttcta 60 cc 62 <210> 4 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 4 acccggtacc accaggtgct caggactcca tctct 35 <210> 5 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 5 acaagaattc ataacatatg gctcatcatc atcatcatca ttccaagcca cccgcaccca 60 a 61 <210> 6 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 6 tcccgtctag actatgagtc ttctcccagg at 32 <210> 7 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 7 ggctacttgg tggacgaggt ggccaaggag atggatgccg gctgc 45 <210> 8 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 8 gcagccggca tccatctcct tggccacctc gtccaccaag tagcc 45

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  22. N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]벤즈아미드,
    N-벤질-N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]아민,
    N-[4-[4-(3-메틸페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜]-N-(2-페닐에틸)아민,
    또는 그의 염.
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