CZ20013805A3 - 5-Pyridyl-1,3-azolové sloučeniny, způsob výroby a pouľití - Google Patents

5-Pyridyl-1,3-azolové sloučeniny, způsob výroby a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20013805A3
CZ20013805A3 CZ20013805A CZ20013805A CZ20013805A3 CZ 20013805 A3 CZ20013805 A3 CZ 20013805A3 CZ 20013805 A CZ20013805 A CZ 20013805A CZ 20013805 A CZ20013805 A CZ 20013805A CZ 20013805 A3 CZ20013805 A3 CZ 20013805A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituents
optionally
carbon atoms
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ20013805A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300709B6 (cs
Inventor
Shigenori Ohkawa
Naoyuki Kanzaki
Seiji Miwatashi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ20013805A3 publication Critical patent/CZ20013805A3/cs
Publication of CZ300709B6 publication Critical patent/CZ300709B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových 5-pyridyl-1,3-azolových sloučenin, které mají vynikající lékařský účinek, zvláště antagonistickou aktivitu na adenosinový A3 receptor, aktivitu inhibovat p38 MAP kinasu, aktivitu inhibovat produkci TNF-α a podobné, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku a tak dále.
Dosavadní stav techniky
Ai, A2a, A2b a A3 jsou známy jako podtypy adenosinového receptoru. Adenosin vykazuje tracheostenotický účinek u pacientů s astma a na druhé straně theofylín, což je činidlo pro léčení astma, vykazuje antagonismus na adenosin. Vedle toho bylo nedávno ukázáno, že aktivace A3 receptoru u krysy způsobuje degranulaci žímých buněk (Journal ofBiological Chemistry 1993, 268, 16887 až 16890.) a že A3 receptor je přítomen na eosinofilech v periferní krvi a jeho stimulace aktivuje fosfolipasu C (PLC), takže se zvyšuje intracelulární koncentrace vápníku (Blood 1996, 88, 3569 až 3574.).
Navíc cytokiny, jako je TNF-α (nádorový nekrotický faktor a), IL-1 (interleukin-1) a podobné, jsou biologické látky, které jsou produkovány rozmanitými buňkami, jako jsou monocyty nebo makrofágy, jako odpověď na infekci a jiný buněčný stres (Koj A.: Biochim. Biophys. Acta 1996, 1317, 84 až 94.). I když tyto cytokiny hrají důležitou roli v imunitní odpovědi, jestliže jsou přítomny v příslušném množství, předpokládá se, že nadprodukce souvisí s rozmanitými zánětlivými onemocněními (Dinarello C. A.: Curr. Opin. Immunol. 1991, 3, 941 až 948.). p38 MAP kinasa, která byla klonována jako homolog MAP kinasy, souvisí s regulací produkce těchto cytokinů a signálního transdukčního systému spojeného s receptorem a existuje možnost, že inhibice p38 MAP kinasy se stane léčivem pro léčení zánětlivých onemocnění (Stein B., Anderson ·· ···· · · · ·· ·· • · · ···· ····
D.: Annual Report in Medicinal Chemistry, red.: Bristol J. A., Academie Press, díl 31, strany 289 až 298,1996.).
Až dosud byly jako sloučeniny vykazující selektivní antagonismus na adenosinový A3 receptor popsány v britské patentové přihlášce A 2 288 733 a ve spisu WO 95/11681 a xanthinové deriváty v Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, 2596 až 2608 jsou popsány následující sloučeniny:
• · · · · ··· ·· ····
Ve spisu WO 97/33879 je dále popsáno činidlo antagonistické pro adenosinový A3 receptor, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce
v němž R znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karboxyskupinu, nebo její sůl, a konkrétněji je popsána sloučenina vzorce
Navíc, jako sloučenina, která má aktivitu inhibovat p38 MAP kinasu, jsou popsány imidazolové deriváty v japonském patentovém spisu T 7-50317 (spis WO 93/14081) a oxazolové deriváty v japonském patentovén spisu T 9-505055 (spis WO 95/13067).
Na druhé straně jsou jako thiazolové sloučeniny známy následující sloučeniny:
1) 1,3-thiazolové deriváty obecného vzorce
• · · ·· · ··· v němž R1 znamená cykloalkylovou skupinu, cyklickou aminovou skupinu, aminovou skupii iu, která popřípadě má jako substituent 1 nebo 2 nižší alkylové, fenylové, acetylové nebo nižší alkoxykarbonylacetylové skupiny, alkylová skupina popřípadě má jako substituent hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo nižší aikoxykarbonylovou skupinu nebo fenylová skupina popřípadě má jako substituent karboxylovou, 2-karboxyethenylovou nebo 2-karboxy-1-propenylovou skupinu, R2 znamená pyridylovou skupinu, která popřípadě má jako substituent nižší alkylovou skupinu, R3 znamená fenylovou skupinu, která popřípadě má jako substituent nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo methylendioxyskupinu nebo její soli, které mají analgetické, antipyretické, protizánětlivé a antiulcerativní aktivity, aktivitu inhibovat enzym syntetizující tromboxanový A2 (TXA2) a aktivitu inhibovat srážení krevních destiček (japonský patentový spis A 60-58981),
2) 1,3-thiazolové deriváty obecného vzorce // v němž R1 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu používající atom uhlíku jako bod napojení nebo aminovou skupinu, která má popřípadě substituenty, R2 znamená pyridylovou skupinu, která je popřípadě má substituována alkylovou skupinou, R3 znamená fenylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli, které mají analgetické, antipyretické, protizánětlivé a antiulcerativní aktivity, aktivitu inhibující enzym syntetizující TXA2 a aktivitu inhibující srážení krevních destiček (japonský patentový spis A 61-10580),
3) 1,3-thiazolové deriváty obecného vzorce
// v němž R1 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickóu skupinu používající atom uhlíku jako bod napojení nebo aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, R2 znamená pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou, R3 znamená arylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli, které mají analgetické, antipyretické, protizánětlivé a antiulcerativní aktivity, aktivitu inhibovat enzym syntetizující TXA2 a aktivitu inhibovat srážení krevních destiček (USA patent č. 4 612 321),
4) imidazolové deriváty obecného vzorce
které mají protirakovinovou aktivitu a aktivitu inhibovat cytokiny, konkrétněji jsou popsány následující sloučeniny (spis WO 97/12876):
• · · ·· ··· ·· ···· β
cf3
Jelikož adenosinový A3 antagonista, činidlo inhibující p38 MAP kinasu a činidlo inhibující produkci TNF-α, které mají uspokojivou aktivitu a účinek, bezpečnost, (orální) absorpci, (matebolickou) stabilitu a podobné, nebyly nalezeny, je žádoucí vyvinout vynikajícího antagonistu adenosinového A3 receptoru, činidlo inhibující p38 MAP kinasu a činidlo inhibující produkci TNF-α jako farmaceutická činidla, která jsou účinná při předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A3 receptorem, onemocnění vyvolávaných cytokiny a podobně.
Podstata vynálezu
Autoři předloženého vynálezu studovali rozmanité možnosti a jako výsledek po prvé syntetizovali nové sloučeniny, které mohou být N-oxidovány a které jsou representovány obecným vzorcem I
N^,
R2/Z^Y'
v němž R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminoskupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty, ··· · · · · · ·
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu) a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl [zde dále někdy zkracované jako sloučenina obecného vzorce I], která má takové strukturní znaky, že v poloze 5 kruhu obecného vzorce
v němž X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry, je substituována 4-pyridylovou skupinou a dále má postranní řetězec, který má aromatickou skupinu v poloze 2 pyridylové skupiny, a zjistili, že výsledná sloučenina obecného vzorce I má neočekávaně vynikající farmaceutické účinnosti, jako je selektivní afinita na adenosinový A3 receptor, aktivita antagonistická na adenosinový A3 receptor, inhibiční aktivita na p38 MAP kinasu a podobně, na základě specifické chemické struktury, a že tato sloučenina má také vynikající povahu ve svých fýzikálních vlastnostech jako farmaceutické činidlo, jako je stabilita a podobně, a je dostatečně uspokojivá jako farmaceutické činidlo, a na základě těchto zjištění ukončili tento předložený vynález.
Předložený vynález se týká
1) N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
R
R
N v němž R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu) a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli,
2) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Z znamená dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
3) sloučeniny podle bodu ad 1), která znamená sloučeninu obecného vzorce (0)
v němž n znamená číslo 0 nebo 1 a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl,
4) sloučeniny podle bodu ad 1) nebo ad 3), v níž R1 znamená
i) atom vodíku, ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku [tyto skupiny mohou mít substituenty vybrané ze skupiny (skupina substituentů A) sestávající z oxoskupiny, atomu halogenu, alkylendioxoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, kyanové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxy-alkenyl(se 2 až 6 atomy uhlíku)ové skupiny, popřípadě halogenované alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenované cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyl-alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupiny, hydroxylové skupiny, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, merkaptoskupiny, popřípadě halogenované alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylthioskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, monoarylaminové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, diaryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)aminové skupiny, formylové skupiny, karboxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aralkyl(se 7 až 16 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 16 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, 5- nebo 6-členné heterocyklické karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, thiokarbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbamoylové skupiny,
5- nebo 6-členné heterocyklické karbamoylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, formylaminové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylaminové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminové skupiny, alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylaminové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupiny, nikotinoyloxyskupiny, 5- až 7-členné nasycené cyklické aminové skupiny, která popřípadě má 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku (tato cyklická aminová skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, 5- až 10-členné aromatické hetrocyklické skupiny a oxoskupiny), 5- až 10-členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, sulfoskupiny, sulfamoylové skupiny, sulfinamoylové skupiny a sulfenamoylové skupiny], iii) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, které popřípadě mají substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, iv) acylovou skupinu obecného vzorce: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 nebo -SO2-R7 (v nichž R5 znamená 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentú A, nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R7 znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A),
v) aminovou skupinu (tato skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 3) acylovou skupinu, jak je definována pod ad iv), a 4) alkylidenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A), nebo vi) 5- až 7-člennou nearomatickou cyklickou aminovou skupinu popřípadě obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku (tato cyklická aminová skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, 5- až 10-členné aromatické heterocyklické skupiny a oxoskupiny),
R2 znamená 1) monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 2) 5- až 14-člennou aromatickou • 00 0« 0 · 0 · heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,
R3 znamená 1) atom vodíku, 2) pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo SO2,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo SO2 nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) acylovou skupinu, jak je definována podle ad iv),), a
Z znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,
5) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
6) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou substituenty vybranými z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-Rff (kde R5 znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),
7) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),
8) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,
9) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,
10) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,
11) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,
12) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,
13) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž X znamená popřípadě zoxidovaný atom síry,
14) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž X znamená atom síry, ·« w · « · ·** · ·» · · ·« « ···· · a » ·
15) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená jak je definováno v bodu ad 1)),
16) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku),
17) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,
18) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Z znamená nižší alkylenovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
19) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu,
20) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a atomem halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde Rs znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3) 5až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),
R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.
«·<1 • · * · · · · ·«·· i b · a·· «·· ·· · a» ·» · ·· · ·*·
R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená atom síry,
Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), a
Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo vazbu,
21) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 2) 5- až 14-Člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),
R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,
R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená atom síry, Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry a Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu,
22) N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamidu (sloučenina z příkladu č. 9),
N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamidu (sloučenina z příkladu č. 10),
N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 13),
1λ 0*♦9 4 4 « « * r
N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 14),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 15-2),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 15-3),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 15-4),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 15-6),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16-1),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-2),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-3),
N-[4-[2-ethyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-fenylbutyramidu (sloučenina z příkladu č. 16-5),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16-7),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-8),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16-9),
N-[4-[2-butyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-10),
N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16-11),
N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-12), •·· ·· ····
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 16-15),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 16-6),
N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu č. 19-2),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-3),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z přikladu č. 19-4),
N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-5),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-6),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-7),
N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu č. 19-8),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-9),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-10),
N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu č. 19-17),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-18),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 19-19),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 20),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (sloučenina z příkladu č. 21-1),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (sloučenina z příkladu č. 21-2),
N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu (sloučenina z příkladu č. 21-5),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 21-6),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)aminu (sloučenina z příkladu č. 25-1) a
N-(4-fluorbenzyl)-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljaminu (sloučenina z příkladu č. 25-2) nebo jejich solí,
23) proléčiva sloučeniny podle bodu ad 1),
24) způsobu výroby sloučeniny podle bodu ad 1), podle kterého sloučenina obecného vzorce VII
v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce Vlil
R1-CSNH2 (Vlil), v němž R1 znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce la ·· ··· ·· ····
(la), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl, nebo ii) sloučenina obecného vzorce X
v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
R2-Z-YH (XI), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce Ib
v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl nebo iii) sloučenina obecného vzorce XVII
(XVII), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XVIII
R2-ZL (XVIII), v němž L znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce lc
v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl, nebo iv) sloučenina obecného vzorce I
(O, v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její sůl se nechá zreagovat s perkyselinou, peroxidem vodíku nebo alkylperoxidem, takže se získá sloučenina obecného vzorce Id
v němž každý symbol znamená jak uvedeno v bodu ad 1), nebo její súl,
25) farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle bodu ad 1) nebo její proléčivo,
26) prostředku podle bodu ad 25), který znamená antagonistů adenosinového A3 receptorů,
27) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A3 receptorem,
28) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení astma nebo alergických onemocnění,
29) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení mozkového edému, cerebrovaskulámího onemocnění nebo poranění hlavy,
30) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro inhibování p38 MAP kinasy,
31) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo inhibující produkci
TNF-a,
32) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění vyvolaných cytokinem,
33) prostředku podle bodu ad 25), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace,
34) způsobu antagonizování adenosinového receptoru A3, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
v němž
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva,
35) způsobu inhibování p38 mAP kinasy, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
N
v němž
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva,
36) způsobu inhibování produkce TNF-α, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
(O, v němž
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva,
37) způsobu předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intra25 vaskulámí koagulace, podle kterého se savcům podává efektivní množství popřípadě
N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
2/Z
(l), v němž
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva,
38) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
(l), v němž • · ·« • · » · τ » * ···· » · · ··· > · · * * · ·· · «· n ··«·
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro antagonizování adenosinového A3 receptorů,
39) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
v němž
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Υ znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro inhibování p38 MAP kinasy,
40) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I (O v nemz
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro inhibování TNF-α produkce, a
41) použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
v němž
R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonární sarkoidózy, pulmonární tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulární koagulace.
Dále se předložený vynález týká:
42) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená aminovou skupinu, která má popřípadě jednu nebo dvě acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 nebo -SO2-R7, kde každý symbol znamená jako uvedeno v bodě ad 4),
43) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty,
44) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R1 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylovou skupinu,
45) sloučeniny podle bodu ad 7), v němž R5 znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu,
46) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty,
47) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R2 znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
48) sloučeniny podle bodu ad 1), v němž R3 znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
Nejlepší praktický způsob provedení vynálezu
J ·
Ve shora uvedeném obecném vzorci R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty nebo acylovou skupinu.
Acylová skupina představovaná symbolem R1 znamená například acylovou skupinu obecného vzorce -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 nebo -SO2-R7 (v nichž R5 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R7 znamená uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty) a podobně.
Ve shora uvedeném obecném vzorci jako uhlovodíková skupina v uhlovodíkové skupině, která popřípadě má substituenty, se používá například acyklická nebo cyklická uhlovodíková skupina (například alkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová a podobná skupina) a podobně. Z nich jsou výhodné acyklické nebo cyklické uhlovodíkové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku.
Jako alkylová skupina jsou výhodné například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny), zvláště jsou výhodné alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová a isopropylová skupina).
Jako alkenylová skupina jsou výhodné například alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například vinylová, allylová, isopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-methyl-2-propenylová, 1 -methyl-2-propenylová, 2-methyl-1-propenylová a podobné skupiny) a podobně.
Jako alkinylová skupina jsou výhodné například alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například ethinylová, propargylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-hexinylová a podobné skupiny) a podobně.
Jako cykloalkylová skupina jsou výhodné například cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a podobné skupiny) a podobně.
Jako arylová skupina jsou výhodné arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-anthrylová a podobné skupiny) a podobně.
Jako aralkylová skupina jsou výhodné například aralkylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku (například benzylová, fenethylová, difenylmethylová, 1-naftylmethylová, 2-naftylmethylová, 2,2-difenylethylová, 3-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, 5-fenylpentylová a podobné skupiny) a podobně.
Jako substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5 se používá například oxoskupina, atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkylendioxoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku (například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a podobně), nitroskupina, kyanová skupina, popřípadě halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovaná alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxy-alken(se 2 až 6 atomy uhlíku)ylová skupina (například 2-karboxyethenylová, 2-karboxy-2-methylethenylová a podobné skupiny), popřípadě halogenovaná alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovaná cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-anthranylová a podobné skupiny), popřípadě halogenovaná alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyl-alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupina (například ethoxykarbonylmethyloxyskupina a podobné), hydroxylová skupina, aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenyloxyskupina, 1 -naftyloxyskupina, 2-naftyloxyskupina a podobné), aralkyloxyskupina se 7 až 16 atomy uhlíku (například benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina a podobné), merkaptoskupina, popřípadě halogenovaná alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylthioskupina, 1 -naftylthioskupina, 2-naftylthioskupina a podobné), aralkylthioskupina se 7 až 16 atomy uhlíku (například benzylthioskupina, fenethylthioskupina a podobné), aminová skupina, monoalkylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylaminová, ethylaminová a podobné skupiny), monoarylaminová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylaminová, 1-naftylaminová, 2-naftylaminová a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (například dimethylaminová, diethylaminová, ethylmethylaminová a podobné skupiny), diaryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)aminová skupina (například difenylaminová a podobné skupiny), formylová skupina, karboxyskupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobné skupiny), cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)-karbonylová skupina (například cyklopropylkarbonylová, cyklopentylkarbonylová, cyklohexylkarbonylová a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylová skupina (například benzoylová, 1-naftoylová, 2-naftoylová a podobné skupiny), aralkyl(se 7 až 16 atomy uhlíku)karbonylová skupina (např. fenylacetylová, 3-fenylpropionylová a podobné skupiny), aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylová skupina (například fenoxykarbonylová a podobné skupiny), aralkyloxy(se 7 až 16 atomy uhlíku)-karbonylová skupina (například benzyloxykarbonylová, fenethyloxykarbonylová a podobné skupiny), 5- nebo 6-členná heterocyklická karbonylová skupina (například nikotinoylová, isonikotinoylová, thenoylová, furoylová, morfolinkarbonylová, thiomorfolinokarbonylová, piperazin-1-ylkarbonylová, pyrrolidin-1-ylkarbonylová a podobné skupiny), karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylová skupina (například methylkarbamoylová, ethylkarbamoylová a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylová skupina (například dimethylkarbamoylová, diethylkarbamoylová, ethylmethylkarbamoylová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlí• · ·· ···· · · • · · · · ku)-karbamoylová skupina (například fenylkarbamoylová, 1 -naftylkarbamoylová, 2-naftylkarbamoylová a podobné skupiny), 5- nebo 6-členná heterocyklická karbamoylová skupina (například 2-pyridylkarbamoylová, 3-pyridylkarbamoylová, 4-pyridylkarbamoylová, 2-thienylkarbamoylová, 3-thienylkarbamoylová a podobné skupiny), alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonylová, ethylsulfonylová a podobné skupiny), arylsulfonylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylsulfónylová, 1-naftylsulfonylová, 2-naftylsulfonylová a podobné skupiny), alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfinylová, ethylsulfinylová a podobné skupiny), arylsulfinylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylsulfinylová, 1 -naftylsulfinylová, 2-naftylsulfinylová a podobné skupiny), formylaminová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminová skupina (například acetylaminová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylaminová skupina (například benzoylaminová, naftoylaminová a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminová skupina (například methoxykarbonylaminová, ethoxykarbonylaminová, propoxykarbonylaminová, butoxykarbonylaminová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylaminová skupina (například methylsulfonylaminová, ethylsulfonylaminová a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)sulfonylaminová skupina (například fenylsulfonylaminová, 2-naftylsulfonylaminová, 1-naftylsulfonylaminová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupina (například acetoxyskupina, propionyloxyskupina a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-kárbonyloxyskupina (například benzoyloxyskupina, naftylkarbonyloxyskupina a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupina (například methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, butoxykarbonyloxyskupina a podobné skupiny), monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupina (například methylkarbamoyloxyskupina, ethylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), dialkyi(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupina (například dimethylkarbamoyloxyskupina, diethylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupina (například fenylkarbamoyloxyskupina, naftylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), nikotinoyloxyskupina, 5- až 7-členná nasycená cyklická aminová skupina, která popřípadě má substituenty, 5- až 10-členná aromatická heterocyklická • · · · skupina (například 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-isochinolylová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny), sulfoskupina, sulfamoylová skupina, sulfinylamoylová skupina, sulfenamoylová skupina a podobné skupiny.
Uhlovodíková skupina může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 shora uvedené substituenty v substituovatelných polohách a jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako shora uvedená popřípadě halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se používá například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny) a podobné, které případně mají 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou methylová, chlormethylová, difluormethylová, trichlomnethylová, trifluormethylová, ethylová, 2-bromethylová, 2,2,2-trifluorethylová, pentafluorethylová, propylová, 3,3,3-trifluorpropylová, isopropylová, butylová, 4,4,4-trifluorbutylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, 5,5,5-trifluorpentylová, hexylová, 6,6,6-trifluorhexylová a podobné skupiny.
Jako shora uvedená popřípadě halogenová alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se používá například alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (například vinylová, propenylová, isopropenylová, 2-buten-1-ylová, 4-penten-1-ylová a 5-hexenyl-1-ylová skupina) a podobné, které popřípadě mají 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně).
Jako shora uvedená popřípadě halogenovaná alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se používá alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (například 2-butin-1 -ylová, 4-pentin-1 -ylová, 5-hexin-1 -ylová a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodu 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně).
Jako shora uvedená popřípadě halogenovaná cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku se používá například cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cykolohexylová a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, 4,4-dichlorcyklohexylová, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentylová, 4-chlorcyklohexylová a podobné skupiny.
Jako shora uvedená popřípadě halogenovaná alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se používá například alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou methoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, ethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, 4,4,4-trifluorbutoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobné skupiny.
Jako shora uvedená popřípadě halogenovaná alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se používá například alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, sek.butylthioskupina, terc.butylthioskupina a podobné skupiny) a podobně, která popřípadě má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně). Jejich příklady jsou methylthioskupina, difluormethyl«·· ·· · ·« » thioskupina, trifluormethylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, 4,4,4-trifluorbutylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina a podobné skupiny.
Jako 5- až 7-členná nasycená cyklická aminová skupina shora uvedené 5až 7-členné nasycené cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty se používají 5- až 7-členná nasycená cyklická aminová skupina, která popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku. Jejich příklady jsou pyrrolidin-1 -ylová, piperidinová, piperazin-1-ylová, morfolinová, thiomorfolinová, hexahydroazepin-1 -ylová a podobné skupiny.
Jako substituenty 5- až 7-členné nasycené cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty se používá například 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč. butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny), arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-anthranylová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobné skupiny), 5- až 10-členná aromatická heterocyklické skupina (například
2- thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová,
3- chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-isochinolylová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[bJfuranylová a podobné skupiny), oxoskupina a podobné skupiny.
Jako heterocyklické skupina heterocyklické skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5 se používá například jednomocná skupina získaná odstraněním jednoho arbitrámího atomu vodíku 5- až 14-členného (monocyklického, bicyklického nebo tricyklického) heterocyklu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, s výhodou i) 5- až 14-členného (s výhodou 5- až 10-členného, zvláště výhodně 5- až 6-členného) aromatického heterocyklu, ii) 5- až 14-členného (s výhodou 5- až 10-členného, zvláště výhodně 5- až 6-členného) nearomatického heterocyklu, nebo iii) 7- až 10-členného můstkového heterocyklu.
Jako shora uvedený 5- až 14-členný (s výhodou 5- až 10-členný) aromatický heterocyklus se používá aromatický heterocyklus, jako je thiofen, benzo[b]thiofen, benzo[b]furan, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzisothiazol, nafto[2,3-b]thiofen, furan, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol, isoindol, 1H-indazol, purin, 4H-chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, thiazol, isothiazol, fenothiazin, isoxazol, furazan, fenoxazin a podobné, a kruh vytvořený napojeným těchto kruhů (s výhodou monocyklický) s 1 nebo více (s výhodou 1 nebo 2) aromatickými kruhy (například benzenový kruh a podobné).
Jako shora uvedený 5- až 10-členný nearomatický heterocyklus se používá například pyrrolidin, imidazolin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, dioxazol, oxadiazolin, thiadiazolin, triazolin, thiadiazol, dithiazol a podobné.
Jako shora uvedený 7- až 10-členný můstkový heterocyklus se používá například chinuklidin, 7-azabicyklo[2.2.1]heptan a podobné.
Heterocyklická skupina znamená s výhodou 5- až 14-člennou (s výhodou 5až 10-člennou) (monocyklickou nebo bicyklickou) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku. Podrobněji, jejich příklady jsou aromatická heterocyklická skupina, jako je 2-thienylová, 3-thienylová, 2-furylová, 3-furylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-isochinolylová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 3-pyrrolová, 2-imid• · · · • · azolylová, 3-pyridazinylová, 3-isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny, a nearomatická heterocyklická skupina, jako je 1-pyrrolidinylová, 2-pyrrolidinylová, 3-pyrrolidinylová, 2-imidazolinylová, 4-imidazolinylová, 2-pyrazolidinylová, 3-pyrazolidinylová, 4-pyrazolidinylová, piperidinová, 2-piperidylová, 3-piperidylová, 4-piperidylová,
1-piperazinylová, 2-piperazinylová, morfolinová, thiomorfolinová a podobné skupiny.
Z nich je dále výhodná například 5- nebo 6-členná heterocylická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku. Podrobněji, jejich příklady jsou 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-furylová, 3-furylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 3-pyrrolová, 3-pyridazinylová, 3-isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1-pyrrolidinylová, 2-pyrrolidinylová, 3-pyrrolidinylová, 2-imidazolinyiová, 4-imídazolinylová, 2-pyrazolidinylová, 3-pyrazolidinylová, 4-pyrazolidinylová, piperidinová, 2-piperidylová, 3-piperidylová, 4-piperidylová, 1-piperazinylová, 2-piperazinylová, morfolinová, thiomorfolinová a podobné skupiny.
Jako substituenty heterocyklické skupiny, která popřípadě má substituenty, se používají například stejné substituenty, jako jsou substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5,
Heterocyklická skupina může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 shora uvedené substituenty v substituovatelné poloze a jestliže počet substituentů je dva nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku představovanou R6 lze uvést například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pentylovou, hexylovou a podobné skupiny.
• · · ·
Jako uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, a heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, představovanou R7 lze uvést například shora uvedenou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, a heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, představované R5
Jako uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, a heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, představovanou R1 lze uvést například shora uvedenou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, a heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, představované R5
Jako aminová skupina, která popřípadě má substituenty, představovanou R1 se používá například 1) aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 substituenty, a 2) cyklická aminová skupina, která popřípadě má substitunety, a podobné.
Jako substituenty aminové skupiny, která popřípadě má 1 nebo 2 substituenty, shora uvedené ad 1), se používá například uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty, heterocyklická skupina, která popřípadě má substituenty, acylová skupina, alkylidenová skupina, která popřípadě má substituenty, a podobné. Jako tato uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty, a heterocyklická skupina, která popřípadě má substituenty, se používá stejná uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty, a heterocyklická skupina, která popřípadě má substituenty, jako ty, které jsou představované R5, jak je shora popsáno. Jako acylová skupina se používá stejná acylová skupina, jako je ta, která je představována R1, jak shora popsáno.
Jako alkylidenová skupina alkylidenové skupiny, která popřípadě má substituenty, se používá například alkylidenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylidenová, ethylidenová, propylidenová a podobné skupiny) a podobně. Jako substituenty alkylidenové skupiny, která popřípadě má substituenty, se používá 1 až 5, s výhodou 1 až 3 stejné substituenty, jako jsou substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5.
Jestliže počet shora uvedených substituentů aminové skupiny, která popřípadě má 1 nebo 2 substituenty, je 2, případné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako cyklická aminová skupina cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty, shora uvedené pod ad 2), se používá 5- až 7-členná nearomatícká cyklická aminová skupina, která popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku. Podrobněji, jejich příklady jsou pyrrolidin-1-ylová, piperidinová, piperazin-1-ylová, morfolinová, thiomorfolinová, hexahydroazepin-1-ylová, imidazolidin-1-ylová, 2,3-dihydro-1H-imidazolyl-1 -ylová, tetrahydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 3,6-dihydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 3,4-dihydro-1 (2H)-pyrimidinylová a podobné skupiny. Jako substituenty cyklické aminové skupiny, která popřípadě má substituenty, se používají 1 až 3 stejné substituenty, jako jsou substituenty 5- až 7-členné nasycené cyklické aminové skupiny, které byly popsány podrobně jako substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5.
Příklady 5- až 7-členné nearomatické cyklické aminové skupiny mající 1 oxoskupinu jsou 2-oxoimidazolidin-1 -ylová, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1 -ylová, 2-oxotetrahydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 2-oxo-3,6-dihydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 2-oxo-3,4-dihdyro-1(2H)-pyrimidinylová, 2-oxopyrrolidin-1-ylová, 2-oxopiperidinová, 2-oxopiperazin-1 -ylová, 3-oxopiperazin-1 -ylová, 2-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepin-1 -ylová a podobné skupiny.
Jako R1 je výhodná aminová skupina, která popřípadě má substituenty, arylová skupina, která popřípadě má substituenty, a alkylová skupina, která popřípadě má substituenty, a podobné skupiny.
Jako další výhodný příklad aminové skupiny, která popřípadě má substituenty, je aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 nebo -SO2-R7 (kde příslušné symboly znamenají jako shora uvedeno). Zvláště výhodným příkladem je aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -C(C=O)-R5 nebo -(C=O)-NR5R6 (kde příslušné symboly znamenají jako shora uvedeno).
Jako arylová skupina, která popřípadě má substituenty, je například výhodná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenylová a podobná skupina), která popřípadě má 1 až 5 substituentů vybraných z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a karboxyskupiny.
Jako alkylová skupina, která popřípadě má substituenty, je výhodná například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová a podobné skupiny), popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, karboxyskupiny a alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny a podobných, zvláště je výhodná alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová a podobná skupina.
Z nich je jako R1 výhodná i) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová a butylová skupina), ii) arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová skupina), popřípadě substituovaná substituenty vybranými z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylthioskupina), alkylsulfonylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonylová skupina) a atom halogenu (například atom chloru a atom fluoru) nebo iii) aminová skupina, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=0)-R5 (v němž Rs znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina), • · • · · · • ·
2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 3) 5až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina). Jako R5’ a R5 je vhodná fenylová skupina nebo pyridylová skupina.
Ve shora uvedeném obecném vzorci R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty.
Jako aromatická skupina aromatické skupiny, která popřípadě má substituenty, representované R2 se používá například aromatická uhlovodíková skupina, aromatická heterocyklické skupina a podobné skupiny.
Jako aromatická uhlovodíková skupina patří mezi její příklady monocyklická skupina se 6 až 14 atomy uhlíku nebo kondenzovaná polycyklická (bicyklická nebo tricyklická) aromatická uhlovodíková skupina atd. Jako příklady se používají arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku a podobné, jako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová,
2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 5-bifenylylová, 2-anthrylová a podobné skupiny, a dále s výhodou arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a podobné skupiny (například fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová a podobné skupiny, s výhodou fenylová skupina a podobně).
Jako aromatická heterocyklické skupina se používá jednomocná skupina získaná odstraněním jednoho atomu vodíku z 5- až 14-členného (s výhodou 5- až 10-členného) aromatického heterocyklu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.
Jako shora uvedený 5- až 14-členný (s výhodou 5- až 10-členný) aromatický heterocyklus se používá například aromatický heterocyklus, jako je thiofen, benzo[bjthiofen, benzo[b]furan, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzisothiazol, • · · nafto[2,3-b]thiofen, furan, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol, isoindol, 1H-indazol, purin, 4H-chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, thiazol, isothiazol, fenothiazin, isoxazol, furazan, fenoxazin a podobné, a kruh vytvořený napojením těchto kruhů (s výhodou monocyklický) s 1 nebo více (s výhodou 1 nebo 2) aromatickými kruhy (například benzenový kruh a podobné).
Jako aromatická heterocyklická skupina se používá s výhodou 5- až 14-členná (s výhodou 5- až 10-členná) (monocyklická nebo bicyklická) aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a podobně, konkrétněji se používá aromatická heterocyklická skupina, jako je 2-thienylová, 3-thienylová, 2-furylová, 3-furylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová,
3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-isochinolylová, 3-isochinolylová, 4-isochinolylová, 5-isochinolylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 3-pyrrolová, 2-imidazolylová, 3-pyridazinylová, 3-isothiazolylová, 3-isoxazolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzothiazolylová, 2-benzo[b]thienylová, 3-benzo[b]thienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[bjfuranylová a podobné skupiny.
Jako substituenty aromatické skupiny, která popřípadě má substituenty, se používá 1 až 5, s výhodou 1 až 3 stejné substituenty jako substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5. Jestliže počet substituentů je 2 nebo více, příslušné substituenty mohou být stejné nebo různé.
Jako R2 je výhodná 1) arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, a 2) 5- až 14-členná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku a výhodná je, mimo jiné, 1) arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylová skupina a naftylová skupina), popřípadě substi« · • 4 » · tuovaná atomem halogenu (například atomem chloru a atomem fluoru), nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupina), nebo 2) 5- až 14-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-členná aromatická heterocyklická skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina a thienylová skupina) a podobné, zvláště vhodná je fenylová skupina, pyridylová skupina a podobné.
Ve shora uvedeném obecném vzorci R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty.
Jako substituenty pyridylové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R3 se používají stejné substituenty jako substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5.
Pyridylová skupina může například mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 shora uvedené substituenty v substituovatelných polohách, a jestliže je počet substituentů 2 nebo více, případné substituenty mohou být stejné nebo různé. Navíc může být intracyklický atom dusíku N-oxidován.
Jako aromatická uhlovodíková skupina aromatické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představovaná R3 se používá stejná aromatická uhlovodíková skupina jako je aromatická uhlovodíková skupina aromatické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představovaná R2 a s výhodou znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a podobně, jako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-anthranylová a podobná skupina, a dále s výhodou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a podobné (například fenylovou, 1-naftylovou, 2-naftylovou a podobnou skupinu, s výhodou fenylovou a podobnou skupinu) a podobně. Jako substituenty aromatické « · >
• « · ♦ · · fcfc * · · ♦ · · uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R3 se používají stejné substituenty jako jsou substituenty aromatické skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R2.
Jako R3 je výhodná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, a z nich je výhodná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou, ethylovou a podobnou skupinou) nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou a podobnými) a zvláště vhodná je fenylová skupina, popřípadě substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například 3-methoxyfenylová, 2-methylfenylová, 2,4-dimethylfenylová a podobné skupiny).
Ve shora uvedeném obecném vzorci X znamená atom kyslíku nebo popřípadě oxidovaný atom síry.
Jako popřípadě zoxidovaný atom síry představovaný X se používá atom síry, skupina SO a skupina SO2.
X s výhodou znamená popřípadě zoxidovaný atom síry. Dále s výhodou znamená atom síry.
Ve shora uvedeném obecném vzorci Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu).
Jako popřípadě zoxidovaný atom síry představovaný Y se používá atom síry, skupina SO a skupina SO2.
• · · * « · »» · • · · ··· ·
Jako uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty, představovaná R4 se používá například stejná skupina, jako je uhlovodíková skupina, která popřípadě má substituenty, představovaná R5 Z nich je výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová a podobná skupina, a zvláště alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová a podobná skupina.
Jako acylová skupina představovaná R4 se používá stejná skupina jako acylová skupina představovaná R1.
Jako Y je výhodný atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry, skupina představovaná obecným vzorcem NR4 (v němž R4 znamená stejně jako shora uvedeno) a podobné skupiny, z nich je výhodný atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry, skupina obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) a podobné skupiny, dále je výhodný atom kyslíku, atom síry, skupina SCh, skupina NH, skupina N(CH3) a podobné skupiny a zvláště vhodný je atom kyslíku nebo skupina NH.
Ve shora uvedeném obecném vzorci Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty.
Jako dvojvazná acyklická uhlovodíková skupina dvojvazné acyklické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, se používá například alkylenová skupina s 1 až 15 atomy uhlíku (například methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentamethylenová, hexamethylenová, heptamethylenová, oktamethylenová a podobná skupina, s výhodou alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a podobně), alkenylenová skupina se 2 až 16 atomy uhlíku (například vinylenová, propylenová, 1-butenylenová, 2-butenylenová, 1-pentenylenová, 2-pentenylenová, 3-pentenylenová a podobná skupina), alkinylenová skupina se 2 až 16 atomy uhlíku (ethinylenová, propinylenová, 1-butinylenová, 2-butinylenová, 1-pentinylenová, 2-pentinylenová, 3-pentinylenová a podobná skupina) a podobně, s výhodou alkylenová skupina s 1 až 15 atomy uhlíku, zvláště výhodně alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a podobně. Jako substituenty dvojvazné acyklické uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované Z se používají například stejné substituenty jako jsou substituenty uhlovodíkové skupiny, která popřípadě má substituenty, představované R5.
Jako Z je výhodná nižší alkylenová skupina, která popřípadě má alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (například methylová skupina), oxoskupina a podobné (například alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylenová, propylenová a podobná skupina, zvláště alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), z nich je vhodná alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu (například alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylenová, propylenová a zvláště methylenová skupina).
Výhodněji se jako Z používá skupina -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- -CO- -CH2CO-, -(CH2)2CO- -CH(CH3)- a podobné skupiny, zvláště vhodná je skupina -CH2- a -CO a podobné.
Atom dusíku ve sloučenině obecného vzorce I může být N-oxidovén. Například atom dusíku, který je atomem 4-pyridylové skupiny jako substituent v poloze 5 kruh obecného vzorce
při čemž symbol v tomto obecném znamená jak shora popsáno, může být N-oxidován. Jako sloučenina obecného vzorce I je výhodná například sloučenina obecného vzorce
• 44 4 • · « » ·· » ·· 4· ··*· · · · 4 * * · t · • * · « · » « ♦ · · · « · 44 4*4 44 Η Μ v němž n znamená číslo 0 nebo 1 a další symboly znamenají stejně jako je shora popsáno, nebo její soli.
Jako sloučenina obecného vzorce I se s výhodou používají sloučeniny podle následujících bodů ad A) až ad F).
A) Sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, X znamená atom síry, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená stejně jako shora uvedeno) nebo (a) Z znamená nižší alkylenovou skupinu, která popřípadě má substituenty.
B) Sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, butylová a podobná skupina), ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu), popřípadě substituovanou substituenty vybranými z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylthioskupiny), alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonylové skupiny) a atomu halogenu (například atomu chloru a atom fluoru) nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R (v němž R? znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová a podobná skupina), 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina)), ·· fcfcfcfc • fc · fcfc ·· • · * · · · · · • · * ♦ 9 9 • ' · 9 · fc · • · * * · » • » *·< fcfc * 9 1 «
R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu a naftylovou skupinu), popřípadě substituovanou atomem halogenu (například atomem chloru nebo atomem fluoru) nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinou), nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, jako je pyridylová skupina, thienylová skupina a podobná skupina),
R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (zvláště fenylovou skupinu), popřípadě substituovanou 1 nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou skupinou) nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinou),
X znamená atom síry,
Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) (zvláště atom kyslíku, atom síry, skupinu SO2, NH, N(CH3)3 θ podobné),
Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina) nebo vazbu.
C) Sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku jako je pyridylová skupina), ·· ···· ··· ··· » · * » 4 ··· ··· > · *· · »* ··· »· ··»· 50
R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (například fenylovou skupinu) nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku (například 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, (jako je pyridylová skupina),
R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (zvláště fenylovou skupinu), popřípadě substituovanou 1 nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylovou skupinou) nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinou),
X znamená atom síry,
Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,
Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu, jako je methylenová, ethylenová a podobná skupina), která popřípadě má oxoskupinu.
D) Sloučenina obecného vzorce I připravená v příkladech 1 až 79.
E) [4-(3,5-Dimethylfenyl)-5-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin (sloučenina z příkladu č. 1),
N-[4-[2-benzoylamino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 2),
N-[4-(4-methoxyfenyl)-5-[2-[(3-pyridylkarbonylamino)]-4-pyridyl]-1,3-thiazol-2-yl]-nikotinamid (sloučenina z příkladu č. 3),
N-[4-[2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 4),
N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sh· -cenina z příkladu č. 5),
N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamin (sloučenina z příkladu č. 6), • · · · • · · ·· · ·· ··· ·· ···· hydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (sloučenina z příkladu č. 7) a dihydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylaminu (sloučenina z příkladu č. 8).
F) N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (sloučenina z příkladu č. 9),
N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (sloučenina z příkladu č. 10),
N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 13),
N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 14),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-ylj-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-2),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-3),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-4),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 15-6),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-1),
N-[4-[2-ethyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-2),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propionamid (sloučenina z příkladu č. 16-3),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-fenylbutyramid (sloučenina z příkladu č. 16-5),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-7), • · · · • · · ·· ··· ·· ····
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-8),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-9),
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-10),
N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-11),
N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-12),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 16-15),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 16-16),
N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-2),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-3),
N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-4),
N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-5),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-6),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-7),
N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-8),
N-[4-[2-butyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-9), • · · i · · ·· · ·· ·· • · ·«·· ···* • ·· · « · · · ····
N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-10),
N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 19-17),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-18),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 19-19),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-ylj-2-pyridyl]benzamid (sloučenina z příkladu č. 20),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (sloučenina z příkladu č. 21-1),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (sloučenina z příkladu č. 21 -2),
N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (sloučenina z příkladu č. 21-5),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-th iazol-5-y lj-2-pyridy I]-N-(3-feny Ipropyl)amin (sloučenina z příkladu č. 21-6),
N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin (sloučenina z příkladu č. 25-1) a
N-(4-fluorbenzyl)-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljamin (sloučenina z příkladu č. 25-2).
Jako súl sloučeniny obecného vzorce I se používá například sůl kovu, amonná sůl, sůl s organickou bází, sůl s anorganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou, sůl s bázickou nebo kyselou aminokyselinou a podobně. Vhodnou solí kovu je sůl alkalického kovu, jako je sodná sůl, draselná sůl a podobné, sůl s kovem alkalické zeminy, jako je vápenatá sůl, hořečnatá sůl, bamatá sůl a podobné, hlinitá sůl a podobně. Vhodným příkladem soli s organickou bází jsou například soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, 2,6-lutidinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, cyklohexylaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν'-diben54 zylethylendiaminem a podobné. Vhodným příkladem soli s anorganickou kyselinou jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a podobnými. Vhodným příkladem soli s organickou kyselinou jsou například soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou ftalovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a podobnými. Vhodným příkladem soli s bazickou aminokyselinou jsou například soli s argininem, lysinem, omithinem a podobné. Vhodným příkladem soli s kyselou aminokyselinou jsou například soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobně.
Z nich jsou výhodné farmaceuticky přijatelné soli. Například jestliže sloučenina má v sobě kyselou funkční skupinu, se používají anorganické soli, jako je sůl s alkalickým kovem (například sodná sůl, draselná sůl a podobné), sůl s kovem alkalické zeminy (například vápenatá sůl, hořečnatá sůl, bamatá sůl a podobně), amonné soli a podobné, a jestliže sloučenina má v sobě bázickou funkční skupinu, se používají soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné, a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina ftalová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I bude popsán níže. Sloučenina obecného vzorce la, lb, lc nebo Id znamená sloučeninu zahrnutou ve sloučenině obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce I se získává způsobem uvedeným v následujících reakčních schématech 1,2,4 a 5 nebo způsoby, které se jim podobají.
Příslušné symboly ve sloučeninách v následujících reakčních schématech 1, 2, 4 a 5 mají stejné významy, jako jsou významy popsané shora, Sloučeniny v těchto reakčních schématech zahrnují jejich soli a těmito solemi jsou například stejné soli jako jsou soli sloučeniny obecného vzorce I.
(Reakční schéma 1)
(X)
db)
Hal: atom halogenu
Sloučenina vzorce II a sloučeniny obecných vzorců III, V, Vlil, XI, XII, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXVI a XXVII se mohou používat jako takové, jestliže jsou komerčně dostupné, nebo se mohou vyrobit známým způsobem nebo podle způsobu podobného tomuto známému způsobu.
Sloučenina obecného vzorce IV se může získat zkondenzováním sloučeniny vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti báze.
Množství sloučeniny obecného vzorce III, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 moly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny vzorce II.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce II.
Jako báze se používá například bázická sůl, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, octan sodný a podobné, anorganická báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatický amin, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární amin, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amid kovu, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxid kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný, a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla. I když rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlvodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, voda nebo směs dvou nebo více z nich.
Reakční teplota je obvykle asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 až asi 20 hodin.
I když se jako reakční produkt v dalším stupni může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způ• · sobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce VI se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce IV s bází a zkondenzováním získané sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce V.
Ve sloučenině obecného vzorce V L znamená odcházející skupinu. Jako odcházející skupina označená L se používá například 1) alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina a podobné), 2) dialkyl(s 1 až 6 atomy uhliku)aminová skupina (například dimethylaminová, diethylaminová a podobná skupina), 3) N-aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)-N-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (například N-fenyl-N-methylaminová a podobná skupina), 4) 3- až 7-členná cyklická aminová skupina (například pyrrolidinová, morfolinová, methylaziridin-1 -ylová a podobná skupina), popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku a (nebo) alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 5) N-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-N-alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (N-methoxy-N-methylaminová a podobné skupiny) a podobně. Jako odcházející skupina označená L dále se používají například hydroxylová skupina, atom halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), popřípadě halogenovaná alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, trichlormethansulfonyloxyskupina a podobné), arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, a podobně. Jako arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty, se používají například arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (například fenylsulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina a podobné), která popřípadě má 1 až 3 substituenty vybrané z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a nitroskupiny. Jejich příklady jsou benzensulfonyloxyskupina, m-nitrobenzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina a podobné skupiny.
Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 3 moly, s výhodou asi 1 až asi 1,2 molu vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce IV.
Jako báze se používají například amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 0,5 až asi 3 hodiny.
I když se jako produkt může v další reakci použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce VII se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce VI s halogeny nebo s halogenidem kovu. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze nebo bázické soli, jestliže je to požadováno.
Množství halogenů nebo halogenidu kovu, které se používá, je asi 1 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce VI.
Jako halogeny se používá atom bromu, atom chloru, atom jodu a podobně.
Jako halogenid kovu se používá halogenid mědi, jako je bromid měďnatý, chlorid měďnatý a podobné.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce VI.
Jako báze se používají například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce la se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jestliže je to požadováno.
• ·
Ve sloučenině obecného vzorce VII Hal znamená atomy halogenu.
Jestliže je sloučenina obecného vzorce Vlil komerčně dostupná, může se použít jako taková nebo se může získat známým způsobem nebo způsobem podle známého způsobu nebo dále způsobem, který je uveden v reakčním schématu 3.
Množství sloučeniny obecného vzorce Vlil, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 moly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce VII.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce VII.
Jako báze se používá například alkalický kov, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.
• ·
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce IX se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce la s kyselinou.
Množství kyseliny, které se používá, je asi 1 až asi 100 molů, s výhodou asi 1 až asi 30 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce la.
Jako kyselina se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová a podobné.
Tato reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používá se například voda, směs vody s amidy, směs vody s alkoholy a podobné.
Reakční teplota je obvykle asi 20 až asi 200 °C, s výhodou asi 60 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 30 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 1 hodinu až asi 30 hodin.
I když se jako produkt může použít v další reakci reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce X se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce IX s halogenačním činidlem.
• · · · • ·
Množství halogenačního činidla, které se používá, je asi 1 až asi 10 molů, s výhodou asi 1 až asi 5 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce IX.
Jako halogenační činidlo se používá thionylchlorid, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný a podobná.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce lb se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jestliže je to žádoucí.
Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce X.
Jako báze se používají například bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný a podobné, anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a po63 dobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiísopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid sodný a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 200 °C, s výhodou asi teplota místnosti až asi 170 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 24 hodiny.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
(Reakční schéma 2)
deprotekce
(XVII)
L: odcházející skupina ‘Boc: terc.butoxykarbonyl Bu: butylová skupina
Sloučenina obecného vzorce XIII se získává ze sloučeniny vzorce XII způsobem, který je popsán v Synthesis 1966, 877 až 882, nebo v Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4810 až 4811.
Sloučenina obecného vzorce XIV se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce XIII s bází a zkondenzováním získané sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce V.
Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 molů, s výhodou asi 2 až asi 2,5 molu.
• * »·< « • t
• •9 9
Jako báze se používají například alkyllithia, jako je butyllithium a podobné, a amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamíd, lithiumhexamethyldisilazid a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce XV se může získat zpracováním sloučeniny obecného vzorce XIV s halogeny nebo halogenidy kovů. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze nebo bázické soli.
Množství halogenů nebo halogenidu kovu, které se používá, je asi 1 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XIV.
Jako halogeny se používá atom bromu, chloru, jodu a podobně.
Jako halogenid kovu se používá halogenid mědi, jako je bromid měďnatý, chlorid měďnatý a podobně.
·· ·· • « ι • * * · · · • · · » ♦ s • · ♦
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 10 molů, s výhodou asi 1 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XIV.
Jako báze se používá například alkalický kov, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridín, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce XVI se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XV a sloučeniny obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze.
Ve sloučenině obecného vzorce XV Hal znamená atomy halogenu.
W··· « ·
Jestliže je sloučenina obecného vzorce Vlil komerčně dostupná, může se použít jako taková nebo se může získat známým způsobem nebo způsobem podle známého způsobu nebo dále způsobem, který je uveden v následujícím reakčním schématu 3.
Množství sloučeniny obecného vzorce Vlil, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 moly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XV.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XV.
Jako báze se používají například bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizaee, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce XVII se může získat odstraněním chránění sloučeniny obecného vzorce XVI použitím kyseliny nebo báze.
Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 50 molů, s výhodou asi 1 až asi 20 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XVI.
Jako kyselina se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisovy kyseliny společně s thioly nebo sulfidy a organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.
Jako báze se používají například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné, organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alkoholy, ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, voda nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin. Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 200 °C, s výhodou asi 20 až asi120°C.
• ·
Sloučenina obecného vzorce Ic se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII, popřípadě v přítomnosti báze.
Množství sloučeniny obecného vzorce XVIII, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XVII.
Množství báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 3 moly, s výhodou asi 0,3 až asi 1,2 molu vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XVII.
Jako báze se například používají bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, octan sodný a podobné, anorganická báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylaniíin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydridy alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovu, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč. butoxid draselný a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 100 °C, s výhodou asi -78 až asi 70 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 12 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné. Potom se sloučeniny, v nichž R4 neznamená atom vodíku, mohou syntetizovat provedením alkylace nebo acylace, jestliže je to žádoucí.
(Reakční schéma 3)
R6H
R CONCS (XIX) r5conh-č-r6 (XX)
r'csnh, (Vlil)
Sloučenina obecného vzorce XX se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XIX a aminů obecného vzorce R®H.
R6 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, představovanou shora uvedenou skupinou R1.
Ve sloučenině obecného vzorce XIX R5 znamená alkoxyskupinu. Jako alkoxyskupina se používá například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a podobná skupina.
Množství aminů, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XIX.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily, ketony nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakčni teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 120 °C. Reakčni doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 až asi 30 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakčni roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakčni směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce Vlil se může získat hydrolyzováním sloučeniny obecného vzorce XX použitím kyseliny nebo báze.
Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 50 molů, s výhodou asi 1 až asi 20 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XX.
Jako kyselina se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisovy kyseliny společně s thioly nebo sulfidy a organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.
Jako báze se používají například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné, organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alkoholy, ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, voda nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin. Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 200 °C, s výhodou asi 20 až asi 120 °C.
Sloučenina obecného vzorce Vlil se může získat zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXI se sirovodíkem v přítomnosti báze.
Množství sirovodíku je asi 1 mol až asi 30 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXI.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXI.
Jako báze se například používají aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, amoniak a podobné.
• ·
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Tato reakce se provádí za atmosferického tlaku nebo za přetlaku. Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 80 °C, s výhodou asi -10 až asi 30 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce Vlil se může získat také zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXII se sulfidem fosforečným nebo Lawessonovým reakčním činidlem.
Množství sulfidu fosforečného nebo Lawessonova činidla, které se používá, je asi 0,5 až asi 10 molů, s výhodou asi 0,5 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXII.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin. Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 150 °C, s výhodou asi 20 až asi120°C.
Ačkoliv se jako produkt obecného vzorce Vlil může použít v další reakci reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I (včetně sloučeniny obecného vzorce la, Ib a lc) znamená acylaminovou sloučeninu, předmětná sloučenina se může získávat také tak, že se odpovídající aminová sloučenina podrobí acylační reakci, která je známa jako taková.
Například sloučenina obecného vzorce I, v níž R1 znamená acylaminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, se získá reakcí odpovídajícího 2-thiazolaminu a acylačního činidla popřípadě v přítomnosti báze nebo kyseliny.
Množství acylačního čnidla, které se používá, je asi 1 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu odpovídajícího 2-thiazolaminu.
Jako acylační činidlo se používají například karboxylové kyseliny odpovídající předmětné acylové skupině nebo jejich reaktivní derivát (například halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, ester a podobné) a podobně.
Množství báze nebo kyseliny, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu odpovídajícího 2-thiazolaminu.
Jako báze se používá například triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin a podobné.
Jako kyselina se používá například methansulfonové kyselina, kyselina p-toluensulfonová, kamforsulfonová kyselina a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce Id se získává také způsobem uvedeným v reakčním schématu 4 nebo způsobem podle tohoto způsobu.
(Reakční schéma 4)
Sloučenina obecného vzorce Id se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce I s organickou perkyselinou.
Množství organické perkyseliny, které se používá, je asi 0,8 až asi 10 molů, s výhodou asi 1 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce I.
Jako organická perkyselina se používají například peroctová kyselina, trifluorperoctová kyselina, m-chlorperbenzoová kyselina a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, organické kyseliny, ethery, amidy, sulfoxidy, alkoholy, nitrily, ketony nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je asi -20 až asi 130 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 až asi 12 hodin.
Sloučenina obecného vzorce Id se alternativně získává také zreagováním sloučeniny obecného vzorce I s peroxidem vodíku nebo s alkylhydroperoxidem, popřípadě v přítomnosti báze, kyseliny nebo oxidu kovu.
Množství peroxidu vodíku nebo alkylperoxidu, které se používá, je asi 0,8 až asi 10 molů, s výhodou asi 1 až 3 moly k 1 molu sloučeniny obecného vzorce I.
Jako alkylperoxid se používají například terc.butylperoxid, kumenperoxid a podobné.
Množství báze, kyseliny nebo oxidu kovu, které se používá, je asi 0,1 až asi 30 molů, s výhodou asi 0,8 až asi 5 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce I.
Jako báze se používají například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný a podobné.
Jako kyselina se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a podobné.
Jako oxid kovu se používá například oxid vanadičný (V20s), oxid osmičelý (OsO4), oxid wolframový (WO3), oxid molybdenový (MoO3), oxid seleničitý (SeO2), oxid chromový (CrO3) a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, organické kyseliny, ethery, amidy, sulfoxidy, alkoholy, nitrily, ketony nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je asi -20 až asi 130 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 až asi 12 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce lc se získává také způsobem uvedeným v následujícím reakčním schématu 5:
(Reakční schéma 5)
deprotekce
(XXIII)
R2-ZL (XVIII)
Sloučenina obecného vzorce XXIII se získává odstraněním chránění sloučeniny obecného vzorce XIV použitím kyseliny nebo báze.
Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 50 molů, s výhodou asi 1 až asi 20 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XIV.
Jako kyselina se používají například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisovy kyseliny společně s thioly nebo sulfidy a organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.
Jako báze se používají například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné, organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alkoholy, ethery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, voda nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční doba je obvykle asi 10 minut až asi 50 hodin, s výhodou asi 30 minut až asi 12 hodin. Reakční teplota je obvykle asi 0 až asi 200 °C, s výhodou asi 20 až asi120°C.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce XXIV se získává zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XVIII, popřípadě v přítomnosti báze.
Množství sloučeniny obecného vzorce XVIII, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXIII.
Množství báze, které se používá, je asi 0,1 až asi 3 moly, s výhodou asi 0,3 až asi 1,2 molu vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXIII.
Jako báze se například používají bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, octan sodný a podobné, anorganické báze, jako je
hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné, hydridy alkalického kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné, alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 100 °C, s výhodou asi -78 až asi 70 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodin, s výhodou asi 0,5 až asi 20 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografíe a podobné.
Sloučenina obecného vzorce XXV se získává zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXIV s halogeny nebo halogenidem kovu. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze nebo bázické soli.
Množství halogenů nebo halogenidu kovu, které se používá, je asi 1 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXIV.
• · • * fc ·
Jako atomy halogenu se používá atom bromu, atom chloru, atom jodu a podobně.
Jako halogenid kovu se používá halogenid mědi, jako je bromid měďnatý, chlorid měďnatý a podobné.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 10 molů, s výhodou asi 1 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXIV.
Jako báze se používají například alkalické kovy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce lc se může získat zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XXV se sloučeninou obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze.
Ve sloučenině obecného vzorce XXV Hal znamená atomy halogenu.
Množství sloučeniny obecného vzorce Vlil, které se používá, je asi 0,5 až asi 3,0 moly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 moly vhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXV.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXV.
Jako báze se používají například bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.
• · · ·· ·
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné. Potom, jestliže je to žádoucí, se mohou alkylací nebo acylaci syntetizovat jiné sloučeniny, než je sloučenina, v níž R4 znamená atom vodíku.
(Reakční schéma 6)
Hal, Hal': atom halogenu
Sloučenina obecného vzorce XXVII se získává zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXVI s bází a zkondenzováním získané sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce V.
Ve sloučenině obecného vzorce XXVI Hal' znamená atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
• «
• · · · · · • · ··· ··*·
Množství báze, které se používá, je asi 0,8 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 1,2 molu vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXVI.
Jako báze se používají například alkyllithia, jako je butyllithium a podobné, amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Sloučenina obecného vzorce XXVIII se získává zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXVII s halogeny nebo halogenidy kovů. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze nebo bázické soli.
Ve sloučenině obecného vzorce XXVII Hal' znamená atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Množství atomů halogenu nebo halogenidu kovu, které se používá, je asi 1 až asi 5 molů, s výhodou asi 1 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXVII.
• · « • · « • c ·
··
Jako atom halogenu se používá atom bromu, chloru, jodu a podobně.
Jako halogenid kovu se používá halogenid mědi, jako je bromid měďnatý, chlorid měďnatý a podobně.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 10 molů, s výhodou asi 1 až asi 3 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXVII.
Jako báze se používají například alkalické kovy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné, bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například ethery, estery, aromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, amidy, halogenované uhlovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické aminy nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakčni teplota je obvykle asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakčni doba je obvykle asi 5 minut až asi 24 hodiny, s výhodou asi 10 minut až asi 5 hodin.
I když se jako produkt v další reakci může použít reakčni roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakčni směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
·» ··«· ··
Sloučenina obecného vzorce X se získává zkondenzováním sloučeniny obecného vzorce XXVIII a sloučeniny obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí popřípadě v přítomnosti báze.
Ve sloučenině obecného vzorce XXVIII Hal a Hal' znamenají atomy halogenů, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Množství sloučeniny obecného vzorce Vlil, které se používá, je asi 0,5 až asi 3 moly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 moly vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXVIII.
Množství báze, které se používá, je asi 1 až asi 30 molů, s výhodou asi 1 až asi 10 molů vzhledem k 1 molu sloučeniny obecného vzorce XXVIII.
Jako báze se používají například bázické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin a podobné, terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin a podobné.
Je výhodné, aby se tato reakce prováděla bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla inertního pro tuto reakci. Rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud reakce probíhá, ale používají se například halogenované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, ethery, amidy, alkoholy, nitrily nebo směs dvou nebo více z nich a podobně.
Reakční teplota je obvykle asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakční doba je obvykle asi 5 minut až asi 72 hodiny, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodin.
• · · · ·
I když se jako produkt v další reakci může použít reakční roztok samotný nebo surový produkt, může být z reakční směsi isolován konvenčním způsobem a může být snadno vyčištěn dělícími zařízeními, jako je rekrystalizace, destilace, chromatografie a podobné.
Ve shora uvedených reakcích, jestliže výchozí sloučeniny mají jako substituenty aminovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, mohou být do těchto skupin zavedeny chránící skupiny, které se obvykle používají v chemii peptidů nebo v podobné oblasti, a po reakci se mohou žádané sloučeniny získat odstraněním těchto chránících skupin, jestliže je to potřeba.
Jako chránící skupina aminové skupiny se používá například formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobná skupina), fenylkarbonylová skupina, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová a podobná skupina), fenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxy(se 7 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například benzyloxykarbonylová a podobná skupina), tritylová skupina, ftaloylová skupina a podobné skupiny, které mají substituenty. Jako tyto substituenty se používají atomy halogenů (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová, valerylová a podobná skupina), nitroskupina a podobná skupina a počet substituentů je 1 až 3.
Jako chránící skupina karboxyskupiny se používá například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc-butylová a podobná skupina), fenylová, tritylová, silylová a podobná skupina, které mohou mít popřípadě substituenty. Jako tyto substituenty se používají atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobné), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová, butylkarbonylová a podobná skupina), nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, terc-butylová a podobná skupina), arylo88 vá skupina se 6 až 10 atomy uhlíku (například fenylová, naftylová a podobná skupina) a podobné a počet substituentů je 1 až 3.
Jako chránící skupina hydroxylové skupiny se používá například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc-butylová a podobná skupina), fenylová skupina, aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku (například benzylová a podobná skupina), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina (například acetylová, propionylová a podobná skupina), fenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylová skupina a podobná skupina), tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina a podobná skupina, které mohou mít popřípadě substituenty. Jako tyto substituenty se používají atomy halogenu (například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobné), alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, terc-butylová a podobná skupina), aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku (například benzylová a podobná skupina), arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku (například fenylová, naftylová a podobná skupina), nitroskupina a podobné a počet substituentů je 1 až 4.
Navíc, jako způsob odstranění chránící skupiny se používá způsob známý sám o sobě nebo způsob podle tohoto způsobu a používá se například způsob zpracování s kyselinou, bází, ultrafialovým zářením, hydrazinem, fenylhydrazinem, N-methyldithiokarbamátem sodným, tetrabutylamoniumfluoridem, octanem paladnatým a podobně nebo se používá způsob redukce.
V kterémkoliv případě se sloučenina obecného vzorce I může dále syntetizovat popřípadě provedením známého odstranění chránících skupin, acylací, alkylaci, hydrogenací, oxidací, redukcí, prodloužením uhlíkového řetězce a substituční výměnnou reakcí samotnými nebo kombinací dvou nebo více těchto způsobů. Jako tyto reakce se přizpůsobí reakce popsané v Shinjikkenkagakukoza 14, 1977, díl 15 (Maruzen Press).
Jako shora uvedené alkoholy se používá například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terc-butanol a podobné.
Jako shora uvedené ethery se používá například diethylether, diisopropylether, difenylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobné.
Jako shora uvedené halogenované uhlovodíky se používají například dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan a podobné.
Jako shora uvedené alifatické uhlovodíky se používají například hexan, pentan, cyklohexan a podobné.
Jako shora uvedené aromatické uhlovodíky se používají například benzen, toluen, xylen, chlorbenzen a podobné.
Jako shora uvedené aromatické aminy se používají například pyridin, lutidin, chinolin a podobné.
Jako shora uvedené amidy se používají například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid a podobné.
Jako shora uvedené ketony se používají například aceton, methylethylketon a podobné.
Jako shora uvedené sulfoxidy se používají například dimethylsulfoxid a podobné.
Jako shora uvedené nitrily se používají například acetonitril, propionitril a podobné.
Jako shora uvedené organické kyseliny se používají například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová a podobné.
Jestliže se žádaný produkt získává shora uvedenou reakcí ve volné formě, může se převést na sůl konvenčním způsobem nebo, jestliže se žádaný produkt získává ve formě soli, může se převést na volnou formu nebo jinou sůl konvenčním způsobem. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se může isolovat a vyčistit z reakčního roztoku známými prostředky, například trans-solvatací, zahuštěním, extrakcí rozpouštědlem, frakční destilací, krystalizací, rekrystalizací, chromatografií a podobně.
Jestliže je sloučenina obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id přítomna jako konfigurační isomer, diastereomer, konfomner nebo podobně, každá se může popřípadě isolovat shora uvedenými dělícími nebo čistícími prostředky. Jestliže sloučenina obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id existuje ve formě racemátů, mohou se rozdělit na S- a R-formy jakýmkoliv konvenčním optickým štěpením.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id existuje jako stereoisomer, oba isomery samotné a směsi každých isomerů jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
Navíc sloučenina obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id může být hydratována nebo dehydratována.
Sloučenina obecného vzorce I může být značena isotopem (například 3H, 14C, ^S) nebo podobně.
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I znamená sloučeninu, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I enzymem, žaludeční kyselinou nebo podobně za fysiologických podmínek, to znamená sloučeninu, která podléhá enzymatické oxidaci, redukci, hydrolýze nebo podobně, čímž se převede na sloučeninu obecného vzorce I, • · * · · · • · · · ·
a sloučeninu, která podléhá hydrolýze nebo podobné reakci žaludeční kyselinou nebo podobně, takže se převede na sloučeninu obecného vzorce I. Jako proléčivo sloučeniny obecného vzorce I existuje sloučenina, ve které je aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I acylována, alkylována nebo fosforylována (například sloučenina, ve které se aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I eikosanoyluje, alanylanuje, pentylaminokarbonyluje, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxyluje, tetrahydrofuranyluje, pyrrolidinylmethyluje, pivaloyloxymethyluje, terc.butyluje), sloučenina, v níž je hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I acylována, alkylována, fosforylována nebo boronylována (napříkad sloučenina, ve které je hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I acetylována, palmitoylována, propanoylována, pivaloylována, sukcinylována, fumarylována, alanylována nebo dimethylaminomethylkarbonylována), sloučenina, v níž karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I je esterifikována nebo amidována (sloučenina, v níž je karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I ethylesterifikována, fenylesterifikována, karboxymethylesterifikována, dimethylaminomethylesterifikováan, pivaloyoxymethylesterifikována, ethoxykarbonyloxyethylesterifikována, ftalidylesterifikována, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylesterifikována, cyklohexyloxykarbonylethylesteriifkována nebo methylamidována), a podobně. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce I známým způsobem.
Proléčivo sločeniny obecného vzorce I může alternativně znamenat sloučeninu, která se změní na sloučeninu obecného vzorce I, la, Ib, lc nebo Id za fysiologických podmínek popsaných v lyakuhin no kaihatsu, publikováno Hirokawashoten v roce 1990, díl 7, Molecular Design, strana 163 až 198.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazuje vysokou afinitu k adenosinovému receptoru, zvláště A3 receptoru, a má nízkou toxicitu a malý vedlejší účinek a je tedy užitečná jako bezpečné léčivo.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I vykazuje vynikající aktivitu antagonizovat adenosinový As receptor • ·
• · · • · 9 9 9
9999 u savců (například u myši, krysy, křečka, králíka, kočky, psa, krávy, ovce, opice, člověka a podobných) a je také vynikající při (orální) absorpci, (metabolické) stabilitě a podobných a může se tedy používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A3 receptorem, jako je například astma, alergické onemocnění, zánět, Addisonova choroba, autoimunitní hemolytická anemie, Crohnovo onemocnění, psoriáza, reumatism, onemocnění centrálního nervového systému (například cerebrovaskulámí onemocnění, jako je cerebrální hemoragie, mozkový infarkt, poranění hlavy, poranění páteře, mozkový edém, roztroušená skleróza a podobně), neurodegenerativní onemocnění (například Alzheimerova choroba, Parkinsonům syndrom, amyotrofická laterální skleróza (ALS)), diabet a podobně. Sloučenina obecného vzorce I s výhodou znamená činidlo pro předcházení nebo léčení centrálních nervových onemocnění, astma, alergického onemocnění a podobně.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazuje také vynikající aktivitu inhibovat p38 MAP kinasu a aktivitu inhibovat TNF-α (aktivita inhibovat produkci TNF-α, aktivita inhibovat působení TNF-α) a je užitečná také jako bezpečné léčivo s těmito aktivitami.
Například farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I se může používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s p38 MAP kinasou a onemocnění souvisejících s TNF-α, například artritidy (například reumatické artritidy, osteoartritidy, reumatické spondylitidy, artritidy od postižení dnou a synovitidy), toxemie (například sepse, septického šoku, endotoxinového šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku), zánětlivého střevního onemocnění (například Crohnova onemocnění a ulcerativní kolitidy), zánětlivého plicního onemocnění (například chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy a pulmonámí tuberkulózy) nebo kachexie (například kachexie pocházející od infekce, karcinokachexie, kachexie pocházející od syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS)), arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce (například virové infekce, jako je cytomegalovirus, influenzavirus, herpesvirus a podobně), atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS ······ · · · · · *· • · · · · · · ··· •« · ·· ··· ·· ···· encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy, roztroušené intravaskulámí koagulace a podobně u savců (například u myši, krysy, křečka, králíka, kočky, psa, krávy, ovce, opice, člověka a podobných). S výhodou se sloučenina obecného vzorce I používá jako činidlo pro předcházení nebo léčení reumatismu a podobně.
Přípravek podle předloženého vynálezu, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, má nízkou toxicitu a může se bezpečně podávat orálně nebo parenterálně (například místně, rektálně nebo intravenozně nebo podobně) jako takový nebo smícháním sloučeniny obecného vzorce I s farmakologicky přijatelným nosičem na například farmaceutické přípravky, jako je tableta (zahrnující pastilky, tabletu potaženou filmem a podobné), prášky, granule, tobolky (včetně měkkých tobolek), roztoky, injekce, čípky, přípravky s trvalým uvolňováním a podobné, podle způsobu, o němž je známo, že se normálně používá při přípravě farmaceuitckých přípravků. Množství sloučeniny obecného vzorce I v přípravku podle předloženého vynálezu je asi 0,01 až 100 % hmotnostních vzhledem k celému přípravku. Dávka je různá, podle subjektu, kterému se podává, podle způsobu podávání, onemocnění a podobných faktorů a podle přípravku, který se může podávat, jako je činidlo antagonistické pro adenosinový A3 receptor, jako například orální činidlo pacientovi s astma (o hmotnosti 60 kg) se podává asi 0,1 až asi 30 mg účinné složky (sloučeniny obecného vzorce l/kg hmotnosti za den, s výhodou asi 1 až 20 mg/kg hmotnosti za den, jednou denně nebo několikrát denně.
Jako farmakologicky přijatelný nosič, který se může používat pro přípravu přípravku podle předloženého vynálezu,se používají konvenční různé organické nebo anorganické nosiče jako farmaceutický materiál, například excipiens, mazadlo, pojivo a dezintegrační činidlo u pevných přípravků nebo rozpouštědlo, solubilizační činidlo, suspendační činidlo, činidlo pro úpravu isotoničnosti, pufr a uklidňující činidlo u kapalných přípravků. Jestliže je to potřeba, mohou se příslušně v patřičném množství používat přísady, jako je konvenční ochranné činidlo, antioxidační činidlo, barvivo, sladící činidlo, absorbční činidlo, smáčecí činidlo a podobná činidla.
Jako excipiens se používá například laktosa, sacharosa, D-mannitol, škrob, kukuřičný škrob, krystalická celulosa, lehký anhydrid kyseliny křemičité a podobná.
Jako mazadlo se používá například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý a podobné.
Jako pojivo se používá například krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, škrob, sacharosa, želatina, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a podobná činidla.
Jako dezintegrační činidlo se používají například škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, L-hydroxypropylcelulosa a podobná činidla.
Jako rozpouštědla se používají například voda pro injekce, alkohol, propylenglykol, makrogol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej a podobná.
Jako solubilizující činidlo se používají například polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný a podobná.
Jako suspendační činidla se používají například povrchově aktivní činidla, jako je stearyl-triethanolamin, laurylsulfát sodný, lauryl-aminopropionát, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, glyceryl-monostearát a podobná činidla, hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a podobné činidlo.
Jako činidlo pro úpravu isotoničnosti se používají například glukosa, D-sorbitol, chlorid sodný, glycerin, D-mannitol a podobná činidla.
·· · · 9 9 9 9
9 99 9 9
Jako pufr se používají například pufrovací roztoky, jako jsou fosforečnan, acetát, uhličitan, citrát a podobné.
Jako uklidňující činidlo se používají například benzylalkohol a podobná činidla.
Jako ochranné činidlo se používají například p-hydroxybenzoát, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová a podobná činidla.
Jako antioxidační činidlo se používají například siřičitany, kyselina askorbová, α-tokoferol a podobná činidla.
Předložený vynález bude podrobně vysvětlen pomocí následujících referenčních příkladů, příkladů, preparačních příkladů a testovacích příkladů, ale tyto příklady jsou více příklady a nikoliv omezení předloženého vynálezu a mohou být tedy měněny, aniž by se odchýlily od duchu předloženého vynálezu.
'Teplota místnosti v následujících referenčních příkladech a příkladech znamená normálně asi 10 °C až asi 35 °C.% znamená procento hmotnostní, pokud není jinak uvedeno s tím, že tento výtěžek je uváděn v procentech molámích.
Zkratky, které jsou zde používány, mají následující významy:
s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, dd: dublet dubletu, δ: dublet dubletu dubletu, dt: dublet tripletu, br: široký,
J: interakční konstanta,
Hz: Hertz,
CDCI3: deuterovaný chloroform,
1H-NMR: protonové nukleárně magnetické resonanční spektrum a
Me: methyl.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
2-Fenylmethyloxy-4-methylpyridin
Hydrid sodný (60% disperze v parafinu, 5,0 g, 120 mmolů) se dvakrát promyje hexanem (5 ml) a suspenduje se v tetrahydrofuranu (200 ml). K této suspenzi se přikape roztok benzylalkoholu (14 g, 120 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C a potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání po dobu 15 minut. K tomuto roztoku byl přidán roztok 2-brom-4-methylpyridinu (19,5 ml, 110 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 14 hodin. K této reakční směsi se přidá voda (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak 13 g titulní sloučeniny (67 mmolů, výtěžek 67 %). Teplota varu 116 až 118 °C (400 Pa). 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,30 (3 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,63 (1 H, s), 6,72 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,29 až 7,50 (5 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
Referenční příklad 2
N-(3,5-Dimethylbenzoyl)propylenimin
3,5-Dimethylbenzoová kyselina (25 g, 0,17 molu) a N,N-dimethylformamid (0,1 ml) se přidají k thionylchloridu (50 ml) při 0 °C. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Nadbytek thionylchloridu se za sníženého tlaku oddestiluje a ke zbytku se ···*·· · · · · · ·· • · · · · · · ···· přidá toluen (50 ml). Toluen se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se olejovitý 3,5-dimethylbenzoyl-chlorid. K 1N vodnému hydroxidu sodnému (180 ml) se přidá roztok propyleniminu (14 ml, 0,18 mmolu) v tetrahydrofuranu (160 ml). K tomuto roztoku se přikape 3,5-dimethylbenzoyl-chlorid při 0 °C. Po ukončeném pňdávání se směs dál 30 minut míchá. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 31 g titulní sloučeniny (0,16 molu, výtěžek 99 %). Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,5 Hz), 2,13 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 2,37 (6 H, s), 2,47 až 2,62 (2 H, m), 7,19 (1 H, s), 7,64 (2 H, s).
Referenční příklad 3
1-(3,5-Dimethylfenyl)-2-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon
Roztok diisopropylaminu (9,6 ml, 69 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) se ochladí na -50 °C. Za míchání se přikape roztok 1,6M butyllithia v hexanu (43 ml, 69 mmolů). Po ukončeném přidávání se směs míchá 10 minut a potom se přidá roztok 2-fenylmethyloxy-4-methylpyridinu (12 g, 62 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) při -30 °C. Po dalším míchání po dobu jedné hodiny se při -30 °C přidá roztok N-(3,5-dimethylbenzoyl)propyleniminu (12 g, 62 mmoly) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml). Po ukončeném přidávání se výsledná směs nechá ohřát na teplotu místnosti a směs se míchá dvě hodiny. K reakční směsi se přidá voda (60 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan-ethylacetát v poměru 5:1). Získá se tak 9,1 g titulní sloučeniny (27 mmolů, výtěžek 44 % hmotn.). Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,37 (6 H, s), 4,20 (2 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,81 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,30 až 7,49 (5 H, m), 7,59 (2 H, s), 8,12(1 H, d, J = 5,1 Hz).
·» ·«·· ·· · ·· · · • · · · · · · ···· ·· · ·· ··· ·· ··*·
Referenční příklad 4
Hydrobromid 2-brom-1-(3,5-dimethylfenyl)-2-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanonu
1-(3,5-Dimethylfenyl)-2-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon (3,3 g, 10 mmolů) se rozpustí v kyselině octové (10 ml) a k tomutu roztoku se přidá brom (0,51 ml, 10 mmolů). Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Vysrážené surové krystaly se odfiltrují a promyjí diethyletehrem. Získají se tak 4,8 g titulní sloučeniny (9,8 mmolů, výtěžek 98 %). T.t. 88 až 90 °C.
Referenční příklad 5
N-(4-Methoxybenzoyl)propylenimin
K 2N vodnému hydroxidu sodnému (180 ml) se přidá roztok propyleniminu (25 ml, 0,36 molu) v tetrahydrofuranu (200 ml). K této směsi se přikape roztok 4-methoxybenzoyl-chloridu (51 g, 0,30 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C. Po úplném přidání se směs míchá dalších 30 minut. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se tak 49 g titulní sloučeniny (0,26 molu, výtěžek 86 %) jako olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,6 Hz), 2,11 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 2,51 až 2,57 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz).
Referenční příklad 6
1-(4-Methoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanon
Roztok 2-terc.butoxykarbonylamino-4-methylpyridinu (20 g, 97 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na -78 °C. Za míchání se přikape roztok 1,6M butyllithia v hexanu (140 ml, 0,22 mmolů). Po ukončeném přidávání se směs míchá 30 minut za teploty místnosti. Potom se směs ochladí na -78 °C. Ke směsi se • fc · · · · · ··*· ··« fcfc# · · · • fcfc · · · · « · • fc · · fc fcfcfc fcfc fcfcfcfc přikape roztok N-(4-methoxybenzoyl)propyleniminu v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Po ukočneném přidávání se směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K této reakční směsi se přidá voda (100 ml) a diisopropylether (300 ml) a výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním. Tyto surové krystaly se překrystlaují ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Získají se tak 23 g titulní sloučeniny (67 mmolú, výtěžek 69 %). T.t. 187 až 190 °C.
Referenční příklad 7
4-[2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
K roztoku 1 -(4-methoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu (4,5 g, 13 mmolů) v kyselině octové (100 ml) se přidá brom (0,68 ml, 13 mmolú) a směs se 30 minut míchá za teploty místnosti. Rekační směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (40 ml) a k tomuto roztoku se přidá thiomočovina (1,1 g, 14 mmolú) a triethylamin (1,9 ml, 14 mmolů) a směs se míchá dvě hodiny při 80 °C. Tato reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Ke zbytku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (200 ml). Výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním a promyje se vodou. K této pevné látce se přidá 2N kyselina chlorovodíková (35 ml) a směs se míchá 45 minut při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá 8N vodný hydroxid sodný (10 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitnau sodného (100 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 2,7 g titulní sloučeniny (9,1 mmolú, výtěžek 69 %). T.t. 251 až 254 °C.
Referenční příklad 8
2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanon
2N Kyselina chlorovodíková (30 ml) se přidá k 1-(4-methoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu (6,1 g, 18 mmolů). Tato směs se míchá dvě ·«···· ·Λ · «» «· • · * w · · · » · « · • > · · « · ··· • 9 · t« ««4 ·· ♦ ·« ·
100 'ι hodiny při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá 8N vodný hydroxid sodný (10 ml). Výsledné surové krystaly se odfiltrují a promyjí se voodu. Tyto surové krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Získá se tak 4,0 g titulní sloučeniny (16 mmolú, výtěžek 92 %). T.t. 170 až 174 °C.
Referenční příklad 9
2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanon
K roztoku 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (3,8 g, 16 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (80 ml) se přidá benzoylchlorid (4,4 g, 31 mmolú) a 4-dimethylaminopyridin (0,57 g, 4,7 mmolú). Tato směs se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá voda (50 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší na síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (80 ml) a methanolu (20 ml) a přidá se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Tato směs se tři hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a přidá se voda (100 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Získá se tak 3,1 g titulní sloučeniny (8,9 mmolú, výtěžek 57 %). T. 1.136 až 139 °C.
Referenční příklad 10
-(3,5-Dimethylfenyl)-2-(2-terc. butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanon
Roztok 2-terc.butoxykarbonyiamino-4-methylpyridinu (17 g, 82 mmoly) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) se ochladí na -78 °C. Za míchání se přikape roztok 1,6M butyllithia v hexanu (120 ml, 0,19 mmolú). Po ukončeném přidávání se směs míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se směs ochladí na -78 °C. Ke směsi se
101 přikape roztok N-(3,5-dimethylbenzoyl)propyleniminu (21 g, 0,11 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Po ukončeném přidávání se směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Ktéto reakční směsi se přidá voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Získá se tak 13 g titulní sloučeniny (37 mmolů, výtěžek 46 %). T.t. 133 až 136 °C.
Referenční příklad 11
2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylfenyl)ethanon
2N Kyselina chlorovodíková (50 ml) se přidá k 1-(3,5-dimethylfenyl)-2-(2-terc. butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu (12 g, 36 mmolů). Tato směs se míchá jednu hodinu při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá 8N vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 6,8 g titulní sloučeniny (28 mmolů, výtěžek 77 %). T.t. 123 až126°C.
klad
Referenční příklad 12
2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylfenyl)ethanon
K roztoku 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylfenyl)ethanonu (6,4 g, 27 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (100 ml) se přidá benzoylchlorid (7,5 g, 53 mmoly) a 4-dimethylaminopyridin (1,0 g, 8,3 mmolů). Tato směs se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá voda (50 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a
102 zahustí. Zbytek se rozpustí ve směsi rozpouštědel [tetrahydrofuran (150 ml) a methanol (40 ml)] a přidá se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Tato směs se tři hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a přidá se voda (100 ml) a směs se zneutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan-ethylacetát, 2:1). Získá se tak 6,4 g titulní sloučeniny (19 mmolů, výtěžek 70 %). Olejovitý produkt.1 H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,39 (6 H, s), 4,33 (2 H, s), 6,98 až 7,01 (1 H, m), 7,23 (1 H, s), 7,45 až 7,58 (3 H, m), 7,63 (2 H, s), 7,89 až 7,94 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,71 (1 H, široký pás).
Referenční příklad 13
Podle referenčního příkladu 5 a použitím 3-methylbenzoyl-chloridu, respektive
3-methoxybenzoyl-chloridu místo 4-methoxybenzoyl-chloridu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčního příkladu 13-1 a 13-2.
Sloučenina z referenčního příkladu 13-1
N-(3-Methylbenzoyl)propylenimin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,5 Hz), 2,14 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 2,41 (3 H, s), 2,51 až 2,66 (2 H, m), 7,32 až 7,39 (2 H, m), 7,79 až 7,87 (2 H, m).
103
Sloučenina z referenčního příkladu 13-2
N-(3-Methoxybenzoyl)propylenimin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,40 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 2,14 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 2,52 až 2,65 (2 H, m), 3,86 (3 H, s), 7,10 (1 Η, δ, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz a 1,1 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a 7,3 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,6 Hz a 1,5 Hz), 7,63(1 Η, δ, J = 7,3 a 1,5 a 1,1 Hz).
Referenční příklad 14
Podle referenčního příkladu 6 a použitím N-(3-methylbenzoyl)propyleniminu místo N-(4-methoxybenzoyl)propyleniminu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 14.
Sloučenina z referenčního příkladu 14
2-(2-terc.Butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanon
T.t. 144 až 146 °C.
Referenční příklad 15
4-(Methylthio)thiobenzamid
4-Methylthiobenzonitril (12 g) se rozpustí ve 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (130 ml). K tomuto roztoku se přidá O,O-diethyl-dithiofosfát (15 ml) a směs se míchá 22 hodiny za teploty místnosti. K reakčni směsi se přidá voda (100 ml). Reakčni směs se extrahuje ethylacetátem. Po odfiltrování nerozpustných materiálů se filtrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a
104 c · ti • · · · * ···
II lili potom se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 10 g titulní sloučeniny (výtěžek 67 %). T.t. 176 až 178 °C.
Referenční příklad 16
Podle referenčního příkladu 15 a použitím 4-fluorbenzonitrilu, 2-chlorbenzonitrilu, butyronitrilu, respektive valeronitrilu místo 4-methylthiobenzonitrilu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčních příkladů 16-1 až 16-4.
Sloučenina z referenčního příkladu 16-1
4-Fluorthiobenzamid
T.t. 156 až 157 °C.
Sloučenina z referenčního příkladu 16-2
4-Chlorthiobenzamid
T.t. 58 až 59 °C.
Sloučenina z referenčního příkladu 16-3
Thiobutyramid
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ): 0,99 (3 H, d, J = 7,Q Hz), 1,72 až 1,93 (2 H, m), 2,64 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1 H, široký s), 7,77 (1 H, široký s).
105
Sloučenina z referenčního příkladu 16-4
Thiovaleramid
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,94 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,31 až 1,49 (2 H, m), 1,68 až 1,83 (2 H, m), 2,67 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,92 (1 H, široký s), 7,73 (1 H, široký s).
Referenční příklad 17
4-[2-Methyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
K roztoku 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1 -(3-methylfenyl)ethanonu (6,0 g, 18 mmolů) v kyselině octové (50 ml) se přidá brom (1,0 ml, 18 mmolů) a směs se 30 minut míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá thioacetamid (1,4 g, 19 mmolů). Výsledná směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. K výsledné pevné látce se přidá 2N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se zalkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát). Získá se tak 2,8 g titulní sloučeniny (výtěžek 54 %). T.t. 152 až 153 °C.
106 • · · · ·· · · · ·· · · • · ···· «··· • · · ·· · · · ·· · · · ·
Referenční příklad 18
Podle referenčního příkladu 17 a použitím thiopropanamidu, respektive 4-(methylthio)thiobenzamidu místo thioacetamidu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčních příkladů 18-1 a 18-2.
Sloučenina z referenčního příkladu 18-1
4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
T.t. 144 až 146 °C.
Sloučenina z referenčního příkladu 18-2
4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
T.t. 181 až183°C.
Referenční příklad 19
Podle referenčního příkladu 17 a použitím 1-(4-methoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu místo 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 19.
Sloučenina z referenčního příkladu 19
4-[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
T.t. 140 až 141 °C.
107 • · · · · ··· 9 · ··»·
Referenční příklad 20
Podle referenčního příkladu 8 a použitím 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1 -(3-methylfenyl)ethanonu místo 1 -(4-methoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 20.
Sloučenina z referenčního příkladu 20
2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanon
T.t. 119 až 120 °C.
Referenční příklad 21
Hydrobromid 2-(2-amino-4-pyridyl)-2-brom-1-(3-methylfenyl)ethanonu
K roztoku 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1 -(3-methylfenyl)ethanonu (20 g, 61 mmol) v kyselině octové (60 ml) se přidá brom (3,2 ml, 62 mmoly) a směs se 2 hodiny míchá při 80 °C. Pro ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se sraženina zfiltruje. Získá se tak 19 g titulní sloučeniny (výtěžek 81 %). T.t. 182 až 185 °C.
Referenční příklad 22
Podle referenčního příkladu 9 a použitím 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanonu místo 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 22.
» · · · ·
108
Sloučenina z referenčního příkladu 22
N-[4-[2-(3-Methylfenyl)-2-oxoethyl]-2-pyridyl]benzamid
T.t. 67 až 69 °C.
Referenční příklad 23
4-(2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
Hydrobromid 2-(2-amino-4-pyridyl)-2-brom-1-(3-methylfenyl)ethanonu (5,0 g, 13 mmolů) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (40 ml). K roztoku se přidá 4-fluorthiobenzamid (2,1 g, 13 mmolů) a směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitnau sodného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se tak 3,9 g (11 mmolů, výtěžek 83 %) titulní sloučeniny. T.t. 160 až 162 °C.
Referenční příklad 24
Podle referenčního příkladu 23 a použitím 2-chlorthiobenzamidu, thiobutyramidu, respektive thiovaleramidu místo 4-fluorthiobenzamidu byly syntetizovány následující sloučeniny z referenčních příkladů 24-1 až 24-3.
Sloučenina z referenčního příkladu 24-1
4-(2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
T.t. 175 až 177 °C.
109
Sloučenina z referenčního příkladu 24-2
4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
T.t. 113až115°C.
Sloučenina z referenčního příkladu 24-3
4-[2-Butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,98 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,39 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 (2 H, br s), 6,44 (1 H, s), 6,56 (1 H, dd, J = 5,1 a 1,5 Hz), 7,09 až 7,26 (3 H, m), 7,41 (1
H, brs), 7,96(1 H, d, J = 5,4 Hz).
Referenční příklad 25
2-Fluor-4-methylpyridin
Titulní sloučenina byla získána stejným způsobem jako je popsáno v Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33,1667 až 1675. T.v. 82 až 86 °G (10 kPa).
Referenční příklad 26
2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanon
Roztok diisopropylaminu (44 ml, 0,31 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na -78 °C pod argonem. K tomuto roztoku se přikape se roztok
I, 6M butyllithia v hexanu (190 ml, 0,31 mmolu). Po ukončeném přidávání se směs míchá 10 minut a potom se přidá roztok 2-fluor-4-methylpyridinu (34,5 g, 0,31 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Po dalším míchání po dobu 30 minut při -10 °C
110 se reakční roztok ochladí na -78 °C a přikape se roztok N-(3-methylbenzoyl)propyleniminu (52 g, 0,30 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Po ukončeném přidávání se výsledná směs míchá dvě hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se tak 35 g titulní sloučeniny (výtěžek 52 % hmotn.). T.t. 66 až 67 °C.
Referenční příklad 27
Podle referenčního příkladu 26 a použitím N-(3-methoxybenzoyl)propyleniminu místo N-(3-methylbenzoyl)propyleniminu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 27.
Sloučenina z referenčního příkladu 27
2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methoxyfenyl)ethanon
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,86 (3 H, s), 4,31 (2 H, s), 6,86 (1 H, s), 7,03 až 7,19 (2 H, m), 7,31 až 7,59 (3 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 5,6 Hz).
Referenční příklad 28 [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
K roztoku 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanonu (8,5 g, 37 mmolů) v kyselině octové (50 ml) se přidá brom (1,9 ml, 37 mmolů) a směs se 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. K této směsi se přidá triethylamin (5,2 ml, 37 mmolů) a thiomočovina (3,0 g, 40 mmolů) v acetonitrilu (50 ml) a směs se míchá 2 hodiny při 80 °C. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vysrážená pevná látka se isoluje odfiltrováním.
111
Výsledná pevná látka se promyje vodou a vysuší. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 3,7 g titulní sloučeniny (výtěžek 35 %). T.t. 214 až 218 °C.
Referenční příklad 29
Podle referenčního příkladu 28 a použitím 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(3-methoxyfenyl)ethanonu místo 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1 -(3-methylfenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z referenčního příkladu 29.
Sloučenina z referenčního příkladu 29 [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
T.t. 190 až 191 °C.
Referenční příklad 30
5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol
K roztoku 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylfenyl)ethanonu (12 g, 53 mmoly) v kyselině octové (90 ml) se přidá brom (2,7 ml, 52 mmoly) a směs se 2 hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Tento zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (60 ml) a přidá se 4-(methylthio)thiobenzamid (9,6 g, 52 mmoly). Výsledná směs se míchá 15 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 4:1). Získá se tak 4,7 g titulní sloučeniny (výtěžek 23 %). T.t. 97 až 100 °C.
112 ·« · · · ·*· · · · · · «
Referenční příklad 31 [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol
K roztoku 5-(2-fluor~4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazolu (2,7 g, 6,9 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (60 ml) se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (3,3 g, 14 mmolů). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 8N vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním. Tato pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 2,5 g (výtěžek 85 %) titulní sloučeniny. T.t. 196 až 199 °C.
Příklad 1 [4-(3,5-Dimethylfenyl)-5-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
K roztoku hydrobromidu 2-brom-1-(3,5-dimethylfenyl)-5-(2-fenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanonu (4,8 g, 9,8 mmolu) a thiomočoviny (0,77 g, 11 mmolů) v acetonitrilu (40 ml) se přikape triethylamin (1,4 ml, 10 mmolů). Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Výsledné surové krystaly se překrystalují z ethylacetátu. Získají se 2,0 g (5,2 mmolu, výtěžek 53 %) titulní sloučeniny. T.t. 141 až 143 °C.
Příklad 2
N-[4-[2-Benzoylamino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
K roztoku 4-[2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-ylJ-2-pyridylaminu (0,42 g, 1,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá benzoylchlorid (0,59 g, 4,2 mmolu) a 4-dimethylaminopyridin (0,05 g, 0,4 mmolu) a směs se míchá 19 hodin při
113 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 0,26 g (0,51 mmolu, výtěžek 37 %) titulní sloučeniny. T.t. 230 až 233 °C.
Příklad 3
N-[4-(4-Methoxyfenyl)-5-[2-[(3-pyridylkarbonylamino)]-4-pyridyl]-1,3-thiazol-2-yl]-nikotinamid
Hydrochlorid nikotinoylchloridu (0,72 g, 4,1 mmolu) a 4-dimethylaminopyridin (0,05 g, 0,4 mmolu) se přidají k roztoku 4-[2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-pyridylaminu (0,41 g, 1,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml). Směs se míchá 19 hodin při 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se tak 0,23 g (0,44 mmolu, výtěžek 33 %) titulní sloučeniny. T.t. 229 až232°C.
Příklad 4
N-[4-[2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (0,72 g, 2,1 mmolu) v kyselině octové (20 ml) se při 0 °C přidá brom (0,11 ml, 2,1 mmolu) a směs se 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a k roztoku se přidá thiomočovina (0,17 g, 2,2 mmolu) a triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmolu). Reakční směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí
114 • · ···· · · · ·· ·« ·· · · · · · ···· • · · ··· ··· ·· · ·· ··· ·· ···· se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se 0,17 g (0,43 mmolu, výtěžk 21 %) titulní sloučeniny. T.t. 221 až 224 °C.
Příklad 5
N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylfenyl)ethanonu (6,4 g, 19 mmolů) v kyselině octové (80 ml) se při 0 °C přidá brom (1,0 ml, 19 mmolů) a směs se 1 hodinu míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (100 ml) a k roztoku se přidá thiomočovina (1,5 g, 19 mmolů) a triethylamin (2,8 ml, 20 mmolů). Reakční směs se míchá 3 hodiny při 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se 5,0 g (13 mmolů, výtěžek 68 %) titulní sloučeniny. T.t. 120 až 123 °C.
Příklad 6
N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamin
Hydrid lithnohlinitý (0,16 g, 4,1 mmolu) se přidá k suspenzi chloridu hlinitého (0,55 g, 4,1 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. K této směsi se přidá roztok N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (0,40 g, 1,0 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) a výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se. Zbytek se překrystaluje ze směsi
115 ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 0,20 g (0,51 mmolu, výtěžek 51 %) titulní sloučeniny. T.t. 99 až 102 °C.
Příklad 7
Hydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu
K suspenzi N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (0,45 g, 1,1 mmolu) v methanolu (30 ml) se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (10 ml). Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se tak 0,36 g (0,38 mmolu, výtěžek 73 %) titulní sloučeniny. T.t. 202 až 207 °C.
Příklad 8
Dihydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylaminu
K suspenzi N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylaminu (0,80 g, 2,1 mmolu) v methanolu (50 ml) se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (10 ml). Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem. Získá se tak 0,73 g (1,6 mmolu, výtěžek 76 %) titulní sloučeniny. T.t. 161 až 163 °C.
Struktury sloučenin získaných v příkladech 1 až 6 jsou následující:
116
Příklad 1
Příklad 2
Příklad 3
Me
MeO' • v
117
Příklad 4
Příklad 5
Příklad 6
Me
Me
118
4· «·ΦΦ ·· · ΦΦ ·«
Φ Φ · · · * φ « ? · · ·« « • a Φ Φ · a t * φ * ♦ * ·
ΦΦ ··Φ ·Φ *»<«
Příklad 9
N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
Acetylchlorid (0,26 ml, 3,7 mmolú) a 4-dimethylaminpyridin (0,09 g, 0,76 mmolu) se přidají k roztoku N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (20 ml). Směs se míchá 16 hodin při 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Surové krystaly se překrystalují z ethylacetátu. Získá se tak 0,32 g (výtěžek 30 %) titulní sloučeniny. T.t. 238 až 241 °C.
Příklad 10
Podle příkladu 9 a použitím N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylaminu místo N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 10.
Sloučenina z příkladu 10
N-[5-(2-Benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid.
T.t. 217 až 219 °C.
Přikladli
Podle příkladu 4 a použitím N-methylmočoviny místo močoviny byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 11.
• · • · · ·
119
Sloučenina z příkladu 11
N-[4-[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methylamino-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
T.t. 237 až 241 °C.
Příklad 12
Podle příkladu 4 a použitím N-[4-[2-(3-methylfenyl)-2-oxoethyl]-2-pyridyl]benzamidu místo 2-(2-benzoylamino-4-pyrídyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 12.
Sloučenina z příkladu 12
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
T.t. 216 až 217 °C.
Příklad 13
N-[4-[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (1,2 g, 3,4 mmolu) v kyselině octové (10 ml) se přidá brom (0,18 ml, 3,5 mmolu) a směs se 30 minut míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml), k tomuto roztoku se přidá thioacetamid (0,30 g, 19 mmolů) a směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan.ethylacetát 1:1). Získá se 0,68 g (výtěžek 50 %) titulní sloučeniny. T.t. 134 až 135 °C.
• · · ·
120
Příklad 14
N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
Fenylacetylchlorid (0,33 ml, 2,5 mmolú) a triethylamin (0,31 ml, 2,2 mmolú) se přidají k roztoku 4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu (0,81 g, 2,2 mmolú) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá 13 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Tento extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 2:1). Získá se 0,86 g (výtěžek 80 %) titulní sloučeniny. T.t. 187 až 190 °C.
Příklad 15
Podle příkladu 14 a použitím [4-[4-(4-methoxyfenyl)-2methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu, 4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu, 4-[4-(3-methylfenyl)-2-propy 1-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu, 4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu, 4-[2-(2-chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu a respektive 4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu místo 4-[2-(4-(fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylaminu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 15-1 až 15-6.
Sloučenina z příkladu 15-1
N-[4-[4-(4-Methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T.t 118 až 120 °C.
• ·
121
Sloučenina z příkladu 15-2
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T.t. 107 až 108 °C.
Sloučenina z příkladu 15-3
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T.t. 109 až 111 °C.
Sloučenina z příkladu 15-4
N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T.t. 92 až 93 °C.
Sloučenina z příkladu 15-5
N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T.t. 141 až142°C.
Sloučenina z příkladu 15-6
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T.t. 205 až 206 °C.
·· ··
122
Příklad 16
Podle příkladů 14 a 15 a použitím benzoylchloridu, 3-fenylpropionylchloridu, 3-(4-methoxyfenyl)propionylchloridu, 3-(4-fluorfenyl)propionylchloridu, 4-fenylbutyrylchloridu, 5-fenylvalerylchloridu, 2-thiofenkarbonylchloridu a respektive 2-naftoylchloridu místo fenylacetylchloridu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 16-1 až 16-18.
Sloučenina z příkladu 16-1
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
T.t. 113 až 114 °C.
Sloučenina z příkladu 16-2
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]3-fenylpropionamid
T.t. 126 až 127 °C.
Sloučenina z příkladu 16-3
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propionamid
T.t. 137 až 138 °C.
123
Sloučenina z příkladu 16-4
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-fluorfenyl)propionamid
T.t. 116až117°C.
Sloučenina z příkladu 16-5
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]4-fenylbutyramid
T.t. 92 až 93 °C.
Sloučenina z příkladu 16-6
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-5-fenylvaleramid
T.t. 86 až 87 °C.
Sloučenina z příkladu 16-7
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazoi-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
Amorfní prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,08 H, t, J = 7,1 Hz), 1,80 až 1,99 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,7 Hz), 7,15 až 7,63 (7 H, m), 7,90 až 7,95 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,61 (1 H, brs).
124
Sloučenina z příkladu 16-8
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid
T.t. 103 až 104 °C.
Sloučenina z příkladu 16-9
N-[4-[2-ButyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
Amorfní prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,99 (H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až 1,93 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,06 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 5,0 a 1,7 Hz), 7,10 až 7,26 (3 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,46 až 7,61 (3 H, m), 7,94 (2 H, dd, J = 8,1 a 1,5 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,71 (1 H, br s).
Sloučenina z příkladu 16-10
N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylJfenylpropionamid
T.t. 77 až78°C.
Sloučenina z příkladu 16-11
N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
T.t 126 až 128 °C.
125
Sloučenina z příkladu 16-12
N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid
T.t 169 až 171 °C.
Sloučenina z příkladu 16-13
N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
T.t. 138 až 140 °C.
Sloučenina z příkladu 16-14
N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid
T.t. 156 až 158 °C.
Sloučenina z příkladu 16-15
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
T.t. 180 až182°C.
« · · · • · ···· ·· · ·· · · · · · · • * · · · · · ·
126
Sloučenina z příkladu 16-16
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid
T.t. 174 až175°C.
Sloučenina z příkladu 16-17
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-thiofenkarboxamid
T.t. 145 až 147 °C.
Sloučenina z příkladu 16-18
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamid
T.t. 184až186°C.
Příklad 17
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-rnethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-methylfenylacetamid
Hydrid sodný (60% disperze v parafinu, 58 mg, 1,5 mmolu) se přidá k roztoku N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (0,50 g, 1,2 mmolu) v dimethylsulfoxidu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K tomuto reakčnímu roztoku se přidá methyljodid (0,09 ml, 1,5 mmolu) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se pňdá 10% vodný roztok
127 chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát 7:1 až 4:1) a promyje se hexanem. Získá se 0,18 g (výtěžek 35 %) titulní sloučeniny. T.t. 75 až 76 °C.
Příklad 18
Podle příkladu 17 a použitím N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu místo N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljfenylacetamidu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 18.
Sloučenina z příkladu 18
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-methyl-3-fenylpropionamid
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,46 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (3 H, s), 2,51 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 3,10 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,22 (3 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,03 až 7,29 (9 H, m), 7,37 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 3,6 Hz).
Příklad 19
Podle příkladu 6 a použitím N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljbenzamidu, N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-fenylacetamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thíazol-5-yl]-2-pyridyI]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[2-butyl-4-(3-methyifenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2• · · ·
128
-pyridylj-fenylacetamidu, N-[4-[2-buty l~4-(3-methylfeny l)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyi]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[2-(2-chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-(2-chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[2-(2-chlorfenyl)4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljbenzamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]feny!acetamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu a respektive N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamidu místo N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 19-1 až 19-20.
Sloučenina z příkladu 19-1
N-Benzyl-N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T. 1.132 až 133 °C.
Sloučenina z příkladu 19-2
N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T. t. 106 až 107 °C.
129
Sloučenina z příkladu 19-3
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
T. t. 97 až 98 °C.
Sloučenina z příkladu 19-4
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylfenyi)-1,3-thiazol-5-ylj-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin
T. t. 52 až 53 °C.
Sloučenina z příkladu 19-5
N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,77 až 1,96 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,83 (1 H, brt), 6,32 (1 H, s), 6,53(1 H, dd,J = 5,4a1,6 Hz), 7,10 až 7,40 (9 H, m), 8,01 (1 H, d, J = 5,4 Hz).
Sloučenina z příkladu 19-6
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,08 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,78 až 1,93 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,42
130 (2 H, dt, J = 6,2 a 7,0 Hz), 4,52 (1 H, br t), 6,30 (1 H, s), 6,51 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,5 Hz), 7,11 až 7,34 (8 H, m), 7,43 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Sloučenina z příkladu 19-7
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,78 až 1,93 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,66 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 (2 H, dt, J = 6,2 a 7,2 Hz), 4,52 (1 H, br s), 6,26 (1 H, s), 6,49 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,5 Hz), 7,07 až 7,32 (8 H, m), 7,42 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Sloučenina z příkladu 19-8
N-Benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až 1,90 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,37 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,83 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,09 až 7,43 (9 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 5,5 Hz).
Sloučenina z příkladu 19-9
N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,41 (2 H, dt, J = 6,1 a 7,0 Hz), 4,55 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 6,30 (1 H, s), 6,51 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,06 až 7,19 (3 H, m), 7,20 až 7,38 (5 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
• · · · · ·
131
Sloučenina z příkladu 19-10
N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin
Olejovitý produkt. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 až 1,57 (2 H, m), 1,75 až 1,98 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,67 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 (2 H, dt, J = 5,9 a 6,2 Hz), 4,52 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 6,26 (1 H, s), 6,49 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,06 až 7,38 (8 H, m), 7,42 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
Sloučenina z příkladu 19-11
N-Benzyl-N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T.t. 143 až 146 °C.
Sloučenina z příkladu 19-12
N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
T.t. 97 až 98 °C.
Sloučenina z příkladu 19-13
N-[4-[2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl-N-(3-fenylpropyl)amin
T.t. 110až112°C.
132 ·»··«· ·· · ·· ·« • · · ···· ···· ·· · ·· ··· ·· ····
Sloučenina z příkladu 19-14
N-Benzyl-N-[4-[2-(4-chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T.t. 84 až 86 °C.
Sloučenina z příkladu 19-15
N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
T.t. 113až114°C.
Sloučenina z příkladu 19-16
N-[4-[2-(2-Chlorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin
T.t. 101 až 102 °C.
Sloučenina z příkladu 19-17
N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T. t. 134 až 136 °C.
·
4 4 4
4 • · • · 4
133 ·· 4 4 4
Sloučenina z příkladu 19-18
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
T. t. 137 až 139 °C.
Sloučenina z příkladu 19-19
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin
T. 1.106 až 107 °C.
Sloučenina z příkladu 19-20
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naftylmethyl)amin
T. 1.144 až 145 °C.
Příklad 20
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
K roztoku N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yIJ-2-pyridyljbenzamidu (0,50 g, 1,0 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (0,55 g, 2,2 mmoly). Směs se míchá 1 hodinu za teploty
134 místnosti. K reakčni směsi se přidá 8N vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním. Tato pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,29 g (výtěžek 54 %) titulní sloučeniny. T.t. 212 až 214 °C.
Příklad 21
Podle příkladu 20 s použitím N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiofenkarboxamidu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylj-2-naftamidu, N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]aminu, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)aminu, respektive N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naftylmethyl)aminu místo N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljbenzamidu byly syntetizovány sloučeniny z následujících příkladů 21-1 až 21-7.
Sloučenina z příkladu 21-1
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid
T. t. 244 až 245 °C.
Sloučenina z příkladu 21-2
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid
T. t. 236 až 237 °C.
* 4 » * » * · ·
135
44 4 4 4 · 44
Sloučenina z příkladu 21-3
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiofenkarboxamid
T. t. 199 až 201 °C.
Sloučenina z příkladu 21-4
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamid
T. t. 231 až 233 °C.
Sloučenina z příkladu 21-5
N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T. 1.148 až 150 °C.
Sloučenina z příkladu 21-6
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin
T. 1.167 až168°C.
·« ····
136 * «··
Sloučenina z příkladu 21-7
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naf~ tylmethyl)amin
T. 1.167 až168°C.
Příklad 22
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamin
Směs [5-[2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]aminu (0,29 g, 1,0 mmolu) a benzylaminu (1,2 ml, 11 mmolů) se míchá 3 hodiny při teplotě 150 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Tento extrakt se vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1). Získá se tak 0,16 g (výtěžek 41 %) titulní sloučeniny. T.t. 178 až 179 °C.
Příklad 23
Postupem podle příkladu 22 s použitím 4-methoxybenzylaminu, 3-methoxybenzylaminu, 2-methoxybenzylaminu, 4-chlorbenzylaminu, 3-chlorbenzylaminu, (R)-1-fenylethylaminu, (S)-1-fenylethylaminu a N-benzyl-N-methylaminu místo benzylaminu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 23-1 až 23-8.
137
Sloučenina z příkladu 23-1
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-methoxybenzyl)amin
T.t 183 až 184 °C.
Sloučenina z příkladu 23-2
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-methoxybenzyl)amin
T.t. 152 až 154 °C.
Sloučenina z příkladu 23-3
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-methoxybenzyl)amin
T.t. 158 až 159 °C.
Sloučenina z příkladu 23-4
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-chlorbenzyl)amin
T.t. 182 až 183 °C.
138 ·· · <*· ···
Sloučenina z příkladu 23-5
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-chlorbenzyl)amin
T.t. 180 až 181 °C.
Sloučenina z příkladu 23-6 (R) -N-[4-[2-Amino~4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(1-fenylethyl)amin
T.t. 94 až 98 °C.
Sloučenina z příkladu 23-7 (S) -N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(1-fenylethyl)amin
T.t. 93 až96°C.
Sloučenina z příkladu 23-8
N-[4-[2-Amino-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzyl-N-methylamin
T.t. 138 až 140 °C.
139
Příklad 24
Postupem podle příkladu 22 s použitím [5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]aminu místo [5-[2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yljaminu byla syntetizována následující sloučenina z příkladu 24.
Sloučenina z příkladu 24
N-[4-[2-Amino-4-(3-methoxyfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamin
T.t. 217 až 218 °C.
Příklad 25
Postupem podle příkladu 22 s použitím 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazolu místo [5-[2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]aminu a použitím 2-fenylethylaminu, 4-fluorbenzylaminu, N-benzyl-N-methylaminu, N-methyl-2-fenylethylaminu a respektive 2-thienylmethylaminu místo benzylaminu byly syntetizovány následující sloučeniny z příkladů 25-1 až 25-5.
Sloučenina z příkladu 25-1
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
T.t 174 až 176 °C.
140
Sloučenina z příkladu 25-2
N-(4-Fluorbenzyl)-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljamin
T.t. 155 až 158 °C.
Sloučenina z příkladu 25-3
N-benzyl-N-methyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin
T.t. 165 až 166 °C.
Sloučenina z příkladu 25-4
N-methyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin
T.t. 116až117°C.
Sloučenina z příkladu 25-5
N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-thienylmethyl)amin
T.t. 107 až109°C.
141
Příklad 26
4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-5-(2-fenylthio-4-pyridyl)-1,3-thiazol
Směs 5-(2-fluoM-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazolu (0,40 g, 0,94 mmolu) a thiofenolu (1,0 ml, 9,7 mmolů) se míchá 10 hodin při 150 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1) a překrystaluje se z ethanolu. Získá se tak 0,34 g (výtěžek 70 %) titulní sloučeniny. T.t. 116 až 118 °C.
Příklad 27
5-(2-Benzylthio-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol
Po promytí hydridu sodného (60% disperze v parafinu, 0,12 g, 3,2 mmolu) hexanem (dvakrát) se hydrid supenduje v N,N-dimethylformamidu (15 ml). K této suspenzi se přidá fenylmethanthiol (0,35 ml, 3,0 mmolu) a směs se míchá 10 minut. K této směsi se přidá roztok 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylmethyl)-1,3-thiazolu (0,49 g, 1,2 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu. K této reakční směsi se přidá 8N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan:ethylacetát, 2:1). Získá se 0,48 g (výtěžek 79 %) produktu. T.t. 182 až 185 °C.
• ·
142
Příklad 28
4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-5-(2-fenylsulfonyl-4-pyridyl)-1,3-thiazol
K roztoku 4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-5-(2-fenylthio-4-pyridyl)-1,3-thiazolu (0,48 g, 0,93 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (0,51 g, 2,4 mmoly). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 8N vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka se isoluje odfiltrováním. Tato pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,42 g (výtěžek 82 %) titulní sloučeniny. T.t. 126 až 128 °C.
Sloučeniny připravené ve shora uvedených příkladech 9 až 28 jsou uvedeny v tabulce 1 až tabulce 6.
143
Tabulka 1
sloučenina z příkladu č. R2 z Y R1 R3 t.t (°C)
9 -o -co- -NH- -NHCOMe Me 0- Me 238-241
10 -ch2- -NH- -NHCOMe Me 0- Me 217-219
11 -co- -NH- -NHMe MeQ-^0— 237-241
12 -co- -NH- -NH2 •Me 216-217
13 -Ό -co- -NH- -Me Me°-^2y>— 134-135
14 -ch2co- -NH- -CA Me b- 107-190
15-1 o -ch2co- -NH- -Me MeO-<Q>— 118-120
15-2 -CH2CO- -NH- -CH2Me Me b- 107-108
15-3 -o -CH2CO- -NH- -(CH2)2Me Me 109-111
15-4 -ch2co- -NH- -(CH2)3Me Me b- 92-93
15-5 -ch2co- -NH- Cl> Me 141-142
15-6 o -ch2co- -NH- —^^-SMe Me b- 205-206
16-1 •co- •NH- •CH2Me Me 113-114
16-2 -Ό -(CH2)2CO- -NH- -CH2Me Me b- 126-127
144
Tabulka 2
sloučenina z příkladu č. R2 z Y R1 R3 t.t (°C)
16-3 —OMe -(CH2)2CO- -NH- -CH2Me Me 137-138
16-4 -(CH2)2CO- -NH· -CH2Me Me b- 116-117
16-5 -(CH2)3CO- -NH- •CH2Me Me b- 92-93
16-6 o -(CH2)4CO- -NH- -CH2Me Me b- 66-87
16-7 -co- -NH- -(CH2)2Me Me amorfní
16-8 -o -(CH2)2CO- -NH- -(CH2)2Me Me 103-104
16-9 -CO- -NH- -(CH2)3Me Me b- amorfní
16-10 -o -(CH2)2CO- -NH- -(CH2)3Me Me b- 77-78
16-11 o -co- -NH- — Me b- 126-128
16-12 -o -(CH2)2CO- -NH- Me b- 169-171
16-13 o -co- -NH- Cl- -o Me b- 138-140
16-14 -o -(CH2)2CO- -NH- Clx ~o Me br- 156-158
16-15 -O -co- -NH- —SMe Me b- 180-182
16-16 •(CH2)2CO- -NH- —(Q>“SMe Me b- 174-175
145
Tabulka 3
sloučenina
z příkladu č. R2 z Y R1 R3 t.t (°C)
16-17 -co- -NH- —Cj^-SMe Me 145-147
16-10 -co- -NH- —θ-SMe Me b- 184-186
17 o -CH2CO- -NMe- -CH2Me Me b- 75-76
18 ~o -(CH2)2CO- -NMe- -CH2Me Me b- olej
19-1 o -ch2- •NH· •Me MeQ-^^— 132-133
19-2 -ch2 - -NH- -CH2Me Me b- 106-107
19-3 ~O -(CH2)2 - -NH- -CH2Me Me b- 97-96
19-4 .(CH2)3 - -NH- -CH2Me Me b- 52-53
19-5 O -ch2- -NH- -(CH2)2Me Me b- olej
19-6 -Ό -(CH2)2- -NH- • (CH2)2Me Me b- olej
19-7 (CH2)3- -NH- -(CH2)2Me Me olej
19-8 -© -ch2- -NH- -(CH2)3Me Me b- olej
19-9 o -(CH2)2- -NH- -(CH2)3Me Me olej
·· ··· ··· •· · ·· ··· · · ····
146
Tabulka 4
sloučenina z příkladu č. R2 Z Y r' R3 t.t (°C)
19-10 -NH- -(CH2)'3Me Me b- oil
19-11 “G5 'CHr -NH- —®~F Me b- 143-146
19-12 —-(CH2)2- -NH- ~G-f Me b- 97-98
19-13 —-{CH2)3- -NH- -“®“F Me b- 110-112
19-14 -CH2- -NH- c\ -v) Me b- 84-86
19-15 —-(CH2)2- •NH- C,x -O Me 113-114
19-16 —-(CH2)3- -NH- Ck ~o Ms b- 101-102
19-17 -’CHz -NH- —SMe Me b- 134-136
19-18 —-(CH2)2 - -NH- Me b- 137-139
.19-19 —-(CH2)3 · -NH· —<0~SMe Me b- 106-107
19-20 CHz -NH- —<Q~SMe Me ' b- 144-145
20 —θ -c°- -NH- —Q>-S02Me Me 212-214
• · ·
147
Tabulka 5
sloučenina z příkladu č. r2 z Y r’ R3 t.t (°C)
21-1 o -ch2co- -NH- —^~~^~SO2Me Me b- 244-245
21-2 -Ό -(CH2)2CO- -NH- —SO2Me Me b- 236-237
21-3 -co- -NH- —^~~^~SO2Me Me b- 199-201
21-4 -cP -co- -NH- —SO2Me Me b^ 231-233
21-5 -D -ch2- -NH- SO2Me Me b- 148-150
21-6 -(CH2)3 - -NH- —Q^SO2Me Me tr 167-168
21-7 -cP -ch2- •NH- —SO2Me • Me b- 167-168
22 -Ό -ch2 - -NH- -NH2 Me b- 178-179
23-1 -ch2 - -NH- -NH2 Me b- 183-184
23-2 OMe “O -ch2- NH- -NH2 Me & 152-154
23-3 MeO -CHj - •NH- -NH2 Me b- 158-159
23-4 “O-01 -ch2 - -NH- -NH2 Me b- 182-183
23-5 Cl -P •CHj· -NH- -NH2 Me b- 180-181
23-6 o · CHMe- (R) •NH- -NH2 Me b- 94-98
148
Tabulka 6
sloučenina z příkladu č. R2 z Y R’ R3 t.t <°C)
23-7 O -CHMe- (S) -NH- -nh2 Me b- 93-96
23-8 -o -ch2 - •NMe- -nh2 Me 138-140
24 -O -ch2- -NH- -nh2 MeO b- 217-218
25-1 o -(CH2)2 - -NH- —SO2Me Me b- 174-176
25-2 ~O~f -ch2- -NH- —^^-SO2Me Me b- 155-158
25-3 ~o -ch2- -NMe- —<^-SO2Me Me b- 165-166
25-4 -Ό (CH2)2 - -NMe- SO2Me Me b- 116-117
25-5 -ch2- -NH- —SO2Me Me b^ 107-109
26 • -S- —<^-SO2Me Me 116-118
27 -Ό -ch2- -s- —SO2Me .Me 182-185
26 ~o • -so2- —S 02 M e Me b- 126-128
149
Preparační příklad 1
1) sloučenina z příkladu 1 50 mg
2) laktosa 34 mg
3) kukuřičný škrob 10,6 mg
4) kukuřičný škrob (pastovitý) 5 mg
5) stearát hořečnatý 0,4 mg
6) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 20 mg
Celkem 120 mg
Konvenčním způsobem se smíchají složky ad 1) až ad 6). Lisovacím strojem se vylisují, takže se získají tablety.
Preparační příklad 2
1) sloučenina z příkladu 16-1 10,0 mg
2) laktosa 60,0 mg
3) kukuřičný škrob 35,0 mg
4) želatina 3,0 mg
5) stearát hořečnatý 2,0 mg mg sloučeniny z příkladu 16-1 a směs 60,0 mg laktosy a 35,0 kukuřičného škrobu se granuluje projitím sítem o velikosti ok 1 mm použitím 0,03 ml 10% vodného želatinového roztoku (3,0 mg želatiny). Potom se vysuší při 40 °C a opět se nechají projít sítem. Takto získané granule se smíchají s 2,0 mg stearátu hořečnatého a vylisují se. Výsledné jádro tablety se potáhne cukerným potahem suspenze sacharosy, oxidu titaničitého, talku a arabské gumy ve vodě. Tableta potažená potahem se vyleští včelím voskem. Získá se tak potahovaná tableta.
150
Preparační příklad 3
1) sloučenina z příkladu 16-1 10,0 mg
2) laktosa 70,0 mg
3) kukuřičný škrob 50,0 mg
4) rozpustný škrob 7,0 mg
5) stearát hořečnatý 3,0 mg
10,0 mg sloučeniny z příkladu 16-1 a 3,0 mg stearátu hořečnatého se granuluje 0,07 ml vodného roztoku rozpustného škrobu (7,0 mg rozpustného škrobu). Granule se vysuší a smíchají se se 70,0 mg laktosy a 50,0 mg kukuřičného škrobu. Tato směs se vylisuje. Získají se tablety.
Preparační příklad 4
1) sloučenina z příkladu 18 5,0 mg
2) chlorid sodný 20,0 mg
3) destilovaná voda doplnit do 2 ml
5,0 mg sloučeniny z příkladu 18 a 20,0 mg chloridu sodného se rozpustí v destilované vodě. Vody se přidá tolik, aby celkový objem byl 2 ml. Tento roztok se zfiltruje a naplní se do 2ml ampulek za sterilních podmínek. Po sterilizování ampule se ampule zataví. Získá se tak roztok pro injekci.
Experimentální příklad 1
Genetické postupy byly prováděny podle způsobu popsaného v Molecular Cloning, publikovaného Cold Spring Harbor Laboratory, 1989, nebo podle způsobu popsaného v připojeném protokolu reakčního činidla.
·» fc···
151
1) Klonování lidského adenosinového A3 receptoru
Klonování genu adenosinového A3 receptoru bylo prováděno z cDNA lidského mozku způsobem PCR. PCR reakce byla prováděna zařízením DNA thermal cycler 480 (Perkin Elmer) použitím 1 ng mozkové cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) jako templátu, přidáním 50 pmolů každého primerů
5-CGCCTCTAGACAAGATGCCAACAACAGCACTGC-3' (sekv. id. č. 1) a 5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' (sekv. id. č. 2) vyrobených odkazem na základní sekvenci genu adenosinového A3 receptoru popsaného Salvátorem a spol. (Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90, 10365 až 10369) a použitím sestavy Takara LA PCR Kit Ver.2 (Takara Shuzo) (reakční podmínky: 35 cyklů 1 minuta při 95 °C, 1 minuta při 66 °C, 2 minuty při 75 °C). Výsledný PCR produkt byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu. Byl isolován DNA fragment o velikosti 1000 nukleotidů. Potom byl gen adenosinového A3 receptoru klonován použitím sestavy Originál TA Cloning Kit (Funakoshi).
Potom byl výsledný plasmid rozštěpen restrikčním enzymem Xbal (Takara Shuzo), nechán zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo) na fragmenty se zarovnaným koncem a dále rozštěpen působením Sall (Takara Shuzo), takže se získají fragmenty genu adenosinového A3 receptoru.
2) Příprava plasmidu pro exprimování lidského adenosinového A3 receptoru
SRa promotor odvozený od pTB1411, popsaný v japonském patentovém spisu A 5-076385, byl rozštěpen působením Bglll (Takara Shuzo), zarovnán na koncích a ligován na EcoRI (Takara Shuzo) rozštěpený pCI vektor (Promega) pomocí sestavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Vyrobí se tak pCI-SRa. Dále se tento pCI-SRa rozštěpí působením Clal (Takara Shuzo) a nechá se zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo), aby se zarovnaly konce. Vedle toho se pGFP-C1 (Toyobo) rozštěpí působením Bsu36l (Daiichi Pure Chemicals), nechá se zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo) na zarovnané konce a získá se tak DNA fragment o
152
·· ··· ·· · ··· velikosti 1630 nukleotidů. Oba se ligují pomocí sestavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Příslušné buňky Escherichia coli JM109 se transformují a získá se tak plasmid pMSRaneo.
Potom se pMSRaneo rozštěpí působením EcoRI (Takara Shuzo), nechá se zreagovat s T4 DNA polymerasou (Takara Shuzo) na zarovnané konce, dále se rozštěpí působením Sall (Takara Shuzo) a získá se tak DNA fragment o velikosti 5400 nukleotidů. Získaný DNA fragment a fragmenty genu adenosinového A3 receptoru získané shora pod ad 1) se smíchají a ligují se pomocí sestavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Příslušné buňky Escherichia coli JM109 (Takara Shuzo) se transformují a získá se tak plasmid pA3SRa.
3) Zavedení plasmidu pro exprimování lidského adenosinového A3 receptoru do CHO (dhfr-) buněk a exprese
CHO (dhfr-) buňky získané kultivováním na mediu Ham F12 (Nihonseiyaku) obsahujícím 10% hovězí plodové sérum (Lifetec Oriental) v 750ml baňce pro tkáňovou kulturu (Vecton Dickinson) se odloupnou působením 0,5 g/l trypsinu - 0,2 g/l EDTA (Lifetec Oriental), potom se buňky promyjí PBS (Lifetec Oriental) a odstředují (1000 otáček za minutu, 5 minut) po suspendování v PBS.
DNA se potom zavede do buněk použitím genového pulseru (BioRad) za následujících podmínek. 8.106 buněk a 10 μς plasmidu pA3SRa pro exprimování lidského adenosinového As receptoru se přidá do 0,4cm kyvety s mezerou a provede se elektroporace s 0,8 ml objemu při napětí 0,25 kV a kapacitanci 960 μΡ. Potom se buňky přenesou do media Ham F12 obsahujícího 10% plodové hovězí sérum, kutlivují se 24 hodin, buňky se opět odloupnou a ostřeďují, potom se suspendují v mediu Ham F12 obsahujcím 10% plodové hovězí sérum, ke kterému se přidá Geneticin (Lifetec Oriental) v množství 500 μg/ml, zředí se na množství 104 buněk/ml, vysejí se na desku s 96 jamkami (Becton Dickinson) a získá se tak kmen rezistentní na Geneticin.
153 • · ···· ·· * ·· · φ
• · · ·· ····
Potom se výsledný kmen rezistentní na Geneticin kultivuje na desce o 24 jamkách (Becton Dickinson), a pak se mezi rezistentními kmeny vybere buňka, která exprimuje adenosinový A3 receptor. To znamená, že se reakce provádí v testovacím pufru I (HBSS (Wako Pure Chemicals) obsahujícím 0,1 % BSA, 0,25 mM PMSF, 1 pg/ml pepstatinu a 20 pg/ml leupeptinu) 1 hodinu, promyje se testovacím pufrem I, γ-počítačem se změří radioaktivita a vybere se buňka, na které je specificky navázán ligand, kmen AsAr/CHO.
4) Příprava buněčné membránové frakce buňky pro exprimování adenosinového As receptoru
Když byl získán ve shora uvedeném bodu ad 3) kmen A3AR/CHO, byl tento kmen dva dny kultivován v mediu Ham F12 obsahujícím 10% plodové hovězí sérum, buňky se odloupnou působením PBS obsahujícím 0,02 % EDTA, buňky se isolují odstředováním, suspendují se v testovacím pufru II (50mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,5), 1 mM EDTA, 10mM chlorid hořečnatý, 0,25mM PMSF, 1 pg/ml pepstatinu, 20 pg/ml leupeptinu) a buňky se lyžují jejich trojnásobným zpracováním v polytronovém homogenizátoru (Model PT-3000, KINEMATICA AG) při 20 000 otáčkách za minutu po dobu 20 vteřin. Když byly buňky rozemlety, byly odstřeďovány 10 minut při 20 000 otáčkách za minutu. Získá se supernatant obsahující membránovou frakci. Tento supernatant se odstředuje superodstředivkou (Model L8-70M, rotor 70Ti, Beckmann) jednu hodinu při 30 000 otáčkách za minutu. Získají se sraženiny, které obsahují membránovou frakci.
Potom se sraženiny suspendují v testovacím pufru II, který obsahuje 2 jednotky/ml adenosinové deaminasy (Boehringer Mannheim), 30 minut se zpracovávají při 30 °C a potom se opět odstředují, jak shora popsáno, aby se získaly sraženiny obsahující membránovou frakci.
• ·
154
5) Test navázání adenosinového A3 receptorů
Na mikrodesku s 96 jamkami se do testovacího pufru II, který obsahuje 100 pg/ml membránové frakce získané ve shora uvedeném bodu ad 4) a různé koncentrace testovaných sloučenin přidá ^Hj-NECA jako ligand tak, aby koncentrace ligandů byla 10 nM. Následuje reakce za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se membránová frakce přenese do unifíltru GF/C (Packard) zfiltrováním reakčního roztoku použitím zařízení Cell Harvester (Packard) a třikrát se promyje 50mM ochlazeným Tris pufrem (pH 7,5). Když se filtr vysuší, přidá se k filtru Microscint 0 (Packard), změří se radioaktivita zařízením Top Count (Packard) a koncentrace (IC50) testované sloučeniny nutná pro snížení množství navázání [3H]-NECA na membránovou frakci o 50 % se vypočte pomocí počítačového programu PRISM 2.01 (Graphpad Software).
Jako výsledek byla získána hodnota 11,6 nM jako IC50 hodnota sloučeniny z příkladu 1. Lze vidět, že sloučenina obecného vzorce I má vynikající afinitu na adenosinový A3 receptor.
Experimentální příklad 2
Genetické manipulace, které jsou popsány níže, byly prováděny podle způsobu popsaného v knize (Maniatis a spol: Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) nebo způsobem, který je popsán v protokolu připojeném k tomuto reakčnímu činidlu.
1) Klonování genu lidské p38 MAP kinasy a příprava rekombinantního baculoviru
Klonování genu lidské p38 MAP kinasy se provádí PCR způsobem použitím sestavy primeru P38-U:
5-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGG CCCACGTTCTACC-3’ (sekv. id. č. 3) a PAG-L:
155
ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT (sekv. id. č. 4) vyrobených odkazem na základní sekvenci p38 MAP kinasového genu popsaného Hanem a spol. (Science 1994, 265(5173), 808 až 811.) a použitím ledvinové cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) jako templátu.
PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím zařízení Ampliwax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). Jako dolní míchaný roztok byly smíchány 2 μΙ 10xLA PCR pufru, 3 μΙ 2,5mM dNTP roztoku, po 2,5 μΙ 12,5μΜ roztoku každého primerů a 10 μΙ sterilní destilované vody. Jako homí míchaný roztok byl smíchán 1 μΙ lidské srdeční cDNA (1 ng/ml) jako templát, 3 μΙ 10xLA PCR pufru, 1 μΙ 2,5mM roztoku dNTP, 0,5 μΙ TaKaRa LA Taq DNA polymerásy (Takara Shuzo) a 24,5 μΙ sterilní destilované vody. Jeden Ampliwax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) byl přidán do připraveného dolního míchaného roztoku pro zpracování při 70 °C po dobu 5 minut a 5 minut v ledu a potom byl přidán homí míchaný roztok, aby se připravil reakční roztok pro PCR. Zkumavka obsahující reakční roztok byla vložena do thermálního cykleru (Perkin Elmer), kde byla zpracovávána 2 minuty při 95 °C. Potom, po 35 opakováních cyklu 15 vteřin při 95 °C a 2 minuty při 68 °C bylo provedeno zpracování při 72 °C po dobu 8 minut. Výsledný PCR produkt byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu byl isolován DNA fragment o velikosti 1100 nukleotidů obsahující gen p38 MAP kinasy. Po jeho vložení do vektoru pT7Blue-T (Takara Shuzo) byl vyroben plasmid pHP38.
Xhol-Kpnl fragment plasmidu pFASTBACI (CIBCOBRL) o velikosti 4800 nukleotidů a Xhol-Kpn fragment shora uvedeného plasmidu pHP38 o velikosti 1100 nukleotidů se ligují. Vyrobí se tak plasmid pFBHP38.
Plasmid pFBHP38 a baculovirový expresní systém BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCOBRL) byly použity pro přípravu rekombinantního zásobního baculoviru BAC-HP38.
156
2) Klonování lidského MKK3 genu a příprava rekombinantního baculoviru
Klonování lidského MKK3 genu bylo prováděno PCR způsobem použitím sestavy primerů MKK-U:
5'-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCG CACCCAA-3' (sekv. id. č. 5) a MKK-L:
5'-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3' (sekv. id. č. 6) odkazem na základní sekvenci genu MKK3 popsanou Derijardem B. a spol.: Sdence 1995, 267 (5198), 682 až 685 a použitím ledvinové cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA).
PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím zařízení AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). Jako dolní míchaný roztok byly smíchány 2 μΙ 10xLA PCR pufru, 3 μΙ 2,5mM dNTP roztoku, po 2,5 μΙ 12,5μΜ roztoku každého primeru a 10 μΙ sterilní destilované vody. Jako horní míchaný roztok byl smíchán 1 μΙ lidské ledvinové cDNA (1 ng/ml), 3 μΙ 10xLA PCR pufru, 1 μΙ 2,5mM roztoku dNTP, 0,5 μΙ TaKaRa LA taq DNA polymerasy (Takara Shuzo) a 24,5 μΙ sterilní destilované vody. Jeden AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) byl přidán do připraveného dolního míchaného roztoku pro zpracování při 70 °C po dobu 5 minut a 5 minut v ledu a potom byl přidán horní míchaný roztok, aby se připravil reakční roztok pro PCR. Zkumavka obsahující reakční roztok byla vložena do thermálního cykleru (Perkin Elmer), kde byla zpracovávána 2 minuty při 95 °C. Potom, po 35 opakováních cyklu 15 vteřin při 95 °C a 2 minuty při 68 °C bylo provedeno zpracování při 72 °C po dobu 8 minut. Výsledný PCR produkt byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu byl isolován DNA fragment o velikosti 1000 nukleotidů obsahující gen MKK3. Po jeho vložení do vektoru pT7Blue-T (Takara Shuzo) byl vyroben plasmid pHMKK3.
Aby se mutoval MKK3 do konstitutivně aktivní formy (od Ser ke Glu v poloze 189, od Thr ke Glu v poloze 193) použije se sestava primerů SER-U: 5'-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3' (sekv. id. č. 7) a SER-L:
157
5'-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3' (sekv. id. č. 8) pro zavedení mutace sestavou QuickChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene). Získá se tak pcaMKK3.
EcoRI-Xbal fragment plasmidu pFASTBACI (CIBCOBRL) o velikosti 4800 nukleotidů a EcoRI-Xbal fragment shora uvedeného plasmidu pcaMKK 3 o velikosti 1000 nukleotidů se ligují tak, že se vyrobí plasmid pFBcaMKK3.
Plasmid pFBcaMKK3 a baculovirový expresní systém BAC-TO-BAC (GIBCOBRL) byly použity pro přípravu rekombinantní baculovirové zásoby BAC-caMKK3.
3) Příprava aktivní formy p38 MAP kinasy
Buňky Sf-21 byly vysety do 100 ml Sf-900ll SFM media (GIBCOBRL) v množství 1.106 buněk/ml a kultivují se 24 hodin při 27 °C. Po přidání 0,2 ml virové zásoby BAC-HP38 rekombinantního baculoviru a BAC-caMKK3 se dále provádí kultivace po dobu 48 hodin. Po oddělení buněk od kultivačního roztoku odstřeďováním (3000 otáček za minutu, 10 minut) se buňky dvakrát promyjí PBS. Buňky se suspendují v 10 ml lyzovacího pufru (25mM HEPES (pH 7,5), 1% Triton X, 130mM NaCI, 1mM EDTA, 1mM DTT, 25mM β-glycerofosfát, 20mM leupeptin, 1mM APMSF, 1mM orthovanadičnan sodný) a lyžují se dvojím zpracováním s homogenizátorem (POLYTRON) při 20 000 otáčkách za minutu po dobu 2 minut. Použitím gelu Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Eastman Chemical) ze supematantu získaného odtředováním (40 000 otáček za minutu, 45 minut) se vyčistí aktivní forma p38 MAP kinasy.
4) Měření inhibiční aktivity p38 MAP kinasy
2,5 μΙ testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO se přidá ke 37,5 μΙ reakčního roztoku (25mM HEPES (pH 7,5), 10mM octan hořečnatý) obsahujícímu 260 ng aktivní formy p38 MAP kinasy a 1 μg myelinového základního proteinu, který se uchovává 5
158
minut při 30 °C. Reakce se iniciuje přidáním 10 μΙ roztoku ATP (2,5μΜ ATP, 0,1 pCi [g-32P]ATP). Reakce byla prováděna 60 minut při 30 °C. Reakce byla zastavena přidáním 50 μΙ 20% roztoku TCA. Reakční roztok se nechá stát 20 minut při 0 °C, kyselá nerozpustná frakce se přenese na GF/C filtr (Packard Japan) použitím zařízení Cell Harvester (Packard Japan) a promyje se 250mM kyselinou fosforečnou. Po 60 minutách sušení při 45 °C se přidá 40 μΜ Microscintu 0 (Packard Japan) a zařízením TopCount (Packard Japan) se změří radioaktivita. Koncentrace (hodnota IC50) nutná pro inhibování příjmu 32P do kyselé nerozpustné frakce o 50 % se vypočte programem PRISM 2.01 (Graphpad Software).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7
příklad č. ICsoÍpM)
1 0,43
2 0,063
3 0,023
4 0,020
5 0,029
6 0,023
Z tohoto je vidět, že sloučenina obecného vzorce I má aktivitu inhibovat p38 MAP kinasu.
Experimentální příklad 3
Měření aktivity inhibování produkce TNF-a
159
Po kultivování buněk THP-1 na mediu PRMI 1640 (vyrobeno Life Technologies, lne.) obsahujícím 1% neaktivovaného plodového hovězího sera (vyrobeno Life Technologies, lne., USA) a 10mM HEPES (pH 7,5) se vysejí na desku o 96 jamkách v množství 1.105 buněk na jamku. K nim se přidá 1 μΙ testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Po jednohodinové inkubaci v CO2 inkubátoru při 37 °C se přidá LPS (Wako Pure Chemicals) na konečnou koncentraci 5 μg/ml. Po čtyřhodinové inkubaci v CO2 inkubátoru při 37 °C se odstřeďováním získá supematant. Koncentrace TNF-α v supematantu se změří testem ELISA (R&D System, Quantikine Kit). Koncentrace (hodnota IC50) nutná pro inhibování produkce TNF-α o 50 % byla vypočtena programem PRIMS 2.01 (Graphed Software).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8
příklad č. ICfio(iiM)
3 0,026
4 0,014
5 0,020
6 0,140
Z tohoto lze vidět, že sloučenina obecného vzorce I má aktivitu inhibovat produkci TNF-a.
Průmyslová aplikovatelnost
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl má vynikající antagonismus na adenosinový A3 receptor a může se používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A3 receptorem. Dále pak sloučenina obec• · · * · · » · · · • · t»»t
160 něho vzorce I nebo její sůl vykazuje také vynikající aktivitu inhibovat p38 MAP kinasu a aktivitu inhibovat TNF-α a může se tedy používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s p38 MAP kinasou a onemocnění souvisejících s TNF-a.

Claims (46)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Popřípadě N-oxidovaná sloučenina obecného vzorce I
    ΝΐοΟΊ- SSor '· · * ·· · · · · · · (I), v němž R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminoskupinu, která popřípadě má substituenty nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituent, nebo acylovou skupinu) a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, v němž Z znamená dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která znamená sloučeninu obecného vzorce • · • · • · · · · • · · · · ·
    162 v němž n znamená číslo 0 nebo 1 a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 3, v níž R1 znamená
    i) atom vodíku, ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku [tyto skupiny mohou mít substituenty vybrané ze skupiny (skupina substituentů A) sestávající z oxoskupiny, atomu halogenu, alkylendioxoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, kyanové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenované alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxy-alkenyl(se 2 až 6 atomy uhlíku)ové skupiny, popřípadě halogenované alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenované cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyl-alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupiny, hydroxylové skupiny, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, merkaptoskupiny, popřípadě halogenované alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylthioskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, monoarylaminové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, diaryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)aminové skupiny, formylové skupiny, karboxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aralkyl(se 7 až 16 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aryloxy(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 16 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, 5- nebo 6-členné heterocyklické karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, thiokarb• ·
    163 amoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbamoylové skupiny, 5- nebo 6-členné heterocyklické karbamoylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, formylaminové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminové skupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbonylaminové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylaminové skupiny, alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylaminové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhiíku)-karbonyloxyskupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonyloxyskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupiny, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-karbamoyloxyskupiny, nikotinoyloxyskupiny, 5- až 7-členné nasycené cyklické aminové skupiny, která má popřípadě 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku (tato cyklická aminová skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny, 5- až 10-členné aromatické hetrocyklické skupiny a oxoskupiny), 5- až 10-členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, sulfoskupiny, sulfamoylové skupiny, sulfinamoylové skupiny a sulfenamoylové skupiny], iii) 5- až 14-člennou heterocyklickóu skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybraných z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, které popřípadě mají substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, iv) acylovou skupinu obecného vzorce: -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 nebo -SO2-R7, v nichž R5 znamená 1) atom vo·· ·· • · « ·
    164 díku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, R® znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R7 znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 2) heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A),
    v) aminovou skupinu (tato skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 2) heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, 3) acylovou skupinu, jak je definována pod ad iv), a 4) alkylidenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A), nebo vi) 5- až 7-člennou nearomatickou cyklickou aminovou skupinu popřípadě obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle jednoho atomu dusíku a atomů uhlíku (tato cyklická aminová skupina může mít substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbonylovou skupinu, 5- až 10-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu a oxoskupinu),
    165 • » · ··*
    R2 znamená 1) monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 2) 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,
    R3 znamená 1) atom vodíku, 2) pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo SO2,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo SO2 nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená 1) atom vodíku, 2) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A, nebo 3) acylovou skupinu jak je definována podle ad iv),
    Z znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty vybrané ze skupiny substituentů A.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substi·* ···· ··
    166 tuovanou substituenty vybranými z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku).
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku).
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, v němž R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku.
    167
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, v němž R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která popřípadě má substituenty.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, v němž R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, v němž X znamená popřípadě zoxidovaný atom síry.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, v němž X znamená atom síry.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, v němž Y znamená atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená jak je definováno v nároku 1).
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, v němž Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku).
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, v němž Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, v němž Z znamená nižší alkylenovou skupinu, která popřípadě má substituenty.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, v němž Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě sub168 ·· · ··· ·· · ·· · · • · · · · · · ···· ·· · ·· ··· ·· ···· stituovanou alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a atomem halogenu, nebo iii) aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 3) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),
    R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,
    R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X znamená atom síry,
    Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), a
    Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo vazbu.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená aminovou skupinu, která popřípadě má 1 nebo 2 acylové skupiny obecného vzorce -(C=O)-R5 (kde R5 znamená 1) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 2) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku),
    R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- až 14-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy
    169 jednoho nebo dvou druhů vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku vedle atomů uhlíku,
    R3 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X znamená atom síry,
    Y znamená atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,
    Z znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě má oxoskupinu.
  22. 22. N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid,
    N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid,
    N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,
    N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyfenyl)propionamid,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-fenylbutyramid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,
    N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,
    N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    170
    N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,
    N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,
    N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,
    N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,
    N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin, N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,
    N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljamin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyrídyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,
    1 · ·
    171
    N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljamin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenyipropyl)amin,
    N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,
    N-(4-fluorbenzyl)-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin nebo jejich soli.
  23. 23. Proléčivo sloučeniny podle nároku 1.
  24. 24. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VII v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce Vlil
    R1-CSNH2 (Vlil), v němž R1 znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí, táže se získá sloučenina obecného vzorce la v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl,
    172 nebo ii) sloučenina obecného vzorce X
    Hal (X), v němž Hal znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
    R2-Z-YH (XI), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce lb (lb), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, nebo iii) sloučenina obecného vzorce XVII (XVII), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XVIII
    R2-ZL (XVIII)
    173 v němž L znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce lc (lc), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, nebo iv) sloučenina obecného vzorce I (I), v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl se nechá zreagovat s perkyselinou, peroxidem vodíku nebo alkylperoxidem, takže se získá sloučenina obecného vzorce Id v němž každý symbol znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl.
  25. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její proléčivo.
  26. 26. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t i m, že znamená antagonistu adenosinového A3 receptoru.
    174 fc · · fcfc 4
  27. 27. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění souvisejících s adenosinovým A3 receptorem.
  28. 28. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení astma nebo alergických onemocnění.
  29. 29. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení mozkového edému, cerebrovaskulámího onemocnění nebo poranění hlavy.
  30. 30. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro inhibování p38 MAP kinasy.
  31. 31. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená činidlo inhibující produkci TNF-a.
  32. 32. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění vyvolaných cytokinem.
  33. 33. Prostředek podle nároku 25, vyznačující s e t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace.
    175
  34. 34. ZpůsobantagonizováníadenosinovéhoreceptoruA3, vyznačující se t í m, že se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
    N^i v němž
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl nebo její proléčivo.
  35. 35. Způsob inhibování p38 mAP kinasy, vyznačující se tím, že se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I
    176
    O), v němž
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl nebo její proléčivo.
  36. 36. Způsob inhibování produkce TNF-α, vyznačující se tím, že se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž (I),
    177 ··· · · ····
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl nebo její proléčivo.
  37. 37. Způsob předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulceratitvní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy, Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace, vyznačující se tím, že se savcům podává efektivní množství popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I • · · ·
    178 v němž
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její sůl nebo její proléčivo.
  38. 38. Použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž (I), • · · • · · ·
    179
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro antagonizování adenosinového A3 receptoru.
  39. 39. Použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, • · ··· · · · * · ·
    180
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro inhibování p38 MAP kinasy.
  40. 40. Použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, • * ·< 4 · · ··· · * ····
    181 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro inhibování TNF-a produkce.
  41. 41. Použití popřípadě N-oxidované sloučeniny obecného vzorce I v němž
    R1 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, heterocyklickou skupinu, která popřípadě má substituenty, aminovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu,
    R2 znamená aromatickou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    R3 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty,
    X znamená atom kyslíku nebo popřípadě zoxidovaný atom síry,
    Y znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR4 (v němž R4 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo acylovou skupinu), a
    Z znamená vazbu nebo dvojvaznou acyklickou uhlovodíkovou skupinu, která popřípadě má substituenty, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro předcházení nebo léčení astma, alergických onemocnění, zánětu, Addisonovy nemoci, autoimunitní hemolytické anémie, Crohnova onemocnění, psoriázy, reumatismu, cerebrální hemoragie, mozkového infarktu, poranění hlavy, poranění páteře, mozkového edému, roztroušené sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, diabetů, artritidy, otravy krve, Crohnova onemocnění, ulcerativní kolitidy, chronické pneumonie, silikózy, pulmonární sarkoidózy, pulmonární tuberkulózy, kachexie, arteriosklerózy,
    182
    Creutzfeldt-Jakobova onemocnění, virové infekce, atopické dermatitidy, systémové lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitidy, angíny, srdečního infarktu, městnavého selhání srdce, hepatitidy, transplantace, hypotenze z dialýzy nebo roztroušené intravaskulámí koagulace.
  42. 42. N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin nebo jejich soli.
  43. 43. N-[4-[2-ethyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid nebo jeho sůl.
  44. 44. N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin nebo jeho sůl.
  45. 45. N-[4-[4-(3-Methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin nebo jeho sůl.
  46. 46. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 42 nebo její proléčivo.
CZ20013805A 1999-04-23 2000-04-20 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití CZ300709B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11668699 1999-04-23
JP22465099 1999-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013805A3 true CZ20013805A3 (cs) 2002-04-17
CZ300709B6 CZ300709B6 (cs) 2009-07-22

Family

ID=26454974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013805A CZ300709B6 (cs) 1999-04-23 2000-04-20 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7101899B1 (cs)
EP (1) EP1180518B1 (cs)
KR (2) KR100558123B1 (cs)
CN (1) CN1156471C (cs)
AU (1) AU765473B2 (cs)
BR (1) BR0009952A (cs)
CA (1) CA2370264A1 (cs)
CZ (1) CZ300709B6 (cs)
DE (1) DE60033028T2 (cs)
DK (1) DK1180518T3 (cs)
ES (1) ES2275500T3 (cs)
HK (1) HK1044338B (cs)
HU (1) HUP0203766A3 (cs)
IL (1) IL146105A (cs)
MX (1) MXPA01010675A (cs)
MY (1) MY126736A (cs)
NO (1) NO320588B1 (cs)
NZ (1) NZ515215A (cs)
PL (1) PL351148A1 (cs)
PT (1) PT1180518E (cs)
RU (1) RU2237062C2 (cs)
SI (1) SI1180518T1 (cs)
SK (1) SK286666B6 (cs)
WO (1) WO2000064894A1 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU765473B2 (en) * 1999-04-23 2003-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AU7922900A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Novartis Ag Thiazole and imidazo (4,5-b) pyridine compounds and their pharmaceutical use
AU2001244618A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
CA2431171A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
EP1354603A1 (en) * 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
WO2002062792A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur de jnk
AU2002342878A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
US6969723B2 (en) * 2001-05-31 2005-11-29 Sanofi - Aventis Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
CA2450400A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
US7473695B2 (en) 2001-10-22 2009-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-imidazolin-2-one compounds
MXPA04003729A (es) * 2001-10-22 2004-07-23 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de 4-imidazolin-2-ona.
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
JP2005538975A (ja) * 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
AU2003247959B2 (en) * 2002-07-09 2010-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
KR20050033653A (ko) * 2002-08-23 2005-04-12 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｈｃｖ 감염의 치료 또는 예방에 유용한 피리딜 치환 헤테로사이클
AR044519A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
US7326790B2 (en) 2003-05-02 2008-02-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Diphenylisoxazole compounds and hydro isomers thereof
US7410979B2 (en) 2003-11-19 2008-08-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synergistically effective combinations of dihaloacetamide compounds and interferon or ribavirin against HCV infections
EP1700856B1 (en) * 2003-12-26 2015-11-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
US7514434B2 (en) 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
JP2007223903A (ja) * 2004-07-09 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 新規な固体分散体およびその製造方法
ATE542817T1 (de) * 2004-11-10 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung und deren pharmazeutische verwendung
JP2008540425A (ja) 2005-05-02 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝可能部分を含む複素環式抗ウイルス性化合物およびその使用
KR100848205B1 (ko) * 2005-06-20 2008-07-24 주식회사 동부하이텍 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US7494519B2 (en) * 2005-07-28 2009-02-24 3M Innovative Properties Company Abrasive agglomerate polishing method
PT1921077T (pt) 2005-08-02 2017-10-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Agente para tratar e/ou prevenir distúrbio do sono
WO2007022415A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
RU2008112691A (ru) * 2005-10-03 2009-10-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение
JP5324785B2 (ja) 2005-10-28 2013-10-23 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物及びその用途
EP1985283A4 (en) * 2006-01-18 2011-08-03 Next21 Kk GELPENDING COMPOSITION FOR USE IN MEDICINE, APPARATUS FOR THE APPLICATION OF THE COMPOSITION, AND MEDICAMENT-RELATED TAX CARRIER
CA2655999A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Treating agent of inflammatory bowel disease
CN101528158B (zh) * 2006-08-21 2011-10-05 21世纪国际新技术株式会社 骨模型、骨填充材以及骨填充材的制造方法
CN101610754A (zh) * 2007-02-16 2009-12-23 Aska制药株式会社 含有微粒油性混悬液的药物组合物
JP5328643B2 (ja) 2007-04-20 2013-10-30 大同化成工業株式会社 新規乾式固体分散体用基剤、該基剤を含有する固体分散体及び該分散体を含有する組成物
EP2198710A1 (de) * 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
EP2540286A4 (en) 2010-02-26 2015-05-27 Nisshin Kasei Co Ltd HARD CAPSULE AND METHOD OF PRODUCING THE SAME
EP2902014B1 (en) 2012-09-26 2019-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing solid particles
CN103288817A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 天津理工大学 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用
ES2578363B1 (es) 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina
KR101851972B1 (ko) 2015-10-21 2018-06-11 주식회사 제이아이바이오팜 청호, 구절초, 애엽, 인진호, 괴각, 대계, 및 목향을 포함하는 한약 추출물이 함유된 탈모개선 및 탈모방지용 복합조성물 및 그 제조방법
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
EP3238711B1 (en) 2016-04-26 2023-07-12 Mitsubishi Chemical Corporation Base for solid dispersion, production method for solid dispersion using same, and solid dispersion
ES2676535B1 (es) 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina
CN108017584B (zh) * 2017-06-20 2021-03-23 南开大学 A3腺苷受体的小分子拮抗剂
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
NZ762856A (en) 2017-10-05 2020-07-31 Fulcrum Therapeutics Inc P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3486009T2 (de) 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
JPH0570446A (ja) 1991-09-13 1993-03-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ−チアゾリルスルホンアミド誘導体
EA001203B1 (ru) * 1995-10-06 2000-12-25 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные имидазолы, обладающие антиканцерогенной и цитокин-ингибирующей активностью
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
GB9713726D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
JPH11193281A (ja) 1997-10-27 1999-07-21 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３受容体拮抗剤およびチアゾール化合物
AU765473B2 (en) * 1999-04-23 2003-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
CA2450400A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HK1044338B (zh) 2007-06-29
NZ515215A (en) 2003-07-25
NO20015156L (no) 2001-12-18
IL146105A0 (en) 2002-07-25
CN1353710A (zh) 2002-06-12
KR100558123B1 (ko) 2006-03-07
RU2237062C2 (ru) 2004-09-27
BR0009952A (pt) 2002-03-26
SI1180518T1 (sl) 2007-06-30
CN1156471C (zh) 2004-07-07
WO2000064894A1 (fr) 2000-11-02
DE60033028D1 (de) 2007-03-08
DE60033028T2 (de) 2007-11-15
US7276527B2 (en) 2007-10-02
US7101899B1 (en) 2006-09-05
AU3840100A (en) 2000-11-10
EP1180518A4 (en) 2004-09-15
CZ300709B6 (cs) 2009-07-22
ES2275500T3 (es) 2007-06-16
DK1180518T3 (da) 2007-05-21
HUP0203766A3 (en) 2008-01-28
SK286666B6 (sk) 2009-03-05
SK14952001A3 (sk) 2002-04-04
CA2370264A1 (en) 2000-11-02
AU765473B2 (en) 2003-09-18
KR100449215B1 (ko) 2004-09-18
US20090048307A1 (en) 2009-02-19
IL146105A (en) 2005-09-25
NO20015156D0 (no) 2001-10-22
EP1180518A1 (en) 2002-02-20
EP1180518B1 (en) 2007-01-17
PT1180518E (pt) 2007-02-28
MXPA01010675A (es) 2002-06-04
KR20010111314A (ko) 2001-12-17
MY126736A (en) 2006-10-31
US20060135566A1 (en) 2006-06-22
KR20020059453A (ko) 2002-07-12
HUP0203766A2 (hu) 2003-03-28
HK1044338A1 (en) 2002-10-18
PL351148A1 (en) 2003-03-24
NO320588B1 (no) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100558123B1 (ko) 5-피리딜-1,3-아졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
US6962933B1 (en) Method for inhibiting p38 MAP kinase or TNF-α production using a 1,3-thiazole
EP1848714B1 (en) Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
JPH11193281A (ja) アデノシンａ３受容体拮抗剤およびチアゾール化合物
WO2003062233A1 (fr) Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
KR20170018100A (ko) 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제
US20160194311A1 (en) Substituted nicotinamide derivatives as kinase inhibitors
WO2002062792A9 (en) Jnk inhibitor
WO2001074811A2 (en) Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
CZ228892A3 (en) Thiourea derivative and pharmaceutical preparation comprising thereof
JP2001114690A (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
JP3333774B2 (ja) ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
JP4310079B2 (ja) ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
JPH07330777A (ja) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
TWI220900B (en) 5-pyridyl-1,3-azole compounds, their production and use
AU2010338111A1 (en) Novel (heterocycle/tetrahydropyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone and (heterocycle/dihydropyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
ZA200108996B (en) 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof.
WO2000044756A1 (fr) Composes de thiazolopyrimidine, et methodes de preparation et d&#39;utilisation correspondantes
JP2000281685A (ja) チアゾロピリミジン化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000420