CN1156471C - 5-吡啶基-1,3-唑系化合物、它们的制备方法及用途 - Google Patents

5-吡啶基-1,3-唑系化合物、它们的制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

由通式(I)代表的可选N-氧化的化合物或其盐，由于具有优异的腺苷A3受体拮抗作用，它们可用作与腺苷A3受体有关的疾病的预防剂或治疗剂，式中R1代表氢、烃基、杂环、氨基或酰基；R2代表芳族基团；R3代表氢、吡啶基或芳族烃基；X代表氧或可选被氧化的硫；Y代表一条键、氧、可选被氧化的硫或NR4(其中R4代表氢、烃基、或酰基)；Z代表一条键或二价链状烃基。而且，化合物(I)或其盐表现优异的抑制p38MAP激酶和抑制TNF-α的作用，因此还可用作与p38 MAP激酶或TNF-α有关的疾病的预防剂或治疗剂。

Description

5-吡啶基-1，3-唑系化合物、它们的 制备方法及用途
                        技术领域
本发明涉及新颖的5-吡啶基-1，3-唑系化合物，它们具有优异的医疗作用，特别是腺苷A3受体拮抗活性、p38 MAP激酶抑制作用、TNF-α产生抑制作用等，还涉及它们的制备方法、药物组合物等等。
                        背景技术
腺苷受体亚型已知有A1、A2a、A2b和A3。腺苷对哮喘患者表现出气管缩窄作用，另一方面，治疗哮喘的药物茶碱表现腺苷拮抗作用。另外，最近已经显示大鼠A3受体的活化导致肥大细胞脱粒(《生物化学杂志》vol.268，16887-16890，1993)，A3受体存在于外周血液中的嗜曙红细胞上，它的刺激作用激活磷脂酶C(PLC)，增加细胞内钙浓度(《血液》vol.88，3569-3574，1996)。
另外，细胞活素、例如TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-1(白介素-1)等是由各种细胞、例如单核细胞或巨噬细胞响应于感染和其他细胞应激反应而产生的生物物质(Koj，A.《生物化学与生物物理学学报》1317，84-94(1996))。尽管当适量存在时这些细胞活素在免疫应答中扮演重要角色，但人们认为过度产生是与各种炎性疾病有关的(Dinarello，C.A.《免疫学流行观点》3，941-948(1991))。作为MAP激酶同系物而被克隆的p38 MAP激酶与控制这些细胞活素的产生和控制与受体偶联的信号转导系统有关，并且存在着通过抑制p38 MAP激酶而成为治疗炎性疾病的药物的可能性(Stein，B.，Anderson，D.《医药化学年报》Bristol，J.A.编辑，AcademicPress，vol.31，p.289-298，1996)。
迄今，作为对腺苷A3受体表现选择性拮抗作用的化合物，GB-A-2288733和WO 95/11681报道了黄嘌呤衍生物，《医药化学杂志》vol.40，2596-2608，1997报道了下列化合物：
另外，WO 97/33879描述了腺苷A3受体拮抗剂，含有由下式代表的化合物：
Figure C0080854900112
其中R代表氢、氯、溴、氟、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基羧基，
或其盐，更具体地描述了下式化合物：
另外，作为具有p38 MAp激酶抑制作用的化合物，分别在JP-T 7-50317(WO 93/14081)描述了咪唑衍生物，JP-T 9-505055(WO 95/13067)描述了噁唑衍生物。
另一方面，作为噻唑化合物，下列化合物是已知的：
1)由下式代表的1，3-噻唑衍生物：
Figure C0080854900121
其中R1代表环烷基，环状氨基，可选具有1或2个低级烷基、苯基、乙酰基或低级烷氧基羰基乙酰基作为取代基的氨基，可选具有羟基、羧基或低级烷氧基羰基作为取代基的烷基，或可选具有羧基、2-羧基乙烯基或2-羧基-1-丙烯基作为取代基的苯基，R2代表可选具有低级烷基作为取代基的吡啶基，R3代表可选具有低级烷氧基、低级烷基、羟基、卤素或亚甲二氧基作为取代基的苯基，或其盐，它们具有止痛、退热、抗炎、抗溃疡、凝血噁烷A2(TXA2)合成酶抑制和血小板凝结抑制活性(JP-A60-58981)，
2)由下式代表的1，3-噻唑衍生物：
Figure C0080854900122
其中R1代表烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、采用碳作为连接点的杂环基或可选具有取代基的氨基，R2代表可选被烷基取代的吡啶基，R3代表可选具有取代基的苯基，或其盐，它们具有止痛、退热、抗炎、抗溃疡、TXA2合成酶抑制和血小板凝结抑制活性(JP-A 61-10580)，
3)由下式代表的1，3-噻唑衍生物：
其中R1代表烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、采用碳作为连接点的杂环基或可选具有取代基的氨基，R2代表可选被烷基取代的吡啶基，R3代表可选具有取代基的芳基，或其盐，它们具有止痛、退热、抗炎、抗溃疡、TXA2合成酶抑制和血小板凝结抑制活性(USP 4,612,321)，
4)由下式代表的咪唑衍生物：
Figure C0080854900131
它们具有抗癌活性和细胞活素抑制活性，更具体地描述了下列化合物(WO 97/12876)：
Figure C0080854900132
由于还没有发现具有令人满意的活性与效果、安全性、(口服)吸收性、(代谢)稳定性等的腺苷A3拮抗剂、p38 MAP激酶抑制剂和TNF-α产生抑制剂，人们要求研制优异的腺苷A3受体拮抗剂、p38 MAP激酶抑制剂和TNF-α产生抑制剂作为有效预防或治疗与腺苷A3受体有关的疾病、由细胞活素介导的疾病等的药物。
                        发明的公开
本发明人进行了多方面的研究，结果第一次合成了新颖的化合物，它们可以是N-氧化的，是由式(I)代表的：
Figure C0080854900141
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，或其盐(以下有时简称为化合物(I))，该化合物的结构特征在于，由下式代表的环：
Figure C0080854900142
其中X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
该环的5-位被4-吡啶基取代，且还具有一条侧链，在该吡啶基2-位具有芳族基团，发现所得化合物(I)意外地具有优异的药学活性，例如对腺苷A3受体的选择性亲合性与腺苷A3受体拮抗活性、p38 MAP激酶抑制活性等，这些活性是基于特殊的化学结构的，并发现该化合物还具有作为药物的优异的物理性质，例如稳定性等，作为药物是足以令人满意的，本发明是在此基础上完成的。
本发明涉及
(1)由下式代表的可选为N-氧化的化合物：
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
或其盐，
(2)根据(1)的化合物，其中Z是可选具有取代基的二价无环烃基，
(3)根据(1)的化合物，它是由下式代表的化合物：
Figure C0080854900152
其中n代表0或1，其他符号是如(1)所定义的，
或其盐，
(4)根据(1)或(3)的化合物，其中R1代表
(i)氢原子，
(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基(这些基团可以具有选自下组的取代基(取代基A)：氧代、卤原子、C1-3亚烷二氧基、硝基、氰基、可选被卤代的C1-6烷基、可选被卤代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基、可选被卤代的C2-6炔基、可选被卤代的C3-6环烷基、C6-14芳基、可选被卤代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、巯基、可选被卤代的C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C7-16芳烷硫基、氨基、一-C1-6烷基氨基、一-C6-14芳基氨基、二-C1-6烷基氨基、二-C6-14芳基氨基、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C7-16芳烷基羰基、C6-14芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5或6元杂环羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一-C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-14芳基氨基甲酰基、5或6元杂环氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C6-14芳基亚磺酰基、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-14芳基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-14芳基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基、C6-14芳基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、一-C1-6烷基氨甲酰氧基、二-C1-6烷基氨甲酰氧基、C6-14芳基氨甲酰氧基、烟酰氧基、可选地除了含有一个氮原子和各碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元饱和环状氨基(该环状氨基可以具有选自下组的取代基：C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族杂环基和氧代)、含有碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至10元芳族杂环基、磺基、氨磺酰基、氨亚磺酰基和氨次磺酰基)，
(iii)除了含有碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，可选具有选自取代基A的取代基，
(iv)由下式代表的酰基：-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中R5代表①氢原子，②可选具有选自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，可选具有选自取代基A的取代基，R6代表氢原子或C1-6烷基，R7代表①可选具有选自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，可选具有选自取代基A的取代基)，
(v)氨基(该氨基可以具有选自下组的取代基：①可选具有选自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，可选具有选自取代基A的取代基，③如(iv)中所定义的酰基，和④可选具有选自取代基A的取代基的C1-6 1，1-亚烷基)，或
(vi)可选地除了一个氮原子和各碳原子以外还可选含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元非芳族环状氨基(该环状氨基可以具有选自下组的取代基：C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族杂环基和氧代)；
R2代表①可选具有选自取代基A的取代基的C6-14单环或稠合多环芳族烃基，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基，可选具有选自取代基A的取代基；
R3代表①氢原子，②可选具有选自取代基A的取代基的吡啶基，或③可选具有选自取代基A的取代基的C6-14单环或稠合多环芳族烃基；
X代表O、S、SO或SO2；
Y代表一条键、O、S、SO、SO2或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表①氢原子，②可选具有选自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③如(iv)中所定义的酰基)；
Z代表一条键、可选具有选自取代基A的取代基的C1-15亚烷基、C2-16亚烯基或C2-16亚炔基，
(5)根据(1)的化合物，其中R1是可选具有取代基的氨基，
(6)根据(1)的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可选被选自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和卤原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可选具有1或2个由下式代表的酰基的氨基：-(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基)，
(7)根据(1)的化合物，其中R1是可选具有1或2个由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基(其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基)，
(8)根据(1)的化合物，其中R2是可选具有取代基的C6-14芳基，
(9)根据(1)的化合物，其中R2是可选被卤原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基，
(10)根据(1)的化合物，其中R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，
(11)根据(1)的化合物，其中R3是可选具有取代基的C6-14芳基，
(12)根据(1)的化合物，其中R3是可选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(13)根据(1)的化合物，其中X是可选被氧化的硫原子，
(14)根据(1)的化合物，其中X是硫原子，
(15)根据(1)的化合物，其中Y是氧原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4是如(1)中所定义的)，
(16)根据(1)的化合物，其中Y是氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4′(其中R4′代表C1-6烷基)，
(17)根据(1)的化合物，其中Y是O、NH或S，
(18)根据(1)的化合物，其中Z是可选具有取代基的低级亚烷基，
(19)根据(1)的化合物，其中Z是一条键或可选具有氧代的C1-6亚烷基，
(20)根据(1)的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可选被选自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和卤原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可选具有1或2个由下式代表的酰基的氨基：-(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基)；
R2是可选被卤原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基；
R3是可选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；
X是硫原子；
Y是氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4′(其中R4′代表C1-6烷基)；
Z是可选具有氧代或C1-6烷基的C1-6亚烷基或一条键，
(21)根据(1)的化合物，其中R1是可选具有1或2个由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基(其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基)；
R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基；
R3是可选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；
X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一条键或可选具有氧代的C1-6亚烷基，
(22)N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(实施例化合物No.9)，
N-[5-(2-苄氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(实施例化合物No.10)，
N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.13)，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.14)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-2)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-3)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-4)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-6)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-1)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-2)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(实施例化合物No.16-3)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺(实施例化合物No.16-5)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-7)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-8)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-9)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-10)，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-11)，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-12)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-15)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-16)，
N-苄基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-2)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-3)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-4)，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-5)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-6)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-7)，
N-苄基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-8)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-9)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-10)，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-17)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-18)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-19)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.20)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.21-1)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.21-2)，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.21-5)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.21-6)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.25-1)，
N-(4-氟苄基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.25-2)，
或其盐，
(23)根据(1)的化合物的前体药物，
(24)用于制备根据(1)的化合物的方法，该方法包括：
(i)使由下式代表的化合物或其盐：
Figure C0080854900221
其中Hal代表卤原子，其他符号是如(1)所定义的，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
        R1-CSNH2                  (VIII)
其中R1是如(1)所定义的，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中各符号是如(1)所定义的，
或者
(ii)使由下式代表的化合物或其盐：
其中Hal代表卤原子，其他符号是如(1)所定义的，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
        R2-Z-YH                  (XI)
其中各符号是如(1)所定义的，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure C0080854900224
其中各符号是如(1)所定义的，
或者
(iii)使由下式代表的化合物或其盐：
Figure C0080854900231
其中各符号是如(1)所定义的，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
          R2-ZL                    (XVIII)
其中L代表离去基团，其他符号是如(1)所定义的，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中各符号是如(1)所定义的，
或者
(iv)使由下式代表的化合物或其盐：
Figure C0080854900233
其中各符号是如(1)所定义的，
与过氧酸、过氧化氢或烷基氢过氧化物反应，得到由下式代表的化合物或其盐：
其中各符号是如(1)所定义的，
(25)药物组合物，包含根据(1)的化合物或其前体药物，
(26)根据(25)的组合物，它是腺苷A3受体拮抗剂，
(27)根据(25)的组合物，它是用于预防或治疗与腺苷A3受体有关的疾病的药物，
(28)根据(25)的组合物，它是用于预防或治疗哮喘或变应性疾病的药物，
(29)根据(25)的组合物，它是用于预防或治疗脑水肿、脑血管疾病或头部创伤的药物，
(30)根据(25)的组合物，它是用于抑制p38 MAP激酶的药物，
(31)根据(25)的组合物，它是TNF-α产生的抑制剂，
(32)根据(25)的组合物，它是用于预防或治疗由细胞活素介导的疾病的药物，
(33)根据(25)的组合物，它是用于预防或治疗炎症、阿狄森氏病、自体免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、牛皮癣、风湿病、脊柱创伤、脑水肿、多发性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病、关节炎、毒血症、溃疡性结肠炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉样瘤病、肺结核、恶病质、动脉硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特应性皮炎、全身性红斑狼疮、AIDS脑病、脑膜炎、绞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血压或播散性血管内凝血的药物，
(34)用于拮抗腺苷A3受体的方法，包括给哺乳动物服用有效量的由下式代表的可选N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
Figure C0080854900241
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
(35)用于抑制p38 MAP激酶的方法，包括给哺乳动物服用有效量的由下式代表的可选N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
(36)用于抑制TNF-α产生的方法，包括给哺乳动物服用有效量的由下式代表的可选为N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
Figure C0080854900252
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：
NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
(37)用于预防或治疗哮喘、变应性疾病、炎症、阿狄森氏病、自体免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、牛皮癣、风湿病、脊柱创伤、脑水肿、多发性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病、关节炎、毒血症、溃疡性结肠炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉样瘤病、肺结核、恶病质、动脉硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特应性皮炎、全身性红斑狼疮、AIDS脑病、脑膜炎、绞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血压或播散性血管内凝血的方法，包括给哺乳动物服用有效量的由下式代表的可选为N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
Figure C0080854900261
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
(38)由下式代表的可选为N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
用于制备药物的用途，该药物用于拮抗腺苷A3受体，
(39)由下式代表的可选N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，
用于制备药物的用途，该药物用于抑制p38 MAP激酶，
(40)由下式代表的可选N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，用于制备药物的用途，该药物用于抑制TNF-α的产生，和
(41)由下式代表的可选为N-氧化的化合物或其盐或其前体药物：
Figure C0080854900282
其中R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基，
R2代表可选具有取代基的芳族基团，
R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基，
X代表氧原子或可选被氧化的硫原子，
Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基或酰基)，
Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基，用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗哮喘、变应性疾病、炎症、阿狄森氏病、自体免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、牛皮癣、风湿病、脊柱创伤、脑水肿、多发性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病、关节炎、毒血症、溃疡性结肠炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉样瘤病、肺结核、恶病质、动脉硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特应性皮炎、全身性红斑狼疮、AIDS脑病、脑膜炎、绞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血压或播散性血管内凝血。
此外，本发明涉及
(42)根据(1)的化合物，其中R1是可选具有一或两个由下式代表的酰基的氨基：-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7，其中各符号是如(4)所定义的，
(43)根据(1)的化合物，其中R1是可选具有取代基的C1-6烷基，
(44)根据(1)的化合物，其中R1是可选具有C1-6烷基磺酰基的C6-14芳基，
(45)根据(7)的化合物，其中R5”是苯基或吡啶基，
(46)(1)的化合物，其中R2是可选具有取代基的C6-14芳基，或可选具有取代基的、除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基，
(47)根据(1)的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，和
(48)根据(1)的化合物，其中R3是可选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
                        发明内容
上式中，R1代表氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的氨基、或酰基。
关于R1代表的“酰基”，例如由下式代表的酰基：-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(R5代表氢原子、可选具有取代基的烃基或可选具有取代基的杂环基，R6代表氢原子或C1-6烷基，R7代表可选具有取代基的烃基或可选具有取代基的杂环基)等。
上式中，关于“可选具有取代基的烃基”的“烃基”，例如无环或环状烃基(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基等)等。其中，碳原子数为1至16的无环或环状烃基是优选的。
关于“烷基”，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)是优选的，特别是C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)等是优选的。
关于“烯基”，例如C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等)等是优选的。
关于“炔基”，例如C2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基等)等是优选的。
关于“环烷基”，例如C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)等是优选的。
关于“芳基”，例如C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等)等是优选的。
关于“芳烷基”，例如C7-16芳烷基(例如苄基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等)等是优选的。
关于由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的取代基，例如氧代、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-3亚烷二氧基(例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)、硝基、氰基、可选被卤代的C1-6烷基、可选被卤代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基(例如2-羧基乙烯基、2-羧基-2-甲基乙烯基等)、可选被卤代的C2-6炔基、可选被卤代的C3-6环烷基、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等)、可选被卤代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基(例如乙氧羰基甲氧基等)、羟基、C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、C7-16芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基等)、巯基、可选被卤代的C1-6烷硫基、C6-14芳硫基(例如苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等)、C7-16芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基等)、氨基、一-C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基等)、一-C6-14芳基氨基(例如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基等)、二-C6-14芳基氨基(例如二苯氨基等)、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C3-6环烷基羰基(例如环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C6-14芳基羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C7-16芳烷基羰基(例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基等)、C6-14芳氧基羰基(例如苯氧基羰基等)、C7-16芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、5或6元杂环羰基(例如烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰、呋喃甲酰、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基等)、C6-14芳基氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基等)、5或6元杂环氨基甲酰基(例如2-吡啶基氨甲酰基、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲酰基、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、C6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)、C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等)、C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等)、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基(例如乙酰氨基等)、C6-14芳基羰基氨基(例如苯甲酰氨基、萘甲酰氨基等)、C1-6烷氧基羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等)、C1-6烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)、C6-14芳基磺酰氨基(例如苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基等)、C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-14芳基羰基氧基(例如苯甲酰氧基、萘基羰基氧基等)、C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)、一-C1-6烷基氨甲酰氧基(例如甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基等)、二-C1-6烷基氨甲酰氧基(例如二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基等)、C6-14芳基氨甲酰氧基(例如苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基等)、烟酰氧基、可选具有取代基的5至7元饱和环状氨基、5至10元芳族杂环基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)、磺基、氨磺酰基、氨亚磺酰、氨次磺酰等。
“烃基”可以在可取代的位置具有1至5个、优选为1至3个上述取代基，当取代基数是2或以上时，各取代基可以是相同或不同的。
关于上述“可选被卤代的C1-6烷基”，例如可选具有1至5个、优选为1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。其实例是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
关于上述“可选被卤代的C2-6烯基”，例如可选具有1至5个、优选为1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)等。
关于上述“可选被卤代的C2-6炔基”，例如可选具有1至5个、优选为1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C2-6炔基(例如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)等。
关于上述“可选被卤代的C3-6环烷基”，例如可选具有1至5个、优选为1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)等。其实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4，4-二氯环己基、2，2，3，3-四氟环戊基、4-氯环己基等。
关于上述“可选被卤代的C1-8烷氧基”，例如可选具有1至5个、优选为1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)等。其实例是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
关于上述“可选被卤代的C1-6烷硫基”，例如可选具有1至5个、优选为1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)等。其实例是甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
关于上述“可选具有取代基的5至7元饱和环状氨基”的“5至7元饱和环状氨基”，有可选除了一个氮原子和各碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元饱和环状氨基，其实例是吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、六氢氮杂-1-基等。
关于“可选具有取代基的5至7元饱和环状氨基”的“取代基”，例如有1至3个C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、5至10元芳族杂环基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)、氧代等。
关于由R5代表的“可选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，例如有从5至14元(单环、二环或三环)杂环中除去任意一个氢原子所得一价基团，该杂环除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，优选为(i)5至14元(优选为5至10元、特别优选为5至6元)芳族杂环，(ii)5至10元(优选为5至6元)非芳族杂环，或(iii)7至10元桥连杂环。
关于上述“5至14元(优选为5至10元)芳族杂环”，有例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪等，和通过稠合这些环(优选为单环)与1个或多个(优选为1至2个)芳环(例如苯环等)所生成的环。
关于上述“5至10元非芳族杂环”，例如有吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁唑、噁二唑啉、噻二唑啉、三唑啉、噻二唑、二噻唑等。
关于上述“7至10元桥连杂环”，例如有奎宁环、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷等。
“杂环基”优选为除了碳原子以外还优选地含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元(优选为5至10元)(单环或二环)杂环基。其实例更确切地是芳族杂环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-哒嗪基、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等，和非芳族杂环基，例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代等。
其中，例如除了碳原子以外还含有1至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元杂环基是进一步优选的。其实例更确切地是2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-哒嗪基、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代等。
关于“可选具有取代基的杂环基”的“取代基”，例如有与由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”相同。
“杂环基”在可取代的位置可以具有1至5个、优选为1至3个上述取代基，当取代基数是2或以上时，各取代基可以是相同或不同的。
关于由R6代表的“C1-6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
关于由R7代表的“可选具有取代基的烃基”和“可选具有取代基的杂环基”，分别例如上述由R5代表的“可选具有取代基的烃基”和“可选具有取代基的杂环基”。
关于由R1代表的“可选具有取代基的烃基”和“可选具有取代基的杂环基”，分别例如上述由R5代表的“可选具有取代基的烃基”和“可选具有取代基的杂环基”。
关于由R1代表的“可选具有取代基的氨基”，例如有(1)可选具有1或2个取代基的氨基，和(2)可选具有取代基的环状氨基等。
关于上述(1)的“可选具有1或2个取代基的氨基”的“取代基”，例如有可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、酰基、可选具有取代基的1，1-亚烷基等。关于这些“可选具有取代基的烃基”和“可选具有取代基的杂环基”，分别与上述由R5代表的“可选具有取代基的烃基”和“可选具有取代基的杂环基”相同。关于“酰基”，与上述由R1代表的“酰基”相同。
关于“可选具有取代基的1，1-亚烷基”的“1，1-亚烷基”，例如有C1-61，1-亚烷基(例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，1-亚丙基等)等。关于“可选具有取代基的1，1-亚烷基”的“取代基”，有1至5个、优选为1至3个与由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”相同的取代基。
当“可选具有1或2个取代基”的上述“取代基”数是2时，各取代基可以是相同或不同的。
关于上述(2)的“可选具有取代基的环状氨基”的“环状氨基”，有可选除了一个氮原子和各碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元非芳族环状氨基。其实例更确切地是吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、六氢氮杂-1-基、咪唑啉-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、四氢-1(2H)-嘧啶基、3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基、3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基等。关于“可选具有取代基的环状氨基”的“取代基”，存在1至3个与“5至7元饱和环状氨基”的“取代基”相同的取代基，后者是如由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”所详细描述的。
具有1个氧代的5至7元非芳族环状氨基的实例有2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2-氧代四氢-1(2H)-嘧啶基、2-氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基、2-氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢氮杂-1-基等。
关于R1，可选具有取代基的氨基、可选具有取代基的芳基和可选具有取代基的烷基等是优选的。
“可选具有取代基的氨基”的进一步优选实例是由下式代表的可选具有1或2个酰基的氨基：-(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中各符号代表与上述相同的含义)。特别优选的实例是由下式代表的可选具有1或2个酰基的氨基：-(C＝O)-R5或-(C＝O)-NR5R6(其中各符号代表与上述相同的含义)。
关于“可选具有取代基的芳基”，例如优选有可选具有1至5个取代基的C6-14芳基(优选为苯基等)，取代基选自C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C6-14芳基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基和羧基。
关于“可选具有取代基的烷基”，例如可选具有1至3个取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)是优选的，取代基选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基、羧基和C1-6烷氧基羰基，特别是C1-3烷基是优选的，例如甲基、乙基等。
其中，关于R1，(i)C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基)，(ii)可选被取代基取代的C6-14芳基(例如苯基)，取代基选自C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)和卤原子(例如氯原子、氟原子)，或(iii)由下式代表的可选具有1或2个酰基的氨基：-(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基)，②C6-14芳基(例如苯基)，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基(例如除了碳原子以外还含有1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至6元杂环基，例如吡啶基))是优选的。关于R5′和R5″，苯基或吡啶基是适合的。
上式中，R2代表可选具有取代基的芳族基团。
关于由R2代表的“可选具有取代基的芳族基团”的“芳族基团”，例如芳族烃基、芳族杂环基等。
关于“芳族烃基”，其实例包括C6-14单环或稠合多环(二环或三环)的芳族烃基等。实例有C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等，进一步优选为C6-10芳基等(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，优选为苯基等)
关于“芳族杂环基”，例如有从5至14元(优选为5至10元)芳族杂环中除去任意一个氢原子所得一价基团，该杂环除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
关于上述“5至14元(优选为5至10元)芳族杂环”，例如芳族杂环，例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪等，和通过稠合这些环(优选为单环)与1个或多个(优选为1或2个)芳环(例如苯环等)所生成的环。
关于“芳族杂环基”，优选为除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至1 4元(优选为5至10元)(单环或二环)芳族杂环基等，更确切地是芳族杂环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-哒嗪基、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等。
关于“可选具有取代基的芳族基团”的“取代基”，有1至5个、优选为1至3个与由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”相同的取代基。当取代基数是2或以上时，各取代基可以是相同或不同的。
关于R2，(1)可选具有取代基的C6-14芳基，和(2)除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基是优选的，其中，(1)可选被卤原子(例如氯原子、氟原子)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)，(2)除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基(例如除了碳原子以外还含有1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至6元芳族杂环基，例如吡啶基、噻吩基)等是优选的，特别是苯基、吡啶基等是适合的。
上式中，R3代表氢原子、可选具有取代基的吡啶基或可选具有取代基的芳族烃基。
关于由R3代表的“可选具有取代基的吡啶基”的“取代基”，有与由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”相同的取代基。
“吡啶基”例如在可取代的位置可以具有1至5个、优选为1至3个上述取代基，当取代基数是2或以上时，各取代基可以是相同或不同的。另外，环内氮原子可以是N-氧化的。
关于由R3代表的“可选具有取代基的芳族烃基”的“芳族烃基”，有与由R2代表的“可选具有取代基的芳基”的“芳基”相同的芳族烃基，优选有C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等，进一步优选为C6-10芳基等(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，优选为苯基等)等。关于由R3代表的“可选具有取代基的芳族烃基”的“取代基”，存在与由R2代表的“可选具有取代基的芳族基团”的“取代基”相同的取代基。
关于R3，可选具有取代基的C6-14芳基是优选的，其中，可选被1或2个C1-6烷基(例如甲基、乙基等)或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)取代的C6-14芳基是优选的，特别是可选被1或2个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基(例如3-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基)是适合的。
上式中，X代表氧原子或可选被氧化的硫原子。
关于由X代表的“可选被氧化的硫原子”，有S、SO和SO2。
关于X，优选有可选被氧化的硫原子。进一步优选地，它是S。
上式中，Y代表一条键、氧原子、可选被氧化的硫原子或式NR4(其中R4代表氢原子、可选具有取代基的烃基、或酰基)。
关于由Y代表的“可选被氧化的硫原子”，有S、SO和SO2。
关于由R4代表的“可选具有取代基的烃基”，例如有与由R5代表的“可选具有取代基的烃基”相同的基团。其中，优选的是C1-6烷基，例如甲基、乙基等，特别是C1-3烷基，例如甲基等。
关于由R4代表的“酰基”，有与由R1代表的“酰基”相同的基团。
关于Y，氧原子、可选被氧化的硫原子、由式NR4代表的基团(其中R4代表上述相同含义)等是优选的，其中，氧原子、可选被氧化的硫原子、由式NR4′代表的基团(R4′代表氢或C1-6烷基)等是优选的，进而，氧原子、S、SO2、NH、N(CH3)等是优选的，特别是O或NH是适合的。
上式中，Z代表一条键或可选具有取代基的二价无环烃基。
关于“可选具有取代基的二价无环烃基”的“二价无环烃基”，例如有C1-15亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等，优选为C1-6亚烷基等)、C2-16亚烯基(例如亚乙烯基、亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基等)、C2-16亚炔基(亚乙炔基、亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2-亚戊炔基、3-亚戊炔基等)等，优选为C1-15亚烷基，特别优选为C1-6亚烷基等。关于由Z代表的“可选具有取代基的二价无环烃基”的“取代基”，例如有与由R5代表的“可选具有取代基的烃基”的“取代基”相同的取代基。
关于Z，可选具有C1-3烷基(例如甲基)、氧代等的低级亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等，特别是C1-3亚烷基)是优选的，其中，可选具有氧代的C1-6亚烷基(例如C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基，特别是亚甲基)是适合的。
关于Z，更确切地采用-CH2-、-(CH2)2-、(CH2)3-、-CO-、-CH2CO-、-(CH2)2CO-、-CH(CH3)-等，特别是-CH2-、-CO-等是适合的。
化合物(I)中的氮原子可以是N-氧化的。例如，构成作为由下式代表的环的5-位取代基的4-吡啶基的氮原子可以是N-氧化的：
其中式中的符号代表上述相同含义。关于化合物(I)，例如由下式代表的化合物：
Figure C0080854900392
其中n代表0或1，其他符号代表上述相同含义，
或其盐是优选的。
关于化合物(I)，由下列(A)至(F)所示化合物是优选采用的。
(A)式(I)化合物，其中R1是可选具有取代基的氨基，R2是可选具有取代基的C6-14芳基，R3是可选具有取代基的C6-14芳基，X是硫原子，Y是氧原子或由式NR4代表的基团(其中R4代表上述相同含义)，或者(并且)Z是可选具有取代基的低级亚烷基。
(B)式(I)化合物，其中R1是(i)C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等)，
(ii)可选被取代基取代的C6-14芳基(例如苯基)，取代基选自C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)和卤原子(例如氯原子、氟原子)，或
(iii)可选具有1或2个由下式代表的酰基的氨基：-(C＝O)-R5’(其中R5′代表①C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基等)，②C6-14芳基(例如苯基)，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基(例如除了碳原子以外还含有1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至6元杂环基，例如吡啶基))；
R2是可选被卤原子(例如氯原子、氟原子)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基(例如除了碳原子以外还含有1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至6元芳族杂环基，例如吡啶基、噻吩基等)；
R3是可选被1或2个C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(特别是苯基)；
X是硫原子；
Y是氧原子、可选被氧化的硫原子或由式NR4′代表的基团(其中R4′是氢原子或C1-6烷基)(特别是氧原子、S、SO2、NH、N(CH3)等)；
Z是可选具有氧代或C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基)的C1-6亚烷基(特别是C1-3亚烷基)或一条键。
(C)式(I)化合物，其中R1是可选具有1或2个由下式代表的酰基的氨基：-(C＝O)-R5″(其中R5″代表①C6-14芳基(例如苯基)，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基(例如除了碳原子以外还含有1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至6元杂环基，例如吡啶基))；
R2是C6-14芳基(例如苯基)或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基(例如除了碳原子以外还含有1至2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至6元芳族杂环基，例如吡啶基)；
R3是可选被1或2个C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(特别是苯基)；
X是硫原子；
Y是O、NH或S；
Z是一条键或可选具有氧代的C1-6亚烷基(特别是可选具有氧代的C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等)。
(D)实施例1-79中制备的式(I)化合物。
(E)[4-(3，5-二甲基苯基)-5-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺(实施例化合物No.1)，
N-[4-[2-苯甲酰氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.2)，
N-[4-(4-甲氧基苯基)-5-[2-[(3-吡啶羰基氨基)]-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基]烟酰胺(实施例化合物No.3)，
N-[4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.4)，
N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.5)，
N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苄胺(实施例化合物No.6)，
N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐(实施例化合物No.7)，
N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苄胺二盐酸盐(实施例化合物No.8)。
(F)N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(实施例化合物No.9)，
N-[5-(2-苄氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(实施例化合物No.10)，
N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.13)，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.14)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-2)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-3)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-4)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(实施例化合物No.15-6)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-1)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-2)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(实施例化合物No.16-3)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺(实施例化合物No.16-5)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-7)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-8)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-9)，
N-[4-[2-丁基4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-10)，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-11)，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-12)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.16-15)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.16-16)，
N-苄基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-2)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-3)，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-4)，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-5)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-6)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-7)，
N-苄基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-8)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-9)，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-10)，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.19-17)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.19-18)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.19-19)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(实施例化合物No.20)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基1苯乙酰胺(实施例化合物No.21-1)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(实施例化合物No.21-2)，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.21-5)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(实施例化合物No.21-6)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(实施例化合物No.25-1)，
N-(4-氟苄基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(实施例化合物No.25-2)。
关于化合物(I)的盐，例如有金属盐、铵盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐、碱性或酸性氨基酸的盐等。关于适合的金属盐，有碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。关于有机碱的盐的适合实例，例如有下列碱的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺等。关于无机酸的盐的适合实例，例如有下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。关于有机酸的盐的适合实例，例如有下列酸的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等。关于碱性氨基酸的盐的适合实例，例如有下列氨基酸的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。关于酸性氨基酸的盐的适合实例，例如存在下列氨基酸的盐：天冬氨酸、谷氨酸等。
其中，药学上可接受的盐是优选的。例如，当化合物具有酸性官能团时，有无机盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)、铵盐等，当化合物具有碱性官能团时，有无机酸的盐和有机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
下面将描述制备化合物(I)的方法。化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)是包括在化合物(I)中的化合物。
按照下列反应式1、2、4和5所示方法或其相似方法得到化合物(I)。
下列反应式1、2、4和5中化合物中的各符号具有上述相同含义。反应式中的化合物包括它们的盐，关于盐，例如与化合物(I)的那些相同。
[反应式1]
化合物(II)、(III)、(V)、(VIII)、(XI)、(XII)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXVI)和(XXVII)，它们可以使用的是商业上可得到的或者可以按照本身已知的方法或其相似方法制备的。
在一种碱的存在下，缩合化合物(II)与化合物(III)可以得到化合物(IV)。
化合物(III)的用量为约0.5至约3摩尔，优选为约0.8至约2摩尔，相对1摩尔化合物(II)而言。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(II)而言。
关于“碱”，例如有碱性盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠等，无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等，芳胺例如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等，金属氨化物例如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等，金属醇化物例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、酰胺、醇、水或者两种或更多的混合物。
反应温度通常为约-5至约200℃，优选为约5至约150℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约20小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(IV)用一种碱处理，将所得化合物与化合物(V)缩合，可以得到化合物(VI)。
化合物(V)中，L代表离去基团。关于由L表示的“离去基团”，例如有①C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，②二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，③N-C6-10芳基-N-C1-6烷基氨基(例如N-苯基-N-甲基氨基等)，④可选被C6-10芳基和(或)C1-6烷基取代的3至7元环状氨基(例如吡咯烷基、吗啉代、甲基氮丙啶-1-基等)，⑤N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基氨基(N-甲氧基-N-甲基氨基等)等。另外，L表示的“离去基团”还有例如羟基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可选被卤代的C1-5烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)、可选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基等。关于“可选具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”，例如有可选具有1至3个取代基的C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等)，取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。其实例是苯磺酰氧基、间-硝基苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基等。
碱的用量为约0.8至约3摩尔，优选为约1至约1.2摩尔，相对1摩尔化合物(IV)而言。
关于“碱”，例如使用金属氨化物如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用脂族烃、芳族烃、醚或者它们的两种或更多种的混合物等。
反应温度通常为约-78至约60℃，优选为约-78至约20℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约0.5至约3小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(VI)用卤素或金属卤化物处理，可以得到化合物(VII)。如果需要的话，该反应在一种碱或碱性盐的存在下进行。
卤素或金属卤化物的用量为约1至约5摩尔，优选为约1至约2摩尔，相对1摩尔化合物(VI)而言。
关于“卤素”，有溴、氯、碘等。
关于“金属卤化物”，有卤化铜，例如溴化铜(II)、氯化铜(II)等。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(VI)而言。
关于“碱”，例如有无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、酯、芳族烃、脂族烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、有机酸、芳族胺或者两种或更多它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约150℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约10分钟至约5小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(VII)与化合物(VIII)缩合，可以得到化合物(Ia)。如果需要的话，该反应在一种碱的存在下进行。
化合物(VII)中，Hal代表卤素。
化合物(VIII)可以用商业上可得到的，或者可以按照本身已知的方法或反应式3所示方法获得之。
化合物(VIII)的用量为约0.5至约3摩尔，优选为约0.8至约2摩尔，相对1摩尔化合物(VII)而言。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(VII)而言。
关于“碱”，例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、酰胺、醇、腈或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-5至约200℃，优选为约5至约150℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(Ia)用一种酸处理，可以得到化合物(IX)。
酸的用量为约1至约100摩尔，优选为约1至约30摩尔，相对1摩尔化合物(Ia)而言。
关于“酸”，例如存在无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸等。
该反应在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用水、水与酰胺的混合物、水与醇的混合物等。
反应温度通常为约20至约200℃，优选为约60至约150℃。反应时间通常为约30分钟至约72小时，优选为约1至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(IX)用一种卤化剂处理，可以得到化合物(X)。
卤化剂的用量为约1至约10摩尔，优选为约1至约5摩尔，相对1摩尔化合物(IX)而言。
关于“卤化剂”，有亚硫酰氯、五氯化磷、三氯氧化磷等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、芳族烃、脂族烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、有机酸、芳族胺或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约150℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约10分钟至约5小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
缩合化合物(X)与化合物(XI)，可以得到化合物(Ib)。如果需要的话，该反应在一种碱的存在下进行。
碱的用量为约0.8至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(X)而言。
关于“碱”，例如有碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，金属氨化物如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用脂族烃、芳族烃、醚或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-78至约200℃，优选为约室温至约170℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约24小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
[反应式2]
Figure C0080854900501
L：离去基团
tBoc：叔丁氧羰基
Bu：丁基
按照《合成》p.p.877-882，1996或《有机化学杂志》vol.61，p.p.4810-4811，1996所述方法，从化合物(XII)得到化合物(XIII)。
将化合物(XIII)用一种碱处理，缩合所得化合物与化合物(V)，得到化合物(XIV)。
碱的用量相对于1摩尔化合物(XIII)而言为约0.8至约5摩尔，优选为约2至约2.5摩尔。
关于“碱”，例如使用烷基锂如正丁基锂等，和金属氨化物如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用脂族烃、芳族烃、醚或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-78至约60℃，优选为约-78℃至约20℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约0.5至约3小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(XIV)用卤素或金属卤化物处理，可以得到化合物(XV)。该反应可选地在一种碱或碱性盐的存在下进行。
卤素或金属卤化物的用量为约1至约5摩尔，优选为约1至约2摩尔，相对1摩尔化合物(XIV)而言。
关于“卤素”，存在溴、氯、碘等。
关于“金属卤化物”，有卤化铜如溴化铜(II)、氯化铜(II)等。
碱的用量为约1至约10摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(XIV)而言。
关于“碱”，例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺，例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、酯、芳族烃、脂族烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、有机酸、芳族胺或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约150℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约10分钟至约5小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
缩合化合物(XV)与化合物(VIII)，可以得到化合物(XVI)。该反应可选地在一种碱的存在下进行。
化合物(XV)中，Hal代表卤素。
化合物(VIII)可以使用商业上可得到的，或者可以按照本身已知的方法或反应式3所示方法获得之。
化合物(VIII)的用量为约0.5至约3摩尔，优选为约0.8至约2摩尔，相对1摩尔化合物(XV)而言。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(XV)而言。
关于“碱”，例如有碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、酰胺、醇、腈或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度为约-5至约200℃，优选为约5至约150℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
用一种酸或碱去保护化合物(XVI)，得到化合物(XVII)。
酸或碱的用量为约0.1至约50摩尔，优选为约1至约20摩尔，相对1摩尔化合物(XVI)而言。
关于“酸”，例如使用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸与硫醇或硫化物一起使用，有机酸如三氟乙酸、对-甲苯磺酸等。
关于“碱”，例如使用金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，有机碱如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醇、醚、芳族烃、脂族烃、卤代烃、亚砜、水或者两种或更多种它们的混合物等。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选为约30分钟至约12小时。反应温度为约0至约200℃，优选为约20至约120℃。
在有或没有一种碱的存在下，缩合化合物(XVII)与化合物(XVIII)，可以得到化合物(Ic)。
化合物(XVIII)的用量为约0.8至约5摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(XVII)而言。
碱的用量为约0.1至约3摩尔，优选为约0.3至约1.2摩尔，相对1摩尔化合物(XVII)而言。
关于“碱”，例如有碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠等，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等，金属氨化物，例如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用脂族烃、芳族烃、醚或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-78至约100℃，优选为约-78至约70℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约0.5至约20小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。其后，如果需要的话，进行烷基化作用或酰化作用，可以合成其中R4不是氢原子的化合物。
[反应式3]
Figure C0080854900541
缩合化合物(XIX)与由式R6H代表的胺，得到化合物(XX)。
R6代表由上述R1代表的“可选具有取代基的氨基”。
化合物(XIX)中，R5代表烷氧基。关于“烷氧基”，例如有C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
“胺”的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(XIX)而言。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、酰胺、醇、腈、酮或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度为约-5至约200℃，优选为约5至约120℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
用一种酸或碱水解化合物(XX)，得到化合物(VIII)。
酸或碱的用量为约0.1至约50摩尔，优选为约1至约20摩尔，分别相对1摩尔化合物(XX)而言。
关于“酸”，例如使用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸与硫醇或硫化物一起使用，有机酸如三氟乙酸、对-甲苯磺酸等。
关于“碱”，例如使用金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，有机碱，例如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醇、醚、芳族烃、脂族烃、卤代烃、亚砜、水或者两种或更多种它们的混合物等。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选为约30分钟至约12小时。反应温度为约0至约200℃，优选为约20至约120℃。
在一种碱的存在下，将化合物(XXI)用硫化氢处理，可以得到化合物(VIII)。
硫化氢的用量为约1摩尔至约30摩尔，相对1摩尔化合物(XXI)而言。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(XXI)而言。
关于“碱”，例如存在芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，氨等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、芳族胺或者两种或更多种它们的混合物等。
该反应在大气压下或者在加压条件下进行。反应温度通常为约-20至约80℃，优选为约-10至约30℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(XXII)用五硫化磷或Lawesson试剂处理，也可以得到化合物(VIII)。
五硫化磷或Lawesson试剂的用量为约0.5至约10摩尔，优选为约0.5至约3摩尔，相对1摩尔化合物(XXII)而言。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、芳族烃、脂族烃、卤代烃或者两种或更多它们的混合物等。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选为约30分钟至约12小时。反应温度通常为约0至约150℃，优选为约20至约120℃。
产物(VIII)尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
当化合物(I)(包括化合物(Ia)、(Ib)和(Ic))是酰基氨基化合物时，对相应的胺化合物进行已知的酰化反应，也可以得到目标化合物。
例如，在一种碱或一种酸的存在下，使相应的2-噻唑胺与一种酰化剂反应，得到其中R1是可选具有取代基的酰基氨基的化合物(I)。
酰化剂的用量为约1至约5摩尔，优选为约1至约2摩尔，相对1摩尔相应的2-噻唑胺而言。
关于“酰化剂”，例如有相应于目标酰基或其反应衍生物(例如酰卤、酸酐、酯等)的羧酸等。
碱或酸的用量为约0.8至约5摩尔，优选为约1至约2摩尔，相对1摩尔相应的2-噻唑胺而言。
关于“碱”，例如有三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。
关于“酸”，例如有甲磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、芳族烃、脂族烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族胺或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约150℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约10分钟至约5小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
按照反应式4所示方法或根据该方法的方法也得到化合物(Id)。
[反应式4]
将化合物(I)用一种有机过氧酸处理，得到化合物(Id)。
有机过氧酸的用量为约0.8至约10摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(I)而言。
关于“有机过氧酸”，例如有过乙酸、三氟过乙酸、间-氯过苯甲酸等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、有机酸、醚、酰胺、亚砜、醇、腈、酮或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约130℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约12小时。
或者，可选地在一种碱、酸或金属氧化物的存在下，将化合物(I)用过氧化氢或氢过氧化烷基处理，也得到化合物(Id)。
过氧化氢或烷基氢过氧化物的用量为约0.8至约10摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(I)而言。
关于“烷基氢过氧化物”，例如有过氧化氢叔丁基、氢过氧化枯烯等。
碱、酸或金属氧化物的用量为约0.1至约30摩尔，优选为约0.8至约5摩尔，相对1摩尔化合物(I)而言。
关于“碱”，例如有无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠等。
关于“酸”，例如有无机酸如盐酸、硫酸、高氯酸等，路易斯酸如三氟化硼、氯化铝、四氯化钛等，有机酸如甲酸、乙酸等。
关于“金属氧化物”，例如有氧化钒(V2O5)、四氧化锇(OsO4)、氧化钨(WO3)、氧化钼(MoO3)、二氧化硒(SeO2)、氧化铬(CrO3)等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、有机酸、醚、酰胺、亚砜、醇、腈、酮或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约130℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约12小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
或者，按照下列反应式5所示方法得到化合物(Ic)：
[反应式5]
Figure C0080854900581
用一种酸或碱将化合物(XIV)去保护，得到化合物(XXIII)。
酸或碱的用量为约0.1至约50摩尔，优选为约1至约20摩尔，分别相对1摩尔化合物(XIV)而言。
关于“酸”，例如使用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸与硫醇或硫化物一起使用，有机酸如三氟乙酸、对-甲苯磺酸等。
关于“碱”，例如使用金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，有机碱如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醇、醚、芳族烃、脂族烃、卤代烃、亚砜、水或者两种或更多种它们的混合物等。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选为约30分钟至约12小时。反应温度为约0至约200℃，优选为约20至约120℃。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
可选地在一种碱的存在下，缩合化合物(XXIII)与化合物(XVIII)，得到化合物(XXIV)。
化合物(XVIII)的用量为约0.8至约5摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(XXIII)而言。
碱的用量为约0.1至约3摩尔，优选为约0.3至约1.2摩尔，相对1摩尔化合物(XXIII)而言。
关于“碱”，例如碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠等，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，金属氨化物如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用脂族烃、芳族烃、醚、水或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-78至约100℃，优选为约-78至约70℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约0.5至约20小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(XXIV)用卤素或金属卤化物处理，得到化合物(XXV)。该反应可选地在一种碱或碱性盐的存在下进行。
卤素或金属卤化物的用量为约1至约5摩尔，优选为约1至约2摩尔，相对1摩尔化合物(XXIV)而言。
关于“卤素”，有溴、氯、碘等。
关于“金属卤化物”，有卤化铜，例如溴化铜(II)、氯化铜(II)等。
碱的用量为约1至约10摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(XXIV)而言。
关于“碱”，例如存在碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、酯、芳族烃、脂族烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、有机酸、芳族胺或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约150℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约10分钟至约5小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
缩合化合物(XXV)与化合物(VIII)，得到化合物(Ic)。该反应可选地在一种碱的存在下进行。
化合物(XXV)中，Hal代表卤素。
化合物(VIII)的用量为约0.5至约3.0摩尔，优选为约0.8至约2摩尔，相对1摩尔化合物(XXV)而言。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(XXV)而言。
关于“碱”，例如有碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、酰胺、醇、腈或者两种或更多它们的混合物等。
反应温度为约-5至约200℃，优选为约5至约150℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。其后，如果需要的话，进行烷基化作用或酰化作用，可以合成除其中R4是氢原子的化合物以外的化合物。
[反应式6]
Figure C0080854900611
将化合物(XXVI)用一种碱处理，缩合所得化合物与化合物(V)，得到化合物(XXVII)。
化合物(XXVI)中，Hal’代表卤原子，例如氟、氯、溴和碘。
碱的用量为约0.8至约5摩尔，优选为约1至约1.2摩尔，相对1摩尔化合物(XXVI)而言。
关于“碱”，例如使用烷基锂如正丁基锂等，金属氨化物如氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮化锂等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用脂族烃、芳族烃、醚或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-78至约60℃，优选为约-78℃至约20℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约0.5至约3小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
将化合物(XXVII)用卤素或金属卤化物处理，得到化合物(XXVIII)。该反应可选地在一种碱或碱性盐的存在下进行。
化合物(XXVII)中，Hal’代表卤原子，例如氟、氯、溴和碘。
卤素或金属卤化物的用量为约1至约5摩尔，优选为约1至约2摩尔，相对1摩尔化合物(XXVII)而言。
关于“卤素”，有溴、氯、碘等。
关于“金属卤化物”，有卤化铜，例如溴化铜(II)、氯化铜(II)等。
碱的用量为约1至约10摩尔，优选为约1至约3摩尔，相对1摩尔化合物(XXVII)而言。
关于“碱”，例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用醚、酯、芳族烃、脂族烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、有机酸、芳族胺或者两种或更多种它们的混合物等。
反应温度通常为约-20至约150℃，优选为约0至约100℃。反应时间通常为约5分钟至约24小时，优选为约10分钟至约5小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
缩合化合物(XXVIII)与化合物(VIII)，得到化合物(X)。该反应可选地在一种碱的存在下进行。
化合物(XXVIII)中，Hal和Hal’表示卤原子，例如氟、氯、溴和碘。
化合物(VIII)的用量为约0.5至约3摩尔，优选为约0.8至约2摩尔，相对1摩尔化合物(XXVIII)而言。
碱的用量为约1至约30摩尔，优选为约1至约10摩尔，相对1摩尔化合物(XXVIII)而言。
关于“碱”，例如有碱性盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
有利的是该反应在没有溶剂的存在下或者在反应惰性溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别的限制，只要反应得以进行即可，例如使用卤代烃、脂族烃、芳族烃、醚、酰胺、醇、腈或者两种或更多它们的混合物等。
反应温度为约-5至约200℃，优选为约5至约150℃。反应时间通常为约5分钟至约72小时，优选为约0.5至约30小时。
反应产物尽管可以作为反应溶液本身或粗产物而用在下一步中，不过可以按照常规方法从反应混合物中分离之，并且可以通过一种分离手段易于纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等。
上述各反应中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基作为取代基时，可以向这些基团中引入一般用在肽化学等中的保护基团，在反应之后，如果需要的话，通过除去保护基团可以得到所需化合物。
关于氨基保护基团，例如使用甲酰基或C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基等，它们分别可以具有取代基。关于这些取代基，使用卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等，取代基数为1至3。
关于羧基保护基团，例如使用C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，它们分别可以具有取代基。关于这些取代基，使用卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等)、硝基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)等，取代基数为1至3。
关于羟基保护基团，例如使用C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-11芳烷基(例如苄基等)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯氧基羰基、C7-11芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲硅烷基等，它们分别可以具有取代基。关于这些取代基，使用卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)、C7-11芳烷基(例如苄基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)、硝基等，取代基数为1至4。
另外，关于除去保护基团的方法，使用本来已知的方法或根据该方法的方法，例如用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等处理的方法，或者使用还原的方法。
在任何情况下，在合成化合物(I)时可以进一步可选地进行已知的去保护、酰化、烷基化、卤化、氧化、还原、碳链延长和取代基置换反应，这些反应是单独进行的或者是两种或更多种它们的组合。关于这些反应，采用《Shinjikkenkagakukoza》14，vol.15，1977(Maruzen Press)所述反应。
关于上述“醇”，例如有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等。
关于上述“醚”，例如有二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
关于上述“卤代烃”，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等。
关于上述“脂族烃”，例如有己烷、戊烷、环己烷等。
关于上述“芳族烃”，例如有苯、甲苯、二甲苯、氟苯等。
关于上述“芳族胺”，例如有吡啶、二甲基吡啶、喹啉等。
关于上述“酰胺”，例如有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
关于上述“酮”，例如有丙酮、甲乙酮等。
关于上述“亚砜”，例如有二甲基亚砜等。
关于上述“腈”，例如乙腈、丙腈等。
关于上述“有机酸”，例如有乙酸、丙酸、三氟乙酸等。
当上述反应得到所需产物的游离形式时，它可以按照常规方法转化为盐，或者当得到所需产物的盐时，它可以按照常规方法转化为游离形式或另一种盐。所得化合物(I)可以通过已知手段从反应溶液中分离和纯化，例如反溶剂化、浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、色谱等。
当化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)以构型异构体、非对映异构体、构象异构体等存在时，各自可以可选地通过上述分离和纯化手段加以分离。另外，当化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)是其外消旋物形式时，它们可以通过任意常规的旋光拆分方法分离为S-型与R-型。
当化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)存在立体异构体时，两种单独的异构体和各种异构体的混合物都包括在本发明的范围内。
另外，化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)可以是水合的或脱水的。
化合物(I)可以用同位素(例如3H、14C、35S)等加以标记。
化合物(I)的前药指的是在生理条件下被酶、胃酸等转化为化合物(I)的化合物，也就是经历酶的氧化、还原、水解等作用而转化为化合物(I)的化合物，和经历胃酸等的水解等作用而转化为化合物(I)的化合物。关于化合物(I)的前体药物，有其中化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酰化的化合物(例如其中化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物)；其中化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酰化或硼化的化合物(例如其中化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化的化合物)；其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(其中化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲酰胺化的化合物)；等。按照本来已知的方法，可以从化合物(I)制备这些化合物。
或者，化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下转变为化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，如《Iyakuhin no kaihatsu》Hirokawashoten，1990，vol.7，Melecular Design，p.163-198所述。
本发明的化合物(I)对腺苷受体、特别是A3受体显示高亲合性，具有低毒性，几乎没有副作用，因此可用作安全的药物。
含有化合物(I)的本发明药物组合物对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、免、猫、狗、牛、羊、猴、人等)显示优异的腺苷A3受体拮抗活性，在(口服)吸收、(代谢)稳定性等方面也是优异的，因此可以作为药物用于预防或治疗与腺苷A3受体有关的疾病，例如哮喘、变应性疾病、炎症、阿狄森氏病、自体免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、牛皮癣、风湿病、中枢神经疾病(例如脑血管疾病如脑出血、脑梗塞、头部创伤、脊柱创伤、脑水肿、多发性硬化等)、神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS))、糖尿病等。优选地，化合物(I)是用于预防或治疗中枢神经疾病、哮喘、变应性疾病等的药物。
本发明的化合物(I)还显示优异的p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性(TNF-α产生抑制活性、TNF-α作用抑制活性)，基于这些活性也可用作安全的药物。
例如，含有化合物(I)本发明药物组合物可以作为药物用于预防或治疗哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)与p38 MAP激酶有关的疾病和与TNF-α有关的疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、滑膜炎)、毒血症(例如脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征)、炎性肠疾病(例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、炎性肺疾病(例如慢性肺炎、硅肺、肺肉样瘤病、肺结核)，或恶病质(例如源于感染的恶病质、癌性恶病质、源于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质)、动脉硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染(例如巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等)、特应性皮炎、全身性红斑狼疮、AIDS脑病、脑膜炎、绞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血压、播散性血管内凝血等。优选地，化合物(I)是作为用于预防或治疗风湿病等的药物。
含有化合物(I)的本发明制剂具有低毒性，按照药物制剂制备常用的本来已知的方法，可以安全地将其本身、或者将化合物(I)与药理学上可接受的载体混合成药物制剂口服或肠胃外给药(例如局部、直肠或静脉内等)，例如片剂(包括锭剂、膜衣片等)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、溶液、注射剂、栓剂、缓释制剂等。化合物(I)在本发明制剂中的含量为约0.01至100重量％，相对整个制剂而言。剂量因受治疗者、给药途径、疾病等而异，该制剂可以作为腺苷A3受体拮抗剂，例如作为口服剂给哮喘患者(体重约60kg)服用，其剂量为约0.1至约30mg活性成分(化合物(I))/kg体重每天，优选为约1至20mg/kg体重每天，每日一次或几次。
关于可以用于制备本发明制剂的药理学上可接受的载体，有常规的各种有机或无机载体作为药物原料，例如用在固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，或用在液体制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和缓和剂。如果需要的话，进一步可以适当地使用适量的添加剂，例如常规的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、湿润剂等。
关于赋形剂，例如有乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。
关于润滑剂，例如有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
关于粘合剂，例如有结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
关于崩解剂，例如有淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
关于溶剂，例如有注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
关于增溶剂，例如有聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
关于悬浮剂，例如有表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
关于等渗剂，例如有葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
关于缓冲剂，例如有缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
关于缓和剂，例如有苯甲醇等。
关于防腐剂，例如有对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
关于抗氧化剂，例如有亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
下列参考例、实施例、制剂例和实验例将对本发明进行详细解释，但是这些仅是实例，而不限制本发明，在不背离本发明范围的前提下可以作出变化。
下列参考例和实施例中的“室温”通常表示约10℃至约35℃。“％”表示重量百分率，另有指定除外，但收率代表mol/mol％。
各处所用的缩写表示下列含义：
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双重双峰
ddd：双重双重双峰
dt：双重三峰
br：宽带
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
1H-NMR：质子核磁共振波谱
Me：甲基
                           实施例
参考例1：2-苯基甲氧基-4-甲基吡啶
将氢化钠(60％石蜡分散系，5.0g，120mmol)用己烷(5ml)洗涤两次，悬浮在四氢呋喃(200ml)中。在0℃下，向该悬液中滴加苯甲醇(14g，120mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，然后搅拌15分钟使混合物温热至室温。向该溶液中加入2-溴-4-甲基吡啶(19.5ml，110mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，加热回流14小时。向反应混合物中加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸馏除去溶剂。粗产物在减压下蒸馏，得到13g标题化合物(67mmol，收率67％)。
沸点116-118℃(400Pa)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，5.37(2H，s)，6.63(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.1Hz)，7.29-7.50(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.1z)
参考例2：N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亚胺
在0℃下，向亚硫酰氯(50ml)中加入3，5-二甲基苯甲酸(25g，0.17mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)。混合物加热回流2小时。在减压下蒸馏除去过量亚硫酰氯，向残余物中加入甲苯(50ml)。在减压下蒸馏除去甲苯，得到油状3，5-二甲基苯甲酰氯。向1N含水氢氧化钠(180ml)中加入丙烯亚胺(14ml，0.18mol)的四氢呋喃(160ml)溶液。在0℃下向该溶液中滴加3，5-二甲基苯甲酰氯。加入完全后，将混合物进一步搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸馏除去溶剂，得到31g标题化合物(0.16mol，收率99％)。
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝5.5Hz)，2.13(1H，d，J＝3.7Hz)，2.37(6H，s)，2.47-2.62(2H，m)，7.19(1H，s)，7.64(2H，s)
参考例3：1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮
将二异丙胺(9.6ml，69mmol)的无水四氢呋喃(60ml)溶液冷却至-50℃，在搅拌下滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(43ml，69mmol)。加完后，将混合物搅拌10分钟，随后在-30℃下加入2-苯基甲氧基-4-甲基吡啶(12g，62mmol)的无水四氢呋喃(12ml)溶液。另外搅拌1小时后，在-30℃下加入N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亚胺(12g，62mmol)的无水四氢呋喃(12ml)溶液。加完后，使所得混合物温热至室温，将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水(60ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，5∶1)，得到9.1g标题化合物(27mmol，收率44％)。
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(6H，s)，4.20(2H，s)，5.37(2H，s)，6.27(1H，s)，6.81(1H，d，J＝5.1Hz)，7.22(1H，s)，7.30-7.49(5H，m)，7.59(2H，s)，8.12(1H，d，J＝5.1Hz)
参考例4：2-溴-1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮氢溴酸盐
将1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮(3.3g，10mmol)溶于乙酸(10ml)，向该溶液中加入溴(0.51ml，10mmol)，在室温下搅拌30分钟。过滤收集所沉淀的粗晶体，用二乙醚洗涤，得到4.8g标题化合物(9.8mmol，收率98％)。
mp.88-90℃
参考例5：N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亚胺
向2N含水氢氧化钠(180ml)中加入丙烯亚胺(25ml，0.36mol)的四氢呋喃(200ml)溶液。在0℃下向该混合物中滴加4-甲氧基苯甲酰氯(51g，0.30mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。加完后，将混合物进一步搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸馏除去溶剂，得到49g标题化合物(0.26mol，收率86％)。
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝5.6Hz)，2.11(1H，d，J＝3.0Hz)，2.51-2.57(2H，m)，3.87(3H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)
参考例6：1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮
将2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡啶(20g，97mmol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液冷却至-78℃，在搅拌下滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(140ml，0.22mol)。加完后，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-78℃。向该混合物中滴加N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亚胺的无水四氢呋喃(50ml)溶液。加入完全后，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(100ml)和二异丙醚(300ml)，过滤收集所得粗晶体。粗晶体从四氢呋喃-己烷中重结晶，得到23g标题化合物(67mmol，收率69％)。
mp.187-190℃
参考例7：4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
向1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(4.5g，13mmol)的乙酸(100ml)溶液中加入溴(0.68ml，13mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙腈(40ml)，向该溶液中加入硫脲(1.1g，14mmol)和三乙胺(1.9ml，14mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩。向残余物加入饱和含水碳酸氢钠(200ml)，过滤收集所得固体，用水洗涤。向该固体加入2N盐酸(35ml)，将混合物在100℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温，其后加入8N含水氢氧化钠(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)。过滤收集所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从乙醇中重结晶，得到2.7g标题化合物(9.1mmol，收率69％)。
mp.251-254℃
参考例8：2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
向1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(6.1g，18mm0l)加入2N盐酸(30ml)，将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，其后加入8N含水氢氧化钠(10ml)。过滤所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从四氢呋喃-己烷中重结晶，得到4.0g标题化合物(16mmol，收率92％)。
mp.170-174℃
参考例9：2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
向2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(3.8g，16mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(80ml)溶液中加入苯甲酰氯(4.4g，31mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.57g，4.7mmol)，将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(80ml)与甲醇(20ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加入水(100ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3.1g标题化合物(8.9mmol，收率57％)。
mp.136-139℃
参考例10：1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮
将2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡啶(17g，82mmol)的无水四氢呋喃(250ml)溶液冷却至-78℃，在搅拌下滴加1.6N正丁基锂的己烷溶液(120ml，0.19mol)。加完后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，冷却至-78℃。向该混合物中滴加N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亚胺(21g，0.11mol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物从四氢呋喃-己烷中重结晶，得到13g标题化合物(37mmol，收率46％)。
mp.133-136℃
参考例11：2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮
向1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(12g，36mmol)加入2N盐酸(50ml)，将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入8N氢氧化钠水溶液(15ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到6.8g标题化合物(28mmol，收率77％)。
mp.123-126℃
参考例12：2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮
向2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮(6.4g，27mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液中加入苯甲酰氯(7.5g，53mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.0g，8.3mmol)，将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(150ml)与甲醇(40ml)的混合溶剂，加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加入水(100ml)，用2N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，2∶1)，得到6.4g标题化合物(19mmol，收率70％)。
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(6H，s)，4.33(2H，s)，6.98-7.01(1H，m)，7.23(1H，s)，7.45-7.58(3H，m)，7.63(2H，s)，7.89-7.94(2H，m)，8.21(1H，d，J＝5.2Hz)，8.36(1H，s)，8.71(1H，br)
参考例13
按照参考例5，分别使用3-甲基苯甲酰氯和3-甲氧基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，合成下列参考例化合物13-1和13-2。
参考例化合物13-1：N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亚胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝5.5Hz)，2.14(1H，d，J＝3.3Hz)，2.41(3H，s)，2.51-2.66(2H，m)，7.32-7.39(2H，m)，7.79-7.87(2H，m)
参考例化合物13-2：N-(3-甲氧基苯甲酰基)丙烯亚胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，d，J＝5.9Hz)，2.14(1H，d，J＝2.9Hz)，2.52-2.65(2H，m)，3.86(3H，s)，7.10(1H，ddd，J＝8.4，2.6，1.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝7.3，1.5，1.1Hz)
参考例14
按照参考例6，使用N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亚胺代替N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亚胺，合成下列参考例化合物14。
参考例化合物14：2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮
mp.144-146℃
参考例15：4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺
将4-甲硫基苄腈(12g)溶于4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(130ml)。向该溶液中加入O，O-二乙基二硫代磷酸酯(15ml)，将混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。过滤除去不溶物后，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，其后蒸馏除去溶剂。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到10g标题化合物(收率67％)。
mp.176-178℃
参考例16
按照参考例15，分别使用4-氟苄腈、2-氯苄腈、丁腈和戊腈代替4-甲硫基苄腈，合成下列参考例化合物16-1至16-4。
参考例化合物16-1：4-氟硫代苯甲酰胺
mp.156-157℃
参考例化合物16-2：2-氯硫代苯甲酰胺
mp.58-59℃
参考例化合物16-3：硫代丁酰胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.72-1.93(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02(1H，br s)，7.77(1H，br s)
参考例化合物16-4：硫代戊酰胺
油性产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.49(2H，m)，1.68-1.83(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.7Hz)，6.92(1H，br s)，7.73(1H，br s)
参考例17：4-[2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
向2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(6.0g，18mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入溴(1.0ml，18mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，向该溶液中加入硫代乙酰胺(1.4g，19mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸馏除去溶剂。向所得固体加入2N盐酸(30ml)，将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，混合物用2N氢氧化钠水溶液(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液碱化。所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤。将萃取液干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到2.8g标题化合物(收率54％)。
mp.152-153℃
参考例18
按照参考例17，分别使用硫代丙酰胺和4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺代替硫代乙酰胺，合成下列参考例化合物18-1和18-2。
参考例化合物18-1：4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
mp.144-146℃
参考例化合物18-2：4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
mp.181-183℃
参考例19
按照参考例17，使用1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮代替2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮，合成下列参考例化合物19。
参考例化合物19：4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
mp.140-141℃
参考例20
按照参考例8，使用2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮代替1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮，合成下列参考例化合物20。
参考例化合物20：2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮
mp.119-120℃
参考例21：2-(2-氨基-4-吡啶基)-2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮氢溴酸盐
向2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(20g，61mmol)的乙酸(60ml)溶液中加入溴(3.2ml，62mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤沉淀，得到19g标题化合物(收率81％)。
mp.182-185℃
参考例22
按照参考例9，使用2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮代替2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，合成下列参考例化合物22。
参考例化合物22：N-[4-[2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.67-69℃
参考例23：4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
将2-(2-氨基-4-吡啶基)-2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮氢溴酸盐(5.0g，13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，向该溶液中加入4-氟硫代苯甲酰胺(2.1g，13mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸馏除去溶剂。残余物从乙醇中重结晶，得到3.9g标题化合物(11mmol，收率83％)。
mp.160-162℃
参考例24
按照参考例23，分别使用2-氯硫代苯甲酰胺、硫代丁酰胺和硫代戊酰胺代替4-氟硫代苯甲酰胺，合成下列参考例化合物24-1至24-3。
参考例化合物24-1：4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
mp.175-177℃
参考例化合物24-2：4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
mp.113-115℃
参考例化合物24-3：4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.34(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14(2H，br s)，6.44(1H，s)，6.56(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，7.09-7.26(3H，m)，7.41(1H，s)，7.96(1H，d，J＝5.4Hz)
参考例25：2-氟-4-甲基吡啶
按照与《医药化学杂志》vol.33，1667-1675，1990所述相同方式得到标题化合物。
沸点82-86℃(10kPa)
参考例26：2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮
在氩气氛下，将二异丙胺(44ml，0.31mol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液冷却至-78℃，向溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(190ml，0.31mol)。加完后，将混合物搅拌10分钟，随后加入2-氟-4-甲基吡啶(34.5g，0.31mol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至-78℃，滴加N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亚胺(52g，0.30mol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂。残余物从异丙醚中重结晶，得到35g标题化合物(收率52％)。
mp.66-67℃
参考例27
按照参考例26，使用N-(3-甲氧基苯甲酰基)丙烯亚胺代替N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亚胺，合成下列参考例化合物27。
参考例化合物27：2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，4.31(2H，s)，6.86(1H，s)，7.03-7.19(2H，m)，7.31-7.59(3H，m)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)
参考例28：[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺
向2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(8.5g，37mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入溴(1.9ml，37mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。向该残余物与硫脲(3.0g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物加入三乙胺(5.2ml，37mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，过滤收集所沉淀的固体。所得固体用水洗涤后，干燥。粗晶体从乙醇中重结晶，得到3.7g标题化合物(收率35％)。
mp.214-218℃
参考例29
按照参考例28，使用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮代替2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮，合成下列参考例化合物29。
参考例化合物29：[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺
mp.190-191℃
参考例30：5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑
向2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(12g，53mmol)的乙酸(90ml)溶液中加入溴(2.7ml，52mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将该残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，加入4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺(9.6g，52mmol)，将混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到4.7g标题化合物(收率23％)。
mp.97-100℃
参考例31：5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑
向5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑(2.7g，6.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(3.3g，14mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入8N氢氧化钠水溶液，过滤收集所得固体。该固体从乙醇中重结晶，得到2.5g标题化合物(收率85％)。
mp.196-199℃
实施例1：[4-(3，5-二甲基苯基)-5-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺
向2-溴-1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮氢溴酸盐(4.8g，9.8mmol)与硫脲(0.77g，11mmol)的乙腈(40ml)溶液中滴加三乙胺(1.4ml，10mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂。所得粗晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到2.0g(5.2mmol，收率53％)标题化合物。
mp.141-143℃
实施例2：N-[4-[2-苯甲酰氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
向4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.42g，1.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.59g，4.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)，将混合物在70℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。过滤收集所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从乙醇中重结晶，得到0.26g(0.51mmol，收率37％)标题化合物。
mp.230-233℃
实施例3：N-[4-(4-甲氧基苯基)-5-[2-[(3-吡啶羰基氨基氨基)]-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基]烟酰胺
向4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.41g，1.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入盐酸烟酰氯(0.72g，4.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmo1)，将混合物在70℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。过滤收集所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从乙醇中重结晶，得到0.23g(0.44mmol，收率33％)标题化合物。
mp.229-232℃
实施例4：N-[4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
在0℃下，向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(0.72g，2.1mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入溴(0.11ml，2.1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将该残余物溶于乙腈(20ml)，向该溶液中加入硫脲(0.17g，2.2mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)，将混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，过滤所得固体，用水洗涤。过滤收集所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从乙醇中重结晶，得到0.17g(0.43mmol，收率21％)标题化合物。
mp.221-224℃
实施例5：N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
在0℃下，向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮(6.4g，19mmol)的乙酸(80ml)溶液中加入溴(1.0ml，19mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将该残余物溶于乙腈(100ml)，向该溶液中加入硫脲(1.5g，19mmol)和三乙胺(2.8ml，20mmol)，将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，过滤收集所得固体，用水洗涤。过滤收集所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从乙醇中重结晶，得到5.0g(13mmol，收率68％)标题化合物。
mp.120-123℃
实施例6：N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苄胺
向氯化铝(0.55g，4.1mmol)的无水四氢呋喃(30ml)悬液中加入氢化锂铝(0.16g，4.1mmol)，将混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中加入N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.40g，1.0mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，将所得混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到0.20g(0.51mmol，收率51％)标题化合物。
mp.99-102℃
实施例7：N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐
向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.45g，1.1mmol)的甲醇(30ml)悬液中加入10％氯化氢的甲醇溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物从乙醇中重结晶，得到0.36g(0.83mmol，收率73％)标题化合物。
mp.202-207℃
实施例8：N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苄胺二盐酸盐
向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苄胺(0.80g，2.1mmol)的甲醇(50ml)悬液中加入10％氯化氢的甲醇溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌5小时。蒸馏除去溶剂，残余物从甲醇-乙酸乙酯中重结晶，得到0.73g(1.6mmol，收率76％)标题化合物。
mp.161-163℃
实施例1至6所得化合物的结构如下所示：
实施例1
实施例2
Figure C0080854900812
实施例3
Figure C0080854900813
实施例4
Figure C0080854900814
实施例5
Figure C0080854900821
实施例6
Figure C0080854900822
实施例9：N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.96g，2.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.26ml，3.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.09g，0.76mmol)，将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。过滤收集所得粗晶体，用水洗涤。粗晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到0.32g(收率30％)标题化合物。
mp.238-241℃
实施例10
按照实施例9，使用N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-苄胺代替N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列实施例化合物10。
实施例化合物10：N-[5-(2-苄氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
mp.217-219℃
实施例11
按照实施例4，使用N-甲基硫脲代替硫脲，合成下列实施例化合物11。
实施例化合物11：N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.237-241℃
实施例12
按照实施例4，使用N-[4-[2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基]苯甲酰胺代替2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，合成下列实施例化合物12。
实施例化合物12：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.216-217℃
实施例13：N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.2g，3.4mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入溴(0.18ml，3.5mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。将该残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向该溶液中加入硫代乙酰胺(0.30g，19mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤。将萃取液干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到0.68g(收率50％)标题化合物。
mp.134-135℃
实施例14：N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
向4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.81g，2.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入苯乙酰氯(0.33ml，2.5mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)，将混合物在室温下搅拌1 3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤。将萃取液干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，得到0.86g(收率80％)标题化合物。
mp.187-190℃
实施例15
按照实施例14，分别使用4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺和4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺代替4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺，合成下列实施例化合物15-1至15-6。
实施例化合物15-1：N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.118-120℃
实施例化合物15-2：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.107-108℃
实施例化合物15-3：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.109-111℃
实施例化合物15-4：N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.92-93℃
实施例化合物15-5：N-[4-[2-(2-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1；3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.141-142℃
实施例化合物15-6：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.205-206℃
实施例16
按照实施例14和15，分别使用苯甲酰氯、3-苯基丙酰氯、3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯、3-(4-氟苯基)丙酰氟、4-苯基丁酰氟、5-苯基戊酰氯、2-噻吩甲酰氯和2-萘甲酰氟代替苯乙酰氯，合成下列实施例化合物16-1至16-18。
实施例化合物16-1：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.113-114℃
实施例化合物16-2：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.126-127℃
实施例化合物16-3：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
mp.137-138℃
实施例化合物16-4：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺
mp.116-117℃
实施例化合物16-5：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺
mp.92-93℃
实施例化合物16-6：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-5-苯基戊酰胺
mp.86-87℃
实施例化合物16-7：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
无定形粉末
H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80-1.99(2H，m)，2.34(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.2，1.7Hz)，7.15-7.63(7H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.2Hz)，8.51(1H，s)，8.61(1H，br s)
实施例化合物16-8：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.103-104℃
实施例化合物16-9：N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
无定形粉末
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，2.34(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.0，1.7Hz)，7.10-7.26(3H，m)，7.41(1H，s)，7.46-7.61(3H，m)，7.94(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝5.0Hz)，8.52(1H，s)，8.71(1H，br s)
实施例化合物16-10：N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.77-78℃
实施例化合物16-11：N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.126-128℃
实施例化合物16-12：N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.169-171℃
实施例化合物16-13：N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.138-140℃
实施例化合物16-14：N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.156-158℃
实施例化合物16-15：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
mp.180-182℃
实施例化合物16-16：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.174-175℃
实施例化合物16-17：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]噻吩甲酰胺
mp.145-147℃
实施例化合物16-18：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺
mp.184-186℃
实施例17：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-甲基苯乙酰胺
向N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(0.50g，1.2mmol)的二甲基亚砜(5ml)溶液中加入氢化钠(60％石蜡分散系，58mg，1.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应溶液中加入甲基碘(0.09m1，1.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入10％氯化铵的水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，7∶1→4∶1)，用己烷洗涤，得到0.18g(收率35％)标题化合物。
mp.75-76℃
实施例18
按照实施例17，使用N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺代替N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，合成下列实施例化合物18。
实施例化合物18：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，2.32(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.9Hz)，2.93(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10(2H，q，J＝7.5Hz)，3.22(3H，s)，6.98(1H，s)，7.03-7.29(9H，m)，7.37(1H，s)，8.37(1H，d，J＝3.6Hz)
实施例19
按照实施例6，分别使用N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-.-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺和N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺代替N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列实施例化合物19-1至19-20。
实施例化合物19-1：N-苄基-N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.132-133℃
实施例化合物19-2：N-苄基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.106-107℃
实施例化合物19-3：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
mp.97-98℃
实施例化合物19-4：N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
mp.52-53℃
实施例化合物19-5：N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.96(2H，m)，2.33(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.7Hz)，4.38(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，br t)，6.32(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝5.4，1.6Hz)，7.10-7.40(9H，m)，8.01(1H，d，J＝5.4Hz)
实施例化合物19-6：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.93(2H，m)，2.32(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.42(2H，dt，J＝6.2，7.0Hz)，4.52(1H，br t)，6.30(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.11-7.34(8H，m)，7.43(1H，s)，8.00(1H，d，J＝5.2Hz)
实施例化合物19-7：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.93(4H，m)，2.32(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.16(2H，dt，J＝6.2，7.2Hz)，4.52(1H，br s)，6.26(1H，s)，6.49(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.07-7.32(8H，m)，7.42(1H，s)，7.98(1H，d，J＝5.2Hz)
实施例化合物19-8：N-苄基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.59(2H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.33(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.7Hz)，4.37(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(1H，t，J＝7.3Hz)，6.31(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09-7.43(9H，m)，8.00(1H，d，J＝5.5Hz)
实施例化合物19-9：N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.32(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.41(2H，dt，J＝6.1，7.0Hz)，4.55(1H，t，J＝6.1Hz)，6.30(1H，s)，6.51(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06-7.19(3H，m)，7.20-7.38(5H，m)，7.43(1H，s)，7.99(1H，d，J＝5.1Hz)
实施化合物19-10：N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
油状产物
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.57(2H，m)，1.75-1.98(4H，m)，2.32(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.16(2H，dt，J＝5.9，6.2Hz)，4.52(1H，t，J＝5.9Hz)，6.26(1H，s)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06-7.38(8H，m)，7.42(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.1Hz)
实施例化合物19-11：N-苄基-N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.143-146℃
实施例化合物19-12：N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
mp.97-98℃
实施例化合物19-13：N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
mp.110-112℃
实施例化合物19-14：N-苄基-N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.84-86℃
实施例化合物19-15：N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
mp.113-114℃
实施例化合物19-16：N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
mp.101-102℃
实施例化合物19-17：N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.134-136℃
实施例化合物19-18：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
mp.137-139℃
实施例化合物19-19：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
mp.106-107℃
实施例化合物19-20：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺
mp.144-145℃
实施例20：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
向N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.50g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.55g，2.2mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入8N氢氧化钠水溶液，过滤收集所得固体。该固体从乙醇中重结晶，得到0.29g(收率54％)标题化合物。
mp.212-214℃
实施例21
按照实施例20，分别使用N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-噻吩甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺、N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺和N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺代替N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列实施例化合物21-1至21-7。
实施例化合物21-1：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺
mp.244-245℃
实施例化合物21-2：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺
mp.236-237℃
实施例化合物21-3：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-噻吩甲酰胺
mp.199-201℃
实施例化合物21-4：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺
mp.231-233℃
实施例化合物21-5：N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.148-150℃
实施例化合物21-6：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺
mp.167-168℃
实施例化合物21-7：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺
mp.167-168℃
实施例22：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-苄胺
将[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺(0.29g，1.0mmol)与苄胺(1.2ml，11mmol)的混合物在150℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤。将该萃取液干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到0.16g(收率41％)标题化合物。
mp.178-179℃
实施例23
按照实施例22，分别使用4-甲氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、2-甲氧基苄胺、4-氯苄胺、3-氯苄胺、(R)-1-苯基乙胺、(S)-1-苯基乙胺和N-苄基-N-甲胺代替苄胺，合成下列实施例化合物23-1至23-8。
实施例化合物23-1：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(4-甲氧基苄基)胺
mp.183-184℃
实施例化合物23-2：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-甲氧基苄基)胺
mp.152-154℃
实施例化合物23-3：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-甲氧基苄基)胺
mp.158-159℃
实施例化合物23-4：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(4-氯苄基)胺
mp.182-183℃
实施例化合物23-5：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-氟苄基)胺
mp.180-181℃
实施例化合物23-6：(R)-N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-基]-2-吡啶基]-N-(1-苯基乙基)胺
mp.94-98℃
实施例化合物23-7：(S)-N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(1-苯基乙基)胺
mp.93-96℃
实施例化合物23-8：N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-苄基-N-甲胺
mp.138-140℃
实施例24
按照实施例22，使用[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺代替[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺，合成下列实施例化合物24。
实施例化合物24：N-[4-[2-氨基4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-苄胺
mp.217-218℃
实施例25
按照实施例22，使用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑代替[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺，并分别使用2-苯基乙胺、4-氟苄胺、N-苄基-N-甲胺、N-甲基-2-苯基乙胺和2-噻吩甲胺代替苄胺，合成下列实施例化合物25-1至25-5。
实施例化合物25-1：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
mp.174-176℃
实施例化合物25-2：N-(4-氟苄基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.155-158℃
实施例化合物25-3：N-苄基-N-甲基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺
mp.165-166℃
实施例化合物25-4：N-甲基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺
mp.116-117℃
实施例化合物25-5：N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-噻吩甲基)胺
mp.107-109℃
实施例26：4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯硫基-4-吡啶基)-1，3-噻唑
将5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑(0.40g，0.94mmol)与苯硫酚(1.0ml，9.7mmol)的混合物在150℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。将该萃取液干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，并从乙醇中重结晶得到0.34g(收率70％)标题化合物。
mp.116-118℃
实施例27：5-(2-苄硫基-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑
将氢化钠(60％石蜡分散体，0.13g，3.2mmol)用己烷洗涤两次后，将其悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。向该悬液中加入苯甲硫醇(0.35ml，3.0mmol)，搅拌10分钟。向该混合物中加入5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑(0.49g，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，搅拌1小时。向反应混合物中加入8N氢氧化钠水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤。将该萃取液干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，得到0.48g(收率79％)。
mp.182-185℃
实施例28：4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯磺酰基-4-吡啶基)-1，3-噻唑
向4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯硫基-4-吡啶基)-1，3-噻唑(0.48g，0.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.51g，2.4mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入8N氢氧化钠水溶液，过滤收集所得固体。该固体从乙醇中重结晶，得到0.42g(收率82％)标题化合物。
mp.126-128℃
上述实施例9-28所制备的化合物如表1至表6所示。
表1
                        
实施例化合物     R2      Z               Y       R1              R3          mp/℃
No.
9                -CO-            -NH-    -NHCOMe       
Figure C0080854900963
     238-241
10           
Figure C0080854900964
   -CH2-         -NH-    -NHCOMe             217-219
11           
Figure C0080854900966
   -CO-           -NH-    -NHMe           237-241
12               -CO-           -NH-    -NH2         
Figure C0080854900969
    216-217
13           
Figure C00808549009610
   -CO-           -NH-    -Me        
Figure C00808549009611
    134-135
14               -CH2CO-       -NH-     187-190
15-1         
Figure C00808549009614
   -CH2CO-       -NH-    -Me             118-120
15-2         
Figure C00808549009616
   -CH2CO-       -NH-    -CH2Me         
Figure C00808549009617
   107-108
15-3             -CH2CO-       -NH-    -(CH2)2Me         109-111
15-4         
Figure C00808549009620
   -CH2CO-       -NH-    -(CH2)3Me     
Figure C00808549009621
   92-93
15-5         
Figure C00808549009622
   -CH2CO-       -NH-    
Figure C00808549009623
   141-142
15-6             -CH2CO-       -NH-     205-206
16-1         
Figure C00808549009626
   -CO-           -NH-    -CH2Me           
Figure C00808549009627
  113-114
16-2         
Figure C00808549009628
   -(CH2)2CO-  -NH-    -CH2Me            
Figure C00808549009629
 126-127
表2
                          
Figure C0080854900971
实施例化合物      R2              Z            Y         R1           R3          mp/℃
No.
16-3         
Figure C0080854900972
  -(CH2)2CO-    -NH-    -CH2Me           137-138
16-4         
Figure C0080854900974
     -(CH2)2CO-    -NH-    -CH2Me    
Figure C0080854900975
      116-117
16-5         
Figure C0080854900976
       -(CH2)3CO-    -NH-    -CH2Me     
Figure C0080854900977
     92-93
16-6                  -(CH2)4CO-    -NH-    -CH2Me      
Figure C0080854900979
     86-87
16-7         
Figure C00808549009710
        -Co-             -NH-    -(CH2)2Me       无定形
16-8         
Figure C00808549009712
        -(CH2)2CO-    -NH-    -(CH2)2Me  
Figure C00808549009713
    103-104
16-9         
Figure C00808549009714
        -CO-             -NH-    -(CH2)3Me  
Figure C00808549009715
    无定形
16-10        
Figure C00808549009716
        -(CH2)2CO-    -NH-    -(CH2)3Me       77-78
16-11                 -CO-             -NH-      126-128
16-12        
Figure C00808549009720
        -(CH2)2CO-    -NH-   
Figure C00808549009721
   169-171
16-13        
Figure C00808549009722
        -CO-             -NH-     
Figure C00808549009723
  138-140
16-14        
Figure C00808549009724
    -(CH2)2CO-    -NH-        156-158
16-15                 -CO-             -NH-   
Figure C00808549009727
 180-182
16-16        
Figure C00808549009728
        -(CH2)2CO-    -NH-   
Figure C00808549009729
 174-175
表3
                          
实施例化合物    R2          Z               Y         R1                R3         mp/℃
No.
16-17        
Figure C0080854900982
       -CO-           -NH-        145-147
16-18           -CO-           -NH-    
Figure C0080854900985
   184-186
17           
Figure C0080854900986
      -CH2CO-       -NMe-   -CH2Me             
Figure C0080854900987
   75-76
18           
Figure C0080854900988
      -(CH2)2Co-   -NMe-   -CH2Me             
Figure C0080854900989
   油
19-1                -CH2-         -NH-    -Me             
Figure C00808549009811
   132-133
19-2                -CH2-         -NH-    -CH2Me                 106-107
19-3         
Figure C00808549009814
      -(CH2)2-     -NH-    -CH2Me                 97-98
19-4                -(CH2)3-     -NH-    -CH2Me                 52-53
19-5         
Figure C00808549009818
      -CH2-         -NH-    -(CH2)2Me          
Figure C00808549009819
  油
19-6         
Figure C00808549009820
      -(CH2)2-     -NH-    -(CH2)2Me             油
19-7         
Figure C00808549009822
      -(CH2)3-     -NH-    -(CH2)2Me             油
19-8         
Figure C00808549009824
      -CH2-         -NH-    -(CH2)3Me          
Figure C00808549009825
  油
19-9                -(CH2)2-     -NH-    -(CH2)3Me             油
表4
                             
实施例化合物   R2          Z             Y        R1                R3        mp/℃
No.
19-10        
Figure C0080854900992
     -(CH2)3-  -NH-     -(CH2)3Me     
Figure C0080854900993
    油
19-11              -CH2-      -NH-        143-146
19-12        
Figure C0080854900996
     -(CH2)2-  -NH-    
Figure C0080854900997
   97-98
19-13              -(CH2)3-   NH-        110-112
19-14        
Figure C00808549009910
     -CH2-      -NH-          84-86
19-15        
Figure C00808549009912
    -(CH2)2-  -NH-     
Figure C00808549009913
    113-114
19-16        
Figure C00808549009914
     -(CH2)3-  -NH-     
Figure C00808549009915
    101-102
19-17              -CH2-      -NH-       134-136
19-18              -(CH2)2-  -NH-       137-139
19-19        
Figure C00808549009920
     -(CH2)3-  -NH-       106-107
19-20        
Figure C00808549009922
 -CH2-      -NH-     
Figure C00808549009923
144-145
20           
Figure C00808549009924
     -CO-        -NH-     
Figure C00808549009925
212-214
表5
                                  
Figure C0080854901001
实旋例化合物    R2              Z             Y          R1                R3         mp/℃
No.
21-1         
Figure C0080854901002
        -CH2CO-        -NH-
Figure C0080854901003
    244-245
21-2         
Figure C0080854901004
        -(CH2)2CO-   -NH-
Figure C0080854901005
    236-237
21-3                   -CO-            -NH-     199-201
21-4         
Figure C0080854901008
    -CO-            -NH-     231-233
21-5         
Figure C00808549010010
        -CH2-         -NH-     148-150
21-6         
Figure C00808549010012
        -(CH2)3-     -NH-     167-168
21-7              -CH2-         -NH-     167-168
22           
Figure C00808549010016
        -CH2-         -NH-    -NH2                   178-179
23-1         
Figure C00808549010018
 -CH2-         -NH-    -NH2               
Figure C00808549010019
   183-184
23-2              -CH2-        -NH-    -NH2               
Figure C00808549010021
   152-154
23-3                 -CH2-        -NH-    -NH2               
Figure C00808549010023
   158-159
23-4         
Figure C00808549010024
    -CH2-        -NH-    -NH2                   182-183
23-5         
Figure C00808549010026
       -CH2-        -NH-    -NH2                  180-181
23-6         
Figure C00808549010028
        -CHMe-(R)      -NH-    -NH2                
Figure C00808549010029
 94-98
表6
                                  
实施例化合物      R2         Z            Y          R1             R3           mp/℃
No.
23-7         
Figure C0080854901012
      -CHMe-(S)    -NH-        -NH2         
Figure C0080854901013
    93-96
23-8                -CH2-      -NMe-       -NH2          
Figure C0080854901015
    138-140
24           
Figure C0080854901016
      -CH2-      -NH-        -NH2         
Figure C0080854901017
   217-218
25-1         
Figure C0080854901018
      -(CH2)2- -NH-   
Figure C0080854901019
   174-176
25-2            -CH2-      -NH-       155-158
25-3               -CH2-      -NMe-      165-166
25-4         
Figure C00808549010114
     -(CH2)2-  -NMe-      116-117
25-5         
Figure C00808549010116
      -CH2-      -NH-   
Figure C00808549010117
   107-109
26                 -           -S-    
Figure C00808549010119
   116-118
27           
Figure C00808549010120
     -CH2-      -S-        182-185
28           
Figure C00808549010122
     -           -SO2- 
Figure C00808549010123
  126-128
制剂例1：
(1)实施例1化合物                          50mg
(2)乳糖                                   34mg
(3)玉米淀粉                               10.6mg
(4)玉米淀粉(糊状)                         5mg
(5)硬脂酸镁                               0.4mg
(6)羧甲基纤维素钙                         20mg
                            总计          120mg
按照常规方法，将上述(1)至(6)混合，用压片机压制成片。
制剂例2：
(1)实施例化合物16-1                       10.0mg
(2)乳糖                                   60.0mg
(3)玉米淀粉                               35.0mg
(4)明胶                                   3.0mg
(5)硬脂酸镁                               2.0mg
使10.0g实施例化合物16-1和60.0mg乳糖与35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm目筛，用0.03ml 10％明胶水溶液(含3.0mg明胶)造粒，其后在40℃下干燥，再次过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，压制。将所得片芯包糖衣，糖衣为蔗糖、二氧化钛、滑石与阿拉伯胶的水悬液。将包有糖衣的药片用蜂蜡抛光，得到包衣片。
制剂例3：
(1)实施例化合物16-1                      10.0mg
(2)乳糖                                  70.0mg
(3)玉米淀粉                              50.0mg
(4)可溶性淀粉                            7.0mg
(5)硬脂酸镁                              3.0mg
将10.0mg实施例化合物16-1与3.0mg硬脂酸镁用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)造粒后，将颗粒干燥，与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。将混合物压制成片。
制剂例4：
(1)实施例化合物18                         5.0mg
(2)氯化钠                             20.0mg
(3)蒸馏水                   至总计    2ml
将5.0mg实施例化合物18与20.0mg氯化钠溶于蒸馏水，加水至总计2.0ml。在无菌条件下，将该溶液过滤，装入2ml安瓿。将安瓿灭菌后，密封，得到注射溶液。
实验例1：
按照由Cold Spring Harbor，Laboratory出版的《分子克隆》1989所述方法或其所附试剂协议所述方法进行基因实验。
1)人腺苷A3受体的克隆
按照PCR法，从人脑cDNA进行腺苷A3受体基因的克隆。使用1ng脑cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作为模板，加入各50pmol参考由Salvatore等(《美国国家科学院院报》90：10365-10369，1993)报道的腺苷A3受体基因基本序列而制备的引物组5’-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3’(SEQ ID NO：1)和5’-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3’(SEQ ID NO：2)，采用Takara LAPCR Kit Ver.2(Takara Shuzo)，利用DNA热循环器480(Perkin Elmer)进行PCR反应(反应条件：在95℃下1分钟、在66℃下1分钟、在75℃下2分钟循环35次)。对所得PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳，回收1.0kb的DNA片段，其后利用Original TA Cloning Kit(Funakoshi)克隆腺苷A3受体基因。
接着，将所得质粒用限制酶XbaI(Takara Shuzo)消化，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)处理成为末端钝化的片段，进一步用SalI(TakaraShuzo)消化，得到腺苷A3受体基因片段。
2)用于表达人腺苷A3受体的质粒的制备
将如JP-A 5-076385所述的从pTB1411衍生的SRα启动子用BglII(Takara Shuzo)消化，钝化，并利用DNA连接试剂盒(Takara Shuzo)连接到经过EcoRI(Takara Shuzo)消化的pCI载体(Promega)上，制得pCI-SRα。接着，将该pCI-SRα用ClaI(Takara Shuzo)消化，用T4 DNA聚合酶(TakaraShuzo)处理成为末端钝化的。另一方面，将pGFP-Cl(Toyobo)用Bsu36I(Daiichi Pure Chemicals)消化后，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)处理成为末端钝化的，得到1.63kb的DNA片段，将二者用DNA连接试剂盒(Takara Shuzo)连接，转化大肠杆菌JM109的活性细胞，得到质粒pMSRαneo。
接着，将pMSRαneo用EcoRI(Takara Shuzo)消化后，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)处理成为末端钝化的，进一步用SalI(Takara Shuzo)消化，得到5.4kb DNA片段。将所得DNA片段与上述1)所得腺苷A3受体基因片段混合，用DNA连接试剂盒(Takara Shuzo)连接，转化大肠杆菌JM109的活性细胞，得到质粒pA3SRα。
3)用于表达人腺苷A3受体的质粒引入CHO(dhfr-)细胞并表达
在750ml组织培养瓶(Vecton Dickinson)内，将在含有10％牛胎血清(Lifetec Oriental)的Ham F12培养基(Nihonseiyaku)上培养得到CHO(dhfr-)细胞，用0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(Lifetec Oriental)揭片，其后将细胞用PBS(Lifetec Oriental)洗涤，离心(1000rpm，5分钟)，悬浮在PBS中。
接着，按照下列条件，利用基因脉冲发生器(BioRad)向细胞内引入DNA。也就是说，向0.4cm带有缺口的比色杯内加入8×106个细胞和10μg质粒pA3SRα，在0.25kV电压和960μF电容下用0.8ml体积进行电穿孔。其后，将细胞转移到含有10％牛胎血清的Ham F12培养基上，培养24小时，将细胞再次揭片，离心，然后悬浮在含有10％牛胎血清的Ham F12培养基中，培养基中已经加入500μg/ml Geneticin(Lifetec Oriental)，稀释至104个细胞/ml，接种在96-孔平皿(Becton Dickinson)上，得到Geneticin-耐受性细胞株。
接着，在24-孔(Becton Dickinson)平皿上培养所得Geneticin-耐受性细胞株，其后在耐受性细胞株中选择表达腺苷A3受体的细胞。也就是说，在测定缓冲液I(HBSS(Wako Pure Chemicals)，含有0.1％BSA、0.25mMPMSF、1μg/ml抑胃酶肽和20μg/ml亮抑酶肽)中进行反应1小时，用测定缓冲液I洗涤，用γ-计数器测量放射性，选择与配体特异性结合的细胞A3AR/CHO细胞株。
4)用于表达腺苷A3受体的细胞的细胞膜部分的制备
在含有10％牛胎血清的Ham F12培养基中培养上述3)所得A3AR/CHO细胞株2天后，将细胞用含有0.02％EDTA的PBS揭片，离心回收细胞，悬浮在测定缓冲液II(50mM Tris-盐酸(pH 7.5)、1mM EDTA、10mM氯化镁、0.25mM PMSF、1μg/ml抑胃酶肽、20μg/ml亮抑酶肽)中，用polytron匀化器(PT-3000型，KINEMATICA AG)在20,000rpm下处理20秒三次，使细胞溶解。将细胞研磨后，在20,000rpm下离心10分钟，得到含有膜组分的上清液。将该上清液用超速离心机(L8-70M型，转子70Ti，Beckmann)在30,000rpm下离心1小时，得到含有膜组分的沉淀。
接着，将沉淀悬浮在含有2单位/ml腺苷脱氨基酶(BoehringerMannheim)的测定缓冲液II中，在30℃下处理30分钟，其后如上所述再次离心，得到含有膜组分的沉淀。
5)腺苷A3受体结合试验
在96-孔微量滴定皿上，向含有100μg/ml上述4)所得膜组分和不同浓度供试化合物的测定缓冲液II中加入作为配体的[3H]-NECA(Amersham)，使配体的浓度为10nM，然后在室温下反应1小时。然后，利用细胞收获器(Packard)过滤反应溶液，使膜组分转移至单滤器GF/C(Packard)，用50mM冷的Tris缓冲液(pH 7.5)洗涤三次。将滤器干燥后，向滤器中加入Microscint 0(Packard)，利用TopCount(Packard)测量放射性，利用PRISM 2.01(Graphpad Software)计算减少50％的[3H]-NECA与膜组分结合所需供试化合物的浓度(IC50)。
结果，实施例1化合物的IC50值为11.6nM。可以看到，化合物(I)对腺苷A3受体具有优异的亲合性。
实验例2：
按照教科书(Maniatis等《分子克隆》，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)所述方法或其所附试剂协议所述方法进行下述基因实验。
1)人p38 MAP激酶基因的克隆和重组杆状病毒的制备
按照PCR法，使用参考由Han等(《科学》265(5173)，808-811(1994))报道的p38 MAP激酶基因基本序列而制备的引物组P38-U：5’-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACC-3’[SEQ ID NO：3]和PAG-L：5’-ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT-3’[SEQ ID NO：4]，采用肾cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作为模板，进行人p38MAP激酶基因的克隆。
利用AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，按照Hot Start法进行PCR反应。将2μl 10X LA PCR缓冲液、3μl 2.5mM dNTP溶液、各为2.5μl的12.5μM引物溶液与10μl无菌蒸馏水混合，作为下部混合溶液。将作为模板的1μl人心cDNA(1ng/ml)、3μl 10X LA PCR缓冲液、1μl 2.5mMdNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA Taq DNA聚合酶(Takara Shuzo)与24.5μl无菌蒸馏水混合，作为上部混合溶液。向制备好的下部混合溶液中加入一份AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，在70℃下处理5分钟，在冰中处理5分钟，其后加入上部混合溶液，制得PCR反应溶液。将含有该反应溶液的试管安置在热循环器(Perkin Elmer)内，在95℃下处理2分钟。95℃15秒钟和68℃2分钟的循环反复35次后，在72℃下进行进一步处理达8分钟。对所得PCR产物进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，从凝胶中回收含有p38 MAP激酶基因的1.1kb DNA片段，其后插入到pT7Blue-T载体(Takara Shuzo)中，制得质粒pHP38。
连接质粒pFASTBAC1(GIBCOBRL)的4.8kb XhoI-KpnI片段与上述质粒pHP38的1.1kb XhoI-Kpn片段，制得质粒pFBHP38。
使用质粒pFBHP38和BAC-TO-BAC杆状病毒表达系统(GIBCOBRL)制得重组杆状病毒病毒原种BAC-HP38。
2)人MKK3基因的克隆和重组杆状病毒的制备
按照PCR法，使用参考由Derijard等(《科学》267(5198)，682-685(1995))报道的MKK3基因基本序列而制备的引物组MKK-U：5’-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCGCACCCAA-3’[SEQ ID NO：5]和MKK-L：5’-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3’[SEQ ID NO：6]，使用肾cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作为模板，进行人MKK3基因的克隆。
利用AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，按照Hot Start法进行PCR反应。将2μl 10X LA PCR缓冲液、3μl 2.5mM dNTP溶液、各为2.5μl的12.5μM引物溶液与10μl无菌蒸馏水混合，作为下部混合溶液。将1μl人肾cDNA(1ng/ml)、3μl 10X LA PCR缓冲液、1μl 2.5mM dNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA taq DNA聚合酶(Takara Shuzo)与24.5μl无菌蒸馏水混合，作为上部混合溶液。向制备好的下部混合溶液中加入一份AmpliWaxPCR Gem 100(Takara Shuzo)，在70℃下处理5分钟，在冰中处理5分钟，其后加入上部混合溶液，制得PCR反应溶液。将含有反应溶液的试管安置在热循环器(Perkin Elmer)内，在95℃下处理2分钟。95℃15秒钟和68℃2分钟的循环反复35次后，在72℃下进行进一步处理达8分钟。对所得PCR产物进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，从凝胶中回收含有MKK3基因的1.0kb DNA片段，其后插入到pT7Blue-T载体(Takara Shuzo)中，制得质粒pHMKK3。
为了使MKK3突变为组成的活性形式(在189位从Ser突变为Glu，在193位从Thr突变为Glu)，利用QuickChange位点定向诱变试剂盒(Stratagene)，使用引物组SER-U：5’-GGCTACTTGGTGGAC GAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3’[SEQ ID NO：7]和SER-L：5’-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCA  AGTAGCC-3’[SEQ ID NO：8]引入突变，得到pcaMKK3。
连接质粒pFASTBAC1(GIBCOBRL)的4.8kb EcoRI-XbaI片段与上述质粒pcaMKK3的1.0kb EcoRI-XbaI片段，制得质粒pFBcaMKK3。
使用质粒pFBcaMKK3和BAC-TO-BAC杆状病毒表达系统(GIBCOBRL)制得重组杆状病毒病毒原种BAC-caMKK3。
3)活性形式p38 MAP激酶的制备
将Sf-21细胞接种在100ml Sf-900II SFM培养基(GIBCOBRL)上，浓度为1X106个细胞/ml，在27℃下培养24小时。加入各为0.2ml的重组杆状病毒的病毒原种BAC-HP38和BAC-caMKK3后，进一步进行培养达48小时。通过离心(3000rpm，10min)从培养溶液中分离细胞后，将细胞用PBS洗涤两次。将细胞悬浮在10ml溶解缓冲液(25mM HEPES(pH7.5)、1％Triton X、130mM NaCl、1mM EDTA、1mM DTT、25mMβ-甘油磷酸酯、20mM亮抑酶肽、1mM APMSF、1mM正钒酸钠)中后，用匀化器(POLYTRON)在20000rpm下处理2分钟，使细胞溶解。利用Anti-FLAG M2亲合凝胶(Eastman Chemical)，从离心(40000rpm，45min)所得上清液中纯化活性形式的p38 MAP激酶。
4)p38 MAP激酶抑制活性的测量
向含有260ng活性形式p38 MAP激酶和1μg髓磷脂碱性蛋白的37.5μl反应溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM乙酸镁)中加入2.5μl供试化合物的DMSO溶液，在30℃下保持5分钟。加入10μl ATP溶液(2.5μMATP，0.1μCi[g-32P]ATP)引发反应。反应在30℃下进行60分钟后，加入50μl 20％TCA溶液终止反应。反应溶液在0℃下放置20分钟后，利用细胞收获器(Packard Japan)将酸不溶性部分转移到GF/C滤器(PackardJapan)上，用250mM H3PO4洗涤。在45℃下干燥60分钟后，加入40μMMicroscint 0(Packard Japan)，利用TopCount(Packard Japan)测量放射性。利用PRISM 2.01(Graphpad Sogyware)计算抑制50％的32P摄取进入酸不溶性成分所需浓度(IC50值)。
结果如表7所示。
            [表7]
    实施例No.     IC50(μM)
    1     0.43
    2     0.063
    3     0.023
    4     0.020
    5     0.029
    6     0.023
由此可以看到，化合物(I)具有p38 MAP激酶抑制活性。
实验例3：TNF-α产生的抑制活性测量
将已经经过含有1％非激活的牛胎血清(由Life Technologies，Inc.，U.S.A.制造)和10mM HEPES(pH7.5)的PRMI 1640培养基(由LifeTechnologies，Inc.制造)培养的THP-1细胞接种在96-孔平皿上，浓度为1X105个细胞/孔，向其中加入1μl供试化合物的DMSO溶液。在37℃CO2恒温箱内恒温1小时后，加入LPS(Wako Pure Chemicals)至最终浓度为5μg/ml。在37℃CO2恒温箱内恒温4小时后，离心得到上清液。利用ELISA(R&D System，Quantikine Kit)测量上清液中TNF-α的浓度。利用PRISM2.01(Graphpad Software)计算抑制50％的TNF-α产生所需浓度(IC50值)。
结果如表8所示。
             [表8]
    实施例No.     IC50(μM)
    3     0.026
    4     0.014
    5     0.020
    6     0.140
由此可以看到，化合物(I)具有优异的TNF-α产生的抑制活性。
                        工业实用性
化合物(I)或其盐具有优异的腺苷A3受体拮抗作用，可以用作预防或治疗与腺苷A3受体有关的疾病的药物。化合物(I)或其盐进一步显示优异的p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性，还可以用作预防或治疗与p38 MAP激酶有关的疾病和与TNF-α有关的疾病的药物。
                      序列表
<110>武田化学工业有限公司(Takeda Chemical Industries，Ltd.)
<120>5-吡啶基-1，3-唑系化合物、它们的制备方法及用途
<130>2605WO0P
<150>JP11-116686
<151>1999-04-23
<150>JP11-224650
<151>1999-08-06
<160>8
<210>1
<211>34
<212>DNA
<213>人工序列
<400>1
cgcctctaga caagatgccc aacaacagca ctgc                             34
<210>2
<211>34
<212>DNA
<213>人工序列
<400>2
cggggtcgac actactcaga attcttctca atgc                             34
<210>3
<211>62
<212>DNA
<213>人工序列
<400>3
accactcgag tggactaca aggacgacga tgacaagtct caggagaggc ccacgttcta  60
cc                                                                62
<210>4
<211>35
<212>DNA
<213>人工序列
<400>4
acccggtacc accaggtgct caggactcca tctct                               35
<210>5
<211>61
<212>DNA
<213>人工序列
<400>5
acaagaattc ataacatatg gctcatcatc atcatcatca ttccaagcca cccgcaccca    60
a                                                                    61
<210>6
<211>32
<212>DNA
<213>人工序列
<400>6
tcccgtctag actatgagtc ttctcccagg at                                  32
<210>7
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<400>7
ggctacttgg tggacgaggt ggccaaggag atggatgccg gctgc                    45
<210>8
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<400>8
gcagccggca tccatctcct tggccacctc gtccaccaag tagcc                    45

Claims (29)

1.由下式代表的化合物：
Figure C0080854900021
其中R1代表(i)C1-6烷基，(ii)C6-14芳基，任选被选自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和卤原子的取代基取代，或(iii)氨基，任选具有1或2个C1-6烷基或由下式代表的酰基：-(C＝O)-R5，其中R5代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，或④氢原子；
R2代表C6-14芳基，任选被卤原子或C1-6烷氧基取代，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基；
R3代表任选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；
X代表硫原子；
Y代表氧原子、任选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4’，其中R4代表C1-6烷基或氢原子；
Z是任选具有氧代或C1-6烷基的C1-6亚烷基或一条键，
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氨基，任选具有1或2个C1-6烷基或由下式代表的酰基：-(C＝O)-R5，其中R5代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基，或④氢原子。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)C6-14芳基，任选被选自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和卤原子的取代基取代，或(iii)氨基，任选具有1或2个由下式代表的酰基：-(C＝O)-R5’，其中R5’代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是氨基，任选具有1或2个由-(C＝O)-R5″代表的酰基，其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2任选被卤原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Y是氧原子或由下式代表的基团：NR4，其中R4如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1的化合物，其中Y是氧原子、任选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4′，其中R4′代表C1-6烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中Y是O、NH或S。
10.根据权利要求1的化合物，其中Z是任选具有氧代或C1-6烷基的C1-6亚烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中Z是一条键或任选具有氧代的C1-6亚烷基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)C6-14芳基，任选被选自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和卤原子的取代基取代，或(iii)氨基，任选具有1或2个由下式代表的酰基：-(C＝O)-R5′，其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基；
R2是C6-14芳基，任选被卤原子或C1-6烷氧基取代，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基；
R3是任选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；
X是硫原子；
Y是氧原子、任选被氧化的硫原子或由下式代表的基团：NR4′，其中R4′代表C1-6烷基；
Z是任选具有氧代或C1-6烷基的C1-6亚烷基或一条键。
13.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选具有1或2个由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基，其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基；
R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外还含有1至4个一或两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元芳族杂环基；
R3是任选被一或两个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；
X是硫原子；
Y是O、NH或S；
Z是一条键或任选具有氧代的C1-6亚烷基。
14.根据权利要求1的化合物，其为
N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(2-苄氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-比啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，
N-苄基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，
N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，
N-苄基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，
N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，
N-苄基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，或
N-(4-氟苄基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
或它们的盐。
15.制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
(i)使由下式代表的化合物或其盐：
Figure C0080854900061
其中Hal代表卤原子，其他符号是如权利要求1所定义的，
与由下式代表的化合物或其盐反应，
         R1-CSNH2                     (VIII)
其中R1是如权利要求1所定义的，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中各符号是如权利要求1所定义的，
或者
(ii)使由下式代表的化合物或其盐：
其中Hal代表卤原子，其他符号是如权利要求1所定义的，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
                R2-Z-YH              (XI)
其中各符号是如权利要求1所定义的，
得到由下式代表的化合物或其盐：
其中各符号是如权利要求1所定义的，
或者
(iii)使由下式代表的化合物或其盐：
其中各符号是如权利要求1所定义的，
与由下式代表的化合物或其盐反应：
               R2-ZL                  (XVIII)
其中L代表离去基团，其他符号是如权利要求1所定义的，
得到由下式代表的化合物或其盐：
Figure C0080854900074
其中各符号是如权利要求1所定义的。
16.药物组合物，包含根据权利要求1的化合物。
17.权利要求1的化合物在制备用于拮抗腺苷A3受体的药剂中的用途。
18.权利要求1的化合物在制备用于抑制p38 MAP激酶的药剂中的用途。
19.权利要求1的化合物在制备用于抑制TNF-α产生的药剂中的用途。
20.权利要求17的用途，其中所述药剂为用于预防或治疗：哮喘、变应性疾病、炎症、阿狄森氏病、自体免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、牛皮癣、风湿病、脑出血、脑梗塞、头部创伤、脊柱创伤、脑水肿、多发性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征、肌萎缩性侧索硬化或糖尿病的药剂。
21.权利要求19的用途，其中所述药剂为用于预防或治疗：关节炎、毒血症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉样瘤病、肺结核、恶病质、动脉硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特应性皮炎、全身性红斑狼疮、AIDS脑病、脑膜炎、绞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血压或播散性血管内凝血的药剂。
22.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗与腺苷A3受体有关的疾病的药剂中的用途。
23.权利要求22的化合物在制备用于预防或治疗哮喘或变应性疾病的药剂中的用途。
24.权利要求22的化合物在制备用于预防或治疗脑水肿、脑血管疾病或头部创伤的药剂中的用途。
25.权利要求14的化合物，其为N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，
N-苄基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，
或其盐。
26.权利要求25的化合物，其为N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，或其盐。
27.权利要求25的化合物，其为N-苄基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，或其盐。
28.权利要求25的化合物，其为N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，或其盐。
29.药物组合物，含有权利要求25的化合物。
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