CN101657216B - 干式固体分散体用基剂、含有该基剂的固体分散体及含有该分散体的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型干式固体分散体用基剂、含有该基剂的固体分散体以及含有该分散体的组合物。通过将作为固体分散体用基剂的聚乙烯醇系共聚物与难溶性成分混合及加热来制造固体分散体,由此可以得到难溶性成分的溶解性非常优异的固体分散体。
Description
技术领域
本发明涉及对难溶性成分进行固体分散体化的技术,更详细而言,涉及一种在难溶性成分中配合聚乙烯醇系共聚物(优选聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)作为固体分散体用基剂,利用超声波、传热等进行加热处理,由此制造固体分散体的技术。
背景技术
近年来,在口服用制剂领域,固体分散体备受瞩目。关于固体分散体,一般通过对难溶性药物中配合的成分、制剂的制造方法等进行研究来制造,人们期待着一种提高难溶性药物的溶解度并且使生物利用度提高的制剂形态。
作为固体分散体的制造方法人们熟知的是溶剂法。例如,将作为固体分散体用基剂而使用的高分子原料和药物这两者用有机溶剂溶解并将其干燥,由此使难溶性药物非结晶化从而分散在高分子载体上。然而,溶剂法的问题在于因有机溶剂导致对环境产生坏的影响。为此,作为不使用有机溶剂方法,干式法受到关注。
作为基于干式法的固体分散体制造方法,已知代表性的是,对难溶性药物和固体分散体用基剂(载体)进行加热使其熔融,由此使药物非结晶化的方法(热熔挤出法)。此外,还知道将由难溶性药物和固体分散体用基剂构成的混合物填充到成型臼中,对其进行超声波照射,使药物非结晶化的方法(例如,参照非专利文献1)等。
对于前者的方法而言,对难溶性药物和固体分散体用基剂载体的混合物供给热的方法是直接加热方式;对于后者的方法而言,利用超声波照射对混合物照射超声波的能量引起粉体的运动、摩擦,其结果是混合物发生蓄热、非结晶化,加热方式为间接加热方式。
此外,还已知通过将难溶性药物(尼伐地平、硝苯地平)和水溶性高分子基剂(羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)在两者不发生熔融的温度下进行加热,同时进行混炼的热机械化学法,来制造固体分散体的方法(例如,参照专利文献1)。
作为在这种干式法中使用的固体分散体用基剂,以往已知聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇(PVA)等。然而,在加热处理时的温度、难溶性药物溶解性的提高程度、难溶性药物溶解性的稳定性·再现性等方面,迫切期待提供一种更适合于干式法的固体分散体用基剂。
专利文献1:特开平05-262642号公报
非专利文献1:药剂学、60卷(第2号)、148-159(2000)
发明内容
要求提供一种以难溶性药物为代表的难溶性成分的溶解性得到进一步提高的固体分散体。
本发明人鉴于上述现有技术的问题进行了反复潜心研究,结果发现通过将作为固体分散体用基剂的聚乙烯醇系共聚物与难溶性成分混合并进行加热来制造固体分散体,可以得到难溶性成分的溶解性非常优异的固体分散体,从而完成了本发明。
即,本发明提供下述的固体分散体用基剂、固体分散体、药品组合物、制造方法等。
项1.一种固体分散体用基剂,由聚乙烯醇系共聚物形成。
项2.根据项1所述的固体分散体用基剂,其中聚乙烯醇系共聚物由选自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一种和聚合性乙烯基单体中的至少一种聚合而得到。
项3.根据项2所述的固体分散体用基剂,其中聚合性乙烯基单体至少包含丙烯酸单体及甲基丙烯酸甲酯单体。
项4.根据项3所述的固体分散体用基剂,其中选自聚乙烯醇及其衍 生物中的至少一种和聚合性乙烯基单体中的至少一种的总计中的丙烯酸单体及甲基丙烯酸甲酯单体的使用量,分别为0.5~20重量%和5~40重量%。
项5.根据项1所述的固体分散体用基剂,其中聚乙烯醇系共聚物是在聚乙烯醇链接枝聚合丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯而得到的共聚物。
项6.根据项5所述的固体分散体用基剂,其中构成聚乙烯醇系共聚物的丙烯酸单体残基及甲基丙烯酸甲酯单体残基的含量,相对于聚乙烯醇系共聚物分别为0.5~20重量%和5~40重量%。
项7.根据项1~6中任一项所述的固体分散体用基剂,其中聚乙烯醇系共聚物的重均分子量为1万~50万。
项8.一种固体分散体,含有难溶性成分及聚乙烯醇系共聚物。
项9.根据项8所述的固体分散体,通过对难溶性成分及聚乙烯醇系共聚物的混合物进行加热处理而成。
项10.根据项9所述的固体分散体,其中加热处理是超声波处理、双螺杆式混炼处理、熔融处理、单螺杆和双螺杆熔融挤出处理、微波处理以及热机械化学处理中的任一种或它们的组合。
项11.根据项8~10中任一项所述的固体分散体,其中聚乙烯醇系共聚物相对于难溶性成分的重量比为0.5~20倍。
项12.一种药品组合物,含有项8~11中任一项所述的固体分散体。
项13.一种固体分散体的制造方法,其特征在于,对含有难溶性成分及固体分散体用基剂的混合物进行加热处理,其中使用项1~7中任一项所述的固体分散体用基剂作为固体分散体用基剂。
本发明的固体分散体用基剂是聚乙烯醇系共聚物,在固体分散体的制造中,与难溶性成分合用,通过与难溶性成分一起被加热而使难溶性成分非结晶化,其结果是使难溶性成分的溶解性提高。
本发明的固体分散体含有难溶性成分及上述本发明固体分散体用基剂的加热处理物,其中难溶性成分的溶解性高。本发明的固体分散体 中,部分或全部难溶性成分发生非结晶化。此外,本发明的固体分散体利用其优异的溶解性,可以配合在药品、农药、肥料、化妆品、香料、食品材料、饲料、杀菌剂、防霉剂、防虫剂、杀虫剂、防锈剂、吸收剂、涂料等中。需要说明的是,固体分散体可以通过对差示扫描热量分析(DSC)中的熔化峰进行观察来确认。
本发明的药品组合物含有本发明的固体分散体,且难溶性成分(药物)的溶解性高,是生物利用度得到提高的药品组合物。
本发明的固体分散体的制造方法,对含有难溶性成分、本发明的固体分散体用基剂及根据需要而添加的添加剂的混合物进行加热处理,使难溶性成分非结晶化,可以制造难溶性成分的溶解性得到提高的固体分散体。
以下,对本发明进行说明。
本发明中使用的难溶性成分可以从药品化合物(含动物药)、农药化合物、肥料、化妆品、香料、食品材料、饲料、杀菌剂、防霉剂、防虫剂、杀虫剂、防锈剂、吸收剂、涂料等广泛的领域中选择。
本发明中使用的难溶性成分,关于其结晶体形态,在水中为难溶性物质,在本发明的固体分散体中部分或全部难溶性成分以非结晶形态而被含有。所谓难溶性是指在25℃在水中的溶解度小于10mg/mL,优选小于0.1mg/mL。溶解度可以按照常规方法进行测定。
作为难溶性成分,包含难溶性药物,作为难溶性药物可以例示以下药物。
(1)解热、镇痛、抗炎药
水杨酸、斯尔比林(sulpyrine)、氟灭酸、双氯芬酸、吲哚美辛、阿托品、东莨菪碱、吗啡、哌替啶、左啡诺、酮洛芬、萘普生、布洛芬、羟吗啡酮、阿司匹林、氨基比林、非那西汀、乙酰氨基酚、保泰松、酮基保泰松、甲芬那酸、布可隆、苄达明、甲嘧啶唑、羟哌苯酮、替诺立定、赛罗卡因、镇痛新、地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、甘菊环、异丙安替比林、双水杨酯、氯非宗、依托度酸或其盐等。
(2)镇定剂
(3)抗精神病药
氯丙嗪、氯吡嗪、三氟拉嗪、舒必利、盐酸氯卡帕明、佐替平、氟哌啶醇等。
(4)抗菌药
灰黄霉素、兰卡杀菌素类[J.Antibiotics,38,877-885(1985)]、吡咯系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基-3-(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑等〕、萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、西诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星、磺胺甲噁唑·甲氧苄啶等。
(5)抗生素
庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、妥布霉素、阿米卡星、双去氧卡那霉素、新霉素、西索米星、四环素、土霉素、罗利环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢菌素、头孢噻啶、头孢替安、头孢替安酯、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素、氨曲南、阿莫西林、头孢氨苄、红霉素、巴氨西林(バカンピシン)、米诺四环素、氯霉素或它们的盐等。
(6)抗肿瘤药
6-O-(N-氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉醇、博莱霉素、甲氨碟呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、西多星阿拉吉奴西多(シトシンアラジノシド)、氟尿嘧啶、四氢糠基-5-氟尿嘧啶、溶链菌、香菇多糖、左旋咪唑、乌苯美司、阿齐美克、甘草甜素、HER2抑制剂(WO01/77107等中记载的杂环化合物等)、泰素、盐酸多 柔比星、依托泊苷、米托蒽醌、美司钠、地美司钠、氨鲁米特、他莫昔芬、丙烯醛、顺铂、卡铂、环磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BCNU)等。
(7)抗高血脂药
氯贝特、2-氯-3-〔4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基〕丙酸乙酯〔Chem.Pharm.Bull.,38,2792-2796(1990)〕、克利贝特、考来烯胺、豆固醇、生育酚烟酸酯、尼可莫尔、烟酸戊四醇酯、普罗布考、弹性蛋白酶等。
(8)镇咳·祛痰药
麻黄素、甲麻黄碱、那可丁、可待因、双氢可待因、alocramid(アロクラマイド)、氯苯达诺、匹考哌林、氯哌斯汀、普罗托醇、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林、溴己新、羧甲司坦、乙基半胱氨酸、甲基半胱氨酸或其盐等。
(9)肌松药
普立地诺、筒箭毒碱、泮库溴铵(パンクロニウム)、氯苯甘油氨酯、盐酸托哌酮、盐酸乙哌立松、盐酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、甲磺酸哌二苯丙醇、氟喹酮、巴氯芬、丹曲林钠等。
(10)抗癫痫药
苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、氯氮 苯巴比妥、卡马西平、扑米酮等。
(11)抗溃疡药
兰索拉唑、甲氧氯普胺、法莫替丁、奥美拉唑、舒必利、曲匹布通、盐酸西曲酸酯、吉法酯、马来酸伊索拉定、西米替丁、盐酸雷尼替丁、尼扎替丁、盐酸罗沙替丁醋酸酯等。
(12)抗抑郁药
丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼等。
(13)抗过敏药
苯海拉明、氯屈米、苄吡二胺、metodilamine(メトジラミン)、氯咪唑、二苯拉林、甲氧那明、富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、美喹他嗪、酒石酸异丁嗪等。
(14)强心剂
生物转化氧化樟脑(transbioxocamphor)、特雷非洛尔(テレフイロ一ル)、氨茶碱、依替福林等。
(15)心律失常治疗药
普萘洛尔、烯丙洛尔、布非洛尔、氧烯洛尔、盐酸普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、硫酸奎尼丁、盐酸阿普林定、盐酸普罗帕酮、盐酸美西律等。
(16)血管扩张药
奥昔非君、地尔硫卓、妥拉唑林、海索苯定、巴美生、硝苯地平、尼伐地平、二硝酸异山梨醇酯、盐酸地尔硫卓、曲匹地尔、双嘧达莫、盐酸地拉卓、维拉帕米、盐酸尼卡地平、酒石酸艾芬地尔、马来酸桂哌齐特、环扁桃酯、桂利嗪、己酮可可碱等。
(17)降压利尿药
溴化六甲铵、喷托铵、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平、呋塞米、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、乙噻嗪、环戊甲噻嗪、氟噻嗪(フロロチアジド)、依他尼酸等。
(18)糖尿病治疗药
格列嘧啶、格列吡嗪(グリプジド)、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍、格列本脲、甲苯磺丁脲等。
(19)抗结核药
异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸等。
(20)麻药拮抗剂
左洛啡烷、纳洛芬、纳洛酮或其盐等。
(21)激素药
类固醇激素类,例如地塞米松、己雌酚、甲硫咪唑、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、醋酸肤轻松、泼尼松龙、氢化可的松、雌三醇等。
(22)骨·软骨病预防·治疗剂
前列腺素A1衍生物、维生素D衍生物、维生素K2衍生物、二十碳五烯酸衍生物、苄基膦酸、双膦酸衍生物、性激素衍生物、酚磺酞衍生物、苯并噻喃或苯并硫杂 (ベンゾチエピン)衍生物、噻吩并吲唑衍生物、四烯甲萘醌衍生物、赛菊芋黄素衍生物等的非肽性骨形成促进作用物质、肽性骨形成促进物质等。
(23)关节病治疗剂
p38MAP激酶抑制剂(WO 00/64894等中记载的噻唑系化合物等)、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)、泼尼松龙、氢化可的松、甲基泼尼松龙、地塞米松(デキサベタメタゾン)、倍他米松等抗炎症类固醇剂、吲哚美辛、双氯芬酸、洛索洛芬、布洛芬、吡罗昔康、舒林酸等非类固醇性消炎镇痛剂等。
(24)盐酸尿频治疗剂
黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸特洛利辛(塩酸テロリジン)等。
(25)抗雄激素药
奥生多龙、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、己酸孕诺酮、醋酸奥沙普龙(酢酸オサプロン)、氟他胺、比卡鲁胺等。
(26)脂溶性维生素药
维生素K类:维生素K1、K2、K3和K4
叶酸(维生素M)等
(27)维生素衍生物
维生素的各种衍生物,例如5,6-反式-维生素D3、2,5-羟基维生素D3、1-α-羟基维生素D3等维生素D3衍生物、5,6-反式-维生素D2等维生素D2衍生物等。
(28)其他
羟基喜树碱(ヒドロキシカム)、双醋瑞因(ダイアセリン)、醋酸甲地孕酮、尼麦角林(ニセロゴリン)、前列腺素类等,进而还有缺血性疾病治疗药、免疫疾病治疗药、阿耳茨海默氏病治疗药、骨质疏松症治疗药、新生血管形成治疗药、视网膜症治疗药、视网膜静脉阻塞症治疗药、老年性圆板状黄斑变性症治疗药、脑血管痉挛治疗药、脑血栓治疗药、脑梗塞治疗药、脑阻塞症治疗药、脑内出血治疗药、蛛网膜下腔出血治疗药、高血压性脑症治疗药、一过性脑缺血发作治疗药、多发性梗塞性痴呆治疗药、动脉硬化症治疗药、亨廷顿病治疗药、脑组织障害治疗药、视神经症治疗药、青光眼治疗药、高眼压症治疗药、视网膜脱落治疗药、关节炎治疗药、抗风湿药、抗感染药、抗感染性休克药、抗哮喘药、过敏性皮炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药等。
作为难溶性药物,从提高溶解性的观点出发优选吲哚美辛、萘普生、布洛芬、非那西汀、保泰松、灰黄霉素、吡咯系化合物、苯妥英、二硝酸异山梨醇酯、硝基苯基吡啶系化合物(硝苯地平、尼伐地平等)。硝基苯基吡啶系化合物包括具有硝基苯基和吡啶环结构的难溶性化合物。作为硝基苯基吡啶系化合物,优选具有在吡啶环的2位~4位中的任一位上键合有硝基苯基的结构的化合物。作为具体的化合物,可以举出硝苯地平、尼伐地平等。
作为难溶性的农药化合物,可以举出以下物质。
(1)杀虫剂
(a)氨基甲酸酯系
MIPC;异丙威(isoprocarb)、BPMC;仲丁威(fenobucarb)、 MPMC;灭杀威(xylylcarb)、XMC、NAC;甲萘威(carbaryl)、恶虫威(bendiocarb)、克百威(carbofuran)等。
(b)合成拟除虫菊酯系
氯氰菊酯(cypermethrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、醚菊酯(ethofenprox)、苄呋菊酯(resmethrin)等。
(c)有机磷系
EPN、苯腈磷(cyanofenphos)、PAP;稻丰散(phenthoate)、CVMP;杀虫畏(tetrachlorvinphos)、久效磷(monocrotophos)、伏杀硫磷(phosalone)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、毒死蜱(chlorpyrifos)、哒嗪硫磷(pyridaphenthion)、喹硫磷(quinalphos)、DMTP;杀扑磷(methidathion)、蔬果磷(dioxabenzofos)等。
(d)有机氯系
硫丹(endosulfan)等。
(e)其他
杀虫磺(bensultap)、噻嗪酮(buprofezin)、卡死克(flufenoxuron)、除虫脲(diflubenzuron)、定虫隆(chlorfluazuron)、吡虫啉等。
(2)杀菌剂
(a)N-杂环系麦角甾醇抑制剂
氟菌唑(triflumizole)、嗪氨灵(triforine)等。
(b)羧酰胺系
灭锈胺(mepronil)、氟酰胺(flutoluanil)、戊菌隆(pencycuron)、氧化萎锈灵(oxycarboxin)等。
(c)二羧酰亚胺系
异菌脲(iprodione)、乙烯菌核利(vinclozolin)、腐霉利 (procymidone)等。
(d)苯并咪唑系
苯菌灵(benomyl)等。
(e)多卤代烷基硫系
克菌丹(captan)等。
(f)有机氯系
四氟苯酞(fthalide)、TPN;百菌清(chlorothalonil)等。
(g)硫系
代森锌(zineb)、代森锰(maneb)等。
(h)其他
哒菌清(diclomezin)、三环唑(tricyclazole)、稻瘟灵(isoprothiolane)、烯丙苯噻唑(probenazole)、敌菌灵(anilazine)、噁喹酸(oxolinic acid)、嘧菌腙(ferimzone)等。
(3)除草剂
(a)磺酰脲系
唑吡嘧磺隆、苄嘧磺隆(bensulfuron-methyl)等。
(b)三嗪系
西草净(simetryn)、异戊乙净(dimethametryn)等。
(c)脲系
杀草隆(dymron)等。
(d)酸酰胺系
敌稗(propanil)、苯噻草胺(mefenacet)等。
(e)氨基甲酸酯系
灭草灵(swep)等。
(f)二唑系
噁草灵(oxadiazon)、吡唑特(pyrazolate)等。
(g)二硝基苯胺系
氟乐灵(trifluralin)等。
(h)其他
氟硫草定(dithiopyr)等。
在固体分散体中,作为与难溶性成分合用的固体分散体用基剂,一般使用高分子载体(例如高分子化合物、表面活性剂等),但在本发明中作为该固体分散体用基剂使用聚乙烯醇系共聚物。通过对将该共聚物与难溶性成分混合而成的混合物进行加热处理,使部分或全部难溶性成分非结晶化,形成难溶性成分的溶解性得到提高的固体分散体。供给混合的难溶性成分的形态通常是粉末状,此外聚乙烯醇系共聚物形态通常是粉末状,优选平均粒径为0.1~2000μm、更优选0.1~500μm。两者的混合选择适当的方法即可,例如可以使用V型混合机、容器旋转型混合机、带搅拌桨的混合机等进行混合。
在本发明中使用的聚乙烯醇系共聚物相对于难溶性成分,以重量比计通常是0.5~20倍、优选1~10倍、更优选2~10倍。此外,聚乙烯醇系共聚物的质均分子量通常是1万~50万、优选3万5千~30万。
聚乙烯醇系共聚物的制造方法是公知的,例如可以举出国际公开02/17848中记载的、在存在选自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一种的条件下、使聚乙烯醇和聚合性乙烯基单体聚合的方法。作为上述衍生物,可以例示聚乙烯醇的胺改性物、乙烯改性物、末端硫醇改性物等各种改性聚乙烯醇。
在聚乙烯醇系共聚物的聚合中使用的各成分的量,相对于选自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一种和聚合性乙烯基单体的总重量,通常是选 自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一种为40~95重量%、聚合性乙烯基单体为5~60重量%,优选选自聚乙烯醇及其衍生物中的至少一种为60~90重量%、聚合性乙烯基单体为10~40重量%。
作为聚合性乙烯基单体的例子,可以举出如下单体,这些单体可以单独使用一种或者组合两种以上使用。
(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、衣康酸
(2)(1)的化合物的钠盐、钾盐、铵盐或烷基胺盐以及
(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸十八烷基酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、聚乙二醇与甲基丙烯酸的酯、聚乙二醇与丙烯酸的酯、聚丙二醇与甲基丙烯酸的酯、聚丙二醇与丙烯酸的酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰吗啉、甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵。
优选的聚合性乙烯基单体是以通式[1](式中,R1表示氢原子或甲基,R2表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基)表示的化合物。
H2C=C(R1)-COOR2 [1]
优选的聚合性乙烯基单体的组合是上述(1)和(2)的单体中的至少一种与上述(3)的单体中的至少一种的合用。更优选的聚合性乙烯基单体的组合是丙烯酸或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的合用,即,丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的组合、或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的组合物。进一步优选的是丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的组合。特别优选相对于丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯醇的总计量,以丙烯酸0.5~20重量%、甲基丙烯酸甲酯5~40重量%、聚乙烯醇40~94.5重量%聚合而得到的聚乙烯醇系共聚物,更进一步优选以丙烯酸2.5~5.0重量%、甲基丙烯酸甲酯15~25重量%、聚乙烯醇20~70重量%聚合而得到的聚乙烯醇系共聚物。在聚乙烯醇的存在下使丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯聚合而得到的共 聚物有出售,可以以POVACOAT的名称从大同化成工业株式会社获得,在本发明中也可以使用该市售品。
共聚方法可以使用公知的方法,例如在水中添加从聚乙烯醇及其衍生物中选择的至少一种,加热溶解,接着添加聚合性乙烯基单体中的至少一种和聚合引发剂,使其聚合或共聚,由此得到树脂。聚合引发剂根据需要来使用,可以使用以往使用的聚合引发剂。例如可以使用2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、AIBN(偶氮异丁腈)等偶氮化合物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵等过硫酸盐、叔丁基过氧化氢等有机过氧化物、过氧化氢-酒石酸、过氧化氢-酒石酸钠等氧化还原引发剂等。
将本发明的固体分散体作为药品组合物使用时,在发挥本发明效果的范围内,可以在药品组合物中单独添加一种或者组合两种以上添加下列作为制剂原料常用的各种药学上可以接受的物质,即,载体、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。此外,根据需要还可以配合其他的药效成分。药品组合物可以通过适当应用公知的制剂方法来制造。也可以在固体分散体中添加添加剂而制剂化,从而制成药品组合物。此外,还可以将对难溶性药物、本发明的固体分散体用基剂及添加剂进行加热处理而得到的固体分散体直接制剂化,或者在进一步向该固体分散体中添加添加剂后制剂化,从而制成药品组合物来使用。
作为添加剂可以例示以下的物质。
糖醇类(麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等)、乳糖、白糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、蔗糖(sucrose)、甘露醇、还原帕拉金糖醇(還元パラチノ一ム)、碳酸盐类(碳酸钙等)、高岭土、结晶纤维素、硅酸、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、滑石、磷酸盐类(磷酸氢钾、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等)、硫酸钙、乳酸钙、低聚糖类(乳酮糖、棉子糖、低聚乳果糖等)等赋形剂。
下面的增塑剂:甘油、乙二醇、丙二醇等多元醇;单硬脂酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG20000等各种蜡类;硬脂酸、硬脂酸镁等有机脂肪酸类。
柠檬酸三乙酯、吐温80、HCO60、三乙酸甘油酯等表面活性剂。
单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液等粘度调节剂。
羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、结晶纤维素、粉末纤维素、结晶纤维素·羧甲纤维素钠、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸钾、阿拉伯胶粉末、普鲁兰多糖、果胶、糊精、玉米淀粉、α化淀粉、羟丙基淀粉、明胶、黄原胶、角叉菜胶、黄芪胶、黄芪胶粉末、聚乙二醇等粘合剂。
淀粉、干燥淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠、部分α化淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙等崩解剂。
季铵盐、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂。
淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂。
硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氧化镁、胶体二氧化硅、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂。
蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、皂苷等分散剂。
抗坏血酸、生育酚等抗氧化剂。
乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、谷氨酸等酸味剂。
二氧化硅等助流剂。
三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甘草甜素等甜味料。
薄荷油、桉树油、桂皮油、茴香油、丁香油、橙油、柠檬油、玫瑰油、水果香精、薄荷香精、胡椒薄荷粉末、dl-薄荷醇、l-薄荷醇等香料。
为了容易地控制难溶性药物的溶出速度,优选配合崩解剂、粘合剂等。为了尽可能降低固体分散体制造时的加热温度,优选配合增塑剂等 (尤其是采用熔融法的情况)。此外,在挤出和注塑成型时,为了使挤出阻抗降低,优选配合增塑剂、润滑剂。此外,为了抑制制造时的静电,优选配合滑石、二氧化硅等抗静电剂。
本发明的固体分散体可以优选将其自身作为口服给药用药品组合物使用。此外,还可以根据需要添加添加剂,根据常规方法以细粒剂、微细颗粒、颗粒、片剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、气雾剂等剂型来使用。优选的剂型是片剂、细粒剂、微细颗粒剂、颗粒剂、胶囊剂。
药品组合物中本发明的固体分散体的含量通常是0.1~100重量%。含有本发明的固体分散体的药品组合物的给药量可以根据药效成分的含量和生物利用度来进行适当选择。
本发明的固体分散体的制造方法,可以通过对难溶性成分和本发明的固体分散体用基剂、即聚乙烯醇系共聚物的混合物进行加热处理,根据需要对加热处理物的形态进行调整(粉碎、粉末化、成型等)来得到。
难溶性成分和聚乙烯醇系共聚物的混合物的加热处理,可以采用使所有的混合物熔融的温度,也可以采用使两者的一部分熔融的温度,即使是未达到熔融的情况,也可以根据其特性选择出使难溶性成分的一部分或全部发生非结晶化的温度条件。该混合物中的难溶性成分和聚乙烯醇系共聚物的平均粒径、混合比例等如上所述。
加热处理时使用的加热方法没有特别限定,可以采用本领域技术人员可以利用的适当的加热机构和方法,更具体而言,是利用干燥器、油浴、电炉等的加热、利用超声波照射的加热、利用双螺杆式混炼处理的加热、利用单螺杆及双螺杆熔融挤出处理(挤出机)的加热、利用微波照射的加热等。
对加热处理物的形态进行调整的方法没有特别限定,可以采用本领域技术人员可以利用的适当的方法,如粉碎方法、成型方法等。作为成型方法,可以例示挤出成型(单螺杆挤出、双螺杆挤出、多螺杆挤出、热熔压延法)、注塑成型(例如,双螺杆挤出机)、压缩成型(例如打片、造粒)等。
在同时进行利用加热处理的固体分散体的制造和固体分散体的形态调整的情况下,采用具备加热机构的对加热处理物形态进行调整的方法即可。
加热处理的温度未必一定是使加热对象熔融的温度。可以在比熔融温度低的加热温度下制造固体分散体的技术是已知的,在本发明中,通过在尽可能低的温度下制造固体分散体,从而可以将在高温下发生分解、劣化等的难溶性成分也制成固体分散体。通常是130~200℃、优选140~190℃、更优选150~180℃。另外,超声波照射是向粉体混合物照射超声波,在利用超声波照射进行加热时,超声波照射能量通常是600~2000J,优选700~1800J,更优选800~1300J。作为这种装置,可以使用Tecnea Engineering公司制造的超声波成型机USTM/L20等。该装置是将难溶性成分、固体分散体用基剂及根据需要的添加剂的粉体混合物填充到该装置所具备的臼内,对该混合物照射超声波,同时进行压缩成型。
此外,双螺杆挤出成型机、双螺杆挤出机等有时具备加热机构,作为本发明的加热处理,优选利用具备在进行超声波照射的同时进行压缩成型的机构、加热机构的双螺杆挤出成型机、具备加热机构的双螺杆挤出机而进行的处理。
根据本发明,可以提供难溶性成分的溶解性非常优异的固体分散体、对该固体分散体有用的固体分散体用基剂和含有该固体分散体的药品组合物。
附图说明
图1是表示在试验例1中算出的硝苯地平浓度(μg/mL)(纵轴)和溶出时间(分钟)(横轴)的坐标图。
图2是表示在试验例2中算出的硝苯地平浓度(μg/mL)(纵轴)和溶出时间(分钟)(横轴)的坐标图。
图3表示在试验例3中测定的差示扫描量热仪(DSC)的图(NIF/POVA=1/5的超声波处理品的DSC)。本图中,NIF的意思是硝苯地平,POVA的意思是POVACOAT Type F。
图4是表示在试验例4中算出的硝苯地平浓度(μg/mL)(纵轴)和溶出时间(分钟)(横轴)的坐标图。
图5是表示在试验例5中算出的硝苯地平浓度(μg/mL)(纵轴)和溶出时间(分钟)(横轴)的坐标图。
图6是表示在试验例6中算出的硝苯地平浓度(μg/mL)(纵轴)和溶出时间(分钟)(横轴)的坐标图。
图7是表示在试验例7中算出的硝苯地平浓度(μg/mL)(纵轴)和溶出时间(分钟)(横轴)的坐标图。
具体实施方式
以下,列举实施例、比较例以及试验例对本发明进行更详细的说明,但是本发明不限于这些。
实施例
在以下的实施例及比较例中,按照下述的材料、装置、方法、条件以及顺序来进行制造、试验、测定等。
<1.材料>
POVACOAT Type F:大同化成工业公司的聚乙烯醇系共聚物(将丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯醇聚合而得到的共聚物)
硝苯地平(NIF):粉碎品
聚乙烯醇(PVA)
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
<2.超声波成型条件>
装置:
超声波打片机:USTM-L20(Tecnea Engineering公司)
装置条件:
臼径:25mm
空气压:0.4MPa
照射热量:670J~1200J
操作顺序:
1.以规定配合比称取NIF(硝苯地平)和固体分散体用基剂,通过手动
混合而制成均匀的混合粉末。
2.称取混合粉末1g装入臼中。
3.设定照射热量,启动装置。
<3.DSC测定条件>
装置:
DSC6220(SII NanoTechnology Inc.制)
装置条件:
升温速度:10℃/分钟
测定范围:30~220℃
载气:氮、40mL/分钟
坩锅(パン):烘箱
<4.溶出试验测定条件>
依照日本药典第二法搅炼法来测定
搅拌速度:50rpm
试验液:纯水、900mL
测定温度:37±0.5℃
试样量:与NIF含量90mg相当的量
测定时间:0~180分钟
<5.熔融指数仪溶出试验测定条件>
装置:
MELT INDEXER P101(TOYOSEIKI公司)
装置条件:
注入料筒径:φ9mm
孔径:φ2mm
样品量:混合粉末3g
操作顺序:
1.将装置的电炉内所具备的料筒(φ9mm)加热到规定温度。
2.在到达规定温度的料筒内填充样品粉末,利用料筒上部具备的活塞从上部施加重量。
3.将样品粉末熔融,从料筒下部具备的孔(φ2mm)中挤出。
<实施例1~3:使用了聚乙烯醇系共聚物的难溶性药物硝苯地平制剂的超声波成型>
在以下的实施例及比较例的超声波成型中,作为成型机使用TecneaEngineering公司制的超声波成型机USTM/L-20。该成型机具备中央部(φ25.0mm)上下贯通的圆板状的臼、形状与该中央部匹配的下杵和上杵、进而在该上杵上部设置的可以隔着该上杵对该中央部进行超声波照射的超声波振动装置。将下杵安装在臼的中央部下部,在臼与下杵的空间内投入成型材料后,由超声波振动装置隔着上杵对成型材料照射超声波,同时利用空气压将下杵向上方上推,由此来成型。
硝苯地平是抗高血压药,其物性为黄色结晶性粉末、熔点172~175℃、水溶解度7~8μg/mL(难溶性)。此外,结晶的硝苯地平经差示扫描量热仪(DSC)测定,在174℃附近可见熔化峰。
使用聚乙烯醇系粉体作为固体分散体用基剂,用超声波成型机将该硝苯地平成型。
作为固体分散体用基剂,使用POVACOAT Type F(大同化成工业公司制;平均分子量约40,000;平均粒径125μm;以下有时称为POVA)。
在硝苯地平中混合其5倍重量的固体分散体用基剂,将混合物1g作为成型材料,将其供给超声波成型机,成型为直径25mm的片剂(厚:约1mm)。每一片(1g)的硝苯地平的含量为167mg。
将下杵的上推压设为0.4MPa,超声波的照射能量设为670J(实施例1)、1000J(实施例2)和1200J(实施例3)。
<比较例1:对乳糖和硝苯地平混合物的超声波成型>
除了使用与硝苯地平的重量相同的乳糖作为固体分散体用基剂以外, 其余与实施例2同样地进行超声波成型。另外,超声波照射能量是1000J。然而,经超声波照射而得到的物质非常脆,因此无法成型,是粉末状。
<比较例2:使用了PVA的硝苯地平制剂的超声波成型>
除了使用聚乙烯醇(PVA)作为固体分散体用基剂以外,其余与实施例2同样地进行超声波成型,制造硝苯地平制剂。另外,超声波照射能量是1000J。
<比较例3:使用了PVP的硝苯地平制剂的超声波成型>
除了使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为固体分散体用基剂以外,其余与实施例2同样地进行超声波成型,制造硝苯地平制剂。另外,超声波照射能量是1000J。
<试验例1:有效成分硝苯地平在水中的溶出试验1>
将实施例1~3中成型的片剂用咖啡研磨机粉碎,将得到的粉碎物作为试样,对有效成分硝苯地平在水中的溶出性进行试验。此外,将比较例1中得到的粉末直接作为试样,同样地对硝苯地平的溶出性进行试验。溶解试验根据日本药典的一般试验法中的《溶出试验法》来进行。溶出试验法是对主要成分从固体制剂中的溶出进行试验的方法,本试验法的概要如下。采用了溶出试验法的第一法(转篮法)。将与硝苯地平含量90mg相当的量的实施例1~3中成型的片剂和比较例1中得到的粉末作为试样,使用该试样和纯水900mL。每到规定时间(0,5,10,15,20,30,60,120,180分钟)采集试验液,用0.45μm的过滤器进行过滤,将滤液供给分光光度计,测定235nm的吸光度,计算出硝苯地平浓度(μg/mL)。结果示于图1。
在180分钟的时刻,实施例1的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1试样的约2.5倍。实施例2和3的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1试样的约4.4~4.5倍。实施例1~3的试样在有效成分溶出性方面,生物利用度优异。另外,比较例1的试样所显示出的溶出性能,与将乳糖和硝苯地平以重量比1∶1进行物理混合而得到的混合物(未施加加热等产生化学变化的其他处理的混合物)的溶出性能(7~8μg/mL)是同等程度。
<试验例2:有效成分硝苯地平在水中的溶出试验2>
与试验例1同样地操作,对实施例2和比较例2、3中成型的片剂和比较例1中得到的粉末进行有效成分硝苯地平在水中的溶出性试验。另外,在实施例2和比较例1~3中,成型时的超声波照射能量均为1000J。结果示于图2。
在180分钟的时刻,比较例2(PVA)及3(PVP)的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1(乳糖)试样的约2.7倍,实施例2(POVA)试样显示出的硝苯地平溶出性为约4.5倍。实施例2的试样在有效成分溶出性方面,生物利用度优异。
<试验例3:硝苯地平结晶性的确认>
由于试验例1及2中示出的硝苯地平溶出性被认为可能是硝苯地平发生非结晶化而容易溶出,因此为了对其进行确认,用差示扫描量热仪(DSC)确认了硝苯地平的熔化温度。需要说明的是,硝苯地平结晶的熔化峰出现在174℃附近。
供给确认的样品(10mg)为在实施例1~3中成型的片剂和在比较例1中得到的粉末。测定结果示于图3。
对于实施例1的样品(POVA;670J),确认了在174℃附近有极其微弱的峰;对于实施例2及3的样品(POVA;1000J及1200J),确认了在174℃附近没有峰。为此,暗示着在实施例1的样品中大部分硝苯地平发生了非结晶化,实施例2及3的样品中全部硝苯地平发生了非结晶化。
另一方面,对于比较例1的样品(乳糖),在174℃附近确认了硝苯地平结晶所特有的熔化峰,因此暗示着硝苯地平为结晶。
<实施例4~5:改变了固体分散体用基剂配合量的硝苯地平制剂的超声波成型>
除了将固体分散体用基剂的使用量设为硝苯地平的3倍重量(实施例4)、7倍重量(实施例5)以外,其余与实施例2(5倍重量,1000J)同样地进行超声波成型,制造硝苯地平制剂。另外,超声波照射能量为1000J。
<试验例4:有效成分硝苯地平在水中的溶出试验3>
与试验例1同样地操作,对实施例2、4、5中成型的片剂和比较例1中得到的粉末进行有效成分硝苯地平在水中的溶出性试验。另外,在实施例2、4、5和比较例1中,成型时的超声波照射能量均为1000J。结果示于图4。
在180分钟的时刻,实施例4(赋形剂是有效成分的3倍重量)的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1试样的约3.4倍。实施例5的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1试样的约4.8倍。显示出如下特点:随着作为固体分散体用基剂的POVA的配合量的增加,硝苯地平溶出性提高。
<实施例6:使用了POVA的硝苯地平制剂的超声波成型>
除了将HPC-SL:2.5重量份、甘油:1重量份、L-HPC:2重量份、硝苯地平1重量份、作为固体分散体用基剂的POVA:2.5重量份混合而得到的混合物作为成型材料以外,其余与实施例2同样地进行超声波成型,制造硝苯地平制剂。另外,超声波照射能量为1000J。
<试验例5:有效成分硝苯地平在水中的溶出试验4>
对实施例6、实施例2中成型的片剂和比较例1中得到的粉末进行有效成分硝苯地平在水中的溶出性试验。结果示于图5。
在180分钟的时刻,实施例6的试样(赋形剂为有效成分的2.5倍重量,含有其他的添加成分)显示出的硝苯地平溶出性为比较例1的约4.2倍。
<实施例7~9:使用了POVA的采用熔融挤出得到的固体分散体的制备>
使用MELT INDEXER P101(TOYOSEIKI公司),制备固体分散体。
首先混合POVA(8g)及甘油(2g),接着添加硝苯地平(2g),充分混合,制成样品粉末。称取该样品粉末3g,将其填充到装置所具备的已加热到160℃的料筒(φ9mm)内后,对料筒上部的活塞施加重量(2160g),将熔融的样品从料筒下部的孔(φ2mm)挤出,采用熔融挤出成型来制造绳状的固体分散体。(实施例7)
此外,除了将料筒加热温度换成170℃(实施例8)以外,同样地采用熔融挤出成型来制造固体分散体。
进而,如果想要将料筒加热温度换成190℃(实施例9)而同样地进行制造,则施加的2160g过重,因此改成施加1325g的重量进行挤出成型,制造固体分散体。
<试验例6:有效成分硝苯地平在水中的溶出试验5>
与试验例1同样地操作,对实施例7~9中成型的固体分散体及比较例1中得到的粉末进行有效成分硝苯地平在水中的溶出性试验。结果示于图6。
在180分钟的时刻,实施例7(160℃)的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1试样的约3.4倍,实施例8(170℃)及实施例9(190℃)的试样显示出的硝苯地平溶出性均为比较例1试样的约4.1倍。采用熔融挤出成型而制造的本发明的固体分散体也显示出优异的硝苯地平溶出性。
<比较例5:使用了PVA的采用熔融挤出得到的固体分散体的制备>
除了将POVA换成PVA之外,与实施例8(170℃)同样地采用熔融挤出成型来制造固体分散体。
<比较例6:使用了PVP的采用熔融挤出得到的固体分散体的制备>
除了将POVA换成PVP之外,与实施例8(170℃)同样地采用熔融挤出成型来制造固体分散体。
<试验例7:有效成分硝苯地平在水中的溶出试验6>
与试验例1同样地操作,对实施例8、比较例5~6中成型的固体分散体及比较例1中得到的粉末进行有效成分硝苯地平在水中的溶出性试验。结果示于图7。
在180分钟的时刻,实施例8(170℃)的试样显示出的硝苯地平溶出性为比较例1试样的约4.1倍。而比较例5(PVA,170℃)的试样及比较例6(PVP,170℃)的试样的硝苯地平溶出性只不过分别是比较例1的试样的约2.6倍及约1.9倍。
产业上的可利用性
本发明可以在涉及难溶性成分的非结晶化、溶解性提高的技术中加以利用。
Claims (12)
1.一种固体分散体,含有在25℃的水中的溶解度小于10mg/mL的难溶性成分及聚乙烯醇系共聚物,所述的聚乙烯醇系共聚物由聚乙烯醇和选自通式[1]表示的化合物的至少一种聚合性乙烯基单体共聚而得到:
H2C=C(R1)-COOR2 [1]
其中,R1表示氢原子或甲基,R2表示氢原子或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的固体分散体,通过对在25℃的水中的溶解度小于10mg/mL的难溶性成分及聚乙烯醇系共聚物的混合物进行加热处理而成,所述的聚乙烯醇系共聚物由聚乙烯醇和选自通式[1]表示的化合物的至少一种聚合性乙烯基单体共聚而得到:
H2C=C(R1)-COOR2 [1]
其中,R1表示氢原子或甲基,R2表示氢原子或C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的固体分散体,其中加热处理是超声波处理、双螺杆式混炼处理、熔融处理、单螺杆和双螺杆熔融挤出处理、微波处理以及热机械化学处理中的任一种或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的固体分散体,其中聚乙烯醇系共聚物相对于难溶性成分的重量比为0.5~20倍。
5.一种药品组合物,含有权利要求1~4中任一项所述的固体分散体。
6.一种固体分散体的制造方法,其特征在于,对含有在25℃的水中的溶解度小于10mg/mL的难溶性成分及聚乙烯醇系共聚物的混合物进行加热处理,所述的聚乙烯醇系共聚物由聚乙烯醇和选自通式[1]表示的化合物的至少一种聚合性乙烯基单体共聚而得到:
H2C=C(R1)-COOR2 [1]
其中,R1表示氢原子或甲基,R2表示氢原子或C1-4烷基。
7.聚乙烯醇系共聚物作为固体分散体用基剂的用途,所述的聚乙烯醇系共聚物由聚乙烯醇和选自通式[1]表示的化合物的至少一种聚合性乙烯基单体共聚而得到:
H2C=C(R1)-COOR2 [1]
其中,R1表示氢原子或甲基,R2表示氢原子或C1-4烷基。
8.根据权利要求7所述的用途,其中聚合性乙烯基单体至少包含丙烯酸单体及甲基丙烯酸甲酯单体。
9.根据权利要求8所述的用途,其中,相对于聚乙烯醇和选自聚合性乙烯基单体中的至少一种的总重量,丙烯酸单体及甲基丙烯酸甲酯单体的使用量分别为0.5~20重量%和5~40重量%。
10.根据权利要求7所述的用途,其中聚乙烯醇系共聚物是其中丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯接枝聚合到聚乙烯醇链的共聚物。
11.根据权利要求10所述的用途,其中,相对于聚乙烯醇系共聚物,构成聚乙烯醇系共聚物的丙烯酸单体残基及甲基丙烯酸甲酯单体残基的含量分别为0.5~20重量%和5~40重量%。
12.根据权利要求7~11中任一项所述的用途,其中聚乙烯醇系共聚物的重均分子量为1万~50万。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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