CZ292707B6 - Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Imidazolové deriváty obecného vzorce I, jsou látky s protinádorovým účinkem, které rovněž způsobují inhibici účinnosti cytokinů a které je možno ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, použít k léčení zhoubných nádorů, chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, zánětlivých chorob, osteoporózy, zvýšené resorpce kostní tkáně, Crohnovy nemoci a podobných chorob.ŕ

Description

Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných imidazolových derivátů, které mají protirakovinný účinek a způsobují inhibici účinku cytokinu. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Byla již syntetizována velká řada látek s protirakovinným účinkem, přičemž běží o látky, náležející do celé řady nepříbuzných chemických skupin. Velká řada takových látek byla rovněž izolována jako přírodní látky z rostlin a některých organismů. Pro žádnou z těchto látek však nebyly prokázány účinky, které mají sloučeniny podle vynálezu. Tyto látky vykonávají svoji účinnost přes antagonismus kinázy Raf. geny raf jsou kódovými geny pro skupinu bílkovin, která může být onkogenně aktivována N-terminální fůzí, zkrácením nebo bodovými mutacemi. Kináza RAF je aktivována nebo podléhá rychlé fosforylaci působením PCGF, EGF, insulinu, trombinu, endothelinu, FGF kyselé povahy, CSF1 nebo TPA a také působením onkoproteinů v-fms, v-src, v-sis, Hras a středního antigenu T polyomu. Konstrukce proti směru exprese, které snižují buněčnou koncentraci c-Raf a tím i účinnost Raf způsobují také inhibici růstu fíbroblastů hlodavců po jejich transformaci onkogenem na měkkém agaru, současně však nejsou cytotoxické nebo mají jen nízkou cytotoxicitu. Vzhledem k tomu, že na základě inhibice růstu na měkkém agaru je možno s vysokou pravděpodobností soudit na reakci nádorové tkáně na živých zvířatech, podporují tyto pokusy názor, že antagonsmus RAF je účinným prostředkem k léčení zhoubných nádorů, u nichž hraje RAF určitou úlohu.

Jako příklady zhoubných nádorů, při jejichž vzniku a růstu se účastní RAF při své příliš vysoké expresi zahrnují nádory mozku, močového a pohlavního ústrojí, lymfatického systému, žaludku, hrtanu a plic. Specifickými příklady těchto nádorů mohou být histiocytální lymfom, adenokarcinom plic a karcinomy plic z malých buněk. Jako další příklady je možno uvést zhoubné nádory, u nichž je možno pozorovat příliš vysokou expresi nebo aktivaci onkologů, aktivujících Raf, například K-ras nebo erb-B. Specifickými příklady těchto typů nádorů jsou karcinomy slinivky břišní a mléčné žlázy.

Řada sloučenin podle vynálezu také vyvolává inhibici cytokinu a tím potlačuje patologické stavy, při nichž je možno pozorovat vysokou koncentraci těchto látek. Chorobami, zprostředkovanými působením cytokinů jsou taková onemocnění nebo stavy, u nichž dochází k příliš vysoké nebo neřízené produkci nebo účinnosti jednoho nebo většího počtu cytokinů. Například interleukin-1, IL—1 a faktor nekrosy nádorů, TNF jsou cytokiny, produkované řadou buněk, účastnících se řízení imunitních reakcí a dalších fyziologických stavů.

Existuje řada onemocnění, při jejichž vzniku se účastní IL-1. Z těchto chorob je možnou uvést například reumatoidní arthritis, osteoarthritis, endotoxemii, toxický šokový syndrom, akutní a chronická zánětlivá onemocnění, například zánětlivé reakce, vyvolané endotoxinem nebo zánětlivým onemocněním tlustého střeva, tuberkulosa, aterosklerosa, degenerace svalů, kachexie, zánět kloubů u lupenky, Reiterův syndrom, dna, poúrazové záněty kloubů, záněty kloubů při zarděnkách a akutní synovitis. Existují také důvody spojení mezi účinností IL-1 a cukrovkou.

Bylo také prokázáno, že se interleukin-1 účastní celé řady biologických pochodů, které jsou patrně důležité při řízení činnosti imunitního systému a při dalších fyziologických stavech, například podle publikace Dinarello a další, Rev. Infect. Disease, 6, 51, 1984. Známou biologickou účinností IL-1 je například aktivace pomocných buněk T, vyvolání zvýšení tělesné

-1 CZ 292707 B6 teploty, stimulace produktu prostaglandinu nebo kolagenázy, neutrofilní chemotaxe, indukce produkce bílkovin akutní fáze a snížení hladiny železa v plasmě.

Příliš vysoká nebo neřízená produkce nebo účinnost TNF se rovněž předpokládá jako jeden z faktorů pro vznik nebo recidivu reumatoidní arthritis, reumatoidní syndylitis, osteoarthrutus, arthritis u dny a dalších artritických stavů a u velké řady dalších chorob, jako jsou sepse, septický šok, endotoxický šok, sepse, vyvolaná gramnegativními organismy, toxický šokový syndrom, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, mozková malárie, chronická plicní zánětlivá onemocnění, silikosa, plicní sarkoidóza, choroby, spojené sresorpcí kostní tkáně, poškození po reperfuzi, onemocnění, vyvolané reakcí hostitele na štěp, odmítnutí cizorodého štěpu, horečka a bolesti svalů při infekci, sekundární kachexie při infekcích nebo zhoubných nádorech, sekundární kachexie při získané defícienci imunitního systému AIDS a příbuzný komplex ARC, tvorba keloidu, tvorba jizevnaté tkáně, Crohnova nemoc, ulceratívní colitis a pyresis.

Monokiny, jako TNF, rovněž průkazně aktivují replikaci viru HIV u monocytů a/nebo makrofágů podle publikace Poli a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782 až 784, 1990 a snížením produkce monokinů nebo jejich účinnosti je možno omezit postup viru HIV. Vliv TNF se předpokládá také u jiných virových infekcí, například v případě cytomegaloviru, chřipkového viru a viru oparu.

Interleukin-6 IL-6 je cytokin, který ovlivňuje imunitní systém a krvetvorbu. Tato látka je produkována řadou typů savčích buněk jako odpověď na různé látky, například IL-1 a je v korelaci s chorobnými stavy, například s angiofolikulámí lymfoidní hyperplasií.

Interleukin-8, IL-8, je chemotaktický faktor, který byl poprvé identifikován a charakterizován v roce 1987. Tato látka je označována různými názvy, například jako neutrofilní atrakční/aktivační bílkovina-1, NAP-1, neutrofilní chemotaktický faktor, odvozený od monocytů, MDNCF, neutrofilní aktivační faktor NAF a chemotaktický faktor T-buněk. Stejně jako IL-1 je IL-8 produkován řadou buněčných typů, například mononukleámími buňkami, fibroblasty, endotheliálními buňkami a ketainocyty. Produkce tohoto faktoru je indukována působením IL-1, TNF a lipopolysacharidů LPS. IL-8 stimuluje in vitro řadu buněčných funkcí, je to chemoatrakční látka pro neutrofily, T-lymfoxyty a basofíly. Vyvolává uvolnění histaminu s basofilů. Způsobuje také uvolnění lysozomálního enzymu a bylo prokázáno, že zvyšuje také povrchovou expresi Mac-1 (CD1 lb/CD18) na neutrofílech bez nové syntézy bílkovin.

Bylo by však stále zapotřebí mít k dispozici sloučeniny, které jsou účinné k léčení zhoubných nádorů, při jejichž vzniku se účastní RAF a také sloučeniny, které způsobují inhibici, potlačují nebo antagonizují produkci nebo účinnost cytokinů, například IL-1, IL-6, IL-8 a TNF.

-2CZ 292707 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří imidazolové deriváty obecného vzorce I

(I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž

AR znamená aromatickou skupinu, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku,

X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH^-Y-TCHún-, kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,

Y znamená přímou chemickou vazbu, S(O)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu C(O), OC(O), C(O) O, SO_xNRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SO_x, C(O)NRq' nebo NRq'C(O),

znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až 10 členech, obsahující kromě atomů uhlíku alespoň 1 atom dusíku a popřípadě obsahují 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atom kyslíku nebo síry,

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ nebo C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R a R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, SO_y-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃ SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NHSO2-aiyl (Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)]_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

-3CZ 292707 B6

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl-(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃, SH, NO₂, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-aIkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂aryl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂aiyl(Rq)₃, NHSO2-heteroaiyl(Rq)₃, -OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH(alkyl(Rq)₃), -OC(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aryl(Rq)₃, -OC(O)heteroaryl(Rq)₃, -C(=NRq')MH₂, -C(=Nq')NHalkyl(Rq-C(=Nq')N(alkyl(Rq)₃)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl-(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂-cykloalkyl(Rq)₃, C(O)-cykloalkyl(Rq)3 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -/C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR7p-R⁸> -C(O)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(O)heterocyklyl(Rq)₃, -CON/alkyl(Rq)₃//cykloalkyl(Rq)₃/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(O)aryl(Rq)₃, -C(O)heteroaryl(Rq)₃.

-o[Č(O}· (CHzJí-crSr⁸- (CHJh-nR⁷^— R⁸ p a

-^NR⁷(CHA-cr5r^s- (CH₂)_rC.;oTy OR⁹ jak nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, aiyl, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená skupinu CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, aiyl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v případě, že p = 1, znamená CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů j a k znamená celé číslo 1,2 nebo 3,

R⁷ a R⁸, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

R⁹ znamená atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, COy-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaiyl(R^a)3 NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(R^a)NH2, - heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂,

-4CZ 292707 B6

nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karboxylové skupiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části, CO₂H, COy-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SOy-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOz-ísubstituovaný aryl), NHSO2-(substituovaný heteroaryl), NHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOr-aryl, NHSOr-heteroaryl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž není-li výslovně uvedeno jinak, heteroalkyl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená alkyl o 2 až 15 atomech uhlíku, přerušený 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, cykloalkyl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená cyklopentyl nebo cyklohexyl, aryl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená fenyl nebo naftyl, heteroaryl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená zbytek thiofenu, purinu, imidazopyridinu, pyridinu, oxazolu, thiazolu, oxazzinu, pyrazolů, tetrazolu, imidazolu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu nebo triazinu, heterocyklická skupina samostatně nebo jako část jiné skupiny je piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, piperazinyl, zbytek pyrolidonu-2-onu nebo piperidin-2-onu, substituované skupiny jsou substituovány 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl vzorce -C(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části nebo -C(O)-aryl, acylaminoskupina vzorce -NHC(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo -NHC(O)-aiyl, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, aralsulfonyl, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina a sulfonylaminoskupina,

-5CZ 292707 B6 kde alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové skupiny a části jiných skupin mají svrchu uvedený význam.

Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž je přítomen jeden symbol R nebo jsou přítomny dva tyto symboly, které se nezávisle volí ze skupiny NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl)₂, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃ a NHq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

Amidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž AR znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami R.

Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž AR znamená fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty R ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, uvedeno jinak. Zbytky mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické. Výhodnými alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl aterc.butyl. Výhodnými cykloalkylovými skupinami jsou cyklopentyl a cyklohexyl.

Pojem alkyl zahrnuje také alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují nebojsou přerušeny cykloalkylenovou částí. Jako příklady je možno uvést skupiny

kde x a y znamenají celá číslo OažlOawaz znamenají celá čísla 0 až 9.

Alkylenové a jednovazné alkylové části těchto skupin mohou být vázány v jakékoliv poloze cykloalkylenové části.

V případě substituované alkylové skupiny jde o skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem jako svrchu, substituovanou 1 až 3 skupinami, tak jak je definováno svrchu.

Heteroalkyl znamená alkyl, kteiý obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku aje přerušen 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík.

Alkenyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující 2 až 15 atomů uhlíku a nejméně jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu. S výhodou je přítomna jedna meziuhlíková dvojná vazba, mohou však být přítomny až čtyři nearomatické meziuhlíkové dvojné vazby.

Výhodné alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl a cyklohexenyl. Jak bylo popsáno svrchu v případě alkylové skupiny, může alkenylová skupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahovat dvojné vazby a může být dále substituována.

Alkinylová skupina znamená uhlovodíkový zbytek s přímý, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 2 až 15 atomech uhlíku, obsahující nejméně jednu meziuhlíkovou trojnou vazbu. Mohou však být přítomny až tři takové vazby. Výhodnými skupinami tohoto typu jsou athinyl, propinyl a butinyl. Stejně jako svrchu mohou být tyto skupiny popřípadě substituovány.

Aryl znamená aromatický kruh, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně a také kondenzované kruhy, například naftyl a podobně. To znamená, že aryl obsahuje nejméně jeden kruh s obsahem nejméně šesti atomů uhlíku, mohou být přítomny dva takové kruhy, obsahující až 10 atomů uhlíku s alternujícími dvojnými vazbami mezi těmito atomy. Vhodnými Krylovými skupinami mohou být fenyl a naftyl. Tyto skupiny mohou být rovněž substituovány, jako bude

-6CZ 292707 B6 dále uvedeno. Výhodné jsou zejména fenylové a naftylové skupiny, substituované jednou nebo dvěma dalšími skupinami.

Heteroaryl znamená monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo bicyklickou aromatickou skupinu, obsahující 8 až 10 atomů a nejméně 1 heteroatom ze skupiny 0, S nebo N, přičemž místem vazby je atom uhlíku nebo dusíku a popřípadě je další atom uhlíku nahrazen heteroatomy ze skupiny O nebo S a 1 až 3 další atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku. Heteroarylová skupina je popřípadě substituována až třemi dalšími substituenty.

Heteroarylová skupina zahrnuje aromatické a částečně aromatické skupiny, obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů. Jako příklady těchto skupin je možno uvést thiofenovou, purinovou, imidazopyridinovou, pyridinovou, oxazolovou, thiazolovou, oxazinovou, pyrazolovou, tetrazolovou, imidazolovou, pyrimidinovou, pyrazinovou a triazinovou skupinu. Jako například částečně aromatických skupin je možno uvést tetrahydroimidazo/4,5-c/pyridinovou, ftalidylovou a sacharinylovou skupinu v dále uvedeném významu.

Každý ze symbolů R^a nezávisle znamená atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF3, SH, NO₂, SO_y-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂ (substituovaný aryl), NHSO₂(substituovaný heteroaryl), NHSOr-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂aryl, NHSO₂heteroaryl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku. V substituovaných aralkylových, heteroaralkylových skupinách a aralkoxyskupinách mohou být arylové, heteroarylové nebo alkylové části substituovány.

Substituované alkylové, arylové a heteroarylové skupiny a substituované části aralkylových skupin, aralkoxyskupin, heteroalkylových skupin, heteroaralkoxyskupin a podobných skupin, jsou substituovány 1 až 3 skupinami, zvolenými ze skupin atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsufonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina a sulfonylaminoskupina.

Heterocykloalkyl a heterocyklické skupina znamenají cykloalkylovou skupinu nearomatické povahy, v níž jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen heteroatomem ze skupiny O, S(O)y nebo N, přičemž těmito heteroatomy mohou být nahrazeny až tři další atomy uhlíku. V případě, že skupina obsahuje tři heteroatomy, nejsou tyto heteroatomy všechny tři navzájem vázány.

Jako příklad těchto skupin je možno uvést piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofirranyl, imidazolinyl, piperazinyl, pyrrolidin-2-on, piperidin-2-on a podobně.

Acyl znamená v průběhu přihlášky některou ze skupin -C(O)-alkyl o 1 až 6 atomech v alkylové části nebo -C(O)-aryl.

Acylaminoskupina znamená -NHC(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo -NHC(O)aryl.

Aralkoxyskupina je -O-alkylarylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

Alkylsulfonylová skupina je -SOr-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

-7CZ 292707 B6

Alkylsulfonylaminoskupina znamená -NHSO2-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Arylsulfonylaminoskupina je -NHSO₂aryl.

Alkylaminokarbonyl znamená -C(O)NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

Aryloxyskupina znamená -O-aiyl.

Sulfonylaminoskupina znamená skupinu -NHSO3H.

Atom halogenu se nezávisle volí ze skupiny atomu chloru, fluoru, bromu nebo jodu.

Případnými substituenty, vázánými na skupinu, vyjádřenou symbolem HETCy mohou být skupiny kde

nezávisle znamenají mono- nebo bicyklické kruhové systémy, nearomatické nebo částečně aromatické, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, v nichž 1 až 4 jsou atomy dusíku a až jeden z nich je atom kyslíku nebo skupina S(O)y, kde y znamená celé číslo 0,1 nebo 2 a v případě, že skupina je částečně aromatická, může její nearomatická část obsahovat jednu až dvě karbonylové skupiny.

To znamená, že uvedené kruhové systémy mohou být heteroarylové nebo heterocyklické, jak již bylo uvedeno.Skupina

je vázána na skupinu HETCy přes atom dusíku kruhového systému, a to přímo nebo přes vaznou skupinu, tvořící část skupiny R'. Jako příklady těchto skupin je možno uvést ftalidyl a sacharinyl, jak bude dále podrobněji uvedeno. Skupina je rovněž vázána na skupinu HETCy, avšak přes atom uhlíku kruhového systému.

-8CZ 292707 B6

Ftalidyl znamená skupinu

Sacharinyl znamená skupinu

Skupina

-[-C(OHCH₂)j-CR⁵R⁶-(CH2)_kNR⁷]p-R⁸ znamená -O-C(0HCH₂)j-CR⁵R⁶-(CH₂)_k-NR⁷-R⁸,

-O-C(OHCH₂)_j-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷C(O)(CH2)jCR⁵R⁶(CH₂)_kNR⁷R⁸ nebo

-OC(O)(CH₂)_jCR⁵R⁶(CH2)kNR⁷C(O)(CH2)jCR⁵R⁶(CH2)_kNR⁷C(O)(CH2)jCR⁵R⁶(CH2)i_£NR⁷R ve skupině -[C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷]p-R⁸ se mohou nacházet 1 až 3 skupiny obecného vzorce

-C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶4CH₂)_k-NR⁷]-.

To znamená, že skupina obecného vzorce

-[CtOXCH^pCR^CHjVNRVR⁸ kde p znamená celé číslo 1,2 nebo 3, může znamenat některou z následujících skupin: -C(O)(CH₂)_J-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷-R⁸; -C(O)(CH2)_J-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷-C(O)(CH2)_J-CR⁵R⁶-(CH₂)_k-NR⁷R⁸ a

-C(O)(CH₂)_j-CR⁵R⁶(CH2)kNR⁷C(O)(CH2)_jCR⁵R⁶-(CH₂)_kNR⁷C(O)(CH2)jCR⁵R⁶(CH2)_kNR⁷R⁸.

skupina [-NR⁷(CH2)k-CR⁵R⁶-(CH2)_jC(O)]p-OR⁹ znamená -NR^CHzX-CR^^C^jj-CÍOj-OR⁹,

-9CZ 292707 B6

-NR⁷-(CH2)k-CR⁵R⁶-(CH2)_J-C(O)NR⁷(CH2)kCR⁵R⁶(CH2)_JCO₂R⁹ nebo

-NR⁷(CH2)kCR⁵R⁶(CH2)_jC(O)NR⁷(CH2)kCR⁵R⁶(CH2)_jNR⁷(CH2)lcCR⁵R⁶(CH2)_jCO2R⁹

V případě, že se vyskytuje jeden určitý symbol vícekrát, mají všechny jeho další výskyty význam, nezávislý na prvním výskytu. To znamená, že například v případě, že vzorec obsahuje více než jeden symbol j, jsou tyto symboly stejné nebo různé. R⁵ a R⁶ znamenají H, alkyl (Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl nebo znamená CR⁵R⁶ 3 až 6-členný cykloalkyl nebo heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl. Jako příklady skupin CR^SR⁶ je možno uvést

Ve svrchu uvedených vzorcích mohou být rovněž obsaženy heteroatomy. V případě, že skupina CR⁵R⁶ znamená aryl nebo heteroaryl, nemůže být vázána přes týž atom uhlíku.

Pod pojmem „onemocnění, zprostředkovaná TNF“ se rozumí chorobné stavy, v nichž TNF hraje určitou úlohu, a to v závislosti na produkci nebo zvýšené účinnosti samotného TNF nebo tak, že dochází k uvolnění jiného cytokinu, například IL-1 nebo IL-6. Například chorobné stavy, v nichž je jednou z hlavních příčin IL-1, přičemž produkce nebo účinnost této látky se zvyšuje nebo se látka vylučuje působením TNF, je považována za chorobný stav, zprostředkovaný TNF.

Pod pojmem „cytokin“, se rozumí jakýkoliv vylučovaný polypeptid, který ovlivní funkci buněk, přičemž jde o molekuly, které mění a upravují interakce mezi buňkami při odpovědi imunitního systému, například zánětlivé odpovědi nebo odpovědi krvetvorné soustavy. Z cytokinů je například možno uvést monokiny a lymfokiny nezávisle na tom, v jakých buňkách jsou tyto látky produkovány. Příkladem cytokinů mohou být interleukin-1, IL-1, interleukin 6, IL-6, interleukin-8, IL-8, faktor nekrosy nádorů-alfa, TNF-a a faktor a faktor nekrosy nádorů-beta, TNF-b.

Množstvím, které může potlačit tvorbu nebo účinnost cytokinů se rozumí takové množství derivátů vzorce I, které in vivo způsobí snížení koncentrace cytokinů nebo pokles jeho účinnosti na normální nebo podnormální úroveň při podání nemocnému preventivně nebo za účelem léčení

-10CZ 292707 B6 chorobného stavu, k němuž došlo nebo k jehož recidivě došlo vlivem příliš vysoké nebo neřízené produkce nebo účinnosti cytokinu.

Deriváty podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické a optické aktivní formě. Všechna tyto formy spadají do oblasti vynálezu.

Jednou podskupinou derivátu podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, v němž jsou obsaženy jeden nebo dva symboly R z nichž každý nezávisle znamená některou ze skupin NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl)₂, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃ nebo NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech.

Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž AR znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami R.

Další zajímavou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty vzorce I, v nichž AR znamená fenyl a v nichž jsou obsaženy jedna nebo dvě skupiny R, které se volí z hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nebo ze skupin alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH₂, CF₃ a NO₂.

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty vzorce I, v nichž každý ze symbolů R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo CF₃.

Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž skupina HETCy znamená 5 až 6-členný nearomatický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 2 atomy dusíku.

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty deriváty obecného vzorce I, v nichž každý ze symbolů R' se volí ze skupiny alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CN a NO₂.

Z dalších podskupin sloučenin podle vynálezu je možno uvést ty deriváty obecného vzorce I, v nichž Rq znamená

Rq',CN,NH(Rq),

Rq' znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo aryl,

Rq znamená H nebo OH,

znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu, a to ftalidy 1 nebo sacharinyl

znamená piperidinyl.

-11CZ 292707 B6

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu je deriváty obecného vzorce I, v němž každý ze symbolů R' může znamenat některou ze skupin -OC(O)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -OC(0)heterocyklyl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, -N(Rq')C(O)NHalkyl(Rq)'₃, -OC(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aiyl(Rq)₃, -OC(O)heteroaryl(Rq)₃,-O/C(O)(CH₂)_jCR⁵R⁶-(CH₂)_k-C(O)/p-OR⁹.

Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž

Rq znamená H, alkyl nebo O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

Rq znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1 nebo 2, a v případě, že p = 1, pak j = 1 a k = 0,1 nebo 2 a v případě, že p - 2, pak j = 0 nebo 1 a k = 0,1 nebo 2,

R⁵ a R⁶ znamenají vodík nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jeden ze symbolů R⁵ a R⁶ znamená aryl a druhý znamená atom vodíku nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

R⁹ znamená atom vodíku.

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž se každý ze symbolů R' vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, COr-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2-cykloalkyl(Rq)₃, C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ vždy o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části -/C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶(CH2)k~NR⁷/p-R⁸, -C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(O)heterocyklyl(Rq)₃, CON/alkyl(Rq)₃//cykloalkyl(Rq)₃/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, C(O)aryl(Rq)₃ a C(O)-heteroaryl(Rq)₃, a p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, všechny ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

Další podskupinu derivátů podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly R' nezávisle znamenají CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO₂-aIkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Ra)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -/C(O)(CH₂)_J-CR⁵R⁶-<CH2)k-NR⁷/pR, C(O)aryl(Rq)₃ a C(O)heteroaryl(Rq)₃,

Rq znamená Rq', CN nebo skupinu

Rq' znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku skupinu OH nebo aryl,

-12CZ 292707 B6

znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu a to ftalidyl nebo sacharinyl a znamená piperidinyl.

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I, i když

R' se volí ze skupiny CONH₂, CO₂H, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ a -/C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶-(CH₂)_k-NR⁷/pR⁸,

Rq znamená vodík, alkyl nebo O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1, j znamená0 nebol, k znamená 0,1 nebo 2,

R⁷ a R⁸ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v němž R^x znamená atom vodíku nebo alkyl-(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty deriváty obecného vzorce I, v němž symbol X' znamená přímou chemickou vazbu.

Další podskupinu zajímavých sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu -<CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, kde Y znamená přímou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síiy nebo skupinu C(O), m znamená 0 nebo 1 a n znamená 0 nebo 1.

Specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří takové deriváty obecného vzorce I, v nichž symbol X znamená přímou chemickou vazbu.

V příbuzném provedení se vynález týká podskupinu derivátů obecného vzorce I, v nichž

AR znamená fenyl nebo nafityl.

X a X' znamenají -(CH₂)_m-Y-<CH₂)_n-, kde man znamenají O nebo Y znamená přímou chemickou vazbu,

HETCy znamená pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny R, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)₃, O-alkyl-(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CN, NH₂, CO₂H, CF₃, NO₂ a SO₂NH₂, jsou přítomny jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny R', které se volí ze skupin alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃, CN a NO₂,

Rq znamená některou ze skupin R'q, CN, CO₂H, NH(Rq),

-13CZ 292707 B6

Rq' znamená H, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo fenyl,

Rq znamená H nebo OH,

znamená ftalidyl nebo sacharinyl a znamená piperidinyl.

Další specifickou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce I, v nichž

AR znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,

X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,

Y znamená přímou chemickou vazbu, S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NHq' v dále uvedeném významu, C(O), OC(O), C(O)O, SO_xNRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SO_x, C(O)NRq' nebo NRq'C(O),

znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až 10 členech, obsahující alespoň 1 atom dusíku a popřípadě obsahující 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atomy kyslíku nebo síiy,

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ nebo C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R nezávisle znamenají substituent ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO2-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂NHSO₂-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-alkylové části, alkenyl(Rq)2_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)j_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

-14CZ 292707 B6

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, CO₂H, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, SO_y-alkyl(Rq)₃, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO2-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaiyl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl-(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃, SH, NO₂, alkenyl(Rq)₂-₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl)(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, -OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃,

NRq'C(O)NH(alkyl(Rq)₃), -OC(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aryl(Rq)₃, -OC(O)heteroaryl(Rq)₃, -C(=NRq')MH₂, -C(=Nq')NH-alkyl(Rq)'₃, -C(=Nq')N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl-(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂-cykloalkyl(Rq)₃, C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -/C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷/p-R⁸, -C(O>-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(O)heterocyklyl(Rq)₃, -CON/alkyl(Rq)₃//cykloalkyl(Rq)₃/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(O)aiyl(Rq)₃, -C(O)heteroaryl(Rq)₃,

jak nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, aryl, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená skupina CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku, aryl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v případě, že p = 1, znamená CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 členech, aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů j a k znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,

-15CZ 292707 B6

R⁷ a R⁸, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

R⁹ znamená atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaryl(R^a)3, NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(R^a)NH2, - heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂,

nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, COr-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SOy-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-(substituovaný aryl), NHSOr-(substituovaný heteroaryl), NHSOr-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSCh-aryl, NHSO₂-heteroaiyl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

V této podskupině je další skupinou zajímavých sloučenin skupina derivátů obecného vzorce I, v němž X znamená přímou chemickou vazbu.

-16CZ 292707 B6

Dále tvoří specifickou skupinu derivátů obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce la

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž

X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, kde man znamenají celá číslo 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,

Y znamená přímou chemickou vazbu, S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu, C(O), OC(O), C(O)O, SO_xNRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SO_x, C(O)NRq' nebo NRq'C(O),

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃ nebo O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CO2~alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, NHSOr-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2-aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl (Rq)₂-₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CON-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO2-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaiyl(Rq)₃, CF₃, SO_y-alkyl(Rq)₃, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyI(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO2-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

-17CZ 292707 B6 heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), N-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku valkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkínyl(Rq)i.₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, COn(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂, C(O)aryl(Rq)₃ nebo C(O)heteroaryl(Rq)₃,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, CO₂alkyl, C(O)-aIkyI vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaryl(R^a)3, NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)_y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2, -heteroaryl(R^a)3,-NHC(O)NH₂,

kde

nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové supiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, CO₂H, COr-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SO_y-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-(substituovaný aryl), NHSO^substituovaný heteroaryl), NHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOr-aiyl, NHSOr-heteroaryl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

-18CZ 292707 B6

Další specifickou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce Ib

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃ nebo O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aiyl(Rq)₃, heteroaiyl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, NHSOr-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2-aryl(Rq)₃, NHSO2-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)3, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkmylfRq)^ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO2-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO2-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)3, NHSO2-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃) o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl-(Rq)3)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF_3j alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aiyl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)₁_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)3, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, CONH₂,

-19CZ 292707 B6

CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části,

CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂, C(O)aryl(Rq)₃ nebo C(O)heteroaryl(Rq)₃,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, COr-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaryl(R^a)3, NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)_y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(R^a)NH2, -heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂, kde

nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SOy-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂- (substituovaný aiyl), NHSO₂-(substituovaný heteroaryl), NHSOr-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-aryl, NHSO₂-heteroaryl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

Jako příklady derivátů podle vynálezu je možno uvést následující látky.

terc.butylester kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/-piperidin-lkarboxylové, terc.butylester kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin—4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, terc.butylester kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-lkarboxylové,

4- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,

5- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1 H-imidazol-2-yl/-piperidin,

-20CZ 292707 B6

4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidin,

4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4—yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzylpiperidin,

4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-ethylpiperidin,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4—yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin,

4-/ 5-(3,4—dich lorfenyl)-4-4-pyr idin-4-yl-1 H-imidazol-2-y l/-methy lpiper idin,

2-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-butyl)izoindol-1,3-dion,

2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-pentyl)izoindol-1,3-dion,

2-(6-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin—4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-hexyl)izoindol-1,3-dion,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzylpiperidin,

2—(5—/4—/5—(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/pentyl)-2,3dihydroizoindol-l-on,

4-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl}-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/ethyl)pyridin,

2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-nnidazol-2-yl/piperidin-l-yl/pentyl)-l,ldioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

2- (4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/butyl)-l,l-dioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidin,

3- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,

3- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-inndazol-2-yl/-l-methylpiperidin,

4- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l,4-dimethylpiperidin, terc.butylester kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové,

4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,

2-amino-l-/5-/4-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-iinidazol-2-yl/piperidin-l-yl/ethanon,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-2-/ l-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl/-1 H-imidazol—4-yl/pyridin,

4-/5-(3,4-dichalorfenyl)-2-/l-(3-fenylpropyl)-piperidin—4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,

2—(6—/4—/5—(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/-piperidin-l -yl/-hexyl)-1,1dioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

-21 CZ 292707 B6

2- (3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-iinidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)-l,ldioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

4-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-iniidazol-2-yl/piperidin-l-yl-methyl/imidazol-1 -yl-methyl)benzonitril,

4-/2-/l-(4-ben2yloxybenzyl)piperidin-4-yl-5-(3,4-dichlorfenyl)-lH-imidazol-4-yl-pyridÍn,

4-/4-fluorfenyl)-3-pyridin-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,

3- /4-fluorfenyl)-3-pyridin-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetyl-piperidin,

2-(3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)izo indol-1,3-dion, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Dalšími příklady účinných látek podle vynálezu mohou být deriváty obecného vzorce I, které jsou uvedeny v následující tabulce.

číslo	sloučenina
1		--HO	M-Bóc
		H
2	O	0 rN (7-x
J Γι'	L r N Vy μ	^-Boc
		Π:
3		VN rkk. H	3 N
		Bac
4	Ca		k 0
		l1-

-22CZ 292707 B6

5	N^\ ί-γζλΌ- FJU H
6	AJ H
7	N^x
8	A? H
9	Cl IIpT-O* Crí Cl

-23CZ 292707 B6

-24CZ 292707 B6

-25CZ 292707 B6

-26CZ 292707 B6

-27CZ 292707 B6

a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek

Jako další příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

benzylester kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4—yl-1 H-imidazol-2-yl/piperidin-lkarboxylová, terc.butylester kyseliny 4-/5-(3-methoxyfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-lkarboxylové, terc.butylester kyseliny 4-/5-(4-fhiorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-4-methylpiperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/l-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/ l-hydroxy-5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l HimidazoI-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-X5-(2-fluorpyridin—4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lHimidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny (S)-4-/5-(2-( l-fenylethylamino)pyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxyIové.

Deriváty podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou znázorněny v následujících schématech. Dva obecné postupy pro výrobu imidazolového jádra jsou znázorněny ve schématech 1 a 2. Při provádění prvního postupu se vhodně chráněný pikolylalkohol podrobí deprotonaci působením silné báze, například n-butyllithia nebo lithiumdiizopropylamidu a výsledný anion se nechá reagovat s příslušným Ν,Ο-dimethylhydroxamidem za vzniku chráněného alfa-hydroxyketonu. Tento chráněný alfa-hydroxyketon se pak kondenzuje s amonialdehydem s vhodnými funkčními a popřípadě i ochrannými skupinami v přítomnosti octanu amonného, kyseliny octové a octanu měďnatého: Všechny aldehydy, užívané v dále popsaných příkladech mají vhodně chráněný atom dusíku. Po vytvoření imidazolového jádra se atom dusíku zbaví ochranných skupin a pak se nechá reagovat s vhodným elektrofilním reakčním činidlem za vzniku výsledných produktů.

Při druhém způsobu výroby se postupuje tak, že se vhodně chráněný pikolylalkohol podrobí deprotonaci působením silné báze, například n-butyllithia nebo lithiumdiizopropylamidu a výsledný anion se nechá reagovat s příslušným aryl- nebo alkylaldehydem za vzniku diolu

-28CZ 292707 B6 s jednou ochrannou skupinou. Ochranná skupina se odstraní a vzniklý diol se oxiduje na dion způsobem podle Swema nebo Moffata. Dion se pak kondenzuje s aminoaldehydem s vhodnými funkčními a ochrannými skupinami v přítomnosti octanu amonného v kyselině octové za vzniku imidazolu.

Pak se atom dusíku stejně jako svrchu zbaví ochranné skupiny a nechá reagovat s elektrofílním činidlem za vzniku derivátu vzorce I.

Další způsob výroby těchto látek je znázorněn ve schématu 6. Anion 4-dimethoxymethylpiridinu se vytvoří se silnou bází, užije se například n-butyllithium a pak se působí elektrofílním činidlem, například příslušně substituovaný benzylhalogenidem. Vzniklý ketal se pak hydrolyzuje v kyselém prostředí a působením příslušného alkylnitrilu nebo nitritu kovu v kyselém prostředí a vytvoří oximová skupina. Vzniklý oximiminoketon se pak kondenzuje s vhodně chráněným heterocyklickým aldehydem a aminem za vzniku imidazol-N-oxidu. Redukci na odpovídající imidazol je pak možno uskutečnit například působením chloridu titanitého nebo obdobným způsobem. Odstraněním ochranné skupiny se pak získají výsledné produkty.

Další způsob výroby derivátů podle vynálezu je znázorněn ve schématu 7. V tomto případě se vytvoří anion 2-fluor—4-methylpyridinu s vhodnou bází, například lithiumdiizopropylamidem a pak se užije příslušně substituovaný N-methoxy-O-methoxyamid k získání ketonu. Oximinoskupinu je možno vytvořit například působením alkyltritu v kyselém prostředí. Kondenzací s příslušně chráněným heterocyklickým aldehydem a octanem amonným v kyselině octové se po redukci získá imidazol. Fluorpyridinový substituent je možno nahradit nukleofilem, například primárním nebo sekundárním aminem za vzniku substituovaného pyridinu, z nějž je pak možno odštěpit ochranné skupiny.

-29CZ 292707 B6

SCHÉMA1

-30CZ 292707 B6

SCHÉMA2

Cl

-31CZ 292707 B6

SCHÉMA3

TFAA DMSO

-32CZ 292707 B6

SCHÉMA4

NHdOAc \R‘ = Boc nebo Cbz

AcOH \

elektrofil

-33CZ 292707 B6

SCHÉMA5

EDC NHMeOMe

-34CZ 292707 B6

SCHÉMA 5 -pokrač.

-35CZ 292707 B6

SCHÉMA6

R-aíkyl nebo kov, např.

Na

-36CZ 292707 B6

SCHÉMA7

-37CZ 292707 B6

SCHÉMA 7 -pokrač.

HBr/HOAc ^nebo h₂/p<i/c

-38CZ 292707 B6

Ve svrchu uvedených schématech TBDMSO znamená terc.butyldimethylsilyloxyskupinu, FA je anhydrid kyseliny trifluoroctové, TBDMS znamená terc.butyldimethylsilyl, TBAF znamená tetrabutylamoniumfluorid, Cbz je karboxylbenzyl, Ac znamená acetyl, LDA znamená lithiumdiizopropylamid a EDC znamená ethyldimethylaminopropylkarbodimid.

E znamená elektrofil, vázaný na atom dusíku heterocyklického kruhu. Jako příklady elektrofilních skupin je možno uvést alkylhalogenidy, alkyltrifláty, alkylmesyláty, benzylhalogenidy, vinylpyridin a podobně. E může tedy například znamenat alkyl, benzyl, pyridylethyl a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pod tímto pojmem se rozumí takové soli, které jsou v podstatě netoxické a po jejichž podání vznikají požadované farmakokinetické účinky. Soli musí být vstřebatelné, musí docházet k jejich distribuci, metabolizaci nebo vyloučení a měly by také mít přijatelnou chuť. Dalšími faktory, které jsou také důležité při výběru solí, jsou náklady na suroviny, snadnost krystalizace, výtěžek, stabilita, hygroskopičnost a sypnost práškového materiálu. Farmaceutické prostředky je možno připravit tak, že se účinné složky mísí s farmaceutickými nosiči.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartemí amoniové soli sloučenin obecného vzorce I, vytvořené například snetoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Ze solí s anorganickými kyselinami je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, sulfamáty, fosfáty, dusičnany a podobně, z organických solí může jít například o soli s kyselinou octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, stearovou, mléčnou, jablečnou, vinnou, citrónovou, askorbovou, pamoovou, sulfonylovou, 2-acetoxybenzoovou, filmařovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, šťavelovou, isethionovou, trifluoroctovou a podobně.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu je možno připravit běžnými chemickými postupy. Obecným postupem je reakce volné báze nebo kyseliny se stechiometrickým množstvím nebo přebytkem požadované anorganické nebo organické kyseliny nebo báze pro tvorbu soli ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít středy asymetrie a mohou se pak vyskytovat jako racemáty, racemické směsi nebo jednotlivé diastereomery. Všechny takové izomery včetně optických izomerů jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem.

Tyto prostředky jsou určeny zejména k léčení zhoubných nádorů tak, že se podává množství prostředků, obsahující účinnou látku sloučeniny podle vynálezu.

Prostředky jsou vhodné také pro léčení chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, zvláštní význam má použití těchto prostředků k léčení zánětlivých stavů, osteoporózy nebo resorpce kostní tkáně bez osteoporózy.

Zvláštní význam má také použití prostředků podle vynálezu k léčení některých vzácnějších chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, jde například o Crohnovu nemoc.

Při použití prostředku podle vynálezu padá v úvahu zejména použití při zhoubných nádorech savců. Ze zhoubných nádorů je možno pomoci farmaceutických prostředků podle vynálezu léčit nádory mozku, močopohlavního ústrojí, lymfatického systému, žaludku, hrtanu a plic. Mimoto jsou tyto prostředky účinné také v případě histiocytámího lymfomu, adenokarcinomu plic a karcinomů plic z malých buněk.

-39CZ 292707 B6

Při podávání v případě zhoubných nádorů se bude podávaná dávka měnit v závislosti na typu nádorů, na věku a celkovém stavu nemocného, na zvolené účinné látce, její toxicitě nebo výskytu nežádoucích účinků a dalších faktorech. Obecně je možno uvést, že se rozmezí podávaných dávek bude pohybovat mezi 0,01 až 100 mg/kg. Výslednou dávku však vždy určuje ošetřující lékař.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je však možno použít také ke snížení zvýšené koncentrace cytokinů nebo cytokinů na normální hodnoty nebo až pod tyto normální hodnoty ke zlepšení, prevenci nebo léčbě chorobných stavů.

Tyto prostředky je zejména možno použít preventivně nebo k léčebným účelům u savců v případě těch onemocnění, u nichž dochází k recidivě nebo ke vzniku onemocnění při příliš vysoké nebo neřízené koncentraci cytokinů, zvláště IL1, IL-6, IL-8 nebo TNF.

Vzhledem ktomu, že sloučeniny obecného vzorce I způsobují inhibici cytokinů, například IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, je možno farmaceutické prostředky podle vynálezu použít k léčení chorob, u nichž se předpokládá zvýšená účinnost cytokinů, jako jsou reumatoidní arthritis, reumatoidní spondylitis, osteoarthritis, arthritis při dně a další stavy, u nichž se vyskytují záněty kloubů.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také k léčení dalších chorobných stavů, které jsou vyvolány příliš vysokou nebo neřízenou produkcí nebo účinností TNF. Jde například o sepsi, septický šok, endotoxický šok, sepsi, vyvolanou gram-negativními bakteriemi, toxický šokový syndrom, nedostatečnost dýchacích cest u dospělých, mozkovou malárii, chronické zánětlivé plicní onemocnění, silikosu, plicní sarkoidózu, choroby, spojené s resorpcí kostní tkáně, například osteoporózu, poškození při reperfusi, reakci mezi hostitelem a štěpem, spojenou s odmítnutím štěpu, odmítnutí cizorodého štěpu, horečnatá onemocnění, svalové bolesti při infekci, sekundární kachexii na bázi infekce nebo zhoubných nádorů, sekundární kachexii při syndromu získané nedostatečnosti imunitního systému AIDS nebo ARC, tvorbu keloidu, tvorbu jizevnaté tkáně, Crohnovu nemoc, ulcerativní colitis, pyresisi, AIDS a jiné virové infekce, například infekce cytomegalovirem CMV, chřipkovým virem a skupinou herpetických virů, jako jsou Herpes Zoster nebo Simplex I a Π.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také místně k léčení zánětlivých stavů, jako jsou reumatoidní arthritis, reumatoidní spandylis, osteoarthritis, arthritis při dně a další stavy, spojené se záněty kloubů, ekzémy, lupenka nebo další záněty kůže, jako spáleniny ze slunečního ozáření, zánětlivá onemocnění očí včetně zánětu spojivek, pyresis, bolestivé stavy a další stavy, spojené se záněty.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno využít také k léčení chorob, při nichž je možno pozorovat příliš vysokou účinnost IL-8. Tyto chorobné stavy jsou například lupenka, zánětlivá onemocnění tlustého střeva, astma, poškození po reperfuzi srdce a ledvin, nedostatečnost dýchacího systému u dospělých, Trombosa a glomerulonefritis.

Sloučeniny podle vynálezu lze využít také při léčení lupenky, zánětlivého onemocnění tlustého střeva, astmatu, poškození srdce a ledvin po reperfuzi, syndromu nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, trombosy a flumerulonefritidy u savců, podává se množství sloučeniny I, účinné v případě uvedených stavů.

Při podávání sloučenin podle vynálezu v případě chorob, při jejichž vzniku se účastní cytokin nebo cytokiny, může se dávka měnit v závislosti na typu onemocnění, na věku a celkovém stavu nemocného, na zvolené sloučenině, její toxicitě nebo výskytu nežádoucích příznaků a na dalších faktorech. Obecně je možno uvést, že se dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg, výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař.

-40CZ 292707 B6

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat s výhodou parenterálně, to znamená nitrožilně, nitrosvalově nebo intraperitoneálně, s výhodou podkožně nebo intramuskulámě. Uvedené látky je také možno podávat nosní sliznicí, do konečníku, transdermálně nebo do pochvy.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také inhalací do nosu nebo perorálně. Vhodnými lékovými formami pro takové podávání jsou aerosol nebo zejména inhalační přístroj s odměmým ventilem, v němž je farmaceutický prostředek uložen, tyto prostředky lze připravit běžnými postupy.

Použitým farmaceutickým nosičem může být například pevná látka, kapalina nebo plyn. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, hlinky, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, akaciovou gumu, stearan hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Z kapalných nosičů může jít o sirupy, arašídový olej, olivový olej, vodu a podobně.

Z plynných nosičů je k tomuto účelu možno použít například oxid uhličitý a dusík.

Obdobným způsobem lze použít také nosič nebo ředidlo, zpomalující uvolnění účinné látky, například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, popřípadě spolu s voskem.

Je možno použít širokou škálu lékových forem. V případě, že má jít o pevnou lékovou formu pro perorální podání, může jít o tabletu, kapsli z tvrdé želatiny, naplněnou oplatku nebo kosočtverečnou tabletu. Množství pevného nosiče v jednotlivé dávce se může pohybovat v širokém rozmezí, avšak obvykle bude v rozmezí 0,025 mg až 1 g. V případě kapalné lékové formy jde o typicky o sirupy, emulze, kapsle z měkké želatiny, suspenze nebo roztoky. V případě 25 parenterálního podání může mít účinná látka pevnou nebo kapalnou formu a může být upravena pro přímé podání nebo podávána v suché formě pro rekonstituci těsně před podáním.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také místně. Typické lékové formy pro toto podání mohou být pevné, kapalné a polotuhé. Může jít o prášky, roztoky, suspenze, emulze, krémy, 30 mazání, gely a podobně.

Množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku pro místní podání se bude měnit v závislosti na zvolené sloučenině, na povaze a závažnosti léčeného onemocnění a může se měnit podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně je možno uvést, že se při místním podání bude dávka 35 sloučeniny vzorce I pohybovat v rozmezí 0,01 mg až 2,0 mg a tato dávka bude podána 1 až 4x, s výhodu 1 až 2x denně.

V prostředku pro místní podání může být účinná látka obsažena v množství 0,001 až 10% hmotnostních.

Kapky mohou obsahovat sterilní nebo nesterilní roztok nebo suspenzi ve vodě nebo voleji a mohou být připraveny tak, že se účinná složka rozpustí ve vhodném vodném roztoku, popřípadě obsahujícím baktericidní a/nebo fungicidní prostředek a/nebo jiné vhodné konzervační činidlo a popřípadě povrchově aktivní látku. Vzniklý roztok je možno vyčeřit filtrací, přenést do vhodné 45 nádobky, která se pak uzavře a sterilizuje v autoklávu nebo 1/2 hodiny při teplotě 98 až 100 °C.

Roztok je také možno sterilizovat filtrací a převést asepticky do sterilní nádobky. Jako příklady baktericidních a fungicidních látek, vhodných pro použití v těchto kapkách je možno uvést dusičnan nebo octan fenylrtuťnatý v koncentraci 0,002 %, benzalkoniumchlorid 0,01 % a chlorhexidinacetát 0,01 %. Vhodným rozpouštědlem pro přípravu olejových roztoků je napří50 klad glycerol, zředěný alkohol a také propylenglykol.

Lotiony podle vynálezu zahrnují i prostředky, vhodné pro podání na pokožku nebo do oka. Pro podání do oka může jít o sterilní vodný roztok, popřípadě obsahující baktericidní látku a připravovaný jako běžně oční kapky. V případě aplikace na pokožku mohou tyto prostředky obsahovat

-41 CZ 292707 B6 látky, urychlující sušení a ochlazující pokožku, jako alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčující prostředky, například glycerol nebo olej, jako ricinový nebo arašídový olej.

Krémy, mazání nebo pasty podle vynálezu jsou polotuhé prostředky pro zevní podání. Je možno je připravit smísením jemně práškového účinné látky, popřípadě ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině s tukovým nebo netukovým základem. Základ může obsahovat uhlovodíky, jako tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glyceril, včelí vosk a mýdla s obsahem kovů, slizovité látky, přírodní oleje, jako mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, olej z vlny nebo deriváty tohoto oleje, nebo může jít o mastné kyseliny, například kyselinu stearovou nebo olejovou ve směsi s alkoholem, například propylenglykolem, nebo může jít o makrogely. Farmaceutický prostředek tohoto typu může obsahovat jakékoliv povrchově aktivní činidlo, například aniontové, kationtové nebo neiontové smáčedlo, jako příklad je možno uvést estery sorbitanu nebo jeho poulyoxyethylenové deriváty. Do těchto prostředků je možno zařadit také činidla, napomáhající vzniku suspenze, například přírodní gumy nebo deriváty celulosy nebo anorganické materiály, jako oxidy křemíku a ještě další složky, z nichž je možno uvést například lanolin.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které jsou určeny pro lepší porozumění vynálezu, v žádném smyslu však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové

Stupeň 1-A

Příprava l-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-ethanon-terc.-butyldimethylsilyletheru

K roztoku, připravenému rozpuštěním 42,50 g i (0,42 mol); diizopropylaminu; ve 400,0 ml tetrahydrofuranu; vychlazenému na teplotu minus 78,0 °C, byl přidán ze stálého míchání 1,6M roztoku n-butyllithia, připravený smícháním 263,0 ml; n-butyllithia; (0,42 mol); v hexanu.

K vzniklé reakční směsi, vytemperované na teplotu minus 20,0 °C, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 4-pyridylkarbinol-terc.-butyldimethylsilyletheru; (67,0 g; 0,32 mol); ve 100,0 ml tetrahydrofuranu. Poté, co byla tato směsi míchána při teplotě minut 20,0 °C po dobu 0,50 hodiny, byl kní přidán 4-fluorfenyl-N,O-dimethylbenzydroxamid; a tato směs byla míchána při teplotě minus 20,0 °C po dobu 0,50 hodiny.

-42CZ 292707 B6

Poté byla reakční směs naředěna s 1,0 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a vzniklá vodná a organická fáze byly odděleny, a vodná vrstva byla 2x vytřepána se 200,0 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty se solankou, vysušeny se síranem sodným, a poté byly za sníženého tlaku odpařeny.

zbytek byl chromatografován přes oxid křemičitý, za použití směsi, 20% ethylacetát : hexany, jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny, a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Bylo získáno 74,65 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě oranžově zbarvené látky, olejovité konzistence.

’Η-NMR (CDCI3) (spektrum nukleární magnetické rezonance).

d.; 8,59; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 8,03; (d.d.; J = 8,80 a 5,50 Hz; 2H); 7,45; (d.; J = 5,60 Hz; 2H); 7,00; (t.; J = 8,80 Hz; 1H); 5,60 (s.; 1H); 0,899; (s.; 9H); 0,112; (s.; 3H); -0,011 (s.; 3H).

Stupeň 1-B

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g, (1,50 mmol); l-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2pyridin-4-yl-ethanol-terc.-butyl-dimethylsilyletheru; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1A); v 10,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno postupně 0,35 g; (1,70 mmol); N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidinkarbaldehydu; 1,15 g (15,0 mmol); amoniumacetátu; a 0,54 g; (3,0 mmol); octanu mědnatého.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; a poté byla nalita do ledem vychlazené směsi 30% vodného roztoku hydroxidu amonného; a 50,0 ml ethylacetátu. Tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze vytřepána s 50,0 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny; a promyty se solankou, poté byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a následně byly za sníženého tlaku odpařeny. Zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi; 2,50% methanol : dichlormethan, jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Výsledná látka ve formě pěny byla krystalizována z diethyletheru.

Bylo získáno 0,28 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bílé zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 157,0 až 160,0 °C ’Η-NMR (CD3OD):

d.; 8,40 (s.; 2H); 7,50 - 7,45 (m.; 4H); 7,25 - 7,10 (m.; 2H); 4,21 (d.; J = 13,20 Hz; 2H); 3,08 - 2,82 (m.; 3H); 2,05 - 1,90 (m.; 2H); 1,90 - 1,70 (m.; 2H); 1,48 (s.; 9H).

-43CZ 292707 B6

Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce

C₂₄H₂₇N₄O₂. 0,70 H₂O:

Vypočteno: C 66,25; H 6,58; N 12,88 % Nalezeno: C 66,31; H 6,65; N 13,05 %

Příklad 2

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-benzyl-/4-(4—fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol2-yl/-pyridin-l-karboxylové

Stupeň 2-A

Příprava terc.-butylesteru-ethylesteru kyseliny 4-benzylpiperidin-l,4-dikarboxylové

K vzniku, připravenému rozpuštěním 3,84 g (38,0 mmol) diizopropylaminu; v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazeném na teplotu minus 78,0 °C; bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách; 16,50 ml; (41,20 mmol); 1,60 M roztoku n-butyllithia v hexanu.

Ktéto směsi bylo poté přidáno 8,16 g; (31,70 mmol); terc.-butylesteru-ethylesteru kyseliny piperidin-l,4-dikarboxylové; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.

K vzniklé reakční směsi, míchané nejdříve po dobu 5,0 minut, bylo přidáno 5,42 g; (31,70 mmol); benzylbromidu. Tato reakční směsi byla poté vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla naředěna se 200,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta s 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného.

Po oddělení vodné organické fáze, byla vodná vrstva extrahována se 100,0 ml ethylacetátu; a získané organické fáze byly spojeny, a promyty se solankou. Poté byly vysušeny s bezvodým síranem sodný;m a po zfiltrování byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Bylo získáno 12,13 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olej ovité konzistence.

'H-NMR (CDCI3):

d.; 7,30 - 7,18 (m.; 3H); 7,05 - 7,00 (m.; 2H); 4,09 (k.; J = 6,90 Hz; 2H); 4,02 - 3,85 (m.; 2H); 2,90 - 2,70 (m.; 4H); 2,15 - 2,02 (m.; 2H); 1,50 - 1,35 (m.; 3H); 1,44 (s.; 9H); 1,18 (t.; J = 6,90 Hz; 3H).

-44CZ 292707 B6

Stupeň 2-B

Příprava terč-butylesteru kyseliny 4-benzylpiperidin-l,4-dikarboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 11,01 g (31,60 mmol); terc.-butylester-ethylesteru kyseliny 4-benzylipieridin-l,4-dikarboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-A); v 50,0 ml izopropylalkoholu; a v 50,0 ml tetrahydrofuranu, bylo za stálého míchání přidáno 21,10 ml; (63,40 mmol); 3N vodného roztoku hydroxidu sodného.

Vzniklá dvoj fázová reakční směs byla zahřáta pod zpětným chladičem na refluxní teplotu; a poté byla zahřáta pod zpětným chladičem na refluxní teplotu; a poté byla zahřívána po dobu 8,0 hodin; a následně byla ještě míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté byla reakční směs naředěna se 200,0 ml vody; a okyselena pomocí ledové kyseliny octové na pH = 4,0.

Vodná směs byla poté 2x vytřepána se 500,0 ml ethylacetátu; a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické fáze spojeny; promyty se solenkou; a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly za vakua vysušeny.

Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s diethyletherem.

Bylo získáno 6,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky. ’Η-NMR (CDC1₃):

2,12 - 2,02; (m.; 2H); 1,50 - 1,35; (m.; 2H); 1,44 (s.; 9H).

Stupeň 2-C

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-(methoxymethylkarbamoyl)piperidin-l-karboxyIové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 g; (12,50 mmol); terc.-butylesteru kyseliny 4—benzylpiperidin-l,4-dikarboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-B); v 60,0 ml tetrahydrofuranu, bylo za stálého míchání přidáno 1,64 g; (13,80 mmol); thionylchloridu; a 0,20 ml pyridinu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě po dobu 1,0 hodiny; a poté byla za sníženého tlaku odpařena. Zbytek byl vyjmut do 50,0 mol dichlormethanu; a k vzniklému roztoku bylo přidáno 1,35; (13,80 mmol); Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. hydrochloridu; a 2,53 g; (25,0 mmol); triethylaminu.

Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a následně byla naředěna se 100,0 ml dichlormethanu; a promyta se 100,0 ml 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného; a poté ještě se 100,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solenkou; vysušena s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byla odpařena.

Získaný zbytek byl odpařen ze směsi ethyletheru a hexanů. Bylo získáno 4,14 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

-45CZ 292707 B6 ’Η-NMR (CDC1₃):

d.; 7,30 - 7,18 (m.; 3H); 7,14 - 7,00; (m.; 2H); 4,02 - 3,75; (m.; 2H); 3,66; (s.; 3H); 3,20; (s.; 3H); 3,12 - 2,85; (m.; 4H); 2,30 - 2,15; (m.; 2H); 1,50 - 1,35; (m.; 2H); 1,44; (s.; 9H).

Stupeň 2-D

Příprava 2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-l-(4—fluorfenyl}-2-pyridin-4-yl-ethanonu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g; (2,80 mmol); terč-butylesteru kyseliny 4-(methoxymethylkarbamoyl)-piperidin-l-karboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-C); v 10,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno ze stálého míchání 2,80 ml; (2,80 mmol); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného; v tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny; a poté byla smíchána se 2,0 ml vody; a zředěna s 50,0 ml ethylacetátu. Poté byla směs zfiltrována; a filtráty byly promyty s 50,0 ml vodného; 10%ního roztoku hydrogensíranu draselného; poté solankou; a po vysušení s bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Bylo získáno 0,82 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

‘H-NMR (CDCI3):

d.; 9,56; (s.; 1H); 7,40 - 7,14; (m.; 3H); 7,06 - 6,98; (m.; 2H); 4,02 - 3,75; (m.; 2H); 2,90 - 2,68; (m.; 2H); 2,80; (s.; 2H); 2,00 - l,85;'(m.; 2H); 1,50 - 1,35 (m.; 2H); 1,44; (s.; 9H).

Stupeň 2-E

Příprava terč-butylester kyseliny 4-benzyl-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol2-yl/-piperidin-l-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 g; (2,40 mmol); 2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-l(4-fluorfenyl)-2-pyridin-4—yl-ethanolu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-D); v 10,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno za stálého míchání, postupně, 0,82 g; (2,70 mmol); terc.-butylesteru kyseliny 4—benzyl-4-formylpiperidm-l-karboxylové; 1,84 g; (24,0 mmol); aminoimacetátu; a 0,87 g; (4,80 mmol); octanu mědnatého.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; a poté bylo nalita do ledem vychlazeného ; 30% vodného roztoku hydroxidu amonného; (200,0 ml); a tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva vytřepána 2 x se 100,0 ml ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny; promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Získaný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi; 3% methanol : dichlormethan; jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Získaná, bělavě zbarvená pevná látka, byla chromatografována na oxidu křemičitém; za použití směsi; 1% methanol : ethylacetát; jako elučního činidla. Čisté frakce byly shromážděny; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

-46CZ 292707 B6

Bylo získáno 133,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

’Η-NMR (CD₃OD):

d.; 8,45 - 8,35; (m.; 2H); 7,95 - 7,88; (m.; 1H); 7,60 - 7,10; (m.; 9H); 6,70 - 6,60; (m.; 2H); 4,02 - 3,80 (m.; 2H); 2,96; (s.; 2H); 3,00 - 2,80; (m.; 2H); 2,40; (d.; J = 13,90 Hz; 2H); 1,82 - 1,65; (m.; 2H); 1,44 ; (s.; 9H).

Příklad 3

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové

Stupeň 3-a

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g; (38,70 mmol); kyseliny nipekotinové, tj. kyselina hexahydropyridin-4-karboxylová; ve 20,0 ml; 1,4-dioxanu, bylo přidáno za stálého míchání 4,60 ml; (4,60 mmol); IN vodného roztoku hydroxidu sodného; a 8,45 g; (38,70 mmol); di-terc.-butyldikarbonátu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a následně byla zředěna s 50,0 ml; vodného; 10% roztoku hydrogensíranu draselného. Poté byla zmíněná směs vytřepána 2x se 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byly organické extrakty promyty se solankou; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Bylo získáno 8,53 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

’Η-NMR (CDCI3):

d.; 4,25 - 4,00; (m.; 1H); 3,95 - 3,85; (m.; 1H); 3,15 - 2,92; (m.; 1H); 2,92 - 2,78; (m.; 1H); 2,55 - 2,42; (m.; 1H); 2,14 - 2,00; (m.; 1H); 1,78 - 1,55; (m.; 2H); 1,55 - 1,35; (m.; 1H); 1,45; (s.; 9H).

-47CZ 292707 B6

Stupeň 3-B

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidin-N-methoxy-N-methylkarboxamidu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 g; (17,40 mmol); N-terc.-butoxykarbonyl-3piperídinkarboxylové kyselin; (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3-A); v 50,0 ml tetrahydrofúranu, výše popsaného Stupně 3-A); v 50,0 ml tetrahydrofúranu, bylo za stálého míchání přidáno 2,28 g; (19,20 mmol); thionylchloridu; a 0,10 ml pyridinu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin při teplotě místnosti, poté byla za sníženého tlaku odpařena; a získaný zbytek byl vyjmut do 10,0 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok byl poté přidán po kapkách; a za stálého míchání, k suspenzi 1,69 g; (17,40 mmol); N,Odimethylhydroxylaminu, hydrochloridu. K takto připravené směsi bylo poté přidáno 3,52 g; (34,80 mmol); triethylaminu; a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs naředěna s 50,0 ml dichlormethanu; a postupně promyta s 50,0 ml vodného; 10% roztoku hydrogensíranu draselného; a 50,0 nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a solankou.

Po vysušení směsi s bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno; a bylo získáno 4,14 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žluté zbarvené látky, olej ovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

d.; 4,25 - 3,95; (m.; 2H); 3,72; (s.; 3H); 3,18 (s.; 3H); 2,95 - 2,58; (m.; 3H); 1,95 - 1,85; (m.; 1H); 1,75 - 1,55 (m.; 2H); 1,45; (s.; 9H).

Stupeň 3-C

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidinkarboxaldehydu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 4,03 g; (14,80 mmol); N-terc.-butoxykarbonyl-3piperidin-N-methoxy-N-methyl-karboxamidu; (získaného v rámci přecházejícího, výše popsaného Stupně 3-B); ve 40,0 ml tetrahydrofúranu; a vychlazeného ledem, bylo přidáno za stálého míchání 14,80 ml; (14,80 mmol); tetrahydrohlinitanu lithného; ve formě 1M roztoku v tetrahydrofúranu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 0,50 hodiny; a poté byla smíchána se 3,0 ml vody. Po naředění směsi se 100,0 ml ethylacetátu, byla směs zfiltrována; a filtráty byly promyty s 50,0 ml vodného; 10% roztoku hydrogensíranu draselného; poté vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Bylo získáno 2,54 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

'H-NMR (CDCI3):

d.; 9,69; (s.; 1H); 4,00 - 3,85; (m.; 1H); 3,70 - 3,55; (m.; 1H); 3,31; (d.d.; J = 13,40 a 8,30 Hz; 1H); 3,14 - 3,02; (m.; 1H); 2,48 - 2,35; (m.; 1H); 2,00 - 1,88; (m; 1H); 1,75 - 1,56 (m.; 2H); 1,56 - 1,40; (m.; 1H); 1,45; (s.; 9H).

-48CZ 292707 B6

Stupeň 3-D

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové

K roztoku, připraveného rozpuštěním 3,42 g; (11,90 mmol); l-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2pyridin-4-yl-ethanon terc.-butyldimethylsilyletheru; ve 40,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno postupně, za stálého míchání, 2,54 g; (11,90 mmol); N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidinkarboxaldehydu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3-C); dále 9,25 g; (0,12 mol); aminiumacetátu; a 4,32 g; (23,80 mmol); octanu mědnatého.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byla nalita do předem ledem vychlazeného, vodného, 30% roztoku hydroxidu amonného; (500,0 ml); a tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.

Výsledná suspenze byla extrahována 2 x se 200,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny, promyty se solenkou, a po vysušení s bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Získaný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi, 3% methanol: dichlormethan; jako elučního činidla. Čisté frakce byly shromážděny, a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována, a vyjmuta s diethyletherem.

Bylo získáno 1,75 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 193,0 až 194,0 °C 'H-NMR (CDC1₃):

d.; 8,40; (s.; 2H); 7,55 - 7,40 (m.; 4H); 7,25 - 7,10; (m.; 2H); 4,26; (d.; J = 10,70 Hz; IH); 4,07; (d.; J = 13,40 Hz; IH); 3,22 - 3,12 (m.; IH); 3,00 - 2,70; (m.; 2H); 2,20 - 2,08; (m.; IH); 2,00 - 1,75; (m.; 2H); 1,70 - 1,45; (m.; IH); 1,46 (s.; 9H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₄H₂7N₄O₂F. 0,20 H₂O:

Vypočteno: C 67,65; H 6,48; N 13,15 %

Nalezeno: C 67,64; H 6,33; N 13,02 %

Příklad 4

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidinu

-49CZ 292707 B6

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 g; (0,76 mmol); 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu; v 5,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání 0,27 g; (2,70 mmol); triethylaminu; a 71,50 mg; (0,91 mmol); acetylchloridu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs naředěna s 50,0 ml vody; a 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a oddělená vodná fáze byla extrahována 2 x s 50,0,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické vrstvy byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbylý zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém; za použití směsi; 2,5 % až 5,0 methanol: dichlormethan; jako elučního činidla.

Frakce, obsahující produkt, byly spojeny; a odpařeny. Získané žlutě zbarvená látka, olejovité konzistence, byla krystalizována z diethyletheru.

Bylo získáno 75,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 235,0 až 236,0 °C ’Η-NMR (CDC1₃):

d.; 8,39; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,50 - 7,40 (m.; 4H); 7,17 (t., J = 8,80 Hz; 2H); 5,70 - 5,60; (m.; IH); 4,12 - 4,02; (m.; IH); 3,20 - 3,05; (m.; IH); 2,72 - 2,58; (m.; IH); 2,15 (s.; 3H); 2,15 - 2,00; (m.; 2H); 1,98 - 1,75; (m.; 3H);

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C21H21N4OF. 0,45 H₂O:

Vypočteno. C 67,71; H 5,93; N 15,04; % Nalezeno. C 67,75; H 5,89; N 14,96; %

Příklad 5

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/-piperidinu

Roztokem, připraveným rozpuštěním 0,15 g; (0,36 mmol); terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové; v 5,0 ml ethylacetátu, byl za stálého míchání probubláván po dobu 0,50 hodiny plynný chlorovodík. Poté bylo rozpouštědlo z roztoku odpařeno za sníženého tlaku; a získaný zbytek byl naředěn s 50,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

-50CZ 292707 B6

Výsledná suspenze byla extrahována s 5 x 20,0 ml dichlormethanu; a po oddělení byly organické vrstvy spojeny; promyty se solankou, vysušeny s bezvodým síranem sodným, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Zbývající materiál byl krystalizován z diethyletheru; a bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 267,0 až 270,0 °C ío ’Η-NMR (CD₃OD):

d.; 8,40; (d.; J = 6,20; 2H); 7,50 - 7,41; (m.; 4H); 7,18; (t.; J = 8,80 Hz; 2H); 3,22 - 3,12; (m.; 2H); 3,04 - 2,92; (m.; 1H); 2,80 -2,68; (m.; 2H); 2,05 - 1,95; (m.; 2H); 1,90 - 1,75; (m.; 2H).

Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce

C₁₉H₁₉N₄F. 0,40 H₂O:

Vypočteno: C 69,24; H 6,06; N 17,00 %

Nalezeno: C 69,23; H 5,81; N 16,74 %

Příklad 6

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,38 g; (0,90 mmol); terč.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4fluorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové; v 10,0 ml tetrahydro30 furanu, byl přidán za stálého míchání 1M roztok tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu;

(2,70 ml; 2,70 mmol).

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc; a poté byla naředěna se 20,0 ml ethylacetátu; a smícháno se 2,0 ml vody. Tato suspenze byla zfiltrována; 35 a filtráty byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a následně byly za sníženého tlaku odpařeny.

Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s diethyletherem, zfiltrována; a překrystalizována ze směsi ethanolu a diethyletheru.

Bylo získáno 160,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 259,0 až 261,0 °C

-51 CZ 292707 B6 ’Η-NMR (CDC1₃):

d.; 8,39; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,50 - 7,40 (m.; 4H); 7,18; (t.; J = 8,80 Hz; 2H); 3,05 - 2,95; (m.; 2H); 2,90 - 2,75; (m.; 1H); 2,34 (s.; 3H); 2,25 - 2,10 (m.; 2H); 2,10 - 1,85; (m.; 4H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C20H21N4F. 0,60 H₂O:

Vypočteno: C 69,18; H 6,44; N 16,14 %

Nalezeno: C 69,18; H 6,21; N 16,33 %

Příklad 7

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzyl-piperidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g; (0,51 mmol); 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4— yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu; ve 4,0 ml acetonitrilu; a 2,0 ml methanolu, bylo přidáno za stálého míchání 0,15 g; (1,80 mmol); hydrogenuhličitanu sodného a 64,0 mg; (0,51 mmol); benzylchloridu.

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc; poté byla zředěna s 50,0 ml vody; a extrahována s 2 x 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Zbylý zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém; za použití směsi; 2,5% až 10% methanol : dichlormethan; jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly za sníženého tlaku odpařeny; a produkt byl krystalizován ze diethyletheru.

Bylo získáno 74,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 212,0 až 215,0 °C ’Η-NMR (CDCI3):

d.; 8,39; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,50 - 7,25 (m.; 9H); 7,18; (t; J = 8,80 Hz; 2H); 3,62; (s.; 2H); 3,12 -3,02; (m.; 2H); 2,94-2,78; (m.; 1H); 2,30-2,15; (m.; 2H); 2,18 - 1,85; (m.; 4H).

-52CZ 292707 B6

Příklad 8

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-ethylpiperidinu

K suspenzi, připravené smícháním, 41,40 mg; (0,11 mmol); 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridm-4yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidinu; v 1,0 ml tetrahydrofuranu, byl za stálého míchání přidán 1M roztok tetrahydrohlinitanu lithného; (0,14 mmol; 0,14 ml); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs smícháno s 0,10 ml vody; zředěna s 25,0 ml ethylacetátu; a poté byla suspenze zfíltrována; a filtráty byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.

Zbylý zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem; a bylo získáno 25,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 242,0 až 244,0 °C

Ή-NMR (CDC1₃):

d.; 8,39; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,50 - 7,40; (m.; 4H); 7,18; (t.; J = 8,80 Hz; 2H); 3,18 - 3,05; (m.; 2H); 2,90 - 2,75; (m.; 1H); 2,51; (k.; J = 7,30 Hz; 3H);

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C21H23N4F. 0,20 H₂O.0,25 EtOAc:

Vypočteno: C 70,27; H 6,81; N 14,90 %

Nalezeno: C 70,21; H 6,73; N 14,83 %

Příklad 9

Příprava 4—/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu

Cl

-53CZ 292707 B6

Stupeň 9-A

Příprava 1-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-l,2-<liolu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 14,90 g; (19,40 ml; 148,0 mmol); diizopropylaminu; v 500,0 ml tetrahydrofuranu, a vychlazenému za stálého míchání na teplotu minus 78,0 °C; bylo přidáno po kapkách 59,0 ml; 2,5M roztoku n-butyllithia; v tetrahydrofuranu.

Po uplynutí 10,0 minut, byl k vzniklé reakční směsi přidán po kapkách; a při upravené teplotě na minus 15,0 °C; roztok, připravený rozpuštěním 30,0 g; 4-pyridylkarbinol-t-butyldimethylsilyletheru (134,0 mmol); ve 150,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční smě opět ochlazena na teplotu minus 78,0 °C; a byl k ní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 25,90 g; (134,0 mmol); 3,4-dichlorbenzaldehydu, ve 150,0 ml tetrahydrofuranu. Poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu minut 20,0 °C; byla nalita do 2,0 litrů nasyceného, vodného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného.

Oddělená vodná vrstva byla poté extrahována s ethylacetátem; (3 x 400,0 ml); a spojené organické extrakty byly vysušeny se bezvodým síranem sodným; zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Výsledný produkt olejovité konzistence, byl rozpuštěn ve 400,0 ml tetrahydrofuranu; a k vzniklému roztoku bylo přidáno po kapkách 148,0 ml; l,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 10,0 minut, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a výsledný produkt, olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : methanol; (95 : 5), jako elučního činidla.

Bylo získáno 31,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě směsi diastereoizomemích diolů; (jako látka pěnovitého charakteru); která byla použita v dalším Stupni 9-B; bez jakéhokoliv dodatečného čištění.

Stupeň 9-B

Příprava l-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-l ,2-dionu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 38,30 g; (35,0 ml; 490,0 mmol); methylsulfoxidu, v 750,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0 °C, bylo přidáno po kapkách, za stálého míchání; 77,0 g; (52,0 ml; 368,0 mmol); anhydridu kyseliny trifluoroctové.

Po uplynutí 10,0 minut bylo k vzniklé reakční směsi přidáno po kapkách 31,70 g; (112,0 mmol); l-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyridm-4-yl-ethan-l,2-diolu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9-A); v 500,0 ml dichlormethanu.

Po uplynutí dalších 10,0 minut, bylo k reakční směsi přidáno po kapkách 70,0 g; (96,0 ml; 690,0 mmol); triethylaminu, a směs byla bezprostředně vytemperována na teplotu 0 °C; a poté byla nalita do nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; (300,0 ml). Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva extrahována 3x se 200,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a následně byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s ethylacetátem.

Bylo získáno 23,0 g žádaného, v nadpise uvedeného dionu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

-54CZ 292707 B6 'H-NMR (300 MHz; CDC1₃):

d.; 8,90; (d.d.; J = 3,70 a 2,90 Hz; 2H); 8,09; (d.; J = 1,90 Hz; 1H); 7,85 - 7,73; (m.; 3H); 7,63 (d.; J = 8,30 Hz; 1H).

Stupeň 9-C

Příprava benzylesteru kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4—pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yVpiperidin-l-karboxylové

V 65,0 ml kyseliny octové bylo rozpuštěno 2,80 g; (10,0 mmol); l-(3,4-dichlorfenyl)-2pyridin-4-yl-ethan-l,2-dionu; (získaného v rámci předcházejících, výše popsaného Stupně 9-B); dále 2,47 g; (10,0 mmol); benzylesteru kyseliny 4-formylpiperidin-l-karboxylové; a 7,70 g; (100,0 mmol); amoniumacetitu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla směs nalita do směsi 100,0 ml hydroxidu amonného a ledu. Po oddělení byla vodná vrstva extrahována 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a organické extrakty byly spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byly zfiltrovány, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Výsledný produkt olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a methanolu; (97 : 3); jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,30 g; žádaného, v nadpise uvedeného imidazolu, ve formě látky, pěnovitého charakteru.

'H-NMR; (300 MHz; CD₃oD):

d.; 8,45; (d.; J = 5,90 Hz; 2H); 7,61; (d.; J = 1,80 Hz; 1H); 7,53; (d.; J = 8,30 Hz; 1H); 7,44; (d.; J = 4,60 Hz; 2H); 7,40 - 7,26; (m.; 8H); 5,15 (s.; 2H); 4,29 (d.; J = 13,60 Hz; 2H); 3,10 - 2,91; (m.; 4H); 2,08 - 1,95 (m.; 2H); 1,91 - 1,73; (m.; 2H).

Stupeň 9-D

Příprava 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/-piperidinu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,80 g; (7,50 mmol); benzylesteru kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové; v bromovodíku; (30%ní hmotnostní poměry); ve 20,0 ml kyseliny octové, byl zahříván po dobu 1,0 hodiny na teplotu 80,0 °C; a poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Zbytek byl poté rozpuštěn ve 100,0 ml; IN roztoku kyseliny chlorovodíkové; a extrahován se 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva zalkalizována pomocí 35,0 ml; 3N roztoku hydroxidu sodného; a vypufrována se 300,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená vodná fáze byla extrahována s 5 x 200,0 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy byly spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným, zfiltrovány, a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledná látka pěnovitého charakteru, byla krystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; (2,20 g); ve formě volného aminu.

-55CZ 292707 B6 ’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,49 - 8,43; (m.; 2H); 7,63; (d.; J = 2,0 Hz; 1H); 7,55 (d.; J = 8,40 Hz; 1H); 7,49 - 7,43 (m.; 2H); 7,33; (d.d.; J = 8,40; 2,0 Hz; 1H); 3,22 - 3,12; (m.; 2H); 2,98 (m.; J = 11,90; 3,80 Hz; 1H); 2,76; (d.t.; J = 11,90; 2,50 Hz; J = 11,90; 3,80 Hz; 1H); 2,76; (d.t.; J = 11,90; 2,50 Hz; 2H); 2,06 -1,95; (m.; 2H); 1,91 - 1,75; (m.; 2H);

Teplota tání:

232,0 až 234,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

Ci₉Hi₈N₄C1₂.0,95 H₂O .0,15 EtOAc:

Vypočteno:	C 58,33; H 5,27; N 13,88%
Nalezeno:	C 58,23; H 4,95; N 13,83%

Příklad 10

Příprava 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl-l-methylpiperidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,75 g; (1,50 mmol); benzylesteru kyseliny 4-/5-(3,4dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové; získaného v rámci předcházejícího Stupně 9-C; (Příklad 9); popsaného výše; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, v atmosféře argonu, bylo přidáno po kapkách 4,50 ml; 1,0 M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut; a po ochlazení na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno pomalu 5,0 ml vody.

Poté, co bylo k směsi přidáno 10,0 ml ethylacetátu, byla směs za vakua zfiltrována přes papírový filtr, za účelem odstranění solí hliníku; a po naředění se 100,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla extrahována s 3 x 75,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení vodných a organických fází, byly organické vrstvy spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a nakonec za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Byl získán pevný produkt, který byl překrystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu; a bylo získáno 280,0 mg, žádaného, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

’H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,48 - 8,43; (m.+ 2H); 7,61 (d.; J = 1,90 (Hz; 1H); 7,55; (d.; J = 8,30 Hz; 1H); 7,48 - 7,43; (m.; 2H); 7,32; (d.d.; J = 8,30; 1,90 Hz; 1H); 3,06 - 2,97; (m.; 2H); 2,84; (t.t.; J = 11,90; 3,90 Hz; 1H); 2,34; (s.; 3H; 2,19; (d.t.; J = 11,90; 2,50 Hz; 2H); 2,09 - 1,84; (m.; 4H);

-56CZ 292707 B6

Teplota tání: 239,0 až 241,0 °C

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂oH₂₀N₄C1₂.0,60 H₂O:

Vypočteno: C 60,34; H 5,37; N 14,07 % Nalezeno: C 60,32; H 5,18; N 13,83 %

Příklad 11

Příprava 2-(4-{4—/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl}butyl)-izoindol-l ,3-dionu

K směsi, připravené smícháním 90,0 mg; (0,24 mol); 4-/5-(3,4-dichlorfenyI)-4—pyridin-4—yllH-imidazol-2-yl/-piperidinu; se 3,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 82,0 mg; (0,28 mmol); N-(5-brompentyl)-ftalimidu; a 101,0 mg; (1,20 mmol); hydrogenuhličitanu sodného.

Vzniklá suspenze byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin; a po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs nalita do 50,0 ml vody; a poté byla extrahována 3x s 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeny; promyty se 40,0 ml solanky; vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; a po zfiltrování byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi chloroformu (nasyceného s amoniakem); a methanolu; (97:3); jako elučního činidla.

Po následné kiystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 45,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 199,0 až 202,0 °C ‘H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,49 - 8,42; (m.; 2H); 7,89 - 7,76; (m.; 4H); 7,62; (d.; J = 1,90 Hz; ÍH); 7,54; (d.; J = 8,30 Hz; ÍH); 7,32; (dd.; J = 8,30; 1,90 Hz; ÍH); 3,73; (t.; J = 6,80 Hz; 2H); 3,08; (d.; J = 11,70 Hz; 2H); 2,84; (m.; J = 12,10; 3,90 Hz; ÍH); 2,47; (patrný t.; J = 7,60 Hz; 2H); 2,20 - 2,09; (m.; 2H); 2,07 - 1,82; (m.; 4H); 1,78 - 1,53; (m.; 4H).

-57CZ 292707 B6

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃iH₂₉N₅O₂C1₂.0,35 H₂O:

Vypočteno: C 64,11; H 5,15; N 12,00; %

Nalezeno: C 64,15; H 5,10; N 11,86; %

Příprava dále uvedených sloučenin, v rámci Příkladu 12; 13; a 14; byla provedena analogickým postupem, popsaným už výše v rámci Příkladu 11.

Příklad 12

Příprava 2-(5-{4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl}pentyl)-izoindol-l ,3-dionu

Teplota tání: 129,0 až 134,0 °C 'H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,49 - 8,43; (m.; 2H); 7,89 - 7,75; (m.; 4H); 7,62; (d.; J = 2,00 Hz; 1H); 7,54; (d.; J = 8,30 Hz; 1H); 7,32; (d.d.; J = 8,30; 2,0 Hz; 1H); 3,69; (t.; J = 6,80 Hz; 2H); 3,25; (d.; J = 11,90 Hz; 2H); 2,92; (t.t.; J = 12,10; 3,90 Hz; 1H); 2,59; (patrný t.; J = 70 Hz; 2H); 2,46-2,3l;(m.; 2H); 2,16-1,89; (m.; 4H); 1,79-1,61; (m.;4H); 1,45 -1,32; (m.; 2H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃₂H₃iN₅O₂C1₂.1,50H₂O:

Vypočteno: C 62,44; H 5,57; N 11,3 8 % Nalezeno: C 62,40; H 5,22; N 11,31 %

Příklad 13

Příprava 2—(6—{4—/5—(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl}hexyl)-osoindol-l ,3-dionu

-58CZ 292707 B6

Teplota tání: 129,0 až 134,0 °C ’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,48 - 8,43; (m.; 2H); 7,89 - 7,75; (m.; 4H); 7,62; d.; J = 1,90 Hz; 1H); 7,54; (d.; J = 8,30 Hz; 1H); 7,32; (d.d.; J = 8,30; 1,90 Hz; 1H); 3,70; t.; J = 6,70 Hz; 2H); 3,26; (d.; J = 11,70 Hz; 2H); 2,92; (t.t.; J = 12,10; 3,90 Hz; 1H); 2,59; (patrný t.; J = 7,40 Hz; 2H); 2,46 - 2,31; (m.; 2H); 2,17 - 1,8; (m.; 4H); 1,80 - 1,49; (m.; 6H); 1,45 - 1,32 (m.; 2H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃₃H₃₃N₅O₂Cl₂.0,25 H₂O. 0,50 CH₂C1₂:

Vypočteno: C 61,95; H 5,35; N 10,78 % Nalezeno: C 61,97; H 5,35; N 10,81 %

Příklad 14

Příprava 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4—pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzylpiperidinu

Cl

Teplota tání: 192 až 195,0 °C ’H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,48 - 8,42; (m.; 2H); 7,62; (d.; J = 1,90 Hz; 1H); 7,54; (d.; J = 8,20 Hz; 1H); 7,47 - 7,42; (m.; 2H); 7,39 - 7,25; (m.; 6H); 3,61; (s.; 2H); 3,06; (d.; J = 12,00 Hz; 2H); 2,85; (t.t.; J = 11,90;

3,90 Hz; 1H); 2,28 - 2,15 (m.; 2H); 2,07 - 1,85; (m.; 4H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₆H₂₄N₄C1₂. 0,35 H₂O.

-59CZ 292707 B6

Vypočteno: C 66,49; H 5,30; N 11,93 %

Nalezeno: C 66,45; H 5,22; N 12,01 %

Příklad 15

Příprava sole kyseliny ditrifluoroctové 2-(5-{4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lHimidazol-2-yl/-piperidm-l-yl}pentyl)-2,3-dihydroizomdal-l-onu

Cl

K roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; (0,34 mmol); 2—(5—{4—/5—(3,4-dichlorfenyl)4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl}-pentyl)-izoindol-l,3-dionu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 14); ve 3,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno za stálého míchání 65,0 mg zinku ve formě zinkového prachu.

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána na teplotu 100,0 °C po dobu 2,0 hodin; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla směs zalkalizována pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 9,0; a následně byla extrahována 3 x se 75,0 ml chloroformu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty spojeny; vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; a po zfiltrování byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledný produkt olej ovité konzistence byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi dichlormethanu a methanolu; (90 : 10); jako elučního činidla.

Pevná látka byla dále přečištěna vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii; a lyofilizována.

Bylo získáno 25,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě trifluoracetátové sole.

’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,60; (d.; J = 7,10 Hz; 2H); 8,04; (d.; J = 7,10 Hz; 2H); 7,80 - 7,42; (m.; 7H); 3,80 - 3,63; (m.; 4H); 3,55 - 3,48; (m.; 1H); 2,48 - 2,05; (m.; 4H); 1,95 - 1,72; (m.; 4H); 1,50 - 1,38; (2H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃₂H₃₃N₅OC1₂. 4,05 TFA.0,40 H₂O.

Vypočteno: C 46,15; H 3,66; N 6,71 % Nalezeno: C 46,15; H 3,67; N 6,86 %

-60CZ 292707 B6

Příklad 16

Příprava 4-(4-{4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4—pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl}ethyl)-pyridinu

Cl

K směsi, připravené smícháním 250,0 mg; (0,67 mmol); 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4—pyridin-4yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu; se 6,0 ml methanolu; bylo přidáno za stálého míchání 82,0 mg vinylpyridinu (0,28 mmol); a 101,0 mg; (1,20 mmol); hydrogenuhličitanu sodného; a vzniklá suspenze byla zahřívána po dobu 18,0 hodin na teplotu 55,0 °C.

Poté byla suspenze vytemperována na teplotu místnosti; a nalita do 100,0 ml vody. Po oddělení byla vodná fáze extrahována 3 x se 100,0 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny; promyty s 80,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým byly zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi dichlormethanu a methanolu; (95 : 5); jako elučního činidla.

Po následné krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu, bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 189,0 až 190,0 °C ’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,45; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 8,42; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,62; (d.; J = 1,90 Hz; 1H); 7,54; (d.; J = 8,30 Hz; 1H); 7,45; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,38 - 7,31; (m.; 3H); 3,16; (d.; J = 11,0 Hz; 2H); 2,96 - 2,81; (m.; 3H); 2,77 - 2,67; (m.; 2H); 2,10 - 1,88; (m.; 4H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₆H₂₅N₅C1₂. 0,50 H₂O:

Vypočteno: C 64,07; H 5,38; N 14,37 %

Nalezeno: C 64,04; H 5,16; N 14,19 %

Příklad 17

Příprava 2-(5-{4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl}pentyl-1, l-dioxobenzo/d/-izothiazol-3-onu

-61 CZ 292707 B6

K roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; (0,54 mmol); 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu; (použitého také v rámci Příkladu 11; uvedeného výše); ve 2,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání 213,0 mg; (0,65 mmol); N-(5-brompentyl)-l,l-dioxobenzo-/d/-izothiazol-3-onu; a 137,0 mg; (0,19 ml; 1,35 mmol); triethylaminu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu po dobu 6,0 hodin při teplotě místnosti, byla nalita do 125,0 ml nasyceného, vodného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného; a poté byla extrahována 3 x se 100,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým byly zfiltrovány; a následně byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a methanolu; (95 : 5); jako elučního činidla.

Bylo získáno 200,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru 'H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,46; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 8,11 - 8,03; (m.; 2H); 8,01 - 7,89; (m.; 2H); 7,63; (d.; J = 1,90 Hz; IH); 7,54; (d.; J = 8,30 Hz; IH); 7,46; (d.; J = 6,10 Hz; 2Hz; 7,33; (d.d.; J = 8,30;

1.90 Hz; IH); 3,80; (t.; J = 6,90 Hz; 2H); 3,19; (d.; J = 11,80 Hz; 2H); 2,90; (t.t.; J = 10,90;

3.90 Hz; IH); 2,54 (patrný t.; J = 7,90 Hz; 2H); 2,12 - 1,82; (m.; 6H); 1,74 - 1,60; (m.; 2H); 1,54- 1,40; (m.; 2H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃iH3iN₅O₃Cl₂S. 0,90 H₂O:

Vypočteno: C 58,11; H 5,16; N 10,93 %

Nalezeno: C 58,10; H 4,88; N 10,87 %

-62CZ 292707 B6

Příklad 18

Příprava 2-(4-{ 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/-piperidin-l -yl} butyl)-l, l-dioxobenzo-/D/-izothiazol-3-onu

Cl

Postup přípravy sloučeniny, syntetizované v rámci Příkladu 18; je v podstatě analogický s postupem, popsaným v rámci Příkladu 17.

’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,45; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 8,11 - 8,03; (m.; 2H); 8,01 - 7,89; (m.; 2H); 7,63; (d.; J = 1,90 Hz; IH); 7,54; (d.; J = 8,30 Hz; IH); 7,46; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,33; (d.d.; J = 8,30;

1,90 Hz; IH); 3,83; (t.; J = 6,90 Hz; 2H); 3,15; (d.; J = 11,90 Hz; 2H); 2,87; (t.t.; J = 10,50; 3,90 (m.; 6H); 1,76 - 1,63; (m.; 2H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₃₀H₂₉N₅O₃Cl₂S. 1,70 H₂O:

Vypočteno: C 56,20; H 5,09; N 10,92 %

Nalezeno: C 56,22; H 4,75; N 10,88 %

Příklad 19

Příprava 4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidinu

OH

-63CZ 292707 B6

Stupeň 19-A

Příprava l-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-l ,2-diolu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g; (5,80 ml; 44,0 mmol); diizopropylaminu, ve 170,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0 °C; bylo přidáno po kapkách, za stálého míchání, 17,70 ml; 2,5M roztok n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 10,0 minut, byl k vzniklé reakční směsi přidán po kapkách roztok, připravení rozpuštěním 9,0 g; (40,0 mmol); 4-pyridylkarbinol-t-butyldimethylsilyletheru; ve 35,0 ml tetrahydrofuranu; a reakční směs byla poté vytemperována na teplotu minut 15,0 °C.

Poté byla směs opět ochlazena na teplotu minus 78,0 °C; a byl kní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 5,50 g; (4,90 ml; 40,0 mmol); 3-anisaldehydu ve 35,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu minus 20,0 °C; a následně byla nalita do 300,0 ml nasyceného, vodného roztoku;, hydrogenuhličitanu sodného.

Oddělená vodná vrstva byla extrahována 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a poté byly spojené organické vrstvy vysušeny bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledný produkt olejovité konzistence byl rozpuštěn ve 120,0 ml tetrahydrofuranu; a k vzniklému roztoku bylo přidáno po kapkách 48,0 ml; 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu; v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 10,0 minut byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný produkt olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu; (97 : 3); jako elučního činidla.

Bylo získáno 8,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě diastereoizomerických diolů; a ve formě látky pěnovitého charakteru, která byla použita dále bez jakéhokoli čištění.

Stupeň 19-B

Příprava l-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-4-yl ethan-l,2-dionu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 11,80 g; (10,70 ml; 150,0 mmol); methylsulfoxidu; ve 150,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0 °C; bylo přidáno po kapkách, Za stálého míchání; 23,70 g; (16,0 ml; 113,0 mmol); anhydridu kyseliny trifluoroctové.

Po uplynutí 10,0 minut, byl k vzniklé reakční směsi přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 8,50 g; (34,0 mmol); l-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-l,2--diolu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně 19-A); v 60,0 ml dichlormethanu.

Po uplynutí dalších 10,0 minut; bylo k reakční směsi přidáno po kapkách 21,30 g; (29,40 ml; 211,0 mmol); triethylaminu; a tato reakční směs byla bezprostředně vytemperována na teplotu 0 °C; a nalita do 300,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení byla vodná vrstva extrahována 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a poté byly spojené organické extrakty vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Výsledný produkt olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu; (1 : 3); jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (dionu;) ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

-64CZ 292707 B6 ’Η-NMR (300 MHz; CDC1₃):

d.; 8,88; (d.d.; J = 4,40 a 2,50 Hz; 2H); 7,77; (d.d.; J = 4,40 a 2,50 Hz; 2H); 7,56 - 7,51; (m.; 1H); 7,50 - 7,39; (m.; 2H); 7,22 - 7,19; (m.; 1H); 3,85; (s.; 3H).

Stupeň 19-C

Příprava terč-butylesteru kyseliny 4-/5-(3-methoxyfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/10 piperidin-l-karboxylové

Ve 20,0 ml kyseliny octové bylo postupně rozpuštěno 1,93 g (8,0 mmol); l-(3-methoxyfenyl)2-pyridm-4-yl-ethan-l,2-dionu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19—B); 1,70 g; (8,0 mmol); terc.-butylesteru kyseliny 4-formylpiperidin-l-karboxylové;

a 6,20 g; (80,0 mmol); amonium-acetátu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla směs nalita do 50,0 ml hydroxidu amonného a směsi ledu; a následně byla extrahována 3 x se 125,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty byly vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny. Výsledný produkt olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,20 g žádaného, v nadpise uvedeného imidazolu, ve formě látky pěnovitého charakteru, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

Stupeň 19-D *30

Příprava 4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidinu

K roztoku, připraveného rozpuštěním 250,0 mg; (0,58 mmol); terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(3-methoxyfenyl}-4-pyridin-4-yI-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové;

(získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19—C);

v 7,0 ml tetrahydrofuranu; v atmosféře argonu; bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách;

1,70 ml; 1,0 M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného, v tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Poté, po vytemperování směsi 40 na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno pomalu 3,0 ml vody; a poté 5,0 ml ethylacetátu.

Reakční směs byla poté filtrována za vakua přes papírový filtr, za účelem odstranění solí hliníku. Filtrát byl zředěn poté se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a extrahován 3 x se 50,0 ml ethylacetátu.

Oddělené organické vrstvy byly spojeny; promyty s 50,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byly zfiltrovány, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Bylo získáno 150,0 mg pevného produktu, které byl rozpuštěn v 5,0 ml; 30% bromovodíku 50 (hmotnostní poměry); v kyselině octové. Tato směs byla poté zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 5,0 hodin. Po vytemperování na teplotu místnosti, byla zmíněná směs zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného; a vypufrována s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována 6 x s 50,0 ml ethylacetátu.

-65CZ 292707 B6

Oddělené organické extraktory byly spojeny, vysušeny se bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny. Zbytek byl mechanicky zpracován, a vyjmut s ethylacetátem.

Bylo získáno 40,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,38 (d.; J = 86,10 Hz; 2H); 7,49; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,24; (t; J = 7,50 Hz; 1H);

6,91 - 6,79; (m.; 3H); 3,03; (d.; J = 11,70 Hz; 2H); 2,84; (m.; J = 11,70; 4,0 Hz; 1H); 2,35; (s.; 3H); 2,21; (d.t.; J = 11,70; 2,50 Hz; 2,08 - 1,85; (m.; 4H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₀H₂₂N₄.O-0,35 H₂O. 0,70 EtOAc:

Vypočteno: C 68,06; H 7,09; N 13,92 %

Nalezeno: C 67,99; H 6,89; N 13,92 %

Příklad 20

Příprava 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/piperidinu

Roztok, připravený rozpuštěním terc.-butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridm-4-yllH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové; ve 30,0 ml methanolu, byl probubláván za stálého míchání; po dobu 0,50 hodiny, plynným chlorovodíkem.

Reakční směs byla poté za sníženého tlaku odpařena; a bylo získáno 1,60 g; světle žlutě zbarveného produktu, ve formě látky pěnovitého charakteru.

Podíl 0,20 g výše zmíněné, pěnovité látky, byl naředěn s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a vzniklý roztok byl extrahován; 3 x s 50,0 ml směsi 1% methanolu v dichlormethanu. Oddělené organické extrakty byly spojeny; a vysušeny s bezvodým síranem sodným. Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s diethyletherem.

Bylo získáno 92,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 252,0 až 254,0 °C ’Η-NMR (CD₃OD):

-66CZ 292707 B6

d.; 8,79; (d.; J = 6,80 Hz; 2H); 8,17; (d.; J = 6,80 Hz; 2H); 7,72 - 7,62; (m.; 2H); 7,35; (t; J = 8,50 Hz; 2H); 3,85 - 3,42; (m.; 4H); 3,25 - 3,12; (m.; 1H); 2,42 - 2,30; (m.; 1H); 2,24 - 1,90; (m.; 3H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C]₉H_i9NF. 0,25 H₂O. 0,15 Et₂O:

Vypočteno: C 66,65; H 6,26; N 16,58 %

Nalezeno: C 69,56; H 6,02; N 16,58 %

Příklad 21

Příprava 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin—4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; terc.-butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové; ve 2,0 ml tetrahydrofúranu, bylo přidáno za stálého míchání 1,14 ml; (1,14 mmol); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofúranu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs smíchána se 2,0 ml vody; byla zředěna s 25,0 ml ethylacetátu; a zfiltrována. Filtráty byly promyty s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení byla vodná vrstva extrahována, 2 x se 30,0 ml dichlormethanu. Organické vrstvy byly spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl překrystalován z diethyletheru.

Bylo získáno 60,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bělavě zbarvené látky; práškovitého charakteru.

Teplota tání: 195,0 až 197,0 °C

Ή-NMR (CL3OD):

d.; 8,39; (d.; J = 5,90 Hz; 2H); 7,50 - 7,40; (m.; 4H); 7,17; (t.; J = 8,80 Hz; 2H); 3,15 - 3,04; (m.; 2H); 2,85 - 2,96; (m.; 1H); 2,35; (s.; 3H); 2,18 - 2,00; (m.; 2H); 1,90 - 1,55; (m.; 4H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₄H₂₇N₄O₂F. 0,15 H₂O:

Vypočteno: C 70,84; H 6,33; N 16,52 %

Nalezeno: C 70,93; H 6, 49; N 16,15 %

-67CZ 292707 B6

Příklad 22

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l,4-dimethylpiperidinu

Stupeň 22-A

Příprava ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonylizonipekotinové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0g; (31,80 mmol); ethylesteru kyseliny izonipekotinové; v 50,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno za stálého míchání 6,94 g; (31,80 mmol); di-terc.butyldikarbonatu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté byla naředěna se 300,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta se 200,0 ml; 10% vodného roztoku hydrogensíranu draselného.

Oddělené organické fáze byly vysušeny se bezvodým síranem sodným; a poté byly za sníženého tlaku odpařeny.

Bylo získáno 9,09 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žluté zbarvené látky, olej ovité konzistence.

’H-NMR(CDC1₃):

d.; 4,13; (k.; J = 7,10 Hz; 2H); 4,08 - 3,95; (m.; 2H); 2,90 - 2,75; (m.; 2H); 2,48 - 2,35; (m.; 1H); 1,95 - 1,70; (m.; 2H); 1,52; (s.; 9H); 1,25; (t.; J = 7,10 Hz; 3H).

Stupeň 22-B

Příprava ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonyl-4-methylizonipekotinové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 2,02 g; (20,0 mmol); diizopropylaminu; v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minut 78,0 °C; bylo přidáno za stálého míchání 8,68 ml; (21,70 mmol); 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu.

K vzniklé reakční směs bylo poté přidáno po kapkách 4,50 g; ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonylizopekotinové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-A); a poté ještě 2,37 g; (16,70 mmol); methyljodidu; a tato reakční směs byla následně vytemperována na teplotu místnosti.

-68CZ 292707 B6

Poté byla směs zředěna s 500,0 ml ethylacetátu; a promyta 1 x se 200,0 ml vody; dále s 200,0 ml;

10% vodného roztoku hydrogensíranu draselného; a solankou. Poté byla směs vysušena s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byla odpařena.

Bylo získáno 4,76 g; žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žluté zbarvené látky, olejovité konzistence.

‘H-NMR (CDCh):

d.; 4,13; (k.; J = 7,10 Hz; 2H); 3,85 - 3,65; (m.; 2H); 3,05 - 2,88; (m.; 2H); 2,10 - 1,95; (m.; 1H); 1,50-1,10; (m.; 19H).

Stupeň 22-C

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-4-methylizopekotinové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 4,73 g; (17,40 mmol); ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonyl-4-methylizopekotinové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-B); v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a 50,0 ml ethanolu, bylo přidáno za stálého míchání 50,0 ml; 50% vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, přes noc.

Poté byla reakční směs zředěna se 600,0 ml; 10% vodného roztoku hydrogensíranu draselného; a 5,0 ml koncentrované kyseliny sírové; a směs byla poté extrahována, 2 x se 250,0 ml ethylacetátu.

Oddělené organické fáze byly spojeny; promyty s 500,0 ml vody; a solanky; a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly za sníženého tlaku odpařeny. Výsledný zbytek byl mechanicky zpracován, a vyjmut směsí diethyletheru a hexanů, a následně byl zfiltrován.

Bylo získáno 1,12 g; oranžově zbarveného, pevného produktu. Filtráty byly odpařeny, a bylo získáno 2,17 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR (CDClj):

d.; 3,85 - 3,65; (m.; 2H); 3,05 - 2,88; (m.; 2H); 2,10 - 1,95; (m.; 2H); 1,50 - 1,30; (m.; 3H); 1,45; (s.; 9N); 1,27; (s.; 3H).

Stupeň 22-D

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-4-methyl-4-piperidin-4-methoxy-N-methylkarboxamidu

K roztoku, připravenému smícháním 1,12 g; (4,60 mmol); kyseliny N-terc.-butoxykarbonyl-4methyl-4-piperidinkarboxylové; (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22C); s 15,0 ml dichlormethanu; bylo přidáno za stálého míchání 0,60 g; (5,0 mmol); thionylchloridu; a 0,10 ml pyridinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena, a výsledný zbytek byl vyjmut do 20,0 ml dichlormethanu; a poté přidán za stálého míchání k suspenzi 0,49 g; (5,0 mmol); N,O-dimethylhydroxylaminu. Poté byl k reakční směsi přidán triethylamin; (0,49 g; 10,10 mmol); a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté byla naředěna se 100,0 ml dichlor-69CZ 292707 B6 methanu; promyta s 50,0 ml; vodného roztoku 10% hydrogensíranu draselného; a vysušení s bezvodým síranem sodným, byla za sníženého tlaku odpařena.

Bylo získáno 1,05 g; žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené látky, 5 olej ovité konzistence, která byla použita v dalším Stupni 22-E; bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Stupeň 22-E

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-4-methyl-4-piperidinkarboxaldehydu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,31 g; (1,10 mmol); N-terc.-butoxykarbonyl-4-methylpiperidin-N-methoxy-N-methylkarboxamidu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně 22-D); v 5,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno za stálého míchání 1,10 ml;

(1,10 mmol); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného; v tetrahydrofuranu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny.

Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,50 ml vody; a poté 50,0 ml ethylacetátu. Směs byla poté zfiltrována, a filtráty byly promyty s 50,0 ml; 10,0% vodného roztok hydrogensíranu draselného. 20 Oddělené organické vrstvy byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Bylo získáno 0,15 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

’Η-NMR (CDC1₃):

d.; 3,70 - 3,50; (m.; 2H); 3,20 - 3,00; (m.; 2H); 2,95 - 2,80; (m.; 2H); 1,45 - 1,20; (m.; 3H); 1,41; (s.; 9H); 1,04; (s.; 3H).

Stupeň 22-F

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-435 methylpiperidin-l-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,65 g; (2,0 mmol); l-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2pyridin-4-yl-ethanon-terc.-butyldimethylsilyletheru; v 10,0 ml kyseliny octové; bylo přidáno za stálého míchání 0,50 g; (2,20 mmol); N-terc.-butoxykarbonyl-4—methyl-4-piperidinkarbox40 aldehydu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-E); 1,54 g;

(20,0 mmol); amoniumacetátu; a 0,73 g; (4,0 mmol); octanu mědnatého. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla směs nalita do 200,0 ml; ledem vychlazeného, 30% vodného roztoku hydroxidu 45 amonného; a po půlhodinovém míchání byly organická a vodná fáze odděleny; a vodná fáze byla extrahována 2 x se 200,0 ml ethylacetátu.

Organické vrstvy byly spojeny; promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly za sníženého tlaku odpařeny. Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu 50 křemičitém; za použití směsi 2% methanolu : dichlormethanu, jako elučního činidla.

Frakce, obsahující produkt, byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

Bylo získáno 0,12 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, 55 práškovitého charakteru.

-70CZ 292707 B6

Teplota tání: 157,0 až 160,0 °C ‘H-NMR (CD₃OD):

d.; 8,40; (s.; 2H); 7,55 - 7,40; (m.; 4H); 7,25 - 7,10; (m.; 2H); 3,80 - 3,68; (m.; 2H); 2,40 - 2,25; (m.; 2H); 1,75 - 1,55; (m.; 2H); 1,46; (s.; 9H); 1,39; (s.; 3H).

Stupeň 22-G

Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l,4-dimethylpiperidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 60,0 mg; (0,14 mmol); terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4fluorfenylý4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-4-methyIpiperidin-l-karboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-F); ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání; 0,56 ml; (0,56 mmol); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin; a po ochlazení byla zředěna s 20,0 ml ethylacetátu; a smíchána s 0,50 ml vody. Vzniklá suspenze byla zfiltrována; a filtráty byly promyty s 20,0 ml vody; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledný pevný produkt byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem; a zfiltrován.

Bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání: 227,0 až 229,0 °C.

’Η-NMR (CD3OD):

d.; 8,39; (d.; J = 6,10 Hz; 2H); 7,50 - 7,40; (m.; 4H); 7,18; (t.; J = 8,80 Hz; 2H); 2,75 - 2,62; (m.; 2H); 2,46 - 2,30; (m.; 5H); 2,26; (s.; 3H); 1,90 -1,75; (m.; 2H); 1,36; (s.; 3H).

Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce

C₂iH₂3N4F. 0,45 H₂O. 0,10 Et₂O:

Vypočteno: C 70,24; H 6,86; N 15,31 % Nalezeno: C 70,14; H 6,49; N 15,17 %

Příklad 23

Příprava 4-benzyl-4-/(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/-piperidinu

-71 CZ 292707 B6

Roztok, připravený rozpuštěním terc.-butylesteru kyseliny 4-benzyl-4—/(4-fluorfenyl)-5pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové; v 10,0 ml ethylacetátu; a 2,0 ml methanolu; byl za stálého míchání probubláván po dobu 1,25 hodiny plynným chlorovodíkem.

Poté byl roztok za sníženého tlaku odpařen; a výsledný zbytek byl vyjmut do 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 30,0 ml ethylacetátu. Oddělená vodná vrstva byla extrahována s 30,0 ml ethylacetátu; a spojené organické vrstvy byly pomyty se solankou, poté byly vysušeny s bezvodým síranem sodným, a následně byly za sníženého tlaku odpařeny.

Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém; za použití směsi; 5% methanolu : chloroformu, (nasyceného s amoniakem); jako elučního činidla. Čisté frakce byly odpařeny (po shromáždění); a výsledný zbytek byl odpařen ze směsi dichlormethanu a hexanů.

Bylo získáno 75,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

’Η-NMR (CDC1₃):

d.; 8,38; (d.; J = 5,60 Hz; 2H); 7,45 - 7,30; (m.; 4H); 7,24 - 7,10; (m.; 6H); 6,80 - 6,70; (m.; 2H); 3,05 - 2,95; (m.; 4H); 2,72 - 2,60; (m.; 2H); 2,50 - 2,35; (m.; 2H); 1,85 - 1,72; (m.; 2H).

Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce

C26H25N4F. 0,65 H₂0.0,25 hexany:

Vypočteno: C 74,10; H 6,74; N 12,57 % Nalezeno: C 74,05; H 6,52; N 12,48 %

Příklad 24

Příprava 2-amino-l-{5-/4-(3,4-dichlorfenyl>-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinl-yl}-ethanonu, dihydrochloridu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; (0,54 mmol); 4-(5-(3,4-dichlorfenyl)-4— pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu; v 1,0 ml Ν,Ν-dimeťhylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání 11,0 mg; (0,59 mmol); N-(terc.-butoxykarbonyl)-glycinu; 113,0 mg; (0,59 mmol); l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)-karbodiimidu.hydrochloridu; a 80,0 mg; (0,59 mmol); 1-hydroxybenzotriazol.hydrátu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs nalita do 125,0 ml; nasyceného, vodného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována 3 x se 100,0 ml ethylacetátu. Oddělené organické vrstvy

-72CZ 292707 B6 byly spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; a po vysušení se bezvodým síranem hořečnatým, byly zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu; za použití směsi; dichlormethan : methanol; (97 : 3); jako elučního činidla. Výsledný produkt pěnovitého charakteru, byl rozpuštěn ve 25,0 ml ethylacetátu; a vzniklý roztok byl po ochlazení na teplotu 0 °C; probubláván po dobu 30,0 minut plynným chlorovodíkem.

Z roztoku se vysrážel produkt ve formě dihydrochloridu, kteiý byl odfiltrován.

Bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 208,0 až 214,0 °C ‘H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,81; (d.; J = 6,80 Hz; 2H); 8,13; (d.; J = 6,80 Hz; 2H); 7,85; (d.; J = 1,90 Hz; 1H); 7,74; (d.; J = 8,30 Hz; 1H); 7,51; (d.d.; J = 8,30; 1,90 Hz; 1H); 4,68; (d.; J = 10,90 Hz; 1H); 4,14 - 3,98; (m.; 3H); 3,50 - 3,30 (m.; 2H); 3,01 - 2,88; (m.; 2H); 2,30 - 1,88; (m.; 4H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C2iH₂₁N₅OC12. 2HC1.2,55 H₂O. 0,25 EtOAc:

Vypočteno: C 46,26; H 5,31; N 12,26 %

Nalezeno: C 46,25; H 5,00; N 12,27 %

Příklad 25

Příprava 3-/5-(4-fluorfenyl)-4—pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidinu

K roztoku, připravenému rozpouštěním 0,30 g; (0,76 mmol); 3-/5-(4-fluorfenyl)-4—pyridin-4yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu. dihydrochloridu; v 5,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno za stálého míchání 0,33 g; (0,30 mmol); triethylaminu; a 0,18 g; (2,30 mmol); acetylchloridu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté, co byla naředěna s 50,0 ml vodného 10% roztoku, hydrogensíranu draselného, byla extrahována 2 x s 50,0 ml ethylacetátu. Oddělené organické fáze byly spojeny, promyty se solankou, a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém; za použití směsi; 3% methanol : dichlormethan, jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny. Výsledný film byl odpařen ze směsi dichlormethanu a hexanů.

-73CZ 292707 B6

Bylo získáno 0,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Analytické hodnoty sloučeniny dle vzorce

C₂₁H₂iN₄O.F. 0,75 H₂O. 0,25 hexany:

Vypočteno. C 67,65; H 6,56; N 14,02 % ío Nalezeno: C 67,72; H 6,30; N 13,91 %

Příklad 26

Příprava 4-/l-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu

Stupen 26-A

Příprava 1 -pyridin-4-yl-2-(3-trifluormethy lfeny l)-ethanonu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 20,10 g; (0,131 mol); 4,4-(dimethyloxymethyl)-pyridinu; (Sheldrake Synth. Commun.; 23; 1967; /1993/); v tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0 °C; bylo přidáno v atmosféře argonu; a za stálého míchání; 55,10 ml; (0,139 mol); 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech tak, že přidávání probíhalo po kapkách. Poté byla vzniklá 25 reakční směs ponechána 10,0 minut v klidu; a poté byl kní přidán po kapkách 3-trifhiormethylbenzylchlorid; (26,0 g; 0,134 mol).

Tato reakční směs byla poté míchána 20,0 minut při teplotě minus 78,0 °C; poté byla naředěna s 500,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a extrahována 30 3 x s 250,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty se solankou; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a následně byly za sníženého tlaku odpařeny.

Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 80,0 ml; 96% kyseliny mravenčí; a vzniklý roztok byl naředěn s 20,0 ml vody, a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin. Poté byla 35 reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a těkavé složky byly za sníženého tlaku odstraněny.

Výsledný, hnědě zbarvený produkt, olejovité konzistence, byl okyselen vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 7,0; a poté s nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného na pH 10,0; a následně byl extrahován 3 x s 200,0 ml ethylacetátu. Oddělené organické fáze byly 40 spojeny, vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.

-74CZ 292707 B6

Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití gradientově eluce, se směsí 20% až 65% směsi ethylacetátu a hexanu. Čisté frakce byly spojeny.

Bylo získáno 24,43 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

d.; 8,44; (d.d.; J = 4,40 Hz; 1,70 Hz; 2H); 7,78; (d.d.; J = 4,40 Hz; 1,70 Hz; 2H); 7,58 - 7,42; (m.; 4H); 4,36; (s.; 2H).

Stupeň 26-B

Příprava l-(pyridin-4—yl)-2-/3-trifluormethyl)-fenyl/-ethan-l ,2-dion-2-oximu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 24,43 g; (92,0 mmol); l-(pyridin—4-yl)-2-/3-(trifluormethyl)-fenylethanonu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26-A); ve směsi 80,0 ml kyseliny octové; a 8,0 ml vody; a vychlazenému na teplotu 0 °C; bylo přidáno za stálého míchání 9,53 g; (138,0 mmol); dusitanu sodného, ve formě roztoku, připravenému v 8,0 ml vody. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0 °C po dobu 10,0 minut.

Vzniklá sraženina, byla izolována filtrací za vakua; a byla promyta s 50,0 ml vody; a poté vysušena za vakua.

Bylo získáno 24,43 g; (90,0 %); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žluté zbarvené, pevné látky.

'H-NMR:

Spektry nukleární magnetické rezonance byla prokázána směs izomerů oximu. Singlet „d; 4,36“; produktu, ze Stupně 1; už nebyl přítomen.

Stupeň 26-C

Příprava 4-/l-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-lkarboxylové kyseliny benzylesteru

K roztoku, připravenému rozpuštěním 24,43 g; (83,0 mmol); l-(pyridin-3-yl)-2-/3-(trifluormethyl)-fenyl/-ethan-l,2-dionoximu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26-B); a 26,70 g; (108,0 mmol); 1-benzyloxykarbonylpiperidin-M-karboxaldehydu; (Amici se spi; Eur. J. Med. Chem., 26; 625 - 631; /19917); ve 300,0 ml kyseliny octové, bylo za stálého míchání přidáno po kapkách; při teplotě místnosti; 73,60 g; (1,24 mol); propylaminu.

Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin; poté byla ochlazena na teplotu místnosti; a po zalkalizování na pH 8,0; s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného s ledem, byla extrahována 3 x se 500,0 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty se solankou, a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 ml methanolu; a zpracován poté 3 x se 150,0 ml roztoku chloridu titanitého; (10 až 20% roztok (hmotnostní poměry); ve 20 až 30% kyselině chlorovodíkové); a následně míchán po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs alkalizována na

-75CZ 292707 B6 ph 10,0 pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného; a poté byla extrahována 4 x se 300,0 ml ethylacetátu.

Organické vrstvy byly spojeny; promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly za sníženého tlaku odpařeny. Zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití gradientově eluce, se směsí 30% až 60% ethylacetátu : hexanu. Byl získán žlutě zbarvený produkt, olejovité konzistence, který byl přechromatografován na oxidu křemičitém, gradientovou eluci, za použití směsi 25% až 50% ethylacetátu : hexanu.

Bylo získáno 10,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žluté zbarvené látky, olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

d.; 8,71; (d.d.; J = 4,40 Hz; 1,60 Hz; 2H); 7,74; (s.; 1H); 7,44 - 7,24; (m.; 10H); 5,16; (s.; 2H); 4,41 - 4,30; (m.; 2H); 3,78; (d.d; J = 7,90 Hz; 7,70 Hz; 2H); 3,04 - 2,93; (m.; 2H); 7,87; (d.d.d.d.; J = 11,10 Hz; 11,10 Hz; 3,80 Hz; 3,80 Hz; 1H); 2,10 - 2,05; (m.; 2H); 1,93 - 1,90; (m.; 2H); 1,57 - 1,47; (m.; 2H); 0,80; (t.; J = 7,50 Hz; 3H).

Stupeň 26-D

Příprava 4-/l-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/-piperidinu

Suspenze, připravená smícháním 4,30 g; (7,80 mmol); benzylesteru kyseliny 4-/l-propyl-5pyridin-4-yl—4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové;

(získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26-C); se 70,0 ml; 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla zahřívána při teplotě 60,0 °C po dobu 3,0 hodin, poté byla ochlazena na teplotu místnosti; a promyta 2 x se 50,0 ml etheru.

Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy zlikvidovány; a vodná vrstva byla zalkalizována na pH 10,0 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného; a poté byla extrahována 3 x se 100,0 ml dichlormethanu; a se 100,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické vrstvy byly vysušeny s bezvodým síran sodným; a poté byly za sníženého tlaku zahuštěny. Výsledný zbytek byl chromatografován přes oxid křemičitý; za použití gradientově eluce, se směsí dichlormethan : meťhanol: hydroxid amonný; (95 : 5 : 0,5 až 90 : 10 : 1,0).

Byl získán bělavě zbarvený produkt pěnovitého charakteru, který byl překrystalizován z 25% ethylacetátu v hexanech; a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR (CDClj):

d.; 8,70; (d.d.; J = 4,40 Hz; 1,50 Hz; 2H); 7,77; (s.; 1H); 7,44 - 7,38; (m.; H2); 7,29 - 7,23; (m.; 3H); 3,78; (d.d.; J = 8,10 Hz; 7,60 Hz; 2H); 3,30 - 3,26; (m.; 2H); 2,89 - 2,73; (m.; 3H); 2,01 - 1,88 (m.; 4H); 1,51; (sextet; J = 7,60 Hz); 0,80; (t.; J = 7,60 Hz; 3H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₃H₂₅F₃N₄.0,35 H₂O:

Vypočteno: C 65,65; H 6,16; N 13,31 %

Nalezeno: C 65,61; H 6,08; N 13,42 %

-76CZ 292707 B6

Příklad 27

Příprava (S)-4-/5-(2-(l-fenylethylamino)-pyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)1 H-imidazol-2-yl/-piperidinu

CF₃

Stupeň 27-A

Příprava 2-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu

K roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 17,69 ml; (0,135 mol); diizopropylaminu, ve 200,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0 °C; bylo v atmosféře argonu přidáno 54,0 ml (0,135 mol); 2,M roztoku n-butyllithia v hexanu; následované po uplynutí 5,0 minut přidáním roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 g; (0,090 mol); 2-fluor-4methylpyridinu; (Lancaster Synthesis lne.;); ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 78,0 °C; po dobu 15,0 minut; bylo k ní přidáno 23,08 g; (0,099 mmol); N-methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamidu; ve formě roztoku 10,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla směs míchána po dobu 5,0 minut, poté vytemperována na teplotu 0 °C; a následně byla nalita do 400,0 ml vody; a 400,0 ml ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické vrstvy, byla vodná fáze promyta s 200,0 ml ethylacetátu.

Ethylacetátové extrakty byly spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným; zfiltrovány; a poté zahuštěny na produkt olejovité konzistence, který byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 20% ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 21,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

’Η-NMR (300 MHz; CDC1₃):

d.; 8,25; (1H, s); 8,20; (1H; d.; J = 5,10 Hz); 8,18; (1H; d.; J = 9,30 Hz;); 7,88; (1H; d.; J = 7,80 Hz;); 7,67; (1H; t.; J = 7,80 Hz); 7,09; (1H, d.; J = 5,10 Hz;) 6,86; (1H; s.;); 4,37; (2H; s.).

Stupeň 27-B

Příprava l-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)ethan-l,2-dionu-l-oximu

K směsi, připravené smícháním 10,80 g; (0,038 mol); 2-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-(3-trifluormethylfenyl)-ethanonu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27—a); se 200,0 ml ethanolu; a vychlazené na teplotu minus 10,0 °C; bylo přidáno v atmosféře argonu

-77CZ 292707 B6

5,0 ml; (0,042 mmol); terc.-butylnitritu; následované přidáním; (po kapkách, při teplotě nižší než minus 5,0 °C); 12,20 ml roztoku; (2,5M) (0,031 mol); chlorovodíku v ethanolu.

Poté, co byla tato operace dokončena, byla reakční směs během 2,0 hodin vytemperována na 5 teplotu místnosti; a poté byla za vakua zahuštěna; zředěna se 100,0 ml vody; a následně zalkalizována 200,0 ml nasyceného, vodného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného.

Poté byla reakční směs extrahována 1 x se 600 ml; 2 x 300,0 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty s 300,0 ml vody; a poté se 300,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým 10 síranem sodným byly zfiltrovány; a zahuštěny.

Bylo získáno 1 l,40g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (300 MHz; CDC1₃):

d.; 8,31; (IH; d.; J = 5,30 Hz); 8,24; (IH; d.; J = 7,80 Hz); 7,92; (IH, d.; J = 8,10 Hz); 7,71; (IH; t.; J = 7,80 Hz); 7,40; (IH; d.; J = 5,10 Hz); 7,23; (IH, s.).

Stupeň 27-C

Příprava benzylesteru kyseliny 4-/l-hydroxy-5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-(3“fluonnethylfenyl)lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové

K směsi, připravené smícháním 11,40 g; (0,037 mmol); l-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-ethan-l,2-dion-l-oximu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-B); a 9,93g; (0,040 mmol); N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxaldehydu; (Amici se sp.; Eur. J. Med. Chem.; 26; 625 - 631; /1991/); s 250,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno 56,29 g; (0,730 mol); amoniumacetátu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 75,0 °C po dobu 1,0 hodiny; a po ochlazení byla zahuštěna za účelem odstranění většiny kyseliny octové. Zbytek byl nalit do 100,0 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného; a 200,0 g ledu; a 800,0 ml dichlormethanu; a pH této směsi bylo upraveno pomocí hydroxidu amonného, na pH 8,0.

Po odstranění vrstvy dichlormethanu, byla vodná vrstva promyta 2 x se 300,0 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly poté promyty se 300,0 ml vody; a se 300,0 ml solanky, a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly zfiltrovány; a zahuštěny.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita v dalším Stupni 27-D; bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Stupeň 27-D

Příprava benzylesteru kyseliny 5-/5-(2-fhiorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lHimidazol-2-yl)-piperidin-l-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním benzylesteru kyseliny 4-/l-hydroxy-5-(2-fluorpyridin50 4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-karboxylové; získaného v surové formě v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-C; ve 400,0 ml methanolu; bylo přidáno pomalu, za stálého míchání; a při teplotě 0 °C; 150,0 ml (0,174 mol), roztoku chloridu titanitého; (15% roztok, (hmotnostní poměry), ve 20 až 30% kyselině chlorovodíkové).

-78CZ 292707 B6

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po dokončení této operace byla reakční směs zahuštěna za účelem odstranění methanolu; a poté byla smíchána se 750,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 1500,0 ml ethylacetátu.

Poté, co byla směs míchána po dobu 4,0 hodin; byla organická vrstva odstraněna; a vodná fáze byla promyta 2 x se 750,0 ml ethylecetátu. Spojené organické extrakty byly promyty se 750,0 ml vody; poté se 750,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly zahuštěny na produkt olej ovité konzistence, který byl rozpuštěn v 10,0 ml ethylacetátu; a chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi 40% ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 14,50 g; (výtěžnost 76% z oximu); žádané v nadpise uvedené sloučeniny, (po zahuštění příslušných frakcí); ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,07; (IH; d.; J = 5,10 Hz); 7,76; (IH; s.); 7,70; (IH; t.; J = 7,30 Hz); 7,68; (IH; d.; J = 7,60 Hz); 7,63; (IH; d.; J = 7,30 Hz); 7,38; (5H; m.); 7,26; (IH; d.; J = 4,50 Hz); 7,09; (IH; s.); 5,14; (2H; s.); 4,29; (2H; d.; J = 13,40 Hz); 3,06; (3H; m.); 2,04; (2H; d.; J = 12,90 Hz); 1,87; (2H; m.).

Příklad 27-E

Příprava benzylesteru kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluonnethylfenyl)-lH-imidazol-2-yI/-piperidin-l-karboxylové

K roztoku, připravenému smícháním 13,10 g; (0,025 mmol); benzylesteru kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluomiethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-D); se 130,0 ml toluenu; bylo přidáno za stálého míchání 13,10 ml; Ν,Ν-dimethylformamidu dimethylacetalu a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu, při teplotě 120,0 °C; po dobu 28,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena; a za vakua zahuštěna; byla nalita do 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a tato směs byla extrahována s 1,0 litrem; 2 x 300,0 ml; ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty se 300,0 ml vody; a 300,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly za vakua zahuštěny na produkt olejovité konzistence, který, po rozpuštění v 5,0 ml dichlormethanu, byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití, směsi 2% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Poté byly frakce obsahující produkt, zahuštěny.

Byly získány 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 8,27; (IH; d.; J = 5,10 Hz); 7,65; (IH; s.); 7,51; (2H; m.); 7,45; (IH; d.; J = 7,80 Hz); 7,39; (5H; m.); 7,25; (IH; d.; J = 5,10 Hz); 7,09 (IH; s.); 5,15; (2H; s.); 4,31; (2H; d.; J = 13,20 Hz); 3,31; (3H; s.); 3,19 (IH; m.); 3,06; (2H; š.s.); 1,97; (4H; m.).

Dodatečnou eluci výše zmíněného chromatografického sloupce se směsí 10% acetonu v dichlormethanu, bylo získáno 6,84 g; (výtěžnost 51%); benzylesteru kyseliny 4-/4-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-methyl-5-(3-trifluormethylfenyI)-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-lkarboxylové.

’Η-NMR (300 MHz; CD₃OD):

-79CZ 292707 B6 (2H; s.); 4,29; (2H; d.; J = 13,40 Hz); 3,47; (3H; s.); 3,17; (3H; m.); 1,97; (4H; m.).

Stupeň 27-F

Příprava benzylesteru kyseliny (S)-4-/5-(2-(l-fenylethylamino)pyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové

Směs, připravená smícháním 1,0 g; (0,0019 mmol); benzylesteru kyseliny 4-/5-(2fluorpyridin-

4- yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-karboxylové;

(získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-E); a 2,39 ml; (0,019 mol);

5- (-)-(a)-methylbenzylaminu; (99%); byla zahřívána v atmosféře argonu, při teplotě 150,0 °C, po dobu 19,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena; a chromatografována na 200,0 g oxidu křemičitého; za použití směsi 10% acetonu v dichlormethanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,82 g žádaného benzylesteru kyseliny (S)-4-/5-/2-(l-fenyIethylamino)-pyridin4—yl/-l-methyl—4-(3-trifluormethylfenyl)-l-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové.

'H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 7,99; (1H; d.; J = 5,90 Hz); 7,66; (1H; s.); 7,49; (1H; d. J = 7,80 Hz); 7,46; (1H; d.; J = 9,30 Hz); 7,28; (11H; m.); 6,44; (1H; d.; J = 6,60 Hz); 6,32; (1H; s.); 5,14; (2H; s.); 4,80; (1H; k.; J = 6,80 Hz); 4,29; (2H; d.; J = 13,40 Hz); 3,38; (3H; s.); 3,18; (2H; d.; J = 13,20 Hz); 3,03; (3H; m.); 1,95; (4H; m.); 1,48; (3H; d.; J = 6,80 Hz).

Stupeň 27-G

Příprava (S)-4-/5-(2-(l-fenylethylamino)pyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)1 H-imidazol-2-yl/-piperidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g; (0,0016 mmol); benzylesteru kyseliny (S)—4—/5—/2— (l-fenylethylamino)-pyridin-4-yl/-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyI)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-F); ve 30,0 ml izopropanolu, bylo přidáno za stálého míchání; v atmosféře argonu; 0,40 g; 10% palladia na aktivním uhlí.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; a tlak vodíku 0,101 MPa; po dobu 10,0 hodin; a poté byla v atmosféře argonu zfiltrována; a filtrační kláč s katalyzátorem byl promyt se 100,0 ml izopropanolu.

Spojené filtráty byly zahuštěny až na produkt olej ovité konzistence, který byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi dichlormethan : methanol : hydroxid amonný; (90 : 10 : 1,0); jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí, obsahujících žádaný produkt, bylo získáno 0,69 g; v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR (300 MHz; CD₃OD):

d.; 7,98; (1H; d.; J = 5,40 Hz); 7,69; (1H; s.); 7,49; (1H; d.; J = 7,60 Hz); 7,46; (1H; J = 7,80 Hz;); 7,36; (1H; t.; J = 7,80 Hz); 7,29; (5H; m.); 6,45; (1H; d.; J = 6,80 Hz); 6,32; (1H; s.); 4,80;

-80CZ 292707 B6 (1H; k.; J = 6,80 Hz); 3,38; (3H; s.); 3,18; (2H;. d.; J = 13,20 Hz;) 3,04; (1H; m.); 2,77 (2H; m.); 1,90; (4H; m.); 1,48; (3H; d.; J = 6,80 Hz).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C28H₂9N₆F₃.0,50 H₂O + 0,15 hexanů:

Vypočteno: C 68,08%; H 6,32; 13,28; %

Nalezeno: C 68,04%; H 6,35; 13,20; %

Biologické zkoušky

Schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici zhoubných nádorů je možno prokázat následujícími zkouškami.

Zkouška na kinázu Raf

Účinnost kinázy Raf in vitro se měří na základě fosfoiylace jejího fyziologického substrátu MER (kináza Map/ERK). Fosforylovaná MEK se uchytí na membráně filtru a uložený radioaktivní značení fosfát se stanoví kvantitativně pomocí scintilačního počítače.

Materiály

Aktivovaná Raf

Produkuje se v hmyzích buňkách Sf9, současně infikovaných třemi různými baculoviiy, u nichž dochází k expresi Raf, značené pomocí epitopů v přítomnosti aktivátorů Val¹²-H-Ras a Lek, uložených po směru exprese. Sekvence epitopů glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu („Glu-Glu“) se spojí s karboxylovým koncem c-Raf s plnou délkou.

MEK

Katalyticky inaktivní MEK je možno získat z buněk Sf9, infikovaných baculovirem, u nějž dochází k expresi MEK s označením pomocí epitopů s mutací lysinu⁹⁷ na alanin (K97A). Sekvence epitopů glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu („Glu-Glu“) byla navázána na aminoterminální konec MEK1 s plnou délkou.

Protilátka proti „Glu-Glu“

Buněčná linie hybridiomu, u níž dochází k expresi protilátky, specifické pro epitop „Glu-Glu“ byla získána od gemot Walter, UCSD. Buněčný materiál byl vypěstován a protilátky byly čištěny podle publikace grussenmeyer a další, Proč. Natři. Acad. Sci., USA, 82, str. 7952 až 7954, 1985.

Pufř po náplň sloupce mM Tris o pH 8, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2,5 mM EGTA, 10 mM mgCl₂, 2 mM DTT, 0,4 mM AEBSF, 0,1 n-oktylglukopyranosidu, 1 nM kyseliny okadeové a lOmg/ml každé ze sloučenin ze skupiny benzamidin, leupeptin, pepstatin, a aprotinin (vše Sigma).

5x reakční pufr

125 mM HEPES o pH 8,0, 25 mM mgCl₂, 5 mM EDTA, 5 mM Na₃VO₄ a 100 mg/ml BSA.

-81 CZ 292707 B6

Pufr pro ředění enzymu mM HEPES o pH 8,0, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VO₄ a 400 mg/ml BSA.

Roztok pro zastavení reakce

100 mM EDTA a 80 mM pyrofosfátu sodného.

Filtrační desky

Milliporea multiscreen č. SE3ME78E3, Immobilon-P (PVDF).

Metoda v

A. Čištění bílkoviny

1. Hmyzí buňky Sf9 se infikují baculovirem a pak pěstují podle publikace Williams a další, Proč. nati. Acad. Sci., USA, 89, str. 2922 až 2926,1992.

2. Všechny následující stupně se provádějí v ledu nebo při teplotě 4 °C. Buněčný materiál se usadí mírným odstředěním a usazenina se rozruší ultrazvukem v pufru pro náplň sloupce. Rozrušený materiál se pak odstředí 20 minut při 17 000 g a pak se zfiltruje přes filtr s průměrem otvorů 0,22 mm.

3. Bílkoviny, značené pomocí epitopů se čistí chromatografií na sloupci pro afinitní chromatografii gammaBind Plus (Pharmacia) s navázanou protilátkou proti „Glu-Glu“. Bílkoviny se nanesou na vrchol sloupce, pak se sloupec promyje dvěma objemy pufru pro náplň sloupce a pak se provádí eluce při použití 50 mg/ml peptidového antigenů glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu v pufru pro náplň sloupce.

B. Zkouška na kinázu Raf

1. 10 ml inhibitoru nebo kontroly se přidá v 10% DMSO ke zkoumanému vzorku na plotně.

2. Přidá se 30 ml reakční směsi, obsahující 10 ml 5x reakčního pufru, 0,5 ml 1 mM ³³P-g-ATP (20 mCi/ml), 0,5 ml MEK (2,5 mg/ml) a 1 ml 50 mM beta-merkaptoethanolu.

3. Reakce se zahájí přidáním 10 ml pufru pro ředění enzymu s obsahem 1 mM DTT a empiricky se stanoví množství aktivované kinázy Raf, jejímž působením dochází k lineárnímu průběhu reakce.

4. Složky se promísí a inkubují 90 minut při teplotě místnosti.

5. Reakce se zastaví přidáním 50 ml roztoku pro zastavení reakce.

6. Filtrační deska se předem zvlhčí 70% ethanolem a opláchne se vodou.

7. Podíly po 90 ml se přenesou po ukončení reakce na filtrační desku.

8. Po filtraci za odsávání se deska promyje 4 x 200 ml vody.

9. Přidá se 50 ml scintilační kapaliny, deska se uzavře do těsného obalu a radioaktivita se počítá pomocí scintilačního počítače Packard TopCount.

-82CZ 292707 B6

Zkouška na fosforylaci kinázy Map

Inhibice účinnosti kinázy Raf se měří na neporušených buňkách stanovením stavu fosforylace kinázy Map v lidských epitheliálních buňkách C-33a, stimulovaných TPA. Fosforylovaná kináza Map se stanoví metodou Western blot při použití protilátky proti fosforylované kináze Map.

Materiály

Lidské epitheliální buňky C33a

Buněčná linie C33a byla získána ze sbírky kultur ATCC, č. v katalogu Η ΊΒ31, kultura se udržuje v prostředí DMEM (Mediatech) + 10 % fetálního séra skotu + 1 % penicilinu / strepromycinu (Gibco) podle přiložených instrukcí.

Protilátka proti fosforylované kináze MAP

Polyklonální protilátka králíka proti fosforylované kináze MAP se běžně dodává (New England Biolabs, Beverly MA).

Sekundární protilátka

Konjugát alkalické fosfatázy a protilátky proti králičí tkáni se rovněž dodává (New England Biolabs).

Akrylamidový gel

Pro elektroforézu se užijí 10% bis-akiylamidové gely (Novex).

Blokovací pufr

Jedenkrát fyziologický roztok s fosfátovým pufrem, 0,1% Tween - 20, 5 % netučného sušeného mléka.

Pufr pro ředění protilátek

Jedenkrát fyziologický roztok s fosfátovým pufrem, 0,05 % Tween-20, 5 % sérového albuminu skotu.

Substrát pro alkalickou fosfatázu

Byl použit chemiluminiscentní substrát pro alkalickou fosfatázu CDP-Star™ (New England Biolabs).

Pufr pro provádění zkoušky

Byl použit 0,1 M diethanolamin s obsahem 1 mM chloridu hořečnatého.

Postup

1. Buňky C33a se pěstují na plotnách s 24 vyhloubením až do vytvoření souvislé vrstvy a pak se ponechají 24 hodin v prostředí DMEm + 0,5 % séra, zpracovaného působením aktivního uhlí.

2. Do každého vyhloubení se přidá zkoumaná látka, rozpuštěná v DMSO v koncentraci lOOOx.

-83 CZ 292707 B6

3. Po další hodině se přidá TPA (po rozpuštění v DMSO v koncentraci lOOOx) do konečné koncentrace 100 ng/ml.

4. Po dalších 20 minutách se ze všech vyhloubení odstraní obsažené prostředí a do každého vyhloubení se přidá 100 mikrolitrů vroucího redukujícího pufru Leam mli pro vzorek. Obsah se promíchá a rozrušené buňky se přenesou do zkumavky pro mikroodstředivku z plastické hmoty s obsahem 1,5 ml. každý lysát se pak 10 sekund zpracovává ultrazvukem a uloží na 5 až 10 minut do vroucí vodní lázně. Pak se 15 mikrolitrů každého vzorku nanese na 10% polyakrylamidový gel Leam mli (Novex) a uskuteční se elektroforéza podle instrukcí, dodaných výrobcem.

5. Bílkoviny v gelu se podrobí elektroblotu na membráně PVDF, která se pak opláchne v PBS a blokuje blokovacím pufrem při teplotě místnosti po dobu přibližně 1 hodiny.

6. Membrána PVDF se pak opláchne v PBS. S membránou PVDF se pak inkubuje přes noc při teplotě 4 °C a za opatrného míchání protilátka proti fosforylované MapK, zředěný pufrem pro ředění protilátky přibližně v poměru 1 : 500.

7. Membrána PVDF se 3 x 5 minut oplachuje blokovacím pufrem a pak se inkubuje se sekundární protilátkou, zředěnou pufrem pro ředění protilátky v poměru přibližně 1 : 1000 při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny za opatrného míchání.

8. Membrána PVDF se 5 x 5 minut oplachuje blokovacím pufrem a pak se inkubuje s chemiluminiscenčním substrátem pro alkalickou fosfatázu, rozpuštěním v pufru pro provádění zkoušek, inkubace trvá přibližně 5 minut. Pak se membrána opláchne, zabalí se do plastické hmoty a uloží na rtg-film pro jeho expozici a tím i detekci blotovaných bílkovin.

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat syntézu nebo účinnost cytokinů je možno prokázat při použití následujících zkoušek, prováděných in vitro.

Produkce cytokinů, zprostředkovaná lipopolysacharidy

Lidské periferní moninukleámí buňky PBMC se izolují z čerstvě odebrané lidské krve způsobem podle publikace Chin a Kostura, J. Immunol., 151, 5574 až 5585, 1993. Celá krev se odebere sterilním způsobem ze žíly do injekční stříkačky s objemem 60 ml, opatřené povlakem 1,0 ml sodné soli heparinu (Upjohn, 1000 jednotek/ml) v ředění 1 : 1 vHanksově vyváženém solném roztoku (Gibco). Z PBMC se oddělí červené krvinky odstředěním v separačním prostředí pro lymfocyty (Ficoll-Hypaguq. Izolované PBMC se třikrát promyjí Hanksovým vyváženým solným roztokem a pak se uvedou do suspenze do konečné koncentrace 2 χ 10⁶ buněk/ml v prostředí RPMI, obsahujícím 10% čerstvého autologního lidského séra, 10 jednotek/ml penicilin/streptomycin a 0,05 % DMSO. Pak se k buněčnému materiálu přidá lipopolysacharid ze Salmonelly typ Re545 (Sigma Chemicals) do konečné koncentrace 100 ng/ml. Podíly 0,1 ml buněčné suspenze se rychle rozdělí do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními, každé vyhloubení obsahuje 0,1 ml zkoumané látky v příslušném ředění, plotny se pak inkubují 24 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci této doby se supematanty buněčných kultur zkoumají na produkci IL-lb, TNF-alfa, IL-6 a PGE₂ při použití specifické zkoušky ELISA.

Produkce cytokinu, zprostředkovaná IL-1

Mononukleámí buňky z lidské periferní krve se izolují z čerstvě odebrané krve podle publikace Chim a Kostura, J. Immunol., 151, 5574 až 5585, 1993. Postupuje se tak, že celá krev se odebere sterilním způsobem ze žíly do injekční stříkačky s objemem 60 ml, opatřené povlakem 1,0 ml sodné soli heparinu (Upjoh, 1000 jednotek/ml) v ředění 1 : 1 vHanksově vyvářeném solném roztoku (Gibco). Z PBMC se oddělí červené krvinky odstředěním v separačním prostředí pro lymfocyty (Ficoll-Hypaque). Izolované PBMC se třikrát promyjí Hanksovým vyváženým solným roztokem a pak se uvedou do suspenze do konečné koncentrace 2 χ 10⁶ buněk/ml vprostředí RPMI, obsahujícím 10 % čerstvého autologního lidského séra, 10 jednotek/ml penicilin/streptomycin a 0,05 % DMSO. Pak se k buněčnému materiálu přidá rekombinantní lidský IL-lb, prostý endotoxinu do konečné koncentrace 50p:. Pak se podíly 0,1 ml buněk rychle

-84CZ 292707 B6 rozdělí do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubením s obsahem vždy 0,1 ml zkoumané látky v příslušném ředění a plotny se inkubují 24 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci této doby se supematanty kultury podrobí zkouškám na syntézu TNF-alfa, IL-6 a PGE₂ při použití specifického postupu ELISA.

Stanovení IL-lb, TNF-alfa, IL-6 a produkce prostenoidů v PBMC po stimulaci působením LPS nebo IL-1

IL-lb ELISA

Lidský IL-lb je možno prokázat v supematantech buněčné kultury krevních buněk pomocí následující specifické zkoušky ELISA. Užijí se plotny z plastické hmoty s 96 vyhloubeními, Immunol 4, (Dynatech), plotny se 12 hodin při teplotě 4 °C povlékají 1 mg/ml myší protilátky proti lidskému IL-lb, jde o monoklonální protilátku, čištěnou afinitní chromatografíí při použití bílkoviny A (protilátka se dodává jako prostředek, získaný z ascitu, LAo Enterprise, gaithersburg, Maryland), k ředění protilátky se užije Dulbeccův fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (MgCl₂, CaCl₂). Plotny se opláchnou při použití PBS-Tween (Kirkegard and Perry) a pak se blokují při použití 1% BSA a blokovacího roztoku (Kiregaard a Perry) po dobu 60 minut při teplotě místnosti s následným opláchnutím PBS-Tween. Standardy H^lb se připraví z čištěného rekombinantního IL-lb, získaného z E. coli. Nejvyšší koncentrace je 10 ng/ml, pak se materiál llx ředí, vždy dvojnásobně. Pro detekci IL-lb se supematantu buněčné kultury nebo krevní plasmy se přidá 10 až 25 ml supematantu do každého vyhloubení s obsahem 75 až 90 ml PBS-Tween. Vzorky se inkubují při teplotě místnosti 2 hodiny, pak se 6x pláchnou PBS-Tween na automatickém oplachovacím zařízení (Dennly). Pak se přidá králičí polyklonální antisérum proti lidskému EL-lb v ředění 1 : 500 v PBS-Tween a plotny se inkubují ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se 6x opláchnou při použití PBS-Tween. Detekce vázané králičí protilátky IgG proti II—lb se provádí králičímu IgG a peroxidázy z křenu (Accurate Scientific) v ředění 1:10 000 v PBS-Tween. Aktivita peroxidázy se stanoví při použití zkušebního balíčku se substrátem pro peroxidázu TMB (Kirkegaard a Perry), intenzita zabarvení na plotně s 96 vyhloubeními se stanoví kvantitativně pomocí spektrofotometru (Molecular Devices), který se nastaví na absorbanci při 450 nm. Vzorky se vyhodnocují při použití standardní křivky v závislosti absorbance na koncentraci. K úpravě údajů a k získání koncentrace neznámých látek se obvykle užije logistické analýzy při použití čtyř parametrů.

TNF-alfa ELISA

Plotny z plastické hmoty s 96 vyhloubeními Immunol 4 (Dynatech) se opatří povlakem při použití 0,5 mg/ml roztoku myší monoklonální protilátky proti lidskému TNF-alfa. Jako sekundární protilátka se užije polyklonální králičí sérum proti lidskému TNF-alfa v ředění 1 :2500 (Genzyme). Všechny další stupně jsou totožné se stupni, popsanými pro IL-lb. Standardy se připraví v PBS-Tween + 10 % FBS nebo HS. Nejvyšší koncentrace je 20 ng/ml TNF-alfa, pak se připraví ještě jedenáct sériových ředění vždy na poloviční koncentraci.

IL-6 ELISA

Množství uvolněného lidského IL-6 je rovněž možno stanovit specifickou zkouškou ELISA podle publikace Chin a Kostura, svrchu. Plotny ELISA (Dynatech) se odpaří povlakem myší monoklonální protilátky proti lidskému IL-6, zředěné na 0,5 mg/ml v PBA. Sekundární protilátka, králičí poloklonální antisérum proti lidskému IL-6 se zředí pomocí PBS-Tween až na poměr 1 :5000. Dále se postupuje stejně jako v případě IL-lb. Standardy se připraví v PBS-Tween + 10 % FBS nebo HS. Počáteční koncentrace je 50 ng/ml IL-6, připraví se ještě jedenáct sériových ředění vždy na poloviční koncentraci.

-85CZ 292707 B6

Produkce PGE₂

Prostaglandin E₂ je možno prokázat v supematantech buněčné kultury PBMC, stimulovaných LPS nebo IL-1 při použití běžně dodávaného balíčku k provedení enzymatické zkoušky. Užije se balíček Cayman Chemical, číslo v katalogu 514010 a postupuje se podle návodu výrobce.

Interleukin 8, IL-8

Sloučeniny podle vynálezu je možno sledovat také pokud jde o jejich inhibiční účinek na IL-8, jak bude dále uvedeno. Postupuje se tak, že se endotheliální buňky lidského pupečníku, HUVEC (Cell Systems, Kirland, WA) udržují v živném prostředí, doplněném 15 % fetálního séra skotu a 1 % CS-HBGF (alfa-FGF a hepatin). Buněčný materiál se dvacetkrát zředí a pak se vždy 250 mikrolitrů uloží do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními, opatrné povlaky želatiny. Před použitím plotny se živné prostředí nahradí 200 mikrolitry čerstvého prostředí. Pak se přidá pufr nebo zkoumaná látka vždy 25 mikrolitrů v příslušné koncentraci, pro každou koncentraci se užijí čtyři vyhloubení a plotny se inkubují 6 hodin ve vlhké, inkubátoru při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubace se supematant odstraní a podrobí se zkouškám na koncentraci IL-8 při použití zkušebního balíčku IL-8 ELISA (R nebo D Systems, Minneapolis. MN). Všechny údaje jsou uvedeny jako průměrné hodnoty ng/ml v závislosti na standardní křivce. Hodnoty ÍC₅₀ byly zjištěny nelineární regresní analýzou.

Při použití zkoušky na kinázu Raf se hodnoty IC₅₀ pohybují v rozmezí 0,001 až 1,5 mM.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (26)

1. Imidazolové deriváty obecného vzorce I (i) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

AR znamená aromatickou skupinu, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku,

X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,

-86CZ 292707 B6

Y znamená přímou chemickou vazbu, S(O)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu C(O), OC(O), C(O) O, SO_xNRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SO_x, C(O)NRq' nebo NRq'C(O), znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až 10 členech, obsahující kromě atomů uhlíku alespoň 1 atom dusíku a popřípadě obsahují 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atom kyslíku nebo síry,

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ nebo C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R a R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aiyl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, SO_y-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alklyové části, kde y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃ SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NHSO₂-aryl (Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl-(Rq)3)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃, SH, NO₂, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO2NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂aryl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, -OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH(alkyl(Rq)₃), -OC(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aiyl(Rq)₃, -OC(O)heteroaiyl(Rq)₃, -C(=NRq')MH₂, -C(=Nq')NHalkyl(Rq-C(=Nq')N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl-(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COr-cykloalkyl(Rq)₃, C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -^(OXCHzjj-CR^^CHzX-NR⁷^⁸, -C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(O)heterocyklyl(Rq)₃, -CON/alkyl(Rq)₃//cykloalkyl(Rq)₃/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(O)aiyl(Rq)₃, -C(O)heteroaryl(Rq)₃.

-87CZ 292707 B6 <C(O_r (CHaJj-cRÓRS. (CHA-nr/t-R⁸

P a —£\R⁷(CH2)_k-cR⁵R⁶-(^CH2)i-C(O}L-OR⁹ jak nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, aryl, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená skupinu CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, aryl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v případě, že p = 1, znamená CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, aryl nebo heteroaiyl a nejméně jeden ze symbolů j a k znamená celé číslo 1,2 nebo 3,

R⁷ a R⁸, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

R⁹ znamená atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, COr-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaryl(R^a)3 NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)_y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(R^a)NH2, - heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂, kde nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karboxylové skupiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SOy-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO2-(substituovaný aryl), NHSO₂-(substituovaný heteroaryl), NHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-aryl, NHSOr-heteroaryl,

-88CZ 292707 B6

NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž není-li výslovně uvedeno jinak, heteroalkyl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená alkyl o 2 až 15 atomech uhlíku, přerušený 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, cykloalkyl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená cyklopentyl nebo cyklohexyl, aryl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená fenyl nebo naftyl, heteroaryl samostatně nebo jako část jiné skupiny znamená zbytek thiofenu, purinu, imidazopyridinu, pyridinu, oxazolu, thiazolu, oxazinu, pyrazolů, tetrazolu, imidazolu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu nebo triazinu, heterocyklická skupina samostatně nebo jako část jiné skupiny je piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, piperazinyl, zbytek pyrolidonu-2-onu nebo piperidin-2-onu, substituované skupiny jsou substituovány 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl vzorce -C(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo -C(O)-aryl, acylaminoskupina vzorce -NHC(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo -NHC(O)-aryl, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, aralsulfonyl, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina a sulfonylaminoskupina, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové skupiny a části jiných skupin mají svrchu uvedený význam.

2. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce, v němž je přítomen jeden symbol R nebojsou přítomny dva tyto symboly, které se nezávisle volí ze skupiny NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl)₂, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃ a NHq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

3. Amidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž AR znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami R.

4. Imidazolové deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž AR znamená fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty R ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, alkyl-(Rq)₃, O-alkyl-(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH₂, CF₃ a NO₂.

5. Imidazolové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo CF₃.

6. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž HETCy znamená 5 až 6-členný nearomatický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 2 atomy dusíku.

7. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž se každý ze symbolů R' volí ze skupiny alkyl-(Rq)₃,0-alkyl-(Rq)₃, CN a NO₂.

-89CZ 292707 B6

8. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rq znamená

Rq', CN, NH(Rq),

Rq' znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo aryl ve významu v nároku 1,

Rq znamená H nebo OH, znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu a to ftalidyl nebo sacharinyl a znamená piperidinyl.

9. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž každý ze symbolů R' může znamenat některou ze skupin -OC(O)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, -N(Rq')C(O)NH-alkyl(Rq)₃, -OC(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aryl(Rq)₃, -OC(Ó)heteroaryl(Rq)₃, -O/C(O)(CH₂)_J-CR⁵R⁶-<CH2)k-NR⁷/pR⁸, a -/NR⁷4CH2XCR⁵R⁶4CH2)j-<(O)/_pOR⁹, kde cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina mají význam, uvedený v hlavním nároku.

10. Imidazolové deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, v němž

Rq znamená H, alkyl nebo O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku

Rq znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1 nebo 2, a v případě, že p = 1, pak j = 1 a k = 0, 1 nebo 2 a v případě, že p = 2, pak j = 0 nebo 1 a k = 0,1 nebo, 2,

R⁵ a R⁶ znamenají vodík nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jeden ze symbolů R^f a R⁶ znamená aryl a druhý znamená atom vodíku nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a

R⁹ znamená atom vodíku, přičemž aiyl má význam, uvedený v hlavním nároku.

-90CZ 292707 B6

11. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I v němž se každý ze symbolů R' volí ze skupiny CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl)(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂-cykloalkyl(Rq)₃, C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ vždy o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části -/C(O)(CH₂)j--CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷/p-R⁸, -C(O)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(O)heterocyklyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(O)heterocyklyl(Rq)₃, CON/alkyl(Rq)₃//cykloalkyl(Rq)₃/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, C(O)aryl(Rq)₃ a C(O)-heteroaryl(Rq)₃, a p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, všechny ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, kde cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina mají význam, uvedený v hlavním nároku.

12. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž jednotlivé symboly R' nezávisle znamenají CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -/CÍOXCH^-CR^CHzX-NRVpR⁸, C(O)aryI(Rq)₃ a C(O)heteroaryl(Rq)₃.

Rq znamená Rq', CN, nebo skupinu

Rq' znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu OH nebo aryl, znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu a to ftalidyl nebo sacharinyl znamená piperidinyl, aryl a heteroaryl mají význam, uvedený v hlavním nároku.

13. Imidazolové deriváty podle nároku 12, obecného vzorce I, v němž

R' se volí ze skupiny CONH₂, CO₂H, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ a -/C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶4CH₂)k-NR⁷/pR⁸,

Rq znamená vodík, alkyl nebo O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1, j znamená 0 nebo 1, k znamená 0, 1 nebo 2,

-91 CZ 292707 B6

Ř⁷ a R⁸ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

14. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R^x znamená atom vodíku nebo alkyl-(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

15. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž X' znamená přímou chemickou vazbu.

16. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu -(CH2)m-Y-(CH2)n- kde Y znamená přímou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu C(O), m znamená 0 nebo lan znamená 0 nebo 1.

17. Imidazolové deriváty podle nároku 16, obecného vzorce I, v němž X znamená přímou nebo chemickou vazbu.

18. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

AR znamená fenyl nebo naftyl,

X a X' znamenají -(CH2)m-Y-(CH2)n- kde man znamenají 0 a Y znamená přímou chemickou vazbu,

HETCy znamená pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny R, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)3, O-alkyl-(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CN, NH₂, CO₂H, CF₃, NO₂ a SO₂NH₂, jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny R', kde se volí ze skupin alkyl(Rq)₃,0-aIkyl(Rq)₃, CN a NO₂,

Rq znamená některou ze skupin Rq', CN, CO₂H, NH(Rq),

Rq' znamená H, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo fenyl,

Rq znamená H nebo OH,

-92CZ 292707 B6

19. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

AR znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,

X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,

Y znamená přímou chemickou vazbu, S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NHq' v dále uvedeném významu, C(O), OC(O), C(O)O, SO_xNRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SO_x, C(O)NRq' nebo NRq'C(O), znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až 10 členech, obsahující alespoň 1 atom dusíku a popřípadě obsahující 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atomy kyslíku nebo síry,

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ nebo C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R nezávisle znamenají substituent ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyI(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, COr-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂NHSO₂-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, COr-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, SÓ_y-alkyl(Rq)₃, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO2-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 0-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl-(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃, SH, NO₂, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

-93CZ 292707 B6

SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl)(Rq)₃)2, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až

6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaiyl(Rq)₃, -OC(O)heterocyklyl(Rq)₃,N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃,

NRq'C(O)NH(alkyl(Rq)₃), -OC(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aryl(Rq)₃, -OC(O)heteroaryl(Rq)₃, -C(=NRq')MH₂, -C(=Nq')NH-alkyl(Rq)'₃, -C(=Nq')N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl-(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2~cykloalkyl(Rq)₃, C(O)-cykloalkyl(Rq)₃ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -/C(O)(CH₂)j-CR⁵R⁶-(CH2)k-NR⁷/p-R⁸, -C(0)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(0)heterocyklyl(Rq)₃, -CON/alkyl(Rq)₃//cykloalkyl(Rq)₃/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(O)aryl(Rq)₃, -C(O)heteroaryl(Rq)₃, jak nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, aiyl, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená skupina CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, aiyl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v případě, že p = 1, znamená CR⁵R⁶ cykloalkyl nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů j a k znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,

R⁷ a R⁸, nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,

R⁹ znamená atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, CO2-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaryl(R^a)3, NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)_y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(R^a)NH2, -heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂, kde

-94CZ 292707 B6 nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo

2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF3, SH, NO₂, SO_y-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-(substituovaný aryl), NHSO₂-(substituovaný heteroaryl), NHSO₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-aryl, NHSO₂-heteroaryl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde cykloalkyl, aryl, heteroaiyl, heterocyklická skupina a substituované skupiny mají význam, uvedený v hlavním nároku.

20. Imidazolové deriváty podle nároku 19, obecného vzorce I, v němž X znamená přímou chemickou vazbu.

21. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v němž

X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH₂)_ni-Y-(CH2)_n-, kde man znamenají celá číslo 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,

Y znamená přímou chemickou vazbu, S(O)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu, C(O), OC(O), C(O)O, SO_xNRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SO_x, C(O)NRq' nebo NRq'C(O),

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)3 nebo O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

-95CZ 292707 B6

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl (Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH₂, CON-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SO_y-alkyl(Rq)₃, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO₂NH₂, SO₂NH-aIkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), N-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)₃)₂ vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)2, OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, COn(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)2, C(O)aryl(Rq)₃ nebo C(O)heteroaryl(Rq)₃,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, CO₂alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaryl(R^a)3, NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)y-aIkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2, - heteroaryl(R^a)3, -NHC(O)NH₂, kde nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,

-96CZ 292707 B6

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o I až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH2, CONH-alkyl, CON(aIkyl)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)—alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SOy-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-(substituovaný aryl), NHSO₂-(substituovaný heteroaryl), NHSOr-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-aryl, NHSOr-heteroaiyl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklická skupina a substituované skupiny mají význam, uvedený v hlavním nároku.

22. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib (Ib) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v němž

R^x znamená atom vodíku, alkyl(Rq)₃ nebo O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CO₂-alkyl(Rq)₃, C(O)-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, CF₃, SH, NO₂, NHSOr-alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃, O-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové

-97CZ 292707 B6 části, CN, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)₃)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH₂, NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, CO2-alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, NHSO₂-alkyl(Rq)₃ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO₂-aryl(Rq)₃, NHSO₂-heteroaryl(Rq)₃, N(Rq')C(O)alkyl(Rq)₃, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)₂_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,

R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)₃ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)3) o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)₃ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)₃, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)₃, N(alkyl-(Rq)3)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)₃, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF₃ alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)₃, heteroaryl(Rq)₃, alkinyl(Rq)i_₃ o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(O)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl(Rq)₃, SO₂N(alkyl(Rq)₃)₂, OC(O)heterocyklyl(Rq)₃, CONH₂, CONH-alkyl(Rq)₃, CON(alkyl(Rq)₃)₂ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloaIkyl(Rq)₃, CON(cykloalkyl(Rq)₃)₂, C(O)aryl(Rq)₃ nebo C(O)heteroaiyl(Rq)₃,

Rq znamená Rq', CN, CO₂H, CO₂-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(R^a)3, heteroaiyl(R^a)3, NH-alkyl, N(alkyl)₂ vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH₂, SH, S(O)y-alkyl(R^a)3, C(O)NH-alkyl(R^a)3, C(O)N(alkyl(R^a)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(R^a)NH2, -heteroalkyl(R^a)3, -NHC(O)NH₂, kde nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(O)_y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,

R^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH₂, CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO₂H, COj-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF₃, SH, NO₂, SO_y-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam SO₂NH₂, SO₂NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOr- (substituovaný aryl), NHSOr-(substituovaný heteroaryl), NHSOr-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO₂-aryl, NHSO₂-heteroaryl, NH₂, NH-alkyl, N(alkyl)₂, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,

Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

-98CZ 292707 B6

Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklická skupina a substituované skupiny mají význam, uvedený v hlavním nároku.

23. Imidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny terc.butylester kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-nnidazol-2-yl/-piperidin-lkarboxylové, terč .butylester kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-l H-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, terc.butylester kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-lkarboxylové,

4- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,

5- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin,

4-/5-(4-fluorfenyl)-4—pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidin,

4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzylpiperidin,

4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-ethylpiperidin,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-methylpiperidin,

2-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-butyl)izoindol-l,3-dion,

2—(5—/4—/5—(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-pentyl)izoindol-l,3-dion,

2-(6-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-hexyl)izoindol-l,3-dion,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzylpiperidin,

2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/pentyl}-2,3dichydroizoindol-l-on,

4-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/ethyl)pyridin,

2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/pentyl)-l,ldioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

2-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/butyl)-l,l-dioxobenzo/ d/izothiazol-3-on,

4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidin,

-99CZ 292707 B6

3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,

3- / 5-(4-fluorfenyl)-4-pyridm-4-yl-l H-imidazol-2-yl/- 1-methylpiperidin,

4— /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l,4-dimethylpiperidin, terc.butylster kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové,

4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,

2-amino-1-/5-/4-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y 1-1 H-imidazol-2-yl/piperidin-1 —y 1/ethanon,

4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-2-/l-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,

4-/5-(3,4-dichalorfenyl)-2-/l-(3-fenylpropyl)-piperidin-4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,

2—(6—/4—/5—(3,4—dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl/-hexyl)-l,ldioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

2- (3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4—yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)-l,ldioxobenzo/d/izothiazol-3-on,

4-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl-methyl/imidazol-l-yl-methyl)benzonitril,

4-/2-/ l-(4-benzyloxybenzyl)piperidin-4-yl-5-(3,4-dichlorfenyl)-l H-imidazol-4-yl-pyridin,

4-/4-fluorfenyl)-3-pyridin-yl-lH-iniidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,

3- /4-fluorfenyl)-3-pyridin-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetyl-piperidin,

2-(3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)izoindol-l,3-dion, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-100CZ 292707 B6

24. Imidazolové deriváty podle nároku 1, z následující tabulky

číslo sloučenina 1 (Χ^ΝΗ3^Ν·^θοί I H 2 pAoZ/-^Soc F''^ 3 r/AA _FX^ Soc 4

-101 CZ 292707 B6

5 aAC“· _FJJ ^H 6 7 N^\ __ _fXJ^h 8 >^Me í^-nO _FO ^H 9 n V-^ANH -f Jy ^H Cl T Cl

-102CZ 292707 B6

-103CZ 292707 B6

-104CZ 292707 B6

-105CZ 292707 B6

23 1 A -N < \\ J 'N H o \ ňh Gc -\ /-NH₂ II > N-/ 24 í 1 ^{H J} 0 M 1 Cl KA M 7** _ Fs v~\ ΛΤ '8 Η Q 26 r -N Λ~ H Q F₃cAA 4 / L> -ΛΛη n v N X—/ η 1 (

-106CZ 292707 B6 kde Me je methyl a BOC je butyloxykarbonyl a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

25. Imidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny benzylester kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-lkarboxylová, terc.butylester kyseliny 4—/5-(3-methoxyfenyl)-4-pyridm-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-lkarboxylové, terc.butylester kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-4-methylpiperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/l-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/l-hydroxy-5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lHimidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluonnethylfenyl)-lHimidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny (S)-4-/5-(2-(l-fenylethylamnio)pyridin—4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové.

26. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje imidazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s farmaceutickým nosičem.