CZ104398A3 - Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ104398A3
CZ104398A3 CZ981043A CZ104398A CZ104398A3 CZ 104398 A3 CZ104398 A3 CZ 104398A3 CZ 981043 A CZ981043 A CZ 981043A CZ 104398 A CZ104398 A CZ 104398A CZ 104398 A3 CZ104398 A3 CZ 104398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
cycloalkyl
always
aryl
Prior art date
Application number
CZ981043A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292707B6 (cs
Inventor
Harold G. Selnick
David A. Claremon
Nigel L. Liverton
Original Assignee
Merck & Co., Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602975.6A external-priority patent/GB9602975D0/en
Priority claimed from GBGB9602907.9A external-priority patent/GB9602907D0/en
Application filed by Merck & Co., Inc filed Critical Merck & Co., Inc
Publication of CZ104398A3 publication Critical patent/CZ104398A3/cs
Publication of CZ292707B6 publication Critical patent/CZ292707B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) Anotace:
Imidazolové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky s protinádorovým účinkem, které rovněž způsobují inhibici účinnosti cytokinů a které je možno ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, použít k léčení zhoubných nádorů, chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, zánětlivých chorob, osteoporosy, zvýšené resorpce kostní tkáně, Crohnovy nemoci a podobných chorob.
(R’)« • · · · • * ··
- 1 Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných imidazolových derivátů, které mají, protirakovinný účinek a způsobují inhibici účinku cytokinu. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Byla již syntetizována velká řada látek s protirakovinným účinkem, přičemž běží o látky, náležející do celé řady nepříbuzných chemických skupin. Velká řada takových látek byla rovněž izolována jako přírodní látky z rostlin a některých organismů. Pro žádnou z těchto látek však nebyly prokázány účinky, které mají sloučeniny podle vynálezu. Tyto látky vykonávají svoji účinnost přes antagonismus kinázy Raf. Geny raf jsou kódovými geny pro skupinu bílkovin, která může být onkogenně aktivována N-terminální fúzí, zkrácením nebo bodovými mutacemi. Kináza RAF je aktivována nebo podléhá rychlé fosforylaci působením PCGF, EGF, insulinu, thrombinu, endothelinu, FGF kyselé povahy, CSF1 nebo TPA a také působením onkoproteinů v-fms, v-src, v-sis, Hras a středního antigenu T polyomu. Konstrukce proti směru exprese, které snižují buněčnou koncentraci c-Raf a tím i účinnost Raf způsobují také inhibici růstu fibroblastů hlodavců po jejich transformaci onkogenem na měkkém agaru, současně však nejsou cytotoxické nebo mají jen nízkou cytotoxicitu. Vzhledem k tomu, že na základě inhibice růstu na měkkém agaru je možno s vysokou pravděpodobností soudit na reakci nádorové tkáně na živých zvířatech, podporují tyto pokusy názor, že antagonismus RAF je účinným prostředkem k léčení zhoubných nádorů, u nichž hraje RAF určitou úlohu.
Jako příklady zhoubných nádorů, při jejichž vzniku a růstu se účastní RAF při své příliš vysoké expresi zahrnují nádory mozku, močového a pohlavního ústrojí, lymfatického systému, žaludku, hrtanu a plic. Specifickými příklady těchto nádorů mohou být histiocytální lymfom, adenokarcinom plic a karcinomy plic z malých buněk. Jako další příklady je možno uvést zhoubné nádory, u nichž je možno pozorovat příliš vysokou expresi nebo aktivaci onkogenů, aktivujících Raf, například K-ras nebo erb-B. Specifickými příklady těchto typů nádorů jsou karcinomy slinivky břišní a mléčné žlázy.
Rada sloučenin podle vynálezu také vyvolává inhibici cytokinů a tím potlačuje pathologické stavy, při nichž je možno pozorovat vysokou koncentraci těchto látek. Chorobami, zprostředkovanými působením cytokinů jsou taková onemocnění nebo stavy, u nichž dochází k příliš vysoké nebo neřízené produkci nebo účinnosti jednoho nebo většího počtu cytokinů. Například interleukin-1, IL-1 a faktor nekrosy nádorů, TNF, jsou cytokiny, produkované řadou buněk, účastnících se řízení imunitních reakcí a dalších fyziologických stavů.
Existuje řada onemocnění, při jejichž vzniku se účastní IL-1. Z těchto chorob je možno uvést například rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, endotoxemii, toxický šokový syndrom, akutní a chronická zánětlivá onemocnění, například zánětlivé reakce, vyvolané endotoxinem nebo zánětlivým onemocněním tlustého střeva, tuberkulosa, aterosklerosa, degenerace svalů, kachexie, zánět kloubů u lupenky, Reiterův syndrom, dna, poúrazové záněty kloubů, záněty kloubů při zarděnkách a akutní synovitis. Existují také důkazy spojení mezi účinností IL-1 a cukrovkou.
Bylo také prokázáno, že se interleukin-1 účastní celé řady biologických pochodů, které jsou patrně důležité při • · · • · • ·
- 3 • · t· řízení činnosti imunitního systému a při dalších fyziologických stavech, například podle publikace Dinarello a další, Rev. Infect. Disease, 6, 51, 1984. Známou biologickou účinnosti IL-1 je například aktivace pomocných buněk T, vyvolání zvýšení tělesné teploty, stimulace produkce prostaglandinu nebo kolagenázy, neutrofilní chemotaxe, indukce produkce bílkovin akutní fáze a snížení hladiny železa v plasmě.
Příliš vysoká nebo neřízená produkce nebo účinnost TNF se rovněž předpokládá jako jeden z faktorů pro vznik nebo recidivu rheumatoidní arthritis, rheumatoidní sondylitis, osteoarthrutus, arthritis u dny a dalších arthritických stavů a u velké řady dalších chorob, jako jsou sepse, septický šok, endotoxický šok, sepse, vyvolaná gramnegativními organismy, toxický šokový syndrom, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, mozková malarie, chronická plicní zánětlivá onemocnění, silikosa, plicní sarkoidosa, choroby, spojené s resorpcí kostní tkáně, poškození po reperfusi, onemocnění, vyvolané reakcí hostitele na štěp, odmítnutí cizorodého štěpu, horečka a bolesti svalů při infekci, sekundární kachexie při infekcích nebo zhoubných nádorech, sekundární kachexie při získané deficienci imunitního systému AIDS a příbuzný komplex ARC, tvorba keloidu, tvorba jizevnaté tkáně, Crohnova nemoc, ulcerativní colitis a pyresis.
Monokiny, jako TNF, rovněž průkazně aktivují replikaci viru HIV u monocytů a/nebo makrofágů podle publikace Poli a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782 až 784, 1990 a snížením produkce monokinů nebo jejich účinnosti je možno omezit postup viru HIV. Vliv TNF se předpokládá také u jiných virových infekcí, například v případě cytomegaloviru, chřipkového viru a viru oparu.
Interleukin-6 IL-6 je cytokin, který ovlivňuje imunitní systém a krvetvorbu. Tato látka je produkována řadou typů
- 4 savčích buněk jako odpověď na různé látky, například IL-1 a je v korelaci s chorobnými stavy, například s angiofolikulární lymfoidní hyperplasií.
Interleukin-8, IL-8, je chemotaktický faktor, který byl poprvé identifikován a charakterizován v roce 1987. Tato látka je označována různými názvy, například jako neutrofilní atrakční/aktivační bílkovina-1, NAP-1, neutrofilní chemotaktický faktor, odvozený od monocytů, MDNCF, neutrofilní aktivační faktor NAF a chemotaktický faktor T-buněk. Stejně jako IL-1 je IL-8 produkován řadou buněčných typů, například mononukleárními buňkami, fibroblasty, endotheliálními buňkami a ketainocyty. Produkce tohoto faktoru je indukována působením IL-1, TNF a lipopolysacharidů LPS. IL-8 stimuluje in vitro řadu buněčných funkcí. Je to chemoatrakční látka pro neutrofily, T-lymfoxyty a basofily. Vyvolává uvolnění histaminu s basofilů. Způsobuje také uvolnění lysozomálního enzymu a bylo prokázáno, že zvyšuje také povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez nové syntézy bílkovin.
Bylo by však stále zapotřebí mít k dispozici sloučeniny, které jsou účinné k léčení zhoubných nádorů, při jejichž vzniku se účastní RAF a také sloučeniny, které způsobují inhibici, potlačují nebo antagonizují produkci nebo účinnost cytokinů, například IL-1, IL-6, IL-8 a TNF.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří imidazolové deriváty obecného vzorce I » · · « • · «
(R')0-3 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
AR znamená aromatickou skupinu, obsahující 5 až 10 atomů,
X a x nezávisle znamenají skupinu -^H2^m-Y'^CH2^n-’ kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,
Y znamená přímou chemickou vazbu, S(0)^, kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq* v dále uvedeném významu, C(0), 0C(0), C(0)0, SO NRq, kde x znamená 1 nebo 2 a
Λ
Rq má dále uvedený význam, NRq^SO , C(O)NRq* nebo
Λ
NRq'C(0), \ znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až HETCy j 10 členech, obsahující alespoň 1 atom dusíku a po. J případě obsahující 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atom kyslíku nebo síry,
Rx znamená atom vodíku, alkyl(Rq)g, O-alkyl(Rq)g nebo
C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R a R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku
- 6 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl (Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONHg, C0NH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,
NHg, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, COg-alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, CF3, SH, NC>2, S0y-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde y má svrchu uvedený význam, SC>2NH2, SO2NH-alkyl (Rq) 3, SO2N(alkyl(Rq)3)2, NHSO2~alkyl(Rq)3, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových Částech, NHSO2~aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)3, N(Rq*)C(0)-alkyl(Rq)3, NRq'C(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinylCRq)^ 3 o 2 až 4 atomech uhlí ku v alkinylové části, r nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3, SH, N02, alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(0)-cykloalkyl (Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, S02NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2> NHSO2~alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)3, -0C(0)heterocyklyl(Rq)3, N(Rq)C(0)-alkyl(Rq)3,
- 7 ·· ·· ·· · • · · · · ♦ · • · · · · · · • ·· · · · ····· • · · · · ······ ·♦ ·
NRq'c(0)NH(alkyl(Rq)3), -OC(0)-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -0C(0)aryl(Rq)3, -0C(0)heteroaryl(Rq)3, -C(=NRq*)MH2, -C(=Nq)NH-alkyl(Rq)3 -C(=Nq')N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHg, C0NH-alkyl(Rq)3> C0N(alkyl(Rq) ) vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)3, CON(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, COgH, C02~alkyl-(Rq)3> C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C02-cykloalkyl(Rq)3, C(0)-cykloalkyl(Rq)3 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové Části, -/C(0)(CH2)j-CR5R6-(CH2)k-NR?/p-R8, -C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(0)heterocyklyl(Rq)3, -CON/alkyl(Rq)3//cykloalkyl(Rq)3/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(0)aryl(Rq)3, -C(0)heteroaryl(Rq)3,
-o[c(O> (CH2)|-CR5R6-(CH2)k-NR7^—R3 P a· —CNR7(CH2)k-CR5Rs-(CH2)i'C(0]L-0R9 jak nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,
6
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, aryl, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená 5 6 skupina CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku, aryl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v 5 6 případě, že p = 1, znamená CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 členech, ♦ » ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ♦ · ··
- 8 ·· ·· • · · · • · · aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů jak znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
8
R a R , nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl, , , , „
R znamena atom vodíku, negativní náboj, vyváženy pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,
Rq znamená Rq*, CN, ΟΟ,,Η, COg-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra)g, heteroaryl(Ra)3 NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH2, SH, S(0)y-alkyl(Ra)3, C(0)NH-alkyl(Ra)g, C(O)N(alkyl(Ra)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra)3, -nhc(o)nh2,
nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, C0NH2, CONH-alkyl, C0N(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COgH,
- 9 • 4 • 4 4 • · • ·
4 4 4 4 «4 · 44 ·· • · 4 4 4 4
4 4 * 4 44 • •••4 4 4444 4
4 4 4 4
4 44 44
COg-alkyl, C(Ο)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF_, SH, N0o, SO -alkyl o 1 až o £ť y atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2, SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO2(substituovaný aryl), NHSO2~(substituovaný heteroaryl), NHSOg-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOg-aryl, NHSOg-heteroaryl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)2> NHC(O)-alkyl, NHCCO)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
Rq* znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje imidazolové deriváty obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Tento farmaceutický prostředek je určen u savců k léčení zhoubných nádorů, v tomto případě musí farmaceutický prostředek obsahovat množství derivátu vzorce I, účinné při léčení zhoubných nádorů.
Uvedený prostředek je však možno použít také u savců k léčení chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, v tomto případě se užije účinné množství derivátů obecného vzorce I, účinné při potlačení cytokinů nebo snížení jejich koncentrace.
Pod pojmem alkyl se rozumí jednovazný uhlovodíkový nasycený zbytek, obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, není-li
- 10 00 ··
0 0 ·
0 0 0 000
0 0000 40 ·* 0
4 ·
0 0 0
0 040
0 0
04
4 ·
00
0 0 0 4
0 0
04 uvedeno jinak. Zbytky mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické. Výhodnými alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a terč.butyl. Výhodnými cykloalkylovými skupinami jsou cyklopentyl a cyklohexyl.
Pojem alkyl zahrnuje také alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují nebo jsou přerušeny cykloalkylenovou částí. Jako příklady je možno uvést skupiny
kde x a y znamenají celá čísla 0 až 10 a w a z znamenají celá čísla 0 až 9.
Alkylenové a jednovazné alkylové části těchto skupin mohou být vázány v jakékoliv poloze cykloalkylenové části.
V případě substituované alkylové skupiny jde o skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem jako svrchu, substituovanou 1 až 3 skupinami, tak jak je definováno svrchu
Heteroalkyl znamená alkyl, který obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku a je přerušen 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík.
Alkenyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující 2 až 15 atomů uhlíku a nejméně jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu. S výhodou je přítomna jedna meziuhlíková dvojná vazba, mohou však být přítomny až čtyři nearomatické meziuhlíkové dvojné vazby.
··· · · * · 9 · ··
999 9 · · 9··· · ···· ·
9·»· · · ·
999··· ♦ · · · · ··
Výhodné alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl a cyklohexenyl. Jak bylo popsáno svrchu v případě alkylové skupiny, může alkenylová skupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahovat dvojné vazby a může být dále substituována.
Alkinylová skupina znamená uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 2 až 15 atomech uhlíku, obsahující nejméně jednu meziuhlíkovou trojnou vazbu. Mohou však být přítomny až tři takové vazby. Výhodnými skupinami tohoto typu jsou athinyl, propinyl a butinyl. Stejně jako svrchu mohou být tyto skupiny popřípadě substituovány.
Aryl znamená aromatický kruh, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně a také kondenzované kruhy, například naftyl a podobně. To znamená, že aryl obsahuje nejméně jeden kruh s obsahem nejméně šesti atomů uhlíku, mohou být přítomny dva takové kruhy, obsahující až 10 atomů uhlíku s alternujícími dvojnými vazbami mezi těmito atomy. Výhodnými arylovými skupinami mohou být fenyl a naftyl. Tyto skupiny mohou být rovněž substituovány, jak bude dále uvedeno. Výhodné jsou zejména fenylové a naftylové skupiny, substituované jednou nebo dvěma dalšími skupinami.
Heteroaryl znamená monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu nebo bicyklickou aromatickou skupinu, obsahující 8 až 10 atomů a nejméně 1 heteroatom ze skupiny 0, S nebo N, přičemž místem vazby je atom uhlíku nebo dusíku a popřípadě je další atom uhlíku nahrazen heteroatomy ze skupiny 0 nebo S a 1 až 3 další atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku. Heteroarylová skupina je popřípadě substituována až třemi dalšími substituenty.
- 12 » ··
4 · • 44 44 • 4 4 4 ·
4 4 4 44
4444 4 4444 4
4 4 4
44 44
Heteroarylová skupina zahrnuje aromatické a částečně aromatické skupiny, obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů. Jako příklady těchto skupin je možno uvést thiofenovou, purinovou, imidazopyridinovou, pyridinovou, oxazolovou, thiazolovou, oxazinovou, pyrazolovou, tetrazolovou, imidazolovou, pyrimidinovou, pyrazinovou a triazinovou skupinu. Jako příklad částečně aromatických skupin je možno uvést tetrahydroimidazo/4,5-c/pyridinovou, ftalidylovou a sacharinylovou skupinu v dále uvedeném významu.
Každý ze symbolů R nezávisle znamená atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH^, CONH-alkyl,
CON(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
CO2H, C02-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF3, SH, N02> SOy-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2> SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO2(substituovaný aryl), NHSO2(substituovaný heteroaryl), NHSO2~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO2aryl, NHS02heteroaryl, NH2> NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku. V substituovaných aralkylových, heteroaralkylových skupinách a aralkoxyskupinách mohou být arylové, heteroarylové nebo alkylové části substituovány.
Subsituované alkylové, arylové a heteroarylové skupiny a substituované části aralkylových skupin, aralkoxyskupin, heteroalkylových skupin, heteroaralkoxyskupin a podobných skupin, jsou substituovány 1 až 3 skupinami, zvolenými ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, acyl, acylaminoskupina, aralkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, • · • ·
• · • ·
• flfl · · ·· ·· fl · · * flflfl alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina a sulfonylaminoskupina.
Heterocykloalkyl a heterocyklická skupina znamenají cykloalkylovou skupinu nearomatické povahy, v níž jeden z atomů uhlíku v kruhu je nahrazen heteroatomem ze skupiny 0, S(O)y nebo N, přičemž těmito heteroatomy mohou být nahrazeny až tři další atomy uhlíku. V případě, že skupina obsahuje tři heteroatomy, nejsou tyto heteroatomy všechny tři navzájem vázány.
Jako příklad těchto skupin je možno uvést piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, piperazinyl, pyrrolidin-2-on, piperidin-2-on a podobně.
Acyl znamená v průběhu přihlášky některou ze skupin -C(0)-alkyl o 1 až 6 atomech v alkylové části nebo -C(0)-aryl
Acylaminoskupina znamená -NHC(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo -NHC(0)aryl.
Aralkoxyskupina je -0-alkylarylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
Alkylsulfonylová skupina je -SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Alkylsulfonylaminoskupina znamená -NHSOg-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Arylsulfonylaminoskupina je -NHSC^aryl.
Alkylaminokarbonyl znamená - C(O)NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
fl
- 14 ·· ·· flfl · • · · * · · ♦ • « · · * · · • flfl flfl · · · · · ♦ • · · · · • · · « · * « · · • flfl
Aryloxyskupina znamená -O-aryl.
Sultonylaminoskupina znamená skupinu -NHSOgH.
Atom halogenu se nezávisle volí ze skupiny atomu chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
Případnými substituenty, vázanými na skupinu, symbolem HETCy mohou být skupiny •(R Ί3
vyjádřenou
nezávisle znamenají mono- nebo bicyklické kruhové systémy, nearomatické nebo částečně aromatické, obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, v nichž 1 až 4 jsou atomy dusíku a až jeden z nich je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a v případě, že skupina je částečně aromatická, může její nearomatická část obsahovat jednu až dvě karbonylové skupiny.
To znamená, že uvedené kruhové systémy mohou být heteroarylové nebo heterocyklické, jak již bylo uvedeno. Skupina je vázána na skupinu HETCy přes atom dusíku kruhovéN- ho systému, a to přímo nebo přes vaznou skupinu, tvořící část skupiny r'. Jako příklady těchto skupin je možno uvést ftalidyl a sacharinyl, jak bude dále podrobněji uvedeno. Skupina
je rovněž vázána na skupinu HETCy, avšak přes atom uhlíku kruhového systému.
»· • · * · · • · · ·· « ·»· · • · * • · • · • · • é • · • « • « ·
Λ ·
Ftalidyl znamená skupinu O
o
Sacharinyl znamená skupinu
Skupina
-o[c(O)-(CH2)rCR5R6-(CH2)k-NR73—R8 znamená
O-C(OMCH2)j-CR5Rs-(CH2)k-NR7-R3
-O-C«XCH2)i-CR5Rs-(CH2)k- NR7C(O)(CH2)í CR5R6(CH2)kNR7R3 nebo
-OC(O(CH2)jCR5R3(CH2)kNR7C(O)(CH2)jCR5R3(CH2)kNR7C(O)(CH2)jCR5R5(CH2)kNR7R ve skupině -[C(O)(CH2)j-CR5R6.(CH2)k-NR/]p.R8 se mohou nacházet 1 až 3 skupiny obecného vzorce -(C(O)(CH2)j-CR5R6-(CH2)k-NR7]-.
To znamená, že skupina obecného vzorce
-[C(O)(CH2)j-CR5R6-(CH2)k-NR7]p-Ra kde p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, může znamenat některou z následujících skupin:
-C(O)(CH2)j-CR5R6-(CH2)k-NR7-RS;
-C(O)(CH2)j-CR5R6-(CH2)k-NR7-C(O)(CH2)j-CR-5R6-(CH2)kNR7R8;
a;
-C(O)(CH2)jCR5R6(CH2)kNR7C(O)(CH2)jCR5R6(CH2)kNR7CíO)(CH2)jCR5R6(CH2)kNR7R8. skupina -^R7(CH2)k-CR5R5-(CH2)i-C(O)]YOR9 .namená -NR“ (CHA-CR5^ (CH2)i~C(O)-OR9.
-NR—C(O)NR7(CH2)kCR5R6(CH2)iCO2R9 nebo
-NR7(CH2^R5R3(CH2)jC(O)NR7(CH2)kCR5Rs(CH2)1C(O)NR7(CH2)kCR5R5(CH2)iCO2R9
V případě, že se vyskytuje jeden určitý symbol vícekrát, mají všechny jeho další výskyty význam, nezávislý na prvním výskytu. To znamená, že například v případě, že vzorec obsahuje více než jeden symbol j, jsou tyto symboly stejné nebo
6 různé. R a R znamenají H, alkyl(Rq)q o 1 až 6 atomech uhlí5 6 ku nebo aryl nebo znamená CR R 3 az 6-clenný cykloalkyl nebo 5 6 heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl. Jako příklady skupin CR R je možno uvést • · • · · • ·
Ve svrchuuvedených vzorcích mohou být rovněž obsaženy 5 6 heteroatomy. V případě, že skupina CR R znamená aryl nebo heteroaryl, nemůže být vázána přes týž atom uhlíku.
Pod pojmem onemocnění, zprostředkovaná TNF se rozumí chorobné stavy, v nichž TNF hraje určitou úlohu, a to v závislosti na produkci nebo zvýšené účinnosti samotného TNF nebo tak, že dochází k uvolnění jiného cytokinu, například IL-1 nebo IL-6. Například chorobné stavy, v nichž je jednou z hlavních příčin IL-1, přičemž produkce nebo účinnost této látky se zvyšuje nebo se látka vylučuje působením TNF, je považována za chorobný stav, zprostředkovaný TNF.
Pod pojmem cytokin, se rozumí jakýkoliv vylučovaný polypeptid, který ovlivní funkci buněk, přičemž jde o molekuly, které mění a upravují interakce mezi buňkami při odpovědi imunitního systému, například zánětlivé odpovědi nebo odpovědi krvetvorné soustavy. Z cytokinů je například
4 4
- 18 možno uvést monokiny a lymfokiny nezávisle na tom, v jakých buňkách jsou tyto látky produkovány. Příkladem cytokinů mohou být interleukin-1, IL-1, interleukin 6, IL-6, interleukin-8, IL-8, faktor nekrosy nádorů-alfa, TNF-a a faktor nekrosy nádorů-beta, TNF-b.
Množstvím, které může potlačit tvorbu nebo účinnost cytokinů se rozumí takové množství derivátů vzorce I, které in vivo způsobí snížení koncentrace cytokinů nebo pokles jeho účinnosti na normální nebo podnormální úroveň při podání nemocnému preventivně nebo za účelem léčení chorobného stavu, k němž došlo nebo k jehož recidivě došlo vlivem příliš vysoké nebo neřízené produkce nebo účinnosti cytokinů.
Deriváty podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické a opticky aktivní formě. Všechny tyto formy spadají do oblasti vynálezu.
Jednou podskupinou derivátu podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, v němž jsou obsaženy jeden nebo dva symboly R z nichž každý nezávisle znamená některou ze skupin NHg, NH-alkyl(Rq)g, Ntalkyl^, N(Rq )C(0)-alkyl(Rq)g nebo NRq'c(0)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech.
Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž AR znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami R.
Další zajímavou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty vzorce I, v nichž AR znamená fenyl a v nichž jsou obsaženy jedna nebo dvě skupiny R, které se volí z hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nebo ze skupin alkyl(Rq)3,
- 19 O-alkyl(Rq)g o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHg, CF3 a N02.
Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty vzorce I, v nichž každý ze symbolů R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo CF^.
Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž skupina HETCy znamená 5 až 6-členný nearomatický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 2 atomy dusíku.
Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty deriváty obecného vzorce I, v nichž každý ze symbolů R' se volí ze skupiny alkyl(Rq)3> 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CN a NOg.
Z dalších podskupin sloučenin podle vynálezu je možno uvést ty deriváty obecného vzorce I, v nichž Rq znamená
Rq', CN, NH(Rq), -n) x.
Rq- znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo aryl,
N
Rq znamená H nebo OH, _ znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu, a to ftalidyl nebo sacharinyl a znamená piperidinyl.
Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I, v němž každý ze symbolů R* může znamenat některou ze skupin -0C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -0C(0)heterocyklyl(Rq)3, • ·
- 20 N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, -N(Rq')C(0)NH-alkyl(Rq)3,
-0C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -0C(0)aryl(Rq)3> -0C(0)heteroaryl(Rq)3,
-0/C(0)(CH2) -CR5R6-(CH2)k-NR7/pR8, a -/NR7-(CH2)kCR5R6-(CH2) j.-C(O)/p-OR9.
Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž
Rq znamená H, alkyl nebo 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Rq znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1 nebo 2, a v případě, že p = 1, pak j = 1 a k = 0, 1 nebo 2 a v případě, že p = 2, pak j = 0 nebo 1 a k = 0, 1 nebo 2,
6
R a R znamenají vodík nebo alkyl(Rq)q o 1 až 6 atomech o 5 6 uhlíku v alkylové části nebo jeden ze symbolů R a R znamená aryl a druhý znamená atom vodíku nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
8
R a R znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a g
R znamená atom vodíku.
Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž se každý ze symbolů Rx volí ze skupiny C0NH2, CONH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, CONH-cykloalkyl(Rq)3, CON(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H, C02~alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COg-cykloalkyl(Rq)3, C(0)-cykloalkyi(Rq)3 vždy o 4 až 8 atomech uhlíku v
• ·
- 21 cykloalkylové části -/C(0)(CH„) .-CR5R6-(CHO), -NR7/ -R8,
J <— κ p
-C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(0)heterocyklyl(Rq)g, CON/alkyl(Rq)g//cykloalkyl(Rq)g/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, C(0)aryl(Rq)3 a C(O)-heteroaryl(Rq)g, a p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, všechny ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
Další podskupinu derivátů podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly R* nezávisle znamenají CONH2, C0NH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COgH, CO2~alkyl(Rq)θ, C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -/C(O)(CH2)j-CR5R5-(CH2)k-NR7/pR8, C(0)aryl(Rq)3 a C(0)heteroaryl(Rq)3,
Rq znamená Rq , CN, nebo skupinu
N
N znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu OH nebo aryl, znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu, a to ftalidyl nebo sacharinyl a znamená piperidinyl.
Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I, v nichž r' se volí ze skupiny CONHg, COgH, COg-alkyl(Rq)3,
C(0)-alkyl(Rq)3 a -/C(0)(0Η£)j-CR5R5-(CH2)k-NR7/pR8,
Rq znamená vodík, alkyl nebo O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1, j znamená 0 nebo 1, • · • · • · · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · • ··· · · · ···· · ··· · · • · · · · ··· ········«····
- 22 k znamená O, 1 nebo 2,
8
R a R s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v němž Rx znamená atom vodíku nebo alkylXRq)^ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
Další podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty deriváty obecného vzorce I, v němž symbol x' znamená přímou chemickou vazbu.
Další podskupinu zajímavých sloučenin podle vynálezu tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu -(CH2)m-Y-(CH2)n-, kde Y znamená přímou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu C(0), m znamená 0 nebo 1 a n znamená 0 nebo 1.
Specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří takové deriváty obecného vzorce I, v nichž symbol X znamená přímou chemickou vazbu.
V příbuzném provedení se vynález týká podskupiny derivátů obecného vzorce I, v nichž
AR znamená fenyl nebo naftyl,
X a x' znamenají (θΗ2) -Y-(CH2) kde man znamenají 0 a
Y znamená přímou chemickou vazbu,
HETCy znamená pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny R, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)3, O-alkyl(Rq)^ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CN, NHg,
CO2H, CF3, NO2 a SO2NH2, • 9 • 9 • · • ·
- 23 jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny r', které se volí ze skupin alkyl(Rq)3, O-alkyl(Rq)3, CN a N02,
Rq znamená některou ze skupin Rq', CN, C02H, NH(Rq), nebo
Rq znamená H, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo fenyl,
H nebo OH, ftalidyl nebo sacharinyl a piperidinyl.
Další specifickou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce I, v nichž
AR znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,
X a x' nezávisle znamenají skupinu -(CH2^m-Y-^CH2^n-’ kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,
Y znamená přímou chemickou vazbu, S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu, C(O), 0C(0), 0(0)0, SO NRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený výzanm, NRq Ξ0χ, C(0)NRq nebo NRq'c(O),
λ. znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až HETCy ) 10 členech, obsahující alespoň 1 atom dusíku a po. J případě obsahující 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atom kyslíku nebo síry,
Rx znamená atom vodíku, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3 nebo
C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
- 24 R nezávisle znamenají substituent ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)^ o 1 až 6 atomech uhlíku, 0-alkyl(Rq)2 o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl(Rq)θ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová Části, CN, CONH2, C0NH-alkyl(Rq)2, CON(alkyl(Rq)θ)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH,,, NH-alkyKRq)^, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H, C02-álkyl(Rq)3, C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3,
CF3> SH, N02, NHSO2~alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2-aryl(Rq)3, NHS02~heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, NRq'C(0)NH-alkyl(Rq) vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)1_3 o 2 az 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH2, C0NH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COgH, CO2~alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, CF3, SH, NO,,, SO -alkyl(Rq)3, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SOgNH,,, SC>2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)g)2, NHSO2~alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSP2~aryl(Rq)3, NHS02~heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, NRq'c(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)1_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
4
- 25 4444 44
R nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rqo 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3, SH, N02, alkenyl(Rq)o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyl(Rq)1-3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -0C(0)-cykloalkyl (Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)g)2, NHSO2-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)3, -OC(0)heterocyklyl(Rq)3, N(Rq)C(0)-alkyl(Rq)3,
NRq^C(0)NH(alkyl(Rq)3), -0C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -0C(0)aryl(Rq)3, -0C(0)heteroaryl(Rq)3> -C(=NRq )MH2, -C(=Nq )NH-alkyl(Rq)g -C(=Nq')N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHg, CONH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)3, CON(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CO2H, CO2~alkyl-(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C02-cykloalkyl(Rq)3, C(0)-cykloalkyl(Rq)3 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -/C(O)(CH2)^-CR5RS-(CH2)k-NR7/p-R8, -C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(0)heterocyklyl(Rq)3, -CON/alkyl(Rq)3//cykloalkyl(Rq) / o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atoO mech uhlíku, -C(0)aryl(Rq)3-, -C(P)beteroaryl(Rq)3, „
- 26 4 4 44 444 44 44
4444 444 4444
4 4 444 4 444
444 44 4 4444 · 444 4 4
4444 444
444444 44 4 44 44
-o£c(O)- (CHa)]-CRSR6- (CHjJh-nr7^— R( ^NP/ťCH^-Cpj^-tCHg.CfoýyOR3 jak nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3, c <2
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, aryl, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části nebo znamená 5 6 skupina CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku, aryl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v 5 6 případě, že p = 1, znamená CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 členech, aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů jak znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
8
R a R , nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,
R znamena atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,
Rq znamená Rq', CN, COgH, COg-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra) , heteroaryl(Ra)., o 3
NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH2, SH, S(0)y-alkyl(Ra)3, C(0)NH-alkyl(Ra)3, C(O)N(alkyl(Ra)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra)3, -nhc(o)nh2, • · · ·
- 27 kde 'NJ (Ra)3 ·· · · • · · · • · · • 999 • · • ·· · ·· (Ra)3 nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0)y, kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONHg, CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C02H, C02-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF^, SH, NO^, SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2, SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHS02~ (substituovaný aryl), NHS02~(substituovaný heteroaryl), NHSO2~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHS02~aryl, NHS02-heteroaryl, NH2> NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(0)-alkyl, NHC(0)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
Rq* znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rq znamená atom vodíku, OH nebo 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
····
- 28 44 44 4 4
4 · 4 4 4
4 4 4 4
44444 4
4 4 4 ···· 44 · *
V této podskupině je další skupinou zajímavých sloučenin skupina derivátů obecného vzorce I, v němž X znamená přímou chemickou vazbu.
Dále tvoří specifickou skupinu derivátů obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce Ia
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
X a X' nezávisle znamenají skupinu -(CH2^m-Y-^CH2^n“’ kde man znamenají celá Čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,
Y znamená přímou chemickou vazbu, S(0), kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu, C(0), 0C(0), C(0)0, SO NRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený význam, NRq'SOx> C(0)NRq nebo NRq'C(0),
Rx znamená atom vodíku, alkyl(Rq)g nebo O-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku
- 29 ·· ·* 04»
6 0 0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 0
0 0 0 0 «00000 00 «
00 0 0 0 0 0 0 00
0 0 0 0 0 0 0 • c • 000 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH2, CONH-alkyl(Rq)g, CON(alkyl(Rq) )2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,
NHg, NH-alkyl(Rq)g, N(alkyl(Rq)g)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, C02~alkyl(Rq) , C(O)-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové část-i, aryl(Rq)g, heteroaryl(Rq)g, CFg, SH, N02, NHS02-alkyl(Rq)g o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHS02-aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)g, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)g, NRq'c(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)
O o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkinyl(Rq)^_g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)g, O-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH2, CONH-alkyl(Rq)g,
CON(alkyl(Rq)g)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH2> NH-alkyl(Rq)g, N(alkyl(Rq)g)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C02H, C02-alkyl(Rq)g, C(O)-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)g, heteroaryl(Rq)g, CFg, so -alkyl(Rq)g, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)g, SO2N(alkyl(Rq)g)2, NHSO2-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSP2-aryl(Rq)g, NHS02-heteroaryl(Rq)g, N(Rq*)C(O)-alkyl(Rq)g, NRq*C(O)NH-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)g g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^_g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
4
4
- 30 4444 44
R* nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, O-alkyl(Rq)g o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)θ, N(alkyl(Rq)_)_vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech,
O £
NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)g, heteroaryl(Rq)g, alkinyl(Rq)1_g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -0C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)g)2,
OC(O)heterocyklyl(Rq)3, CONH2, CONH-alkyl(Rq)g,
CON(alkyl(Rq)g)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH-cykloalkyl(Rq)3, C0N(cykloalkyl(Rq)3)2, C(0)aryl(Rq)3 nebo C(O)heteroaryl(Rq)g,
Rq znamená Rq', CN, CO2H, CO2~alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra) heteroaryl(Ra)o o 3
NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH , SH, S(0) -alkyl(Ra) C(O)NH-alkyl(R )3, C(0)N(alkyl(Ra)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra)3, -nhc(o)nh2,
• 4 4 4 4 ·· • · · · 4 4 4 4 4 4 4
4 · · · · · · 4 4 4 • ··· * · 4 4444 · 444 4 4 • 444· 444
444444 »4 4 44 44
- 31 nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají, atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONHg, CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COgH, C02-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyi, CF^, SH, N02, SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2, SOgNH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOg(substituovaný aryl), NHSO2-(substituovaný heteroaryl), NHSOg-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOg-aryl, NHSOg-heteroaryl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)2> NHC(0)-alkyl, NHC(0)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
Rq znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo 0(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rq znamená atom vodíku, OH nebo 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Další specifickou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří deriváty obecného vzorce Ib • · • · · ·
- 32 fl fl · • ·
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
Rx znamená atom vodíku, alkyl(Rq)3 nebo 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl (Rq)q o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, C0NH2, C0NH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)g)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CO2~alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3> heteroaryl(Rq)3, CF3, SH, N02> NHSO2~alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2~aryl(Rq)3, NHS02~heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, NRq'c(0)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkinyl (Rq)1_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, • ·
9
- 33 •® 99 ·· »
9 9 9 9 9 9 ·· 9 · · · · • ····· ···· • · · 9 9
9999 99 99 9
R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 3 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH^, CQNH-alkyl(Rq)3,
C0N(alkyl(Rq)g)2 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, CO2H, CO2~alkyl(Rq)3, C(0)-aíkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)g, CF3, sov-alkyl(Rq)3, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SC>2N(alkyl(Rq)g)2 , NHSO2-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSPg-aryl(Rq)g, NHS02-heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, NRqC(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, alkenyl(Rq)2_g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^ 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)3> N(alkyl(Rq)q)5vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3, alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyl(Rq)1-3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -OC(0)-cykloalkyl (Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, S02NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2,
0C(0)heterocyklyl(Rq)3, C0NH2> C0NH-alkyl(Rq)g,
C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alky• · • ·
- 34 lové části, CONH-cykloalkyl(Rq)3, C0N(cykloalkyl(Rq)3)2, C(O)aryl(Rq)3 nebo C(0)heteroaryl(Rq)g,
Rq znamená Rq , CN, CO2H, CO2~alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra)3> heteroaryl(Ra) NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH2, SH, S(O)y-alkyl(Ra)3, C(O)NH-alkyl^.^3’ C(0)N(alkyl(R )3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra) -nhc(o)nh2,
nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo Částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
Ra nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, C0NH2, CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové Části, CO2H, C02-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF3, SH, N02, SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2, SOgNH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO,,( substituovaný aryl), NHS02~( substituovaný heteroaryl)',·' ·· ·· ·· 4 44 44 • 4 4 4 444 4444
4 4 444 4 444
444 44 4 4444 4 444 4 4
4444 444
4444 44 44 4 44 44
- 35 NHSO2-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHS02~aryl, NHS02~heteroaryl, NH2> NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(0)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(0)-alkyl o í až 4 atomech uhlíku a
Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Jako příklady deriváů podle vynálezu je možno uvést následující látky:
terč.butylester kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové, terč.butylester kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, terč.butylester kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové,
4- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,
5- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin,
4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl)-lH-imidazol-2-yl/-1-methylpiperidin,
4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-benzylpiperidin,
4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-ethylpiperidin,
- 36 • 0 0«
0 0 0
0 0
0 » 0 0
I 0 0 0 » 0 0 0 0 4 » · 0
0 0
4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,
4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-methylpiperidin,
2-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piparidin-l-yl/-butyl)isoindol-1,3-dion,
2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl/-pentyl)isoindol-1,3-dion,
2-(6-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-hexyl)isoindol-1,3-dion,
4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-benzylpiperldin,
2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/úentyl)-2,3-dihydroisoindol-l-on,
4-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/ethy1)pyridin,
2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/pentyl)-1,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
2- (4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/butyl)-l,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-methylpiperidin,
3- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin, ♦ · · • ·
- 37 3- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-methylpiperidin,
4- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1,4-dimethylpiperidin, terč.butylester kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové,
4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,
2-amino-l-/5-/4-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/ethanon,
4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-2-/1-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,
4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-2-/l-(3-fenylpropyl)-piperidin-4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,
2-(6-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl/-hexyl)-l,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
2-(3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)-1,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
4-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl-methyl/imidazol-l-yl-methyl)benzonitril,
4-/2-/1-(4-benzyloxybenzyl)piperidin-4-yl-5-(3,4-dichlor- * fenyl)-lH-imidazol-4-yl-pyridin,
4-/4-fluorfenyl)-3-pyridin-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-acetylpiperidin,
- 38 • · ·· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 4 9 9 9
9 9 999 9 999
999 99 9 9999 9 999 · · • · · · · .···
999999 99 9 99 99
3-/4-fluorfenyl)-3-pyridin-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,
2-(3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/ piperidin-l-yl/propyl)isoindol-1,3-dion, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Dalšími příklady účinných látek podle vynálezu mohou být deriváty obecného vzorce I, které jsou uvedeny v následující tabulce.
• 9
- .39 9 9 9 9 · · • 9 · · • · •·99 99
9 9 · · · • · · · · · • · · • · ·
99
9 9
9 9 • · 9 · · • 9 9
9 9
číslo sloučenina
I N^\ <v^N^~n/'N Boc JJ H
2 /N ’B 0 c fl J H
3 N^\ jTj Í<N Boc
4 N^\ <^Y'V/~X 0
- 40 44 4« • 4 4 4
4 4
4 4 4
4
4444 44 • 4 4
4 4
4 4 4
4 4 4 4 4
4 4
4 4
44
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 • 4 4 4
5 ε.., Jí χ>- ν Η Ά N-H
6 Ν^\ ν Η \__JM-Me
7 ΑΛν ν Η fA> vP -J
8 ^VN FXJ <—\ Me N —7
9 Ιχ> Ν Ju Η cr i Cl -O
- 41 99 99 ·· · • · · · · · · • · · · · · · • ··· · · · »·· • · · · · ······ 99 «
99 • · · ·
9 99
99 9 9
9 9
9 99
• ·
- 42 ·· • · · · • · · • ··· • * ···· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · • · · · ‘
14 ZíV-cJ^ . CZB Cl
15 c/0 n nvcx JV H cri Cl
16 ^V_pNv-W Z Cl
17 . oZ N^\ N-SO2 Wn /-x r-J ZZ 0H cr i ,. Cl
0 0 0
4 00
4 0 0 4
0 4
0 0 0
- 43 ·· 00 • · · · • 4 0
00 0
0 0000 0 0
4
0 4
0 0 4
00000 0
0 0
0 0
18 Q JÍ • zU Cl 0
-N r— Υ~Γ 'N H
/N_/ o2
N-
19 ¥ > CP < jich.
OH
20 O (f -N \\__/
F IJ n' H N H
21 Cý J N W
F' XX N^\ H -N Me
<v XX' H
22 F Me X ^N-Me
·· 00
9 9
9 9
99 9 · • · 0
00 ·· ·· • 0 · 0
0 · • · · · • 0 0·· 0 99
0 9
9 9
9 9 9 • 0 ···· · · · >· 0
Q Ti O
23 -N
- Γ JI \\_ N H Y NH
N
24 k 0 II > ^ON /H C! -< /—nh2 X
25 Q r*N f >
F íT^í SN H \-N H
26 F N^\ Q ď -N o Y-N
27 F3C Οχ 6 Y~/w
li) \_/
·· 44 ft 4 4 · • ·
- 45 4
444
a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Jako další příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
benzylester kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylová, terč.butylester kyseliny 4-/5-(3-methoxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, terč.butylester kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-4-methylpiperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/l-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluor methylfenyi)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/l-hydroxy-5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/piperidin-1-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/5-( 2-f]iuorpyridin-4-yl)-4-( 3-trifluorme thylfeny1)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylove, benzylester kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-l-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-y1/piperidin-l-karboxylové,
- 46 ·· ·· ·» · #· ·· ♦ * · * · V* ' <* · · « • » · · · · · · · ·· • ··· · · * ···· « »·· « · • · · · · ··« ··*··· · · · ·· ·· benzylester kyseliny (S)-4-/5-(2-(l-fenylethylamino)pyridin-4-yl)-1-methy1-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové.
Deriváty podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou znázorněny v následujících schématech. Dva obecné postupy pro výrobu imidazolového jádra jsou znázorněny ve schématech 1 a 2. Při provádění prvního postupu se vhodně chráněný pikolylalkohol podrobí deprotonaci působením silné baze, například n-butyllithia nebo lithiumdiisopropylamidu a výsledný anion se nechá reagovat s příslušným N,O-dimethylhydroxamidem za vzniku chráněného alfa-hydroxyketonu. Tento chráněný alfa-hydroxyketon se pak kondenzuje s aminoaldehydem s vhodnými funkčními a popřípadě i ochrannými skupinami v přítomnosti octanu amonného, kyseliny octové a octanu měďnatéha.i Všechny aldehydy, užívané v dále popsaných příkladech mají vhodně chráněný atom dusíku. Po vytvoření imidazolového jádra se atom dusíku zbaví ochranných skupin a pak se nechá reagovat s vhodným elektrofilním reakčním činidlem za vzniku výsledných produktů.
Při druhém způsobu výroby se postupuje tak, že se vhodně chráněný pikolylalkohol podrobí deprotonaci působením silné baze, například n-butyllithia nebo lithiumdiisopropylamidu a výsledný anion se nechá reagovat s příslušným aryl- nebo alkylaldehydem za vzniku diolu s jednou ochrannou skupinou. Ochranná skupina se odstraní a vzniklý diol se oxiduje na dion způsobem podle Swerna nebo Moffata. Dion se pak kondenzuje s aminoaldehydem s vhodnými funkčními a ochrannými skupinami v přítomnosti octanu amonného v kyselině octové za vzniku imidazolu.
«4 4 4 4· 4 4 4 44 «444 4 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 44
444 Β 4 4 «444 4 44« 4 4 « «44« 4 4 4 »44« 4« 44 4 4* 44
- 47 Pak se atom dusíku stejně jako svrchu zbaví ochranné skupiny a nechá reagovat s elektrofilním činidlem za vzniku derivátu vzorce I.
Další způsob výroby těchto látek je znázorněn ve sahematu 6. Anion 4-dimethoxymethylpyridinu se vytvoří se silnou baží, užije se například n-butyllithium a pak se působí elektrofilním činidlem, například příslušně substituovaným benzyl halogenidem. Vzniklý ketal se pak hydrolyzuje v kyselém prostředí a působením příslušného alkylnitritu nebo nitritu kovu v kyselém prostředí se vytvoří oximová skupina. Vzniklý oximiminoketon se pak kondenzuje s vhodně chráněným heterocyklickým aldehydem a aminem za vzniku imidazol-N-oxidu. Redukci na odpovídající imidazol je pak možno uskutečnit například působením chloridu titanitého nebo obdobným způsobem. Odstraněním ochranné skupiny se pak získají výsledné produkty
Další způsob výroby derivátů podle vynálezu je znázorněn ve schématu 7. V tomto případě se vytvoří anion 2-fluor-4-methylpyridinu s vhodnou baží, například lithiumdiisopropylamidem a pak se užije příslušně substituovaný N-methoxy-O-methoxyamid k získání ketonu. Oximinoskupinu je možno vytvořit například působením alkylnitritu v kyselém prostředí. Kondenzací s příslušně chráněným heterocyklickým aldehydem a octanem amonným v kyselině octové se po redukci získá imidazol. Fluorpyridinový substituent je možno nahradit nukleofilem, například primárním nebo sekundárním aminem za vzniku substituovaného pyridinu, z nějž je pak možno odštěpit ochran né skupiny.
• ·
- 48 fl • · • flfl • · · · • · · · · · • flfl • 9 · • fl ·· • · · • ·· • flflfl · • · · • fl ··
SCHÉMA 1
• · • 4___4 4
- 49 SCHÉMA 2 • · · · • · 4 4 4 4 • · · · 4
Cl
- 50 S C Η Ε ΜΑ 3
TFAA
DMSO
OMe • ·
4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4
4 4 4
- 51 S CH Ε Μ A 4 • · · · 4 · · • * · 4 4 4 4 • ····· ···· • 4 4 4 4
4444 44 44 4
• ·
- 52 • · · · · ··· •4 444444 4444 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 44
SCHÉMA 5
EDC
NHMeOMe
• ·
- 53 SCHÉMA 5 - pokrač.
’Ί •444 44
I ·· ·· • · · ·
- 54 SCHÉMA 6
X=Cl,Br,l nebo
1. HCOOH/H2O/.zahřátí
2. RONO, AcOH, H2O R=SÍkyl nebo kov, např. Na
R'NH2
HOAc
NCBZ
íVn* VCBZ
R
1. redukce, např.
TiC!3, MeOH, H20, HC!
2. deprotekce,, např.
HCl, H20, zahřátí nebo
HBr/HOAc nebo
NH H2/Pd/C
- 55 S C ΗΕ Μ A 7 • · · · • · · · • · · • · · · • · • · · · · ·
• · · · ·
- 56 SCHÉMA 7 -pokrač ·· · ·· ·· • · · · · · • · · · · ·· ····· · ··· · · • · · · · · ·· · 1
F
R NC8Z
j.dělení isomerů
2. R'RNK zahřátí
3. deprotekce, např.
HBr/HOAc nebo H2/Pd/C
R
• ·
Ve svrchu uvedených schématech TBDMSO znamená terc.butyldimethylsilyloxyskupinu, TFAA je anhydrid kyseliny trifluoroctové, TBDMS znamená terč.butyldimethylsilyl, TBAF znamená tetrabutylamoniumfluorid, Cbz je karboxylbenzyl, Ac znamená acetylm LDA znamená lithiumdiisopropylamid a EDC znamená ethyldimethylaminopropylkarbodiimid.
E znamená elektrofil, vázaný na atom dusíku heterocyklického kruhu. Jako příklady elektrofilních skupin je možno uvést alkylhalogenidy, alkyltrifláty, alkylmesyláty, benzylhalogenidy, vinylpyridin a podobně. E může tedy například znamenat alkyl, benzyl, pyridylethyl a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pod tímto pojmem se rozumí takové soli, které jsou v podstatě netoxické a po jejichž podání vznikají požadované farmakokinetické účinky. Soli musí být vstřebatelné, musí docházet k jejich distribuci, metabolizaci nebo vyloučení a měly by také mít přijatelnou chut. Dalšími faktory, které jsou také důležité při výběru solí, jsou náklady na suroviny, snadnost krystalizace, výtěžek, stabilita, hygroskopičnost a sypnost práškového materiálu. Farmaceutické prostředky je možno připravit tak, že se účinné složky mísí s farmaceutickými nosiči.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují běžné netoxické soli nebo kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I, vytvořené například s netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Ze solí s anorganickými kyselinami je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, sulfamáty, fosfáty, dusičnany a podobně, z organických solí může jít například o soli s kyselinou octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, stearovou, mléčnou, jablečnou, vinnou, citrónovou, askorbovou, pamoovou, ·· ·· ·· · ·· · ···· ♦·· · * · ··· »♦«· ·«· • ··· * · · ···· · ··· · • » ♦ · · · · ······ ·· · ·· ·
- 58 sulfonylovou, 2-acetoxybenzoovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, štavelovou, isethio novou, trifluoroctovou a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu je možno připravit běžnými chemickými postupy. Obecným postupem je reakce volné baze nebo kyseliny se stechiometrickým množstvím nebo přebytkem požadované anorganické nebo organické kyseliny nebo baze pro tvorbu soli ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít středy asymetrie a mohou se pak vyskytovat jako racemáty, racemické směsi nebo jednotlivé diastereomery. Všechny takové isomery včetně optických isomerů jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Součást podstata vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem.
Tyto prostředky jsou určeny zejména k léčení zhoubných nádorů tak, že se podává množství prostředků, obsahující účin nou dávku sloučeniny podle vynálezu.
Prostředky jsou vhodné také pro léčení chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, zvláštní význam má použití těchto prostředků k léčení zánětlivých stavů, osteoporozy nebo resorpce kostní tkáně bez osteoporozy.
Zvláštní význam má také použití prostředků podle vynálezu k léčení některých vzácnějších chorob, zprostředkovaných působením cytokinů, jde například o Crohnovu nemoc.
Při použití prostředku podle vynálezu padá v úvahu zejména použití při zhoubných nádorech savců. Ze zhoubných ·· 44 44 4 44 44
4444 400 0000
4 4444 4 444
44444 444444 4444 4
4444 444
444444 44 4 44 44 nádorů je možno pomocí farmaceutických prostředků podle vynálezu léčit nádory mozku, močopohlavního ústrojí, lymfatického systému, žaludku, hrtanu a plic. Mimoto jsou tyto prostředky účinné také v případě histiocytárního lymfomu, adenokarcinomu plic a karcinomů plic z malých buněk.
Při podávání v případě zhoubných nádorů se bude podávaná dávka- měnit v závislosti na typu nádoru, na věku a celkovém stavu nemocného, na zvolené účinné látce, její toxicitě nebo výskytu nežádoucích účinků a dalších faktorech. Obecně je možno uvést, že se rozmezí podávaných dávek bude pohybovat mezi 0,01 až 100 mg/kg. Výslednou dávku však vždy určuje ošetřující lékař.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je však možno použít také ke snížení zvýšené koncentrace cytokinu nebo cytokinů na normální hodnoty nebo až pod tyto normální hodnoty ke zlepšení, prevenci nebo léčbě chorobných stavů.
Tyto prostředky je zejména možno použít preventivně nebo k léčebným účelům u savců v případě těch onemocnění, u nichž dochází k recidivě nebo ke vzniku onemocnění při příliš vysoké nebo neřízené koncentraci cytokinů, zvláště IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I způsobují inhibici cytokinů, například IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, je možno farmaceutické prostředky podle vynálezu použít k léčení chorob, u nichž se předpokládá zvýšená účinnost cytokinů, jako jsou rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteosrthritis, arthritis při dně a další stavy, u nichž se vyskytují záněty kloubů.
• · • · • · · ·
- 50 ·· ·· • * * · • · · · • · · · · • · ♦
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také k léčení dalších chorobných stavů, které jsou vyvolány příliš vysokou nebo neřízenou produkcí nebo účinností TNF. Jde například o sepsi, septický šok, endotoxický šok, sepsi, vyvolanou gram-negativními bakteriemi, toxický šokový syndrom, nedostatečnost dýchacích cest u dospělých, mozkovou malarii, chronické zánětlivé plicní onemocnění, silikosu, plicní sarkoidosu, choroby, spojené s resorpcí kostní tkáně, například osteoporosu, poškození při reperfusi, reakci mezi hostitelem a štěpem, spojenou s odmítnutím štěpu, odmítnutí cizorodého štěpu, horečnatá onemocnění, svalové bolesti při infekci, sekundární kachexii na bázi infekce nebo zhoubných nádorů, sekundární kachexii při syndromu získané nedostatečnosti imunitního systému AIDS nebo ARC, tvorbu keloidu, tvorbu jizevnaté tkáně, Crohnovu nemoc, ulcerativní colitis, pyresisi, AIDS a jiné virové infekce, například infekce cytomegalovirem CMV, chřipkovým virem a skupinou herpetických virů, jako jsou Herpes Zoster nebo Simplex I a II.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít také místně k léčení zánětlivých stavů, jako jsou rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spndylitis, osteoarthritis, arthritis při dně a další stavy, spojené se záněty kloubů, ekzémy, lupenka nebo další záněty kůže, jako spáleniny ze slunečního ozáření, zánětlivá onemocnění očí včetně zánětu spojivek, pyresis, bolestivé stavy a další stavy, spojené se záněty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno využít také k léčení chorob, při nichž je možno pozorovat příliš vysokou účinnost IL-8. Tyto chorobné stavy jsou například lupenka, zánětlivá onemocnění tlustého střeva, asthma, poškození po reperfusi srdce a ledvin, nedostatečnost dýchacího systému u dospělých, thrombosa a glomerulonefritis.
44 • · ·
- 61 4 · * ·
4 4 4 4
4 4 4 • · · 4 · 4
4 4
4444 44
Sloučeniny podle vynálezu lze využít také při léčení lupenky, zánětlivého onemocnění tlustého střeva, asthmatu, poškození srdce a ledvin po reperfusi, syndromu nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, thrombosy a glumerulonefritidy u savců, podává se množství sloučeniny I, účinné v případě uvedených stavů.
Při „podávání sloučenin podle vynálezu v případě chorob, při jejichž vzniku se účastní cytokin nebo cytokiny, může se dávka měnit v závislosti na typu onemocnění, na věku a celkovém stavu nemocného, na zvolené sloučenině, její toxicitě nebo výskytu nežádoucích příznaků a na dalších faktorech. Obecně je možno uvést, že se dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg, výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat s výhodou parenterálně, to znamená nitrožilně, nitrosvalově nebo intraperitoneálně, s výhodou podkožně nebo intramuskulárně. Uvedené látky je také možno podávat nosní sliznici, do konečníku, transdermálně nebo do pochvy.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také inhalací do nosu nebo perorálně. Vhodnými lékovými formami pro takové podávání jsou aerosol nebo zejména inhalační přístroj s odměrným ventilem, v němž je farmaceutický prostředek uložen, tyto prostředky lze připravit běžnými postupy.
Použitým farmaceutickým nosičem může být například pevná látka, kapalina nebo plyn. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktosu, hlinky, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, akaciovou gumu, stearan hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Z kapalných nosičů může jít o sirupy, arašídový olej, olivový olej, vodu a podobně.
«· ·· • · ·· ··
····
« « • · ·«··
Z plynných nosičů je k tomuto účelu možno použít například oxid uhličitý a dusík.
Obdobným způsobem lze použít také nosič nebo ředidlo, zpomalující uvolnění účinné látky, například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, popřípadě spolu s voskem.
Je možno použít širokou škálu lékových forem. V případě, že má jít o pevnou lékovou formu pro perorální podání, může jít o tabletu, kapsli z tvrdé želatiny, naplněnou oplatku nebo kosočtverečnou tabletu. Množství pevného nosiče v jednotlivé dávce se může pohybovat v širokém rozmezí, avšak obvykle bude v rozmezí 0,025 mg až 1 g. V případě kapalné lékové formy jde typicky o sirupy, emulze, kapsle z měkké želatiny, suspenze nebo roztoky. V případě parenterálního podání může mít účinná látka pevnou nebo kapalnou formu a může být upravena pro přímé podání nebo dodávána v suché formě pro rekonstituci těsně před podáním.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také místně. Typické lékové formy pro toto podání mohou být pevné, kapalné a polotuhé. Může jít o prášky, roztoky, suspenze, emulze, krémy, mazání, gely a podobně.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku pro místní podání se bude měnit v závislosti na zvolené sloučenině, na povaze a závažnosti léčeného onemocnění a může se měnit podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně je možno uvést, že se při místním podání bude dávka sloučeniny vzorce I pohybovat v rozmezí 0,01 mg až 2,0 ,g a tato dávka bude podána 1 až 4x, s výhodou 1 až 2x denně.
; V prostředku pro místní podání může být účinná látka obsažena v množství 0,001 až 10 % hmotnostních.
·· ·* ·« * ·· »· «··· ··· ···· • · · · · · β ···· • ··· · · · ···· · ··· · · • ···· ··»
Λ··« »« ·· « »· ·»·
- 63 Kapky mohou obsahovat sterilní nebo nesterilní roztok nebo suspenzi ve vodě nebo v oleji a mohou být připraveny tak, že se účinná složka rozpustí ve vhodném vodném roztoku, popřípadě obsahujícím baktericidní a/nebo fungicidní prostředek a/nebo jiné vhodné konzervační činidlo a popřípadě povrchově aktivní látku. Vzniklý roztok je možno vyčeřit filtrací, přenést do vhodné nádobky, která se pak uzavře a sterilizuje v autoklávu nebo 1/.2 hodiny při teplotě 98 až 100 °C. Roztok je také možno sterilizovat filtrací a přenést asepticky do sterilní nádobky. Jako příklady baktericidních a fungicidních látek, vhodných pro použití v těchto kapkách je možno uvést dusiČnana nebo octan fenylrtutnatý v koncentraci 0,002 %, benzalkoniumchlorid 0,01 % a chlorhexidinacetát 0,01 %. Vhodným rozpouštědlem pro přípravu olejových roztoků je například glycerol, zředěný alkohol a také propylenglykol.
Lotiony podle vynálezu zahrnují i prostředky, vhodné pro podání na pokožku nebo do oka. Pro podání do oka může jít o sterilní vodný roztok, popřípadě obsahující baktericidní látku a připravovaný jako běžné oční kapky. V případě aplikace na pokožku mohou tyto prostředky obsahovat látky, urychlující sušení a ochlazující pokožku, jako alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčující prostředky, například glycerol nebo olej, jako ricinový nebo arašídový olej.
Krémy, mazání nebo pasty podle vynálezu jsou polotuhé prostředky pro zevní podání. Je možno je připravit smísením jemně práškové účinné složky, popřípadě ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině s tukovým nebo netukovým základem. Základ může obsahovat uhlovodíky, jako tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk a mýdla s obsagem kovů, slizovité látky, přírodní oleje, jako mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, • · · · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 444 4 444
44444 444444 4444 4 • 4444 444
4444 44 44 4 44 44
- 64 olej z vlny nebo deriváty tohoto oleje, nebo může jít o mastné kyseliny, například kyselinu stearovou nebo olejovou ve směsi s alkoholem, například propylenglykolem, nebo může jít o makrogely. Farmaceutický prostředek tohoto typu může obsahovat jakékoliv povrchově aktivní činidlo, například aniontové, kationtové nebo neiontové smáčedlo, jako příklad je možno uvést estery sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenové deriváty. Do těchto prostředků je možno zařadit také činidla, napomáhající vzniku suspenze, například přírodní gumy nebo deriváty celulosy nebo anorganické materiály, jako oxidy křemíku a ještě další složky, z nichž je možno uvést například lanolín.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které jsou určeny pro lepší porozumění vynálezu, v žádném smyslu však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
·
4 4 4 • · · 4 ·
4 · ·
44444 • 4 4 •«44 44 »* 4 4
4 4 4
4 444
4444 v 4444 4
4 4 4
4 4 4 4 ___2_£_2_y_S_ú_e_n-í___Z_y_n_á_l_e_z_u
Příklad 1
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-kerboxylové
Stupen 1-A
Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-ethanonterc.-butyldime thylsilyletheru
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 42,50 g/(0,42 molu)* diisopropylaminu*, ve 400,0 ml tetrahydrofuranu; vychlazenému na teplotu minus 78,0°C, byl přidán za stálého míchání 1,6M roztok n-butyllithia, připravený smícháním 263,0 ml; n-butyllithia ; (0,42 molu); v hexanu.
Ku vzniklé reakční smě3Í, vytemperované na teplotu minus 20,0°C, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 4-pyridylkarbinol-terc.-butyldimethylsilyletheruj (67,0 gj 0,32 molu); ve 100,0 ml tetrahydrofuranu. Poté, co byla tato směs míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu 0,50 hodiny, byl k ní přidán • · · o · · 4 »'· • 444 · · · ·
4 4 · · · · · · · ·
4 4 4 4 4 ······ 4 4 4 4 4 • · » · · · · C
4444 ·· · »' 4 »4 44
- 66 4-fluorfenyl-N,0-dimethylbenzhydroxamid*, a tato směs byla míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu 0,50 hodiny.
Poté byla reakční směs neředěna s 1,0 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného\ a vzniklá vodná a organická fáze byly odděleny; a vodná vrstva byla 2x vy třepána se 200,0 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty se solankou, vysušeny se síranem sodným, a poté byly za sníženého tlaku odpařeny.
Zbytek byl chromatografován přes oxid křemičitý, za použití směsi, 20%ní ethylacetát : hexany, jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny, a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Bylo získáno 74,65 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě oranžově zbarvené látky, olejovitě konzistence.
1H-NMR (GDCl^) (spektrum nukleární magnetické rezonance ).
d.; 8,59;( d.;j = 6,10 Hz; 2H ); 8,03/( d.d.; J = 8,80 a 5,50 Hz; 2H ); 7,45;( d.; J = 5,60 HzJ 2H ); 7,00/( t.J J = 8,80 Hz; ih ); 5,60 ( s.; ih ); 0,899/( s.; 9H ); 0,112/( s.; 3H ); -0,011 ( s.; 3H ).
Stupeň 1-B
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxyiové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g (1,50 mmolu);
1-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-ethanol-terc.-butyldimethylsilyletheru; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1A); v 10,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno postupně 0,35 g;(1,70 mmolu); N-ter®.-butoxykarbonyl-4-piperidinkarbaldehydu; 1,15 g ( 15,0 mmolu); amoniumacetátuj a 0,54 gj(3,0 mmolu); octanu mědnatého.
···· · · · ··· • · · · ··· · · ··· · · · ···· · ··· · • · · · · · «.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny,* a poté byla nalita do ledem vychlazené směsi 30%ního vodného roztoku hydroxidu amonného; a 50,0 ml ethylacetátu. Tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze vytřepána s 50,0 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny; a promyty se solankou, poté byly vysušeny s bezvodým síra· nem sodným* a následně byly za sníženého tlaku odpařeny. Zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi; 2,50%ní methanol : dichlormethan, jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Výsledná látka ve formě pěny byla krystalizována z diethyletheru.
Bylo získáno 0,28 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny r ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání : 157,0 - 160,0°G 1H-NMR ( ):
d.; 8,40 ( s.; 2H ); 7,50 - 7,45 ( m.; 4H ); 7,25 - 7,10 (m.; 2H ); 4,21 ( d.;.j = 13,20 Hz; 2H ); 3,08 - 2,82 ( m.; 3H ); 2„05 - 1 ,'901 ( m.; 2H ); 1,90 - 1,70 ( m.; 2H ); 1,48 ( s.J 9H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H27NW °’7° H20:
Vypočteno : C 66,25; H 6,58; N 12,88 %
Nalezeno :: C 66,31; H 6,65J N 13,05 % • · · · · ·.
P ř í k 1 a d 2
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-benzyl-/4-(4-fluorfenyl)5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové
Stupeň 2-A terc.-bytylesteruPřípravarethylesteru kyseliny 4-benzylpiperidin-1,4-dikarboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,84 g (38,0 mmolu) diisopropylaminu; v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno ζθ stálého míchání, po kapkách,’16,50 mlj ( 41,20 mmolu); 1,60M roztoku n-butyllithia v hexanu.
K této směsi bylo poté přidáno 8,16 gj ( 31,70 mmolu); terc.-butylesteru-ethylesteru kyseliny piperidin-1,4-dikarboxylové; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.
Ku vzniklé reakční směsi, míchané nejdříve po dobu 5,0 minut, bylo přidáno 5,42 gj ( 31,70 mmolu); benzylbromidu.
Tato reakční směs byla poté vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla neředěna se 200,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta s 10%ním vodným roztokem hydrogensíranu draselného.
• 4 ► I • 4 «4 » 4 · I • 4 I
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva extrahována se 100,0 ml ethylacetátu; a získané organické fáze byly spojeny, a promyty se solankou. Poté byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a po zfiltrování byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Bylo získáno 12,13 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny r ve formě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence. 1H-NME ( CDCl-j):
d.; 7,30 - 7,18 ( m.; 3H ); 7,05 - 7,00: ( m.; 2H ); 4,09 (k.J J = 6,90 Hz; 2H ); 4,02 - 3,85 ( m.; 2H ); 2,90 - 2,70 ( m.J 4H ); 2,15 - 2,02 ( m.; 2H; ); 1,50 - 1,35 ( m.; 3H ); 1,44 ( s.; 9H ); 1,18 ( t.; j = 6,90 Hz; 3h ).
Stupeň 2-B
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-benzylpiperidin-1,4-dikarboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 11,01 g* ( 31,60 mmolu); terc.-butylester-etliylesteru kyseliny 4-benzylpiperidin-1,4-dikarboxylové; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-A)J v 50,0 ml isopropylalkoholu; a v 50,0 ml tetrahydrofuranu, bylo za{stálého míchání přidáno 21,10 mi; ( 63,40 mmolu); 3N vodného roztoku hydroxidu sodného.
Vzniklá dvojfázová reakční směs byla zahřáta pod zpětným chladičem na refluxní teplotu; a poté byla zahřívána po dobu 8,0 hodinj a následně byla ještě míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté byla reakční směs naředěna se 200,0 ml vody; a okyselena pomocí ledové, kyseliny octové na pH = 4,0.
Vodná směs byla poté 2x vytřepána se 500,0 ml ethylacetátu; a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické fází • · · ·
4 4 » ·« 4 * · · · · · · • · · · · 4 • · 4 · 4 · · · ·
4·· · · spojeny; promyty se solankou; a po vysušení á bezvodým síranem sodným„ byly za vakua vysušeny.
Výsledná pevná látky byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s diethyletherem.
Bylo získáno 6,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( CDCl^):
d.; 7,30 - 7,18 ( m.; 3H ); 7,05 - 7,00; ( m.; 2H ); 4,02 3,85; ( m.; 2H ); 2,90 - 2,7a; ( nu; 4H ); 2,12 - 2,02; (m.;
2H ); 1,50 - 1,35; ( m.; 2H )J 1,44 ( s.; 9H ).
Stupeň 2-C
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-(methoxymethylkarbamoyl)piperidin*-1 -karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 gj (12,50 mmolu); terc.-butylesteru kyseliny 4-benzylpiperidin-1,4-dikarboxylové; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-B); v 60,0 ml tetrahydrofuranu, bylo za stálého míchání přidáno 1,64 g*t ( 13,80 mmolu); thionylchloriduj a 0,20 ml pyridinu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté byla za sníženého tlaku odpařena. Zbytek byl vyjmut do 50,0 ml dichlormethanu; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 1,35 gj ( 13,80 mmolu); N,O-dimethylhydroxylaminu.hydrochloridu; a 2,53 gj ( 25,0 mmolu); triethylaminu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a následně byla naředěna se 100,0 ml «· ·· • 0 · 0 0 se 100,0 ml dichlormethanu} e promytaX Touním vodným roztokem hydrogensíranu draselného} a poté ještě se 100,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddělení organické a vodhé fáze, byla organická vrstva promyta se solankou} vysušena s bezvodým síranem sodným} a za sníženého tlaku byla odpařena.
Získaný zbytek byl odpařen ze směsi ethyletheru a hexanů. Bylo získáno 4,14 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( CLC13):
d.; 7 ,30 - 7,18} ' ( m.} 3H )} 7,14 - 7,00} ( m.} 2H ); 4,02 -
3,75; ( m.} 2H )} 3,66} ( s.} 3H )} 3,20} ( 3·; 3H >; 3,12 -
2,85} ( m.} 4H )} 2,30 - 2,15} ( m.} 2H )} ' ! ,50 - 1 ,35; (m.;
2H )} 1,44} ( s.J 9H ).
Stu peň 2-D
Příprava 2-( terč.-buty ldimethylsil.yloxy )-1-(4-fluorfenyl)-2pyrid in-4-y1-e thanonu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g} ( 2,80 mmolu)} terč.-butylesteru kyseliny 4-( methoxymethylkarbamoyl)-piperidin-1-karboxylové}( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-C)} v 10,0 ml tetrahydrofuranu,. bylo přidáno za stálého míchání 2,80 ml} (2,80 mmolu)} 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného} v tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při tepl®tě místnosti po dobu 0,50 hodiny} a poté byla smíchána se 2,0 ml vody} a zředěna s 50,0 ml ethylacetátu.Poté byla směs zfiltrována} a filtráty byly promyty s 50,0 ml vodného; 10%ního roztoku hydrogensíranu draselného} poté solankou} a po vysušení s bez»· ·
t •··· ·» vodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 0,82 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
1H-NMR ( CDCl^):
d.; 9,56; ( s.; ih ); 7,40 - 7,14; (m.; 3H ); 7,06 - 6,98;
( m.; 2H ); 4,02 - 3,75; ( m.J 2H ); 2,90 - 2,68; ( m.J 2H ); 2,80; ( s.; 2H ); 2,00 - 1,85; ( m.; 2H ); 1,50 - 1,35; ( m.; 2H ); 1,44; ( s.; 9H ).
Stupeň 2-E
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-benzyl-4-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,80 gj ( 2,40 mmolu);
2-( terč.-butyldimethylsilyloxy)-1-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-4yl-ethanoftuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2-D); v 10,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno za stálého míchánífpostupně; 0,82 gj ( 2,70 mmolu); terc.-butylesteru kyseliny 4-benzyl-4-formylpiperidin-1-karboxylové; 1,84 g; ( 24,0 mmolu); amoniumacetátuj a 0,87 g; ( 4,80 mmolu); octanu mědnatého.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodinyj a poté byla nalita do ledem vychlazeného; 30%ního vodného roztoku hydroxidu amonného;
( 200,0 ml); a tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva vytřepána 2 x se 100,0 ml ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny,’ promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síraneqi sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
• · flfl fl * flflflfl fl fl · fl flflfl flfl · flflflfl fl flflfl · · • · ««flfl flflfl ···· flfl ·· · flfl flfl
Získaný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsij 3%ní methanol : dichlormethan; jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Získaná,, bělavě zbarvená pevná látka, byla chromatografována na oxidu křemičitém; za použití směsi)1%ní methanol : ethylacetát; jako elučního činidla. Čisté frakce byly shromážděny;, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 133,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené látky, pánovitého charakteru. 1H-NMR ( CD30D ):
d.J 8,45 - 8,35; ( m.J 2H ); 7,95 - 7,88; ( m.' 1H’, ); 7,60 7,10; ( m.; 9H ); 6,70 - 6,60; ( m.; 2H ); 4,02 - 3,80; ( m.; 2H ); 2,96; ( s.; 2H,); 3,00 - 2,80; ( m.; 2H ); 2,40; ( d.;
J = 13,90 Hz; 2H ); 1,82 - 1,65; ( m.; 2H ); 1,44; (s.; 9H ).
Příklad 3
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4 pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-ksrboxyloyé
N
Boc
- 74 • » · · ·*· · · • · · · · · · » » · « » · · · · · · · · · ·
999 9 9 999999 99 9 9 · • · · · · · · · ···· 99 99 9 ·· ··
Stupeň 3-A
Příprava N-terc♦-butoxykarbonyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g*t (38,70 mmolu); kyseliny nipekotinové, t;.j. kyselina hexahydropyridin-4-karboxylová; ve 20,0 mi; 1,4-dioxanu, bylo přidáno za stálého míchání 4,60 mlj ( 4,60 mmolu)J 1N vodného roztoku hydroxidu sodnéhoj a 8,45 g*, ( 38,70 mmolu); di-terc.-butyldikarbonátu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a následně byla zředěna s 50,0 mi; vodného; 10%ního roztoku hydrógensíranu draselného. Poté byla zmíněná směs vytřepána 2 x se 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byly organické extrakty promyty se solankou; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 8,53 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru» 1H-NME ( CLCl^):
d.J 4,25 - 4,00; (m.J 1H )J 3,95 - 3,85; ( m.J 1H ); 3,15 2,92; (m.; ih ); 2,92 - 2,78; ( m.; ih ); 2,55 - 2,42; (m.;
1H ); 2,14 - 2,00; ( m.; 1H ); 1,78 - 1,55; ( m.; 2H ); 1,55 - 1,35; ( m.; ih ); 1,45; ( s.; 9H ).
Stupeň 3-B
Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidin-N-methoxy-Nme thylkarboxamidu ·· ·· • * · <
» · · · · »·« ·9 · · « · · « » 9 9 9 9
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 gj ( 17,40 mmolu)*t N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny\ ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3-A); v 50,0 ml tetrahydrofuranu, bylo za stálého míchání přidáno 2,28 gj ( 19,20 mmolu); thionylchloriduj a 0,10 ml pyridinu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin při teplotě místhosti, poté byla za sníženého tlaku odpařena; a získaný zbytek byl vyjmut do 10,0 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok byl poté přidán po kapkách; a za stálého míchání, ku suspenzi 1,69 gj ( 17,40 mmolu); Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu, hydrochloridu. K takto připravené směsi bylo poté přidáno
3,52 gj ( 34,80 míjolu); triethylaminu; a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs neředěna s 50,0 ml dichlormethanu; a postupně promyta s 50,0 ml vodného; 10%ního roztoku hydrogensíranu draselného; a 50,0 ml nasyceného^ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,' a solankou.
Po vysušení směsi s bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno; a bylo získáno 4,14 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, 1H-NMR (CDC13):
a.; 4,25 - 3,95; ( m.; 2H ); 3,72; ( s.; 3H ); 3,is; ( s.;3H ); 2,95 - 2,58; ( m.; 3H ); 1,95 - 1,85; ( m.; 1H ); 1,75 - 1,55 ( m.; 2H ); 1,45; ( a.; 9h ).
Stupeň 3-C
Příprava N-terc.-butoxykarbony1-3-piperidinkarboxaldehydu
444 44 44
4444 44« 4*44
4* 4 4 444 4 444
444 4 4 4 444· 4 444 4 « • 4 4 · 4 444 « φ · 4 4 · 44 4 44 44
- 76 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,03 gj (14,80 mmolu); N-terc.-butoxykarbony1-3-piperidin-N-methoxy-N-methy1-karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3-B)J ve 40,0 ml tetrahydrofuranuJ a vychlazeného ledem, bylo přidáno za stálého míchání 14,80 mi;(14,80 mmolu); tetrahydrohlinitanu lithného; ve formě 1M roztoku v tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 0,50 hodiny; a poté byla smíchána se 3,0 ml vody. Po nařeětění směsi se 100,0 ml ethylacetátu, byla směs zfiltrována; a filtráty byly promyty s 50,0 ml vodného*, 10sního roztoku hydrógensíranu draselného; poté vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Bylo získáno 2,54 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
1H-NMR (CDC13):
d.; 9,69; ( s.; ih ); 4,oo - 3,85; ( m.; iff ); 3,70 - 3,55;
( m.; 1H ); 3,31; ( d.d.; J = 13,40 a 8,30 HzJ 1H ); 3,14 - 3,02; ( m.; 1H ); 2,48 - 2,35; ( m.; 1H ); 2,00 - 1,88; (m.; ih ); 1,75 - 1,56; ( m.; 2H ); 1,56 - 1,40; ( m.; ih ); 1,45;
( a.; 9H).
Stupeň 3-0
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 3,42 gj (11,90 mmolu); 1 — (4-fluorfeny 1 )-2-hydroxy-2-p.yridin-4-y 1-ethanon terč.- 77 00 0» 0 00 00 • 000 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 ·«· • 000 00 0 0 000 0 · · 0 0 0 « 0000 «0« 000000 00 0 00 ·· butyldimethylsilyletheruj ve 40,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno postupně, za stálého míchání, 2,54 gj ( 11,90 mmolu)* N-terc.-butoxykarbonyl-3-piperidinkarboxaldehydu } ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3-C); dále
9,25 gj ( 0,12 molu); amoniumacetátuj a 4,32 g; (23,80 mmolu)* octanu mědnatého.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byla nalita do předem,ledem vychlazeného, vodného, 3O%ního roztoku hydroxidu amonného; ( 500,0 ml); a tato směs byla míchána po dobu 0,50 hodiny.
Výsledná suspenze byla extrahována 2 x se 200,0 ml ethylacetátu.Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny, promyty se solankou, a po vysušeni s bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi, 3%ní methanol : dichlormethan; jako elučního činidla. Čisté frakce byly shromážděny, a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována, a vyjmuta a diethyletherem.
Bylo získáno 1,75 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zba vené látky, práškovítého charakteru
Teplota tání : 193,0 - 194,0°C 1H-NMR ( CDCl-j):
d.; 8,4o; (s.; 2H ); 7,55 - 7,40; (m.; 4H ); 7,25 - 7,10;
( m.; 2H ); 4,26; (d.J J = 10,70 Hz; 1H ); 4,07J ( d.; J =
13,40 Hz; 1H ); 3,22 - 3,12*, ( m. * 1H ); 3,00 - 2,70; ( m. *
2H ); 2,20 - 2,08; ( m.; 1H ); 2,00 - 1,75; (m.; 2H ); 1,70 - 1,45; ( m.; ih ); 1,46; ( s.; 9H ).
- 78 φφ φφ • ♦ φ φ
φφφ φφ φ φ φ φ · · • φ φφφ φφ »·
Φ I ♦ Φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C24H27N4°2F* 0,20 H20 :
Vypočteno : 0 67,65*, H 6,48; N 13,15 %
Nalezeno : C 67,64*, H 6,33; N 13,02 %
Příklad 4
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-y1/·
1-acetylpiperidinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 gj ( 0,76 mmolu)* 4-/5-(4-f luorf ejiyl)-4-pyridin-4-y 1-1 H-imida zol-2-y l/-piperidinuj v 5,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání 0,27 gj (2,70 mmolu); triethylaminu; a 71,50 mgj (0,91 mmolu); acetylchloriduj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Poté byl8 reakční směs neředěna s 50,0 ml vodyj a 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a oodělená vodná fáze byla extrahována 2 x a 50,0 ml ethylacetátu.
·· Μ 0 0 0 0 0 ·· • 000 000 000
0 0 000 0 000
00000 000000 0000 0 0 0 0 0 0 0
0000 00 00 9 00 0 0
- 79 Spojené organické vrstvy byly vysušeny s bezvodým síranem sodným} a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbylý zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém; za použití směsi’, 2,5% - 5,0%ní methanol : dichlormethan; jako elučního činidla.
Frakce, obsahující produkt, byly spojeny; a odpařeny. Získaná žlutě zbarvená látka, olejoví té konzistence, byla krys· talizována z diethyletheru.
Bylo získáno 75,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charkateru.
Teplota tání : 239,0 - 236,0°C 1H-NMR ( CDC13):
d.; s. ,39; ( d.; J = 6,10 Hz; 2H : ); 7,50 - 7,40; ( m.; 4H >;
7,is; ( t.; J = 8,80 Hz; 2H ); 5,70 - 5,60; ( m.J 1H ); 4 ,12:
4,02; ( m.; 1H ); 3,20 - 3,05; ( m.; 1H ); 2,72 - 2,85; ( · TO.· |
ih ); 2,15; ( s.; 3H ); 2,15 - 2,00; ( m.; 2H ); ' 1,98-1 ,75;
( m.; 3H );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2ťH21N40F· °’45 H2°*
Vypočteno : C 67,71;
Nalezeno : C 67,75J
H 5,93; H 5,89;
N 15,04; N 14,96;
Příklad 5
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl, - 1H-imidazol-2yl/- piperidinu
* · • fl fl flflfl • · flflfl flfl· flfl ·····« • flflfl • fl flfl fl flfl fl • flflfl
N-H
Roztokem, připraveným rozpuštěním 0,15 g*, ( 0,36 mmolu); terč,-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl - 1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-kyrboxylové; v 5,0 ml ethylacetátu, byl za stálého míchání probubláván po dobu 0,50 hodiny plynný chlorovodík. Poté bylo rozpouštědlo z roztoku odpařeno za sníženého tlaku; a získaný zbytek byl naředěn s 50,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Výsledná suspenze byla extrahována·s 5 x 20,0 ml dichlormethanu; a po oddělení byly organické vrstvy spojeny; promyty se solankou, vysušeny s bezvodým síranem sodným, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbývající materiál byl krystalizován z diethyletheru; a bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru.
Teplota tání : 267,0 - 270,0°C 1H-NMR ( CD3OD ):
4 4
- 81 • · · ·
4 4 • 4 4
4 4
4 4 4
4 4 4 4 4
4 4
44
4 4 4
4 44
4 4 4
4 4
44
Analytické hodnocení sloučeniny dis vzorce C19H19N4F. 0,40 H20:
Vypočteno : Nalezeno :
69,24; H 6,06; N 17,00 % C 69?23; H 5,81; N 16,74 %
Příklad 6
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/1-me thylpiperidinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,38 g; ( 0,90 mmolu); terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y11H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové; v 10,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán za stálého míchání 1M roztok tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu;( 2,70 mi; 2,70 mmolu).
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc; a poté byla naředěna se 20,0 ml ethylacetátu; a smíchána se 2,0 ml vody. Tato suspenze byl zfiltrována; a filtráty byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a • 4 • 4 4 44 44
4 4 4 4 4 >444
444 4444 4 4 44
444 4 4 4 4444 4 444 4 4
4 4 4 4 4 4
444 · 4 4 44 44 následně byly zs sníženého tlaku odpařeny.
Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s diethyletherem, zfiltrována; a překrystalizována ze směsi ethanolu a diethyletheru.
Bylo získáno 160,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru.
Teplota tání : 259,0 - 261,0°C 1H-NMR ( CDCl^):
d.; s,39; ( d.; j = 6,10 hz; 2h ); 7,50 - 7,40; ( m.; 4H ); 7,18; ( t.; j = 8,80 hz; 2H ); 3,05 - 2,95; ( m.; 2H ); 2,90 - 2,75; ( m.; ih ); 2,34; ( s.; 3H ); 2,25 - 2,io;( m.; 2H );
2,10 - 1,85; ( m.; 4H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
Vypočteno
Nalezeno
C 69,18; H 6,44; N 16,14 % C 69,18; H 6,21\ N 16,33 %
Příklad 7
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl/1-benzy1-piperidinu
Strukturní vzorec uveden na další straně.
- 83 *4 4 4 4 · 4 ·· • · · · 4 · 4 4 4*4
4 · 4 444 · «44
44*44 *44444 4444 4
4444 444 • 444 44 44 4 44 44
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g* ( 0,51 mmolu); 4-/5- (4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol>2-yl/-piperidinu; ve 4,0 ml acetonitrilu; a 2,0 ml methanolu, bylo přidáno za stálého míchání 0,15 gj ( 1,80 mmolu); hydrogenuhličitanu sodného; a 64,0 mg; ( 0,51 mmolu); benzylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc; poté byla zředěna s 50,0 ml vody; a extrahována s 2 x 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbylý zbytek bvl chromátografován na oxidu křemičitém; za použití směsi; 2,5%ní až 10%ní methanol : dichlormethan; jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly za sníženého tlaku odpařeny; a produkt byl krystalizován ze diethyletheru.
Bylo získáno 74,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání : 212,0 - 215,0°C 1H-NMR (CDC13):
d.; 8,.39; (d.; j = 6,to Hz; 2H ); 7,50 - 7,25; (m.; 9H );
7,18; ( t.; j = 8,80 Hz; 2H ); 3,62; ( a..; 2H ); 3,12- 3,02;
(m.; 2H ); 2,94 - 2,78; ( m.; 1H J; 2,30;- 2,15’, ( m.; 2H);
2,18 - 1,85; ( m.J 4H ).
• * »4 • 4 · 4 ·· · 44 44 • · »444 • 4 4 4 · ·· • ···· 4 ·« > φ 4 • 4 4 4 4
4 44 44
Příklad 8
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/·
1-ethylpiperidinu
Ku suspenzi, připravené smícháním 41,40 mgj ( 0,11 mmolu)’ 4-/5-(4-fluorfeny1)-4-pyridin-4-y1-1H—. imida zol-2-yl/-1-a ce ty1piperidinuj v 1,0 ml tetrahydrofuranu, byl za stálého míchání přidán 1M roztok: tetrshydrohlinitanu lithného; (0,14 mmoluj 0,14 ml)J a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs smíchána s 0,10 ml vodyj zředěna s 25,0 ml ethylacetátu; a poté byla suspenze zfiltrována; a filtráty byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbylý zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diethyletherem; a bylo získáno 25,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práŠkovitého charakteru.
Teplota tání : 242,0 - 244,0°C 1H-NMR (CDCl-j):
a.; 8,39; ( a.; j = 6,10 Hz; 2H ); 7,50 - 7,40; ( m.; 4H ); 7,18; ( t.; j = 8,80 Hz; 2H ); 3,18 - 3,05; ( m.; 2H ); 2,90
- 85 • 4
4 · ·
4 4
4·4
4 «444 44
4 * 4 4 • 4 4 4 • 4 44444 « 4
4 4
44
4 4 4
4 44
4444 4
4 4
4 4 4
- 2,75; ( m.; ih ); 2,51; ( k.; j = 7,30 ηζ; 2η ); 2,25 - 1,85; ( m.; 6η ); 1,15; ( t.; j = 7,30 ηζ; 3η );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G21H23N4F· 0,20 H2°·0»25 Et0Ac :
Vypočteno : Nalezeno :
C 70,27‘, H 6,81; N 14,90 % C 70,21; H 6,73‘, N 14,83 %
Příklad 9
Příprava 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2yl/-piperidinu
Stupeň 9-A
Příprava 1-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-diolu • v ·· ·ο 4 ·· ··
4»· 4 · 4 · 4 4 ·
4 4 444 »4 44
444 4 4 < 4444 4 444 4 4
4444 4 4 4
4444 44 ·4 4 44 44
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 14,90 gj ( 19,40 mlj 148,0 mmolu); diisopropylaminu; v 500,0 ml tetrahydrofuranu, a vychlazenému za stálého míchání na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno po kapkách 59,0 mi; 2,5M roztoku n-butyllithia; v te trahydrofuranu.
Po uplynutí 10,0 minut, byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách; a při upravené teplotě na minus 15,0°C; roztok, připravený rozpuštěním 30,0 gj 4-pyridylksrbinol-t-butyldimethylsilyletheru ( 134,0 mmolu); ve 150,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs opět ochlazena na teplotu minus 78,0°C; a byl k ní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 25,90 gj ( 134,0 mmolu); 3,4-dichlorbenzaldehydu, ve 150,0 ml tetrahydrofuranu. Poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu minus 20,0°C; byla nalita do 2,0 litrů nasyceného, vodného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného.
Oddělená vodná vrstva byla poté extrahována s ethylacetátem; ( 3 x 400,0 ml); a spojené organické extrakty byly vysušeny se bezvodým síranem sodným; zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Výsledný produkt olejovité konzistence/ byl rozpuštěn ve 400,0 ml tetrahydrofuranu; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno po kapkách 148,0 mi; 1,0M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 10,0 minut, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a výsledný produkt, olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : methinoi; ( 95 : 5), jako elučního činidla.
Bylo získáno 31,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě směsi diastereoizomerních diolú; ( jako látka pánovitého charkateru); která byla použita v dalším Stupni 9-B; bez jakéhokoliv dodatečného čištění.
Stupeň 9-B ·· ·· • ···· · • · »· · ·· · • · • φ · · · • · · ·
9 99
999 9
Příprava 1-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dionu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 38,30 g; ( 35,0 mlj 490,0 mmolu); methylsulfoxidu, v 750,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C, bylo přidáno po kapkách, za stálého míchání; 77,0 g* ( 52,0 mi; 368,0 mmolu); anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Po uplynutí 10,0 minut bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po kapkách 31,70 gj ( 112,0 mmolu); 1-(3,4-dichlorfenyl)2-p,yridin-4-yl-ethan-1,2-diolu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9-A); v 500,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí dalších 10,0 minut, bylá ku reakční směsi přidáno po kapkách 70,0 gj ( 96,0 mi; 690,0 mmolu); triethylaminu, a směs byla bezprostředně vytemperována na teplotu 0°C; a poté byla nalita do nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; ( 300,0 ml). Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva extrahována 3x se 200,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a následně byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledná pevná látky byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s ethylacetátem.
Bylo získáno 23,0 g žádaného, v nadpise uvedeného dionu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
^H-NMR (300 MHzJ CDCl-j):
Stupeň 9-C ·· ·· · · · ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · · ··· · ··· • ··· · · · ···· · ··· · ·
Příprava bezylesteru kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové
V 65,0 ml kyseliny octové bylo rozpuštěno 2,80 gJ(10,0 mmolu); 1-(3,4-dichlorfenyl)-2-p.yridin-4-yl-ethan-1,2-dionu;
( získaného v rámci předcházejícíh, výše popsaného Stupně 9-B); dále 2,47 gj( 10,0 mmolu); benzylesteru kyseliny 4-formylpiperidin-1-karboxylové; a 7,70 g* ( 100,0 mmolu); amoniumacetátu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla směs nalita do směsi 100,0 ml hydroxidu amonného a ledu.Po oddělení byla vodná vrstva extrahována 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a organické extrakt?/ byly spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodám síranem hořečnatým, byly zfiltrovány, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Výsledný produkt olejovíté konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a methanolu;
( 97 : 3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,30 g* žádaného, v nadpise uvedeného imidazolu, ve formě látky, pěnovitého charakteru.
1H-NME; ( 300 MHz; CL>3oD ):
d.J 8,45; ( d.J J = 5,90 Hz; 2H ); 7,61; ( d.; J = 1,80 Hz; 1H); 7,53; ( d.; j = 8,30 Hz; ih ); 7,44; ( d.; j = 4,60 ηζ; 2h );
7,40 - 7,26; ( m.; SH ); 5,15; ( s.; 2Η ); 4,29; ( d.; j = 13,60 ηζ; 2Η ); 3,10 - 2,91; ( m.; 4H ); 2,08 - 1,95; ( m.; 2Η );
1,91 - 1,73; ( m.; 2H ).
Stupeň 9-0
Příprava 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol2-yl/-piperidinu • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ··· · · ····« • · · · · ···· ·· ·· ·
Roztok, připravený rozpuštěním 3,80 gj ( 7,50 mmolu); benzylesteru kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové; v bromovodíku ; (30%ní ( hmotnostní poměry); ve 20,0 ml kyseliny octové, byl zahříván po dobu 1,0 hodin?/ na teplotu 80,0°C; a poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Zbytek byl poté rozpuštěn ve 100,0 mlj 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a extrahován se 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva zalkalizována pomocí 35,0 mi; 3N roztoku hydroxidu sodného; a vypufrována se 300,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená vodná fáze byla extrahována s 5 x 200,0 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy byly spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným, zfiltrovány, a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledná látka pánovitého charakteru, byla krystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; (2,20 g); ve formě volného aminu. 1H-NMR (300 MHz; CD-^OD ):
d.J 8,49 - 8,43; ( m.J 2H )J 7,63; ( d.J J = 2,0 HzJ 1H );
7,55; ( d.; J = 8,40 Hz; 1H ); 7,49 - 7,43;( m.; 2H ); 7,33;
( d.d.; j = 8,40; 2,0 hz; ih ); 3,22 - 3,12; ( m.; 2H ); 2,98 ( m.; J = 11,90; 3,80 Hz; ih ); 2,76; ( d.t.; j = 11,90; 2,50 Hz; 2H ); 2,06 - 1,95; ( m.; 2H ); 1,91 - 1,75; ( m.; 2H ); Teplota tání : 232,0 - 234,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C19H18N4C12' 0,95 Η£0. 0,15 EtOAc :
Vypočteno : C 58,33; H 5,27; N 13,88 %
Nalezeno : C 58,23; H 4,95J N 13,83 %
• · • · · · 4 • · ,4 ·· ··
Příklad 10
Příprava 4-/5- (3,4-dichlorf enyl )-4-p,yridin-4-yl-1 H-imidazol2-y1-1-me thylpiperidinu
Ku roztoku, připravenému rozupuštěním 0,75 g; (1,50 mmolu); benzylesteru kyseliny 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové; získan^/v rámci předcházejícího Stupně 9-C; ( Přiklad 9); popsaného výše; ve 20,0 ml tetrahydrofuranuyv atmosféře argonu, bylo přidáno po kapkách 4,50 mlj 1,0 M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut; a po ochlazení na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno pomalu 5,0 ml vody.
Poté, co bylo ku směsi přidáno 10,0 ml ethylacetátu,byla směs za vakua zfiltrována přes papírový filtr, za účelem odstranění solí hliníku’, a po naředění se 100,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla extrahována s 3 x 75,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení vodných a organických fází, byly organické vrstvy spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a nakonec za sníženého tlaku byly zahuštěny.
·· 4 4 · · · 4 4 4 4 ···· 4 4 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 4 4 · 4 4 4 • ··· · · · 4444 · ··· · · • 4 4 · 4 .· 4 ·
4444 44 44 4 44 44
- 91 Byl získán pevný' produkty který byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu; a bylo získáno 280,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,pevné látky.
1H-NMR (300 MHz; CD3OD ):
d.; 8,48 - 8,43; ( m.; 2H ); 7,61; ( d.; J = 1,90 Hz; 1H );
7,55; ( d.; J = 8,30 Hz; 1H ); 7,48 - 7,43; ( m.; 2H ); 7,32;
( d.d.; J = 8,30; 1,90 Hz; 1H )J 3,06 - 2,97; ( m.j 2H ); 2,84', ( t.t.; j = 11,90; 3,90 hz; ih ); 2,34; ( s.; 3H ); 2,19; (d.t.; J = 11,90; 2,50 Hz; 2H ); 2,09 - 1,84; ( mr’ 4H );
Teplota tání : 239,0 - 241,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C20H20N4C12· 0,60 H20:
Vypočteno : C 60,34; H 5,37; N 14,07 %
Nalezeno : C 60,32; H 5,18; N 13,83 %
Přikladli
Příprava 2-(4-^4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-ylJ -butyl)-isoindol-1,3-dionu
Strukturní vzorec výše, v nadpise uvedené sloučeniny, reprodukován na další straně.
- 92 • 0 00 0 0 0 0
0 0 0 0 0 • •00 · · <
00000 0 0000
Ku směsi, připravené smícháním 90,0 mg} ( 0,24 mmolu)} 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl/-piperidinuj se 3,0 ml acetonítrilu, bylo přidáno 82,0 mg} (0,28 mmolu)} N-(5-brompentyl)-ftalimiduj a 101,0 mg} ( 1,20 mmolu)} hydrogenuhličitanu sodného.
Vzniklá suspenze byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin} a po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs nalita do 5n,0 ml vody} a poté byle extrahována 3x s 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeny} promyty se 40,0 ml solanky; vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; a po zfiltrování byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu} za o ' použiti směsi chíroformu ( nasyceného s amoniakem); a methanolu} ( 97 : 3)} jako elučního činidla.
Po následné krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 45,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 199,0 - 202,0°C 1H-NMR (300 MHz} CD^OD ):
• · • · · · a • · « ·· ·· ·· ·« • · · a <3.; 8,49 - 8,42; (m.; 2H ); 7,89 - 7,76; ( m.J 4H ); 7,62J( d.; j = 1,90 Hz; ih ); 7,54; ( d.; j = 8,30 hz; ih ); 7,32;
( d.d.; j = 8,30; 1,90 hz; ih ); 3,73; ( t.; j = 6,so Hz;2H ); 3,08; ( d.; j = 11,70 Hz; 2h ); 2,84; ( m.; j = 12,10; 3,90 hZ; 1H ); 2,47; ( patrný t.J J = 7,60 Hz; 2Η ); 2,20 - 2,O9J (m.J 2H ); 2,07 - 1,82; ( m.J 4H ); 1,78 - 1,53; ( m.; 4H ).
Analytickéhodnocení sloučeniny dle vzorce
C31H29N5O2C12. 0,35 H20:
Vypočteno : C 64,11J H 5,15; N 12,OG; %
Nalezeno : G 64,15*, H5,10; N 11,86; %
Příprava dále uvedených sloučenin, v rámci Příkladu 12J 13J a 14; byla provedena analogický^ postupem, popsaným už výše v rámci Příkladu 11.
Příklad 12
Příprava 2-(5-^4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-yl}- pentyl)-isoindol-1,3-dionu
Strukturní vzorec výše, v nadpise uvedené sloučeniny, reprodukován na další straně»
44 ·· · ··
4 4 4 · 4 4 4444
444 4444 4 4 44
444 44 « 4444 4 444 4 4
4 444 444
4444 44 44 4 4444
C!
Teplota tání : 129,0 - 134,0°C 1H-NMR ( 300 MHz,’ ΟΙλ^θϋ):
č.; 8,49 - 8,43; ( m.· 2H ); 7,89 - 7,75; ( ra.’, 4H ); 7,62; (d.; j = 2,00 hz; ih ); 7,54; ( d.; j = 8,30 hz; Ίη ); 7,32;
( d.d.; J = 8,30; 2,0 Hz; ih ); 3,69; ( t.; j = 6,80 hz; 2h ); 3,25; (d.; j = 11,90 hz; 2H ); 2,92; ( t.t.; j = 12,10; 3,90 Hz’, 1H ); 2,59; ( patrný t.J J = 7,40 Hz’, 2H ); 2,46 - 2,31;
( m.; 2H ); 2,16 - 1,89; ( m.; 4H ); 1,79 - 1,61; ( m.; 4H ); 1,45 - 1,32; ( m.; 2H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H31N5O2C12. 1,50 H20 :
Vypočteno : C 62,44; H 5,57; N 11,38 %
Nalezeno : C 62,40; H 5,22; N 11,31 % • fl flfl fl flfl fl • · · · fl · · < · flfl · flfl ·· • fl flfl fl flfl · • · · • flflfl fl fl · ···· flfl flfl · • flfl • · · · • · flflflfl · • flfl • fl ·
Příklad 13
Příprava 2-(6-£ 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-ylJ- hexyl)-isoindol-1,3-dionu
Teplota tání : 129,0 - 134,O°C 1H-NMR ( 300 MHz’, CD^OD ):
d.; 8,48 - 8,43; ( m.; 2H ); 7,89 - 7,75; (τη.; 4H ); 7,62; d.;
J = 1,90 Hz; 1H : ); 7,54; ( d.; J = 8,30 hz; 1H ); ( d.d.;
J = 8,30; 1,90 Hz; ih ); 3,70; _ t.; j = 6,7 0 : Hz; 2H ); 3,26;
( d.; J = 11,70 * HZ; 2H ); 2,92; ( t.t.; J = 12 jo; 3,90 Hz; 1H)
2,59; ( patrný t.; j = 7,40 Hz; 2H ); 2 ,46 - 2 ,31; (m.; 2H );
2,17 - 1,88; ( m.; 4H ); 1,80 - 1,49; ( m.; 6H ); 1,45 - 1,32
( m.; 2H ).
Analytické hodn ocení sloučeniny dle vzo rce
C33H33N5°2C12· 0,25 H20. 0,50 C H2C12:
Vypočteno : C 61 ,95’, H 5, 35*, N 10,78 %
Nalezeno : C 61,97; H 5, 35; N 10,81 %
Příklad 14
Příprava 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-,yl-1H-imidazol
2-yl/-1-benzylpiperidinu
Teplota tání : 192,0 - 195,O°C 1H-NMR (300 MHzJ CD3OD) :
d.; 8, ,48 - 8,42; ( m.; 2H ); 7, 62; ( d.; J = 1,90 HZ; ih );
7,54; ( d.; J = 8,20 Hz; 1H ) 9 9 7,47 - 7, 42; ( m.; 2Η ); 7,39 -
7,25; ( m.; 6H ); 3,61; (a.; 2H : ); 3,06; ( ó. ; J = 12,00 Hz;
2H ); 2,85; ( t.t..; j = 11,90 0 1 3,90 Hz; ih ); 2,28 - 2,15; (m.;
2H ); 2,07 - 1,85; ( m.; 4H ) 9
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H24N4C12· °’35 H2° :
Vypočteno : C 66,49*, H 5,30; N 11,93 %
Nalezeno : 066,45; H5,22; N 12,01 % • ·
Příklad 15
Příprava sole kyseliny ditrifluoroctové 2-(5-£ 4-/5-(3,4-dichlorf enyl )-4-pyridin-4-y 1-1 H-imidazol-2-yl/-piperidin-1- yl}pentyl)-2,3-dihydroisoindol-1-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; ( 0,34 mmolu); 2-(5-^ 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-yl^- pentyl)-isoindol-1,3-dionu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 14); ve 3,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno za stálého míchání 65,0 mg zinku ve formě zinkového prachu.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána na teplotu 100,0oC po dobu 2,0 hodin; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla směs zalkalizována pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 9,0; a následně byla extrahována 3 x ae 75,0 ml chloroformu. Po oddělení organické a vodné fáze,, byly organické extrakty spojeny; vysušeny s bezvodým síranem horečnatým; a po zfiltrování bvly za shíženého tl8ku
- 98 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · 4 4 4
44444 4 4444 4
4 4 4 4 4 • 4 4 44 44 zahuštěny.
Výsledný produkt olejovíté konzistence byl chromatografován na silikagelu', za použití směsi dichiormethanu a methanolu; ( 90 : 10); jako elučního činidla.
Pevná látka byla dále přečištěna vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií; a lyofilizována.
Bylo získáno 25,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě trifluoracetátové sole.
1H-NMR ( 300 MHz; CD^OD):
d.; 8,6o; (d.; j = 7,10 hz; 2h ); 8,04; ( d.; j = 7,10 hz; 2H);
7,80 - 7,42; ( m.; 7H ); 3,80 - 3,63; ( m.; 4Η ); 3,55 - 3,48;
( m.; 1H ); 2,48 - 2,05: ( m.; 4H ); 1,95 - 1,72; ( m.; 4H ); 1,50 - 1,38; ( 2H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G32H33N50C12· 4’05 TFA·0»40 h20:
Vypočteno : C 46,15; H 3,66; N 6,71 %
Nalezeno : C 46,15; H 3,67; N 6,86 %
Příklad 16
Příprava 4-(4-£ 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-yl( - ethyl)-pyridinu
Strukturní vzorec výše, v nadpise uvedené sloučeniny, reprodukován na další straně.
4 4 4
4 · «
4 · · k 4 A A • · · • · · · ·
Ku směsi,, připravené smícháním 250,0 mg; ( 0,67 mmolu); 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidinuj áe 6,0 ml methanolu; bylo přidáno za stálého míchání 82,0 mg vinylpyridinu (0,28 mmolu); a 101,0 mg; ( 1,20 mmolu); hydrogenuhličitanu sodného; a vzniklá suspenze byla zahřívána po dobu 18,0 hodin na teplotu 55,O°C.
Poté byla suspenze vytemperována na teplotu místnosti; a nalita do 100,0 ml vody. Po oddělení byla vodná fáze extrahová na 3 x se 100,0 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny promyty s 80,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem ho řečnatým byly zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny
Výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu; za po užití směsi dichlormethanu a methanoluj ( 95 : 5); jako eluční ho činidla.
Po hásledné krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu^ bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 189,0 - 19O,O°C 1H-NMR ( 300 MHz; CD^OD ):
d.; 8,45; ( d.; j = 6,10 Hz; 2H ); 8,42; (d.; j = 6,10 hz;
2H ); 7,62; ( d.; j = 1,90 hz; ih ); 7,54; ( d.; j = 8,30 hz; ih ); 7,45; ( d.; j = 6,10 hz; 2Η ); 7,38 - 7,31;(.m.; 3H );
- 100 4 4 4 4
4 4
4 4 4
4
4444 44
4 « 4 4 4 · 4 4
4 « 4 · 444 • 44444 · 4444 4
4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4
3,16; ( a.; j = 11,70 hz; 2h ); 2,96 - 2,81; ( m.; 3H ); 2,77 2,67; (tn.; 2H ); 2,10 - 1,88; ( m.; 4H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25S5C12· 0,50 H2° :
Vypočteno : C 64,07; H 5,38*, N 14,37 %
Nalezeno 0 64,04; H 5,16; N 14,19 %
Příklad 17
Příprava 2-(5-£ 4-/5-(3,4-di chlorf e ny 1)-4-p,y ridin-4-yl-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1- .yij- pentyl)- 1,1 -dioxobenzo-/<á*/· isothiazol- 3-onu
Cl t« ·· · » · ·· ·· • · · · · · · * · · · • · · · · · · 9 9 99
999 99 9 9999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999999 99 * 99 99
- 101 Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,54 mmolu); 4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2yl/- piperidinuj ( použitého také v rámci Příkladu 11; uvedeného výše); ve 2,0 ml NjNrdimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání 213,0 mg; ( 0,65 mmolu); N-(5-brompentyl)-1,1dioxobenzo-/d/-isothiazol-3-onu; a 137,0 mgj ( 0,19 mi; 1,35 mmolu); triethylaminu.
Poté, co byla vzniklá reakční 3měs ponechána v klidu po dobu 6,0 hodin při teplotě místnosti, byla nalita do 125,0 ml nasyceného/vodného roztoku/hydrogenuhličitanu sodného; a poté byla extrahována 3 x se 100,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým byly zfiltrovány; a následně byly za sníženého tlaku zahuštěnv.
Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethanu a methanolu; ( 95 : 5); jako elučního činidla.
Bylo získáno 200,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru 1H-NMR ( 300 MHzJ CD-^OD ):
a.;8,46; ( d.; j = 6,10 Hz; 2H ); s,n - 8,03; ( m.; 2H );
8,01 - 7,89; ( m.; 2H ); 7,63; (a.; J = 1,90 Hz; ih); 7,54;
( d.; j = 8,30 hz; ih ); 7,46; ( d.;j = 6,10 Hz; 2Hú; 7,33;
( d.d.; j = 8,30; 1,90 Hz; ih ); 3,80; ( t.; j = 6,90 hz; 2H);
3,19; ( d.; j = 11,80 Hz; 2H ); 2,90; ( t.t.; j = 10,90 0 ;
3,90 HzJ 1H ); 2,54 ( patrný t.J J = 7,90 Hz; 2H ); 2,12 1,82; ( m.J 6H ); 1,74 - 1,60; ( m.; 2H ); 1,54 - 1,40; ( m.;
2H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H31N O3C12S. 0,90 H20:
Vypočteno : C 58,11; H 5,16; N 10,93 %
Nalezeno : C 58,10; H 4,88; N 10,87 %
- 102 • * · 4 4 4 4 • · 4 4 4 · · • 4 4 4 · · · ·
4» ······ 4444 4
4 4 4 4 4
4 44 44
Příklad 18
Příprava 2-(4-^4-/ 5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1Himidazol-2-yl/-piperidin-1-ylj- butyl)-1,1-dioxobenzo-/D/isothiazol-3-onu
Postup přípravy sloučeniny, synthetizované v rámci Příkladu 18; je v podstatě analogický s postupem, popsaným v rámci Příkladu 17.
1H-NMR (300 MHz; CD-jOD. ):
a.; 8,45; ( a.; J = 6,ίο hz; 2H ); 8,11 - 8,03; ( m.; 2H ); 8,01 - 7,89; ( m.; 2H ); 7,63; ( a.; j = 1,90 hz; ih ); 7,54;
( a.; J = 8,30 Hz; ih ); 7,46; ( a.; j = 6,10 hz; 2H ); 7,33;
( a.a.; j = 8,30; 1,90 Hz; ih ); 3,83; ( t.; j = 6,90 hz; 2H); 3,15; ( a.; j = 11,90 hz; 2H ); 2,87; ( t.t.; j = 10,50; 3,90 Hz; 1H ); 2,54; ( patrný t.; J = 7,90 Hz; 2H )’, 2,29 - 2,16;
( m.J 6H ); 1,76 - 1,63; ( m.; 2H ).
- 103 Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C'3OH29N5°3C12S· 1,70 H2° :
Vypočteno : C 56,20; H 5,O9J N 10,92 %
Nalezeno : C 56,22; ffi4,75J N 10,88 %
Příklad 19
Příprava 4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2yl/-1-methylpiperidinu
Stupeň 19-A
Příprava 1-(3-me thoxyfenyl)-2-pyridin-4-y1-ethan-1,2-diolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 gj ( 5,80 mlj 44,0 mmolu); diisopropylaminu, ve 170,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno po kapkách, • ·
- 104 za stálého míchání, 17,70 ml} 2,5M roztoku n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 10,0 minut, byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 9,0 gj ( 40,0 mmolu)} 4-pyridylkarbinol-t-butyldimethylsilyletheru} ve 35,0 ml tetrahydrofuranu} a reakční směs byla poté vytemperována na teplotu minus 15,0°C.
Poté byla směs opět ochlazena na teplotu minus 78,0°C} a byl k ní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 5,50g} ( 4,90 ml} 40,0 mmolu)} 3-anisaldehydu ve 35,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu minus 20,0°C; a následně byla nalita do 300,0 ml nasyceného/vodného roztoku/hydrogenuhličitanu sodného.
Oddělená vodná vrstva byla extrahována 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a poté byly spojené organické vrstvy vysušeny se bezvodým síranem hořečnatým} zfiltrovány} a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledný produkt olejovité konzistence byl rozpuštěn ve 120,0 ml tetrahydrofuranu} a ku vzniklému roztoku bylo přidáno po kapkách 48,0 ml; 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu/ v tetrahydrofuranu. Po uplynutí 10,0 minut byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a výsledný produkt olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu} (97 : 3)} jako elučního činidla.
Bylo získáno 8,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě diastereoizomerických diolů; a ve formě látky pánovitého charakteru, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.
Stupeň 19-B
Příprava 1-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dionu • · • · · ·
- 105
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 11,80 gj ( 10,70 ml; 150,0 mmolu); methylsulfoxidu; ve 150,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno po kapkách, za stálého míchání; 23,70 gj ( 16,0 mi; 113,0 mmolu); anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Po uplynutí 10,0 minut, byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 8,50 g;(34,0 mmolu); 1-(3-raethoxyfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dioluJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19-A); v 60,0 ml dichlormethanu.
Po uplynutí dalších 10,0 minut, byl/ku reakční směsi přidáno po kapkách 21,30 gj ( 29,40 mi; 211,0 mmolu); triethylaminu; a tato reakční směs byla bezprostředně vytemperována na teplotu 0°C; a nalita do 300,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddálení byla vodná vrstva extrahována 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a poté byly spojené organické extrakty vysušeny s bezvodým síranem horečnatým; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Výsledný produkt olejovitě konzistence^ byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu;
( 1 : 3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( dionu); ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( 300 MHz; CDC^):
d.; 8,88; ( d.d.; J é 4,40 a 2,50 HzJ 2H ); 7,77; ( d.d.;
Stupeň 19-C • · · · ·
- 106 • φ • φ · • · φ φ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ
ΦΦΦ·· φ φφφφ φ • φ φ φφφ φφ * φφ φφ
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(3-methoxyf,eny 1)-4pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1 -karboxylové
Ve 20,0 ml kyseliny octové bylo postuphě rozpuštěno 1, 93g ( 8,0 mmolu); 1-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2dionu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně 19—B); 1,70 gj ( 8,0 mmolu); terc.-butylesteru kyseliny 4formylpiperidin-1-karboxylové; a 6,20 g; ( 80,0 mmolu); amonium acetátu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; a poté byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla směs nalita do 50,0 ml hydroxidu amonného a směsi leduj a následně byla extrahována 3 x se 125,0 ml ethylacetátu.
Spojené organické extrakty byly vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým; zfiltrovány; a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny. Výsledný produkt olejovíté konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,20 g žádaného, v nadpise uvedeného imidazolu, ve formě látky pěnovitého charakteru, která byla použita déle bez jakéhokoliv čištění.
Stupeň 19-D
Příprava 4-/5-(3-hydroxyfeny1)-4-pyridin-4-y1-1H-imida z ol-2-y1/·
1-me thylpiperidinu
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 250,0 mgj ( 0,58 mmolu); terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(3-methoxyfenyl)-4pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové; (získané^ rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19-C);
44 · · · 44 44
9 9· 9 9 9 9 9 9 9
9 4 · 9 · 9 9 9 99
99999 9 9 9·· · 4··· 4
4444 444
444444 44 · 9 9 9 9
107 v 7,0 ml tetrahydrofuranu; v atmosféře argonu; bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách; 1,70 mi; 1,0 M roztoku tetrabydro hlinitanu lithnéhoy tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.Poté, po vytemperování směsi na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno pomalu 3,0 ml vody; a poté 5,0 ml ethylacetátu.
Reakční směs byla poté filtrována za vakua přes papírový filtr, za účelem odstranění solí hliníku. Filtrát byl zředěn poté se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a extrahován 3 x se 50,0 ml ethylacetátu.
Oddělené organické vrstvy byly spojeny; promyty s 50,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem hořečnátým, byly zfiltrovány, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 150,0 mg pevného produktu, který byl rozpuštěn v 5,0 mi; 30%ního bromovodíku( hmotnostní poměry); v kyselině octové. Tato směs byla poté zahřívána při teplotě 1ΟΟ,Ο°Ο; po dobu 5,0 hodin. Po vytemperování na teplotu místnosti, byla zmíněná směs zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného; a vypufrována s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována 6 x s 50,0 ml ethylacetátu.
Oddělené organické extrakty byly spojeny, vysušeny se bezvodým síranem hořečnátým; zfiltrovány; a nakonec byly za sníženého tlaku zahuštěny.Zbytek byl mechanicky zpracovány vyjmut s ethylacetátem.
Bylo získáno 40,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ’η-ΝΜΡ ( 300 MHz*, CD^OD):
d.; 8,38; ( d.; j ?36,io hz; 2H ); 7,49; ( a.; j = 6,10 Hz;
2H ); 7,24; ( t.; j = 7,50 Hz; ih ); 6,91 - 6,79; ( m.; 3h ); 3,03; ( d.; j = 11,70 hz; 2Η ); 2,84; ( m.; j = 11,70; 4,0 Hz; ih ); 2,35} ( s.; 3h ); 2,21; ( d.t.; j = 11,70; 2,50 Hz;
2,08 - 1,85; ( m.; 4Η ).
• · • flfl fl fl flflfl • flflfl · • · ·
- 108 • fl flfl • flfl · • · · • flflfl fl · • flflfl flfl • · · • · fl • flflfl • flfl • fl ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G20H22N4°· 0)35 H2°* °’70 Et0Ac '
Vypočteno : Nalezeno :
C 68,06; H 7,09; N 13,92 % C 67,99; H 6,89; N 13,92 %
Příklad 20
Příprava 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl/· piperidinu
Roztok, připravený rozpuštěním terc.-butylesteru kyseliny 3-/5- (4-f luorf enyl)-4-pyridin-4-,y 1-1 H-imidazol-2-y l/-piperidin-1-karboxylové; ve 30,0 ml methanolu, byl probubláván za stálého míchání; po dobu 0,50 hodiny,plynným chlorovodíkem.
Reakční směs byla poté za sníženého tlaku odpařena; a bylo získáno 1,60 g^světle žlutě zbarveného produktu, ve formě látky pěnovitého charakteru.
Podíl 0,20 g výše zmíněné, pěnovité látky, byl .naředěn s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného;
·· 00 · · · ·« 00 • 0 0 · 000 0000
000 0000 00 00
000 00 0 0000 0 00·0 0
0000 000 000000 00 0 00 00
- 109 a vzniklý roztok byl extrahován;3 x a 50,0 ml směsi 1%ního methanolu v dichlormethanu. Oddělené organické extrakty byly spojeny; a vysušeny s bezvodým síranem sodným. Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována; a vyjmuta s diethyletherem.
Bylo získáno 92,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání : 252,0 - 254,0°C 1H-NMR (CD30D ):
d.; 8,79; ( d.; J = 6,80 Hz; 2H ); 8,17; ( d.; J = 6,80 Hz;
2H ); 7,72 - 7,62; ( m.J 2H ); 7,35; ( t.j J = 8,50 Hz; 2H ); 3,85 - 3,42; (m.; 4H ); 3,25 - 3,12; ( m.; 1H ); 2,42- 2,30;
( m.; 1H ); 2,24 - 1,90; ( m.; 3H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
ClgHlgNF. 0,25 H20. 0,15 Et2O :
Vypočteno : C 66,65; H 6,26; N 16,58 %
Nalezeno : C 69,56; H 6,O2‘ř N 16,58 %
Příklad 21
Příprava 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl/<
1- methylpiperidinu
Strukturní vzorec výše, v nadpise uvedené sloučeniny, reprodukován na další straně.
4
- 110
444 44 4 44«4 4 «4« 4 4 4
Me
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg* terc.butylesteru kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-IH-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové; ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání 1,14 mlj ( 1,14 mmolu); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu’, a vzniklá reakční směs.byla zahřívána za refluxu pod zpětným chla- , dicem, po dobu 6,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs smíchána se 2,0 ml vody; byla zředěna s 25,0 ml ethylacetátu', a zfiltrována. Filtráty byly promyty s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu z
sodníhoj a po oddělení byla vodná vrstva extrahována,2 x se 30,0 ml dichlormethanu. Organické vrstvy byly spojeny; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Výsledný zbytek byl překrystalizován z diethyletheru.
Bylo získáno 60,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bělavě zbarvené látky; práškovítého· charakteru.
Teplota tání : 195,0 - 197,0°C 1 H-NMR ( CL-jOD ):
• 4
444
- 111
44 • 4 4
4 •44 4 4 4
4
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
0,15 H20 :
Vypočteno : C 70,84; H 6,33; N 16,52 %
Nalezeno : C 70,93; H 6,49; N. 16,15 %
Příklad 22
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imida zol-2-yl/1,4-dimethylpiperidinu
Stupeň 22-A
Příprava ethylesteru kyseliny N-tero.-butoxykarbonylisonipekotinové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g; ( 31,80 mmolu); ethylaesteru kyseliny isonipekotrvé; v 50,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno za stálého míchání 6,94 gj ( 31,80 mmolu); di-terc. butyldikarbona tu.
- 112 • 4 4 44 44
4 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4
44444 4 4444 4
4 4 4 4 4 • 4 4 44 44
4444 44
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté byla naředěna se 300,0 ml ethylacetátu; a následně byla promyta se 200,0 ml; I0%ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného.
Oddělené organické fáze byly vysušeny se bezvodým síranem sodným; a poté byly za sníženého tlaku odpařeny.
Bylo získáno 9,09 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence. 1H-NMR (CDCl-j):
d.; 4,13; ( k.; j = 7,10 hz; 2Η ); 4,os - 3,95; ( m.; 2Η );
2,90 - 2,75; ( m.; 2H ); 2,48 - 2,35J ( m.J 1H )* 1,95 - 1,70;
( m.; 2Η ); 1,52 ; ( s.; 9Η ); 1,25; ( t.; j = 7,10 hz; 3h ).
Stupeň 22-B
Příprava ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonyl-4-methy1isonipekotinové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,02 gj ( 20,0 mmolu); diisopropylaminuj v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno za stálého míchání 8,68 mlj ( 21,70 mmolu); 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu.
Ku vzniklé reakční směs bylo poté přidáno po kapkách 4,50 g) ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonylisopekotinovéj (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-A)J a poté ještě 2,37 gj ( 16,70 mmolu); methyljodidu; a tato reakční směs byla následně vytemperována na teplotu místnosti.
Poté byla směs zředěna s 500,0 ml ethylacetátu; a promyta 1 x se 200,0 ml vodyj dále^OOjO mlj 1O%ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného;^ solankou. Poté byla směs vysušena s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byla odpařena.
- 113 ·· ♦· 44 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44444 44444
4 4 4 4
4444 44 44 ·
4 4
4
444 4
4
4
Bylo získáno 4,76 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistenee. 1H-NMR ( CDCl^):
d.; 4,13; ( k.; J = 7,10 Hz; 2H ); 3,85 - 3,65; (m.; 2H );
3,05 - 2,88; ( m.J 2H ); 2,10 - 1,95; ( m.; 1H ); 1,50 - 1,10;
( m.J 19H ).
Stupen 22-C
Příprava N-terc.-butoxykarbony1-4-methylisopekotinové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,73 gj ( 17,40 mmolu); ethylesteru kyseliny N-terc.-butoxykarbonyl-4-methylisopekotinové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-B); v 50,0 ml tetrahydrofuranu; a 50,0 ml ethanolu; bylo přidáno za stálého míchání 50,0 mi; 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného;.a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, přes noc.
Poté byla reakční směs zředěna se 600,0 mlj 10%ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného; a 5,0 ml koncentrované kyseliny sírové; a směs byla poté extrahována^ x se 250,0 ml eihjílacetátu.
Oddělené organické fáze byly spojenjjjpromyty s 500,0 ml vody; a solanky; a po vysušení s bezvodým síršnam sodným byly za sníženého tlaku odpařeny. Výsledný zbytek byl mechanicky zpracována vyjmut směsí diethyletheru a hexanů, a následně byl zfiltrován.
Bylo získáno 1,12 gjoranžově zbarveného, pevného produktu. Filtráty byly odpařeny, a bylo získáno 2,17 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.
*0 00 » 0« 00
0·· ··· 0 0 0 0 • · 0 0 000 0 000 • 000 00 0 0000 0 ··· 0 0
0000 0C0
0000 00 00 0 00 00
- 114 1H-NMR (CDC13):
d.; 3,85 - 3,65; ( m.; 2H ); 3,05 - 2,88; ( m.; 2H ); 2,10 1,95; ( m.; 2H )* 1,50 - 1,30; ( m.; 3H ); 1,45J ( s.J 9H ); 1,27; ( s.;, 3H ).
Stupeň 22-D
Příprava N-terc.-butoxykarbony1-4-methyl-4-piperidin-4-methoxy N-me thylkarboxamidu
Ku roztoku, připravenému smícháním 1,1 2 gj (4,60 mmolu); kyseliny N-terc.-butoxykarbonyl-4-methyl-4-piperidinkarboxylovéj ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-C); s 15,0 ml dichlormethanu; bylo přidáno za stálého míchá ní 0,60 gj (5,0 mmolu); thionylchloridu; a 0,10 ml pyridinu} a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena, a výsl§ťný zbytek byl vyjmut do 20,0 ml dichlormethanu; a poté přidán za stálého míchání ku suspenzi 0,49 gj (5,0 mmolu); N,0dimethylhydroxylaminu. Poté byl ku reakční směsi přidán triethylamin; ( 0,49 gj 10,10 mmolu); a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté byla naředěna se .100,0 ml dichlormethanu; promyta s 50,0 ml; vodného roztoku 1O%ního hydrogensíranu draselného; a vysušení s bezvodým síranem sočným, byla za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,05 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené látky,, olejovité konzistence, která byla použita v dalším Stupni 22-E; bez jakéhokoliv dalšího čištění.
• fl ·· flfl · flfl flfl flflflfl flflfl flflflfl ··· flflflfl flfl flfl • flflfl flfl · flflflfl · flflfl · · • fl·»· flflfl • flflfl flfl flfl · flfl flfl
115
Stupeň 22-E
Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-4-methyl-4-piperidinkarboxaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,31 gj ( 1,10 mmolu); N-terc.-but oxy karbony 1-4-me thy 1-4-piperidin-N-raethoxy-N-me thy 1karboxamidu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popraného Stupně 22-D); v 5,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno za stálého míchání 1,10 mi;( 1,10 mmolu); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného; v tetrahydrofuranu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 0,50 ml vody; a poté 50,0 ml ethylacetátu. Směs byla poté zfiltrována, a filtráty byly promyty s 50,0 mi; 10,0%ního vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Oddělené organické vrstvy byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Bylo získáno 0,15 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovíté konzistence.
]H-NMR ( CDCl^):
d.; 3,70 - 3,50; ( m.; 2H ); 3,20 - 3,oo; ( m.; 2H ); 2,95 2,80; ( m.; 2H )J 1,45 - 1,20; ( m.; 3H ); 1,41J ( s.J 9H ); i,04; ( s.; 3H ).
Stupeň 22-E
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl/-4-methylpiperidin-1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,65 gj ( 2,0 mmolu); 1 - (4-f luorf enyl )-2-hydroxy-2-p.yridin-4-yl-e thanon-terc. -butyl·· ·* • · « • ·· ··« * « • · 9 ·· ···* ··· · · • · ·· · • 9 · • · · · • · ···· ·
116 dimethylsilyletheru} v 10,0 ml kyseliny octové; bylo přidáno za stálého míchání 0,50 g* ( 2,20 mmolu)} N-terc.-butoxykarbonyl-4-methyl-4-piperidinkarboxaldehydu} ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-E)} 1,54 g} ( 20,0 mmolu)} amoniumacetátu} a 0,73 g} ( 4,0 mmolu)} octanu mědnatého. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla směs nalita do 200,0 ml; ledem vychlazeného, 30%ního vodného roztoku hydroxidu amonného} a po půlhodinovém míchání byly organická a vodná fáze odděleny; a vodná fáze byla extrahována 2 x se 200,0 ml ethylacetátu.
Organické vrstvy byly spojeny; promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly za sníženého tlaku odpařeny. Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém,' za použití směsi 2%ního methanolu : dichlormethanu, jako elučního činidla.
Frakce, obsahující produkt, byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Bylo získáno 0,12 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání : 157,0 - 160,O°C 1H-NMR ( CL^OD ):
Stupeň 22-G
Příprava 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl/1,4-dimethylpiperidinu
- 117
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 60,0 mg; ( 0,14 mmolu); terc.-butylesteru kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y11H-imidazol-2-yl/-4-methylpiperidin-1-karboxylové; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22-F); ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání;0,56 mlj
0,56 mmolu); 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného .
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodinj a po ochlazení byla zředěna s 20,0 ml ethylacetátu; a smícháfta s 0,50 ml vody. Vzniklá suspenze byla zfiltrována; a filtráty byly promyty s 20,0 ml vody; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledný pevný produkt byl mechanicky zpracován/^vyjmut s diethyletherem,’ a zfiltrován.
Bylo získáno 20,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání : 227,0 - 229,0°C 1H-NMR (CD30D ):
d.; 8,39; ( d.; j = 6,10 hz; 2H ); 7,50 - 7,40;( m.; 4H );7,18; (t.; j = 8,80 Hz; 2H ); 2,75 - 2,62; ( m.; 2H ); 2,46 - 2,30;
( m.; 5H ); 2,26; ( s.; 3H ); 1,90 - 1,75; (m.; 2H ); 1,36;
(s.; 3h ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H23N4F· °’45 H2°· 0,10 Et2° :
Vypočteno : C 70,24* Η 6,86; N 15,31 %
Nalezeno : C 70,14; H 6,49J N 15,17 %
9 · • · • 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9 999
999 99 9 9999 9 999 9 9 • 9999 999
999999 99 9 99 99
- 118
Příklad 23
Příprava 4-benzy 1-4.-/(4-fluorfenyl )-5-pyridin-4-y 1-1 H-imidazol·
2-yl/-piperidinu
Roztok, připravený rozpuštěním terc.-butylesteru kyseliny 4-benzy 1-4-/( 4-f luorf enyl )-5-pyridin-4-yl-1'H-imidazol-2-yl/piperidim-1-karboxylové\ v 10,0 ml ethylacetátu} a 2,0 ml methanolu} byl za stálého míchání probubláván po dobu 1,25 hodiny plynným chlorovodíkem.
Poté byl roztok za sníženého tlaku odpařen} a výsledný zbytek byl vyjmut do 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného} a 30,0 ml ethylacetátu. Oddělená vodná vrstva byla extrahována s 30,0 ml ethylacetátu} a spojené organické vrstvy byly promyty se solankou,, poté byly vysušeny s bezvodým síranem sodným, a následně byly za sníženého tlaku odpařeny.
Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém} za použití směsi} 5%ního methanolu : chloroformu','fnasycenéhóisamnniákam})jako elučního činidla. Čisté frakce byly odpařeny ( po shromáždění)}a výsledný zbytek byl odpařen ze směsi dichlormethanu a hexanů.
Bylo získáno 75,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bŠlavě zbarvení látky, pěnovitého charakteru.
• · • · • · • · · · · ·
- 119 1H-NMR ( CDCl^):
d.J 8,38; (d.j J = 5,60 Hz; 2H ); 7,45 - 7,30; (m.; 4H ); 7,24 - 7,10; ( m.; 6H ); 6,80 - 6,70; ( m.; 2H ); 3,05 - 2,95J (m.J 4H ); 2,72 - 2,60; ( m,; 2H ); 2,50-2,35? ( m.; 2H ); 1,85 1,72; ( m.; 2H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N4F* °>65 H20. 0,25 hexany ::
Vypočteno : Nalezeno :
C 74,10; H 6,74; N 12,57 % C 74,05; H 6,52*, N. 12,4S %
Příklad 24
Příprava 2-amino-1- £ 5-/4-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H - imidazol-2-yl/-piperidin-1-ylT- ethanonu.dihydrochloridu
NH2
Cl • · · · ··· ·· · · ···· ··· ···· ·· · · ··· · · · · • ··· · · · ···· · ··· · · • ···♦ ··· ···· ·· ·· · 99 99
- 120 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg; (0,54 mmolu); 4-(5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2yl/-piperidinu; v 1,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání 113,0 mg; ( 0,59 mmolu); N-(terč.-butoxykarbonyl )-glycinu;ú.V 13;0; mg; ,.í 0,59 mmolu); 1 -ethyl-3-(3-dimethylamino-prop,yl)-karbodiimidu.hydrochloridu; a 80,0 mg; (0,59 mmolu); 1-hydroxybenzotriazol.hydrátu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs nalita do 125,0 mi; nasyceného, vodné ho roztoku, hydrogenuhličitanu sodného,* a následně byla extrahována 3 x se 100,0 ml ethylacetátu. Oddělené organické vrstvy byly spojeny; promyty se 100,0 ml solanky; a po vysušení se bezvodým síranem horečnatým, byly zfiltrovány*, a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Výsledný zbytek byl chromatografován na slikagelu; zapoužití směsi; dichlormethan : methanol; ( 97 : 3)J jako elučního činidla. Výsledný produkt pánovitého charakteru, byl rozpuštěn ve 25,0 ml ethylacetátu; a vzniklý roztok byl po ochlazení na teplotu 0?C,’ probubláván po dobu 30,0 minut plynným chlorovodíkem.
Z roztoku se vysrážel produkt ve formě dihydrochloridu, který byl odfiltrován.
Bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 208,0 - 214,0°C 1H-NMR ( 300 MHz; CD3OD ):
d.; 8,81; ( a.; j = 6,so Hz; 2h ); 8,13; ( d.; j = 6,so Hz;
2H ); 7,85; ( d.; j = 1,90 Hz; ih ); 7,74; ( d.; j = 8,30 hz; ih ); 7,51; ( d.d.; j = 8,30; 1,90 Hz; ih ); 4,68;( a.; j =
10,90 Hz; 1Η ); 4,14 - 3,98; ( m.; 3Η ); 3,50 - 3,30; ( m.;
2H );. 3,01 - 2,88; ( m.; 2H ); 2,30 - 1,88; ( m.; 4H ,).
- 121 • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· ··
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H21N5OC12. 2HC1. 2,55 H2O. 0,25 EtOAc :
Vypočteno : Nalezeno :
C 46,26; H 5,31; N 12,26 % C 46,25; H 5,00; N 12,27 %
Příklad
Příprava 3-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-ylZ
1-acetylpiperidinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,30 g* ( 0,76 mmolu);
3-/5-(4-fluorfeny1)-4-pyridin-4-y1-1H-imidaz ol-2-yl/-piperidinu. dihydrochloridu; v 5,0 ml tetrahydrofuranu’, bylo přidáno za stálého míchání 0,33 gj ( 3,30 mmolu); triethylaminu; a 0,.18 g‘, ( 2,30 mmolu); acetylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny*, a poté, co byla naředěna s 50,0 ml vodného,
10%ního roztoku, hydrogensíranu draselného, byla extrahována 2x3 50,0 ml ethylacetátu. Oddělené organické fáze byly spojeny, promyty se.solankou, a po vysušení s bezvodým síranem sodným,
- 122
byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledný zbytek byl chromatograf o^Sá oxidu křemičitém,’ za použití směsí; 3%ní methanol : dichlormethan, jako elučního činidla, čisté frakce byly spojeny; a za sníženého tlaku byly odpařeny. Výsllný film byl odpařen ze směsi dichlormethanu a hexanů.
Bylo získáno 0,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
0,75 H^O. 0,25 hexany
Vypočteno : C 67,65; a 6,56;
Nalezeno i C 67,72J H 6,30;
N 14,02 N. 13,91 °h %
Příklad 26
Příprava 4-/1-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluormethylfenyl)1H-imidazol-2-yl/-piperidinu
N-H
- 123 Stupeň 26-A
Příprava 1 -pyridin-4-y 1-2- (3-trifluorme thy lf enyl )-e thanonu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 20,10 gj (0,131 molu);
4,4-( dimethyloxymethyl)-pyridinu; ( Sheldrake Synth.Commun.;
23; 1967;/1993/); v tetrahydrofuranu; a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo přidáno v atmosféře argonu; a za stálého míchání; 55,10 mi;( 0,139 molu); 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech tak, že přidávání probíhalo po kapkách. Poté byla vzniklá reakční směs ponechána 10,0 minut v klidu; a poté byl k ní přidán p& kapkách 3-trifluormethylbenzylehlorid; ( 26,0 gj 0,134 molu).
Tato reakční směs byla poté míchána 20,0 minut při teplotě minus 78,0°C; poté byla naředěna s 500,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného*, a extrahována 3 x s 250,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty se solankou; vysušeny s bezvodým síranem sodným; a následně byly ze sníženého tlaku odpařeny;
Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 80,0 mlj S6%ní kyseliny mravenčí;\^vzniklý roztok byl naředěn s 20,0 ml vody, a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a těkavé složky byly za sníženého tlaku odstraněny.
Výsledný, hnědě zbarvený produkt, olejovitě konzistence, byl okyselen vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 7,0; a poté s nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného na pH 10,0; θ následně byl extrahován 3 x s 200,0 ml ethylacetátu. Oddělené organické fáze byly spojeny, tysušeny s bezvodým síranem sodným; a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Výsledný zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití gradientově eluce, se směsí 20%ní až 65%ní směsi ethylacetátu a hexanu. Čisté frakce byly spojeny.
Bylo získáno 24,43 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovitě konzistence.
• 4
- 124
44 444 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
444 4 4 44444
4 4 4 4 •444 44 44 4 (CDC13):
d.J 8,44; ( d.d.; J = 4,40 Hz; 1,70 Hz; 2H ); 7,78; ( d.d.; J = 4,40 Hz; 1,70 Hz; 2H ); 7,58 - 7,42; ( m.; 4H ); 4,36;
( a.; 2H ).
Stupen 26-B
Příprava 1-( pyridin-4-yl)-2-/3-(trifluormethyl)-fenyl/-ethan1,2-dion-2-oximu
Ku roztoku, připrevenému rozpuštěním 24,43 gj ( 92,0 mmolu); 1-(pyridin-4-yl)-2-/3-(trifluormethyl)-fenylethanonu;
( zíakaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26—A); ve směsi 80,0 ml kyseliny octové; a 8,0 ml vody; a vychlazenému na teplotu 0°C; bylo přidáno za stálého míchání 9,53 g; ( 138,0 mmolu); dusitanu sodného, ve formě roztoku, připravenému v 8,0 ml vody. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0°C po dobu 10,0 minut.
Vzniklá sraženina, byla izolována filtrací za vakua; a by la promyta s 50,0 ml vody; 3 poté vysušena za vakua.
Bylo získáno 24,43 gj ( 90,0%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky ^-NMH :
Spektry nukleární magnetické rezonance byla prokázána směs izomerů oximu. Singlet ,,d; 4,36; produktu, ze Stupni 1; už nebyl přítomen.
- 125 ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · · • · · · ···· · · ··
Stupeň 26-C
Příprava 4-/ 1-propyl-5-pyridin-4-y1-4-(3-trifluormethylfenyl )1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové kyseliny benzylesteru
Ku Roztoku, připravenému rozpuštěním 24,43 gj (83,0 mmolu);
1-(pyridin-3-yl )-2-/3-(trif luorme thyl )-f eny l/-e than-1,2-dionoximuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsanéhu Stupně 26-S); a 26,70 gj ( 108,0 mmolu); 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxaldehydu; ( Amici se sp.J Eur.J.Med.Chem.,26;
625 - 631J /1991/); ve 300,0 ml kyseliny octové, bylo za stálého míchání přidáno po kapkách; při teplotě místnosti; 73,60 g;
( 1,24 molu); propylaminu.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin; poté byla ochlazena na teplotu místnosti; a po zalkalizování na pH 8,0; s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného s ledem, byla extrahována 3 x se 500,0 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty se solankou, a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 ml methanolu; a zpracován poté 3 x se 150,0 ml roztoku chloridu titanitéhoj ( 1Ο-2Ο%ηί roztok( hmotnodlzC poměry); ve 20-30%ní kyselině chlorovodíkové); a následně míchán po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs alkalizována na pH 10,0 pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného;® poté byla extrahována 4 x se 300,0 ml ethylacetátu.
Organické vrstvy byly spojeny; promyty se solankou; a po vysušení s bezvodým síraneiyi sodným byl§ za sníženého tlaku odpařeny. Zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití gradientově eluce^ se směsí 30%-60% ethylacetátu i hexanu. Byl získán žlutě zbarvená produkt, olejovité konzistence, který byl přechromátografován na oxidu křemičitém, gradientovou elucí , za použití směsi 25% - 50% ethylacetátu : hexanu.
Bylo získáno 10,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
·· ♦* ·* · 00 0» • 000 000 0000 • * 0 0 000 0 000 • 00000 000000 0000 0 • 0000 000 0000 00 00 « 00 ·0
126 1H-NMR (CDC13):
a.; 8,71; ( a.a.; j - 4,40 Hz; 1,60 Hz; 2h ); 7,74; ( 3.; ih);
7,44 - 7,24; ( m.; ioh;): 5,16; ( 3.; 2H ); 4,41; - 4,3o;(m.;
2H ); 3,78; ( a.a.; j = 7,90 hz; 7,70 hz; 2h ); 3,04 - 2,93;
( m.; 2H ); 2,87; ( a.a.a.a.; j = 11,10 Hz; 11,10 Hz; 3,80 hz;
3,80 Hz; 1H ); 2,10 - 2,.05; ( m.; 2H ); 1,93 - 1,90; ( m.J 2Η ); 1,57 - 1,47; ( m.; 2H ); o,8o; ( t.; j = 7,50 Hz; 3h ).
Stupeň 26-D.
Příprava 4-/ 1-propyl-5-pyridin-4-y1-4-(3-trifluormethylfenyl)1H-imidazol-2-yl/-piperidinu
Suspenze, připravená smícháním 4,30 g* ( 7,80 mmolu); benzylesteru kyseliny 4-/1-propyl-5-pyridin-4-y1-4-(3-trifluorme thylf enyl )-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1 -karboxylovéj (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26-0; se 70,0 mi; 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla zahřívána při teplotě 60,0°C po dobu 3,0 hodiR^yÉyla pohlazena na teplotu místnosti; a promyta 2 x se 50,0 ml etheru.
Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy zlikvidovány; a vodná vrstva byla zalkalizována na pH 10,0 pomocí vědného roztoku hydroxidu sodného; a poté byla extrahována 3x se 100,0 ml dichlormethanu; a se 100,0 ml ethylacetátu.
Spojené organické vťstvy byly vysušeny s bezvodým síranem sodným; a poté byly za sníženého tlaku zahuštěny. Výsledný zbytek byl chromatografován přes oxid křemičitý; za použití gradientově eluce/se směsí dichlormethan : methanol : hydroxid amonný; ( 95 : 5 : 0,5 až 90 : 10 : 1,0 ).
Byl získán bélavě zbarvený produkt pěnovitého charkateru, který byl překrystalizován z 25%ního ethylacetátu v hexanech;
• · • 4 4 4
4 4
444
4
4444 44
- 127 • 4 44
4 4 4
4 4 4
4444 4
4 4
44 θ byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.
1H-NMR ( CDC13):
d.; 8,70; ( d.d.; j = 4,40 Hz; 1,50 hz; zh ); 7,77; ( s.; ih);
7,44 - 7,.38; ( m.; 2H ); 7,29 - 7,23$ ( m.; 3H ); 3,78;( d.d.;
J = 8,.10 Hz; 7,60 HzJ2H ); 3,30 - 3,26;( m.; 2H ); 2,89 - 2,73J ( m.;. 3H );-2,01 - 1,88; ( m.; 4H ); 1,51; ( sextet; J = 7,60 Hz ); 0,80; ( t.; j = 7,60 hz; 3h ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C23H25F3N4. 0,35 H20;
Vypočteno : C 65,65; H 6,16; N 13,31 %
Nalezeno :: G 65,61; H 6,08; N 13,42 %
Příklad 27
Příprava (S)-4-/5-(2-(1-fenylethylamino)-pyridin-4-y1)-1-methyl
4-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/-piperidinu
NH • ··
- 128 Stupeň 27-A
Příprava 2-(2-fluorpyridin-4-yl)-1-(3-trifluorme thylfenyl)ethanonu
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 17,69 mlj ( 0,135 molu)J diisopropylaminu, ve 200,0 ml tetrahydrofuranuj, a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; bylo Ví atmosféře argonu přidáno 54,0 ml (0,135 molu); 2,M roztoku nbutyllithia v hexanuj následované po uplynutí 5,0 minut přidáním roztoku, připraveno rozpuštěním 10,0 gj ( 0,090 molu); 2fluor-4-qiethylpytičinu; ( Lancaster Synthesis Inc.J)J ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 78,0°CJ po dobu 15,0 minutJ bylo k ní přidáno 23,08 gj ( 0,099 molu); N-methoxy-N-methy1-3-trifluormethylbenzamiduj ve formě roztoku 10,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla směs míchá na po dobu 5,0 minut, poté vytemperována na teplotu 0°C; a následně byla nalita do 400,0 ml vodyj a 400,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení vodné a organické vrstvy, byla vodná fáze promyta s 200,0 ml ethylacetátu.
Ethylacetátové extrakty byly spojeny; vysušeny s bezvodým sísanem sodným; zfiltrovány; a poté zahuštěny na produkt olejovité konzistence, který byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 20%ního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 21,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučenihy. 1H-NMR ( 300 MHz; CDC13):
d.; 8,25; ( ih; s. ); 8,20; ( ih; d.; j = 5,10 hz; ); s,is;
( ih; d.j j = 9,30 Hz ); 7,88; ( ih; d.; j = 7,so Hz ); 7,67; (ih; t.; j = 7,80 Hz ); 7,09; ( ih; d.; j = 5,10 hz ); 6,86;
( ih; s.; ); 4,37; ( 2h; 3. ).
• · · • · · · «
- 129 Stupeň 27-B
Příprava 1-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-(3-trifluorme thylfenyl)e than-1, 2-di on-1 -oximu
Ku směsi, připravené smícháním 10,80 gj ( 0,038 molu);
2-(2-fluorpyridin-4-y1)-1-(3-trifluorme thylfeny1)-ethanonu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-A); se 200,0 ml ethanolu; a vychlazené na teplotu minus 10,0°C; bylo přidáno v atmosféře argonu 5,0 mi; ( 0,042 molu ); terč.-butylnitrituj následované přidáním; ( po kapkách, při teplotě nižší než minus 5,0°C); 12-,-20/ml roztoku; ( 2,5M) (0,031 molu); chlorovodíku v ethanolu.
Poté, co byla tato operace dokončena, byla reakční směs během 2,0 hodin vytemperována na teplotu místnosti; a poté byla za vakua zahuštěna; zředěna se 100,0 ml vody; a následně zalkalizována 200,0 ml nasyceného/ vodného roztokujhydrogenuhličitanu sodného.
Poté byla reakční směs extrahována 1 x se 600 mi; 2 x 300,0 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty s 300,0 ml vody; a poté se 300,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly zfiltrovány; a zahuštěny.
Bylo získáno 11,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
1H-NMR ( 300 MHz; CDC13):
d.; s,3i; ( ih; d.; j = 5,30 Hz); 8,24; ( ih; d.; j = 7,80 Hz);
7,92; ( ih; d.; j = 8,10 HZ ); 7,71; ( ih; t.; j = 7,80 Hz );
7,40; ( ih; d.; j = 5,10 Hz ); 7,23; ( ih; s. ).
Stupen
27-C
- 130
; · · · , • .... . ... • · . • ··
Příprava benzylesteru kyaeliny 4-/1-hydroxy-5-(2-fluorpyridin4-yl)-4-(3-fluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové
Ku směsi, připravené smícháním 11,40 g* ( 0,037 molu);
1-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-ethan-1,2dion-1-oximu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-B); a 9,93 gj ( 0,040 molu); N-benzyloxykarbonylpiperidin^-4-karboxaldehydu; ( Amici se sp.; Eur.J.Med.Chem.;
26; 625 - 631J /1991/); s 250,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno 56,29 g; ( 0,730 molu); amoniumacetátu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 75,O°C po dobu 1,0 hodiny; a po ochlazení byla zahuštěna za účelem odstranění většiny kyseliny octové. Zbytek byl nalit do 100,0 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amohného;v^00,0 g leduj a 800,0 ml dichlormethanu; a pH této směsi bylo upraveno pomcí hydroxidu amonného., na pH 8,0.
Po odstranění vrstvy dichlormethanu, byla vodná vrstva promyta 2 x se 300,0 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly poté promyty se 300,0 ml vody; a se 300,Θ ml solanky, a po vysušení s bezvodým síranem sodným byly zfiltroványj a zahuštěny.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita v dalším Stupni 27-D; bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň 27-D
Příprava benzylesteru kyseliny 5-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4( 3-trifluorme thylfenyl)-1H-imidazol-2-yl)-piperidin-1-karbo xylové • · • · · • · ·· · • · · · • · 4 ·· ··
- 131 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním benzylesteru kyseliny 4-/1 -hydroxy-5- (2-£luorpyridin-4-y 1) -4- (3-trif luorme thylfenyl)-1H-imidazol-2-yl)-piperidin-kyrboxylové,‘ získaného v surové formě v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-CJ ve 400,0 ml methanoluj bylo přidáno pomalu, za stálého míchání; a při teplotě 0°C; 150,0 ml (0,174 moSS^^^hloridu titanitého;
( 15% ní roztok j( hmotnostní poměry)|ve 20 až 30%ni kyselině chlorovodíkové).
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Po dokončení této operace byla reakční směs zahuštěna za účelem odstranění methanolu; a poté byla smíchána se 750,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 1500,0 ml ethylacetátu.
Poté, co byla směs míchána po dobu 4,0 hodin; byla organická vrstva odstraněna; a vodná fáze byla promyta 2 x se 750,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty se 750,0 ml vodyj poté se 750,0 ml solanky; a po vysušení s bezvodým sírane^ sodným byly zahuštěny na produkt olejovité konzistence, který byl rozpuštěn v 10,0 ml ethylacetátu; a chromátografován na oxidu křemičitém, ze použití směsi 40'Sního ethylacetátu v hexanu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 14,50 gj ( výtěžnost 76% z oximu); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,(po zahuštění příslušných frakcí), ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charkateru.
1H-NMR ( 300 MHz; CD^OD ) :
d.; 8,07; (ih; d.·, j = 5,10 Hz ); 7,76; ( ih; s.; ); 7,70;
( ih; t.; j = 7,30 Hz ); 7,68; ( ih; d.; j = 7,60 hz ); 7,63;
( ih; d.; j = 7,30 Hz; ); 7,38; ( 5h; m. ); 7,26; ( ih; d.;
J = 4,50 Hz ); 7,09; ( 1HJ a. )J 5,14’, ( 2Η; a. ); 4,29; (2H; d.; j = 13,40 Hz ); 3,06; ( 3h; m. ); 2,04; ( 2h; d.; j - 12,90 hz ); 1,87; ( 2H; ra. ).
- 132 • · 4 • ··<
Příklad 27-E
Příprava benzyleateru kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-1me thy1-4-(3-trifluorme thylfenyl)-1H-imida zol-2-yl/-piperidin1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému smícháním 13,10 gj ( 0,025 mmolu)} benzyleateru kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-.yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové} ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-D)} se 130,0 ml toluenuj.bylo přidáno za stálého míchání 13,10 mlj N,N-dimethylformamiáu^aavzniÍík reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu, při teplotě 120,^0} po dobu 28,0 hodin.
Poté, co byla reakční am^a ochlazena; a za vakua zahuštěna; byla nalita do 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného} s tato směs byla extrahována s 1,0 litrem} 2 x 300,0 mlj ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty se 300,0 ml vody; a 300,0 ml solanky} a po vysušení s bezvodým síranem sodným, byly za vakua zahuštěny na produkt olejovité konzistence, který, po rozpuštění v 5,0 ml dichlormethanu, byl chromatografován na oxidu křemičitém, za použití směsi 2&ního acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Poté byly frakce obsahující produkt, zahuštěny.
Byly získány 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
'h-NMR ( 300 MHz} CL3OD ):
d.; 8 ,27} ( 1H} d.; J = 5,10 Hz )} 7,65} ( IH} a . ); 7 ,51
m. )} 7,45} ( 1H; d.; J = 7,80 Hz )} 7,38} ( 5HJ m. )} 7, 25}
( ih; d.; j = 5,10 Hz )} 7,09} ( ih; s. )} 5,15} ( 2H} s. );
4,31} ( 2HJ d.; j = 13,20 Hz ); 3,31;( 3h; a·)*, 3,19} ( ih;
m. ); 3,06} (2H; š.s. ); 1,97} ( 4H; m. ).
- 133
Dodatečnou elucí výše zmíněného chromatografického sloupce se směsí I0%ního acetonu v dichlormethanuj bylo získáno 6,84 gj ( výtěžnost 51%); benzylesteru kyseliny 4-/4-(2f luorpyridin,-4-yl)-1 -me thyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové.
1H-NMR ( 300 MHzJ CD^OD ):
d.; 7,97;. ( ih; s. ); 7,92; ( ih; d.; j = 5,60 hz ); 7,86;
( ih;. d.; j = 7,60 Hz ); 7,76; ( ίη; t.; j = 7,60 hz ); 7,66; (ih; d.; j = 7,60 Hz ); 7,28; ( 511; m. ); 7,11; ( ih; d.; j =
5,40 Hz ); 6,98; ( ih; s. ); 5,15; ( 2h; s. ); 4,29; ( 2h; a.; j = 13,40 Hz ); 3,47; ( 3h; s. ); 3,17; ( 3h; m. ); 1,97; (4h;
m. ).
Stupeň 27-F
Příprava benzylesteru kyseliny (S)-4-/5-(2-(1-fenylethylamino)pyridin-4-yl)-1-methy1-4-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol2-yl/-piperidin-1-karboxylové
Směs, připravená smícháním 1,0 g; ( 0,0019 molu); benzylesteru kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluorme thylfenyl)-1H-imidazol-2-yl)-piperidin-1-karboxylové; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-E); a 2,39 mlj (0,019 molu); S-(-)-(a)-methylbenzylaminuj (99%ní); byla zahřívána v t^amosfeře argonu^ při teplotě 150,0°C/po dobu 19,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena; a chromatografována na 200,0 g oxidu křemičitého; za použití směsi 10%ního acetonu v dichlormethanu; jako elučního činidla.
·· ·« • · · ·
- 134 .· · · · • · · · · · • · I »· ··
Bylo získáno 0,82 g žádaného benzylesteru kyseliny (S)4-/5-/2-(1-fenyle thylamino)-pyridin-4-y1/-1-me thyl-4-(3-trifluorme thylfenyl) -1 H-imidazol?-2-y l/-piperidin-1 -karboxylové · 1H-NMR (300 MHz*, CD-jQD ):
d.; 7,99; ( ih; d.; j = 5,90 hz ); 7,66; ( ih; a. ); 7,49;
(ih; a.; j = 7,80 Hz ); 7,46; (ih; a.; j = 9,30 hz ); 7,28;
( 1 ih; m. )_; 6,44; ( ih; d.; j = 6,60 hz ); 6,32; ( ih; s. ); 5,14; ( 2h; s. ); 4,80; ( ih; k.; j = 6,80 Hz ); 4,29; ( 2h; d.; j = 13,40 Hz ); 3,3s; ( 3h; s. ); 3,is; ( 2h; a.; j = 13,20 Hz ); 3,03; ( 3h; m. ); 1,95; ( 4h; m. ); 1,48; ( 3h; d.; j =
6,80 Hz ).
Stupeň 27-G
Příprava (S)-4-/5-(2-(1-fe nyle thylamino)-pyri din-4-y1)-1-me thyl4-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/-piperidinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 gj ( 0,0016 molu); benzylesteru kyseliny (S)-4-/5-/2-(1-fenylethylamino)-pyridin-4yl/-1-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-1H-imidazol-2-yl/-piperidin-1-karboxylové; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 27-P)J ve 30,0 ml isopropanolu, bylo přidáno za stálého míchání*, v atmosféře argonu; 0,40 gj 10%ního palladia na aktivním uhlí.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; a tlaku vodíku 0,101 MPaJ po dobu 10,0 hodin; a poté byla x atmosféře argonu zfiltrována; a filtrační koláč s katalyzátorem byl promyt se 100,0 ml isopropanolu.
Spojené filtráty byly zahuštěny až na produkt olejovíté konzistence, který byl chromatograf ován na^oxidu křemičitém, za použití směsi|dichlorme than : methanol : hydroxid amonný;
• · • · · • · · · ·
- 135 ( 90 : 10 : 1,0 ); jako elučního činidla. Po zahuštěni frakcí^ obsahujících žádaný produkt, bylo získáno 0,69 g*, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR ( 300 MHz; CD-jOD ):
d.; 7,98; ( ih; a.; j = 5,40 Hz ); 7,69; ( ih; s. ); 7,49;
( ih; d.; j = 7,60 Hz ); 7,46; ( ih; a.; j = 7,80 hz; ); 7,36;
( ih; t.; j = 7,80 Hz ); 7,29; ( 5h; m. ); 0,45; (ih; a.; j =
6,80 Hz ); 6,325 (ih; s. ); 4,so; ( ih; k.; j = 6,so Hz ); 3,3s; ( 3h; s. ); 3,18; ( 2h; a.; j = 13,20 hz )$ 3,04; (ih; m, ); 2,77; ( 2h; m. ); i,9o;(4h; m. ); 1,48; ( 3h; a.; j =
6,80 Hz ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce α2θΗ29Ν·6Ρ3. 0,50 H20 + 0,15 hexanů :
Vypočteno : Nalezeno :
C 68,08%; H 6,32; 13,28; C 68,04%; H 6,35; 13,20;
Biologické zkoušky
Schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici zhoubných nádorů je možno prokázat následujícími zkouškami.
Zkouška na kinázu Raf
Účinnost kinázy Raf in vitro se měří na základě fosforylace jejího fyziologického substrátu MER (kináza Map/ERK). Fosforylovaná MEK se uachytí na membráně filtru a uložený radioaktivně značený fosfát se stanoví kvantitativně pomocí scintilačního počítače.
• ·
- 136 Materiály
Aktivovaná Raf
Produkuje se v hmyzích buňkách Sf9, současně infikovaných třemi různými baculoviry, u nichž dochází k expresi Raf, značené pomocí epitopů v přítomnosti aktivátorů Val -H-Ras a Lek, uložených po směru exprese. Sekvence epitopů Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu (Glu-Glu) se spojí s karboxylovým koncem c-Raf s plnou délkou.
MEK
Katalyticky inaktivní MEK je možno získat z buněk Sf9, infikovaných baculovirem, u nějž dochází k expresi MEK s označením pomocí epitopů s mutací lysinu na alanin (K97A). Sekvence epitopů Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu (Glu-Glu) byla navázána na aminoterminální konec MEK1 s plnou délkou.
Protilátka proti Glu-Glu
Buněčná linie hybridomu, u níž dochází k expresi protilátky, specifické pro epitop Glu-Glu byla získána od Gernot Walter, UCSD. Buněčný materiál byl vypěstován a protilátky byly čištěny podle publikace Grussenmeyer a další, Proč. Natři. Acad. Sci., USA, 82, str. 7952 až 7954, 1985.
Pufr pro náplň sloupce mM Tris o pH 8, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2,5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,4 mM AEBSF, 0,1 % n-oktylglukopyranosidu, 1 nM kyseliny okadeové a 10 mg/ml každé ze sloučenin ze skupiny benzamidin , leupeptin, pepstatin, a aprotinin (vše Sigma).
• fl · fl ·
- 137 • fl flfl • fl · • fl · » flflfl • · • flflfl flfl • flfl fl flflflfl « fl fl flfl • · • flfl · fl · • fl • fl • fl
5x reakční pufr
125 mM HEPES o pH 8,0, 25 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM Na3V04 a 100 mg/ml BSA.
Pufr pro ředění enzymu mM HEPES o pH 8,0, 1 mM EDTA, 1 mM Na3V04 a 400 · mg/ml BSA.
Roztok pro zastavení reakce
100 mM EDTA a 80 mM pyrofosfátu sodného.
Filtrační desky
Millipore Multiscreen č. SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
Metoda
A. Čištění bílkoviny
1. Hmyzí buňky Sf9 se infikují baculovirem a pak pěstují podle publikace Williams a další, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 89, str. 2922 až 2926, 1992.
2. Všechny následující stupně se provádění v ledu nebo při teplotě 4 °C. Buněčný materiál se usadí mírným odstředěním a usazenina se rozruší ultrazvukem v pufru pro náplň sloupce. Rozrušený materiál se pak odstředí 20 minut při 17 000 g a pak se zfiltruje přes filtr s průměrem otvorů 0,22 mm.
3. Bílkoviny, značené pomocí epitopů se čistí chromatografií na sloupci pro afinitní chromatografií GammaBind Plus (Pharmacia) s navázanou protilátkou proti Glu-Glu.
- 138 • · t
···· • 4» • 9 • 9 ··♦ 9 •
9· ·* 9 • · ♦ • 9 9 · • · ·999 • · · ·· ♦ 9 9 • · * ··· 9 • · • 9
9· •
• 9
Bílkoviny se nanesou na vrchol sloupce, pak se sloupec promyje dvěma objemy pufru pro náplň sloupce a pak se provádí eluce při použití 50 mg/ml peptidového antigenu Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu v pufru pro náplň sloupce.
B. Zkouška na kinázu Raf
1. 10 ml- inhibitoru nebo kontroly se přidá v 10% DMSO ke zkoumanému vzorku na plotně.
2. Přidá se 30 ml reakční směsi, obsahující 10 ml 5x reakčního pufru, 0,5 ml 1 mM P-g-ATP (20 mCi/ml),
0,5 ml MEK (2,5 mg/ml) a 1 ml 50 mM beta-merkaptoethanolu.
3. Reakce se zahájí přidáním 10 ml pufru pro ředění enzymu s obsahem 1 mM DTT a empiricky se stanoví množství aktivované kinázy Raf, jejímž působením dochází k lineárnímu průběhu reakce.
4. Složky se promísí a inkubují 90 minut při teplotě místnosti.
5. Reakce se zastaví přidáním 50 ml roztoku pro zastavení reakce.
6. Filtrační deska se předem zvlhčí 70% ethanolem a opláchne se vodou.
7. Podíly po 90 ml se přenesou po ukončení reakce na filtrační desku.
8. Po filtraci za odsávání se deska promyje 4 x 200 ml vody.
9. Přidá se 50 ml scintilační kapaliny, deska se uzavře do těsného obalu a radioaktivita se počítá pomocí scintilaČního počítače Packard TopCount.
4
4 • ·
4444 4 4 4 4444
4 4 44* 4 444 • 444 44 4 4444 4 444 4 4
444* 444
444444 44 · · · ··
- 139 Zkouška na fosforylaci kinázy Map
Inhibice účinnosti kinázy Raf se měří na neporušených buňkách stanovením stavu fosforylace kinázy Map v lidských epitheliálních buňkách C-33a, stimulovaných TPA. Fosforylovaná kináza Map se stanoví metodou Western blot při použití protilátky proti fosforylované kináze Map.
Materiály
Lidské epitheliální buňky C33a
Buněčná linie C33a byla získána ze sbírky kultur ATCC, č. v katalogu Η TB31, kultura se udržuje v prostředí DMEM (Mediatech) + 10 % fetálního séra skotu + 1 % penicilinu/ /strepromycinu (Gibco) podle přiložených instrukcí.
Protilátka proti fosforylované kináze MAP
Polyklonální protilátka králíka proti fosforylované kináze MAP se běžně dodává (New England Biolabs, Beverly MA).
Sekundární protilátka
Konjugát alkalické fosfatázy a protilátky proti králičí tkáni se rovněž dodává (New England Biolabs).
Akrylamidový gel
Pro elektroforézu se užijí 10% bis-akrylamidové gely (Novex).
Blokovací pufr
Jedenkrát fyziologický roztok s fosfátovým pufrem,
0,1% Tween - 20, 5 % netučného sušeného mléka.
- 140 • · « • · · • · • « • · · · I • ·· ·· • · · · <
• · · · ·· ···· · · · · · 1 • · ·
Pufr pro ředění protilátek
Jedenkrát fyziologický roztok s fosfátovým pufrem,
0,05 % Tween-20, 5 % sérového albuminu Skotu.
Substrát pro alkalickou fosfatázu
Byl použit chemiluminiscentní substrát pro alkalickou TM fosfatázu CDP-Star (New England Biolabs.
Pufr pro provádění zkoušky
Byl použit 0,1 M diethanolamin s obsahem 1 mM chloridu horečnatého.
Postup
1. Buňky C33a se pěstují na plotnách s 24 vyhloubeními až do vytvoření souvislé vrstvy a pak se ponechají 24 hodin v prostředí DMEM + 0,5 % séra, zpracovaného působením aktivního uhlí.
2. Do každého vyhloubení se přidá zkoumaná látka, rozpuštěná v DMSO v koncentraci lOOOx.
3. Po další hodině se přidá TPA (po rozpuštění v DMSO v koncentraci lOOOx) do konečné koncentrace 100 ng /ml.
4. Po dalších 20 minutách se ze všech vyhloubení odstraní obsažené prostředí a do každého vyhloubení se přidá 100 mikrolitrů vroucího redukujícího pufru Laem mLi pro vzorek. Obsah se promíchá a rozrušené buňky se přenesou do zkumavky pro mikroodstředivku z plastické hmoty s obsahem 1,5 ml. Každý lysát se pak 10 sekund zpracovává ultrazvukem a uloží na
- 141 5 až 10 minut do vroucí vodní lázně. Pak se 15 mikrolitrů každého vzorku nanese na 10% polyakrylamidový gel Laem mLi (Novex) a uskuteční se elektroforéza podle instrukcí, dodaných výrobcem.
5. Bílkoviny v gelu se podrobí elektroblotu na membráně PVDF, která se pak opláchne v PBS a blokuje blokovacím pufrem při- teplotě místnosti po dobu přibližně 1 hodiny.
6. Membrána PVDF se pak opláchne v PBS. S membránou PVDF se pak inkubuje přes noc při teplotě 4 °C a za opatrného míchání protilátka proti fosforylované MapK, zředěná pufrem pro ředění protilátky přibližně v poměru 1 : 500.
7. Membrána PVDF se 3 x 5 minut oplachuje blokovacím pufrem a pak se inkubuje se sekundární protilátkou, zředěnou pufrem pro ředění protilátky v poměru přibližně 1 : 1000 při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny za opatrného míchání .
8. Membrána PVDF se 5 x 5 minut oplachuje blokovacím pufrem a pak se inkubuje s chemiluminiscenčním substrátem pro alkalickou fosfatázu, rozpuštěném v pufru pro provádění zkoušek, inkubace trvá přibližně 5 minut. Pak se membrána opláchne, zabalí se do plastické hmoty a uloží na rtg-film pro jeho expozici a tím i detekci blotovaných bílkovin.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat syntézu nebo účinnost cytokinů je možno prokázat při použití následujících zkoušek, prováděných in vitro.
- 142 • 4 44 4 · 4 44 44
4444 444 4444
4 4 444 4 444
44444 444444 4444 4 • 4 4 4 4 444
4444 44 44^ 44 44
Produkce cytokinů, zprostředkovaná lipopolysacharidy
Lidské periferní moninukleární buňky PBMC se izolují z čerstvě odebrané lidské krve způsobem podle publikace Chin a Kostura, J. Immunol., 151, 5574 až 5585, 1993. Celá krev se odebere sterilním způsobem ze žíly do injekční stříkačky s objemem 60 ml, opatřené povlakem 1,0 ml sodné soli heparinu (Upjohn, 1000 jednotek/ml) v ředění 1 : 1 v Hanksově vyváženém solném roztoku (Gibco). Z PBMC se oddělí červené krvinky odstředěním v separačním prostředí pro lymfocyty (Ficoll-Hypaque). Izolované PBMC se třikrát promyjí Hanksovým vyváženým solným roztokem a pak se uvedou do suspenze do ko-. nečné koncentrace 2 x 10 buněk/ml v prostředí. RPMI, obsahujícím 10 % čerstvého autologního lidského séra, 10 jednotek/ml penicilin/streptomycin a 0,05 % DMSO. Pak se k buněčnému materiálu přidá lipopolysacharid ze Salmonelly typ Re545 (Sigma Chemicals) do konečné koncentrace 100 ng/ml. Podíly 0,1 ml buněčné suspenze se rychle rozdělí do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními, každé vyhloubení obsahuje 0,1 ml zkoumané látky v příslušném ředění, plotny se pak inkubují 24 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci této doby se supernatanty buněčných kultur zkoumají na produkci IL-lb, TNF-alfa, IL-6 a PGE2 při použití specifické zkoušky ELISA.
Produkce cytokinů, zprostředkovaná IL-1
Mononukleární buňky z lidské periferní krve se izolují z čerstvě odebrané krve podle publikace Chin a Kostura, J. Immunol., 151, 5574 až 5585, 1993. Postupuje se tak, že celá krev se odebere sterilním způsobem ze žíly do injekční stříkačky s objemem 60 ml, opatřené povlakem 1,0 ml sodné soli heparinu (Upjohn, 1000 jednotek/ml) v ředění 1 : 1 v Hankso• · • flflfl · · · » · · · • flfl · · · · ···· • flfl··· fl fl · · · · ···· · • flflfl· flfl· flflflfl flfl ·· · ·· ··
- 143 vě vyváženém solném roztoku (Gibco). Z PBMC se oddělí červené krvinky odstředěním v separačním prostředí pro lymfocyty (Ficoll-Hypaque). Izolované PBMC se třikrát promyjí Hanksovým vyváženým solným roztokem a pak se uvedou do suspenze do konečné koncentrace 2 x 10 buněk/ml v prostředí RPMI, obsahujícím 10 % čerstvého autologního lidského séra, 10 jednotek/ml penicilin/streptomycin a 0,05 % DMSO. Pak se k buněčnému materiálupřidá rekombinantní lidský IL-lb, prostý endotoxinu do konečné koncentrace 50pM. Pak se podíly 0,1 ml buněk rychle rozdělí do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními s obsahem vždy 0,1 ml zkoumané látky v příslušném ředění a plotny se inkubují 24 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci této doby se supernaťanty kultur podrobí zkouškám na syntézu TNF-alfa, IL-6 a PGE2 při použití specifického postupu ELISA.
Stanovení IL-lb, TNF-alfa, IL-6 a produkce prostanoidů v PBMC po stimulaci působením LPS nebo IL-1
IL-lb ELISA
Lidský IL-lb je možno prokázat v supernatantech buněčné kultury krevních buněk pomocí následující specifické zkoušky ELISA. Užijí se plotny z plastické hmoty s 96 vyhloubeními, Immulon 4,(Dynatech), plotny se 12 hodin při teplotě 4 °C povlékají 1 mg/ml myší protilátky proti lidskému IL-lb, jde o monoklonální protilátku, čištěnou afinitní chromatografií při použití bílkoviny A (protilátka se dodává jako prostředek, získaný z ascitu, LAO Enterprise, Gaithersburg, Maryland), k ředění protilátky se užije Dulbeccův fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (MgCl2, CaCl2). Plotny se opláchnou při použití PBS-Tween (Kirkegaard and Perry) a pak se blokují při použití 1% BSA a blokovacího • · ···· · · · · · · · • · · · · · · · · ·· · · · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * • 0 · · · 0 0 0
0000 00 ·· 0 «0 ··
- 144 roztoku (Kiregaard a Perry) po dobu 60 minut při teplotě místnosti s následným opláchnutím PBS-Tween. Standardy IL-lb se připraví z čištěného rekombinantního IL-rlb, získaného z E. coli. Nejvyšší koncentrace je 10 ng/ml, pak se materiál llx ředí, vždy dvojnásobně. Pro detekci IL-lb ze supernatantu buněčné kultury nebo krevní plasmy se přidá 10 až 25 ml supernatantu do každého vyhloubení s obsahem 75 až 90 ml PBS-Tween. Vzorky se inkubují při teplotě místnosti 2 hodiny, pak se 6x opláchnou PBS-Tween na automatickém oplachovacím zařízení (Dennly). Pak se přidá králičí polyklonální antisérum proti lidskému IL-lb v ředění 1 : 500 v PBS-Tween a plotny se inkubují ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se 6x opláchnou při použití PBS-Tween. Detekce vázané králičí protilátky IgG proti IL-lb se provádí při použití konjugátu fragmentu Fab* kozí protilátky proti králičímu IgG a peroxidázy z křenu (Accurate Scientific) v ředění 1 : 10 000 v PBS-Tween. Aktivita peroxidázy se stanoví při použití zkušebního balíčku se substrátem pro peroxidázu TMB (Kirkegaard a Perry), intenzita zabarvení na plotně s 96 vyhloubeními se stanoví kvantitativně pomocí spektrofotometru (Molecular Devices), který se nastaví na absorbanci při 450 nm. Vzorky se vyhodnocují při použití standardní křivky v závislosti absorbance na koncentraci. K úpravě údajů a k získání koncentrace neznámých látek se obvykle užije logistické analýzy při použití čtyř parametrů.
TNF-alfa ELISA
Plotny z plastické hmoty s 96 vyhloubeními Immulon 4 (Dynatech) se opatří povlakem při použití 0,5 mg/ml roztoku myší monoklonální protilátky proti lidskému TNF-alfa. Jako sekundární protilátka se užije polyklonální králičí sérum proti lidskému TNF-alfa v ředění 1 : 2500 (Genzyme). Všechny další stupně jsou totožné se stupni, popsanými pro IL-lb.
• · • · · · « • · « ·· ··
- 145 Standardy se připravují v PBS-Tween + 10 % FBS nebo HS. Nejvyšší koncentrace je 20 ng/ml TNF-alfa, pak se připraví ještě jedenáct sériových ředění vždy na poloviční koncentraci .
IL-6 ELISA
Množství uvolněného lidského IL-6 je rovněž možno stanovit specifickou zkouškou ELISA podle publikace Chin a Kostura, svrchu. Plotny ELISA (Dynatech) se opatří povlakem myší monoklonální protilátky proti lidskému IL-6, zředěné na 0,5 mg/ml v PBS. Sekundární protilátka, králičí polyklonální antisérum proti lidskému IL-6 se zředí pomocí PBS-Tween až na poměr 1 ; 5000. Dále se postupuje stejně jako v případě IL-lb. Standardy se připraví v PBS-Tween + 10 %
FBS nebo HS. Počáteční koncentrace je 50 ng/ml IL-6, připraví se ještě jedenáct sériových ředění vždy na poloviční koncentraci.
Produkce PGE2
Prostaglandin E2 je možno prokázat v supernatantech buněčné kultury PBMC, stimulovaných LPS nebo IL-1 při použití běžně dodávaného balíčku k provedení enzymatické zkoušky. Užije se balíček Cayman Chemical, číslo v katalogu 514 010 a postupuje se podle návodu výrobce.
Interleukin 8, IL-8
Sloučeniny podle vynálezu je možno sledovat také pokud jde o jejich inhibiční účinek na IL-8, jak bude dále uvedeno. Postupuje se tak, že se endotheliální buňky lidského pupečníku, HUVEC (Cell Systems, Kirland, WA) udržují v živném prostředí, doplněném 15 % fetálního séra skotu a 1 % *
• · « · ···· · · · ·
- 146 CS-HBGF (alfa-FGF a hepatin). Buněčný materiál se dvacetkrát zředí a pak se vždy 250 mikrolitrů uloží do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními, opatřené povlakem želatiny.
Před použitím plotny se živné prostředí nahradí 200 mikrolitry čerstvého prostředí. Pak se přidá pufr nebo zkoumaná látka vždy 25 mikrolitrů v příslušné koncentraci, pro každou koncentraci se užijí čtyři vyhloubení a plotny se inkubují 6 hodin ve vlhkém inkubátoru při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubace se supernatant odstraní a podrobí se zkouškám na koncentraci IL-8 při použití zkušebního balíčku IL-8 ELISA (R and D Systems, Minneapolis, MN). Všechny údaje jsou uvedeny jako průměrné hodnoty ng/ml v závislosti na standardní křivce. Hodnoty IC50 byly zjištěny nelineární regresní analýzou.
Při použití zkoušky na kinázu Raf se hodnoty IC5Q pohybují v rozmezí 0,001 až 1,5 mM.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
    AR znamená aromatickou skupinu, obsahující 6 až 10 atomů,
    X a X* nezávisle znamenají skuoinu -(CH,,) -Y-(CH_) kde á m 2 n man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,
    Y znamená přímou chemickou vazbu, S(0) , kde y zname, . Y na 0, 1 nebo 2, skupinu NRq v dále uvedeném významu, C(0), 00(0), C(0)0, SO NRq', kde x znamená 1 nebo 2 a
    Λ
    Rq' má dále uvedený význam, NRq'S0x> C(O)NRq' nebo NRq'C(O), znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až 10 členech, obsahující alespoň 1 atom dusíku a popřípadě obsahující 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atom kyslíku nebo síry, znamená atom vodíku, alkyl(Rq)3> O-alkyl(Rq)^ nebo C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    R a R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyKRq)^, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku ,x
    9 9
    9 9
    9 9 9
    9 9 » 9 9 » 9
    9 9 9 9
    148 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl (Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, C0NH2, C0NH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,
    NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CO2-alkyl(Rq)3,
    C(0-)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, CF3, SH, NO2, SO^.-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde y má svrchu uvedený význam, SO2NH2> SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2, NHSO2-alkyl(Rq)3, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NHSO2-aryl(Rq)3> NHS02~heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)3,
    NRq C(0)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^ 3 o 2 až 4 atomech uhlí ku v alkinylové části,
    R* nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq) , N(alkyl(Rq)3)2vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3, SH, N02, alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyKRq)^ 3 0 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -0C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2, NHSO2~alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)3, -0C(0)heterocyklyl(Rq)3> N(Rq')C(O)-alkyi(Rq)3, • ·
    - 149 ·· · φφ φφ • · · · φ φ · φ · · · · φφφ •Φ φφφφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ
    NRq'c(0)NH(alkyl(Rq)3), -OC(O)-alkyl(Rq)3 vždy ο 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -0C(0)aryl(Rq)3> -0C(0)heteroaryl(Rq)3, -C(=NRq')MH2, -C(=Nq')NH-alkyl(Rq)3 -C(=Nq)N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONHg, CONH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)3, CON(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová části, COgH, CO2-alkyl-(Rq)3, C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C02-cykloalkyl(Rq)3, C(0)-cykloalkyl(Rq)3 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová části, -/C(0) (CH2) j.-CR5R6-(CH2 )k-NR7/p-R8 , -C(0) -cykloalkyl (Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(0)heterocyklyl(Rq)3, -CON/alkyl(Rq)3//cykloalkyl(Rq)3/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(0)aryl(Rq)3, -C(0)heteroaryl(Rq)3,
    -ofČ(O>(CH2)j-cR5R6.(CH2)k-NR73“R3
    Pa· ^VRřCH^-c^R^fCHjJj-CtoýyOR9 jak nezávisle znamenají celá Čísla 0 až 3,
    5 6
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, aryl, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo znamená c c skupina CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku, aryl nebo heteroaryl, p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v 5 6 případě, že p = 1, znamená CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 členech,
    - 150 • 4 44 • 4 · 4
    4 · 4 44
    4·· 4444 4
    4 4 4 4 « · 4 4 4 aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů jak znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    7 8
    R a R , nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,
    R znamená atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně -nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,
    Rq znamená Rq', CN, C02H, CO2-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra)3, heteroaryl(Ra)3 NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH2, SH, S(0)y-alkyl(Ra)3, C(0)NH-alkyl(Ra)3, C(O)N(alkyl(Ra)3)2 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra)3, -nhc(o)nh2, nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo Částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
    R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONHg, CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H,
    9 · · • · ·
    - 151 ····
    COg-alkyl, C(O)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF^, SH, N02> SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2, SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHS02~ (substituovaný aryl), NHS02-(substituovaný heteroaryl), NHSO2-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOg-aryl, NHS0.2-heteroaryl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
    Rq' znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
    Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl· o 1 až 4 atomech uhlíku.
  2. 2. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    1, v nichž je přítomen jeden symbol R nebo jsou přítomny dva tyto symboly, které se nezávisle volí ze skupiny NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl)2> N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3 a NRq'c(0)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
  3. 3. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž AR znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami R.
  4. 4. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž AR znamená fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty R ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, • · · · • · ·· 4
    - 152 ···· ·· alkyl-(Rq)3, O-alkyl-(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH2, CF3 a N025. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo CFq.
    6. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž“HETCy znamená 5 až 6-členný nearomatický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 2 atomy cusíku.
    7. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se každý ze symbolů R'volí ze skupiny alkyl-(Rq)3, 0-alkyl-(Rq)3, CN a N028. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rq znamená
    Rq', CN, NH(Rq), -N
    Rq'
    Ji; , ΐ znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo aryl, znamená H nebo OH, znamená bicyklickou, částečně a to ftalidyl nebo sacharinyl aromatickou skupinu, a znamená piperidinyl.
    9. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž každý ze symbolů R' může znamenat některou ze skupin -0C(0)-cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -0C(0)heterocyklyl(Rq)3, • ·
    - 153 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 00000 · 0000 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 · 0 · 0
    N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)3, -N(Rq')C(0)NH-alkyl(Rq)3, -0C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -OC(O)aryl(Rq)3, -0C(0)heteroaryl(Rq)3,
    -0/C(0)(CH2)J-CR5R5-(CH2)k-NR7/pR8, a -/NR7-(CH2)kCR5R6-(CH2)-C(0)/p-0R9.
    10. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    9, v nichž
    Rq znamená H, alkyl nebo 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    Rq znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1 nebo 2, a v případe, že p = 1, pak j = 1 a k = 0, 1 nebo 2 a v případě, že p = 2, pak j = 0 nebo 1 a k = 0, 1 nebo 2,
    R5 a R5 znamenají vodík nebo alkyl(Rq)- o 1 až 6 atomech
    4 5 6 uhlíku v alkylové části nebo jeden ze symbolů R a R znamená aryl a druhý znamená atom vodíku nebo alkyl(Rq), o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    7 8
    R a R znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a q
    R znamená atom vodíku.
    11. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    1, v nichž se každý ze symbolů R' volí ze skupiny CONH2, CONH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, CONH-cykloalkyl(Rq)3, CON(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H, C02«alkyl(Rq)3, C(0)-alkyl(Rq)3, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C02~cykloalkyl(Rq)3, C(0)-cykloalkyl(Rq)3 vždy o 4 až 8 atomech uhlíku v • ·
    - 154 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 · • 4·· 4 4 4
    4 4 4 4 ······ · 4 cykloalkylové části -/C(O)(CH5) .-CR5R6-(CH9). -NR7/ -R8, £ J u κ p
    -C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -C(0)heterocyklyl(Rq)3, C0N/alkyl(Rq)3//cykloalkylíRq)^/ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, C(0)aryl(Rq)3 a C(O)-heteroaryl(Rq)3, a p znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, všechny ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
    12. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž jednotlivé symboly R' nezávisle znamenají C0NH2, CONH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, COgH, CO2-alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až β atomech uhlíku v alkylové části, -/C(O)(CH2)j.-CR5R5-(CH2)R-NR7/pRS, C(0)aryl(Rq)3 a C(0)heteroaryl(Rq)3,
    Rq znamená Rq , CN, nebo skupinu znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu OH nebo aryl, znamená bicyklickou, částečně aromatickou skupinu, a to ftalidyl nebo sacharinyí a _Í_^N znamená piperidinyl.
    13. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 12, v nichž r' se volí ze skupiny C0NH2> CO2H, C02-alkyl(Rq)θ C(0)-alkyl(Rq)3 a -/C(0) (CH.,) j-CrV-ÍCH^-NR /pR ,
    Rq znamená vodík, alkyl nebo 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená 1, j znamená 0 nebo 1,
    4444 ·· • 4 4 4 · « • 4 4 4 ·
    4 44444 4
    4 4 4 4
    4044 44 44
    44 44
    4 4 « · fc 4 44 • 444 4 4 • 4 4 4
    4 44 44 • 4
    4444
    - 155 k znamená O, 1 nebo 2,
    R7 a R8 s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl(Rq)- o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
    w
    14. Imidazolovéderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená atom vodíku nebo alkyl-(Rq) o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
    15. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená přímou chemickou vazbu.
    16. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená skupinu -(CH2^m-Y-^CH2')n~’ kde
    Y znamená přímou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu C(0), m znamená 0 nebo lan znamená 0 nebo 1.
    17. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 16, v nichž X znamená přímou chemickou vazbu.
    18. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    AR znamená fenyl nebo naftyl,
    X a X' znamenají -(CH2)m-Y-(CH2)n-, kde m a n znamenají 0 a
    Y znamená přímou chemickou vazbu,
    HETCy znamená pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny R, které se volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)3> 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CN, NH2> CO2H, CF3, N02 a SO2NH2, ·· ·· ·· · ·· • β 4 · · · · 4 · · « • · · · · » · · · ·· » ··» · · 9 9999 9 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 9 «4
    156 jsou přítomny jedna nebo dvě skupiny r', které se volí ze skupin alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rq)3, CN a N02,
    Rq znamená některou ze skupin Rq*, CN, CO2H, NH(Rq”), •N nebo > ““
    Rq znamená H, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo fenyl,
    Rq znamená H nebo OH, znamená ftalidyl nebo sacharinyl a znamená piperidinyl.
    19. Imidazolovéderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    AR znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,
    X a X* nezávisle znamenají skupinu (OH2)m-Y-(CH2)n-, kde man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,
    Y znamená přímou chemickou vazbu, S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu, C(0), 0C(0), C(0)0, SO NRq', kde x znamená 1 nebo 2 a Rq' má dále uvedený výzanm, NRq*S0 , C(O)NRq' nebo NRq*C(O),
    Θ- znamená nearomatický heterocyklický zbytek o 4 až 10 členech, obsahující alespoň 1 atom dusíku a popřípadě obsahující 1 až 2 další atomy dusíku a až 1 atom kyslíku nebo síry,
    Rx znamená atom vodíku, alky 1 (Rq)3, 0-alkyl.(Rq)3 nebo
    C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech, uhlíku v alkylové části, • fl
    - 157 • · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 » · « 9 · · * 9 9 99
    9 999 99 9 9999 9 999 9 fl • flflflfl flflfl • •••flfl 9 9 · flfl flfl
    R nezávisle znamenají substituent ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, C0NH2, C0NH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3) vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2“-álkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3,
    CF3, SH, N02, NHS02-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, NHSO2-aryl(Rq)3> NHS02-heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, NRq'c(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové částí, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové Části,
    R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3> O-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, C0NH2> C0NH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, COgH, C02~alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, CF3, SH, NO,,, SO^-alkyl(Rq)3> kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2, NHSO2-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSP2-aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)3, N(Rq’)C(O)-alkyl(Rq)3,
    NRq*C(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
    158 • · ·
    R* nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, 0-alkyl(Rq)^ o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových Částech, CF^, SH, N02> alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyl(Rq)o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -0C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyI(Rq)3)2,
    NHSO2-alkyl(Ra)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)3,
    -00(0)heterocyklyl(Rq)3, N(Rq)C(O)-alkyi(Rq)3,
    NRqc(0)NH(alkyl(Rq)0), -0C(0)-alkyl(Rq), vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -QC(0)aryl(Rq)3, -QC(0)heteroaryl(Rq)3, -C(=NRq)MH2, -C(=Nq )NH-alkyl(Rq)3 —C (=Nq)N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH2, CONH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CONH-cykloalkyl(Rq)3, CQN(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, C02-alkyl-(Rq)3> C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, C02-cykloalkyl(Rq)3, C(0)-cykloalkyl(Rq)3 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové Části, -/C(0)(CH2)j-CR5R6-(CH2)k-NR7/p-R3, -C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 az 8 atomech uhlíku v cykloalkylové čás- ti, -C(0)heterocyklyl(Rq)3, -C0N/alkyl(Rq)3//cykloalkyl(Rq) / o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 3 až 8 atomech uhlíku, -C(0)aryl(Rq)3> -C(0)beteroaryl(Rq)3, .· • 0
    - 159 «« s · ·· · • · · · 0 0 0 0 ··· 0 000 «0 00
    0 000 0 0 0 0000 0 ··· ·
    0 0 0 0 0 0 0
    000000 00 0 00 ··
    -ofc(O> (CH2)j- c r5r6- (CH2)k- N R?j“F3 Pa· —^7(CH2)k-CR5R6-(CH2)i.C(O^yOR9 jak nezávisle znamenají celá čísla O až 3, c c
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, aryl, alkyl(Rq)g o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části nebo znamená c c skupina CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku, aryl nebo heteroaryl, p znamená celé Číslo 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že v c c případě, že p = 1, znamená CR R cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu o 3, 4, 5 nebo 6 členech, aryl nebo heteroaryl a nejméně jeden ze symbolů jak znamená celé Číslo 1, 2 nebo 3,
    7 8
    R a R , nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl,
    R znamena atom vodíku, negativní náboj, vyvážený pozitivně nabitou skupinou nebo ochrannou skupinu,
    Rq znamená Rq', CN, CO2H, C02~alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra)3, heteroaryl(Ra)3, NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH2, SH, S(0)y-alkyl(Ra)3, C(O)NH-alkyl(Ra)3, C(O)N(alkyl(Ra)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra)3, -nhc(o)nh2,
    160 kde -N m3
    a.
    nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
    3. *
    R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH2> CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H,
    C02-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF^, SH, N02> SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, SO2NH2, SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOg(substituovaný aryl), NHSO2~(substituovaný heteroaryl), NHS02-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSOg-aryl, NHS02-heteroaryl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(O)-alkyl, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
    Rq* znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
    Rq znamená atom vodíku, OH nebo 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
    « · • 0 • · « · *000 0 0 0 »000 • · · · · · · 0 0 00
    0 ·00 0 0 0 0000 0 000 · 0
    0 0 00« 000
    151 - ...» .· .. * «« ·
    20. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 19, v nichž X znamená přímou chemickou vazbu.
    21. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
    X a X* nezávisle znamenají skupinu -(CH2^m”Y~^CH2‘>n“’ i<de man znamenají celá čísla 0 až 4, přičemž součet těchto hodnot je v rozmezí 0 až 6,
    Y znamená přímou chemickou vazbu, S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2, skupinu NRq' v dále uvedeném významu, 0(0), 00(0), 0(0)0, SO.^NRq*, kde x znamená 1 nebo 2 a Rq* má dále uvedený význam, NRq'SOx> C(O)NRq nebo NRq'C(0),
    Rx znamená atom vodíku, alkyl(Rq)g nebo 0-alkyl(Rq)g vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)0-alkyl(Rq)^ vždy o 1 až 6 atomech uhlíku
    - 162 • * · · 1 ‘ · · • · · · ·· · · » · · „ · i vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)g o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, C0NH2, C0NH-alkyl(Rq)3, CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,
    NH,,, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, C02~alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,, aryl(Rq)3> heteroaryl(Rq)g, CF3> SH, N02, NHSO2~alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2~aryl(Rq)3, NHS02~heteroaryl(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq)3, NRq'c(O)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2 g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
    R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3> 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CONH2, CONH-alkyl(Rq)g,
    CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H, C02~alkyl(Rq)3, C(O)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)g, CF3, S0y-alkyl(Rq)g, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO2NH2> SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2, NHSO2-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSP2~aryl(Rq)g NHS02~heteroaryl(Rq)3, N(Rq*)C(O)-alkyl(Rq)g, NRq'C(0)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_g o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
    - 163 ·· r' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 θ 3 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq) , CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3, alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části, -0C(0)-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, SO2NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2,
    0C(0)heterocyklyl(Rq)3> CONHj, CONH-alkyl(Rq)3,
    CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH-cykloalkyl(Rq)3, CON(cykloalkyl(Rq)3)2, C(0)aryl(Rq)3 nebo C(0)heteroaryl(Rq)3,
    Rq znamená Rq', CN, CO2H, CC>2-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra)3, heteroaryl(Ra)3 NH-alkyl, N(alkyl) vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, CONH , SH, S(0) -alkyl(Ra) C(O)NH-alkyl(R )3, C(0)N(alkyl(Ra)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, -heteroalkyl(Ra)3, -nhc(o)nh2, • · 44 • •44 4 • · 4 4 • 4 4 4 «·
    - 164 • ·· 44 • 4 4 4 4 4 • 44 · 4 44 ····· 4 4444 · • 3 4 4 4 • 4 4 · · nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny, cl z
    R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, CONH^, CONH-alkyl, CON(alkyl)2 vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, CO2H, C02-alkyl, 0(0)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF3, SH, N02, SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, S02NH2, SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO2(substituovaný aryl), NHSO2-(substituovaný heteroaryl), NHSO2~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHS02-aryl, NHS02-heteroaryl, NH2, NH-alkyl, N(alkyl)2, NHC(O)-alkyl, NHC(0)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
    Rq* znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
    Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
    22. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib
    9 · nebo jejich farmaceuticky jřijatelné soli, v nichž
    Rx znamená atom vodíku, alkyl(Rq)3 nebo 0-alkyl(Rq)^ vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyKRq)^, 0-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl (Rq)^ o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, C0NH2, CONH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové Části,
    NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, CQ2-alkyl(Rq)3, C(0)-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až S atomech uhlíku v alkylové části, aryKRq)^, heteroaryl (Rq) 3, CF^, SH, N02,
    NHSO2-alkyl(Rq)3 o 1 až δ atomech uhlíku v alkylové části, NHSO2-aryl(Rq)3, NHS02-heteroaryl(Rq)2,
    N(Rq')C(O)-alkyl(Rq)2, NRq'c(O)NH-aikyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_2 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylová části nebo alkinyl(Rq>l 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
    - 166 »· · • ·
    R nezávisle znamenají atom halogenu, hydroxyskupinu, alkyl(Rq)3, 0-alkyl(Rqvždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, CN, CQNH^, CONH-alkyl(Rq)3, C0N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, NH2, NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CO2-alkyl(Rq)3,
    C(O)-aíkyl(Rq)3 vždy o 1 až 5 atolech uhlíku v alkylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, C?3, 3Oy-alkyl(Rq)3, kde y má svrchu uvedený význam a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, SO2NH2> SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2, NHS02«alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHSP2-aryl(Rq)3, NHSO2-heteroary1(Rq)3, N(Rq')C(0)-alkyl(Rq) , NRq'c(0)NH-alkyl(Rq)3 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl(Rq)2_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části a alkinyl(Rq)^_3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkinylové části,
    R' nezávisle znamenají hydroxyskupinu, aikyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v alkylové Části, 0-alkyl(Rq)3 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, O-cykloalkyl(Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, heterocyklyl(Rq)3, CN, NH(Rq), NH-alkyl(Rq)3, N(alkyl(Rq)3)2vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, NH-cykloalkyl(Rq)3, N(cykloalkyl(Rq)3)2 vždy.o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylových částech, CF3> alkenyl(Rq)2 3 o 2 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, aryl(Rq)3, heteroaryl(Rq)3, alkinyl(Rq)o 2 až 4, atomech uhlíku v alkinylové části, -0C(0)-cykloalkyl (Rq)3 o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, S02NH2, SO2NH-alkyl(Rq)3, SO2N(alkyl(Rq)3)2,
    0C(0)heterocyklyl(Rq)3, C0NH2> CONH-alkyl(Rq)3, '· CON(alkyl(Rq)3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alky4 4 4 4
    4 ·
    4 4 «
    - 167. • · • 4 * • 4 4 4 1 • » lové Části, CONH-cykloalkyl(Rq)3, C0N(cykloalkyl(Ra)3)2, C(0)aryl(Rq)3 nebo C(0)heteroaryl(Ra)3,
    Rq znamená Rq', CN, CQ^, C02-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, NH(Rq), aryl(Ra)3, heteroaryl(Ra)3 NH-alkyl, N(alkyl)2 vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, C0NH2, SH, S(0)y-alkyl(Ra)3, C(O)NH-alkyl^.^3’ C(O)N(alkyl(R )3)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, NHC(Ra)NH2, ~heteroalkyl(Ra)
    -nhc(o)nh2, 3 nezávisle znamenají mono- nebo bicyklický kruhový systém, nearomatický nebo částečně aromatický a obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, z nichž 1 až 4 znamenají atom dusíku a až jeden z těchto atomů je atom kyslíku nebo skupina S(0) , kde y znamená 0, 1 nebo 2 a popřípadě obsahuje kruh 1 až 2 karbonylové skupiny,
    Ra nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 6 atomecxh uhlíku, aralkyl, substituovaný aralkyl, heteroaralkyl, substituovaný heteroaralkyl, aralkoxyskupinu, substituovanou aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, CN, C0NH2, CONH-alkyl, C0N(alkyl)2 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, CO2H, C02-alkyl, C(0)-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, CF3, SH, N02, SO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž y má svrchu uvedený význam, S02NH2, SO2NH-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSO2>
    (substituovaný aryl), NHS02-(substituovaný heteroaryl), • 4 4
    4 44
    - 168
    I «·«· ·
    4 4··
    14·· · · NHSO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NHSC^-aryl, NHS02-heteroaryl, NH.,, NH-alkyl, N(alkyl)2> NHC(0)-alky 1, NHC(O)NH-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku,
    Rq znamená atom vodíku, OH, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo C(0)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
    Rq znamená atom vodíku, OH nebo O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
    23. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny terč .buzyiester kyseliny 4-/5-( 4-fiuorfenyl)-4-pyridín-4-y1-LH-imidazoI-2-y1/-oiperidin-1-karboxylove, terč .butylester kyseliny 4-oenzyi-/4-(4-fluorfenyl)-5-pyridin-u-yl-IH-imidazoi-2-yi/piperidin-I-karboxylové, terč.bucylester kyseliny 3-/5-(4-fluorfenyL)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové,
    4- /s-(4-fiuoríenyL)-4-pyridin-4-yi-lH-imidazoi-2-yL/-l-acecylpiperidin,
  5. 5- /5-(4—fluorfeny1)-4-pyridin—4-yl-lK-imidazoi-2-yl/-piperidin,
    4-/5-(4-fluoríenyl)-4-pyridin-4-yl)-lH-imidazol-2-yl/-L-methyIp iperidin,
    4-/5-( 4—fluorfeny1)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-benzyipiperidin,
    4-/5-( 4—fluorfenyl)—4—pyridin—4—yl—lH—imidazol—2—yl/-1-ethylpiperidin, • 0
    - 169
    4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,
    4-/5-(3,4-dichlorfeny1)-4-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-methylpiperidin,
    2-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/ pipjeridin-l-yl/ -butyl) isoindol-1,3-dion,
    2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl/-pentyl)isoindol-1,3-dion,
    2-(6-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/-hexyl)isoindol-1,3-dion,
    4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-benzylpiperidin,
    2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/úentyl)-2,3-dihydroisoindol-1-on,
    4-(4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-y1/piperidin-l-yl/ethy1)pyridin,
    2-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/pentyl)-l,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
    2- (4-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/butyl)-l,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
    4-/5-(3-hydroxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-methylpiperidin,
    3- /5-(4-fluorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin, • ·
    - 170 «♦ fl • fl • fl 99
  6. 9 flfl fl • fl flfl • flflfl fl • · fl ·« flfl
    3- /5-( 4-fluorfenyl )-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1-methylpiperidin,
    4- /5-( 4-f luorf enyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-1,4-dimethylpiperidin, terč.butylester kyseliny 4-’oenzyl-/4-( 4-f luorf enyl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-karboxylové,
    4-benzyl-/4-( 4-fluorfenyi )-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin,
    2-amino-l-/5-/4-( 3,4-dichlorf enyl )-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/ethanon,
    4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-2-/l-(2-fenylethyl)piperidin-4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,
    4—/5-( 3,4-dichlorf eny 1)-2-/1-( 3-f eny lp ropy 1)-piperidin-4-yl/-lH-imidazol-4-yl/pyridin,
    2-( 5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-piperidin-l-yl/-hexyl )-l, 1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
    2-(3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)-l,1-dioxobenzo/d/isothiazol-3-on,
    4-(5-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl-methyl/imidazol-l-yl-methyl)benzonitril,
    4-/2-/l-(4-benzyloxybenzyl)piperidin-4-yl-5-(3,4-dichlor- · fenyl)-lH-imidazol-4-yl-pyridin,
    4-/4-fluorfenyl) -3-pyridín-yl-lH-imidazol-2-yl/-l-acetylpiperidin,
    3_/4-f luorf eny 1) -3-pyr idin-yl-lH-imidazol-2-yl/-l~4ce tyl-piperidin,
    171 • · ♦ 4 4 4 4 • ♦ · · * 4 · • 4 · 4 4 4 44
    4 4 4 4 4 4 4 444« 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    2-(3-/4-/5-(3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-yl/propyl)isoindol-1,3-dion, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    24. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, z následující tabulky
    číslo sloučenina 1 \_jN*3oc 2 ' -, ΐ 1 Vi/' \__zN'3oc ň ι κ -9 N^\ ii ιΓΎΈ v Soc 4
    ·· 00 • 0 0 0
    0 0 00
    00 0 0 0
    0 0 0
    00 00
    172
    00 ·· * 9 9 9 • 9 9 • · 0 « • 0 • · 0 · » · • · 0 • 9 9
    9 9 9 9
    9 V 9 99 9
    0 0 0
    5 οΑΚΖλη 6 η r-\ -u, JJ 7 Py» z-.. 9 =pn 8 Π 9 Q z-X 11 x>-/ NH Cl
    0· ·· • · · 0 »0 0
    0 000
    0 * 00·0 00
    00 00 • 40 0
    0 0 00
    00 0 0 0
    0 0 0
    0 0 0 0 • 0 • · · • 0000
    1730 • • 00
    0 0 0
    4 4 4 4
    4 4 44
    44 4 4 4 '44 4
    44 ·· • 4
    - 174 • ·
    4 4 ·· · · • 4 ·
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 · 4 4444 • 44
    4 4 4 * · *· 0
    0 · · • 0 0 0
    0 0 00· • · 0 ·♦ 0 • 0
    175 • * · · ' t · 0
    0 000
    0 0
    0000 00 • 0
    00 00 ·· 44 • 4 · 4
    4 4··
    444 4 ·
    4 4 ·
    44 44
    - 176 ·· ·· • · · · • · · • ··· • '· ···· ··
    4 · • 4 • ·· ·
    23 ^\-N G-λ Pí 24 N^\ /—\ /— nh2 II >-< N-i C,P Cl 25 N=^\ r V-ýp fáT k 26 Fx?X 27 XX F3C^%^\^N >-\ IXHv 7}
    - 177 ·· ♦ · ·· · 99 99 ···· 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · · » 9 9 9 99
    9 999 9 9 · 9999 9 999 9 9 • 9999 999 ···· 99 99 9 99 99
    25. Imidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny benzylester kyseliny 4-/5-( 3,4-dichlorfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylová, terč.butylester kyseliny 4-/5-(3-methoxyfenyl)-4-pyridin-4-yl-lH-imidazoi-2-yi/piperidin-L-karboxyiové, terč .butylester kyseliny 4-/5-(4-fluorfenyl)-4-pyridín-4-yl-lH-imidazol-2-yl/-4-methylpiperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/i-propyl-5-pyridin-4-yl-4-(3-trifluorme zhylfenyl)-iH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/l-hydroxy-5-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-( 3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazo1-2-yl/piperidin-i-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/5-(2-fLuorpyridin-4-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-i-karboxylové, benzylester kyseliny 4-/5-(2-fluorpyridin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-iH-imidazol-2-yi/piperidin-I-karboxylové,
    - 178 ·· 44 ·· · 44 44 • 4 4 · 444 4444
    44 4 4 444 4 4 44 • 444 4 4 4 4444 4 4*4 4 4
    4 4444 444
    444444 44 4 44 44 benzylester kyseliny (5)-4-/5-(2-(1-fenylethylamino)pyridin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-imidazol-2-yl/piperidin-l-karboxylové.
    26. Farmaceutickýprostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje imidazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s farmaceutickým nosičem.
    27. Farmaceutický prostředek získatelný zpracováním imidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 s farmaceutickým nosičem.
    28. Způsob léčení zhoubných nádorů, vyznačuj ící se tím, že se podává imidazolový derivát obecného vzorce I v účinném množství.
    29. Způsob léčení chorob, zprostředkovaných půsoením cytokinů u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává množství imidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, účinné pro léčení choroby, zprostředkované působení cytokinů.
    30. Způsob léčení zánětlivých onemocnění u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství imidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
    31. Způsob léčení osteoporosy u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství imidazolových derivátů obecného vzorce I, které je účinné při léčení osteoporosy.
    9 99
    9 9
    - 179 ·· ·· ·· • · · · · • 99 9
    9 99999
    9 9 9 9 9
    9999 99 99 9 • · • · · • · ·· ·
    32. Způsob léčení resorpce kostní tkáně u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává množství imidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, účinné při léčení resorpce kostní tkáně.
    33. Způsob léčení Crohnovy nemoci u savců, vyznačující s e tím, že se savcům podává množství imidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, účinné při léčení Crohnovy nemoci.
CZ19981043A 1995-10-06 1996-10-02 Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ292707B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US506395P 1995-10-06 1995-10-06
US505995P 1995-10-06 1995-10-06
GBGB9602975.6A GB9602975D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 Acyl heterocylcic substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GBGB9602907.9A GB9602907D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ104398A3 true CZ104398A3 (cs) 1998-07-15
CZ292707B6 CZ292707B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=27451400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981043A CZ292707B6 (cs) 1995-10-06 1996-10-02 Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0854870B1 (cs)
JP (1) JP3382951B2 (cs)
KR (1) KR19990064117A (cs)
CN (1) CN1117082C (cs)
AT (1) ATE433446T1 (cs)
AU (1) AU702146B2 (cs)
CA (1) CA2234066C (cs)
CZ (1) CZ292707B6 (cs)
DE (1) DE69637948D1 (cs)
EA (1) EA001203B1 (cs)
EE (1) EE03681B1 (cs)
IL (1) IL123950A (cs)
NO (1) NO981528L (cs)
NZ (1) NZ321738A (cs)
PL (1) PL184819B1 (cs)
SK (1) SK282496B6 (cs)
WO (1) WO1997012876A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU727939B2 (en) * 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
IL130181A0 (en) * 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidone and pyridone compounds and methods of use
EP1314732A3 (en) * 1996-12-05 2004-01-02 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
TW520362B (en) * 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
DE69835518T2 (de) 1997-06-12 2007-08-09 Aventis Pharma Ltd., West Malling Imidazolyl-cyclische acetale
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6362193B1 (en) 1997-10-08 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkenyl substituted compounds
CA2314980A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
TR200003472T2 (tr) 1998-05-22 2001-09-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni 2-alkil ikameli imidazol bileşikler
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1119254A4 (en) 1998-10-07 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp STROKE TREATMENT
JP2002528506A (ja) 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
DK1180518T3 (da) * 1999-04-23 2007-05-21 Takeda Pharmaceutical 5-pyridyl-1,3-azolforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1205478A4 (en) 1999-08-06 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd P38MAP KINASE INHIBITORS
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE266022T1 (de) * 2000-03-06 2004-05-15 Smithkline Beecham Plc Imidazol derivate als raf kinase inhibitoren
WO2001074811A2 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
CA2413418A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
MXPA05009459A (es) 2003-03-03 2006-05-17 Array Biopharma Inc Inhibidores de p38 y sus metodos de uso.
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2005063716A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8044083B2 (en) 2006-01-31 2011-10-25 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
AU2009227013B2 (en) * 2008-03-21 2013-01-10 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
WO2022186512A1 (ko) * 2021-03-04 2022-09-09 한양대학교 에리카산학협력단 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
ZA945363B (en) * 1993-07-21 1995-03-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU702146B2 (en) 1999-02-11
PL184819B1 (pl) 2002-12-31
WO1997012876A1 (en) 1997-04-10
IL123950A (en) 2001-04-30
DE69637948D1 (de) 2009-07-23
CA2234066C (en) 2005-12-13
JP3382951B2 (ja) 2003-03-04
EA199800268A1 (ru) 1998-12-24
EP0854870B1 (en) 2009-06-10
SK43598A3 (en) 1998-11-04
EP0854870A4 (en) 1999-01-07
EP0854870A1 (en) 1998-07-29
EE9800083A (et) 1998-10-15
CZ292707B6 (cs) 2003-11-12
NO981528D0 (no) 1998-04-03
JPH11514353A (ja) 1999-12-07
ATE433446T1 (de) 2009-06-15
CN1117082C (zh) 2003-08-06
PL326025A1 (en) 1998-08-17
EA001203B1 (ru) 2000-12-25
EE03681B1 (et) 2002-04-15
CN1203590A (zh) 1998-12-30
NO981528L (no) 1998-06-05
NZ321738A (en) 1999-11-29
CA2234066A1 (en) 1997-04-10
SK282496B6 (sk) 2002-02-05
AU7514396A (en) 1997-04-28
KR19990064117A (ko) 1999-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ104398A3 (cs) Imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US12054484B2 (en) Substituted tetrahydropyrans as CCR2 modulators
US5717100A (en) Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
JP3418624B2 (ja) サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
WO1997012876A9 (en) Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
EP1109803B1 (en) Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
UA125032C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
CZ215897A3 (cs) 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití
EP4519260A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xdegraders
KR20080053394A (ko) 키나제 억제제
US6083949A (en) Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
TW202502749A (zh) 化合物以及其在治療癌症中之用途
JP2025525325A (ja) キノロンｂｃｌ６二官能性分解剤
US6291457B1 (en) Compounds having cytokine inhibitory activity
CA2257200C (en) Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
HUP9902294A2 (hu) Rákellenes és citokingátló hatású szubsztituált imidazolszármazékok, továbbá ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
TW202525814A (zh) 三環喹啉酮ｂｃｌ６雙功能降解劑
WO2001022965A1 (en) Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
MXPA98002732A (en) Substitute imidazolas that have anticancer activity and citoc inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19961002