ES2237803T3 - Derivados de tiazol que inhiben la produccion de citoquina y la adhesion celular. - Google Patents
Derivados de tiazol que inhiben la produccion de citoquina y la adhesion celular.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UN AGENTE QUE INHIBE LA PRODUCCION DE CITOQUINA O LA ADHESION CELULAR QUE COMPRENDE AL MENOS UN COMPUESTO ELEGIDO EN EL GRUPO CONSTITUIDO POR DERIVADOS DE TIAZOL REPRESENTADOS POR LA FORMULA (1) EN EL QUE R 1 REPRESENTA UN GRUPO FENILO QUE PUEDE COMPRENDE UNO O VARIOS GRUPOS ALCOXILO INFERIOR COMO SUSTITUYENTE(S) EN EL CICLO FENILO Y R2 ES UN GRUPO REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (2), EN LA QUE LOS R 3 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, SON CADA UNO UN GRUPO CARBOXILO, UN GRUPOS ALCOXILO O SIMILAR Y SUS SALES.
Description
Derivados de tiazol que inhiben la producción de
citoquina y la adhesión celular.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto para producir un medicamento para prevenir y tratar
diversas enfermedades provocadas por la producción anormal de
citoquinas o por la adhesión de neutrófilos a células endoteliales
vasculares.
Se descubrieron numerosas citoquinas como
factores proteicos que inhiben la expresión de actividades
fisiológicas humanas tales como respuesta inmune, inflamación,
hematopoyesis y similares, y sus estructuras y funciones se han
aclarado gradualmente. Como resultado, se ha aclarado que las
citoquinas no solo afectan al sistema inmunológico humano si no
también a otras actividades fisiológicas humanas y tienen además una
conexión próxima con el desarrollo, diferenciación, homeostasis y
enfermedades del cuerpo humano.
Se han identificado muchas citoquinas tales como
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6, IFN-\gamma y similares. Se
sabe que tienen también diversas actividades farmacológicas.
De las citoquinas anteriores, el
TNF-\alpha (factor-\alpha de
necrosis tumoral) se descubrió como citoquina antineoplásica y se
esperaba usarlo como agente anticanceroso. Sin embargo,
posteriormente se descubrió que el TNF-\alpha era
la misma sustancia que la caquectina (un inductor de caquexia) y se
informa que tiene, por ejemplo, una actividad estimuladora de la
producción de IL-1 y otras citoquinas, una actividad
de proliferación de fibroblastos, una actividad inductora de choque
por endotoxinas, una actividad para aumentar ICAM-1,
ICAM-2 (moléculas de adhesión intercelular), ELAM
(molécula de adhesión de leucocito endotelial-1),
etc. (estas moléculas son proteínas para adherir leucocitos a
células endoteliales) para acelerar la adhesión de leucocitos a
células endoteliales, y una actividad que provoca artritis tal como
resorción ósea, destrucción del cartílago o similares [Beutler, B.,
et al., Nature, 316, 552-554 (1985);
Peetre, C., et al., J. Clin. Invest., 78,
1694-1700 (1986); Kurt-Jones, E.A.,
et al., J. Immunol., 139, 2317-2324
(1987); Bevilacqua, M.P., et al., Science, 241,
1160-1165 (1989); Akatu, K. & Suda, T., Medical
Practice, 8 (9) 1393-1396
(1991)].
(1991)].
Se informa también que la concentración de TNF en
sangre o neurolinfa aumenta en enfermedades infecciosas por
bacterias o parásitos [Mitsuyama, M., Journal of Clinical and
Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), 159 (8)
467-470 (1991); Nakao, M., Journal of Clinical and
Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), 159 (8)
471-474 (1991)].
Se informa también que se encuentra la actividad
de TNF en el fluido sinovial o suero, en artritis reumatoide crónica
y que la actividad es una actividad de TNF-\alpha
[Saxne, T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041 (1988);
Chu, C.Q., et al., Arthritis Rheum., 34,
1125-1132 (1991); Macnaul, K.L., et al., J.
Immunol., 145, 4154-4166 (1990); Brennan,
F.M., et al., J. Immunol., 22,
1907-1912 (1992); Brennan, F.M., et al., Bri.
J. Rheum., 31, 293-298
(1992)].
(1992)].
Se informa también que la concentración de TNF es
alta en los esputos de pacientes de ARDS (síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda) que es una enfermedad respiratoria grave
[Millar, A.B., et al., Nature, 324, 73 (1986)] y que
el TNF está asociado con hepatitis viral fulminante [Muto, Y., et
al., Lancet, ii, 72-74 (1986)].
Se informa también que la concentración de
TNF-\alpha en sangre es alta durante la isquemia
de miocardio tal como infarto de miocardio agudo [Latini, R., et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 23, 1-6
(1994)]. Se sugiere que TNF-\alpha está asociado
con dicha enfermedad [Lefer, A.M., et al., Science,
249, 61-64 (1990)]. Recientemente se ha
informado de que TNF-\alpha suprime la
contractilidad miocárdica [Finkel, M.S., et al., Science,
257, 387-389 (1992); Pagani, D.F., et
al., J. Clin. Invest., 90,
389-398(1992)].
Actualmente, todavía no se ha desarrollado una
quimioterapia satisfactoria para las diversas enfermedades
mencionadas anteriormente tales como artritis reumatoide crónica,
choque por endotoxinas, ARDS y similares. A estas enfermedades se
aplican meramente, en un tratamiento sintomático, agentes
esteroideos, agentes antiinflamatorios, agentes para inhibir la
aglutinación de plaquetas, antibióticos, etc. Como se sugería en lo
mencionado anteriormente, hay una conexión muy próxima entre las
enfermedades anteriores y el aumento de concentración o actividad de
TNF-\alpha, recientemente ha tratado de aplicarse
anticuerpo TNF-\alpha o similares a las
enfermedades; sin embargo, dicho enfoque tampoco ha dado un
resultado satisfactorio. Por lo tanto, se desea en la técnica
desarrollar un fármaco para el tratamiento de las enfermedades
anteriores, que pueda suprimir la producción excesiva de, en
particular, TNF-\alpha, de acuerdo con un nuevo
mecanismo.
Las células B se activan mediante un antígeno,
proliferan y se diferencian en células productoras de anticuerpo. Se
sabe que IL-6 es una citoquina que participa en esta
diferenciación.
Está claro que IL-6 no solo juega
un papel importante en la producción de anticuerpos de células B, si
no que también induce la proliferación y diferenciación de células
T. También está claro que IL-6 actúa sobre las
células hepáticas para inducir la síntesis de proteínas en fase
aguda, actúa sobre células hemopoyéticas para promover la formación
de colonias pluripotenciales, y es un factor importante en sistemas
biofilácticos tales como el sistema inmune, el sistema hemopoyético,
el sistema nervioso, el hígado y similares.
Como enfermedades con las que está asociado
IL-6, se menciona una serie de enfermedades
autoinmunes tales como
hiper-\gamma-globulinemia,
artritis reumatoide crónica, lupus eritematoso sistémico (SLE) y
similares; enfermedad monoclonal de células B anormales (por
ejemplo, mieloma); enfermedad policlonal de células B anormales;
mixoma auricular; síndrome de Castleman; glomerulonefritis primaria;
nefritis proliferativa mesangial; caquexia cancerosa; linfoma de
Lennander; psoriasis; sarcoma de Kaposi que aparece en SIDA;
osteoporosis postmenopáusica; y
similares.
similares.
Se sabe que IL-1\beta tiene
diversas actividades fisiológicas. Los ejemplos específicos de estas
actividades son la inhibición de las células tumorales, el aumento
de la producción de citoquina a partir de células T activadas, la
proliferación de fibroblastos, sinoviocitos y endotelio de los
vasos, catabolismo y termacogénesis de las células, diferenciación
de células B activadas, aumento de la actividad de NK, adhesión de
neutrófilos, anti-inflamación, inhibición del
trastorno por radiación, etc.
Cuando se produce IL-1\beta a
gran velocidad y se hace excesivo, se cree que
IL-1\beta da lugar a diversas enfermedades tales
como artritis reumatoide crónica, enfermedades inflamatorias
crónicas y similares.
Se sabe que IFN tiene diversas actividades
fisiológicas y se detecta realmente en tejidos y sangre durante
muchas enfermedades. Las enfermedades cuyo comienzo se considera que
tiene una conexión cercana con IFN, incluyen enfermedades
infecciosas virales, enfermedades infecciosas por microorganismos
distintos de virus, artritis reumatoide crónica, enfermedades de
colágeno (por ejemplo, SLE), alergia de tipo I, uveítis, enfermedad
de Behcet, sarcoidosis, arteriosclerosis, diabetes, hepatitis
fulminante, tumor maligno, enfermedad de Kawasaki, heridas en la
piel o mucosa, etc. [Journal of Clinical and Experimental Medicine
(IGAKU NO AYUMI), 174 (14), p. 1077,
1995].
1995].
Los neutrófilos expresan una acción bactericida
contra el enemigo que pretende entrar en el cuerpo humano, por
migración, fagocitosis, producción de oxígeno reactivo y liberación
de enzimas lisosomales. Sin embargo, se sabe que los neutrófilos se
adhieren a las células endoteliales vasculares y que se infiltran
adicionalmente en los tejidos durante la isquemia o reperfusión, o
inflamación aguda de diversos tejidos, llevando a un trastorno
tisular.
Como se ha indicado anteriormente, se sabe que
diversas citoquinas provocan diversas enfermedades cuando las
citoquinas se hacen excesivas, debido por ejemplo a una producción
anormalmente alta de las mismas. Por lo tanto, se desea mejorar el
estado anormal de las citoquina para evitar o tratar diversas
enfermedades.
Se desea también desarrollar un agente para
inhibir el trastorno tisular causado por la adhesión de neutrófilos
a las células endoteliales vasculares.
Algunos de los derivados de tiazol representados
por la siguiente fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{en la que R^{1} es un grupo
fenilo que puede tener un grupo(s) alcoxi inferior como
sustituyente(s) en el anillo de fenilo; y R^{2} es un grupo
representado por la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que los R^{3}, que pueden
ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo carboxilo, un grupo
alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo representado por
-(A)_{\ell}-NR^{4}R^{5} (A es un grupo
alquileno inferior; R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o
diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; y \ell es 0 o 1), un grupo alquilo inferior sustituido
con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior sustituido con un
grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido
con un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior sustituido
con un grupo carboxi; y m es un entero de 1-3], o un
resto de anillo heterocíclico que tiene 1-2
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, pudiendo tener
dicho resto de anillo heterocíclico, como sustituyente(s) en
el anillo heterocíclico, 1-3 grupos seleccionados
entre el grupo compuesto por grupo carboxilo y grupo alcoxi
inferior} y sales de los mismos, conocidos, por ejemplo, en el
documento
JP-A-5-51318 y
JP-A-6-65222.
Se sabe bien que estos derivados de tiazol y
sales de los mismos son útiles como inhibidores de oxígeno
reactivo.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un agente para inhibir la producción anormalmente alta
de citoquinas o la adhesión de neutrófilos a las células
endoteliales vasculares, que satisface las necesidades de la
técnica, es decir, un agente para inhibir la producción de
citoquinas o un agente para inhibir la adhesión celular.
Se ha realizado un estudio adicional sobre las
acciones farmacológicas de los derivados de tiazol representados por
la fórmula general anterior (1) y sales de los mismos. Como
resultado, se ha descubierto que estos derivados de tiazol y sales
de los mismos pueden actuar como agentes para inhibir la producción
de citoquinas o como agentes para inhibir la adhesión celular,
satisfaciendo ambos el objeto anterior de la presente invención. La
presente invención se ha completado basándose en este hallazgo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades causadas por la
producción anormal de citoquinas, donde la enfermedad se selecciona
entre el grupo compuesto por choque por endotoxinas, ARDS causado
por aspiración de los contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis,
asma, miocarditis viral en fase aguda, cardiomiopatía dilatada
idiopática, cambio de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS) hacia insuficiencia orgánica, insuficiencia de múltiples
órganos provocada por una insuficiencia hepática después de
hepatectomía o pancreatitis aguda, enfermedad de Crohn,
hiper-\gamma-globulinemia, lupus
eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple, metástasis del
cáncer, enfermedad monoclonal de células B anormales, enfermedad
policlonal de células B anormales, síndrome de Castleman,
glomerulonefritis primaria, glomerulonefritis proliferativa
mesangial, caquexia cancerosa, psoriasis, dermatitis atópica,
sarcoma de Kaposi que aparece en el SIDA, sepsis y hepatitis, donde
el compuesto comprende al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo compuesto por derivados de tiazol representados por la
siguiente fórmula
general.
general.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona también el uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades causadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares, donde la
enfermedad se selecciona entre el grupo compuesto por choque por
endotoxinas, ARDS causado por aspiración de los contenidos
gástricos, de gas tóxico o sepsis, asma, miocarditis viral en fase
aguda, cardiomiopatía dilatada idiopática, cambio de síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) hacia insuficiencia
orgánica, insuficiencia de múltiples órganos provocada por una
insuficiencia hepática después de hepatectomía o pancreatitis aguda,
enfermedad de Crohn,
hiper-\gamma-globulinemia, lupus
eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple, metástasis del
cáncer, enfermedad monoclonal de células B anormales, enfermedad
policlonal de células B anormales, síndrome de Castleman,
glomerulonefritis primaria, glomerulonefritis proliferativa
mesangial, caquexia cancerosa, psoriasis, dermatitis atópica,
sarcoma de Kaposi que aparece en el SIDA, sepsis y hepatitis, y el
compuesto comprende al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo compuesto por derivados de tiazol y las sales de los mismos
mostrados en la reivindicación 1.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para
prevenir y tratar las enfermedades causadas por la producción
anormal de citoquinas de acuerdo con la invención, donde la
enfermedad es uveítis.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto para la producción de un medicamento para
prevenir y tratar las enfermedades causadas por la adhesión de
neutrófilos a las células endoteliales vasculares de acuerdo con la
invención, donde la enfermedad es uveítis.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por derivados de tiazol
representado por la fórmula general anterior (1) y sales de los
mismos.
De los derivados de tiazol representados por la
fórmula general (1), se prefiere el ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
Como se ha mencionado anteriormente, algunos de
los derivados de tiazol de la fórmula general (1) y las sales de los
mismos y los procesos de producción de los mismos se describen en
los documentos JP-A-551318 y
JP-A-6-65222, y se
sabe que estos derivados de tiazol son útiles como agentes para
inhibir el oxígeno reactivo. Mientras tanto, la inhibición de la
producción de citoquinas o la adhesión celular de acuerdo con la
presente invención no tiene conexión con la inhibición mencionada
anteriormente del oxígeno reactivo por derivados de tiazol y es
impredecible a partir de la inhibición de oxígeno reactivo.
El medicamento para inhibir la producción de
citoquinas o la adhesión celular de acuerdo con la presente
invención es útil para diversas enfermedades asociadas con la
producción anormalmente alta de citoquinas, particularmente
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y IFN-\gamma, o con el
aumento de la adhesión. El medicamento puede usarse adecuadamente
como agente preventivo o terapéutico particularmente para choque por
endotoxinas; ARDS causado por la aspiración de los contenidos
gástricos, gas tóxico, sepsis, etc.; asma; y miocarditis viral en
fase aguda. El presente medicamento puede usarse adecuadamente
también como agente preventivo o terapéutico para el cambio de
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) hacia
insuficiencia orgánica (por ejemplo, pancreatitis aguda grave,
coagulación intravasocular diseminada (DIC)); insuficiencia de
múltiples órganos provocada por una insuficiencia hepática después
de hepatectomía tal como resección de cáncer hepático, o
pancreatitis aguda; enfermedad de Crohn, una serie de enfermedades
autoinmunes que comprenden
hiper-\gamma-globulinemia, lupus
eritematoso sistémico (SLE) y esclerosis múltiple; metástasis del
cáncer, enfermedad monoclonal de células B anormales (por ejemplo,
mieloma), enfermedad policlonal de células B anormales, síndrome de
Castleman, glomerulonefritis primaria, glomerulonefritis
proliferativa mesangial, caquexia cancerosa, psoriasis, dermatitis
atópica, sarcoma de Kaposi que aparece en el SIDA; y
hepatitis.
hepatitis.
A continuación se muestra la bibliografía
relacionada con las enfermedades para las que es eficaz el
medicamento de la presente invención para inhibir la producción de
citoquinas o para inhibir la adhesión celular y otras
enfermedades.
(1) Bibliografía relacionada con transplantes
- (a)
- Kojima, Y. et al., (1993) Cardiovasc. Surg., 1, 577-582
- (b)
- Yamataka, T. et al., (1993) J. Pediatr. Surg., 28, 1451-1457
- (c)
- Stepkowshi, S.M. et al., (1994) J. Immunol., 153, 5336-5346
(2) Bibliografía relacionada con asma
- (a)
- Ohkawara, Y. et al., (1995) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12
- (b)
- Chihara, J. et al., (1995) Immunol. Lett., 46, 241-244
- (c)
- Hakansson, L. et al., (1995) J. Allergy Clin. Immunol., 96, 941-950
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arteriosclerosis
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(4) Bibliografía relacionada con la metástasis
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- Dinarello, C.A. et al., (1993) JAMA, 269, 1829
Algunos ejemplos específicos de cada uno de los
grupos usados en la fórmula general (1) son los siguientes.
El grupo fenilo que puede tener un
grupo(s) alcoxi C1-6 como
sustituyente(s) en el anillo de fenilo, incluye grupos fenilo
que pueden tener 1-3 grupos alcoxi de cadena lineal
o de cadena ramificada de 1-6 átomos de carbono como
sustituyente(s) en el anillo de fenilo, tales como fenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo,
3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
4-pentiloxifenilo, 4-hexiloxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3-etoxi-4-metoxifenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
3,4-dietoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
3-propoxi-4-metoxifenilo,
3,5-dimetoxifenilo,
3,4-dipentiloxifenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
3-metoxi-4-etoxifenilo
y similares.
El grupo alquilo C1-C6 incluye
grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de
1-6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo y similares.
El grupo alcoxi C1-C6 incluye
grupos alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada de
1-6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi,
hexiloxi y similares.
El grupo alquenilo C2-C6 incluye
grupos alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada de
2-6 átomos de carbono, tales como vinilo, alilo,
2-butenilo,
3-butenilo,1-metilalilo,
2-pentenilo, 2-hexenilo y
similares.
El grupo representado por
-(A)_{\ell}-NR^{4}R^{5} (A es un grupo
alquileno inferior; R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o
diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C1-C6; y \ell es 0 o 1) incluye grupos
representados por
-(A)_{\ell}-NR^{4}R^{5} (A es un grupo
alquileno de 1-6 átomos de carbono;
cada R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o
diferentes, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena
lineal o de cadena ramificada de 1-6 átomos de
carbono; y \ell es 0 o 1), tales como amino, metilamino,
etilamino, propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino, butilamino, pentilamino,
hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino,
metilpropilamino, aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo, 6-aminohexilo,
1,1-dimetil-2-aminoetilo,
2-metil-3-aminopropilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
butilaminometilo, pentilaminometilo, hexilaminometilo,
dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo y
similares.
El grupo alquilo C1-C6 sustituido
con el grupo hidroxilo incluye grupos alquilo de cadena lineal o
cadena ramificada de 1-6 átomos de carbono que
tienen grupos 1-3 hidroxilo, tales como
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
4-hidroxibutilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
5,5,4-trihidroxipentilo,
5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo,
1-hidroxiisopropilo,
2-metil-3-hidroxipropilo
y similares.
El grupo alcoxi C1-C6 sustituido
con el grupo alcoxi C1-C6 incluye grupos
alcoxialcoxi cuyos restos alcoxi son cada uno un grupo alcoxi de
cadena lineal o de cadena ramificada de 1-6 átomos
de carbono, tales como metoximetoxi,
3-metoxipropoxi, etoximetoxi,
4-etoxibutoxi, 6-propoxihexiloxi,
5-isopropoxipentiloxi,
1,1-dimetil-2-butoxietoxi,
2-metil-3-terc-butoxipropoxi,
2-pentiloxietoxi, hexiloximetoxi y similares.
El grupo alcoxicarbonilo C1-C6
puede ejemplificarse mediante grupos alcoxicarbonilo de cadena
lineal o de cadena ramificada de 1-6 átomos de
carbono, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo y similares.
El grupo alcoxicarbonilo C1-C6
sustituido con el grupo alcoxi C1-C6 incluye grupos
alcoxicarbonilo sustituidos con grupos alcoxi cuyos restos alcoxi
son cada uno un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada
de 1-6 átomos de carbono, tales como
metoximetoxicarbonilo, 3-metoxipropoxicarbonilo,
etoximetoxicarbonilo, 4-etoxibutoxicarbonilo,
6-propoxihexiloxicarbonilo,
5-isopropoxipentiloxicarbonilo,
1,1-dimetil-2-butoxi-etoxicarbonilo,
2-metil-3-terc-butoxipropoxicarbonilo,
2-pentiloxietoxicarbonilo, hexiloximetoxicarbonilo y
similares.
El grupo alcoxi C1-C6 sustituido
con el grupo carboxilo incluye grupos alcoxi sustituidos con el
grupo carboxilo cuyo resto alcoxi es un grupo alcoxi de cadena
lineal o de cadena ramificada de 1-6 átomos de
carbono, tales como carboximetoxi, 2-carboxietoxi,
1-carboxietoxi, 3-carboxipropoxi,
4-carboxibutoxi, 5-carboxipentiloxi,
6-carboxihexiloxi,
1,1-dimetil-2-carboxietoxi,
2-metil-3-carboxipropoxi
y similares.
El resto de anillo heterocíclico que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo
de azufre incluye, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolino, piridilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridilo, tienilo, quinolilo,
1,4-dihidroquinolilo, benzotiazolilo, pirazinilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirrolilo, carboestirilo,
3,4-dihidrocarboestirilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, indolilo, isoindolilo,
indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, imidazolidinilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo,
ftaladinilo, carbazolilo, acridinilo, cromanilo, isoindolinilo,
isocromanilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazolidinilo,
fenotiazinilo, benzofurilo,
2,3-dihidro[b]furilo, benzotienilo,
fenoxatienilo, fenoxazinilo, 4H-cromenilo,
1H-indazolilo, fenazinilo, xantenilo, taiantrenilo,
2-imidazolinilo, 2-pirrolinilo,
furilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piranilo,
2-pirazolinilo, quinuclidinilo,
1,4-benzoxazinilo,
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo,
3,4-dihidro-2H-1,4-benztiazinilo,
1,4-benztiazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo,
1,3-ditia-2,4-dihidronaftalenilo,
fenantaridinilo y 1,4-ditianaftalenilo.
El resto de anillo heterocíclico que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo
de azufre, que tiene 1-3 grupos seleccionados entre
el grupo compuesto por el grupo carboxilo y grupos alcoxi inferior,
incluye, por ejemplo,
4-carboxi-2-furilo,
5-carboxi-2-furilo,
4-carboxi-2-piridilo,
6-carboxi-2-piridilo,
4-metoxi-5-carboxi-2-tiofenilo,
4-carboxi-2-tiazolilo,
2-carboxi-4-piridilo
y
4-carboxi-2-pirimidilo.
De los derivados de tiazol representados por la
fórmula general (1), aquellos compuestos que tienen un grupo básico
reaccionan fácilmente con ácidos habituales farmacológicamente
aceptables para formar las sales respectivas. Dichos ácidos pueden
ejemplificarse mediante ácidos inorgánicos tales como ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido
bromhídrico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
benzoico y similares.
De los derivados de tiazol representados por la
fórmula general (1), aquellos compuestos que tienen un grupo ácido
reaccionan fácilmente con compuestos básicos ordinarios
farmacológicamente aceptables para formar las sales respectivas.
Dichos compuestos básicos incluyen, por ejemplo, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico y
hidrogenocarbonato potásico.
No es necesario decir que los compuestos de la
presente invención incluyen isómeros ópticos.
Cada uno de los compuestos de la fórmula general
(1) se usa generalmente en forma de una preparación farmacéutica
ordinaria. La preparación farmacéutica se prepara usando diluyentes
o excipientes usados habitualmente, tales como carga, agente de
hinchamiento, aglutinantes, humectante, disgregante, tensioactivo,
lubricante y similares. La preparación farmacéutica puede prepararse
de diversas formas dependiendo del propósito del remedio, y las
formas típicas incluyen comprimidos, píldoras, un polvo, una
solución, una suspensión, una emulsión, gránulos, cápsulas,
supositorios, una inyección (por ejemplo, en solución o suspensión),
etc. En la preparación de comprimidos, pueden usarse diversos
vehículos conocidos en la técnica. Los vehículos pueden
ejemplificarse mediante excipientes tales como lactosa, azúcar
blanco, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico,
caolín, celulosa cristalina, ácido silícico y similares;
aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe sencillo,
solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina,
carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato potásico,
polivinilpirrolidona y similares; disgregantes tales como almidón
seco, alginato sódico, agar en polvo, laminarían en polvo,
hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico,
polioxietilensorbitan-ésteres de ácido graso, lauril sulfato sódico,
monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa y similares;
inhibidores de disgregación tales como azúcar blanco, estearina,
manteca de cacao, aceite hidrogenado y similares; promotores de
absorción tales como sales de amonio cuaternario, lauril sulfato
sódico y similares; humectantes tales como glicerina, almidón y
similares; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín,
bentonita, ácido silícico coloidal y similares; y lubricantes tales
como talco refinado, sales de ácido esteárico, ácido bórico en
polvo, polietilenglicol y similares. Los comprimidos pueden
prepararse, si fuera necesario, en forma de comprimidos recubiertos
normales, tales como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos
recubiertos con gelatina, comprimidos recubiertos entéricos o
comprimidos recubiertos con película, o en forma de comprimidos de
doble capa o comprimidos multi-capa. Durante la
preparación de píldoras, pueden usarse diversos vehículos conocidos
en la técnica. Los vehículos pueden ejemplificarse mediante
excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao,
aceites vegetales endurecidos, caolín, talco y similares;
aglutinantes tales como acacia en polvo, tragacanto en polvo,
gelatina, etanol y similares; y disgregantes tales como laminarina,
agar y similares. Durante la preparación de supositorios, pueden
usarse diversos vehículos conocidos en la técnica. Los vehículos
pueden ejemplificarse mediante un polietilenglicol, manteca de
cacao, un alcohol superior, un éster de un alcohol superior,
gelatina y un glicérido semi-sintético. Las cápsulas
pueden prepararse habitualmente mezclando el compuesto mencionado
anteriormente de Fórmula General (1) con diversos vehículos
mencionados anteriormente y usando la mezcla resultante para llenar
cápsulas de gelatina dura, cápsulas blandas o similares, de acuerdo
con un método ordinario. Durante la preparación de una inyección
(solución, emulsión o suspensión), se esteriliza y preferiblemente
se hace isotónica con la sangre. Durante la preparación de la
solución, emulsión o suspensión, pueden usarse todos los diluyentes
usados habitualmente en la técnica, tales como agua, alcohol
etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isostearílico etoxilado,
alcohol polioxi-isostearílico y
polioxietilensorbitan-ésteres de ácido graso. En este caso, la
inyección puede contener cloruro sódico, glucosa o glicerina en una
cantidad suficiente para hacer que la inyección sea isotónica, y
puede contener adicionalmente un adyuvante de solubilización, una
solución tamponadora, un agente balsámico, etc. usados
habitualmente. La preparación farmacéutica puede contener
adicionalmente, si fuera necesario, un agente colorante, un
conservante, un perfumante, un agente aromatizante, un agente
edulcorante y otros fármacos.
La cantidad del compuesto de Fórmula General (1)
que contendrá la preparación farmacéutica de la presente invención
no está restringida particularmente y puede seleccionarse
apropiadamente entre un amplio intervalo, aunque la cantidad
deseable está generalmente entre aproximadamente
1-70% en peso en la preparación farmacéutica.
El método para administrar el medicamento
preparado de acuerdo con la presente invención no está restringido
particularmente. El método se decide dependiendo de la forma de
preparación, la edad, sexo y otras condiciones del paciente, la
patología del paciente, etc. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras,
una solución, una suspensión, una emulsión, gránulos o cápsulas se
administran por vía oral.
Una inyección se administra por vía intravenosa,
en solitario o mezclada con una solución auxiliar ordinaria de
glucosa, amino ácidos o similares, o, si fuera necesario, es
administra en solitario por vía intramuscular, intradérmica,
subcutánea o intraperitoneal. Los supositorios se administran por
vía intrarectal.
La dosis del medicamento preparado de acuerdo con
la presente invención se selecciona independientemente dependiendo
del método de administración, la edad, sexo y otras condiciones del
paciente, la patología del paciente, etc., aunque la dosis deseable
es generalmente de aproximadamente 0,2-200 mg por kg
de peso corporal por día en términos de la cantidad de ingrediente
activo, es decir, el compuesto de fórmula general (1) o la sal del
mismo.
La presente invención se describe a continuación
en este documento específicamente mediante Ejemplos de Referencia,
Ejemplos, Ensayos Farmacológicos y Ejemplos de Preparación.
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de 0,88 g de
6-acetil-3-acetiloxi2-etoxicarbonilpiridina
en 8,8 ml de ácido acético se le añadieron gota a gota 0,19 ml de
bromo, y la mezcla se agitó a 75ºC durante 5 minutos. La evaporación
del disolvente dio 0,77 g de bromhidrato de
6-(2-bromoacetil)-2-etoxicarbonil-3-hidroxipiridina.
Ejemplo de Referencia
2
Se preparó
5-(2-bromoacetil)-2-metoxicarbonilfurano
a partir de
5-acetil-2-metoxicarbonilfurano
usando el procedimiento dado en el Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de Referencia
3
Se agitó una solución de 29 g de
3,4-dietoxibenzonitrilo y 23 g de taioacetamida en
120 ml de ácido clorhídrico al 10%-DMF a 90ºC durante 3 horas y
después a 130ºC durante 5 horas. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se lavó con éter dietílico (2 x 100 ml) y
agua (2 x 100 ml). Los cristales resultantes se recogieron por
filtración y se secaron para obtener 21,7 g de
3,4-dietoxitiobenzamida.
Ejemplo de Referencia
4
Se preparó
4-metoxi-3-propoxitiobenzamida
a partir de
4-metoxi-3-propoxibenzonitrilo
usando el procedimiento dado en el Ejemplo de Referencia 3.
Ejemplo de Referencia
5
A una solución de 877 mg de
5-(2-bromoacetil)-2-metoxicarbonilfurano
en 40 ml de metanol se le añadieron 800 mg de
4-metoxi-3-propoxitiobenzamida,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró a aproximadamente 1/4, después se añadió éter
dietílico. Después de enfriar la solución, se recogió un precipitado
por filtración y se secó para obtener 1,05 g de
2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-(5-metoxicarbonil-2-furil)tiazol
en forma de un polvo pardo. pf. 141,0-142,0ºC.
Ejemplos de Referencia
6-36
Usando los materiales de partida apropiados y
usando procedimientos similares a los usados en los Ejemplos de
Referencia anteriores, se obtuvieron los compuestos mostrados en la
Tabla 1 a Tabla 6.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos obtenidos anteriormente tenían los
siguientes espectros de RMN.
RMN (1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,86 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (3H, d, J = 1,2 Hz), 3,8; (3H,
s), 3,95 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0
Hz), 6,36 (1H, s-a), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37
(1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (2): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,74-2,04 (3H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,7 Hz),
3,58-3,72 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16
(2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,40 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4
Hz).
RMN (3): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0
Hz), 3,53 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H,
c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,02-5,21
(2H, m), 5,91-6,19 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4
Hz).
RMN (4): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,27 (6H, S), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 2,61 (1H, s-a), 2,95 (2H, s), 3,89
(3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J =
7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J =
2,1 Hz), J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4
Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz).
RMN (5): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,08 (1H, s-a),
2,75-3,05 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s),
4,08-4,29 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23
(2H, c, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54
(1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02
(1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (6): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71-1,98 (3H, m),
2,86 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,69-3,86 (1H, m), 3,89
(3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, c, J =
7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,54(1H, dd,
J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (7): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0
Hz), 2,30 (6H, s), 3,56 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16
(2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,43 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4
Hz).
RMN (8): H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0
Hz), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, c, J = 7,0
Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H,
s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (9): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,19 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 2,72 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (1H, d, J = 13,5 Hz),
3,01 (1H, s), 3,07 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,37 (2H, dd, J = 2,1 Hz, J
= 6,8 Hz), 3,92 (1H, s), 3,97 (1H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz),
4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, s),
7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (10): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,58 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,32 (1H, d, J = 4,2 Hz), 3,91 (3H,
s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0
Hz), 5,21-5,38 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,43 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J
= 2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz).
RMN (11): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,41-1,59 (9H, m), 1,94 (3H, dd,
J = 1,6 Hz, J = 6,6 Hz), 6,22-6,51 (1H, m),
6,68-6,85 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32
(1H, s), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,4
Hz), 7,60 (2H, d, J = 2,0 Hz).
RMN (12): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,87 (1H,
s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c,
J = 7,0 Hz), 5,00-5,19 (2H, m),
5,91-6,15 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,30(1H, s), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1
Hz).
RMN (13): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,82-2,05 (5H, m), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s),
4,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7.O Hz),
6,22-6,51 (1H, m), 6,65-6,83 (1H,
m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 2,0
Hz).
RMN (14): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,78 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16
(2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,69 (1H, s), 4,88
(1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J =
2,1 Hz, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3
Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (15): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,90-2,14 (1H, m),
2,61 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,15 (2H, c, J
= 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38
(1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1
Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz)
RMN (16): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1
Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71 (2H,
sexteto, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,87 (3H, s), 4,16
(2H, c, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, c, J = 7,1
Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,1
Hz, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz),
8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz).
RMN (17): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,97 (3H, dd, J = 1,6 Hz, J = 6,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H,
s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H,
dc, J = 6,5 Hz, J = 15,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 15,9
Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,1
Hz, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,21 (2H,s).
RMN (18): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta ppm;
1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0
Hz), 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H,
c, J = 7,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 1,1 Hz, J = 11,1 Hz), 5,92 (1H,
dd, J = 1.l Hz, J = 17,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H,
dd, J = 11,1 Hz, J = 17,7 Hz), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 2.l
Hz, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2.l Hz), 8,28 (2H,
s-a).
A una suspensión de 970 mg de
2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-(5-metoxicarbonil-2-furil)tiazol
en 30 ml de metanol se le añadieron 20 ml de
1,4-dioxano y 5 ml de una solución acuosa 5 N de
hidróxido sódico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
3 horas, después se concentró a aproximadamente 1/10. Se añadió agua
al residuo, y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico 5 N, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de
magnesio. Tras la evaporación de la solución, el residuo se
recristalizó en acetato de etilo para obtener 420 mg de
2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-(5-carbonil-2-furil)tiazol
en forma de un polvo blanco. pf. 191,0-192,0ºC.
Ejemplos
2-35
Usando los materiales de partida apropiados y
usando procedimientos similares al usado en el Ejemplo 1, se
obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla 7 a Tabla 12.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos obtenidos anteriormente tenían los
siguientes espectros RMN.
RMN (1): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm;
1,14 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, c, J = 7,0
Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,96 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,3
Hz), 7,44 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H,
d, J = 2.l Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,4
Hz).
RMN (2): ^{1}H-RMN
(DMSO-D_{6}) \delta ppm;
1,34 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (3H, t, J = 6,8
Hz), 2,74 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 6,8
Hz), 4,14 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,29-4,56 (2H, m),
7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35-7,72 (2H, m), 8,16
(1H, s), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,95
(1H, s-a).
Ensayo Farmacológico
1
Se disolvió un compuesto de ensayo en hidróxido
sódico 0,1 M. A la solución resultante se le añadió un volumen de 9
veces de PBS (solución salina tamponada con fosfato) de fórmula de
Dulbecco (un producto de Takara Co.) para preparar una solución 1 mM
del compuesto de ensayo. Esta solución se diluyó con hidróxido
sódico 0,1 M/PBS (1:9) para preparar una solución 0,1 mM del
compuesto de ensayo y una solución 0,01 mM del compuesto de ensayo.
Cada una de las dos soluciones del compuesto de ensayo se diluyó 40
veces con un medio RPMI-1640 [que contenía FCS al
10% (suero de ternera fetal)]. Por separado, se diluyó
N-formilmetionilleucilfenilalanina (fMLP) (2 mM
disuelta en dimetilformamida) con el medio RPMI-1640
(que contenía FCS al 10%) para preparar una solución de fMLP 0,25
mM.
Los neutrófilos purificados se obtuvieron a
partir de sangre entera de una persona sana por sedimentación de
dextrano, centrifugación por gradiente de densidad
densidad-Ficoll-Paque y hemólisis de
eritrocitos; después, se suspendieron en PBS (3 ml); y se marcaron
con 50 \mul de un agente de marcación fluorescente
(BCECF-AM, un producto de Dojindo Lab.) a
temperatura ambiente durante 1 hora. Las células endoteliales de la
vena umbilical humana
(HUVEC) (un producto de Clonetics Co.) se cultivaron en una placa de cultivo de 24 pocillos, y se comenzó un ensayo cuando las células se hicieron confluentes.
(HUVEC) (un producto de Clonetics Co.) se cultivaron en una placa de cultivo de 24 pocillos, y se comenzó un ensayo cuando las células se hicieron confluentes.
Se retiró el medio de cada pocillo de la placa de
cultivo. Se añadieron 0,2 ml de RPMI-1640 (que
contenía FCS al 10%) o 0,2 ml de la solución diluida del compuesto
de ensayo, y 0,2 ml de la solución de fMLP a los pocillos.
Posteriormente, se añadieron 10^{6} neutrófilos
marcados para fluorescencia a cada pocillo, y cada mezcla resultante
se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Las células neutrófilas
adherentes y neutrófilas no adherentes se recogieron por separado y
se midió su intensidad de fluorescencia. Usando una línea patrón
preparada por separado entre el número de neutrófilos y la
intensidad de fluorescencia, se determinó el número de células y se
determinó la concentración de un compuesto de ensayo que inhibe la
adhesión en un 50%, es decir, IC_{50}.
Los resultados se muestran en la Tabla 13.
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Ensayo Farmacológico
2
Se disolvió un compuesto de ensayo en hidróxido
sódico 0,1 M. A la solución resultante se le añadió un volumen de 9
veces de PBS de la fórmula de Dulbecco (un producto de Takara Co.)
para preparar una solución 1 mM del compuesto de ensayo. Esta
solución se diluyó con hidróxido sódico 0,1 M/PBS (1:9) para
preparar soluciones que contenían 300 \muM, 100 \muM, 30 \muM,
10 \muM, y 3 \muM del compuesto de ensayo, respectivamente. Cada
una de las soluciones se diluyó 10 veces con
RPMI-1640 (que contenía FCS al 10%) para preparar
soluciones 100 \muM, 30 \muM, 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM y
0,3 \muM del compuesto de ensayo.
Se diluyó TNF-\alpha (un
producto de R & D Systems, solución de 10 \mug/ml) con
RPMI-1640 (que contenía FCS al 10%) para preparar
una solución de TNF-\alpha 6 ng/ml. Las células
endoteliales de aorta humana (HAEC) y células endoteliales de vena
umbilical humana (HUVEC) se cultivaron por separado en una placa de
cultivo de 96 pocillos y, cuando las células se hicieron
confluentes, se retiró el medio de cada pocillo. Después, se
añadieron a los pocillos 50 \mul de cada una de las soluciones del
compuesto de ensayo preparadas anteriormente. A los pocillos de
control positivo y a los pocillos de control negativo se les
añadieron 50 \mul del medio y 100 \mul del medio,
respectivamente. La placa se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Se
añadieron 50 \mul de la solución de TNF-\alpha
preparada anteriormente a todos los pocillos distintos de los
pocillos de control negativo, y la placa se incubó a 37ºC durante 24
horas. Se retira el medio de cada pocillo, y se añadieron 100 \mul
de paraformaldehído (2% en PBS) a cada pocillo. La fijación se
realizó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de lavar
6 veces con una solución salina fisiológica, se añadió una solución
de bloqueo (BSA al 0,1% (albúmina de suero bovina)/PBS) a cada
pocillo. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se retiró la solución de bloqueo. Se añadieron 100 \mul de una
solución de anticuerpo primario (el anticuerpo diluido 1.000 veces
con BSA al 0,1%/PBS), y se incubó una mezcla de reacción a 4ºC
durante 18 horas. Después de lavar 5 veces con una solución salina
fisiológica, se añadieron 100 \mul de una solución de anticuerpo
secundario (el anticuerpo diluido 1.000 veces con BSA al 0,1%/PBS),
y se incubó una mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2
horas. Después de lavar 5 veces con una solución salina fisiológica,
se añadieron 100 \mul de una solución de avidita marcada con
peroxidasa (un producto de DAKO Co., diluido 1.000 veces con BSA al
0,1%/PBS).
La mezcla de reacción se incubó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después de lavar 5 veces con una solución
salina fisiológica, se añadieron 100 \mul de una solución de
sustrato OPD (diclorhidrato de o-fenilendiamina) y
se permitió que tuviera lugar el desarrollo de color a 37ºC. Se
realizó la medida de absorbancia a 492/692 nm, y se determinó la
concentración de un compuesto de ensayo que inhibe en un 50% la
aparición de ICAM-1 o VCAM-1, es
decir, IC_{50}.
Como compuesto de ensayo, se usó el compuesto del
Ejemplo 2. El anticuerpo primario y el anticuerpo secundario fueron
como sigue.
Anticuerpo primario:
- Anti-ICAM-1 humano de ratón (un producto de Becton, Dickinson & Co.)
- Anti-VCAM-1 humano de ratón (un producto de Becton, Dickinson & Co.)
Anticuerpo secundario:
- Anti-inmunoglobulina humana de conejo (un producto de DAKO Co.)
Los resultados se muestran en la Tabla 14.
\newpage
Ensayo Farmacológico
3
Se disolvió un compuesto de ensayo en hidróxido
sódico 0,1 M. Se le añadió un volumen de 9 veces de PBS (una fórmula
de Dulbecco, un producto de Takara Co.) para preparar una solución 1
mM del compuesto de ensayo. La solución se diluyó con hidróxido
sódico 0,1 M/PBS (1:9) para preparar soluciones 0,1 mM, 0,01 mM, 1
\muM, 0,1 \muM y 0,01 \muM del compuesto de ensayo.
Se preparó una solución de 50 \mug/ml de
lipopolisacárido (LPS) usando RPMI-1640 (que
contenía FCS al 10%). Se usó una placa de cultivo de 24 pocillos. Se
añadieron 1,35 ml de RPMI-1640 (que contenía FCS al
10%) a los pocillos de control no estimulados con LPS, y se
añadieron 1,32 ml de RPMI-1640 (que contenía FCS al
10%) a los pocillos de control estimulados con LPS. A los otros
pocillos se les añadieron 1,17 ml de RPMI-1640 (que
contenía FCS al 10%) y 0,15 ml de cada una de las soluciones
diluidas del compuesto de ensayo preparadas anteriormente.
Se añadieron 0,15 ml a todos los pocillos de
sangre humana completa, y los pocillos se incubaron a 37ºC durante
30 minutos.
Por último, a todos los pocillos distintos de los
pocillos de control no estimulados con LPS, se les añadieron 0,03 ml
de la solución de LPS preparada anteriormente, y todos los pocillos
se incubaron a 37ºC durante 24 horas. Se realizó centrifugación a
baja velocidad, y se recogió el sobrenadante de cada pocillo y se
midió la concentración de TNF-\alpha, usando un
kit ELISA comercial. Se determinó la concentración de un compuesto
de ensayo que inhibe en un 50% la producción de
TNF-\alpha, es decir, IC_{50}. Los resultados se
muestran en la Tabla 15.
Ensayo Farmacológico
4
Se midió la producción de IL-1 de
la misma manera que en el Ensayo Farmacológico 3, y se determinó una
concentración del compuesto de ensayo que inhibe en un 50% la
producción, es decir, IC_{50}. Cuando el compuesto de ensayo era
el compuesto del Ejemplo 2, la IC_{50} fue de 80 \muM.
Ensayo Farmacológico
5
Se midió la cantidad de IL-6
producida de la misma manera que en el Ensayo Farmacológico 3, y se
determinó una concentración del compuesto de ensayo que inhibe en un
50% la producción, es decir, IC_{50}. Cuando el compuesto de
ensayo era el compuesto del Ejemplo 2, la IC_{50} fue de 100
\muM.
Ensayo Farmacológico
6
Se disolvió un compuesto de ensayo en hidróxido
sódico 0,1 M. Se le añadió un volumen de 9 veces de PBS (una fórmula
de Dulbecco, un producto de Takara Co.) para preparar una solución 1
mM del compuesto de ensayo. La solución se diluyó con hidróxido
sódico 0,1 M/PBS (1:9) para preparar soluciones 0,1 mM, 0,01 mM, 1
\muM, 0,1 \muM y 0,01 \muM del compuesto de ensayo.
Se preparó una solución de 50 mg/ml de
concanavalina A (Con A, un producto de Seikagaku Co.) usando
RPMI-1640 (que contenía FCS al 10%). Se usó una
placa de cultivo de 24 pocillos. Se añadieron 1,35 ml de
RPMI-1640 (que contenía FCS al 10%) a los pocillos
de control no estimulados con Con A, y se añadieron 1,32 ml de
RPMI-1640 (que contenía FCS al 10%) a los pocillos
de control estimulados con Con A. A los otros pocillos se les
añadieron 1,17 ml de RPMI-1640 (que contenía FCS al
10%) y 0,15 ml de cada solución diluida del compuesto de ensayo
preparada anteriormente. Se añadieron 0,15 ml de sangre humana
entera a todos los pocillos, y los pocillos se incubaron a 37ºC
durante 30 minutos. Por último, a todos los pocillos distintos de
los pocillos de control no estimulados con Con A, se les añadieron
0,03 ml de la solución de Con A preparada anteriormente, y todos los
pocillos se incubaron a 37ºC durante 48 horas. Se realizó
centrifugación a baja velocidad, y se recogió el sobrenadante de
cada pocillo y se midió la concentración de
IFN-\gamma, usando un kit ELISA comercial. Se
determinó la concentración de un compuesto de ensayo que inhibe en
un 50% la producción, es decir, IC_{50}. Cuando el compuesto de
ensayo era el compuesto del Ejemplo 2, la IC_{50} fue de 5
\muM.
Ejemplo de Preparación
1
| Compuesto del Ejemplo 1 | 150 g |
| Avicel (nombre comercial para la celulosa microcristalina, un producto de Asahi | |
| Chemical Industry Co., Ltd.) | 40 g |
| Almidón de maíz | 30 g |
| Estearato de magnesio | 2 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 10 g |
| Polietilenglicol-600 | 3 g |
| Aceite de ricino | 40 g |
| Etanol | 40 g |
El ingrediente activo del presente compuesto,
Avicel, almidón de maíz y estearato de magnesio se mezclaron juntos
y se trituraron, y la mezcla se conformó en comprimidos usando un
triturador convencional (R 10 mm) para recubrimiento de azúcar. Los
comprimidos se recubrieron con un agente de recubrimiento de
película compuesto por de hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicol-6000, aceite de ricino y etanol,
para preparar comprimidos recubiertos con película.
Ejemplo de Preparación
2
| Compuesto del Ejemplo 2 | 150 g |
| Ácido cítrico | 1,0 g |
| Lactosa | 33,5 g |
| Fosfato dicálcico | 70,0 g |
| Pluronic F-68 | 30,0 g |
| Lauril sulfato sódico | 15,0 g |
| Polivinil pirrolidona | 15,0 g |
| Polietilenglicol (Carbowax 1500) | 4,5 g |
| Polietilenglicol (Carbowax 6000) | 45,0 g |
| Almidón de maíz | 30,0 g |
| Lauril sulfato sódico seco | 3,0 g |
| Estearato de magnesio seco | 3,0 g |
| Etanol | Una cantidad necesaria |
El ingrediente activo del presente compuesto,
ácido cítrico, lactosa, fosfato dicálcico, Pluronic
F-68 y lauril sulfato sódico se mezclaron
juntos.
La mezcla se tamizó a través de una malla del Nº
60.
La mezcla tamizada se granuló en húmedo con una
solución de etanol que contenía polivinilpirrolidona, Carbowax 1500
y Carbowax 6000. Cuando sea necesario, se añade etanol para
convertir la mezcla en una masa de tipo pasta. Se añadió almidón de
maíz, y la operación de mezcla se realizó hasta que se formaron
partículas uniformes. Las partículas se hicieron pasar a través de
una malla del Nº 10, después se pusieron en una bandeja, y se
secaron en un horno a 100ºC durante 12-14 horas. Las
partículas secadas se tamizaron a través de una malla del Nº 16. A
continuación, se añadieron lauril sulfato sódico seco y estearato de
magnesio a las partículas tamizadas. La mezcla se comprimió en
núcleos de comprimidos del tamaño deseado usando una máquina de
comprimidos.
Los núcleos de comprimidos se trataron con un
barniz, y después se pulverizó talco sobre los mismos para evitar la
absorción de humedad. Sobre las superficies de los núcleos de
comprimidos resultantes, se forma una capa protectora. El
recubrimiento de barniz se realizó sobre la capa protectora un
número de veces suficiente para hacer que los comprimidos sean
adecuados para uso interno.
Además, la formación de la capa protectora y el
recubrimiento liso se realizaron para hacer a los comprimidos
recubiertos completamente redondos y lisos. El recubrimiento de
color se realizó hasta que las superficies del comprimido tuvieron
un color deseado. Después del secado, los comprimidos recubiertos se
refinaron para obtener comprimidos de brillo uniforme.
Ejemplo de Preparación
3
| Compuesto del Ejemplo 2 | 5 g |
| Polietilenglicol (peso mol.: 4000) | 0,3 g |
| Cloruro sódico | 0,9 g |
| Monooleato de polioxietilensorbitán | 0,4 g |
| Metabisulfito sódico | 0,1 g |
| Metilparabén | 0,18 g |
| Propilparabén | 0,02 g |
| Agua destilada para inyección | 10,0 ml |
Los parabenos, el metabisulfito sódico y el
cloruro sódico se disolvieron en agua destilada de aproximadamente
la mitad del volumen anterior a 80ºC con agitación. La solución
resultante se enfrió a 40ºC. En la solución se disolvieron el
ingrediente activo del presente compuesto, el polietilenglicol y el
monooleato de polioxietilensorbitán. A la solución resultante se le
añadió el agua destilada restante para obtener un volumen final.
La solución obtenida de esta manera se esterilizó
haciéndola pasar a través de un papel de filtro apropiado, para
preparar una inyección.
Claims (24)
1. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades causadas por la
producción anormal de citoquinas, donde la enfermedad se selecciona
entre el grupo compuesto por choque por endotoxinas, ARDS causado
por aspiración de los contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis,
asma, miocarditis viral en fase aguda, cardiomiopatía dilatada
idiopática, cambio de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS) hacia insuficiencia orgánica, insuficiencia de múltiples
órganos provocada por una insuficiencia hepática después de
hepatectomía o pancreatitis aguda, enfermedad de Crohn,
hiper-\gamma-globulinemia, lupus
eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple, metástasis del
cáncer, enfermedad monoclonal de células B anormales, enfermedad
policlonal de células B anormales, síndrome de Castleman,
glomerulonefritis primaria, glomerulonefritis proliferativa
mesangial, caquexia cancerosa, psoriasis, dermatitis atópica,
sarcoma de Kaposi que aparece en el SIDA, sepsis y hepatitis, donde
el compuesto comprende al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo compuesto por derivados de tiazol representados por la
siguiente fórmula general:
{en la que R^{1} es un grupo
fenilo que puede tener un grupo(s) alcoxi
C1-C6 como sustituyente(s) en el anillo de
fenilo; y R^{2} es un grupo representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que los grupos R^{3}, que
pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo carboxilo, un
grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo
C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un
grupo representado por
-(A)_{\ell}-NR^{4}R^{5} (A es un grupo
alquileno C1-C6; R^{4} y R^{5}, que pueden ser
iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C1-C6; y \ell es 0 o 1), un grupo alquilo
C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C1-C6 sustituido con un grupo alcoxi
C1-C6, un grupo alcoxicarbonilo
C1-C6 sustituido con un grupo alcoxi
C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6
sustituido con un grupo carboxilo; y m es un entero de
1-3], o un resto de anillo heterocíclico que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo
de azufre, pudiendo tener dicho resto de anillo heterocíclico, como
sustituyente(s) en el anillo heterocíclico,
1-3 grupos seleccionados entre el grupo compuesto
por grupo carboxilo y grupo alcoxi C1-C6} y sales de
los
mismos.
2. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades causadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares, donde la
enfermedad se selecciona entre el grupo compuesto por choque por
endotoxinas, ARDS causado por aspiración de los contenidos
gástricos, de gas tóxico o sepsis, asma, miocarditis viral en fase
aguda, cardiomiopatía dilatada idiopática, cambio de síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) hacia insuficiencia
orgánica, insuficiencia de múltiples órganos provocada por una
insuficiencia hepática después de hepatectomía o pancreatitis aguda,
enfermedad de Crohn,
hiper-\gamma-globulinemia, lupus
eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple, metástasis del
cáncer, enfermedad monoclonal de células B anormales, enfermedad
policlonal de células B anormales, síndrome de Castleman,
glomerulonefritis primaria, glomerulonefritis proliferativa
mesangial, caquexia cancerosa, psoriasis, dermatitis atópica,
sarcoma de Kaposi que aparece en el SIDA, sepsis y hepatitis, y el
compuesto comprende al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo compuesto por derivados de tiazol y las sales de los mismos
mostrados en la reivindicación 1.
3. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la citoquina es TNF-\alpha.
4. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
5. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares de acuerdo
con la reivindicación 2, donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
6. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 3,
donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
7. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas causada por la aspiración de los
contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis.
8. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la enfermedad es asma.
9. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la enfermedad es la enfermedad de Crohn.
10. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares de acuerdo
con la reivindicación 2, donde la enfermedad es ARDS causado por la
aspiración de los contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis.
11. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares de acuerdo
con la reivindicación 2, donde la enfermedad es asma.
12. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares de acuerdo
con la reivindicación 2, donde la enfermedad es la enfermedad de
Crohn.
13. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar ARDS causado por la aspiración de los
contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis, donde el compuesto
comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por compuestos de tiazol o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos mostradas en la reivindicación 1.
14. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar asma, donde el compuesto comprende al menos
un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos de
tiazol o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
mostradas en la reivindicación 1.
15. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar la enfermedad de Crohn, donde el compuesto
comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por compuestos de tiazol o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos mostradas en la reivindicación 1.
16. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar ARDS causado por la aspiración de los
contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis, de acuerdo con la
reivindicación 13, donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
17. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar asma, de acuerdo con la reivindicación 14,
donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
18. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar la enfermedad de Crohn, de acuerdo con la
reivindicación 15, donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
19. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la enfermedad se selecciona entre el grupo compuesto por
choque por endotoxinas, ARDS causado por aspiración de los
contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis, asma, cambio de
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) hacia
insuficiencia orgánica, insuficiencia de múltiples órganos provocada
por una insuficiencia hepática después de hepatectomía o
pancreatitis aguda, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico
(SLE), esclerosis múltiple, caquexia cancerosa, psoriasis,
dermatitis atópica, sepsis y hepatitis.
20. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares de acuerdo
con la reivindicación 2, donde la enfermedad se selecciona entre el
grupo compuesto por choque por endotoxinas, ARDS causado por
aspiración de los contenidos gástricos, de gas tóxico o sepsis,
asma, cambio de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
hacia insuficiencia orgánica, insuficiencia de múltiples órganos
provocada por una insuficiencia hepática después de hepatectomía o
pancreatitis aguda, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico
(SLE), esclerosis múltiple, caquexia cancerosa, psoriasis,
dermatitis atópica, sepsis y hepatitis.
21. El uso de un compuesto para la producción de
un medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
producción anormal de citoquinas de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la enfermedad es uveítis.
22. El uso de un compuesto para la producción de
un medicamento para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la
adhesión de neutrófilos a células endoteliales vasculares de acuerdo
con la reivindicación 2, donde la enfermedad es uveítis.
23. Uso de un compuesto para la producción de un
medicamento para tratar uveítis, donde el compuesto es al menos un
compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos de
tiazol o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
mostrados en la reivindicación 1.
24. El uso de un compuesto para la producción de
un medicamento para tratar uveítis de acuerdo con la reivindicación
23, donde el compuesto es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
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