HU229504B1 - A2B-adenozinreceptor-antagonisták - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az A₂s~adenozinreceptorok antagonistái, valamint azok felhasználása emlősök különböző betegségeinek (például, túlzott mértékű sejtproll.férádéval vagy apoptözissal Összefüggő emésztőrendszeri rendellenességek, immunológiai rendellenességek, neurológiai rendellenességek, és szív- és érrendszeri betegségek) kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására képezi. A találmány tárgyát képezik továbbá az A₂₃-antagonísfcák előállítási eljárásai, valamint az Aj_B~antagomístákat tartalmazó gyógyászati készítmények.

Az adenozin egy természetben előforduló nukieotid, amely biológiai hatásait az Aí, A_2A, &₂₃ és &₃. néven ismert adenozinreceptorokkal történő interakciójával fejti ki, mely receptorok mindegyike fontos fiziológiai folyamatokat szabályoz. Például, az As^-adenozinreceptorok a szívkoszorúerek tágítását szabályozzák; az A^-receptorOk a hízósejtek aktiválásában, asztmában, értágitásban, sejtnövekedés szabályozásában, bélfunkcíőkban, illetve a neuroszekréció szabályozásában játszanak szerepet (id. Drug Dev. Rés. 45, 198; Feoktístov és mtsai.: Trends Pharmacol. Sói. 19, 148); az A₃--receptorok pedig sej tprolif erádó-s folyamatokat szs17037 KB bályoznak.

Az EP 1 084 7X0 -olyan terápiás szert ismertet férfiak sterilitásának kezelésére, amely hatóanyagként adenozin Αχ antagonistát vagy ennek sóját tartalmazza. Az US 5,532,368 xantinszármazékokat ismertet, amelyek az adenozin receptorral szemben nagy affinitással és szelektivitással rendelkeznek, Az utóbbi dokumentum az előállítási eljárásokat és gyógyászati készítmények alakjában történő felhasználásukat is tárgyalja, Jacobson es munkatársai (Drug, öev. Rés;, 47, 45-53 (1999)] 1,3-dialkíÍ~xantin-származékokat ismertetnek, amelyek a humán Ass-adenozin-receptorolí. hatékony antagonistál - A WO 35/11681 rekombináns humán Ai, A_2a, &28 és Aj adenozin receptorok segítségével azonosított vegyületek felhasználásával és funkcionális vizsgálatával foglalkozik az adenozinnak a különféle receptorai aktiválásában játszott fiziológiás szerepe specifikus módosítása érdekében. Az US 4,875,236 olyan 8-fenil-xantínszármazékoknak a humán gyógyászati és állatgyógyászati felhasználását tárgyalj a, amelyeknél a fenilesoport 3-as vagy

4-es helyzetben láncvégi savcsoportot tartalmazó aikenilén-, alkenilénoxí-, alkinilén- vagy alkínilénoxicsoporttal van szuhsztítuálva. A WO 00/73307 olyan vegyűleteket és gyógyászati készítményeket ismertet, amelyek az A_2Sadenozin-receptorok szelektív antagonistál. Kuz/menko és munkatársai [Chem. Keterocyol. Comp,, 36, 963-570 (20605] teofíiiinek reakcióit tárgyalják.

Az adenozin-Ajs-receptorok az élő szervezetekben mindenütt előfordulnak, és számos biológiai aktivitási szafoá3 lyoznak, Például, az adenozin az endotheisejteken lévő A?_sreceptorokhoz kötődnek, serkentve ezáltal az angiogenezist» Az adenozin a vérerekben a simaziomsejtek növekedését is szabályozza, továbbá stimulálja a hízósejteken lévő &2_Breceptorokat, befolyásolva ezáltal az I. típusú túlérzékenységi reakciókat. Az adenozin a bélben lévő A_2:S~ receptorokhoz kapcsolódva serkenti a gasztroszekréoiős aktivitást .

Bár az adenozin fentebb említett biológiai hatásai közül számos nélkülözhetetlen a normális szöveti hemoszfázis fenntartásához, bizonyos fiziológiai változások esetén hatásaik módosítására van szükség. Például, az A^sreceptorok ade.nozinhoz történő kötődése az endotheisejtek szaporodásának elősegítése révén serkenti az angiogenezist. Ez az aktivitás szükséges a sebgyögyufáshoz is, ugyanakkor, az endotheisejtek túlzott mértékű proliferáciőja a cukorbetegséggel. összefüggő retinopátia kialakulását segíti elő. Ezenfelül, daganatos betegségek esetén nem kívánatos mértékű érképzödés: tapasztalható. Mindezek alapján, az endotheiramban az adenozin A^-receptorokhoz történő kötődésének gátlása mérsékli vagy gátolja a túlzott árképződést, megaksdaryοzva. ezaltar a retínopatra kisissulasst, illetve a tumorképződést.

Az Ass-receptorok a vastagbélben az epithel.se j tek bazolaterális régiójában helyezkednek el, és a megfelelő ligandum hatására aktiválódva fokozzák a klorídszekréeiöt, ami hasmenést (díarrhea) okoz (amely olyan fertőző betegségek esetén, mint a kolera vagy a tífusz, általános és pot.enciálisan halálos kimenetelű komplikáció) . Ilyenformán, az Agg-receptor antagonistái felhasználhatók a bél kloridssekréciójának blokkolására, ezáltal hasznosak a gye— aor-bélrendszeri gyulladásos rendellenességek (köztük a hasmenés) kezelésére.

Az inzulinra vonatkozó érzéketlenség súlyosbítja mind a cukorbetegséget, mind az elhízást. Mivel az adenozin és az Agg-receptorok közötti interakció csökkenti az Inzulinérzékenységet, cukorbetegekben és elhízott egyénekben az adenozin-Agg-receptorok blokkolása előnyös lehet az ilyen páciensek számára.

Az adenozln és Agg-receptorok közötti kölcsönhatás egy további zavaró biológiai hatása az agyi IL-6 túlzott mértékű serkentése, ami dementlával és Alzheimer-kórral áll öszszefüggésben. Az adenozin Agg-receptorokhoz történő kötődésének gátlása az enyhítheti az IL-6-okozta neurológiai rendellenességeket.

Az I. típusú túlérzékenységi rendellenességeket - úgymint az asztmát, szénanáthát és atopiás ekcémát ~ az A₂s~ receptorok hízósejtekhez történő kötődése stimulálja, igy ezen adenozlnreeeptorok gátlása terápiás hatású lehet az Ilyen rendellenességekre.

Az asztma kezelésére jelenleg több vegyületet is alkalmaznak. Például, a teofillin hatásos asztmaellenes hatóanyag, még akkor is, ha gyenge adenozinreceptorantagonista, azonban hatékonyságához jelentős vérplazmakoncentrációra van szükség. Ezenfelül, a teofiilinnek jelentős mellékhatásai vannak, melyek többsége a központi idegrendszerre gyakorolt hatásának köszönhető, ami asztma esetén nem kifejezetten előnyös. További mellékhatásokat okoz, hogy valamennyi adenozinreoeptor-altlpusf blokkolja, igy hatása nem specifikus.

Mindezeken túlmenően, az adenozinnal végzett kezelés (például, adenozin vagy adenozin-monofoszfát belélegeztetésével) az asztmás betegeknél hörgöszüküietst okos (egészséges személyeknél azonban nem). ismeretes, hogy ez a folyamat magában foglalja a hízósejtek, aktiválását, ami húzósé jt~med.iátorok (hisztamin, FGD2-p-hexőzaminidáz és txiptáz) felszabadításában, illetve abban nyilvánul meg, hogy specifikus hísztaxuin kg-blokkolókkal és· krom.oi.in· nátriummal blokkolható. Ilyenformán, asztmás személyekben az adenozin hízósejtekkel megvalósuló kölcsönhatásának módjában lényegi különbség figyelhető meg, s igy az A₂₈antagonisták különösen hasznosak a húzóséjt-faukció szabályozására és a humán tüdószövet sejtjeinek, aktiválására.

A fentieknek megfelelően, szükség van olyan vegyületekre, amelyek hatásos A_ss-antagonisták, teljesen vagy részlegesen szelektívek az fe^-receptorra, és hasznosak az &2₃~receptor szabályozásával összefüggő rendellenességek (mint például, rák, asztma és hasmenés) kezelésére.

Ennek megfelelően, találmányunk kidolgozása során &_SB~ receptor-sntagonisfák létrehozását tűztük ki célul.

A találmány első szempontjának megfelelően, feltárunk egy (I) és (11) általános képletü vegyületet, amely A_:?sa d en ο z i n r e cep t o r an t a gon i st a

S) szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában, ahol

R¹ és R^z jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy -D-E csoport, ahol D jelentése: kovalens kötés vagy alkiléncsoport és S jelentése adott esetben szubsztituált aíkoxicsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarii-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aikinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése: kovalens kötés, S nem lehet aíkoxicsoport;

R? jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált o i k 1 o a 1 k i 1 cs op o r t;

X jelentése 1,4-plrazoiéncsoport;

Y jelentése kovalens kötés vagy alkiléncsoport, amelyben egy szénatom, adott esetben, oxigénatommal (-0-) vagy kénat-onunal {-S-}· vagy -NH- csoporttal lehet helyettesítve, és amely, adott esetben, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, adott esetben szubsztituált amínoesoporttal vagy -COR csoporttal lehet szubsztituálva {amelyben R jelentése: hidroxiiesoport, alkoxicsoport vagy amínocsoport), azzal a feltétellel, hogy ha an említett szuhsztituens hidroxiiesoport vagy amínocsoport, úgy az nem helyezkedhet el beteroatómmal szomszédos pozícióban.; és jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált monociklikus arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált monocíkílkus heteroarí.l-esoport, azzal a feltétellel, hogy 2 jelentése csak akkor hidrogénatom, ha ¥ jelentése kovalens kötés.

A találmány második szempontjának megfelelően, feltárjak az (!) vagy (II) általános képietű A23adenozinreceptor-antagonista vegyűlet felhasználását, ahol a vegyűlet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában van, R¹, R², Rl, X és ¥ jelentése a fenti, 2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált monociklikus arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált monccikiíkus heteroarí1-csoport, emlősben ateroszklerózis, angíogenezis, cukorbetegséggel összefüggő retinopátia, rák, asztma, gyulladásos emésztőrendszeri rendellenesség vagy neurológiai rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.

A találmány harmadik szempontjának megfelelően gyógyászati készítményt tárunk fel, amely legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot és egy (I) vagy (II) általános képletü Its-adenozinreeeptor-antagonísta vegyűlet gyögyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, ahol az Π) vagy (II) általános képletű vegyület szabad bázis vagy gyogyászatilag elfogadható só alakjában van, R¹,

Ό

RÁ RÁ X, Y ss Z jelentése a találmány második szempontjánál megadott.

A találmány negyedik szempontjának megfelelően feltárunk egy eljárást egy (1) vagy (II) általános képletü vegyület előállítására, ahol R¹, R², R^s, X és Y jelentése a fenti, 2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituáit monociklikus arilcsoport vagy adott esetben szubsztituáit monociklikus heieroatii-csoport, azzal a feltétellel, hogy 2 jelentése csak akkor hidrogénatom, ha Y jelentése kovalens kötés, és az eljárás értelmében egy (21) általános képletű vegyületet,

X A W’IjTj. ± L Cl X C:

jelentése a fenti ahol R¹, R² és R⁴ jelentése a fenti, egy nos képletű vegyülettel, ahol 2, X és Y reagáltatunk.

A 'találmány fenti szempontjainak előnyös kiviteli alakjait a 2.-20., 22., 23. és 26.-28. igénypontokban adjuk meg.

Az (I)· és (II) általános képletű vegyűletek egyik előnyös csoportját alkotják azok a vegyűletek, amelyek képlek-í bében R¹ és R jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztItuáit kis szénatomszámü alkilcsoport vagy ~D~S csoport, ahol D jelentése kovalens kötés vagy alkiléncsoport, és E jelentése adott esetben szubsztitnált fenilesoport, adott esetben szubsztituáit cikloaikiicsoport, adott esetben szubsztitnált alkenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált alkiniicsoport, különösen azok, amelyekben R³ jelentése: hidrogénatom.

Ezen csoport egyik előnyös alosztályát alkotják azon vegyületek, amelyek képletében Y jelentése alkiléncsoport, elsősorban kis szénatomszámú alkiléncsoport és 2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált fenilesoport vagy adott esetben szubsztituált oxadiazolcsoport. Az ezen alosztályba tartozó vegyületek egyik előnyös megvalósítási módját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében Rí jelentése kis szénatomszámü alkilcsoport, amely, adott esetben, cikloaikiicsoport fal van szubszt ituálva és R^z' jelentése hidrogénatom, A szóban forgó alosztály egy még előnyösebb megvalósítási módját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében Y jelentése ~CCH₂}“ vagy -CRICHsJ- csoport és 2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilesoport. E vegyületek egy további előnyös megvalósítási módját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében Y jelentése HCH?}— vagy ~CH(CH-l ~ csoport és Z jelentése: adott esetben szubsztituált oxadiazolcsoport, közelebbről, 3,5-[1,2,ájoxadíazolcscport. A szóban forgó alosztályon beiül szintén előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R^A és Pb jelentése, egymástól függetlenül kis szénatomszámü aíkilcsoport, amely, adott esetben, cikloalkiicsoporttal (előnyösen, n-propiicsoporttai) van szubsztituáiva« Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében Y jelentése kovalens kötés, -(CHs)- vagy -CHfCHm)- csoport és 2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztítuáit fenilcsoport; különösen azon vegyületek, amelyekben Y jelentése kovalens kötés és S jelentése hidrogénatom.

Jelenleg a találmány szerinti előnyös vegyületek a ko~ κθ ZO K v l-propil-S-(1-{[3~(trifluor-metil)-fenil)-metil)pirazol-4~.il) ~1,3,7-trihidropurin~2, 6-dion;

-p r op 1.1. - 8: ~ (1 -b e n ζ 11 -p 1 ra ζ ο 1 -1-11 j -1, 3, 7 tríhídropurin-k,6-dion;

l-butil-Ö-(1- {[3-fiuor-fenii]-metil|-pirazol-4-il)1,3, 7-trihiáropurín~2,6-dion;

1-propil-3-(1-(feni!-etil)-pirazoi-4-ii]-1,3,7trihidropurin-2,6-dion;

3-(l-(<5-(4-kiór-fenil)-(1,2, 4-oxadiazol-3-il)jmetil}~p.irazo.l~4-il) -1 -propil-1, 3,7-trihídropurin-2,6-dion;

8-(1~([o-í4-kIór-fenii)-(1,2,4-oxadiazol~3~il))~ metil}-pirazol-4-il5-i-buti1-1,3,7~tríhidroparin~2,6-dion;

i,3-dlpropii-8~pí rázol-4-11-1,3,7~trihidropurín~2,6ys d mm » —λ .f l-metii-3-(s-butíl5-8-pirazol-4-il-l, 3, 7trihidropurin-2,6-dion;

1- (ciklopropii-metí 1)~3~met.il ~8~{1-((3- (trifluormetil)· -feni!i-metil]-pirazol-é-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6dión;

1.3- dímetii~8~{l- [ {3-fluor-fenil) -metil] -plrazoi-4il}-1,3,7-tríhidropurin~2, 6-dion;

d-metil-l-propil-S- {1- ( (3- (trif luor-metil) -fenil) metil}~pírszol~4~il)-1,3,7-trÍhidropurín-2, 6-dion;

3-etiI-l-propil~8-{l-f (3- (trifluor-metil) -fenil) metil}-pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-dion;

i,3~dipropí.l-8~(l-f[3-(trifluor-metll)-fenil)-metil}pirazol-é-il]·-!,3,7~tríhidropurín-2,6-dion;

1.3- dipropil'~8-{1-((3-fluor-fenii) -metil] -pirazol-4il1-1,3,7-tribldroparin-2, 6-dion;

1- etil-3-metii-S-(I-f(3-(trifluor-metil)-fenil)metil] -pirazoI-4-il 1-1, 3, 7-trihíáropurin-2,6-dion.;

1.3- dipropil-8- {1- ((2-metoxi-feniI) -metil] -pirazol-4í 1.1-1,3, 7~tribíáropurin~2, 6-dion;

1.3- dipropí1-8-(l-{13-(trifluor-metil·-fenil)-etil}pirazol-4-íl}-l, 3, ?-trihidropnrin~2,6-dion;

1.3- dipropil-8~]I-({4-karboxi-fenil)-metil]-pirazol-4ill-i,3,7-trihítíropurin-2,6-dion; és

2- (4-(2,6-díoxo~l,3-dipropiI~(1,3,7-trihidropurin-8™ il)}--pirszolilj-2-fenil-eoetsav.

A találmány leírásában a következő kifejezéseket az alábbiakban megadott jelentésükben használjuk (kivéve azokat az eseteket, ahol a szövegösszefüggésből más következik.) .

Az „aikilcsoport kifejezésen egyértékű, telített, elágazó vagy egyenes szénhidrogénláncot értünk, amely 1, 2:., 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9, IO, ii_z χ2, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 vagy 20 szénatomot tartalmaz. Az alkiicsoportok jellemző izoπ-propil-, példáiként említhető a metil-, etil-, propii-, n-but.il-, izObut.il-> t-bút11-, n-hexíl-, n-deoii-, tetradecilcsoport és hasonlók.

A „szubsztituált. aikilcsoport kifejezésen a következőket értjük:

1) a fentiek szerint definiált aikilcsoport, amely 1, 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 1-3 szubsztituenst tartalmaz, mely szubsztítuensek a következők lehetnek: alkenilcsoport, alkínílesöpört, alkoxiesoporf, cikloalkilcsopcrt, oikioalkenil-csoport, acilesöpört, acil-aminocsoport, sorioxíoscport, amínocsoport, amíno-fcarbonílcseport, alkoxikarbonil-aminocsoport, azidooseport, cianocsoport, halogénatom, hidroxllcsoport, ketocsoport, tio-karbon!lesöpört, karboxilesöpört, karboxi-alkilesöpört, aril-tiocsoport, heteroarii-tiocsoport, heterociklíI-tiocsoporf, ti.élcsoport, alkil-tiocsoport, arilcsoport, aril-oxicsoport, heter oariá-csoport, arai no- s z u 1 f on í1 c s ο ρ o rt, arai no - ka rbon i 1 amínocsoport, heteroarí 1-ox.icsoport, heterociklíi-esoport, h e t e r oc i k1ο-οx1csoport, hid rοχi-ami no cs op o rt, alkoxi-ami nocsoport, nítrocsoport, -SO-alkílcsoport, -SO-arilesöpört, -SO-heteroar.il- c s opor t, - S'ö₂ ~ a.1 ki 1 cs opo r t, - S 0 ₂ - a r 11 csop-o r t vagy -SOg-heteroaril-csoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztítuensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztituensf tartalmazhat, a következek közül: aikilcsoport, karboxíicsoport, karboxialkilesöpört, amino-karbonilcsoport, hidroxllcsoport, alkoxicsoport, haiogénatom, -CFg csoport, amínocsoport, szubsztituált amínocsoport, cianocsoport vagy ~S<Q}_nH csőport (amelyben R jelentése: alkilcsoport, arilcsoport vagy heteroaril-csoport, és „n értéke: u, 1 vagy 2);

2} a fentiek szerint definiált alkilcsoport, amely szénhidrogénláncának megszakításaként 1-10 atomot tartalmazhat, a következők közül; oxigénatom, kénatom és NR_a~ csoport (amelyben R_a jelentése; hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport , alkenilesöpört, cikloalkenílesöpört, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroaril-csoport vagy heterociklil-csoport). Valamennyi szubsztituens,. adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztítnenst tartalmazhat, a következők közül: alkilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, -CFy csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, eianocsoport vagy “S(O)_fiR csoport (amelyben R jelentése: alkil csoport,. arilcsoport vagy heteroaril-csoport, és ,,n értéke: 0, 1 vagy 2); vagy

3} a fentiek szerint definiált alkilcsoport, amely az (1; pontban leírtak szerint 1, 2, 3, 4 vagy 5 szubszti'tuenst tartalmazhat, és a (2) pontban leírtak szerint, szénhidrogénláncának megszakításaként 1-10 atomot tartalmazhat.

A „kis szénatomszámű alkilcsoport kifejezésen egyértékü, egyenes vagy elágazó, telített szénhidrogénláncot értünk, amely 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz. A kis szénátomszámú alkilesoportok példáiként említhető a metil-, etil-, η-propii-, izopropil-, n-bntii-, izobut.il-, tbut.il-,. ii-hexílesöpört és hasonlók.

A „kis szénatomszámú, szubsztituált alkilcsoport kifejezésen a következőket értjük: fentiek szerint definiált kis szénatomszámű alkilcsoport, amely 1-5, előnyösen 1, 2 vagy 3 szubsztítuenst tartalmaz (mely szubsztítuensek azonosak a szubsztituált aikilcsoportra. fentebb megadottakkal ; ; fentiek szerint definiált kis szénatomszámű alkilcsoport, amely széniáncának megszakításaként 1, 2, 3, 4 vagy 5 atomot tartalmazhat (mely szubsztítuensek azonosak a szusztítaált aikilcsoportra fentebb megadottakkal); vagy a fentiek szerint definiált kis szénatomszámű alkilcsoport# amely 1, 2, 3, 4 vagy 5 fentebb megadott szubsztítuenst, valamint - szénláncának megszakításaként 1, 2, 3, 4^: vagy 5 fentebb megadott atomot tartalmaz.

Az „álkiléncsoport kifejezésen kétértékű, egyenes vagy elágazó, telített szénhídrogénláncot értünk, amely 1# 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 vagy 20, előnyösen l-lö, előnyösebben 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz. Az alkiléncsoportok példáiként említhető a metiiéncsopcrt (-CH?-) , etiléncsoport (-Cl-g-Cí-h-), propiiéncsoport-ízomerek (pl-, -C.H₂CH₂CH₂— és -CH (CHafCíp-j és hasonlók.

A „kis szénatomszámű álkiléncsoport kifejezésen kétértékű, egyenes vagy elágazó, telített szénhidrogénláncot értünk, amely előnyösen 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz.

A „szubsztituált álkiléncsoport kifejezésen a következőket értjük:

1) a fentiek szerint definiált álkiléncsoport, amely 1, 2, 3, 4 vagy 5 szubsztítuenst tartalmaz, mely szufosztituensek a következők lehetnek: alkilcsoport, aikenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, cíkloalkilesoport.# cikioalkenilesöpört, aciiesoport, acil-aminocsoport, aoiloxícsoport, aminocsoport, amino-karbon!lesöpört, alkoxikarbonél—aminocaoport, azidocsoport, cíanocsoport, halogénatom, hidroxiícsoport, ketocsoport, tio-karbonílesöpört, k a r b ο x i 1 es opo r t, ka r b o xi. - al ki lesöpört, aril-fciocsoport, heterosril-tiocsoport, heterociklii-tíocsopcrt, tiolcsoport, alkil-tiocsoport, aríicsoport, arí1-oxicsoport, heteroaril-csoport, ami ηo-s su1fonilesöpört, amino-karbon11aminocsoport, heteroaril-oxicsoport, héterociklii-csoport, heterocíklo-oxicsoport, hidroxi-aminocsoport, alkoxi-aminocsoport, nitrocsoport, -SG-aikilesoport, ~SC-aralcsoport, -S0-heteroaril-esoport, - S 0 2 -a1ki1csopo rt, -SCy-ariic 5oport vagy -SOa-heteroaril-csoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztitnensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 sznbsztitnenst tartalmazhat, a következők közöl; alkilcsoport, karboxílcsoport, karboxía1ki1cseport, amino-karbοπi1csορo r t# hidroxiícsoport, alkoxicsoport, halogénatom, -CP₃ csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, cianocsoport vagy -S(O)_nR csoport (amelyben R jelentése: alkilcsoport, aríicsoport vagy heteroaril-csoport, és .„n értéke: 0, 1 vagy 2) ;

2) a fentiek szerint definiált alkilénesoport, amely szénhídrogéniáneának megszakításaként 1-20 atomot tartalmazhat, a következők közöl: oxigénatom, kénatom, NR_a- csoport (amelyben R* jelentése: hidrogénatom, alkilcsoport, cíkloalkilesoport, a 1 ke η ί 1 o s op o r t, c i k. 1 o a i ke n i 1 c s opo r t, alkinilcsoport, aríicsoport, heteroaril-csoport vagy heterociklíl-csoport} vagy karbon!lesöpört, karboxiészte.rcsoport, karboxi-smidcsoport vagy szulfonilcsoport;

3} a fentiek szerint definiált alkiléncsoport, amely az (1) pontban leírtak szerint 1, 2, 3, 4 vagy 5 szubsztitnenst tartalmazhat, és a (2) pontban leírtak szerint, szénhidrogén láncának megszakításaként, 1-20 atomot tartalmazhat. A szubsztituált alkiléncsoportok példáiként említhető a klórmetiléncsoport (-CH(C1)-|, amíno-etilénosoport. t-CRCNfghCH₂~] _f metil-amino-etiiénosoport [-CH(NHMe)CH?~], 2karboxí“propilén.osoportizomerek (-CHsCH (Cö₂h> CH₂~J , etoxietí lesöpört [-CipüibO-cHaCH?-} _f etil-Ktefil-amino-eti lesöpört (-CHsCHsN (Céh) -CH₂CH₂-1 , l-etoxí-2- (2-etoxí-etox.i) -etán (-CH₂C.H2O-O8₂OH_s-OCH2.CH₂-OCH:₂OH₂-) és hasonlók.

Az ,,aril-alkilcsoport kifejezésen aikiléncsoporthoz kovalens kötesse! kapcsolódó arilcsoportot értünk, amelyben az alkilénosoport és az arilcsoport megegyezik a fentebb, illetve lentebb megadottakkal. Az „adott esetben szubsztítuált aril-alkilcsoport kifejezésen adott esetben szubsztítuált arilcsoportot értünk, amely kovalens kötéssel adott esetben szubsztítuált aikiléncsoporthoz kapcsolódik. Az. ilyen aril-alkilcsoporiok példái a beszilcsoport, fenilefcílcsoport., 3- (4-metoxi-feni!) -propilcosport és hasonlók.

Az „slkoxíesoport kifejezés az R-0- csoportra vonatkozik, amelyben R jelentése: adott esetben szubsztítuált aikilcsoport vagy adott esetben szubsztítuált cikloalkíl.csoport, vagy R jelentése: -Y-2 csoport, amelyben Y jelentése: adott esetben szubsztítuált alkilénosoport, és 2 jelentése: adott esetben szubsztítuált alkenilesoport, adott esetben szubsztituált aikinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikioalkenilcsoport; amelyekben, az aikil-, alkenil-, cikloalkil- és cik.loalkenil~csoport.ok. megegyeznek a fentebb, illetve az alábbiakban meghatározottakkal. Az alkoxicsoportok előnyös példái az alki1-0— csoportok, mint például, a metoxícssport, etoxiesoport, n-propiloxiesoport, izopropil-oxicsoport, n-but.íl-oxí csoport, tbut1l-oxícsoport, sec-búti1-oxícsoport, n-pentí1oxlesöpört, n-hexil~oxicsoport, 1,2-dimetiI-butoxícsoport, trifiuor-metoxiesoport és hasonlók.

Az „alkil-tiocsoport' kifejezésen R-S- csoportot értőnk, amelyben R jelentése: az aikoxicsoportokra fentebb megadott csoportok.

Az „alkenilcsoport' kifejezésen, egyért ékü, egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen szénhidrogéncsoportot értünk, amely előnyösen 2-20 szénatomot, előnyösebben 2-1Ö szénatomot, még előnyösebben 2-6 szénatomot tartalmaz, mely szénatomok között 1-6, előnyösen 1 kettős kötés helyezkedik sl. A találmány szempontjából előnyös alkenilesöpörtök közé

.. .b V zik az etenil- vagy vínllcsoport (-CH-CHai , az 1propilén- vagy aIlilesöpört (-CHdlH-CH?), izopropiléncsoport [-C {CH₃) “CHíj , dicikio (2 . 2.1] heptenilcsoport és hasonlók. Amennyiben az alkenilcsoport nítrogénafcomhoz kapcsolódik, a kettős kötés a nitregénatomra nézve nem. lehet alfahelyzetű.

A „kis szénatomszámú alkenilcsoport kifejezésen olyan, fentebb meghatározott alkenilcsoportot értünk, amely

2-6 szénatomot tartalmaz.

A „szubsztituált aikenilcsoport kifejezés fentebb meghatározott elkenilesöpörtra vonatkozik, amely 1, 2, 3, 4 vagy 5 szubsztituenst tartalmaz, mely szubsztituensek a következők lehetnek:: alkilcsoport, aikenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, cikloalkilcsoport, cikioalkenilcsoport, acílesöpört, acil-aminocsoport, aoil-oxicsoport, amínocsoport, amino-karbontlesöpört, alkoxí-karbonil-aminocsoport, azídocsoport, oianocsoport, halogénatom, hídrexiicsoport, ketocsoport, tio-karbonilcsoport, karboxilesoport, karboxí-alkilesöpört, aríi-tiocsoport, heteroariltíocsoport, heterocíklíl-tíoesoport, tiolcsoport, alkiltíocsoport, arilesoport, árii~oxícsoport, heteroarílcsoport, amino-szülfőnilesöpört, amíno-karbon!Tamínoc s op o r t, h e t e roa r i1-οx i c s oport, h e t e r o c í k ii .1 - c s opo r t, heterociklo-exicsoport, hidroxi-aminocsoport, alkoxi-aminocsoport, nitrocsoport, -SO-alkilosoport, -SO-ar -11 csoport, “Ső-heteroar i 1-csoport, -Süu-a 1 kilcscport, -SCb-ari lesöpör t vagy -SO^-heteroarii-csoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztituensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül; alkilcsoport, karboxilesoport, karboxialkílesöpört, amino-karbon!lesöpört, hidroxiícsoport# alkoxicsoport, halogénatom, -Cft csoport, amínocsoport, szubsztituált amínocsoport, oianocsoport vagy ~S(O)_rR csoport (amelyben « jelentése: alkilcsoport, arilesoport vagy heteroaril-csoport, és „n értéke; 0, 1 vagy 2}.

Az „aikinilcsoport kifejezésen egyértékű, telítetlen sxérhidrogéncsoportot értünk, amely előnyösen 2--2Ö szénatomet, előnyösebben 2-1Q szénatomot, meg előnyösebben 2-6 szénatomot tartalmaz, .melyek, között legalább egy, előnyösen 1-6, hármas kötés (acetilénkötés} helyezkedik el., A találmány szempontjából előnyös alkinilcsoportok közé tartoznak a következők: etinilesöpört C-C«CH}:# propargilesöpört vagy prop~l~in-3-ll-csoport (-CHybCH· és hasonlók.. Amennyiben 52 alkinilcsoport nitrogénatomhoz kapcsolódik# a hármas kötés a nitrogénatomra nézve nem lehet alfa-helyzetű.

A „szubsztituált alkinilcsoport kifejezésen fentebb definiált aikínilcsoportot értünk, amely 1, 2, 3, 4 'vagy 5, előnyösen 1, 2 vagy három szubsztituenst tartalmaz, mely szufosztituensek a következők lehetnek; alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport# alkoxiesoport, eikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, acílcsopo-rt# acíi-amínocsoport, acil-oxiosoport, aminocsoport, ami.no~karfoon.il ~ csoport, alkoxi-karfocnii-sminöesoport, azldoosoport, oianocsoport, halogénatom, hidroxilesöpört, ketocsoport, tíokarbonilesöpört, karboxilesöpört, karboxl-aIkilesöpört, a r i 1 -11 o e ε ορ © r t, he t eroa r i. 1 -1 io c s op o r t, heterocikliitiocsoport, tíolcsoport, alfc.il-tiocsoport, arilesoport, sril~oxi csoport, héteroaril-csoport, amino-szulroní1csoport, amino-karfoonil-amínocsoport, heteroariloxiesoport, beterődkiél-csoport, heterosi klo-oxicsoport, h i d r ο χ í · ami η o c s opo r t, a1koxi-aminocs opo r t, nitroe söpört, -SO-aikilesoport, -SO-arílcsoporf, -SO-heteroarí l-csoport, -SÖ2~ülkilcsoport, -SO^-arilcsoport vagy -SOz-heteroariicsoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubs2tituensek bármelyike, adott esetben, 1,

2.

K a következők közöl:

vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, alkiicsoport, karboxilcsoport, karboxi-aikilcsoport, aminokarboniiesoport, hidroxílesöpört, alkoxícsoport, halogénatom, ~C'P₃ csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, cianocsoport vagy ~S(O)_KR csoport (amelyben R jelentése; alkiicsoport, arílesöpört vagy heteroaril-csoport, és ,,n értéke: 0, 1 vagy 2).

Az „amíno-kaboníicsoport kifejezésen -C(O)NRR általános képletö csoportot értünk, amelyben mindkét R-csoport jelentése, egymástól függetlenül: hidrogénatom, alkilcsoport, aralcsoport, heteroaril-csoport, heterocikli1eseport vagy a két R-csoport egymáshoz kapcsolódva heterociklíl-csoportot (pl. morfolinocsoportot) alkot, hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubs.ztituen.sek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 sznbsztítnenst tartalmazhat, a következők közül: alkiicsoport, karboxilesöpört, karboxi-alkiicsoport, aminokarboniiesoport, hidroxílesöpört, alkoxícsoport, halogénatom, -GFg csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, cianocsoport vagy ~S(O)_r,R csoport (amelyben R jelentése: alkiicsoport, arllcsoport vagy heteroaril-csoport, és „n értéke: Ö, 1 vagy 2).

Az „acíl-amínocsoport kifejezésen -NRC(O)R általános képletö csoportot értünk, amelyben mindkét R-csoport jelentése, egymástól függetlenül; hidrogénatom, alkiicsoport, arllcsoport, heteroaril-csoport vagy heterocikiii-csoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztituensek bármelyike, adott esetben, I, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül: alk.ilcsoport, karboxilesöpört, karboxi-alkilcsoport, aminokarbonilcsoport, hidroxilesöpört, alkoxícsoport, halogénatom, -C'f^:3 csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, eianocsoport vagy ~S(O)_nR csoport (amelyben A jelentése: alkilesoport, arilcsoport vagy heteroaríl-csoport, és „n értéke: 0, 1 vagy 2).

Az „acii-öxÍcsoport kifejezésen -0(0)C-al.ki lesöpörtot, -0(0)C-oikloalkíicsopörtot, -0(0)C-ariicsoportot, - 0 (0) O - h e t e r oa r i 1 - c s op o r t o t és -ö(0}C-bet e roc i k1ϊ1-c soport ot értünk. Hacsak, a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztituensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül: alkilesoport, karboxil csoport·, karboxi-alkilcsoport, aminokarfooniiesoport, hidroxilesöpört, aikoxicsoport, halogénatom, ~CP₃ csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, eianocsoport vagy ~S(O)_r,R csoport (amelyben R. jelentése: alkilesoport, arilcsoport vagy heteroaril-osoport, és ,,ή értéke:: 0, 1 vagy 2) .

Az „arilcsoport' kifejezésen 6-20 szénatomos arcmás karbociklusos csoportot értünk, amely egy gyűrűből (pl., fenilcsoport), két gyűrűből {pl., difenilesöpört) vagy több kondenzált (fuzionált) gyűrűből állhat (pl. naftái- vagy antrílesoporti.. A találmány szempont iából előnyös árucsoportok példáiként a fenilcsoport, a naftilesöpört es hasonlók említhetők.

Az „ariléncsoport kifejezés egy arilcsoport kétértékű gyökére vonatkozik, melynek példáiként az 1,i-feniién-,

1,3-fenilén-, 1,2~teníiém~, 1,4'-difeniléncsoport és hasonlók említhetők.

Az aril- vagy a.riléncsoportok - hacsak definícióik másképpen nem határozzák meg adott esetben, 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, mely szubsztituensek a következők lehetnek: alkiicsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, cikloalkilcsoport, cikloaikenilcsoport, acllcsoport, acii-aminocsoport, aciloxicsoport, amincosoport, ami no-.karboni lesöpört, aikoxika rboni1-aminocsoport, azideosoport, cianocsoport, halogénatom, hidroxilesöpört, ketoosoport, tío-karbonilcsoport, ka r fe ο χ ί 1 c s op or t, ka r box 1 - a 1. ki 1 cs opo r t, a r ί 1 -1 i o c s op o r t, hét erc-ar ü-fe lőcs oport, heterociklil-tiocsoport, tiolesoport, alkil-tiocsoport, arilcsoport, aril-oxiesoport, heteroaril-csoport, amino-szulíonilcsoport, amino-karboné1aminocscport, heteroaril-oxiesoport, hét érceikül-csoport, heterociklo-oxicsoport, hidroxi-aminocscport, aikoxi-aminocsoport, nitrocsoport, -SO-alkilcsoport, -SO-arilesöpört, -SO-heteroar.il-csoport, ~Sö₂~alkilcsoport, --SCy-arilcsoport vagy -S0₂-heteraaril-cscport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztltuensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül: alkiicsoport, karboxilesöpört, karboxialkiicsoport, amino-karbonilcsoport, hldroxilcsoport, alkoxicsoport, haiogénatom, -CFj csoport, aminocsoport, szubsztituáit aminocscport, cianocsoport vagy -S(O;^R csoport (amelyben R jelentése: alkiicsoport, arilcsoport vagy heteroaríl-csoport, és „n értéke: 0, 1 vagy 2).

Az „.aril-oxicsoport' kifejezésen aril-0- csoportot értünk, amelyben az arilcsoport megegyezik a fentebb megadottakkal (ideértve a szintén fentebb definiált, adott esetben szubsztituált árucsoportokat is). Az „arii-tíocscport kifejezés R-S- csoportra vonatkozik, amelyben ,R jelentése megegyezik az arilcsoportra. meghatározottakkal.

Az „aminocsoport kifejezés az csoportra vonatkoA „szubsztituált aminocsoport kifejezésen -RRR csoportot értünk, amelyben mindkét R-csoport jelentése, egymástól függetlenül: hidrogénatom, alkiicsoport, eikloalkilesoport, karboxi-aifci lesöpört, (például, benziloxi-karboníicsoport}, arilcsoport, heteroaril-csoport vagy heterociklil—csoport, feltéve, hogy a két «-csoport egyidejűleg nem. lehet hidrogénatom, vagy ~Y-Z csoport, amelyben Y jelentése: adott esetben szubsztituált alkiléncsoport, és 2 jelentése: alkeníl-, cikioaikenil- vagy alfcinilesoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt sznhsztíluensek bármelyike, adott esetben, 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül: alkiicsoport, karboxll csoport,. karboxi -a ikilesöpört, amino- karbon! 1csoport, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, -Ctg csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, cianocsoport vagy -S(O)_sR csoport (amelyben R jelentése: alkiicsoport, arilcsoport vagy heteroaril-csoport, és „n értéke: 0, 1 vagy 2).

A „karbüxi-aikilcsöport'⁷ kifejezésen -C (O) 0-slkilcsoportot és -C(OjO-cíkloaikiicsoportot értünk, melyekben az alkil-, illetve cikloalkilcsoport. megegyezik a fentebb megadottakkal, és adott esetben, önmaga is szubsztituált lehet, a következők valamelyikével: alkilcsoport, karboxilcsoport, k a rb oxi-alkilcsoport, amino-karboniles eper t, hidroxílcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, -CF₃- csoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, cíanocsoport vagy -S{O)»R csoport amelyben R jelentése: alkilcsoport, arílesoport vagy heteroaril-csoport, és „n értéke; 0, 1 vagy 2>.

A. „cikloalkilcsoport kifejezésen 3-20 szénatomos karbociklusos csoportot értünk, amely egy ciklikus gyűrűből vagy több kondenzált gyűrűből áll. A eifcioaifcílesöpörtök példái közé tartoznak, többek között, az egy gyűrűs struktúrák, mint például, a cíklopropil-, ciklobut.il-, ciklopent.il-, eikiooktil- és hasonló csoportok, valamint a többgyűrűs struktúrák, melyek jellemző példái közé tartoznak a következők: adamantílesoport, dieíkio(2<2,1]heptílcsoport, 1,3, 3”trim.etil”dicíkio [2.2.1 ] hept-2-il-csoport (2, 3,3-t.rimet'i.l-díciklo [2.2.1 ]hspt-2-il-csoport), valamint az olyan karbociklusos csoportok, amelyekhez arílesoport van fuzionálva (pl., indán), stb.

A „szubsztituált cikloalkilcsoport kifejezésen olyan cikioaikilcsoportokat értünk, amelyek 1, 2, 3, 4 vagy 5 előnyösen 1, 2 vagy 3 - szubsztltuenst tartalmaznak, mely szubsztitaensek a következők lehetnek: alkilesepert, alkenilcsoport, alklniícsoport, alkoxicsoport, cikloalkilcsoport, ci kloalkení lesöpört, aeilcsoport, a-cil-aminocsoport, acii-oxicsoport, aminocsoport, amino-karboníl- 25 csoport, alkoxi-karbonU-aminocsoport, azídocsoport, cianocsoport, haiogénatom, hidroxiiesoport, ketoesoport, tiokarbonilcsoport, karboxilcsoport, karboxi-alkilcsoport, arli-tiocsoport, heteroaríl~tiocsoport, heterociklíitíocsoport, tioicsoport, aikil-tiocsoport, arilcsoport, aril-oxicsoport, heteroarí1-csoport, amino-szulfonilcsoport, amino-karbonii-amínocsoport, heteroaril-oxícsoport, heterseikiil-csoport, heteroclklo-oxicsoport, hidroxi-aminoc söpört, alkoxi-aminocs opo r t, nitrocsoport, -SO-aikíi.c söpört, -SO-ariic söpört, - S Q - h e t e r o a r i 1 - c s opo r t, ~5Cg~alkílesöpört, -SCy-ariiosoport vagy -SCo-heteroarilcsoport. Hacsak a definíció másképpen nem határozza meg, a felsorolt szubsztituensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül: alkilcsoport, karboxilcsoport, karboxi-alkilcsoport, aminoksrbonilcsoport, hidroxiiesoport, alkoxicsoport, haiogénatom, ~CF;< csoport, amínocsoport, szubsztituált aminocsoport, cianocsoport vagy csoport (amelyben R jelentése:: alkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarí1-csoport, és „n értéke: ö, 1 vagy 2).

A „haiogénatom/' kifejezésen fluor-, bróm-, klór- és jódatomot értünk.

Az „aci lesöpörtkifejezés -C{ö)R csoportra vonatkozik, amelyben R jeientése: hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált heterociklii-csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarí1-csoport.

A „heteroarii-csoport kifejezésen aromás ciklikus csoportot értünk, amely 1, 2, 3, 9, 5, 6, 7, 8, 9, IC, 11, 12, 13, 14 vagy IS szénatomot és - .legalább egy gyűrűjében - 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot (oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot) tartalmaz, A heteroaril-esoportok állhatnak egyetlen gyűrűből (például, piridll- vagy furiiesoport), illetve tartalmazhatnak több kondenzált gyűrűt is (például, índoiiziní1-, benzotiazolil- vagy benzotienil-csoport) . A heteroaril-esoportok jellemző példái közé tartoznak, többek között, a következők: [1,2,41oxadiazol, [ 1, 3, 4 j ox.adiaz.ol, [1,2, 4]kiadtazol, pirrol, imidazoi, pirázol, pirazol, póridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indcl.izin, izoindol, indol, indazol, parin, kinolizin, izokinoiin, kinoiin, ftaiazin, naftilpíridin, kinoxalln, fcinazolín, cinnolin, pteridin, karbazol, karfoolin, fenantridin, akrídin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, ízozazoi, fenoxazin, ienotiazl.n, imidazolidin, imidazolin és hasonlók, valamint az h-aikoxi-nitrogént tartalmazó fosteroaril-vegyületek.

A „heteroarilén-csoport kifejezésen egy fentebb definiált heteroaril-esoport kétértékű gyökét értjük, melynek példájaként a 2,5-ímidazoién, 3,S~[1,2,4hoxadíazoién, 2,4exazoién, 1,4-pírázóién és hasonlók említhetők. Például, az

1,4-pirazolén a következő képlettel irhatő le:

amelyben „A a kapcsolódási helyeket jelöli.

Ζ.. :>

Hacsak a heteroaril- és heteroarilén-szubsztituens definíciója másként ne® határozza meg, a szóban forgó csoportok, adott esetben, 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, a következők közül: alkiicsoport, alkenilcsoport, alkiniiesoport, alkoxiosoport, cikloalkilcsoport, cíkloalkenilesoport, acücsoport, acü-aminocsoport, aciloxiesoport, aminoesoport, amino-karbonilesoport, aikoxikarbonil-aminocsoport, azidocsoport, cianoesoport, halogénatom, hidroxilcsoport, ketoosoport, tio-karbonilcsoport, karboxiiesoport, karboxi-alkilesöpört, aríi-tiocsoport, heteroaril-tioosoport, heterociklii-tioesoport, tiolcsoport, alkil-tiocsoport, arilcsoport, aril-oxicsoport, heteroaríl-csoport, amino-szulfonilcsoport, amino-karbon!1am i η o c s opo r t., h e t e r o a r i 1 - ο χ 1 c s ο ρ o r t, h e t e r o c i k 1 ί 1 - c s opo r t,

a k 10 ~ oxz c s op 0 r t,	riXOX'C	ίχí-amínocsopor	f ci
, nitrocsoport,		xl ki lesöpört,	-S0-
eroaril-csoport,	“502“	•alküesoport,	-50,
! 0 2 ~ h e t e r 0 a r í 1 - c sr	>port.	Hacsak a de.r.	inic.

cö-amcsopo

L ció más képpén nem határozza meg, a felsorolt szubsztituensek bármelyike, adott esetben, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, a következők közöl: alkilcsopozt, karboxiiesoport, karboxialküesoport, ami no - ka.rboni 1 c s opo-r t, hidroxilcsoport, alkoxiosoport, halogénatom, -CF3 csoport, aminoesoport, szubsztituált aminoesoport, cianoesoport vagy ~S(O)_sR csoport (amelyben R jelentése: alkilesöpört, arilcsoport vagy heteroarü-csoport, és „n értéke; 0, 1 vagy 2),

A „heteroaril-alkücsoport kifejezés olyan hetercaril-esoportra vonatkozik, amelyben egy heteroaril28 csoport kovalens kötéssel egy alkiléncsoporthoz kapcsolódik (ahol a heteroaril-csoport és az alkilénosoport megegyezik a fentebb megadottakkal). Az „adott esetben szubsztítuáit heteroaril-aikilcsoport kifejezés adott esetben szubsztitu-ált heteroaril-csoportra vonatkozik, amely kovalens kötéssel - adott esetben szubsztítuáit - alkiléncsoporthoz kapcsolódik. Az ilyen heteroaríl-alkilcsoportök példáiként említhető a 3-piridil-metiicsoport, kinoli.n-8-il~eti.l~ csoport, 4-metoxi-tiazol-2-il~propiicsoport és hasonlók,

A „heteroaril-oxicsoport kifejezés heteroar.il-0- csoportra vonatkozik.

A ,,hét erőd k.l. 11-csoport. vagy „heterociklusos csoport kifejezésen egyértékű telített vagy részlegesen telítetlen csoportot értünk, amely egyetlen gyűrűből vagy több, kondenzált gyűrűből áll, és 1-48 szénatomot, a gyűrűn belül pedig 1-10, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot (azaz. nitrogén-, kén-, foszfor- és/vagy oxigénatomot) tartalmaz. A heterociklusos csoportok egyetlen gyűrűt vagy több, kondenzált gyűrűt tartalmazhatnak; példaként említhető a tetrahidrcfuraníi···, mer folino-, píperidínil-, piperazino-, drhidropiridino-csoport és hasonlók.

Hacsak, a heterociklusos szubsztituens definíciója másként nem határozza meg, a szóban forgó csoportok, adott esetben, 1, 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 1, 2 vagy 3 szubsztltuenst tartalmazhatnak, a következők közül.: alkilcsoport, elkenilesöpört, aIkinilesöpört, alkoxicsopcrt, cíkioalkilcsoport, cikloaikeoilcsoport, acílcsoport, acilaminocsoport, acil-oxicsoport, aminocsoport, aminotío-karbcnilcsoport # karboxilesoport# karboxi karboxilesoport# a.lkox.i-karbonii-aminocsoport, azidocso port# cianocsoport, halogénatom, hídroxilcsoport# ketocso port, alkilcsoport# aril-tiocsoport, heteroaril-tiocsoport hetero-cikli 1-t iocsoport, tiolcsoport, alkil-tiocsoport arilcsoport# arii-oxiesoport, heteroaril-csoport, amino szolfőnilesöpört, asrino-karbonii-aminocsoport# heteroaril ox i o s opo r t # hét e ro ci ki ί 1 -c s op őrt.# he t e ro c i k1ο-οχ ícsopor t hidroxi-aminocsoport, alkoxi-aminocsoport# nitrocsoport •SO-alkiicso-port.# -SC—ari lesöpört, -SO-heteroaríl-o-s-op^rt:

-SOs-aikiicsoport, -S-0-2-arilcsopor t vagy -SOa-heteroarí 1 csoport. Hacsak a definíció másképpen .nem határozza meg, felsorolt szuhs-ztituensek bármelyike., adott esetben# 1# vagy 3 szubsztítuenst tartalmazhat, a következők, közül alkilcsoport# karboxilesoport, karboxi-alkiiosoport, amino· karboxilesoport# hídroxilcsoport.# aikoxicsoport# halogén atom, -CF? csoport, aminocsoport, szubsztituált amino csoport, cianocsoport vagy -S(O;_;.R csoport (amelyben R je lentése: alkilcsoport,· arilcsoport vagy heteroaril-csoport

és	„n	értéke: 0, 1	vagy 2).
	A	„tiolcsoport	kifejezés	5 az -SH cső;
	A	„szufosztituá	it alkil-	-tiocsoport

(szubsztituált alkil)-csoportot értünk.

A „heteri aril-tiocsoport kifejezés -S-het.eroa.ril.

csoportra vonatkozik# amelyben a. heteroaril-csoport meg egyezik a fentebb megadottakkal (ideértve az adott esetbeszubsztituált heteroaríl-csoportokat).

A „S'zu'lfoxídcsoport kifejezésen -3(0)R csoportot ét tünk, amelyben R jelentése: alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport. A „szubsztituált szulfozídcsoport kifejezés olyan -S(05R csoportra vonatkozik, amelyben R jelentése szubsztituált árkilesöpört, szubsztituált arilcsoport vagy szubsztituált heteroaril-csoport (definícióikat Id. fentebb) ,

A „szulfoncsoport kifejezésen -S(O)₂R csoportot értünk, amelyben R jelentése: alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, A „szubsztituált szulfoncsoport kifejezésen -S(O)aR csoportot értünk, amelyben. R jelentése szubsztituált alkilcsoport, szubsztituált arilcsoport vagy szubsztituált heteroaril-csoport '(definícióikat Id. fentebb) .

A „ketocsoport kifejezés ~ü(0)~ csoportra, a „t soka rbonilesöpört kifejezés ~G(S)~ csoportra, a „karboxilcsoport kifejezés pedig ~C(O)OH csoporta vonatkozik.

Az „adott esetben kifejezésen azt értjük, hogy az utána álló esemény vagy jelenség - az adott esettél függően - bekövetkezhet vagy elmaradhat, és a leírás egyaránt vonatkozik azon esetekre, amikor a jelenség bekövetkezik, illetve azokra, amikor elmarad.

Az „ (1) vagy (11) általános képletü vegyület kifejezés jelentése kiterjed a találmány szerinti vegyületekre és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóira. Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületek egy vagy több asszimetria-centrumot is tartalmazhatnak, és racém elegyként vagy önálló enantiomerek vagy diasztereomerek alakjában állíthatók elő. Bármely konkrét (1) általános képletü vegyület sztereóizo^ereinek száma a benne lévő asszimetriacentrumok számától függ ('ha az asszimetria-centrumok száma, „n, a sztereoizomerek lehetséges száma 2^K5 . Az önálló sztereoizomerek a szintézis megfelelő stádiumában egy köztestermék raeém vagy nem récém eiegyének rezolváiásával ~ vagy egy (I) általános képletü vegyület szokványos módszerekkel történő rezolváiásával ~ nyerhetők ki. Az önálló sztereoizomerek (ideértve az önálló enantiomereket és díasztereoizomereket), valamint a sztereóizomerek raeém és nem raeém elegyél egyaránt a találmány igényeit oltalmi körébe tartoznak.

Az „izomerek eltérő, de azonos összegképletδ vegyül·©tek.

A „.sztereo izomé rek olyan izomerek, amelyek csupán atomjaik térbeli elrendeződésében térnek el egymástól.

Az „enantiomerek .sztereo izomer-párok,· amelyek egymás tükörképei (egymással fedésbe nem hozhatók). Az enantiomerek 1:1 arányú elegyét nevezzük „raeém elegynek. A vegyületek elnevezésében a „ (±) jelöli a raesmilás jelenségét .

A „diasztereoizomerek olyan sztereóizomerek, amelyeknek legalább két aszimmetrikus atomjuk van, de egymásnak nem tü kör képe í.

A vegyületek abszolút sztereokémiáját Cahn-lngoldPreiog „R-S rendszerének megfelelően határozzuk meg. Ha a vegyület tiszta enantiomer, az. egyes királis szénatomoknál a sztereokémia „R vagy ,,S lehet. A rezoivált vegyületeket - melyek abszolút konfigurációja ismeretlen - a nátrium Dvonalnak megfelelő hullámhosszúságú polarizált fény síkját jobbra vagy balra elforgató képessége alapján (t) vagy (-} jelöléssel azonosítjuk.

A „terápiás szempontból hatásos mennyiség kifejezésen egy (1) általános képletű vegyület azon mennyiségét értjük, amely - arra rászoruló emlősnek adagolva - elegendő a kívánt kezelés megvalósítására, A terápiás szempontból hatásos mennyiség a pácienstől és a kezelni kívánt állapottól, a páciens testtömegétől és életkorától, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és hasonló tényezőktől függ, melyek szakember számára jól ismertek.

A „kezelés kifejezésen valamely betegség emlősben történő kezelését értjük, ideértve (i) a betegség megelőzését, vagyis a betegség klinikai tünetei kialakulásának gátlását;

(íi) a betegség gátlását, vagyis a klinikai tünetek kialakulásának feltartóztatását? és/vagy (iii) a betegség enyhítését, vagyis a klinikai tünetek mérséklését.

A találmány szerinti vegyületek számos esetben (aminocsoportofc és/vagy karboxiicsoportok vagy ezekhez hasonló csoportok jelenléteben} képesek sav- és/vagy bázisaddícíós sók létrehozására, A „gyógyászati szempontból elfogadható ső kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, ugyanakkor, nincsenek biológiai vagy más szempontból nem kívánatos tulajdonságaik. A gyógyászati szempontból elfogadható bézisaddiciős sók .szervetlen és szerves bázisokból egyaránt előállíthatók. A szervetlen bázisokból származó sók példái a nátrium-, kálium-, lítium-, ammönzum-, kalcium- és magnéziumsók, míg a szerves bázisokból származó sók jellemző példáiként, többek között, a következők említhetők: primer, szekunder és tercier aminek sói, például, aikilaminok, dialkílaminok, trialkilamínok, szubsztituált alkilaminok, dí(szubsztituált aikil;-aminok, tri(szubsztituált alkil)aminek, alkenílamínok, dialkenilaminok, trialkenilaminok, szubsztituált alkenilaminok, di (szubsztituált alkenil.)aminok, tri(szubsztituált alkenil)-aminek, cikloalkilaminok, óioikloa Iki .1 -aminok, trielkloalkii-aminok, szubsztituált cikloalkil-amínok, kétszeresen szubsztituált eikloaikilaminok, háromszorosan szubsztituált ci.kloalk.ilaminok, cikloalkenii-aminok, dícíkloalkeníl-amínok, triói ki o a 1 ken í 1 - ami no k , szubsztituált oikloalkenil-ami no k, kétszeresen szubsztituált cikloalkenii-aminok, háromszorosan szubsztituált cikloalkenii-aminok, arilamínok, diarí 1 ami nők., tríarilaminok, heteroaril-aminok, diheteroaril-aminok, triheteroaril-aminok, heterecíklikus aminok, díheterocíklikus aminok, triheterocíklikus aminok, vegyes dl- és tri ami nők, melyekben az amin legalább két szubsztituenss különböző, a következők közül; alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, szubsztituált alkenilcsoport, cikloalkiiosoport, szubsztituált clkloalkilcsoport, cikioalkenil-csoport, szubsztituált cikioalkenil-csoport, arilcsoport, heteroarilosoport, heterociklusos csoport és hasonlók; valamint ide tartoznak azok az aminek, amelyekben a két vagy három szubsztituens - as amíno-nitrogénafommal együtt - heterociklusos csoportot vagy hete.roarilcsoportot alkot.

A találmány céljaira alkalmas aminek jellemző példáiként említhetők a következők: izopropíiamin, trlmetílámán, diet Hantin, tri (izopropil)-amin, tríín-propii)-amin, etanoiamín, 2-dimetil-aminoetanoI, trometamin, lizin, arginin, hísztidín, koffein, prokain, hídrabamin, kolin, bétáin, etiiendiamin, glükózamin, N-alkilglukaminok, teobromin, perinek, piperazin, piperazin, piperidín, morfolin., N-etilpiperidin és hasonlók,

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciő-s sói szervetlen és szerves savakból egyaránt előállithatók, A szervetlen savakból származó sók közé tartoznak a hidrogén-klorid, hidrogén-bromíd, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók sói, mig a szerves savakból származó sók közé az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőiősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkösav, maleinsav, furnársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, manduiasav, metánszuifonsav, etánszulfőnsav, p-toiuoi-szulfonsav, szalicilsav és hasonlók sói tartoznak.

Ahogy a találmány leírásában használjuk, a „gyógyászati szempontból elfogadható hordozó kifejezésen oldószereket, diszpergálóközegeket, bevonőanyagokat, antibakteriális és gombaellenes hatóanyagokat, ízotonizáió és felszívódást késleltető anyagokat es hasonlókat értünk. Az ilyen közegek és anyagok győgyászatilag aktív hatóanyagokkal kombinált sο alkalmazása szakember számára jól ismert. A gyógyászati készítményekben az aktív komponenssel együtt bármely közeg vagy anyag alkalmazható, feltéve, hogy nem összeférhetetlenek az adott hatóanyaggal, A készítményben kiegészítő aktív komponensek is alkalmazhatok,

A találmány szerinti vegyületek elnevezését és számozását egy olyan (I) általános képletű vegyüieten keresztül szemléltetjük, amelyben R¹ jelentése n-propil-escport; R^z jelentése n-propíi-csoport; R³ jelentése hidrogénatom; X jelentése feníléncsoport; ¥ jelentése -0-(0¾); és .2 jelentése 5- -(2-metoxi~fen.il)- -[1,2,4] -oxadíazol-3-il-csoport;

melynek kémiai neve a következő;

8-{4-{5- 12-metoxi~fe-n.il.) ~ [1,2,4] -oxadíazol-S-il-metoxí} fenil}-1,3-dipropil-l,3,?-trih.ídro-purin~2,6-díon (összehasonlító példa).

A_szintézlses rea keiófc paraméterei

Az „oldószer, „inért szerves oldószer vagy „ínért oldószer kifejezéseken olyan oldószert értünk, amely az alkalmazott re-akciófeltételek mellett közömbös a reakciópartnerekre, Példaként említhető- a benzol, tolnol, acetonitrii, tetrahidrofnrán (THF), dimetiiformamíd (DMF), kloroform, metilén-klorid (vagy diklörmetán), díetiléter, metanol, piridin és hasonlók. A találmány szerinti, reakciókban, hacsak másképpen nem jeleztük, oldószerként inért szerves oldószereket alkalmazunk,

A „kellő merényi a ég kifejezésen egy megadott állapot eléréséhez (például, egy oldat kívánt térfogatra történd kiegészítéséhez) szükséges mennyiség hozzáadását értjük.

Az (I) általános képietű vegyületek szintézise

Azok az <I) általános képietű vegyületek, amelyekben R¹ és R^;i jelentése azonos, R⁴ jelentése: hidrogénatom, és az Y-szubsztítuens oxigénatomot, kén-atomot vagy nitrogén-atomot tartalmaz, az 1, reakcióvázlatban bemutatottak szerint állíthatók elő.

1. reakoiovázlat

(I) általános képietű vegyűlet, amelyben

R³ jelentése: hidrogénatom ahol „Sz jelentése benzilesoport; „Boe jelentése tbutoxi-karboniiesoport; és L jelentése -Ο-, -S- vagy -NH-.

Megjegyezzük,· hogy amennyiben jelentése hidrogénatom,· az (I) ás (II) általános képletü vegyűletek ~ a tautomériának köszönhetően - azonosak..

1......lépes;.......(2).....képletü vegyület elééIlitása

Az (1) képletü - N-7 pozícióban védőcsoporttal ellátott - vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető: vagy jól ismert eljárásokkal előállítható [Id. pl., Synthetio Communications 20(16), 2459-2467 (1990)1. Az (1) képletü vegyületet az RtLG képletü vegyület (amelyben LG jelentése: távozó-csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy j óda tóm) legalább két egyenértékűvel reagáltak juk. A reakciót erős bázis (például, nátrium-hidrid} jelenlétében, poláros oldószerben (pl., dimetilformamidban) végezzük. A kezdeti rea'kcióhőmérséklet kb. szobahőmérséklet, majd a reakciót kb. 624 óra hosszat kb. 30-100 ^C-on, például, kb. 70 ^cC-on folytatjuk. Ha a reakció lényegében befejeződött, a (2) képletü terméket szokványos módszerekkel, izoláljuk (például, az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk).

Megjegyezzük, hogy ezzel a reakcióval csak azok a (2) képletü vegyűletek állíthatók elő, amelyekben Ε^Λ és 9t jelentése azonos. Azon (2) képletü vegyűletek, amelyekben R^A és jelentése különböző, a 3·. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.

Más szintézíses eljárásra van szükség azon (2) képletü vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és/vagy R^z jelentése: aril- vagy heteroarllcsoport (Id. a 3. reakcióváziatot) .

2. lépés:......(3) képletű vegyület előállítása

Az elérő lépésben kapott (2) képletű vegyületet 3-as pozíciójában halogénezzük, miáltal (3) képletű vegyülethez jutunk, A reakciót halogénezoszerrel, például, N-klórszukcinimiddel hajtjuk végre, miáltal (3) képletű 8-klórvegyuletet kapunk. A reakció végrehajtása során a (2) képleté vegyületet inért oldószerben (például, tetrahidrofuránban) feloldjuk, majd d-bróm-szukcinímidet (vagy Sklór-szukcinimidet) adunk hozzá. A reakciót szobahőmérsékleten kb. 0-30 °C-on (például, szobahőmérsékleten; kb. 1-10 óra hosszat (pl., kb. 4 órán át) végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (3) képletű terméket szokványos módszerekkel izoláljuk és át kristályosítjuk.

3♦ lépés: (4) képletű vegyület előállítása

A (3) képletű vegyületet megfelelően szubsztituált bórsav-származékkal, palládium(0)-komplex jelenlétében végzett reakcióval alakítjuk át (4) képletű vegyületté. Például, ha X jelentése: adott esetben szubsztituált fenilesöpört, a (3) képletű vegyületet adott esetben szubsztituált fenii-foórsavval reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben (például, toluoi/etanol), vizes nátrium-karbonát oldat és tetrakísz (trifanil-foszf in)-palládium (0) jeleniétében, visszafolyatasi hőmérsékleten kb. 24 óra hosszat végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (4) képletű terméket szokványos módon - például, az oldószer vákuumban történő lepárlásával, majd a visszamaradt anyag szilikagéíkromatográfiájával - izoláljuk.

9. lépés:______(5) képletű vegyület előállítása

a) A (áj képletű vegyület benzil-védőosoportját Boocsoporttal helyettesítve az (5) képletű vegyülethez jutunk. Általánosan, a (4) képletű vegyületet közömbös oldószerben (például, metanolban) feloldjuk, és az oldathoz hidrogénező katalizátort adunk, A reakolőelegyet hídrogénatmoszféra alatt 'kb. 0~30. ®C~on (pl., kb. szobahőmérsékleten) kb. 8--24 éra hosszat (pl,, kb, 8 óra hosszat) keverjük, majd a reakció lényegében teljes lejátszódása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a terméket szokványos módon Izoláljuk.

fo) A kapott terméket közömbös oldószerben (pl., metanolban) feloldjuk, amelyhez felesleg mennyiségben diftbutil)-dikarbonátot és gátolt bázist, például, etildiízopropí1amint adtunk. A reakcíóelegyet kb. 3-29 őrá hosszat (például, kb. 18 óra hosszat) visszafoiyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a reakció lényegében teljes lejátszódása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az (5) képletö vegyületet szokványos módszerekkel izoláljuk (például, az oldószer vákuumos lepárlásával és a visszamaradt anyag szilikagél-kromafográfiáiával) .

5. lépés: (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R jelentése hidrogénatom

Az (5) képletű vegyületet Z-Y-LS képletű vegyülettel (amelyben Z és ¥ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, és LG jelentése; távozócsoport, előnyösen halogénatom, még előnyösebben klóratom) reagáltatva -alakítjuk át (I) általános képletű vegyüietté (a Boc-védőcsoport egyidejű eltávolításával). A reakciót inért poláros oldószerben (előnyösen dimet iií’crmamidban), erős bázis (pl., nátríumhidrid) jelenlétében, kb. 8-24 órán át, előnyösen kb. 16 óra hosszat végezzük. A reakció során a Böc-védöcsoport iehasítása is megtörténik, A reakció lényegében teljes lejátszódása után az (1) általános képietű terméket (amelyben R~' jelentése: hidrogénatom) szokványos módszerrel (például, s z i1i ka gél-kromatográfiávaí) izoláljuk,

5. lépes: (1) általános képietű vegyűlet előállítása, amelyben Ró jelentése h ldrogén a t omt ό 1 e 11 é r Ő s z u b s z 11t ue na

Azon (I) általános képietű vegyűlet, amelyben R³ jelentése: hidrogénatom, R3-LG képietű vegyülettei (amelyben uG jelentése: távozócsoport, előnyösen jód- vagy brómatom) végzett reakcióval alakíthatók át olyan (!) általános képietű vegyüietté, amelyen R³ jelentése: hidrogénatomtói élté rő szubsztítuens. A reakciót inért poláros oldószerben (előnyösen, dímetílformamídbanj, gyenge bázis (pl., káliumkarbonát) jelenlétében, kb. 3-0-100 °C-cn, előnyösen kb. 70 °C-on, kb. 8-24 óra hosszat, előnyösen kb. 16 óra hosszat végezzük, A reakció lényegében teljes lejátszódása után az (I) általános képietű terméket (amelyben R³ jelentése: hidrogénatomtól eltérő szubsztituens) szokványos módszerrel, péidául, szilikagél-kromatográfiávaí izoláljuk.

Más módon, a (4) képietű vegyűlet benzí 1-védő-csoportja

- a Boc-csoport helyett .....(trimetil~szil.il) - (etoxi-m-etii)védőcsoporttal helyettesíthető, amelynek eltávolítása eny41 hébb reakciófeltételeket igényei. Röviden összefoglalva; a 4/a lépés termékét ínért oldószerben, előnyösen vízmentes dimetilformamldban (100 mL) feloldjuk, és bázis (előnyösen kálium-karbonát} j sieniétében .(trimetil-szilil} -} etoximsti.l}-kloriddal. reagálhat juk. A reakciót kb. 50-90 ^öC-on, előnyösen kb. 10 °C-on, kb. 1-6 napig, előnyösen kb. 7.2 óra hosszat folytatjuk. A reakció lényegében teljes lejátszódása. után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a terméket szokványos módszerekkel (előnyösen „flashkromatográfiával} izoláljuk.

A kapott terméket Z-Y-X.G általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (amelyben 2 és Y jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, LG jelentése pedig távozőcsoport; id. a fenti, 5. lépést·. A kapott köztestermékről a (trfmetílszilil}-(etoxí-metil)-védőcsoportot protonon oldószerben végzett savas kezeléssel, előnyösen etanolban sósavval távolítjuk el, miáltal az íl) általános képletű. vegyuiethez jutunk.

Hás módon, az |1) képletű kiindulási vegyület benzílesöpörtját a 2. lépésben leírt halcgénezési reakció előtt BOC-csoporttal helyettesíthetjük, igy nincs szükség a benzilcsoport SOC-csoporttal történő (4. lépésben leírt) helyettesítésére.

A 2. reakciővázlatban egy alternatív eljárást mutatunk be azon (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom; 2 jelentése adott esetben szubsztituált 1,2,i-oxadiaxolcsoport; és Y jelentése, előnyösen, oxigénatom.

,ν ζ\ At .£

2. reá keróvaz1at

A (u) képletü vegyületet a :(4) képleté vegyületre fentebb leírt módon állítjuk elő. A (6) képletü vegyület védőcsoportját katalizátor (előnyösen szénen abszorbeált palládium) jelenlétében hidrogénnel végzett kezeléssel távolltjuk el. Az így kapott hidrexi-származékot ímidazol jelenlét ében t-bütii-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatva a t~ bútil-dimetii-sziiii-oxí-szérmazékhoz jutunk, melyet nátrí43 ua-hidríddel reagáitatunk.. Az így kapott aniont benzil-oximetil-kloriddal reagáltatva N-7 pozíciójában, benzil-oxíbetűcsoporttal védett vegyületet kapunk. Szt követően a tbutid -dlmetii -szili1-védőcsoportot szokványos módszerrel (például, tetrabutíí-ammónium-fluoriddal végzett, kezeléssel) eltávolítjuk, majd a kapott hidroxi-származókot - erős bázis (pl., fcálíum-t-butoxid) jelenlétében - jódacetonítriilel vagy klőr-acetonítrillLel reagáltatjuk. Ezt a reakciót inért oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban), szobahőmérsékleten, kb. 6-24 óra hosszat végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (?) képietü terméket szokványos módszerekkel - például, vákuumos bepárlássál, majd a visszamaradt anyag szilikagél-oszlopkromatográfiájával - izoláljuk.

2♦.....lépes:......(8)......képietü vegyület előállítása

Az előző lépesben előállított (7) képietü vegyületet hidroxiiamin-hidrokloriddal reagáltatjuk. Röviden összefoglalva; a (?) képietü vegyületet ínért oldószerben (pl., etanolban) feloldjuk, majd az oldathoz - erős bázis (pl., nátrium—etoxid egyenértéknyi mennyiségével együtt hidroxilamin-hidrokloridot adunk, A reakciót kb. 0-30 °Con, például, kb. szobahőmérsékleten kb. 6-24 óra. hosszat végezzük, A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (8j képietü terméket szokványos módszerekkel - például, vákuumos bepárlással, majd a visszamaradt anyag szilikagéíoszlopkromatográfiájával - izoláljuk.

3......lépés:______(1) általános képietü vegyület előállítása

Az előző lépésben előállított (8) képietü vegyületet megfelelően szubsztituált HC{O)C1. képletö vegyüiettel (amelyben R jelentése: az oxadiazolgyürü 5-szubsztitűcióját eredményező, opcionális szubsztituens5 végzett gyűrűvé zárási reakciójával adott esetben szubsztituált (1) általános képietű 1,2,4-oxadíazollá. alakítjuk. Röviden összefoglalva: a (8) képietű vegyületet inért oldószerben, például, dioxánban feloldjuk, majd kálium-karbonátot és sav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 0-30 *C~on, előnyösen szobahőmérsékleten, kb, 10 percig inkubáljuk, majd a reakció lényegében teljes lejátszódása után szokványos módszerekkel izoláljuk a köztes-terméket és forrásban lévő ínért oldószerben (például, xllolban) feloldjuk. Ezt az elegyet kb. 100-160 °C—on (előnyösen kb. 145 °C-cn) kb. 6-24 óra hosszat reagálhatjuk, majd az (15 általános képietű vegyületet szokványos módszerekkel, például, vákuumos bepárlássai, majd a visszamaradt anyag szilikagél-oszlop'kromatográfiájával izoláljuk.

Azon (is általános képletö vegyület előállítási eljárását, amelyekben R^:~ és jelentése nem azonos, a 3. reakcióváziatban szemléltetjük,

3. reakcióvá ζ I a. t

(58) ahol R¹ és R^z jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal; „Sz jelentése:: benzilosoport; és „Hal jelentése; klór-, bróra- vagy jódatóm.

Az eljárást a Synthetxc Communications folyóirat 1990. évi 20. (16) számának 2459-246-7. oldalain leírtak szerint hajtjuk végre. Az eljárás során azt a tényt használjuk ki, hogy s xaathinok az alkilezosterekkel a következő sorrendben reagálnak; N3 > N7 > hl. Az N7-pozíoióban védőcsoporttal ellátott vegyölet (mint az (1) képietü vegyület) R“LG általános képietü vegyület (amelyben LG jelentése; távozócsoport, előnyösen kiér-, bróm- vagy jódatora.) csekély feleslegével - a (..2} képietü vegyület előállításánál fentebb leírt módon - végzett reakciójával a (9) képietü vegyüietbez jutunk, amelynek RAG általános képietü vegyülettel. történő további reagáltatása (10) képietü vegyűletet eredményez, amelyben R^x és R egymástól eltérő szubsztitnenseket jelöl.,

A 4. reakoiövázlatban olyan (2) képietü vegyületek előállítását szemléltetjük, amelyekben R² jelentése: hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R^J jelentése; arilesoport vagy hetexoaril-csoport.

4. reá kciováz lat

A <2) képíetű vegyületek (amelyekben Pó jelentése; arilcsoport vaov heteroarilcsooort) előállítási eljárását illetően lő. : Syntbesis p355-85δ (1995). Röviden Összefoglalva; szakember számára jói ismert módszerekkel előállítható (11) képletü vegyületet megfelelően szubsztítuáit R^ANCO képletü Izoclanáttál reagáltatva (12) képletü vegyülethez jutunk, amelyet fcázisos feltételek mellett (például, nátrium-etoxídos kezeléssel) gyűrűvé zárva (2) képletü vegyületef kapunk, amelyben P* jelentése: arilcsoport vagy heteroaril-csoport, és Fő jelentése: hidrogénatom. Sz sz eljárás alkalmazható azon vegyületek előállítására is, amelyekben R^A jelentése:: si kilosoport, stb.

Azok a (2) képíetű vegyületek, amelyekben R^z jelentése; hidrogénatom, R^zHal általános képletü aikilhalogeniddel - az 1. reakciővázíatban bemutatott módon tovább reagáItathatok, miáltal olyan (2) képletü vegyülő thez jutunk, heteroariiesoport, amelyben R^A jelentése: « és jelentése; aíkilcsoport vagy

Azon (2) képletü vegyületeket, amelyekben R^A és R² jeleütése egyformán aril Berg. GE 1978. évi 111 szerint állítjuk elő.

vagy heteroaril-csoport, a Chem.

számának 982-995. oldalain leírtak

A (13) képletű vegyület előállítása

A (2) képletű vegyület benzil-védöesoportját az akciövázlat 4. lépésénél leírtak szerint végzett

1. rehidrogéné zéssel eltávolítják, majd a kapott köztesterméket - bázis, például, kálium-karbonát jelenlétében. - R1LG általános képletű vegyülettel (amelyben LG jelentése: távozőcsoport, előnyösen klór-, orom- vagy jódatömi reagálta!juk. A reakciót poláros oldószerben (pl., dimetilformamidban), kezdetben kb, szobahőmérsékleten, majd kb. 30-löö °G-on, például, kb, 70 °C-on, kb, 0-24 óra hosszat folytatjuk. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (13) képletű terméket szokványos módszerekkel - például, az oldószer vákuumos lepárlásával, majd a visszamaradt anyag sziükagélkromatográfiájával - izoláljuk,

A reakció részletes leírását illetően Id. :: J, bed.

Chem. 42, 2527 (1939).

A 6. reakcióvázlatban az (I) általános képleté vegyületek alternatív előállítási eljárását mutatjuk he. A szénláncukban heteroatomot nem tartalmazó (I) általános képletü vegyületek ezen egyszerű előállítási módja szerint a (14) képletü 8-klór~származékot (HO) ^B-X-Y-k általános képletü vegyület tel r eagál t at j uk.

6. reakeióvázlat

(II) általános képletü vegyület előállítása

A (11) általános, képletü vegyületeket az 1-, 2. és 3.

reakciövázlatokban bemutatott eljárásokkal azonos módon, (18) képletü vegyületből kiindulva állítjuk elő. A (18) képletü vegyület előállítását a ?. reakcióvázlatban szemléltetjük.

7. reakeióvázlat

Az

631 260 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasonló reakciósorosatot tártak fel.,

Megjegyezzük, hogy amennyiben hangyasav helyett RCOOH-

t vagy RCOCl-t	öi 1,	kaImazunk,	8-as póz	leióban R~e
s zufo szti t uá11 (1	i	seozetü v>	savuletet	kapunk. Ily
ha RCO2H a 2YXCO		képletű ve	gyületnek	felel meg [
letü vegyület],	ö.	(II) álta	lantos kép	letü vegyül

natív szintézises eljárása hajtható végre ci óváz.latot).

a «. reat-

(h)

ZVX-CÍKH

(25)

Megjegyezzük, hogy amennyiben R* jelentése: hidrogén' atom, úgy (I) vagy (11.) általános képletü vegyület jön lét'

A (191 képletü vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy szakember számára jól ismert eljárásokkal állítható elő. Ezt a vegyületet az 5 446 046 számé egyesült államokbeli szabadalmi leírásban feltárt eljárással alakítjuk át (II) általános képletü vegyületté (illetve., ha R’ jelentése: hidrogénatom, (I) általános képletü vegyületté].

A (23) képletü nitrozo-amino-származékfoól kiindulva

hasonló reakciót végezhetünk.

A (23) képletü vegyület platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciója a megfelelő, (21) képletü diamino-származékot eredményezi, amelyben Fd jelentése: hidrogénatom. Más módon, a (23) képletü vegyületet először R^-csoporttal szubsztituálhatjuk (Id. a 7. reakcióvázlatot.) , miáltal a megfelelő, (21) képletü diaminoszármazékot kapjuk, amelyben R jelentése; hidrogéntől eltérő szubsztituens.

Sgy további lehetőség szerint a (23) képletü vegyuie™ fet, ahol jelentése hidrogénatom, olyan (1) általános képletü vegyületté alakíthatjuk át, amelyben R^ jelentése hidrogénatom és Rt jelentése hidrogéntől eltérő szubsztítuens (Id. a 9. reakcióvázlatot)

9. resKcrővaslat t

χ\ cHAejj

UHsOsSO·^^®

RW o

rV_sJ>

bázis

H cm ι ΐ 5) cAisAnHj ή

US5

ZSZCÖ-H f£?5

SkjJtJsS 2 F Ö~~»2

Farasfei

0)

1. lépés: (24) képietű vegyűlet előállítása

Kereskedelmi forgalomban beszerezhető ő-am.i.nouraciit először szililátási reakciónak vetünk alá, például, oldószerként hexametil-diszilazánnai - katalizátor (pl-, amménium-szulfát) jelenlétében - végzett reakcióval, melyet visszafolyatási hőmérsékleten kb. 1-10 óra hosszat folytatunk. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a szililáit vegyűletet szokványos módszerekkel izoláljuk, majd R^:Hal általános képietű vegyüiettel (amelyen R¹ jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal), előnyösen oldószer hiányában reagáltatjuk, A reakciót visszafolyatási hőmérsékleten, például, 12 -órától 7 napig terjedő időtartamban végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (24) képletü terméket, szokványos módszerekkel izoláljuk.

2. lépés:......(2 3). kép 1 e t ű ve gyű 1 e t e 1 ő á 11 í t á sa

Az előző lépésben kapott (24) képietű vegyűletet vizes savban (például, vizes ecetsavban) feloldjuk és nátriumnefrittel reagáltatjuk. A reakciót kb, 20-50 °C-on, előnyösen kb. 30 ^cC-on kb. 30 percig végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (23) képletü terméket szokványos módon, például, szűréssel izoláljuk.

3. lépés: a (25)__képietű vegyűlet előállítása

Az előző lépésben előállított (23) képletü vegyűletet díamino-származékká redukáljuk. Röviden összefoglalva: a (23) képietű vegyűletet vizes ammóniában oldjuk, majd az oldathoz redukálőszért (pl., nátríum-hidroszulfitot) adunk, és az elegyet kb. 70 °C-on reagáltatjuk. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (25) képletü terméket szokványos módon - például# a. lehűtött reakeiőelegy szűrésével - izoláljuk.·

4. lépés: az (!) általános, képletű vegyület előállítása

A (25) képletű vegyületet karbodiimid - például, 1-(3(dimet11-amino)-propil)-3-etiIkarbodiimid-hidrokiorid - jelenlétében 2-Y-X-COOH általános képletű karbonsavval reagáltatjuk. A reakciót kb. 20-30 ^aC-on, kb, 12-iS óra bőszszat végezzük. A kapott terméket szokványos módon, például, szűréssel izoláljuk, majd ammónium-szulfát jelenlétében, visszafolyatási hőmérsékleten kb. két napig felesleg menynyiségö nexametil-diszilazánnal reagáítatjuk, A reakció lényegében teljes lejátszódása után az (I) általános képletű terméket szokványos módon - például, a lehűtött reakcióelegy szűrésével - izoláljuk.

A 9. reakciövázlatban bemutatott eljárás egy speciális példáját (ahol X jelentése 1,4-pirazolén) a 10. reakcióvázlatban szemléltetjük.

10. reakcióvázlat

SEM (27)

f SEM o«í

S£üí!

•Rf

SEM

«29)

Essrosás í ahol „SEM jelentése: 2,2-(trimetil-szilii)-etoxi-metxl csoport; és „haló jelentése: klór-, bróm- vagy jódé tóm.

Ezt a reakciót a későbbiekben bemutatásra kerülő péi oakioan rsmerretjüK részmeresen>

A (22) képletü vegyűletek szintézisének példáját a 11 reákólóvázlatban szemléltetjük:

11. reakciővázlat

(22)

Ezt a reakciót a á, példában leírtak szerint végre. A {22} képletü pirazcit a fentebb, illetve a 9. péi dában leírtak szerint (21) vagy (25) képlető vegyülette reagálhatva (II) általános képletü vegyületet - illetve, h R⁵ jelentése; hidrogénatom, (I) képletü vegyületet - ka nana:

o

Azon (!) általános képletű vegyületet, amelyben R^! jelentése: hidrogénatom és Rc jelentése: hidrogénatomtól eltérő szubsztituens, (23) képletű vegyületbői & 12. reakcióvázlatban bemutatott siódon állítjuk elő.

12. reakciővázlat

ó

1. __lépés; a (315 képletű vegyület előállítása

A .(30) képletű vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető, illetve jól ismert módszerekkel előállítható. Ezt a vegyületet protonom oldószerben (például, ©tanéiban) erős bázis (például, nátrium-etoxid) jelenlétében etilcianoacetáttai reagáltatjuk. A reakciót visszafolyatási hőmérsékleten, kb. 4-24 óra hosszat végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a képződött (31) képletű vegyületet szokványos módszerekkel izoláljuk.

2. lépés; a (32 )y képletű vegyület előállítása

A (31) képletű vegyületet vizes oldószerben (például, vizes dimetilformamid-oldatban) nátríum-nitrittel elegyítjük, és az elegyet erős savval, például, sósavval reagáltatva a (23) képletű nitrozovegyületet kapjuk. A reakciót kb. 50-100 ^QC-on, kb, egy óra hosszat végezzük. A reakció terméket lényegében teljes lejátszódása után a (23) képletü szokványos módszerekkel Izoláljuk.

3. .....lépés: a (21) képleté vegyület előállítása

Az előző lépesben kapott (23) képletü vegyületet diamlno-származékká alakítjuk.. Röviden összefoglalva: a (23) képletü vegyületet vizes ammóniában feloldjuk, majd az oldathoz redukáicszert (például, nátrium-hidroszulfltot) adtunk. A reakciót kb. 70 °G~on végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (21) képletü terméket szokványos módszerekkel - például, a lehűtött reakoiőelegy szűrésével - izoláljuk.

4. lépés: (Ij általános képletü vegyület előállítása

A (21) képletü vegyületet a 3. reakcióvázlat 4. lépésében leírtak szerint S-Y-X-CÖOK általános képletü karbonsavval reagáltatva az (1) általános képletü vegyülethez jutunk .

Más módon, a (31) képletü vegyület kiindulási vegyületként alkalmazható olyan (1) általános képletü vegyület előállítására., amelyben· R'¹ jelentése: hidrogénatom és H jelentése: hidrogénatomtól eltérő szubsztltuens; vagy Rt és R“ jelentése egyaránt hidrogénatomtól eltérő szubsztltuens (és Pd és Ρ^Λ azonos vagy különböző) .

1. és 5. -spóc

A fentebb leírtak szerint előállított (31) képletÖ vegyületet poláros oldószerben (például, b,N~dímetíl~ formaxaídban) az N, N-dimetil-formamid dimetil-acetáijával kb. 40 °C-on kb. egy óra hosszat reagáltatjuk. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a képződött (32) képletü vegyületet bázis (például, kálium-karbonát) jelenlétében P?HaI általános képlett vegyüiettel (amelyben „Hal jelentése: klór-, brőm- vagy jodatom) reagálhatjuk. A reakciót kb. 80 ^C-on, körülbelül 4-24. óra hosszat végezzük. A reakció lényegében teljes lejátszódása után a (33) képletü terméket szokványos módon, például, az oldószerek vákuumos lepárlásával izoláljuk, és a visszamaradt anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a. következe lépésben.

3. lépés

A (33) képletü vegyületet poláros oldószerben (például, metanolban szuszpendált) vizes ammóniával, szobahőmér58 sékleten, kb. 1~3 napig reagáltatjuk, majd a reakció lényegében terjes lejátszódása után a (34) képlete terméket szokványos módon ~ például, az oldószerek vákuumos lepárlásával, majd a visszamaradt anyag vízzel történő trlturálásával Izoláljuk.

Ezt követően a (34) képietü vegyűletet a (24) képlett vegyület 9. reakoiövázlatban bemutatott előállítási eljárásával azonos módon alakítottuk át (I) általános képietü vegyületté .

Előnyös eljárások és befejező lenesek

A találmány szerinti vegyületek az alábbi befejező lépésekkel állirhatők elő.

1) Az (5) képietü vegyűletet

(amelyben Rj, R* és X jelentése megegyezik az (1) és (II) általános képietü vegyületek lehetséges szubsztituenseinek bemutatásánál megadottakkal; L jelentése; -0-, ~S~ vagy NH-? és Sós jelentése: t-butoxi-karbonilesöpört)

2-Y-LG általános képietü vegyülettel érintkertetjük (amelyben 2 és Y jelentése megegyezik az (I) és (II) általános képietü vegyületek lehetséges szubsztituenseinek bemutatásánál megadottakkal; és LG jelentése: távozóosoport}.

2) Az alábbi kéolerű veoyületet

(amelyben R'j, fej X, Y és Z jelentése megegyezik az (1) és (115 általános képietö vegyületek lehetséges szubsztituenseinek bemutatásánál megadottakkal), R³-LG általános képietö vegyülettel reagáitatjuk (amelyben R³ jelentése megegyezik az (15 és (II) általános képleté vegyületek lehetséges szabsztituenseínek bemutatásánál megadottakkal; és LC jelentése: távozócsoport}.

3} A (8) képletü vegyületet

(amelyben Ej, fe és X jelentése megegyezik az (I) és (IX) általános képletü vegyületek lehetséges szabsztituenseíne) bemutatásáná1 megadót t a kka1)

RC.(O)C1 általános képleté sav-kioríddal érintkeztek jüi (amelyben R jelentése: opcionális szubsztituens, amely a; ozadlazol-gyürű 5-ö.s pozíciójában eredményez szubsztitúciót), miáltal olyan (I) általános képletü vegyületet kabú ·· púnk, amelyben Y jelentése: oxigénatom; és 2 jelentése; adott esetben szubsztituált 1,2,4-oxadiazol.

(amelyben R¹,· R~ és R? jelentése megegyezik az (1) és (11) általános képletü vegyületek lehetséges szubsztituenseínek bemu tatásánál me g a d ó 11 a fc k a 1) (HO) xB-X-Y-k általános képleté vegyülettel érintkezőétjük (amelyben X, Y és 2 jelentése megegyezik az (1) és (II) általános képletü vegyületek lehetséges szubsztituenseínek bemutatásánál megadottakkal·,

5) A (17) képletü vegyületet:

(amelyben R^x, Fb és Fb jelentése megegyezik az (I) és (II) általános képletü vegyületek lehetséges szubsztituenseínek bemutatásánál megadottakkal) 2-Y-X-COOH általános képletü vegyülettel [(22) képletü vegyülettel] érintkezhetjük (amelyben X, Y és 2. jelentése megegyezik az (I) és (II) általános képletü vegyületek lehetséges szubsztituenseínek bemutatásánál megadottakkal).

A.....találmány szerinti, vegyületek alkalmazhatósága,___tesztelese és adagolása

Általános alkalmaznatőség

Az íl) és (TT) általános képletű vegyületek A₂£~ adenozínreceptor-antagonisták adagolására reagáló állapotok kezelésére hatásosak. Az Ilyen állapotok közé tartozik, többek között, az alábbiak legalább egyike: hasmenés (díarrhea), ateroszkierőzis, restenosis, diabétesszel őszszefüggő retínopátia, rák, időskori demencía, Alzheimerfcőr, Parkinson-kór, traumás agysérülés és I. típusú túlérzékenységi reakciók, ideértve az asztmát, atöpiás ekcémát és a szénanáthát.

Tesztelés

A találmány szerinti vegyületek aktivitásának tesztelését a fentebb említett szabadalmi leírásokban és szabadalmi bejelentésekben feltárt, valamint az alábbi példákban bemutatásra kerülő eljárásokkal, illetve szakember számára jói ismert módszerekkel végezhetjük.

Gyógyászati készítmények

A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket rendszerint gyógyászati készítmények alakjában adagoljuk. Ennek megfelelően, olyan gyógyászati készítményeket tárunk fel, amelyek aktív összetevőként egy vagy több (X) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét, valamint egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot, hordozót (ideértve a szilárd dilaendumokaf és töltőanyagokat), díluendumot (ideértve a steril vizes oldatokat és a különbözö szerves oldószereket}# p-ermeációt elősegítő anyagot, szolübillzálőszert és adjuvánst tartalmaznak. Az (1) általános képietü vegyületek önmagukban vagy más gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva adagolhatók. Az ilyen készítmények a győgyszerészet-tudományban jól ismert eljárásokkal állíthatók elő (Id. pl., „Remingtcrő a Pharmaceutical Sciences, 17, kiadás, Mack Pubiishing Co., Philadelphia# PA, (1985); és „Modern Pharmaceutics, 3. kiadás# s-zerk.: Bánkor és Rhodes, Maróéi Dekker Inc.}.

Adagolás

Az (I) általános képietü vegyületek egy vagy több dózisban, a hasonló alkalmazhatóságé hatóanyagok adagolásának bármely elfogadott módszerével. (így a fentebb említett szabadalmi leírásokban és szabadalmi bejelentésekben feltárt módszerekkel)# például, rektálisan, bukkáiísan, intranazálisán vagy transzdermálisan, íntraarteríáiis injekcióval, Intravénásán, intraperítoneálisan#. parenterálísan, íntramnszkulárísan, szubkután, topikusan, belélegestetéssel vagy impregnált vagy bevont eszköz (pi. „stent vagy artériában helyezhető hengeres polimer) alkalmazásával adagolhatok.

Az egyik adagolási mód a parenterális, különösen az injekcióval történő adagolás. A találmány szerinti készítmények injektálásra alkalmas alakjai közé tartoznak a vizes vagy olajos (például, szezámolaj, kukoricaolaj, gyapotmagolaj vagy földimogyoró-olaj alkalmazásával készített} szuszpenziék vagy emulziók, valamint az eiixirek, mennitol, dextrőz vagy steril vizes oldatok és hasonló gyógyszerésze63 ti hordozók. Hagyományosan a fiziológiai sóoldatban készített vizes oldatok alkalmasak az injektálásra, azonban a találmány céljaira kevésbé előnyösek. További alkalmas hordozók közé tartozik az etanoi, glicerin, propiléngiíkol, folyékony poriétilénglikol és hasonlók valamint, alkalmas módon, ezek elegyei), továbbá a ciklodextrin-szárrnazekok és növényi olajok. A készítmény megfeleld fiuidítása, például, nedvesitoanyagok (pl., leoitín), illetve - diszperziók esetében - a kívánt részecskeméret fenntartásával és felületaktív anyagok alkalmazásával biztosítható. A. mikroorganizmusok hatásai különféle antibakteriális és gombaellenes hatóanyagok (például, parabének, kiórbutanol, fenol, szorbinsav, timerozái és hasonlók; alkalmazásával gátolhatok,

A steril, injektálható oldatok előállítása céljából az (1) általános képleté, vegyület kívánt mennyiségét megfelelő oldószerben különféle egyéb - fentebb említett - összetevőkkel elegyítjük, majd szűréssel sterilizáljuk. A diszperziókat általában oly módon állitjuk elő, hogy a különféle, sterilizált aktív összetevőket - diszpergálőközeget és a fentebb említett egyéb összetevőket tartalmazó - steril 'hordozóban elegyítjük. A steril, injektálható oldatok előállítására alkalmas steril porok előnyös előállítási módszere a vákuumos szárítási és a fagyasztva szárítási technika, melyekkel az aktív komponens és az egyéb összetevők szűréssel sterilizált oldatából nyerhető por alakú készítmény .

Az (1): általános képietű vegyületek további lehetséges adagolási módja az orális adagolás kapszulák, bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták vagy hasonlók alkalmazásával, A legalább egy fi) általános képletö vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása során az aktív összetevőt egy segédanyaggal hígítjuk és/vagy ilyen hordozóba foglaljak, amely lehet kapszula, ostya, papit vagy más tartály. Ha a segédanyag szolgál díluendumként, az szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú lehet (mint fentebb), és az aktív összetevő hordozójaként vagy közegeként funkcionál. Ilyenformán, a készítmények tabletták, pirulák, porok, győgyoukorkák, ostyatokos kapszulák, elixírek, szuszpenziők, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd vagy folyékony közegben), az aktív vegyületet 10 m/m% koncentrációban tartalmazó kenőcsök vagy lágy és kemény zselatinkapszuiák, steril, injektálható oldatok és steril porok formájában állíthatók eió,

A találmány szerinti készítményekben aikaimazhaté segédanyagok példái közé tartozik a laktőz, dextróz, szacharóz, szóróitól, mannától, keményítők, akáomézga, kalciumfoszfát, algínátok, tragantmézga, zselatin, kalciumszili kát, mikrokristályos cellulóz, poliviníIpirrolidon, cellulóz, steril viz, szirup és metilesllulőz. A készítmények további komponensként tartalmazhatnak még síkositőanyagokat (például, talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat), detergenseket, emulgeáió- és szuszpendálöszereket, tartósítószereket {pl,, metil- és propilhidroxíbenzoátokat), édesítőket ás ízesitőanyagokat,

A találmány szerinti készítmények gyors, illetve tar•λtós vagy késleltetett hatóanyag-felszabadulást biztosító készítmények formájában állíthatók elő. Az orális adagolásra alkalmas, kontrollált hatóanyag-felszabadítási rendszerek közé tartoznak az ozmotikus pumpa rendszerek és a polimerrel bevont tartályokat vagy hatóanyag-polimer mátrixkészítményeket tartalmazó disszolúoiós rendszerek, A kontrollált hatóanyag-felszabadulást biztosító rendszerek példáit illetően ld, a 3 845 770; 4 326 525; 4 902 514 és 5 616 345 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható készítmények további példái a transzdermális hatóanyag-célbajuttató eszközök (transzdermális tapaszok}, amelyek a találmány szerinti vegyületek kontrollált módon történő - folyamatos vagy szakaszos - infúzióját teszik lehetővé, A gyógyászati hatóanyagok adagoláséra alkalmas transzdermális tapaszok elállítás! és alkalmazási eljárásai jói ismertek {ld. pl·., az 5 023 252? 4 992 445 és 5 001 139 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat}. A tapaszok a hatóanyagok folyamatos, pulzáló vagy igény szerinti adagolásához megfelelően alakíthatók ki,

A találmány szerinti készítményeket előnyösen egységdőzisalakban állítjuk elő. Az „egységdózisalafc kifejezés embereknek ás más emlősöknek történő adagolásra alkalmas, fizikailag különálló egységeket értünk, amelyek az aktív hatóanyag előre meghatározott - a kívánt terápiás hatás kifejtésére alkalmas - mennyiségét megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazzák (pl,, tabletta, kapszula, ampulla). Az (I) általános képletü vegyületek széles dózistartományon belül hatásosak, és általában gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolhatok. Orális adagolás esetén az egyes dézisegységek az (I) általános képletö vegyület előnyösen 10 rng-től 2 grammig terjedő mennyiségét, előnyösebben 10-7Ό0 mg-ját; mig parenterális adagolás céljára az (1) általános képletö vegyület előnyösen 10-700 mg-ját, előnyösebben kb. 50-200 mg-ját tartalmazzák. Mindazonáltal, szakember számára kézenfekvő, hogy a konkrét esetekben az (1) általános képletű vegyület adagolását - az adott körülményektől (a kezelni kívánt állapottól, az adagolási Módtól, az adagolni kívánt konkrét vegyülettel és relatív aktivitásától, a páciens életkorától, testtömegétől és reakciójától, a páciens tüneteinek súlyosságától, stb.} függően - a kezelőorvosnak keli meghatároznia.

Szilárd készítmények ípl>, tabletták) előállításához az aktív vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal összekeverve szilárd készítményalapot hozunk létre, amely a találmány szerinti vegyület homogén elegyét tartalmazza, ami azt jelenti, hogy az aktív komponens a készitménysiapfcan egyenletesen van szétoszlatva, miáltal az egyszerűen egyenlő hatékonyságú egységdözisalakokra {tablettákra, pirulákra vagy kapszulákra) osztható szét.

A találmány szerinti tabletták vagy pirulák bevonattal láthatók el, vagy más módszerrel úgy alakíthatók ki, hogy a dózisaiak hosszú időn át fejtse ki hatását vagy védett .legyen a gyomor savas kémhatásától. Például, a tabletta vagy pirula egy belső és egy külső dózis-komponensből állhat, mely utóbbi a belső bürökjeként szolgál. A két komponenst bélben oldódó réteg választhatja el egymástól, amely védelmet nyújt a gyomorban történő széteséssel szemben, ás elősegíti a belső komponens {változatlan alakban) nyombélbe történő eljutását vagy késleltetett felszabadulását. A bélben oldódó rétegek vagy bevonatok különféle anyagokból készülhetnek, Így például, polimer savakból, valamint azok sel.lakkal, cetilalkoholial vagy cellulóz-acetátta.l alkotott

A belélegeztetéssel vagy befüvással adagolható készítmények gyógyászati szempontból elfogadható, vizes vagy szerves oldószerekben készített oldatok és ssuszp-enzlók (vagy elegysik), illetve porok alakjában állíthatók elő. A folyékony vagy szilárd készítmények fentebb leírt, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat tartalmazhatnak.. Az ilyen készítményeket előnyösen orron vagy szájon keresztül juttatjuk a légzőrendszerbe, ahol helyi vagy szisztémás hatást fejthetnek ki. Az előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekben készített készítmények inért gázok alkalmazásával porlaszthatök, és a porlasztóit oldatok közvetlenül a porlasztókészülékből lélegezhetők be, vagy más módon, a porlasztó ún> inhaláiőmaszkhoz vagy pozitív nyomással működő lélegeztetögéphez csatlakoztatható. Az oldat, szuszpenzió vagy por alakú készítményeket - előnyösen orálisan vagy nazálisán - megfelelő eszközökből adagoljuk.

A találmány előnyös megvalósítási módjait az alábbiakban kísérleti példákon keresztül mutatjuk be. A példákban leírt technikák a találmány gyakorlati kivitelezése során jól működnek, így a tekinthetők.

aláimány előnvös kiviteli módjainak (2) képietű vegyűlet előállítása

A) (2.) képietű vegyűlet előállítása, amelyben R^A és R² jelentése, egyformán n-propil-osoport

As (1? képietű 7-benzí 1-1,3, 7-trihid.ro-puri.n-2,.6—dión (6,4 g; 26,4 mmoi ) N, N-dlmet il~formam.idban (200 mL) készített oldatához szobahőmérsékleten nátrium-hidrádéi {2,6 g; 66 mmol) adtunk. A kapott elegyek 20 percig kevertük, majd jőd-propánt (6,5 mű; 66 mmol) adtunk hozzá, és szobahőmérsékleten. további három óra hosszat kevertük. Ezt követően az elegyet 70 °C~ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük, Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot diklórmetánban feloldottuk, majd: szilikagél-dngón Cmosooidatként 1:1 arányú hexán/etilacetát elegy alkalmazásával) folyattuk át. Az oldószert vákuumban lepárolva nyers

7-benzíl-l,3-dipropil-l, 3,7~trihídro-~porin-2, 6-díont {8,5· g; 98 %-os kitermelés) kaptunk, melyet további, tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakcióban.

5) Különféle R? és szubsztituenseket tartalmazó (2) képIetű vegyületek előállítása

A fenti (A) lépésben leirt eljárás lépéseit követve, de a jőd-propánt különböző halogenidekkei helyettesítve a következő, (2) képletü vegyületeket állítottuk elő:

7~ben.zí 1-1, 3-dimetil-1,3,7-t.rihidro~pnrin.~2, 6-díon;

7-benzil-l, 3-dietii-l,· 3,7-txihidtc—purin-2,6-díon;

7-benzil-l, 3-di (roetoxi-etil). ~1,3, 7~trihidro-purin~2, 6~dion

7-benziI-l, 3-di (n-butíi) -1,3,7-trihidro-purin-2, 6-dion;

7-benzíl-l, 3-diizűbutíi-l, 3,7~tr.ihidro~purin~2,6-dion;

1, 3,7-tribenzíi-í, 3., 7-trihidro~pnrin~2, 6-d.íoo;

7-benzii-l,3-di(fenii-etii)-1,3,7-tríhidro-purín~2, 6-dion;

7-benzii-l,3-dioikiobutíl-l, 3,/-trihídro-purin-z,6-dión; ?~benzil~l,3-dí(piriő-i~il~metíi;-1,3,7-trihidro-pnrin-2, 6 dión;

7-benzii-I,3-di (furan-3-il-roet.il) -1, 3,7~trihidro~purin~2, 6 dión;

7-benzil-l,3-di(4-metoxi-benzil}-1,3,7-tr±hidro~purín~2,6dí on;

7-benziI-l,3-di[4-(trífluor-metil}-benzil]-1,3,7-trihidropurin-2,6-díon;

7-benzii-l, 3-di (3-f iuor-benz.il) -1, 3, 7--trihidro-purin-2, 6dión.

(3): képletü vegyület előállítása

A).......(3)______képletö vegyület előállítása, amelyben Rj és Rd je leütése, egyformán n-propil-csoport

A (2) képletű 7-ben.zil-l, 3-dípropii-l, 3,7-trihidropurin-2,6-díont (2,0 g; 6,1 mmol) és N-klórszukeínimidet (1,0 g; 7,4 mmol·} 100 mL tetrahidrofuránban elegyítettünk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten négy óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot etrlacetátban feloldottuk, és ezt az oldatot vízzel, ma. jd. sőoldattal mostuk, végül, magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepárolva olyan (3) képletű vegyülethez jutottunk, amely Rt és Pd szubsztituenskéut egyaránt n-propiicsoportot tartalmazott (7benzíl-ö-klőr-l,3-dípropll-l,3,7~tríhidro~purín~2,ó-dion). Ezt a terméket etílacstát és hexán 1:50 arányú elegyéből átkristályosírva tisztítottuk.

12.....1^ .....s.güb'S.éa.ltyg.n.seke.t ...tartalmazd (31 képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) lépésben leirt eljárás lépéseit követve, de a 7-benzil-l,3-dipropil-l,3, 7-tríhidro~pnrin~2, 6-di.ont különböző (2) képletű vegyületekkei helyettesitve a kővetkező, (3) képletű vegyületeket állítottuk elő:

7~benzii~8“k.lór~l, 3-d.imetil-l, 3, 7-tríhidro~purin~2, ó-dion;

7-benzil~8-kiór-l,3-dietil-Í,3,7~tríhidro~purín~2,6-dion;

7-benzil-8-kiör-l,3-dl(metoxi-etilj -1, 3,7-trihidro-purinz, u o ion.;

7-benzil~-8~klór~l, 3-di (n-butii) -1,3, l-trihidro-purin-z, 6dion;

-benz í i-8-ki6r-1,3 ~d i i zobu t i I-1,3,.7 -1 r ihi dro-pu r in- 2, 6 dión;

8^:-klór~l., 3, ?~tribenzíl-l, 3, 7~-trihídro~purin~2, β—dion; y-benzil-S-kiőr-l#3~di(feníl-etíl)-1,3#7-trihidro-pnrin2,c-dion ?

7-foenzí 1--8-klór-1,3~dictkiobutí 1-1, 3# 7~trIhidrO-purin~2, 6dión?

7-benzí1-8-klőr-l, 3-dí {pirid~4~il~metii} -1,3,?-tríhidro~ purin-2,6- dión?

7~benzil~8~klőr~l, 3-di (furan-3-íi-metli) -1,3,7-trihídropurin-2,6~dion?

7~benzíi~8-kl.ór-!, 3-dí (4-metoxí-benzil)· -1, 3,7-trihidropurin-2,β-díon;

7-ben.zi 1-8-kiőr-1,.3-dl. Γ4-(trif luo r~iaet.il? -benzil] -1, 3,7tríhidro-purin-2,6-dion;

7-benzil~3~kiór~l,3-di(3-fluor-benzil; -1,3, 7-tríhidropnrin-2,6-dion.

C) Különféle R.¹ és R² szubsztituenseket tartalmazó.....(3).....képietú vegyületek előállítása

A fenti (A) lépésben leírt eljárás lépéseit követve, de a 7-benzil-1, 3-dipropíi~i, 3,7-tríhidro~purí.n~2, 6-diont egyéb (2) képietü vegyületekkel helyettesítve bármely (3) képietü vegyület előállítható.

3. példa (4)_képietü vegyület előá111tása A _) _(4)_ képietü vegyület előállítása, amelyben R¹ és R jelentése, egyformán.....n-propilcsoport? X jelentése f enil csoport? és L jelentése: -0- (összehasonlító példa)

A (3) képletü 7-benzíI-8~kiőx~l_?3~dipropíi~l,3,7~ trihidro-puri.n-S β-diont (5,0 g; 14 mmol): és 4-h.idroxi~ fenii-bórsavat (2,0 -g; 14 mmol) 100 mL toluol/©tanol (4:1) elegyben oldottunk, és a kapott oldatot vísszafolyatási hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot szilikagél-oszlopon, eluensként 1:4 arányú étilaoetét/hexán elegy alkalmazásával kromatografaltuk, miáltal halványsárga, szilárd anyag formájában olyan (4) képletü vegyületet kaptunk, amelyben R¹ és R jelentése, egyformán n-prcpíl~esoport; X. jelentése fenilcsoport; és L jelentése -0- (7-benzil~8-(4-hidroxifenil)— 1,3-dipropil-l,3,7~trihidro~purín-2,6—dión).

8) Különböző R¹, Pfy X és L szubsztltuenseket___tartalmazó (4)......képletü vegyületek előállítása

A fenti (A.) lépésben leírt eljárás lépéseit követve, de a 7~benzil~8~klőr~l,3-dipropil-l,3,7-trihidro-purin~2,6diont egyéb (3) képletü vegyüietekkel helyettesítve bármely (4) képletü vegyület előállítható.

(5) képletü vegyület előállítása

A) (Sj képletü vegyület előállítása,.....amelyben.....R^x és R^a je1 entése,.....egyformán: n-prep.í lesöpört; X jelentése: feni 1 esőport; és L jelentése;.....-0- (összehasonlító példa;

A (4) képletű vegyületet, amelyben R¹ és R² jelentése, egyformán n-propilesöpört; X jelentése fenilesoport; és L jelentése -0-, azaz a 7-benzil~8-(4~hidroxi~£enil·) -1,3dipropii-I, 3, 7~trihíáro-puti.n-2, 6-diont (613 mg) metanolban (50 mg) oldottuk, az oldathoz katalitikus mennyiségű palládium-hidroxidot adtunk, majd a reakcióelegyet hidrogéngázatmosz.féra alatt szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, Az elegyet leszűrtük, a katalizátort metanollal mostuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk a száriéiról, miáltal 8- (4-hidroxi-fen.il) -1,3-dipropil-l, 3, 7trihidro~pu.rln~2, 6-diont kaptunk.

Ezt a terméket metanolban oldottuk, az oldathoz di-(tbutí1)-dikarbonátot (0,7 g; 3,2 mmol) és N-N-diízopropiietiiamint (1 m'L) adtunk, s az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten egy éjszakán át forraltuk. Ezt kővetően az oldószert vákuumban lepároltuk, a visszamaradt anyagot szilikagéi-oszlopon kromatografáltuk, miáltal (5) képlete vegyületet , a 7-(t-butoxi-karbon.il) -8- (4-hidroxi-fenil) 1, 3-dipropil-l,3,7-trihidro~purin~2,6-diont kaptuk.

5) Különböző Ry, R~', X és h szubsztltuenseket......tartalmazd (5) képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárás lépéseit követve, de a 7-benzil~3~{4-hidroxi-feni1}-1, 3-dipropii-l,3,7-tr.ihidropurin-2,0-diont egyéb (4) képletü vegyületekkei helyettesítve bármely (5) képlett vegyűlet előállítható.

S. példa (!) általános képietű vegyűlet előállítása

A)......(I) __ általános képleté vegyűlet előállítása, amelyben R és Pd jelentése, egyformán η-propil-csoport; X jelentése fenilcsoport; ¥ jelentése_____-O-CHg;____és______Z.______jelentése______5- (4me t ο χ í - f e n i 1) - (1 ^2^4 ] oxad.iazol-3-íl-csOport (összehasonlító példa)

7- (t-bút-oxi-karbonil:)-8-(4-h.idrox.i~fen.il} -.1,3dipropíí~l, 3, 7~tríhidro-pu.rin~2,6-dion ((55 képietű vegyület; 50 mg, 0,117 mmol}], 3-(klór-metil)-5-'{4-n'tefcoxifenil)-(1,2,4}oxadiazol (2S mg; 0,117 mmol) és nátriumhidrid (10 mg; 0,234 mmol) metanolban (50 mg) oldottuk, az oldathoz katalitikus mennyiségű psiládium-bidroxidot adtunk, maid a reakeióelegyet hidrogéngáz-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot preparativ vékonyréteg-kromatográfiával tisztítva a 8-Í4[5- (4-metoxi-fen.il)-(1,2,4] oxadiazoi-3-ri-metoxi] -feníl)1, 3-áipropil-l, 3, ?-trihidrö-purin~2., 6-diont kaptuk,

B) Különböző R% X, Y és 2 szubsztítuenseket tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárás lépéseit követve, de, adott esetben, a 7- (t-fentoxí-karbonii) (4-híd.ro.xifenii) -1,3-dipropil-l, 3, 7-trihd.dro~purin.-2,6~diont egyéb (5) képletü vegyületekkel helyettesítve, és, adott esetben, a 3~klór-metí1)-5-{4-metoxi-fenil)-[1,2,41oxadiazolt egyéb Y~Z képletü vegyületekkel helyettesítve bármely (I) általános képletü vegyület előállítható.

(7) képletü vegyület előállítása A? (7) képletü vegyület előállítása, amelyben_ R y és Fb jeleütése .n-propi lesöpört; és X jelentése.....1, _ 4 _- fen ί 1 é n csoport (összehasonlltó példa)

a) Az (3) képletü vegyület előállításánál leírtakhoz hasonló módon előállított 7~benzí1-Ö-[4-(benzil-oxí5 fenil]—1,3-dipropil-l,3,7-trihldropurín-2,v-dion (4,33 g? 8,17 mmol) 1:1 arányú diklőr-metán/metanoi elegyben (löö mL) készített oldatát - katalitikus mennyiségű lö % üdíOKJa/G jelenlétében - hídrogéngáz alatt szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd a katalizátort szűréssel eltávolitettük, diklórmetán/metanol eléggyé! mostuk, és a szűrietet vákuumban bepároltuk. Az igy kapott szilárd anyagot díkiőrmetánnai mosva a tiszta terméket, 8~(4-hídroxifen.il)··-!, 3-dipropíi-l, 3, 7~trihiáro-purín~£, 6-diont kaptunk,

b) 8-(4-hidroxí-íeniI}-1, 3-dipropil-í, 3, 7-trihidro-

purin-2,6-dión	/ <·γ z\	g; 6,	7 mmol) , t-butil-dime	ti 1-sz.i lil-
kiorid (2,0 g:	13,4	WWA 1 '» ifcjiUv.'’ X /	és Ímídazoí (0,91 g;	13,4 mmol
tetrahídrofuránban	(50 ml	} készített elegyét	szobahőmér

sékleten egy éjszakán át kevertük, majd visszaf olyat ásd. hőmérsékleten 10 óra hosszat forraltuk, Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot diklórmetánban oldottuk, és az oldatot szilifcagél-dugón át folyattuk., melyet később etilacetáttal mostunk. A szűrietet vákuumban betöményitettűk, miáltal a 8-[(4~t~foutil~öimetil-szilil~ oxi) -fenil]-1,3-dipropil-l, 3,7-trihidro-purin-2,6-dionhoz jutottunk,

c) Az előző lépésben kapott 8-H4-t~butil-dimet.ilszílii-oxí} -fenil] -1,3-dipropil-l,· 3,7-trihídro-purin~2, 6díont (13,7 g; 31 mmol) tetrahídrofuránban (200 ml) készített oldatához nátrium-hibridet (1,6 g; 40 mmol) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Az elegyhez ezután benzil-oxi-met il-kio.ridot (4,9 g; 31 mmol) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertük. Az. oldószer vákuumos lepárlása után a visszamaradt anyagot dikiőrmetánban oldottuk, a kapott oldatot söoidattal mostuk, majd az oldószert vákuumban ismét elpárologtattuk, A visszamaradt anyagot szilikagélen - eíuensként etiiacetát alkalmazásával - krömatografáltuk, miáltal folyadék formájában 7- (benzíl-oxi-metii}-3-[4~t~butíl-dimetil~ szilíi-oxi.·· -fen.il] -1,3-dipropiI-l, 3, T-trihídro-purin-l, 6diont kaptunk.

d) 7- (benzil-oxi-metí1}-8-rá-t-butíi-dlmetíl-szilíloxi) -fenii] -1, 3-dipropii-l, 3,7~tríhidro~pnrin—2, 6-dión <iö,S g; 18,7 mmol) tetrahidrofuránban (200 mii készített oldatához tetra. (t-butil) -ammőnium-fluoridot ( 3 g) adtunk, és a: reakciőeiegyet szobahőmérsékleten két érán át kevertük. A terméket sziiikagél-dugőn átfolyattuk, melyet etílacetáttal mostunk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradt anyagot diklőrmetánnal mosva, fehér, szilárd anyagként 7-(beozii-oxi-metil) -8-(4-hidroxí-fení1?-1,3dipropil~l,3,7-trihidro-pvrin~2,6-díont kaptunk.

e) Az előző lépésben előállított 7-(benxil-oxi-metil}8-{4-hidroxi-fenil)-1,3-dipropii-l,3,7~trihidro-purín-£,6dion (1 g? 2,2 mmol) tetrahidrofuránban (20 ml} készített oldatához kálium-t-butoxidct (0,23 g; 2,4 mmol.) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Ezt követően su elegyhez jőd-acetonitrílt (0,38 g; 2,23 mmol) adtunk, s szobahőmérsékleten további 16 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot etilacetétfoan feloldottuk és sziiikagél-dugőn átfolyatva a (7) képletű 7-(benzil-oxi-mstil)-8-(4-cían.ometoxí-fenil]-1,3-dipropil-l,3, 7-tríhidro~purln~-2,ő-díont kaptuk.

S) Különböző R¹ és R^z szubsztltuenseket.....tartalmazó (7) képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a 7benzii-8-[4-(benzii-oxí}-fenil]-í, 3-dipropil-l,3,7tríhidro-purin-2,6-diont más, hasonló vegyöletekkeí helyettesítve további (7) képletü vegyületeket állítottunk elő.

7. példa (8) képletü vegyüiet elöálllPása

A) (8) képletü vegyüiet.....előállítása,.....amelyben R¹ és ’R² jelentése n-propli-csoport; és X jelentése 1,4-feniléncsoport {összehasonlító példa)

7-(benzíi-oxi-metii)-8-íá-cianö-metoxl-fenill-l,3dipropíl-l, 3, 7~trihidro~puri.n~2, 6~díon {1,15 g; 2,36 mmol) standban (50 ms) készített oldatához nátrlum-etoxído-t (0,25 g; 3,54 mmol) és hídroxilamin-hidroklóridol (0,15 g; 3,54 mmol) adtunk, és a. reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot diklőrmetán és metanol 50:1 arányú elegyében feloldottuk, és az oldatot szilíkagéidugón átfolyattuk. A szűrletet vákuumban bepárolva a 8-(4(2-am.in.o-2-(hidroxi-imino) -etoxi) -fenil]-7- ( ífenil-metoxi) metil] -1, 3-dipropil-l, 3,7~trihidro~purin~2,6-diont kaptuk.

8. példa.

(össrehasonlltő példa) (1) általános képletü vegyüiet előállítása., amelyben R¹ és

Λ*.

~ tj Κ^ζ jelentése n-propil-csoport; R* jelentése hidrogénatom; X jelentése 1, 4-feniléncsoport;.....¥ jelentése -O(CHy); é.s 2 jelentése 5- <,2~k.iór~f en.il) -(1,2, 4] oxadiazol-S-íX-gsoport

7-íbenzil-oxi-metil)-8-H~(«minő-(hidroxi-imino)metoxi)-feni11-7-í (fenil-metoxi5-metilj-1,3-dipropil-l,3,7trihidro-purin-2,6-díon (50 mg) dioxánfoan (3 ml) készített oldatához kálium-karbonátot (0,5 g) , majd 2-klór-benziolkloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertük, majd a szilárd anyagokat kiszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradt anyagot xilolban feloldottuk. Az oldatot egy éjszakán át 145 °C-on melegítettük, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot - etilaeetáttal eluálva - szilikagélen kromatograf áltuk, miáltal a 8~(4~[S~-(2~klór~fer;il}~(l,2,4]~ oxadlazol-3-iI-metoxí1-fenil-l,3-dipropil-l, 3-díhidropurín-2,6-dícnt kaptuk.

9, példa (1) általános képietű. vegyület előállítása

A) (1) általános képietű vegyület előállítása, amelyben P?

és R² jelentése n-propilcsoport; X jelentése 1,4pírazoiéncsoport? R⁴ jelentése hidrogénatom; ¥ jelentése propiléncsoport; és 2 jelentéae fenilcsoport

a) (22} képletű vegyület előállítása# amelyben 2 jelentése 1,i-plrazoléncsoport; Y jelentése_£enilcsoport

Etí 1-4-pirasol-karboxilát (3,57 mól)· acet ónban (30 mL) készített oldatéhoz kálium-karbonátot (35,7 mmol) és 1bróm-3-feniIpropánt (3,37 mmol) adtunk. A kapott szuszpenziöt egy éjszakán át visszafoiyatási hőmérsékleten forraltuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot etilacetát és víz között megosztottuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és leszűrtük, majd a szürietef vákuumban bepárolva olajat kaptunk, amelyet preparatív vékon.yréteg-kromatográf iával tisztítva etil-1-(3-feniI-propil)“pirazoI-4-karbozílátot kaptunk

b) Az igy előállított észtert metanolban (30 mL) oldottuk, majd az oldathoz kállum-hidroxidot (1,5 g) adtunk. Ezt a reakcíóelegyet nitrogéngáz alatt, visszafoiyatási hőmérsékleten Öt óra hosszat forraltuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot diklórmetán és víz között megosztottuk. A vizes fázist elválasztottuk és SN sósav hozzáadásával pH - 1-2-re savanyítottuk, majd efílacetátfal eztraháltuk. Az összeöntott szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert

gyet	víz és etil	aeetát koz
tá £ n. S	;t és az ele	gyben lévő
ΤΓιβ. Ί d	az oldószer	t vákuumba:
anyagot éterrel	trituráiva
t Θ P	-propil)-pi	razoi-4-ii

vákuumban. elpárologtatva 1-(3~fenii~propil)-pirasol-ákarbonsavat kaptunk.

c) Az előző lépésben kapott 1-(3-fanil-propilipirazol~4~karbonsav (300 mg; 1,30 mmol) N,b-dimetíiformamidban (7 mL) készített oldatához l-[3~(dimetil~ amino)-propil}~3-etilkarbödiimid~hidrökioridot (300 mg) adtunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten addig kevertük, míg az összes szilárd anyag fel nem oldódott, majd 5, 6-díamino-l, 3-dipropiI-l, 3-dihid.ro-pir.imid.in-2,4-d.ion.t (450 mg) adtunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. 2b nátri um-hidroxid. oldat (10 mL) hozzáadása után a sznszpenziét két órán át 120 ®C-on melegítettük, majd az eiegyet jeges vízben lekötöttük és pH - 2-3-ra savanyítottuk. Ezt követően az eleözött megosztottuk, az etilacet.átos vő szilárd anyagokat vízzel mostuk, bán elpárologtattuk. A visszamaradt va a tiszta terméket, azaz 3-(1-(3ii)j-1,3-dipropiI-l,3,7-trihldropurín-2,6-diont kaptunk.

S) (I) általános képletü vég y ület előá11ítása, amelyben R^x és R^z jelentése n-propllesöpört; Y és Z jelentése pedig v a r tö Z é

Az (A) pontban leírt eljárást követve, de az l-brőm-3fenilpropánt benzii-bromiddal helyettesítve a kővetkező, (1) általános képletü vegyületeket állítottuk elő:

8- (l-benzii-pirazol-4-ílJ -1,..3-diprop.il-1,3,7-trihidroourin-2,6~dion;

~ 83 8-(1-{<3,5-dimetíi“izoxazol~4-ii5-metál]~piraxoi~4~íi)-1,3dipropll-1, 3, 7~trihídro-parín-2, 6-díon;

8- [1~ (3-cik.lohexil-propí 1} -pirazOÍ-4-il] -1,3-dipropii1,3,7-trihidro-purín-2,6-dion.

1Ö. példa.

U) általános képletű vegyület előállítása A.)______(I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben 8* és R^z jelentése n-propil-csoport; X jelentése 1,4plraxoléncsoport; Ft jelentése 2-hidroxi-etalcsoport; ¥ jelentése metliéncsoport; és 2 jelentése fenilcsoport

8-[l-benzii-pírazoi-i-il]-1,3-dipropil-l,3,7-trihídropurln-2,6-dion <0,51 mmol) d-N-dimetilformamidban (2 mnj készített oldatához kálium-karbonátot (5,1 mmol) és brómetanolt (5,1 omolj adtunk, majd a kapott szuszpenziőt 70 °C~on egy éjszakán át kevertük. Ezt követően, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot preparatlv vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, miáltal tiszta terméket, 7-(2-hidroxi-etil>-8-[l-benzil-pirazol-4il]-1,3-dipropil-l,3,7-trihidro-purin~2,6-díont kaptunk.

Β) (I) általános.......képletű vegyület előállítása, amelyben

E~ és R² jelentése n-propll-csoport; Y és Z jelentése pedig változó

Az (A) pontban leírt eljárást követve, de a 2-fotómét anoit egyéb, R³LG általános képletü vegyületekket helyettesítve az alábbi (I) általános képletü vegyületet állítottuk elő:

7-allii—8-Ll~beasií-pira2ol~4-ii]-I,3-dipropil-l,3,7trihidro-purin-2,S-díon;

11. példa _(1}.....általános képletü vegyület előállítása

A) (1) általános képletü vegyület előállítása, amelyben R* és_R² jelentése npp-ropil-csoport; F? jelentése hidrogénatom;X jelent é se 1, 4 y leni 1 éne seper t; ϊ ... ffi 16¾) - ;

Z_jelentése_5-{2-metox.l-fenil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-11-

íosszehasoniltó példa)

a) 8-[4-( fenil-metoxl}-fenil]-1,3-dipropil-l, 3,7trih.idro-~purin.-2,6-dion (3,8 g; 9,08 mmol) vízmentes dimetí iformaniídhan 8100 mid készített oldatához, káliumkarbonátot (6,27 g; 45,4 mmol), majd 2-(trímetil-szilíi)etoxi-metí1-klorídot (3,31 ml; 18 mmol) adtunk, és a reakcióéi egyet 70 h0~on 72 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot „fiash-osrlopkrómatográliával eluensként 30 % etil-

Az előző lépés szerint előállított 7· ((2-trimetíiszilil)-etoxi-metil]-8-[4 -(fenil-metoxí)-fenil]-1,3dípropil-i, 3, 7-trihid^:ro~purín-2,6-diont (1,74 g; 3,17 mmoi} metanolban (100 mX) feloldottuk, és a kapott oldathoz Pearlmann-kataiizátort (1,0 g) adtunk, Ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten pozitív nyomású hidrogéngáz alatt 16' óra hosszat kevertük, majd celite-fliteren leszűrtük, 1:1 arányú áiklórmetán/metsnoi eleggyel többször átmostuk, és a szűrletet bepárolva, fehér szilárd anyagként a 7-((2trimafii-szili!;-efcoxi-metil]-8-8 í4-hídroxi-feni11-1,3•'-i g >*\ v «-o y>, I ». Ί U. ky λ, V-· S-' ú. U. j rihídro,on grammnak Kaptuk.

cg

7- (.{2-trimetii-sziiii} -etoxi-metiI] -δ- (4-hidroxífenilj-1,3-dipropil-l,3,7~trihidro~purín-2,6-diont (50 mg; 0,1 mmol; aoetonban (2,5 min oldottunk, a kapott oldathoz kálium-karbonátot (0,5 g), majd 5- (klör-metíl) -3-·{ (.4-klór)fenil]-oxadiazolt (25 mg? 0,1 mmol) adtunk, és a reakcióelegyet 60 °C~on 16 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot prepára tiv vékonyréteg-kromatográfiával - eiuensként 30 % etilacetát/hexán elegy alkalmazásával - tisztítottuk, miáltal 7-[(2-trlmetil-szillr)-etoxi-metilj ~8~(4-([3~(4-klöt” fenil)-(1,2,é-oxadiazol-S-il)]-metoxi}-fenil)-1,3-dipropiI1, 3,7-~trihidro-purin-2, 6-diont (50 mg) kaptunk.

7-{(2-trímetíi-sziiil)-etoxi-metíl]-8-(4-{[3-(4-klőrfenil)-(1,2,é-oxadíazoi-S-il)]-metoxi}-feni1}-1,3-dipropil1, 3,7”trihidro-purin~2,6-dipnt etanolban (2 mL) oldottunk, a kapott oldathoz IM sósavat (0,5 mL) adtunk, majd a rea.kcíóeiegyet visszafolyatási hőmérsékleten két órán át forraltuk. A visszamaradt, fehér anyagot az oldószer vákuumban történő lepárlásával összegyűjtöttük, majd etanolos mosást (3x2 mL) követően a tiszta 8-(4-{[3-(4-klőr-fenil)(1,2,é-oxadíazoi-o-íi)]-metoxi}-fenil)-1,3-dipropil-l,3,7trlhidro-purin-2,6-diont kaptuk.

8) (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben

8¹' és Bt jelentése n-propiicsoport; X, Y és 2 jelentése pedig változó

Az (A) pontban leírt eljárást követve, de az 5~(klórmetil)-3-[(4-kiór)-fenii]-oxadiazolt más, hasonló vegyületekkei helyettesítve az alábbi (I) általános képletű. vegyületeket állítottak elő:

8- (1— ( (5- (2-metoKÍ-fenii) - (1,2,4~oxadiazol~3~íl}. ] -metil}pirazoi-4-11 i ~1,3-dipropil-l, 3, 7-trihí-dro-purin-2# 6-dion;

N-(2,6-dimetíI-fenil]-2-[4-(2,6-díoxo-l,3-dipropil-(1,3,7trihidro-pnrin-í-ii}) -pírazoi.il] -aoetamid;

8-(1-( [3- H -metál-feni 1 )-(1,2,4~oxadiazoi~5~ii] ] -metil) pirazoi-4-il)-1,3-dipropil-l,3,7-trihidro-purin~2,6-d.ion;

8-(1-(2-(1,3~dioxo~izoindoiin“2-ii} -etil]; -pirazol”4-i 1}I,3-dipropii-l,3,7~trihídre~purín-2,6-dion;

2~ (4-(2,6-dioxo-l,3~dlpropil~(1,3, l-tríhidro-purin-S-il))pírazolilj~N~(2-klór-fenii)-aoetamid?

2-(4- (2, 6-díozo-l, 3-dipropil-· (1,3, 7-trihidro-purin-S—il) ) pi razoli1]-N-fenila cetamid;

1, 3-dipröpir-8~pirazol~4-í1-1,3,7-trihidro~purin~2,6-dion;

8-{1—((2-metii-fenil)-metilj-pirazoi-4-ii]-1,3-dipropil1.3.7- tríhídro-purin~2,6-dion?

8~{1-[(3-metii-feníl)-metil]-pírazoi-i-il} ~1,3-dipropil1.3.7- trihidro~purín-2,6-d.íon;

1,a-dipropíi-ö-<l-{ (2-(trifluor-metil1-fenii]-metil(pirazol-4-ii)-1,3,7-trihidro-purín-2,6-dion;

8-{1-[(4-metil-fenii)~metil]~pírazol~4~ílj~l, 3-dipropíÍ1.3.7- trihidro-purín-2,6-díon;

8-{1-{<2~iasfc-oxi~feníl) -metii.j -pírazol-4-í 1)-1,3-diprop.il~

1.3.7- fcri.fe.id.ro—XJurin-2, 6-dlon;

8-í 1-i{2-fluor-fenil)-metíl]-pirazoi-4-il} -1,3-díp.ropí11, 3,7-trihidro-purin-2, 6-dion;

8-{1~{(3-metoxi-fenil)-metii]-pirarol-é-il}-l, 3~dipropil~

1,3, ?~trihídro-purin-2,6-dion;

8-{ 1- ( (3~fluor-feníl) -metii] -pírazol-4-i.l}-1,3~dlpropll~ 1, 3,7-t.rihidro-purin-2,δ-dión;

8-{1-{(3-klór-feníi)-metii]-plrazol~4-íi]-1, 3-dipropil1, 3-, 7-fcrih.idro-purin.-2, Ű-dion;

l,3-dipropii-8~{l~{ [3-(trifluor-metil) -fenil] -metii}pírazol-4-íl)-1,3,7-trihidro-purin-2,6-díon;

8-{l- ( (2~kl6r-fenil) -metii] -pirazol-4-il }~1, 3-di.propii1, 3,7~trihidro-purin-2,6-dion;

1, 3-dípropil-8- (l-f (4- (trífluor-metil) ~fen.il] -metíl.) pirazol-4-íi) -1,3, 7-fc.rihIdro~purin-2,6-díon;

8- {1- [ (4-klör-fenil) -metii] -pirazol-4-il}-1, 3-dipropil1.3.7- trihidro-pnrín-2,6-dion;

- {1-{{4-fluor-fenil)-metíl]-pirazoi-4-il} -1,3-dípropí11, 3,7-trih.idro-purin.-2,6-dión; és

8~{ 1-[(4-fluor-fenil)-metii]-plrazoi-i-il}-1,3-dipropil1,3, 7-tríhidrO“purin-2,6-díon., (24) képietű vegyűlet előállítása

Aj______(2 4)......képietű vegyűlet előállítása,.....amelyben Pf je 1 öntése n-but11-csoport

6-amino-uracíl (5 g; 10 mmol), hezametil-diszílazán (BMDS; 40 mL) és ammónium-szulfát (260 mg; 1,97 mmol) ©legyét visszafoiyatási hőmérsékleten négy óra hosszat forraltuk, majd a felesleges hezametíl-diszílazánt vákuumban eltávolitva a 6-aminouracil trímetil-szililált származékához jutottunk.

Szt a terméket 1-jődbutánnal (10 mL) elegyítettük, és a kapott elegyet 130 °ü-os olaj fürdőben három napig melegítettük. Szt követően a reakcíóelegyet 0 °C~ra hűtottük, telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldatot adtunk hozzá, majd a képződött csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és az igy kapott 6~amino~3-butil~l, 3-dihidro-piri.midi.n-2, 4diont ((24) képletű vegyület) további tisztítás nélkül használtuk fel a kővetkező lépésben.

B) Egyéb (24) képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de az 1jód-foutánt egyéb Réiai általános képleté halogenídefckel helyettesítve az alábbi (24) képletű vegyüieteket állítottuk elő:

6-am.íno-3-etii-l, 3-díhíáro~pirímiáin-2,4-dion;

6~amino~3-n~propil-l,3~dihidro-pirimidín-2,4-dion;

O-amino-3-(oikiopropil-metll)-1,O-dihídro-pirimiáin-z,4dión;

e~amino~3~ ;2-metil~propíl; -1, 3~dihidro-pi.rimid.in~2,4-di on;

6-amino-3-foenz 11-1, 3~dihídro~pirimidin~2,4-dión; és

6-amÍno-3-etinil-l, 3~dinídro~pirímídin~2, 4-dión.

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de az 1jődbutánt egyéb R^-Hal általános képletű halogenidekkei helyettesítve az alábbi -24; képletű vegyűleteket állítottad elő;

- amino - 3 -m e t i 1 -1, 3 -di h i d r ο - p i. r i mi. d i n - 2, 4 - d 1. ο n;

5- amino-S-izopropil-l, 3~dihidro-pirímidin~2,4-dión; 6~amino~3~n~pentil~l,3~dihidro~pirimidín~2,4-dion; ő-amino-d-(propi1-pentil-1,3-dihídro~pirimídin-2,4-dion;

6- amino-3~ (2-fenii-et.il) -1, S-dihídro-pirimidin-z, 4-dion; ű-amino-3-(2-metoxí-etíl)-1, 3-dihidro~pirimidin~2,4-dion; ű-amíno-3- (3-hidroxi-propíl) -1,3~dírddro~piriml.din~2,4di on;

6-ami no-3-(4-f1uor-bú ti1;-1,3-dí h idrο-pi rÍrnidi n-2,4-dion; 6~amino~3~ (2-etil-karboxi-etil) -1, 3-dihidro-plrimidin-.2,4Ή Ί /''.•'Λ *

O.V X Vi A /

6~amíno~3~etenil~l, 3~dihidro-pirimi.din.-2,4-dion;

6-amino~3~ciklopentíI-l,S-díhidro-pirímidin-z,4-dion; €-am.ino-3- (3-hidroxí-cíklop«ntil) -1,3-dihidro-pírímidín.2,4-díon;

- amino - 3 - c í ki oh e x i 1 -1, 3 - d 1 h í dr ο - p i r 1 mi di. n - 2, 4 - d i on; 6-amino-3 - ioiklopropií-metíl) -1,3-dihidro-pírimídín-2_í 4dion;

- ami η o - 3 - f e η í 1. -1,3 ~d i h i d r ο - ρ í r imid i n - 2, 4 ~d i ο n;

6~amino~3~ (pirid-3-il)-·!, 3-díhidrö~pirímidin~2, 4-díon;

6··· ami no-3- (pirid-3-íl-metil) -1,3~dihldrG~pírimidín~2, 4dión;

6~amino~3~(tetrahid.rofuran-3-ii)-1,3-dihídro-pirimídin-2,4dión; és

S-amino-3- (píperidin~4-il)~1,3-díhidro~pirímidin~2,4-dión. 0) További (24) képletü vegyületek előállítása.

A 'fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de az 1jődbutánt egyéb RiHal általános képletü halogenidekkel helyettesítve további (24) képletü vegyületeket állítottunk elő., (23) képletü vegyüiet előállítása

A)_____(23)______képletü.....vegyüiet______előállítása, amelyben R¹ jelentése: n-butíi-csoport

6-amiüo~3~butil-l,3~dihidro~pírimídin~2,4~dion (4,0 g?

21,8 mmol) és vizes ecetsav (1.20 mL) elegyét 70 °C-on teljes feloldódásig melegítettük, majd az oldatot 30 °C-ra Kötöttük. Ezt követően az oldathoz kis részletekben nátriumnítritet. (3 g) adtunk, miáltal narancsszínű csapadék képződött, A reakciőelegyet 0 °C~ra hűtöttük, a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk, miáltal 5nítrozo-~8~amino~3~butil~l, 3~dih.idro~pírimidín~2, 4~di.ont kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.

3) Egyéb (23) képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leirt eljárást követve, de a δamino-3-bot11-1,3-dihidxo-pirimídin~2, 4-diont egyéb (24) képletü vegyüietekkel helyettesitve a következő (2:3) képletü vegyületeket állítottuk elő:

5-nítxozo-v~amino-3~et 11-1,3~dlhidro~pírimidin~2,4-dion;

-η í t r ο ζ o ~ ~ ami n © -3 - η - p r opi 1 ~ 1, 3 ~d i h í d r ο-p i rImi d1n-2,4dión?

ö~üitrozo~6~srn.lno-3~ (ciklopropil 1-metil) -1, 3-díhidropirimldin-2,4-dion?

S-nítrozo-e-amino-S- (2-metil-propil) -1, 3-dí hidro-pir imídi n2.4- dión;

ö~nitr©zo~6~amíno~3~benzii~l,3“dihidxo-piximídín-2,4-dion;

és

5-nítxozO“6-amino-3-etiní1-1, 3~díhiöro~pirimidin~2,4-dion.

C).....További (23) jképletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leirt eljárást követve, de a 6amino-3-butil-l,3~öihíáro-pirimidin~2,4-diont egyéb (24) képletü vegyüietekkel helyettesítve az alábbi (23) képletü vegyületeket állítottuk elő:

S~-nitrozo-6~amino-3-met 11-1,3-öihid£O~pirimidin~2,4-dion; 5-nitrozo-o-amino-S-izoprepil-l,3~dihiöro-pirímidin~2,4dion;

ő-nitrozo-ö-amino-S-n-pentil-l,3-dihidro-píximidín-2,4dión;

5-nítrozo-6~amino~3- (pxopi 1-pentil) -1,3-dihidxo-pirímidi.n2.4- dion;

5~nitroso~S-amino~3~(2-fenil-etil)-1,3-dihidro-píximidín2,4-dión;

5-nitrozö-6~amino~3-(2-metoxí-etíi} ~X,3~dihidro-pirímidinΤ'* _1 j

Zv f *fc <X f

5-nitrozo-	6-amino-3~	ί
pirimódin-	2,4-dion;
5~n.it rozo-	6-amino-3-	(4-flu·
2, 4-dión;
S-nitro-zo-	•6-ami.n-o-3~	(2-éti.
pirimídin-	2,4-dion;
5-nifc.ro.2o~	'6-.ami.no-3-	•etenil
S-nitrozo-	ó-amino-3-	ciklop·
dión;
ΓΪ X P XT Ό 2 0 “*	ó-amino-3-	(3-híd.
pirimidin-	2,4-dión;
5-n it.ro zó-	6-am.ino~3-	oiklob
dión;
5-nitrozo-	6-amino-3-	(ciklo;
pirimidin-	2,4-dion;
5-nífcrozo—	€-amino-3-	zeni -
5-nifcrozo-	ó-amino-3-	(pórid
kX X. X i jp
5-ni.tr ózó-	ó-amino-3-	(pórid
pírimidin-	x 4i“Q.XlOX'í?
5-nitrozo-	6-amino-3-	(tótra.
yx 5 v> -í w x .··-<> y* ™ £/X. X. ihXUXii	'? /1 —Η η λλ < x- f nt u.a\.>ií jt	SS
·( fc- ·Γ·»Ο'7Λ.« x? ; χ. κ. χ V	ó-amino-3-	(píper
9 4 «Ή Ί y-vrv i. f nt 'x-v Vü <
D) További	(23; kép!	etű ve·

{J-mároxi-propiij -ί _f 3'~&irn.arc(4“fluor~butil) -1,3-díhidropirímídin·· (2-eti.X-ka.rboxí-etil)-1,3-dihidr?

pentil)~1,3-dihidroiklohexii-1,3-dihidro-pirimidin~2, (oíkloprooíl-metil} -X, 3~dihid.ro ciríd-3~il~metii) -X, .3-dihidro(t.etrahidrofuran-3”il)-1, 3-dihidro

-1,3-dihÍdro~pirimídin etű vényületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a €~ amino~3-botil-l,3~díhidrc-pírimidin-2,4-diont egyéb (24} képietü vegyüietekkei helyettesítve további (23; képietü vegyületeket állítottunk elő.

(25) képietü vegyület előállítása &)______(25)_.....képietü vegyület előállítása, amelyben Rj jelentése n-butil-csoport

S-nitro-zo-ő-amino-S-butil-l, 3-dibidro-pirimitíin~2,4dion (2,1 g; 10 mmoi) és vi2es ammóniaoldat (50 mű) elegyét 70 °C~on teljes feloldódásig melegítettük, majd az oldathoz kis részletekben, nátrium-hídroszuifltot (7 g) adtunk, mindaddig, míg az oldat tiszta és színtelen nem lett. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban - kristályok kiválásáig betároltuk és 0 °C-ra hatöttük. A csapadékot kiszűrtük és hideg vízzel mostuk, miáltal 5,6-amino-3~bntii~l,3-díhidropirím.idin-2, 4-diont kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.

B) Egyéb (25) képietü vegyületek előállítása

A fenti (A)- pontban leírt eljárást követve, de az 5nitrozo-S-amáno-Ö-butil-l, a-dihiáro-píriniidin-z, 4-ódont egyéb (23) képietü vegyüietekkei helyettesítve a következő (25) képietü vegyületeket állítottuk elő;

5, S-díamino-ó-etii-l,3-dihidro-pirímidin-2,4-dión;

5, 6~diamino~3-n~propíl---l_í 3-dihidro-pirimidin-2,4-dion; 5, 6-diamino~3-(ciklopropil-meti1)-1, 3-dihidro-pitimídin

2,4-dion.;

5, 6-diamino-3~ (2-netii~-propil)-1, 3-~dihidro-pir.imidi.n-2,4dion;

5, 6~diamino~3-benzil~l, 3-dihidro---pirímidín-2, 4-dión; és 5, €-diami.no-3-et.inÍ.1-1, 3-dih.idro-pirimidin-2,4-dión.

C) További_J25) képlető vegyűletek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de az η í t r ο ζ o - 6 - amino ~ 3 ~ bot i 1 ~ 1,3 ~d.ih i dr o -pír .imi d in - 2, 4 - di on t egyéb {23) képletü vegyi)letekkel helyettesítve a követke (25) képletü vegyületeket állítottuk elő:

5,6-díamino-3-met i 1-1,. 3 -dini dro-pi r imi d ί n - 2, 4-dión;

5, ü-diamíno-S-itopropii-i,3~dihidro-pírimídin-2,4-dión;

5, 6-dian.íno-3-n~pentil-1,3~dihidro-pÍrimídin-2,4-dion;

5, 6~díamino~3~- (propii-pentil)-1, 3~dihidro~pirímidin~2, 4dion;

5, 6-diamíno---3- (2-fenii-etil) ~i, 3-dihídro-pírimídín~2, 4dion;

5, 6-diamino~3~{2-níetoxi-etii} -1, 3-dibidro-pirimidín-z, 4dion;

5, 6~di.amino~3- (3-hidroxí-propiÍ) -1, 3---dihidro-pirimidín~2, dión;

5, 6--d.iamino-3- {4-fluor-butii) -I, 3~dihidro~pirimidin~2,4dión;

5, 6-diaríino~3- (2~etil~karboxi~etii) ~T, 3-dihÍdro-pirim.ídin

2,4-díon;

5, 6~díamino-3-etenil-1,3-dihidro-pirimidín~2,4-dion;

5, 3~díamino~3~ciklopentl I~i, 3-di.hidro~pirimidin.-2,· 4-dión;

5, S-dí.amino-~3~ (3-hidroxí~cikiopentil} -1,3-dihidropírímidin~2,4-dión;

5, S-diamíno-S-ciklohexil-l, 3-.dihidro-pírxmidín-2, 4~dion?

5, 6-dísmino~3~· (ciklopropii-metii? ~1, 3~dihidro~pir.imid.in~ , 4-dión?

5,S-d.iami.n.o-S-fenil.-i, 3~dihídro-pirímiáin~2 , 4-dión;

5, 6-diamxno-3- (pxríd-3-íl5 -1, 3~dihidr©-pirimídin-2, 4-dion; 5, 6~diamino-3~(piríd-3-il-metii)-1,S-díhidro-pirímidin-z,4~ dión?

5,6~dismino~3- (tetrahidrof uraxi-3-iX} -1, 3-dihidro-pirimidin2,4-dion; és

3, ő-diaffiino-3- (piperidín-4~il) -1, 3~dihidro'~pirimidin~-2,4dión,

D; További (25) képlető vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de sz 5nítrozö“€-ainino~3~butil~l, 3-dihidro~pirímidin-2, 4~diont egyéb (23) képletü vegyületekkel. helyettesítve további (2 5) képletü vegyületeket állítottunk elé.

IS. példa (I· általános képletü vegyület előállítása A) (is általános képletü vegyület előállítása, amelyben ?d jelentése n-bntilesöpört; R~ jelentése.....hidrogénatom; R³ jelentése hidrogénatom; X jelentése 1,4~pirazoléncsopoxt? ¥ jelentése metilénosoport; és Z jelentése fenilcsoport

<0

5, ű-diamíno-k-butíl-l, Ű-dihidro-pirímidin-Ű,4-dión (1,2 g; € mmol) és 1-benzil-pirazo.1-4-karbonsav (1,2 g; 6 mmol) metanolban. (30 mL) készített oldatához 1~(3-dímetíl~ amino-propil) “3-eti.l-karbodiimíd-hídrokioridot (1,16 g; 6 nsnol) adtunk, miáltal világossárga csapadék keletkezett. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, a szilárd anyagot kiszűrtük, majd metanollal mostuk és vákuumban szárítottuk. A terméket hexametil-diszíkazánnal (50 mL) és a.mm.önium-szuíf áttal (18 mg) elegyítettük és 130 ^aC-on 4 8 éra hosszat melegítettük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot 1:1. arányú metanol/víz eleggyel trí túráivá egy (1) általános képleté.

vegyületet,

1-bu 111~ 8-ί1-ben z iI-ni ra zol-4 -1 ( trihidro-purin-2, 6-d.iont kaptunk,

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de az 5,6díamino-3-butil-l,S-dinidro-pirímidln-z,4-díont egyéb (25) képletű vegyületekkei helyettesítve a következő (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:

l-butil-8-(l-benzil-pirazol-4-il]-1,3,7~trihídro-purin~2,6Oron;

l-butíl-8- (pírazoi-4-il) -1,3, /-trihídro-purw-z, 6-dion; I-propil-8- [í-benzii-pírazol-4-iIj -1,3, 7~trihid.ro~purin~ l-fcutíl-S-(1-((3-(trifluor-metil;-fenil]-metii}-pi.razoI-411; -1,3, 7-t'rih.idro-puri.n-2, 6-dion.?

I-butil-8-· (I - ( (3-f luor-fenil] -metii } -pirazol-4-1.1} -1, 3, t r I h i d r ο - p a r i n - 2,6 - d i ο n;

1-butii-8-(1-(fenil-etil)-pirazol-4-iI]-1,3, 7-trihidropu r ί n - 2,6 - d i οn;

.1-(2-metíi-propii)-8-(1-foenzil-piratol-4-íi]-1,3,7trlhidro-purin-2,6-dion;

1-propil-8-(1—{(3-fluor-fenil]-metii}-pírétól-4-il)-1,3,7tríhIdro-purin-2 ,6-díon;

l-propil-8- {I — {(3-(trifluor-metil}-fenil]-metii}-pirazol-4 ii)—1, 3,7-trihidro-purín-2,S-díon;

l-propíl-8-(1-{fenil-etil)-pirazol-4-ilJ-1,3,7-tríhidroJL. x i xC , 8 _4 x. X.‘ χ x ,

8-(1—{[5- (4-klbr-fenii;-(1,2,4-oxadíezoI-3-il}]-metii} pirazol-4-11}-1-propil-l,3,l-tríhidro-purin-u,6-dion; l-propi.1-8- (pirazol-4-il) -1, 3, ?~trlhidro~purin-2:, 6-dion; l-etil-8-[i-fcenzíI-pirazoi-4-il]-1,3,7-tríhidro-puria-2,6Q JLOiá/

8-(1-{(5-(4-klór-fenil)-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metii}pirazol-4-iI)-l-butil-l,3,7-trihidro-purIn-2,6-dion; l-etil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purin-2,6-dion;

1—(ciklopropíl~meti1}-8-(1-benzíl-pirazol-4-ii]-1,3,7trihídrc-purín-2,6-díon;

1- (2~metil~p.ropil ? -8- (pirazol-4-il) -1,3, 7-tríhi.dro-purin2, 6-dion;

éti ni 1-8- [ 1 -be.nzil-piraz.ol-4-11} -1,3, 7-trihidro-purin‘ Ο, % Λ i p

1-benzil~8~ (pirazoi-4-ii) -1,3,7-tríhiáro~purin~2, -6-dion;

4—il 1 -1,3,7-trihídro-purin2,6-dion;

1- '{2-metil-propil.) -8- (1- {(3-f luor-fenil} -metil}-pirazol-411)-1,3,7-trihidrö-purio~2, 6-dion;

.1- (2-metil-propi 1.) -8- (1~{ (3- (trifluor-metil] -fenil] -metil}pírazol-4-il}-1,3,7-tríhidro-purin-2,6-dion; és

8-íl~benzil-pírazoi-4~íl]-1,3,7~tríhidro~purín~2,6-dion,

C.) Egyéb {!) általános képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de, adott esetben, az 5,S-diamíno-o-bntii-l, 3-díhidro-pirímidin-2,4diont egyéb (25) képletű vegyületekkel helyettesítve, és, adott esetben, az l-benzil-pirazol-á-karbonsavat egyéb (22) képletű vegyületekkel helyettesítve a következő (1) általános képletű vegyüieteket állítottak

1-metil'-8- (l-{ [3- (trifluor-metil) -fenil]-metil}-pirazol-411}-1,3,7-tríhidro-purin-2,6-dion;

l-izopropii-8- (l-{ (3-fluor-fenil ] -metil }-pírazoI-4-ii.) 1,3,7-trihidro-parin-2,6-díon;

trihidro-parin-2,6-dion;

1- (3-propii-pentil} -8- (l-f (3-f luor-fenil j -metil·} -pírazol~4i 1) -1,3, 7 -1 ríhidro-pur brs~2,6-dion;

trihidro-ourin-2,6-dion;

1-(2-metoxi-etíl}-3- (l-f(3-(trifluor-metil)-fenil]-metil}pirazol-4~il.)-1, 3,7-trihidre-purin-2, 6-dion;

1-(3-hidroxi-propii}-8-(l-{(3-fluor-fenil]-metil}-pirazol4-.il) —1, 3, l-trihidro-purin-r, 6-dión;

1— (4~fluor~buf.il) -8- (1~{ (3-fluor-fenil] -metil) -pirarol-4il)-1,3,7-trihidro-purin~2, 6-dion;

1-(2-etil-karboxi-et11)-8-(1-}[3-fluor-fenil]-metil}pirazol-4-il)-1,3,7-tríhidro-purin-2,6-dion;

1-eteníi-S- (1-{ (3-f'luor-fenil]-metil}-pírazoi~4~íl)-1,3,7trinídro-purin-2,6-dion;

l-cikiopentii~3- (l-< [3-íiuo.r-fenil] -metil }-pirazo.l-4-íI) 1,3, 7-trÍhidro~purín~2,6-díon;

1-(3-hidroxi-eiklopentil)-8-(l-{(3-fiuor-feníi]-metil]pirazol- -4-il)-1,3,7-trihidro-purin-2_f6-dion? l-ciklonexil-8-(i-{[3-fluor-fenil)-metil}-piraxol-4-ί1)1,3,i-trihiáro-purin-i,6-díon;

1-(cikiopropil-metii)-3-(I-|(3-fluor-fenil]-metil}-pirazol

4-.il) -1,3, 7-t.rih.idro-pu.r.ln-2,, 6-dion;

l-fenil-8- (1-{ [3-fluor-fenil ] -metil} -pirazol~4-.il)-.1,3,.7t r i h 1 d re - p u r 1 n - 2, 6 - d 1 ο n?

1-(pi rid-3~i 1 )· ~8 - í 1- {(3- fluor-feni 1}-met ί1}~p í ra z ο1-4-11)1,3, 7-trihidro-purin-2,6-dion?

1-(pirid-3-il-meíil)-8-£1~{[3-fluor-fenil]-metil}-pirazol4-il)-1, 3,7-trihíáro-purín-2, 6-dion;

1-(tetrahídrofuran-3-il)-8-(1-}[3-fluor-fenil]-metil}plrazol~4~il}-1,3,7-fcrihidro“purin-2,6-dion; és 1- (píperidin-4-ii) -3- (I-{ [3-fluor-fenil] -metil}-pi.razol-4~ 11}-1,3,7“tríhidro~purin~2, 6-dion.

D) Egyéb (1) általános képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de, adott esetben, az 5, 6-diamíno- 3-batil-l, 3-dihídro-pirimidin~2, 4diont egyéb (25; képiétű vegyületekkel helyettesítve, és, adott esetben, az lbenzil~pirazol~4~karbonssvat egyéb (22) képietü vegyületekkel helyettesítve egyéb ÍI) általános képietü vegyületeket állítottunk elő.

161 példa (31)____képietü vegyület előállítása

A)......£31)......képietü vegyület előállítása, amelyben R² jelentése· benzilosoport

Nátriumból (1,53 g; 6? mmol) és vízmentes etanoiból (75 m.L) nátríum-etoxid oldatot készítettünk, és ezt az oldatot benzíi-karbamídhoz (5,0 g; 33 mmol) és etil-eianoacetáthoz (3,77 g; 33 mmol) adtuk. A kapott reákcióelegyet vísszafolyatásí hőmérsékleten 10· óra hosszat kevertük, majd lehűtöttük, a kivált csapadékot kiszűrtük és etanolial mostuk. A csapadékot ezután vízben feloldottuk, az oldat púját sósavval 5-6-ra állítottuk be, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuumban megszárítottuk, miáltal (31) képietü vegyületet, 6-amino-l-benzil-l,3-dihídropirimidín-2,4-diont kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakcióban.

B) Egyéb (31) képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de berxzi1-karbamidot egyéb (30) képletö vegyületekkei helyet tesitve az alábbi (31) képleté vegyüieteket állítottuk elő ü-amino-l-metil-l, 3-dihidro~pirimítíin---2, 4-dion;

6- amino-1 - η - propi1-1,3-dihidrο-ρ1rImid1n-2,4-diοn; 6-amino-l-n-butil-l,3-dihidro-pirimidín-2,4-dion;

6- ami no-1-i z obut í1-1,3-d i hi dro-p 5. r írni din - 2, 4 -di on;

Cj____További (31) képletű vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de bsnzil-karbamídot egyéb (30) képletű vegyületekke! helyet tesitve az alábbi (31) képletű vegyüieteket állítottuk elő 6-amíno-l-mefil-1,3~dihídro~pirímidin~2,4-dion;

6-amíno-l-ízopropí1-1,3-dihÍdro~pirímídín~2,4-dion;

6-amino-1-n-pentil-1,3-dihidro-pirímidin-2,4-dion; 6-amino-l-(propil-pentil)-1,3~dihídro-pirimidin-2,4-dion; 6-amino-l-(2~f.enii-etil)~1,3-aihídro-pirimídin-2,4-díon; 6-amino-l-(2-metoxi~stí1)-1,3~díhidro~pirímidin~2,4-dion; 6-amino-l-(3-hídroxí-propiI)-1,3~díhidro~pirímidin~2,4díon;

6-amíno-l- (4~fluor-but.il) -.1,3~dihídro~pirimídin~2,4-díon; 6-amino-l-(2-etii-karboxi-etii)-1, 3-dihidro-pirímidin-2,4díon;

6- am ino-1~ e t en ί1-1,3-dí hid rο-pi rimíd in-2,4-diοn;

6-amino-l-cíklopentii-1,3~dihídro~pirimídin~2,4-díon;

6-amino-1-(3-hidroxi-clklopentii)-1, 3-dihidro-pirimiöín2,4-dion;

6-amino-l-oiklohexil-l,3-dihidro-pirimidín-2,4-dión;

103 β-amino-l- (ciklopropil-metil ) -1,3~dihidro~pírimídin-2,4dion?

6- ami no-1-fen i1-1,3-d inί ά r o ~p i r í mi d ί n -2 , 4 -- tí i ο n;

6-amino-l- (piríd-3-il) -1,3-dihidro-pírimidín-2,4-dión; 6-amino-l- (piríd-3-iI-metii)-1, 3-dihidro~pirímidín-2, 4dión;

- amin ο -1 - (t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i 1) -1, 3 - d í h i d r o -p i r írni d ί n - 2,4 dión? és δ-amino-1-(piperidin-4--11}-1,3-dihidro-pírimidin-2, 4-dion,

D)_ További ílii.....képletö vegyületek sídé Ili fása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a foenzil-karbamid'ot egyéb (303 képietű vegyületekkel helyettesítve további (31) képietű vegyületeket állítottunk elő.

17. példa (23) képietű vegyület előállítása A)______(23) képietű vegyület előállítása, amelyben R jelentése

rnL M, d-dimetil-formamid és 5 ni viz elegyében 6amíno-l-henzii-l,3-dÍhídro~pirími«in~2_?4-díont (2,0 g; 9,2 mmol) oldottunk, és a kapott oldathoz 90 ^QC~on nátrium104

n.itritet {1,2? g; 69 mmol) adtunk. A kapott reakcióelegyhez szinéllandóságig tömény sósavat adagoltunk, majd 70 °C-o.n egy óra hosszat melegítettük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt -anyagot vízben feloldottuk és tömény sósavval ρΗ-4,0-re savanyítottuk, A keletkezett csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuumban, megszárítottuk, miáltal (23) képletű vegyületet, 6-amÍno-S-nitrozo-lbenzil-1,3-dihidro-plrimidin-2,4-diont kaptunk.

3).....Egyéb (23) képletű vegyűletek előállítása

A fenti (A.) pontban leírt eljárást követve, de a 6am.íno~i~benzii~l,3-dihídro-pirimidin-2,4-diont egyéb (31) képletü vegyületekkel helyettesítve az alábbi (23) képletű vegyületeket állítottuk elő:

6-amino-5-nitrozo-l-metíl-l,3-dihidro-pirimídin-2,4-dión; 6~amino~5-nitrozo~I~n-propll~;,3-dihidro-pírimidin-2,4díon;

δ - ami no - 5 - η í t r ο ζ ο -1 - n - bút 1.1 - i, 3 - d. i h i d r o ~p i r imí d i n - 2,4 - dí ο n; 6-ami no -5-ni tro ζο-1-1zobut i1-1,3-di hí dro-pírimí d in-2,4dión;

C) További (23) képletü vegyűletek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a 6am.ino-1-benzil-1, 3-dihídro~pirimidin-“2,4-diont egyéb (31) képletü vegyületekkel helyettesítve az alábbi (23) képletü vegyületeket állítottuk elő:

6-amino-3-η11rozo-1-meti1-1,3-d1h ídrο-ρír1midin-2,4-di on; 6-amino-S-nitrozo-l-i.zopropil-l, 3-dihidro~pirimidin-2,4dion;

- ami η o - 5 - η í t ro ζ ο -1 ~ n ~p en 111 ~ 1, 3 ~ dl h 1 d re - p i r í mid i n - £, 4 105 αχ-οϊ δ-aminc—5~nitrozo-l~ (propil~pent.il) --1,3~díhidro~pirimidin~

2.4- dión;

6~amino~5~nitrozo~i

2.4- dion;

6-amine-5-nitrozo-l2.4- dión;

6-amino-5~ni t rοzο-1 pirimídin-2,4-dión;

6~amíno”5-nitfdzo~i’

z.· , *7í ™ d .i.OO ,

6-aiaino-5-nitrozo-lpírimidín~2,4-dión;

T Π ί’? ·~ Γϊ Ί tl· ΓΌ tO 1 ” d-amíno-S-nitrozo-ldi on;

6-amino-S~nitrozo~lpírimidín-2,4-dión;

6-ami ηo-5-nitrozο-1 d « χ

- a mi η o - 5 - η 11 r ο z ο -1 pírimidín-2_f4-dion;

f*. θ '*· ‘ j υ*·. j J·' Υ'φ ~ dión;

β-amino-S-nitrozó-Ιpír im i d ί n - 2,4 ~ d i on;

:enii~eti ο - o i η x dr ο - ρ x r r mi α ϊ n (2-metoxi-etil)-1, 3-dihidro~pírimídin~ (3“hidroxi~propil)-1,3-dihidro (4-fluor-butiI) -1,3~dihidw~pirímidín• (2-etil-karfooxi-etil)-1,3-díhídroeteníi-1,S-dihídro-pirimídin-i,4—dión; eiklopentil-i,3“dihídro-pírimidin-2_f 4(3-hidroxi-oiklooentii)

-dxnidro ciklohexíi~l_f3~dihídro-oírimidin-2_f 4· (eiklooropil-metíl)-1,3-dihidro•íenii~X, 3-díhidro~-pirímidin~2_f 4-dion;

• (pirid-3-ii)-1,3-dihídro-pirimidín-2,4- (pirid-3~il-met.il) -1, 3-dihidro6-amino-5 nitrozo-1-(totrahidrofuran-3-il)-1,3-díhidropirimidin-2, 4-dión; és

6-amino-5~nitrozo-l~ (piperidin-4-i 1) -1, .3-dÍh.idro-pirimddin2,4-dión.

Ο· További (23) képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a 6amino-l-benzil-1, 3-áihidro~pirímiáín-2, 4-diónt egyéb (31) képletö vegyületekkel helyettesítve további (23) képleté vegyületeket állítottunk elő.

(21) képletü vegyület előállítása Ayj2I) képletü vegyület előállítása, amelyben R^z jelentése be η z 11csöpört

6-amino-5-nit r ο zο-1-beη zί1-1,3-dihídro-pi rimidίn-2,4dión (1,15 g; 4,7 mmol) 12,5 %~os· vizes amméniaoidatban (40 mL) készített oldatához 70 ^eC-on, 15 perc alatt, részletekben nátrium-hidroszulfitot (2,44 g; 14 mmol) adtunk. A reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtve a csapadék képződött, melyet kiszűrtünk, vízzel mostunk és vákuumban megszárítottunk, miáltal 5,u-diamino-l-benzii-l,3-dihidropírimidin-z,4-diont í(21) képletü vegyület] kaptunk.

8).....Egyéb (21) képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a 6ami no-S-nit ro zo-1-ben zi 1-1, 3-dihiáro~pirímidin~2,4-diont egyéb ;23) képletü vegyöletekkeí helyettesítve az -alábbi (21) képletü vegyületeket állítottuk elő:

5_f S-diamino-l-metíI-l,3~dihiárG~pírimídin~2,4-dión;

5, 6 - d i ans 1 η ο -1 ~ n - p-r op i 1 -1,3 - d i h idro - pi r Imi di n~ 2,4 ~diorv

5.6- di.amino-l-n-butii-l, 3-dihidro~pírimídín~2, 4-dion;

5, 6~diamino~l-irobuti.I-1, 3~dihidro~pirlmidin-2,4-dion;

Cj További (21) képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a 6~ amino-o-nitrozo-l-benzi.l-l, 3-díhidro-pírimidín~2, 4-diont egyéb (23) képletü vegyöletekkeí helyettesítve az alábbi (21) képletü vegyületeket -állítottuk elő:

5, 6~'diamino~l-xsetil~l, 3~dihidro-~pirímidín~2,4-dión;

5, 6-diamino-l-izöptopíl-l, 3-díhidro-~pirimidin~2,4-dión;

5.6- -díaminO“l~n-pentil~l,3-díhidro~piríaú.din~2, 4-díon;

5, 6-díaKiino~í- (propil-pentíl)-1,3-dihidro~pirimídin~2.,4dion?

5, 6-diamíno-l- (2-fenil-etil) -1,3~dihidro~pirímíáin-2, 4~ dión;

'5,6-diamino-I- (2~metoxi~et.il) ~1,3~dihídTO~pírimidín~2,4díon?

5.6- diamíno-l-(3-hídroxl-propil)-1,3-dihidro-pirimidín-2,4dión;

5.6- diamino-l~ (-4-fluor-buti!) ~1., 3-áihidro-pirimidin~2,4dión;

5,6~diamino~l~(2-etii-karboxi-etil)-1, 3-dihídro-pírimídin2 , 4-dión;

5-, ü-diamíno-í-etení.i-l, 3-dihidró~pirimidíh~2, 4—dión;

108

5, 6-diamin.o~l-cikiepsnti1.-1, o-dihidro-pirimidín-i, 4-dión;

5, 6-diaraíno-l- (3-hi-d.roxi-oiklopentil) -1, 3-dihldropírimidln-2,4-dión;

5# ő-diamino-l-ciklohexil-l, 3-díhidro~pÍrimídin~2, 4-di-οπ.;

8, β-díamino-l- (.ciklopropil-mstil) -1,3-dihidro-pírimidin2.4- dión?

5, ö-diandno-l-fenil-l., 3-dihidro-pirimidln-2_#. 4-dion? ö,é-diamino-l- (pirid-3-il) -1,3~dihidrc-pirimídin-2,4-dión;

5.6- diam.no-{piríd-3~il~metil) -1,3-dí.hidro~pirirftidin-2,4dion;

5.6- diami.no-1 - (tét rah idrofuran-3-i 1) -1, 3 -dihidro-pirimidin2.4- dión.; és

5.6- diamino-l- (pipsridin-4-ii) ~1, 3-dihidro-p.irimidín-2# 4dión.

Ώ) További (21) képlető vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de a 6~ ami no- 8- n i t r ο z ο -1 - fc e n z i 1 -1,3 - d i h 1 d r ο - p i r i mi. d i n ~ 2, 4 - d i on t egyéb (23) képietü vegyületekkel helyettesítve további (21) képietü vegyületeket állítottunk elő.

(1) általános képlete vegyület előállítása A) (1) általános képietü______vegyület előállítása, amelyben

R jelentése______hidrogénatom; jelentése benzilosoport?______Rt jelentése hidrogénatom; X jelentése 1,4-plrazoléncsopcrt; T jelentése metiiéncsoport; és 2 jelentése fenilcsoport

5, 6-diamino~3-butil~l,3-dihidro~pirimidin-2,-4-diont (200 mg; 0,0 mmoi), l-benzíi“pírazol~4-karbonsavat (202 g; 1 mmoi) és 1-(l-dimetil-amíno-propir)-3-etil-karbodíimidhidro-klorídct (191 mg; 1 mmoi) N,N-dímetil-formamidban oldottunk, és a kapott oldatot 16 óra hosszat kevertük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a visszamaradt anyagot hexametíI-díszilazánban (HMDS) feloldottuk. Ehhez az oldathoz ammóníum-szulfátot adtunk, s az elegyet 125 álon 80 óra hosszat melegítettük. A felesleges HMDS-t vákuumban elpárologtattuk, a maradékhoz Ibi arányú .metanol/víz elegyet adva sűrű zagyot kaptunk, amelyből a szilárd anyagot kiszűrtük, 1:1 arányú metanol/víz eleggyel mostuk és vákuumban szárítottuk, miáltal az (I) általános képietü 3foenxil~8~[l-benzil-pirazol-4~ílJ-1,3,7~trihidro-purin-2,6diont kaptuk.

B) (1) általános képietü vegyület eidá1látása, amelyben

R¹ jelentése hidrogénatom;_____R^J jelentése hidrogénatom;.....X jejelöntése fenilcsoport; R^z jelentése pedig változó A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de az 5,6diamíno-I-benzii-1, 3~dihídro~pirím.idin~2, 4-diont egyéb (21) .képlefcö vegyületekkei helyettesítve a következő <1) általános képietű vegyületeket állítottuk elő:

ő-n-propil-S-|l-benzii-pirazoi-4-il]-1, 3,7-trihidrO-purin~

2.6- díon;

3-izobutiI-8- (pírazoi-4-iI) -1,3,7-trihidrO-purin.-2, 6-díon;

3-benzí1-8-[l-benzil-pirazo1-4-11]-1,3,7-trihidro-purin2.6- dion;

3-n-feutil.-8- (pirázol-4-11} -1, 3, 7trihídro-pnrin-2,6-dion;

3- (2-metil-propii)-8-(l-benzíi-pírazol-4-ilj -1,3,7t rih idro-pur1n-2,6-dion;

3~metil~8~ {l-.benz.i.l-piraz'ol.-4-iij -1, 3, 7~trihid.ro~prrin~2_f 6di on,

C) (1) általános képietű vegyűlet előállítása, amelyben jelentése hidrogénatom; R⁴ jelentése hidrogénatom; X jelentése 1,4-pirazöléncscporf; Y jelentése metiléncsopert; 2 jelentése feni lesepert; R^z jelentése pedig változó

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de, adott esetben, az 5,h-dlamino-S-botil-l,3-díhiáro~pirímidin-2, 4diont egyéb (21) képlett vegyületekkei helyettesítve, és, adott esetben, az l-benzíI-pírazol-4-kerbonsavat egyéb (22) képietű vegyületekkei helyettesítve a következő (I) általános képietű vegyületeket állítottuk elő:

s-metil-S-(l-benzil-plrazoí-4-íi]-1,3,7~trihídro-purin~2,δα Ion;

3-ízopropil-8-(l-Penzil-pirazoi-á-íij-1,3,7-trihidro-purin2,6-dion;

3-n-pentil-S-[l-benzii-pírazol-·4-il]-1,3,7-trihiáro-parín2,6-dion;

-i. y sd JÍ* .·’ b ü -Jt A A -*b '*-U jí i-pentil) -8- Il-benzil-pira.zo.l~4~il ] -1, 3, 7trihidro~purin~2,6-dión;

3-í 2-fenil-etí1}-8-(l-benzil-pírazoi-űíij-1,3,7~tri.hidropurin-2,6-dion;

3- (2~ra«t.oxí~etil)'~8- [l-benzíl~pirazol~4~il] -1,3,7-tríh.idropurin-2#6~dion;

3- 3-hidroxi-propil) -8- [l-hensiI-pirasol-4-il] -1,3,7trihid.ro~purin~2, 6-dion;

3~ !4-fluor-bot11) -S- [l~benzil~pirazol-4~il ] -1, 3,7-tr.xhidropurín-2,6-dion;

3-(2-éti1-karboni-etil)-8-[1-benz11-pirazol-4-11)-1,3,7trihidro-purin-2,6~dion;

2,6-dión;

3-cikiopentil~8™ íl-bsnzíl~pírazol~4-í. purín-2,6-dion;

3- {3-hidrpxi~ciklopent.il}.-8- [ 1-benzÍi-píxazol.....4-il] -1, 3,7trihidro-purín-2,6-dion;

3-cíkiohexíi~8- [l-b-enzil-pirazol-^-il] -1,3,7-trihidropu χ χ.χ*—2., o—d .i.oij;

3- (cikiopropil-metil) -8- [l-ben.zii-pirazol-4-iII -1, 3, 7tri.hidro-puri.n-2,6-dion;

~fen.il-8^:~ [ I-ben.zíi-plra.zoi-4-íi] -1, 3, 7-trihidro-purin-2, 6dión;

trihidro-purin-2, δ-dion;

3- (p.iríd-3-il-metii) -8- [l-benzíi-pirazol-i-il] ~1,3,7tr xh íd ro-purin-2,δ-di on;

— 1. 12 —

3~ (tatrahídrofuran-3-í1) -n-propil-S- {1 -benzíl~pirazol”4il] -1,3, 7-tríhidro”purib“2,6-dion; és

3- (piperiáin-4-ii) -n~propil.-8- [1-bexxzí i-pirazol-4-i.i ] 1,3, 7-tríhidro-purln-2,6-dion.

D) (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben

R~ jelentése hidrogénatom; Ró jelentése hidrogénatom; X jelentése 1, 4-plrazoléncsonort; ¥ jelentése metiiéncsoport; 2 jelentése fenilesoport; (t jelentése pedig változó

A fenti (A) pontban leírt eljárást követve, de, adott esetben, az 5, 6-diamÍno--3-butil~l, 3-dihidro-pirímidin-2,4díont egyéb (21) képlete vegyületekkei helyettesítve, és, adott esetben, az i-benzíi-pirazol-l-karhonsavat egyéb (22) képletű vegyületekkei helyettesítve további (1) általános képletű vegyületeket állítottunk elő.

ö. példa (33) képletű vegyület előállítása A) (33) képletű vegyület előállítása, amelyben fd jelentése n-butíl-csoport; és 31 jelentése metíícsoport

6-amino~l~metiluracíI (3,0 g) vízmentes b,h-dimetiiformamíd-dimetilacetál (10 mL) és d,ü-dimetíiacetamid. 50 mL) elegyében készített szuszpenzióját 40 ^öG~on addig melegítettük, míg a kiindulási anyag eltűnését nem. észleltük

- 113 (60 perc) . Ezt követően, az elegyhez kálium-karbonátot (lö g) és n-butil-bromidot (7,8 g) adtunk, majd 80 °C-on 16 óra hosszat kevertük. Ezután a reakcióeíegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, leszűrtük és a.z oldószereket lepároltuk, miáltal a (33) képletű 6--[l-aza-2-(dimetil-amino ·-viníij-3butil-l-metil-l,3-díhiáro~pirimidin~2,4-diont kaptuk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakcióban.

B) Különféle R? és R~ szubsztituenseket______tartalmazó______(3 3) képietü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárás lépéseit követve, de a ö-smino-l-metiluracilt, adott esetben, egyéb (31) képietü vegyületekkei helyettesítve, és, adott esetben, az n-butiibromídot egyéb alkíI-haiogenidekkel helyettesítve a kővetkező (33) képietü vegyületeket állítottuk elő;

6-íl-aza-2-(dimetil-amino)-viníl)-1,3-dipropil-l,3-díhidropírimidín-2,4-dión.;

6-[l-aza-2-(dimetil-amino)-vínil]-1,3-díbutil-I,3-dihidropirímídin-2,4-dión;

6-(l-aza-2- (dimetil-amino) ~vin.il] -1, 3-dimetii-l, 3-di.hídroP í r im i dín- 2, 4 - dión

6-(l-aza-2-(dimetil-amíno)-viníl]-1,3-dietii-l,3-dihídropirimidín-2, 4~dion;

6-[l-aza-2-(dimetii-amino)-vínil]-1-metíi-l,3-dihid.rop i r í mi d in-2,4-άί οn.;

6™ íl-aza-2-(dimetil-amino)-viníl)-l~metii~3-etii-l,3™ d ihi dro-plr imi din-2,4-dión;

6-[l-aza-2-(dimetil-amino)-viníl]-l-metii-3-propil-l,314 d ih .1 d r o -pi r írni d.1 n - 2,4 ~ dí on;

6-[l-aza-2-(dimetil-amino)-vinil]-I-metíl-3-(prop-2-inii)1 , 3-dihidro-pirlmidln-2 , 4~dion ;

6-[l-aza-2···(dimet11-amino)-vinilj~l~etiX-3~propil~l,Ιό Ihidro-pirí midin-2 ,4-dión;

6-[. l-aza-2-(dimetil-amino)-vinil]-l-metíl-é-butii-l,3dihi dro-pirímidín-2>4-dion;

6~[l-asa-2-(dimetil-amíno)-vinil]-i~metíi~3-sec-batii~l,3díbidro-pirimídin-2,4-dión ?

6-sl-aza-2-(dimetil-amino)-vinil]-1-metil-3-(ciklopropilmetil) -1, 3~díhidro-pírimidin~2, 4-dión;

6-[l~aza~2~(dimetil-amino)-vinil]-l-etil-3- - (ciklopropilmetil)-1,3-dihídro~pirimidin-2, 4-díon;

6- fl-aza-2'- (dimetil-amino) -vinil] -l-etil-Ő-sec-batil-l, 3dihidro-pirimÍdin-2,4-dion; és

6- [l-aza-2- (dimetil-amino) -vinil] -1,3-sec-but.i.l-l, 3dihidro-pirimid.ín-2, 4 -díon,

C) Különféle Bt és_____yt____szubsztituenseket.......tartalmazó (33) képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárás lépéseit követve, de a 6—amino-l-met iiuraci.lt, adott esetben, egyéb (31) képletü vegyületekkel helyettesítve, és, adott esetben, az n-butíibromidot egyéb alkil-halogenidekkei helyettesítve további (33) képletü vegyületeket állítottunk elő.

21. példa (34) képletü vegyület előállítása A) (34) képletü vegyület előállítása, amelyben R¹ jelentése n-butllosoport; és R^£ jelentése metilosoport

115

A 22. példa. (A) pontjában leírtak szerint előállított 6~ [ (IS) ~i~a.za~.2- (dimetil ~ami.no)· -viníi] -3-butí.l-l-metil-l, 3dihidro~pirimldin-2,4-díont (4,0 g) metanolban szuszpendáltuk, majd a kapott szuszpenzióhoz vizes ammónium-hidro-xid oldatot adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4-8 óra hosszat kevertük. A kiindulási anyag teljes eltűnése után az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, a visszamaradt anyagot vízben szuszpendáltuk, majd a csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk, miáltal nyers termékként 6-amino-3~butil-l-m.et.il~l, 3-dihidropírimidin-2,4-diont kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakcióban.

B) Különféle......Rj......és.......Rj......szubsztltuenseket tartalmazó (34) képletü vegyületek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárás lépéseit követve, de a 6- [ (1E.) -l-aza-2- (dímetil-amino) -vínil] -B-butil-l-mstíl1,3-dihidrc—pirimidin-2,4-diont egyéb (33) képletü vegyületekkel helyettesitve a következő (34) képletü vegyületeket állítottuk elő:

6-amino-l, 3-dipropil-l, 3-dihi-dro-pirimídin-2, 4-dión; 6-amino-l, 3-difoutil-i, 3~dihidro-pírimidin-2, 4-dion;

8-amino-1,3-dimetil-l,3-díhidro~pírimídin-2,4-dion;

6-amino~l, 3-dietii-l, 3~dihidro-pirímidin~2,4-dión;

6~amino~l-metíl-l, 3~díhidro-pírimídin-2, 4-dión;

6~amino~l-metíl-3~eti 1-1,3-dihidro-pirímidín-2,4-áion;

6-amino~1-met i1-3-propi1~1_r 3-dihídro~pi rímidi η~2,4-dion; &-amino-l~etil-3~ (prop-2-ini.l) ~1, 3-dihidro-pirimidin-2,4dion;

6- amino~1-etil-3-propil-1,3-dihidro-pír imi d ί η ~2,4-di on;

- ami no -1 -me t í1-3 ~s ec~but il -1,3 - d í hi dr o -pi r ími dí n~2,4 ~dion ? •6-ami.no-l.-metil-3~ (ciklopropii-met.il) -1,3-d.ihidropirimidin-2,4-dión;

6-amin.o~l~et.il~3- (ciklopropíl-meti.1) -1,3~dihidro-pi.rimidd.n~ 2, 4-dión;

e-amino-I-etíi-S-sec-butíl-l, 3-dihidro-pi.rimidi.n~2, 4-dión;

6-amino-1,3~see—buti 1-1,3-dihi.dro-pirimidi.n-2, 4-dion.

€) Különféle Bt és.....E~.....szubsztitusnseket tartalmazó (34) képletű vegyűletek előállítása

A fenti (A) pontban leírt eljárás lépéseit követve, de a 6-[(ÍE?-í-aza-2-(dimetil-amino)-vinil}-S-foutil-l-metil1,3~dlhidro~pirímidin-2,4-diont egyéb (33) képletű vegyeletekkel helyettesítve további (34) képletü vegyületeket állítottunk elő.

jl)általános képletű vegyület előállítása (1) általános képletü vegyület előállítása, ameÍvben jelentése......n-butllcsoport;.......R² jelentése......met Ilcsoport; X jelentése 1,4-pirazolénosoport; Y jelentése metilépe.söpört;

és 2 jelentése 3-fluor-fen 1.1-csoport

A ¢34) képletö vegyületet a (24 > képietű vegyület 12., 13, 14. és 15. példában leírtak szerinti átalakításával azonos módon alakítottuk át (1) általános képietű vegyületté. Ennek során a (34)· képietű vegyületet nátrinm-nitrittel reagálta!va S-nítrozo-ü-amino-szármasékká alakítottuk át, amelyet 5, 6-díamino-származékká redukáltunk, melyet végül megfelelően szubsztituált 2-Y-X-COGH általános képietű karbonsavval reagálhatva az <T) általános képietű vegyülethez jutottunk. Ezen a módon a következő vegyületeket állítottuk β ?· Ő *

1-butil~3-met.il“8“{1- ((3-.fluor-fenil) -metil] -pirazol-á-il}λ , n, ? t x .lmon r .< n—.., o u .ion,

1.3- dípropii-S-<1-((3-fluor-fenil)-metil]-pirazoi-4-ii} 1,3, 7-tríhidro~purín-2,6-díon;

1.3- dipropil-«~[l~fenil~pírazoI-4-il]-1,3,7-trihidro-purin25 y dl Oil p

1,3~dípropíl~8~[1,3~dimetil~pirazol~i-il]-1, 3, 7-trihidropurin-?, 6-dión?

1.3- dipropil-S- [I-etil-3-metil~pirazoi-4~.il] -1,3, 7trihídro-purín-2,6-dion;

1,3~díbutii~8~ [I-benzil-pirazol-é-il] -1, 3,7-trihídro-puri.n~

2Í y Ό “Q X. Oil f

1,3~dibutii-8~pirazöl~4~íl~l,3, ,7-trihidro-purin-2,6-dion?

1, 3~dipropil-3~pirazol~4~í 1.-1,3, 7-trihiáro-purín~2,6-dion? 1-metii-3-sec~butil-S“pirazol“4-iI-l, 3,7-tr.ihidro-purin2,6~áion?

1,3~dimetíl~8~[!~benzii-pirazol-4~il]-1, 3,7-trihídro-purin2,6-dion;

1., 3-dietiI~8- [l~benzil~pirszol~4~íi ] -1,3,7-trihidro-purin

2,6-dion;

3-stetíl~l-propiI-8- [l~benzi.l~pirazoi-4~ii] -1, 3,7-tríhidro ti ^wO .t Cil /

3-etii-l- (prop-2-iníi.)-8- [l-benzil~píra.'zol-4~il ] -1,3, 7trihidro-purin-2,6-dión;

3-etii-l-propil-8~[l-benzii-pirasol-4-ilj-1, 3, 7-trihidropurin-2,6-dion;

l-sec-butil~3~metiI-8~ [l-benzil-pirazol-i-ll] -1., 3, 7tríhídro-purin-2,δ-dion;

1- (ciklopropil-meti 1; -3-metii-8- [l-benzil~pirazo.l-4-il] 1,3,7-trihidro-purin-2,6-dion;

3-etiI~l-propi 1-8-{1-((3- (trífluor-stetil) -fenil.) -metil] pi.razo.l~4-il |-1, 3, 7~trth.idro~puri.n-2, 6-dion;

1,3-dÍpropil--8- {I- [ (2-metoxi-fenil) -metil] -pirazol-4-il}1.3.. ?-tríhidro~purin-2, 6-díon;

3~etil.-l~propil~8- (pirazoi-4-Íl) -1,3, 7-trihidro-pur.in-2, 6

Ct xOii f

1- (ciklopropil-metil) -3~eti.l-8-{ 1- {(3- (trifluor-metíl) fenil) -raetii] -pirazo 1-4-il }~i,3,7-trihidro:-purín-2,6-dión eti.1-2-(4- ;2,6~dipxp-.l,3-d_;iprppii~ (1, 3,7-frihÍdrp-purin-8 il)) -piraz-olil] -2-feníiacetát;

1-(cikiopropíl-stetil)-3-metil-8-{l-((3-(trifiuor-metil)fenil) -mefcil] -pirazol~4-íl}-'I, 3,7-trihídro~purin~2, 8-dion 3-metiI-l-propí.l-8-{1-((3- (trif luo-r-metil) -fenil) -raetii]pírazol-4-il} -1, 3,7-tríh.idr.o-purin-2, 6-díon;

3-metil-l-propíl-ö-(1-[(3-fluor-fenil)-metil]-pirazol-4il} -1,3, 7-trihidro-purin-2,·6-dion;

1- (eiklopropil-metii) -3-mstil~8-(1-((3~fluor-fenil) -metil] pirazol-4-ii )~1,3, 7-trÍhidro-purin-2, 6-díon;

1- (cíklopropil-metil) -3-etil~8-pirazol-4~i.l-l, 3, 7-t.rihidrc pnrin-2,6-di.on;

l-see-foutil-3-etil~8~{1- ·{(3-fluor-fenil)-metil]-pirazol-4.11} -1,3, 7~tríhi.dro~purin~2, 6-dion?

l-foutil-3-met.il-8- [I-benzii-pi.razoi-4™íl] -1, 3,7-trihidro·purin-2, 6-díon;

l-foutil“3-metil.-8- (pirazoI-4-il) -1,3,7- t.rihidro-pur.i

2, 6dion;

1-sec-outii-3-éti1-8-(I-foenzi1-pirazol-4-il t r ib1 dr o-purίn-2,6 -dlon;

1-di(sec-foutii)-8-(l-benzil~pirazoi-4~-il] ~1,3,7-tríhidrt purin-2,6-dion;

1-di (.sec-foutii) -8-(1-( (3 - (trifluor-metil) -fenil) -metil] pirazol-4-il}-l,3,7-trihidro-purin-2,6-dion;

1-di(sec-fonti1)-8-(1-((3-(fluor-feni 1}-metil)-plrázol-4 il)-l,3,7-trihídro~purín-2,6-dion;

1-sec-foutil--3-ftsetil-8~f1-1(3-(triflüor-metil)-fenil)-

meti	1}-pirazol-	4 -11}	-1,3,7	-trihidro-purin-	. x ...ί .--s'n > X χ V \λΧ ·«.··*.·. f
1-se	c-butii—3-k	ietil-;	8-{1—[	(3-fluor-fenil) -	-metil! -pirazol-4
i .1} -	1,3,7-tríni	.dro-p·	urin~2
1,3-	dimetii-8-{	1- [ (3	-fluor	-fenil)-metil]-p	:irazol-4-ii] -
I f Λ ?	7-trihidro-	-purín-	-2,6-d	ion?
i—et	il—3-metil-	-8-(1-	((3-fl	uor-fenii)-metil	-pirazol~4~il)~
3 X X f ~· f	7-trifoídro-	•pórin	& — r-5 X j V o<	ion;

4-ÍI}-I,3,7~tríhiáro-purín-2,6-dion;

120

1.3- dipropil-3-f 1- Γ (2, 5-dí kldr-fen.il · -metil] -pirazol-4-il) 1, 3·, 7~tx ihidro-purln-2, β-di.on;

1, 3-diet11-3-{1-í {3-fluor-fenil5-metil]-pirazoi-4~í1}1, 3 _f 7-~trihídro~purin-2, ő-díon;

1,3~áietil~«-{1-(<3-(triflu.or-metil)-fenii]-metil]-púrázol

4-íi]-1/3, 7~tríhidro~purin~2, 6-dion;

1- sec-butil—3~©tii-S~{ l-{ (3-f luor-.feni 15 -metil] -pirazoi-411} -1, 3, 7-t.rihi.dro-purin-2, 6-dion?

1.3- dipropil-S-{1-[(4-karPoxi-fenil)-metil]-pírazol-é-il}1, 3, 7-tríhiára~purin-2,6-díon;

1, 3“dipropil~8~(l~[(3-(trifluor-metii;-feníl)-metil]pirazol”4-il)--1,3,7-trihídro~purín~2,6-dion;

1.3- dípropí1-8- (1- ( (3- (trifluor-metil; -fen.il.) -etil ] pirazol-4-il ] -1,3, 7-trihldro-p'urin-2,6-dion;

2- (4- (2,6—dioxo—1,3-dipropil-(1, 3, ?-tri.hidro-purin~8-íi) ) pirazolil]-2-fenilécétsav;

1.3- dletil-S-(pírazol-4-íl)-1,3,7-tríhidro~purín-2,6-dion;

és

1-(ciklopropil-metil)-3~etil-8~(1-((3-fluor-fenil)-met ii]pl.razol-4-il) -1,3,7-trihiáro-purin~2, 6-dion,

23. példa

A következő összetevőket tartalmazó kemény zselatin kapszulákat állítottuk elő:

Összetevő

Mex^nylség(mg/kapszu la)

Aktív komponens

Keményítő

305, C

Magnézium-srtearát

5,0

A komponenseket összekevertük és kemény zselatin kapszulákba töltöttük.

Az aöDi ? 7£>f· : K&unasas&v&x d á Xcu lí~ főttünk elő;

Összetevő Aktív komponens Mikrokristályos cellulóz

Kolloidális szilicium-dioxid 10,0

Mennyiség (mg/tabuétta) f V onn n

U. V <.. í ’v bztear av komponenseket összekevertük és tablettákká prése) tűk

Az alábbi összetevők alkalmazásával száraz poros inhalálás készítményt állítottunk elő.

Összetevő Tömeg %

Aktív komp onens 5

Laktóz SS

Az aktív komponenst laktózzal elegyítettük és a kapott keveréket száraz poros beiéiegeztető-késsülékbe töltöttük.

Az. alábbiak szerint egyenként 30 mg aktív komponenst tartalmazó tablettákat állítottunk elő:

összetevő

Aktív komponens

Keményítő

Mikrokristályos cellulóz Polívínlipltrolidon (steril vízben 10 %-os oldat)

Mennyiség (mg/'tab 1 etf.aj

0,0 ra. ü

4,0

122

Nátrium-karboxí-metii-keményítő 4,5

Magnézium-sztearát 0,5

Talkum 1,0 összesen: 120,0 mg

Az aktív komponenst, a keményítőt és a cellulózt 20-as lyukböségü ü.S. szűrőn átpasszíroztuk és alaposan összekevertük. A kapott porokat poliviníipirrolidon oldatával elegyítettük, és az elegyet 16-os lyukböségü ü.S. szűrön átpasszíroztuk. Az Így kapott szemcséket 50-60 “C-on szárítottuk és 16-os lyukböségü U.5. szűrön átpasszíroztuk. Ezután - az előzetesen 30-as lyukböségü O.S. szűrőn átpasszírozott - nátrium-karboxí-metil-keményitőt, magnézium-sztearátör és talkumot hozzáadtuk a szemcsékhez, majd összekeverés után a kapott keverékből tablettaprésben 120 mg-os tablettákat készítettünk.

7. példa

Az alábbiak szerint egyenként 25 mg aktív komponenst tartalmazó végbélkúpokat állítottunk elő. összet svő Mennyiség

Aktív komponens 25 mg

Telített zsirsav-gliceridek 2000 mg-ra kiegészítés

Az aktív komponenst 60~as Iyukboségű U.S. szűrön átpasszíroztuk és a minimálisan szükséges melegétésser előre felolvasztott telített zsírsav-giiceridekben szuszpendáltűk. Az elegyet 2,0 g névleges töltőtömegei végbélkúpformákba öntöttük és hagytuk kihűlni.

Az alábbiak szerint 5,0 mb dózisra számítva 50 mg ak123

tív komponenst tartalmazó szuszpenziókat állítottunk elő összetevő

A k t í v k omp ο n en s Xantánmézga

Eá tr1um~ karbox í-met i1 - oe 11 al 6 z:

(11 %í

Mikrokristályos cellulóz (89 %}

Szacharóz

Ná t r xum—oen z oát ízesítő és színezék

Tisztított víz

Sí

10,0

5,0 mL véqtéríoqatra

Az aktív komponenst a szacharózzal és xantánmézqáva összekevertük, a keveréket 10-as lyafcböségü Ü.S. szitán át préseltük, majd a mikrokristályos cellulóz és a nátrium karboxí-metil-celluióz vízben készített oldatával elegyi tettük. A nátrium-benzoátot, az ízesítőanyagot és a színe zéket a víz egy részével hígítottuk, majd keverés közbe hozzáadtuk az elegyhez. A kivént végtérfogatot kellő meny nyiségü viz hozzáadásával állítottuk be.

Az alábbi komponensek alkalmazásával szubkntán adago lásra alkalmas készítmény állítható elő:

Mennyisén

Aktív komponens bukoríoaolaj v

Az alábbi összetevőkből injektálható kéezitménvt állí

124 tettunk elő:

Őseget eve;	Mennyiség
Aktív komponens	2,0 nw/ml
Mannától (ÜSP)	50 mg/mi
Glükonsav (ÜSP)	kellő mennyiség pH-5~6-hoz
Steril deszt. víz	kellő mennyiség '1,0 ml-hez
Nitrogénqáz (NF)	kellő mennyiség

31

. példa

yt állítottunk, elő

Összetevő	Mennyiség(gramm;
A kt í. v kompomé n.s	0,2-10
Span 60	2, 0
Tween 60	2,0
ásványi olaj	5,0
Vazelin	0, Io
Metilparabén	0/15
PropíIparabén	0/05
BHA (butilált hidroxian.izo.1;	) 0,01
Viz	kellő mennyiség 100 g-hoz
A komponenseket - a ví:	z kivételével - összekevertük és
keverés mellett 60 °C-ra m<	slegítettök, majd a komponensek
emuIgeálása céljából 60 5C-·	•on kellő mennyiségű vizet ada-
goltunk, végül a készítmény	/t vízzel 100 g-ra egészítettük

kí.

32	. példa
Tartós hatóanyag-i	c .i, C;O c ét o s' '< s z

125

összetevő	Tömegarány (%}	Előnyös m/m % tartomány	Legelőnyösebb m/m%
Aktív komponens	50-90	70-90	75
Mikrokristályos cellulóz (töltőanyag)	1-35	5-15	10,6
Metakrilsav- kopolímer	1-35	C _ 1 ··> c d. f	10, 0
Nátríum-hidroxid	0,1-1,0	0,2 - 0,6	0,4
Hidroxi-prepáimét 11 cellulóz	0,5-5,0	1-3	2,0
Magnazíum-sztearát	0,5-5,0	1.-3	2,0

A találmány szerinti tartós hatóanyag-kibocsátású készítményeket a következők szerint állítjuk elő. A vegyületet és a pH-függő kötőanyagot, illetve a szükséges segédanyagokat száraz állapotban alaposan összekeverjük, majd ezt a. keveréket - erős bázis vizes oldatának száraz porra történő permetezésével - granuláljuk. A granulátumot megszorítjuk, leszitáijuk, adott esetben lubrlkánsokkai (például, tálkámmá! vagy magnézium-sztearáttal) keverjük, végül tablettákká préseljük. Erős bázis vizes oldataként előnyösen aikáiifém-hidroxidok - például, nátrium- vagy káliumbidroxid, előnyösen nátríum-hidroxid - vizes oldatát alkalmazzuk (adott, esetben vízzel, elegyedő oldószerrel, pl. kis értékű alkohollal együtt, legfeljebb 25 % arányban).

Az igy előállított tablettákat, adott esetben - azonosíthatóság, íz közömbösítése vagy a lenyelhetőség javítása céljából - filmképző anyaggal vonhatjuk be, A fiimképző

126 anyagot a tabletta tömegére vonatkoztatva 2-4 % mennyiségben alkalmazónk. Az ilyen célra alkalmazható filmképző anyagok [mint pl.., a hidroxi-propíi-metilceilulóz, kationos ma t a kr i1át-köpοIime rek {dimeti1-ami η o-et í1-meta kr ilat/met íl-butíl-metakrilát-kopolimerek; Eudragit® £ - RÖhm Pharma) és hasonlók] szakember szamára jói ismertek. A filmképző anyagok, adott esetben, színezékeket, plasztíkálőszereket és egyéb kiegészítő komponenseket tartalmazhatnak.

A préselt tablettákat 8 kp nyomásnak ellenálló keménységűre tervezzük. A tabletták mérete elsősorban a bennük foglalt aktív vegyület mennyiségétől függ. A tabletták a vegyület szabad bázis alakjának 300-1100 mg-ját, előnyösen 400-600, 650-SS0 vagy 900-1100 mg-ját tartalmazzák.

A kioldödásí sebesség az aktív vegyületet tartalmazó por nedves állapotban történő összekeverése idejének szabályozásával állítható be. A por teljes keverési ideje (vagyis az az idő, ameddig a port a nátríum-nidroxid oldattal éríntkeztetjük) 1-10 perc, előnyösen 2-5 perc. A granülálás után a szemcséket eltávolítjuk a granuláiőkészülékből és kb. 60 ^cC-on fluidágyas száitófoan szárítjuk.

Azs-adenozlnreceptor tesztek

Módszerek

A^-adenoxinreceptorok rádióiIgandum-kótésl tesztje

ΗΕΚ-293-sej teker humán Aíg-adenozinreoeptor-cDNS-sel stabilan transzfektálva HEK-A2B-sejteket hoztunk létre. A üEK-A2B-ssjtek egyszeres rétegét foszfátpufterelt sóoldattál egyszer mostuk, majd a sejteket lö mM HETES-t (pH®?, 4}·, 10 mM BDTA-t és proteáz-ínhibítorokat tartalmazó puffer.ben összegyűjtöttük, Polytron-homogenísátorban (4-es fokozaton) egy percig homogenizáltuk, majd 4 ^C-oft 2 9 000 x g-vel 15 percig centrifugáltuk, A sejtüledéket 10 mM HEFES-t (pH-7,4), lö mM SDTA-t és proteáz-ínhibitorokat tartalmazó pufferrel egyszer mostuk, majd azonos összetételű .(de 10 % szacharózzal kiegészített) puf.fs.rben ájraszuszpendáltuk. A kapott szuszpenziöbői alikvotokat fagyasztottunk le, melyeket -80 °C-on tároltunk. A kompetíciós teszteket a következők szerint végeztük: 1 E/mL adenozín dezaminázzal kiegészített TE-pufférőén. (50 mM ?ris és 1 mM: EDTA) 10 nM ^H2M214 3.85~öt (Tocris Cookson) a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációival és 50 pg membránproteinmel elegyítettünk, az elegyeket Sö percig inkubáltuk, majd a reakciót Páckard Harvester készülék alkalmazásával végzett szűréssel leállítottuk, és jéghideg TK-pufferrel (10 mM Trisy 1 nM MgCl₂; pH-7,4) négyszer mostuk. A nem specifikus kötődést 10 μΜ 2M214385 jelenlétében határoztuk meg, A vegyületek affinitását (Ki-érték) GraphPad-szoftver alkalmazásával számítottuk ki.

gSkéb- adenozinreceptorok rádióiigandum-kötési vizsgálata

ChQ- vagy ΚΕΚ-293-sejteket humán Αχ-, A^- és A₂~ adenozlnreeeptor-cDbS-ekkel stabilan transzfektálva CHOA1-, HEK-A2&-, illetve CHÖ-A3-sejteket hoztunk létre. Ezekből a sejtekből a fentiek szerint hoztunk létre membránkész: ítmény t . A kompetíciós teszteket a következők szerint végeztük: 1 E/mL ad.eno-2.in dezaminázzal kiegészített TEEDTA

serben (	50 mM Trís és 1 mM	EDTA?	a CH0-A1- és HEE	1-A2A-
tekhez)	v a g y ϊ EM - p u f f e r be n	(50 mM	Trés, 1 mM EDTA	és 10
MgCl2; e	t CEO-A3-sejtekhez)	0, .5 n.M	3H-CPX-et (a CH	iO-Al-
tekhez),	2 nM 3R-2M214385-	-öt (HE	R-A2A-sejtekhez)	vagy
nM ΧΖδ1-	-AB-MECA-t (CHPO-A3-	•sej tekh	ez) a vizsgáland	Q Έ/θ·'·

gyűletek különböző koncentrációival és a feltárt membránszuszpenziökkai elegyítettük, a kapott «legyeket 90 percig inkubáltuk, majd a reakciót Packard Harvester készülék alkalmazásával végzett szűréssel leállítottuk, és jéghideg TM~pufferrel (10 mM Tris, 1 mM MgCl?; p-H-7,4) négyszer mostuk. A nem specifikus kötődést 1 |iM CPX [a CM0-A1—sejtek esetében), i μΜ ⁴H~2M214385 (EEE-AzA-sejtek esetében), illetve 1 μΜ 1B-MECA (a CHP0-A3~.sej'tek esetében) jelenlétében határoztuk meg. A vegyületek affinitását (K-_:-érték) G r aph'Paó - sz o f t ver -alkalmazásával számítottuk ki.

cAMP mérések

A transzfektált sejtek egyszeres rétegét 5 mM EDTA-t tartalmazó· foszfátpufferelt sóoldatban összegyűjtöttük, majd a sejteket DMEM-mel egyszer mostuk, és 1 E/mL adenozin dezaminázt tartalmazó DMEM-ben újraszuszpendáltuk (100 000500 000 sejt/mL sejtsűrűség}. A kapott sejtszuszpenzíó 100 pL-ét különböző agonístákat és/vagy antagonistákat tartalmazó, 25 pL térfogatú oldattal elegyítettük, majd 37 ®C-on 15 percig inkubáltuk. A 15. perc végén a reakciót 125 pL 0,2 M sósav hozzáadásával leállítottuk, majd a sejteket 1000-es percenkénti forduiatszámmai 10 percig centrifugáltuk. A feiülúsző löö uL-ét eitávolitottuk és acetiláltuk, A felülúszókban a oAMP koncentrációját az Assay Design-tői

szármázó	koz ve'
	7\
Az
proteinek	h& z
agóniatál	(pl A
agonistái	(pl.
reeeptorö	K. <7.11 d
kait cAMI	'-felt
Gi-protei	nefche;
agonistái	(pl
agonistái	(pl.

és Aíg-adenozínreceptorok képesek a G<

^ozcaast. az Aí- es As-aaenozinreceptoros

Gi-proteinekhez kapcsolódnak, igy az Ai~adenozinreeeptoz CPA) , illetve az As-adenozinreceptor IB-MECA) gátolják a forskolin által indukált cAMP-feihalmozódás fokozódását, míg e receptorok antagonistái gátolják a cAfíP-felhalmoződast >

A találmány szerinti vegyüietekről - a fenti tesztekkel - A^-antagonísía aktivitást mutattunk ki.

A találmány szerinti vegyületeket asztma egérmodelljéoen is teszteltük íld. a 6 387 913 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást), és hatékonynak bizonyultak.

Claims (10)

1. (I) vagy (II) általános képietű vegyűlet (1) amely A2£~adeno2ínreceptor antagonista, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában, ahol

R¹ és K² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilesoport vagy -D-E csoport, ahol D jelentése kovalens kötés vagy aiklléncsoport, és E jelentése adott esetben szubsztituált aikoxicsoport, adott esetben szubsztituált cíkloalkilesoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-osoport, adott esetben szubsztituált heterocí .ki il-csoport, adott esetben szubsztituált a.lkon il-csoport vagy adott esetben szubsztítuált slkíniicsoport, azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése kovalens kötés, E nem lehet aikoxicsoport;

R³ jelentése hidrogénatom,, adott esetben szubsztituált alkilesoport vagy adott esetben szubsztituált ciki.©alkilesoport .;·

X jelentése 1,«-pirazoléncsopert;

Y jelentése: kovalens kötés vagy aikiléncsoport,

131 amelyben egy szénatom helyett, adott esetben, oxigénatom, (-O-) , kénatom (-S-í vagy -SH- csoport lehet jelen, és az alkiléncsoport, adott esetben, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy -COR csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R jelentése hidroxilcsoport, alkoxiesoport vagy aminoosoport, azzal a feltétellel, hogy ha az említett szubsztituens hidroxilcsoport vagy aminoosoport, úgy az nem helyezkedhet el heteroatommal szomszédos pozícióban; és

2 jelentése: hidrogénatom,· adott esetben szubsztituált monociklusos arilesoport vagy adott esetben szubsztituált monociklusos heteroarilcsoport, azzal a feltétellel, hogy 2 csak akkor lehat hidrogénatom, ha Y jelentése kovalens kötés és a szubsztituált alkilcsoport jelentése olyan alkilcsoport, (ί) amely 1-5 szuhsztituenst hordoz, ahol a szubsztítuensek az alkenil-, alkinil-, alkoxi-, cikioalkil-, cikloalkenil-, ae.il-, scil-amino-, aciloxí-·, amino····, amíno-karbonil-, alkoxi-karbonil-amiro-, halogénatom, hidroxil·-, karboxil-, karboxi-alkil-, arii-tio-, heterocikiíΙ-tio-, tiol-, alkii-tio-, heteroaril-, amino-S2ulfon.il-, .ami nőhet·© roa.rilox.i-, heterocíklil-, heterocíano-csoportok, ki X ő O keto~, txokarbonii-, heteroarll-tío ariiarixoxx·

Karoonrr-amzno-, clklooxí-, hidroxil-amino-, alkoxi-amino-, nitro-.

. ϊ ΪΖ. - <

30-aril-, -SO-heteroaril-, -SOz-a'ikil-, -SO₂-arilés -SCb-beteroaríl-csoportok közöl .kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 tovább;

132 szubsztituenst hordozhat az alkil-, karboxil-, karboxiaikil·-·, amino-karbonii-, hidroxil-, alkoxicsoportok, halogénatom, trifluor-metil-, aad.no-, szubsztituált-amino-, •ciano- és -S (0) _ΏΑ csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroariics-oport, n értéke 0, 1 vagy 2; és/vagy (ii) amelyben a szénláncot 1-10 atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénatom és -bR_S“Csoport közül kerülnek kiválasztásra, ahol R_ö jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, oikloalkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril- vagy heterociklilcsoport, és valamennyi R_a szubszt itu-ens adott esetben szubsztituálva van alkil-, alkoxi-csoporttai, halogéné tómmal, trifluor-metil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy ~S(G) _nR~csoporttal, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilosoport, n értéke 0, 1 vagy 2;

a szubsztituált. aíkoxicsoport jelentése olyan R-O-csoport, ahol R adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált eikloalkilcsoport, vagy

R jelentése -¥-2 csoport, ahol ¥ jelentése adott esetben szubsztituált alkiléncsoport és 2 jelentése adott esetben szubsztituált alkenil-, adott esetben szubsztituált alkinil- vagy adott esetben szubsztituált cikioalkenilcsoport ;

a szubsztituált amlnocsoport jelentése egy -NRR csoport, ahol mindegyik R, egymástól függetlenül, a hidrogénatom, aikil-, cikloalkil-, karhcxi-a.lki.l-, aril-, heteroaril- és '133 h-eterocikl.il csoportok közöl kerül kiválasztásra, azzal a feltétellel, hegy mindkét R csoport nem jelent hidrogénatomot, vagy egy -Y-3 csoport, ahol Y jelentése adott esetben szubsztituált álkiléncsoport és 2 jelentése elkeni!-, alkinil- vagy eikioaikenii-csoport, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenssel lehet szubsztituáiva, ahol e szubsztituensek az alkil-, karboxíl-, karboxi-alkil-, amino-karbonil-, hidroxil-, alkoxicsoportok, halogénatom, trifluor-metil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano és -S (0)-_nR-cs-oportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2;

a szubsztituált álkiléncsoport jelentése

()/5 olyan álkiléncsoport, amely 1-5 szubsztítuenst hordoz, ahol a szubsztíxuensek az alkil-, aikenil-, alkinil-, alkoxi-, cikloalkil-# cikloaikenil-, scil~, acilamino-, acíloxi-, amino-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonilamino-, azidő-, ciano-csoportok, halogénatom, hidroxil-, keto~, tioksrbonii--, karboxi!karboxi-alkil-, aríltio-, heteroaril-tio-, heterociklíi-tío-, tiol-, alkil-tio-, aril-# ariloxi-, heteroaril-, amino-szalfonil-, aminokarbonii-amíno--, hetercariloxi--, heteroolklil-, neterocikloöxi-, hidroxiΙ-amino-, alkoxi-amino-, nitro-,

-SO-alkil-# -SO-aril-, -SO—heteroaril-, -SOj-aikil-, -Sö?arii- és -SOí-heteroari1-csoportok közűi kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztítuenst hordozhat ez alk.il-, karboxíl-,

134 karboxi-alkii-, amino-karbonii-, hidroxi!-, aikoxicsoportok, halogénatom, trif luor-metii-, ami.no-, szubsztituált-amino-, ciano- és -Síö)_KR csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport,

n. értéke 0, 1 vagy 2; és/vagy (ii/) olyan alkiléncsoport, amelyben a széniáncot 1-20 atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénatom és -fíR_a~csoport közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R_a. jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, cikioaikenil-, aril-, heteroaríl- vagy heterooiklilosoport., vagy a széniáncot a karbonil-, karboxi-észter-, karboxi-amid- és szulfoní1-csoport közül kiválasztott csoportok szakítják meg; vagy (iii*) olyan alkiléncsoport, amely a fenti (1' ) szerinti 1-5 szubsztítuenst hordozza és amelyben a széniáncot a fenti (ii*, szerinti 1-2Ü atom szakítja meg;

és a szubsztituált al. keni lesöpört, szubszt í tál t aikinilcsoport, szubsztituált arilcsoport, szubsztituált eikloalkilesoport, szubsztituált heteroarilcsoport és szubsztituált heterooiklilosoport esetén a szubsztitúció azt jelenti, hogy az érintett csoport 1-5 szubsztítuenst hordoz, ahol a szubsztituensek az alkil-, alkeníl-, alklnll-, alkoxi-, cikloalkil-, cikioaikenil·-, acil-, acilamino, aciloxí-, amino-, amino-karbonii--·, aikoxi-karhonil·amino-, azido-, cianocsoportok, haiocénatom, hidroxi1-, keto-, tiokarbonil-, karboxiI-, karboxi-alkii-, aril-tio-, heteroaril-t.io-, heterociklil-tio-, tioi-, aikil-tio-, arll-, ariíoxí-, heteroaril-, ami.no-s2ulfon.il-, aminokarbon ü~amino~, .heteroari.lo.xi-, heterociki.il-, heterocíklooxi-, hídroxií-amino-, aikoxl-amíno-, nitro-, -S0alkil-, -SO-aril-, -SO-heteroaríi-, -Skb-alkii-, -SGn-ari 1és “SOa-heteroaríl-csoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil.-, karboxii-, karboxialkil-, ami no-karbonil-, hídroxií-., aikoxi-csoportok, halógénatom, trifluor-metil-, amino-, szubsztituáit-amino-, ciano- és csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilesöpört, n értéke 0, 1 vagy 2.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben

R¹ és fe jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, kis szénatomszámú alküesoport vagy -D-E csoport, ahol D jelentése: kovalens kötés vagy alkiléncsoport, és E jelentése adott esetben szubsztituált fenilesoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkeniicsopcrt vagy adott esetben szubsztituált alkiniiesoport!;

Rí jelentése hidrogénatom;

Y jelentése kovalens kötés vagy kis szénatomszámú al ki 1 éncsoport,.

3, A 2. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben Y jelentése kis szénatomszámü alkiléncsoport, és 2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilesoport vagy adott esetben szubsztituált oxadiazöicsöport„

JO

4. A 3. .igénypont szerinti vegyület, amelyben P? jelentése kis szénát óraszámú aikilcsoport, amely adott esetben cikloálkilesoporttal szubsztituált, és Pd jelentése hidrogénatom.

5 <. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -CH2- vagy -CH (CH3) és 2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben Bt jelentése n-propí1-csoport, Y jelentése -CH--, és Z jelentése: 3-(trífiuor-metil)-fenil-csoport, és amelynek kémiai neve l-propíl-8- ií~((3-(trífiuor-metil)-fenilj-metil}pírazol-4-il5 -1, 3,7-trihidro-purin-.2, '6-dion.

7. Az 5. igénypont szerinti vegyület,· amelyben Bd jelentése n-propil-csoport, Y jelentése -CH₂~ és Z jelentése fenilcsoport, és amelynek kémiai neve l-propil-S-[1-be.nzilpirasol-4-ilI-1,3,7-tríhidro-purin-2,6-dion.

8. Az 5. igénypont szerinti vegyület,· amelyben B/^! jelentése n-butí1-csoport, Y jelentése -CHg- és 2 jelentése

3-fluor-fenil-csoport, és amelynek kémiai neve l~butíl-8i1-({3-fluor-fenil}-met11}-pirazol-4-il}-1,3,7-trihídropurin-2,6-dion.

9. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^l jelentése n-propil-osoport, Y jelentése -CH(CH^)-, és 2 jelentése fenil-csoport, és amelynek kémiai neve l-propíl-8(1 - (f en í 1 - e t i 1) ~p i r a ζ ο 1 - 4 - í .1 ] -1, 3, 7 -1 r i h i d r o~ pu r i n - 2, S 10. A 41 igénypont szerinti vegyület,· amelyben Y jelentése -CH?- vagy -CH^CH^)- és 2 jelentése adott esetben szubsztituált oxadiazolcsoport.

11.. A lö., igénypont szerinti vegyűlet, amelyben R'^L jelentése n-propil-csoport,· Y jelentése és 2 jelentése

5- (4-klór-fenéi)-(1,2,4]-oxadiazol-3-ί1-csoport, és amelynek kémiai neve 8-(l-{ [5- (4-klör-fenil) - fi,2,.4-oxadiazol-3~ ii) j -metii } ~plrazol~4~.il) -l-propíi-l, 3, 7-trihidro-purin2,6-dion,

12. A 10. igénypont szerinti vegyűlet, amelyben Ri jelentése n-butii-csoport, Y jelentése -CHs- és 2 jelentése

5-(4-kiör-fenll)-f1,2,4f-oxadiazoi-3-il-csoport, és amelynek kémiai neve 3-<l-{ (5-(4-k.lör-fenii} - (1,2, 4-oxadiazol~3il)]-metii}~pirazoi~4~ii)-l-hutii-l,3, 7-trihídro-purin~2,6dion.

13. A 2. igénypont szerinti vegyűlet, amelyben R¹ és R jelentése, egymástól függetlenül, kis szénatomszámű alkilesoport, amely, adott esetben, clkloalkílesöpörttál van szubsztituáiva.

14. A 13. igénypont szerinti vegyűlet, amelyben Y jelentése ~CH₂“, -CH-CCHs)- vagy kovalens kötés és 2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

a. a >·, d Λ Λ i. ti .. igénypont szerinti vegyüli at,· ame Ívben és Rή e i e n t propiiesoport, Y jelentése kováié ns köt és és 2 jelent ése h idrogénatóm, és amelynek kémiai neve 1,3- H n χ· ry n ~ kA.X KV a., '«jy á. ·->- 3-pírs i.zol-4-iÍ-l, 3,7-trihídro-pu: ... λ-,' - ο r -dión, 16, Λ 3 k: igénypont szerinti vegyüie t_z ama! .yben ϊ V je-

lentése metilcsoport, .R~ jelentése szék..-buti1-csoport, Y jelentése kovalens kötés és 2 jelentése hidrogénatom, és ameivnek kémiai neve l-metii-3-szek, -bot ii-8~oir.azol-4-iI~ .138

1, 3, i-trihídro-purin-z,6-dion.

17. A 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben F? és R^z jelentése, egymástól függetlenül, metilcsoport, n~ propil-csoport vagy cíklopropíi-metix-cscport, Y jelentése metiléncsoport és Z jelentése: 3- (trifluor-metí 1) ~fenilvagy 3-fluor-feni1-csoport,

18. A 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ és rb jelentése n-propil-csoport, Y jelentése -CH .(CHg)- es Z jelentése 3-(trifluor-metü)-fenii-csoport, és amelynek kémiai neve 1,3-dipropil~3-(l-{[3-ítriflnor-metil)-fenil1-et1-il}-pirazol-4-il)-1,3,7-trihidro-purÍn-2,6-dion.

19. A 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ és F^z jelentése n-propil-csoport, Y jelentése metiléncsoport és Z jelentése 4-karboxi-fenil-csoport, és amelynek kémiai neve 1,3—dipropii-8~{1-((4-karboxi-feniI)-metil]-pirazol-4il)—1, 3, 7-tr.íhi.dro-purin-2,6-dion.

20. A 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése n-propil-csoport, F? jelentése etilosoport, Y jelentése: —CHj és Z jelentése 3-(trifiuor-metil)-feniicsoport, és amelynek kémiai neve S-etii-l-propil-ö-{l-{[3(trífiuor-metil}-fenilt-metíi]“pírazoi-4-ilj-1,3,7~ trihidro-purin-z,6-dion,

Egy (1) vaov általános Képlete ©

Áss - aden-o s i nr ec ept o r ~ a n t ágon i s t a felhasználása emlősben atercszkíarőzís, angíogenezis, cukorbetegséggel összefüggő retinopátia, rak, asztma, gyulladásos emésztőrendszeri rendellenesség vagy neurológiai rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, ahol az (I) vagy (11) általános képletü vegyüiet szabad bázis vagy gyógyászatliag elfogadható só alakjában van, és a képletekben

R^l és Ró jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztítuáit aíkilcsoport vagy -S-S csoport, ahol D jelentése kovalens kötés vagy aikiléncsoport, és E jelentése adott esetben szubsztítuáit alkoxicsoport, adott esetben szubsztítuáit clkl.o-alkflesöpört, adott esetben szubsztítuáit arilcsoport, adott esetben szubsztítuáit heteroaríi-csoport, adott esetben szubsztítuáit heterociklil-csoport, adott esetben szubsztítuáit alkenl1csoport vagy adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése kovalens kötés, E nem lehet alkoxicsoport;

R? jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztítuáit aíkilcsoport vaov adott esetben szubsztítuáit cikioaíkilcsoport;

X jelentése 1,é-pirazoléncsoport;

Y jelentése: kovalens kötés vagy .alkiléncsoport, amelyben egy szénatom helyett, adott esetben, oxigénatom, <~ö~)_f kénatom (-3-) vagy -KH- csoport iehst jelen, és az alkiléncsoport, adott esetben, hidroxilesoporttai, aikoxicsoporttal, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy -COR csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R jelentése hidroxilcsoport, alkoxícsoport vagy aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy ha az említett szubsztituens hidroxílesöpört vagy aminocsoport, úgy az nem helyezkedhet el héteroatómmal szomszédos pozícióban? és k jelentése: hidrogénatom, adott esetben szubsztituált mortociklusó-s arllcsoport vagy adott esetben szubsztituált monocik.lu.sos heteroarilcsoport, és a szubsztituált alkiicsoport jelentése olyan alkilesöpört, (i) amely 1-5 szubsztítuenst hordoz, ahol a szubsztítuensek. az alkenil-, alkinil-, aikoxi-, cikloalkil-, cikloalkeníl-, acil-, acil-amino-, aciloxi-, .amino-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonil-amíno-, azido-, ciano-csoportok, haiogénatom, hidroxil-, keto-, t .iokarbon.il-, karboxil-, karboxi-alkll-, aril-tio-, heteroaril-tiO, heterooiklíΙ-tio-, tiol-, alkil-tio-, aril-, ariioxí-, heteroaril-, amino-szuifonil-, aminokarbonil-amino-, heteroariioxí-, heteroclki.il-, heterocíkiooxi-, hidroxil-ami.no-, aikoxi-amino-, nitro-, -30alfcil.-, -SÖ-aril.-, -30-heteroaril-, -SGg-aikil-, ~SÖ₂~aril~

141 és -SCg-heteroaril-csoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil-, karboxii-, karboxlalkii-, amino-karbonii-, hidroxil-, alkGxicsoportok, halogéné tora, trifluor-metí1-, amíno-, szubsztituált-amíno-, ciano- és -S(ö)_rR csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport,· n értéke 0, 1 vagy 2; és/vagy (ii) amelyben a szén láncot 1-10 atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénafom és -NE_a-osoport közül kerülnek kiválasztásra, ahol R_a jelentése hidrogénatom, alkil-, cíkioalkil-, alkenil-, cikioalkenil-, alkih.il-, aril-, heteroari.1- vagy heteroci.klilcsoport, és valamennyi R_a szubsztituens adott esetben szubsztituáiva van alkí génatoramal, trifluor-metii-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy -s (O)._nR-csoporttal., ahol R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2;

a szubsztituált alkoxicsoport jelentése olyan R-O-csoport.

ahol R adott esetben szubsztit' esetben szubsztituált cíkloalki —¥-Z csoport, ahol Y jelentése alkiiénesoport és 2 jelentése alkenil-, adott esetben szubsztituált esetben szubsztituált cikloalkenii-csoport;

haló-

1kilósopo rt vagy adott >rt, vagy R jelentése esetben szubsztituált esetben szubsztituált L- vagy adott söpört; -NRR csoport, .önül, a hidrogénatom,

alkil-# eikloalkil-# karfoo.xl-a.ikil-, aril-# heteroarii- és hefc.erocikl.iic.soportok közül kerül kiválasztásra, azzal a feltétellel# hogy mindkét R csoport nem jelent hidrogénatomot, vagy egy -Y-Z csoport# ahol Y jelentése adott esetben szubsztituált alkiiéncsoport és ü jelentése alkenil-, elkin.il- vagy oikloalkení l-csoport, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenssel lehet szubsztifcuélva, ahol e szubsztituensek az alkil-, karboxil-, karboxi-alkil-, amino-karboni1-, hidroxil-, aikoxicscportok, halogénatom, trifluor-metil-, ami.no-, szubsztituált amino-, eiano es -S (Oj _RR~esoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R jelentése alkil-, arái- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2;

a szubsztituált alkiiéncsoport jelentése <i'} olyan alkiiéncsoport, amely 1-5 szubsztituenst hordoz, ahol a szubsztituensek az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, eikloalkil-, cikloalksnil-, aeii~, scilamino-, aciloxi-, amino-, amino~karbon.il-, aikoxi-karbonilamino-, azido-, eiano-csoportok, halogénatom, hidroxil-# keto-, tíokarbonil-, karboxil-, karboxi-alkil-, ariltio-, heteroaríl-tio~, heterocikiií-tlo-, tioi~, aíkil™tio~, aril-, ariloxi-, heteroarii-, amíno-szulfonii-, aminokarbonil-amíno-# heteroaríioxi-, heteroeikl.il-, hétérecikiooxi-, hidroxi1-amino, alkoxi-amíno-, nitro-, -SOaikii-, -SO-aril-# -SO-heteroarii-, -SOj-aikil-, -SCb-arilés -SCb-heteroaril-csoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol. valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil-, karboxil-, karboxialkil-, amino-karbonil~, hidroxil-, alkoxí-csoportok, haiogénatom, trifluor-metíl-, amino-, szabsztituált-amíno-, ciano- és -8(0} „R csoportok közűi, ahoí

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarílesöpört, n értéke ö, 1 vagy 2; és/vagy (ii'5 olyan alkiléncsoport, amelyben a. széniánoot 1-20 atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénatom és -Rfh-csoport közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R_a jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, cikloaikenil-, aril-, heteroaril- vagy heterocikliicsoport, vagy a széniánoot a karbonil-, karboxi-észter-, karboxi-amid- és szulfonii-csoport közül kiválasztott csoportok szakítják meg; vagy (iii' } olyan alkiléncsoport, amely a fenti íl^? ) szerinti 1-5 szubsztituenst hordozza és amelyben a széniánoot a fenti dl'; szerinti 1-20 atom szakítja meg;

és a szubsztituáit alkenílesöpört, szubsztítélt alkinilcsoport, szubsztituáit arilcsoport, szubsztituáit cikloalkilcsoport, szubsztituáit heteroarílesöpört és szubsztituáit heterocikliicsoport esetén a szubsztitúció azt jelenti, hogy az érintett csoport 1-5 szubsztituenst hordoz, ahol a szubsztltuensek az alkil-, alkenil-, alkinil-·, aikoxi-, cikloalkil-, cikloaikenil-, acii-, aciiamino-, aciioxi-, amino-, amino-ksrbonil-, alkoxi-karboniiamino-, azído-, cianocsoportok, halogénatom, hidroxil-, keto~, tiokarbonií-, karboxil-, karboxí-aikíI-, aril-tío-,

10l~tio~, hetsrociklii-tio~, tiol~, alkil-tíi neteroarr

aril-, ári l.exi-, heteroarí. karbonil -amino-, heteroaril· ciklooxi hidroxi l-ami.no-, a J. xa. .ι—, -SO-aríl.-, ~SO-heter·

ο-, aiKoxi-aasino-, nitro—., cil~, -SO^-alki 1—, ~SCm~aril~ és -SCu-heteroarii-csoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szuhsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil™, karboxii™, karboxi™ alkíl™, amino™karbonil™, hidroxil-, alkoxi-csoportok, halogénatom, trifluor-metil™, amino™, ssubsztituált-amino™, ciano- és -S(O)_nR csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, I vagy 2.

22. A 21. igénypont szerinti felhasználás, amelynél a gyulladásos emésztőrendszeri rendellenesség diarrhea.

23. A 21. igénypont szerinti felhasználás, amelynél a neurológiai rendellenesség időskori demencia, Alzheimer-kőr vagy Per kin s ón-kór.

(II)

14 5

Jbö-adenozínreceptor-antagonist a vegyület terápiás szempontból hatásos mennyisegét tartalmazza, ahol az (1) vagy (TI) általános képletü vegyület szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sö alakjában van, és a képletekben

R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy -D-E csoport, ahol D jelentése kovalens kötés vagy alkiléncsoport, és E jelentése adott esetben szubsztituált aíkoxicsoport, adott esetben szubsztituált cikloaikilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarii-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklil-csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aikinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése kovalens kötés, E nem lehet aíkoxicsoport;

R? jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cíklcsifcíiesoporf;

X jelentése 1,4-pirazoIéncsoport;

Y jelentése: kovalens kötés vagy alkiléncsoport, amelyben egy szénatom helyett, adott esetben, oxigénatom, (—0-), kénatom (-S-) vagy -NH- csoport lehet jelen, és az alkiléncsoport, adott esetben, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttai, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy -COR. csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R jelentése hídroxilesöpört, aíkoxicsoport vagy amlnocsoport, azzal a feltétellel, hogy ha az említett szubsztítuens hidroxilcsoport vagy amínocsoport, úgy az nem helyezkedhet el heteroatommai szomszédos pozícióban; és

2 jelentése: hidrogénatom, adott esetben szubsztítuált monociklusos arilcsoport vagy adott esetben szubsztítuált monociklusos heteroarilcsoport, azzal a feltétellel, hogy 2 csak akkor lehet hidrogénatom, ha ¥ jelentése kovalens kétes és a szubsztítuált. aikilcsoport jelentése olyan aikilcsoport (íi amely 1-5 szuhsztituenst hordoz, ahol a szubsztítuensek az alkenil-, alkiní1-, aikoxi-, eikloalkll-, eikloalkenil-, acil-, acil-amino-, aciloxi-, amino-, ami no- ka rbon.il-, aikoxí-karbonii-amino-, azido-, ciano-esoportok, halogénatom, hidroxil-, keto-, tíokarbonil-, karboxil-,fcarboxí-alkii-, aríi-tío-, heteroari.l~tio~, heterccíklii-tio-, tíol-, alkil-tio-, heteroaríl-, amino-szulfoni .1 bet e r o a r i1oxi-, h e t e r o c i k 1V cíklooxí-, hidroxil-amino-, alkoxí-amino-, nitroalkil-, -SO-aril-, -SO-heteroaril-, -SCk-alkil-, -SOg-arilés -S'Og-heteroaril-osoportok közöl kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztltuens adott esetben 1-3 további szubsztítuenst hordozhat az alkil·-, karboxil-, karboxíalkil-, amino-karbonil-, hidroxil-, alkoxiesoportok, haiogénatom, trifluor-metil-, amino-, szubsztituált-amíno-, ciano- és ~S(Ö'}«:R csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2; és/vagy (ii; amelyben a szénlénoot 1-10 atom szakítja meg, iril.-, aríloxi

-, amrno·, hetero—SOxa r P on x 1 - am η- o ~, *

~ 147 amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénatom. és -NR,.-csoport körül kerülnek kiválasztásra, ahol R₈ jelentése hidrogénatom, alkil™, cikloalkil--, alkenil-, cik.loalken.il~, alkinil-, aril-, heteroaril- vagy hotérceikiilosoport, és valamennyi R_a .szubsztituens adott esetben szubsztituélva van alkil-, alkoxi-osoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, amino-, szubsztituált amino-, eiano- v a g y - S (0) _nR-csopor1t a1, ahο1

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport,

n. értéke 0, 1 vagy 2;

a szubsztituált alkoxicsoport jelentése olyan R-O-csoport, ahol R adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, vagy

R jelentése -Ύ-2 csoport, ahol 1 jelentése adott esetben szubsztituált alkiléncsoport és 2 jelentése adott esetben szubsztituált alkenil-, adott esetben szubsztituált alkinil- vagy adott esetben szubsztituált cikloalkení 1csoport;

a szubsztituált aminocsoport jelentése egy -NRR csoport, ahol mindegyik R, egymástól függetlenül, a hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, karboxi-alkil-, aril-, heteroaril- és heterocikülesöpörtök közül kerül kiválasztásra, azzal a feltétellel, hogy mindkét R csoport nem jelent hidrogénatomot, vagy egy -1-2 csoport, ahol ¥ jelentése adott esetben szubsztituált alkiléncsoport és 2 jelentése alkenil”, alkinil- vagy cikloaikenil-esoport, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztitnenssel lehet szubsztituélva, ahol e szubsztituensek az -alkil-, karboxil-, karboxi-alkil-, amino-karbon11-, hidroxil-. aikoxicsoportok, halogénatom, trifluor-metil-, amino-. szubsztítuáit amino-, oiano és -S (0) _aR~csoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R jelentése al.kl.l~, arái- vagy heteroariiesoport, n értéke 0, 1 vagy 2?

a szubsztítuáit aikiléncsoport jelentése ti') olyan aikiléncsoport, amely 1-5 szubsztltuensi hordoz, ahol a szubsztituensek az aikil-, aikeníl-, alkinil-, alkoxi-, cíkloaikil-, cíkioalkenil-, acil·-, aciiard.no-, aciioxl-, amino-, amino-karbonil-, alkoxi-karbonilamino-, azido-, ciano-csoportok, halogénatom, hidroxil-. keto-, tiokarboníl-, karboxil-, karboxi-alkil-, ariltío-, heteroarii-tio-, heterocíkiil-tio-, tiol-, alkil-tio-, aril-, ariloxí-, heteroaril-, amino-szuifonii-, aminokarbonil-amíno-, heteroariloxi-, heterociklil-·, hsterocikiooxi-, hídroxíl-amino-, alkoxi-amino-., nitro-, -Sö-alkii-, -SO-arii-, -SO-heteroaril-, -SÖ2-aikil-, -Sör aril- és -SO^-heterosrii-csoportok közűi kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szübsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az aikil-, karboxil-, karboxi-alkil-, amino-karbonil-, hidroxil-, aikoxicsoportok, halogénatom, trifluor-metil-, amino-.

szubsztituáit-amino-, oiano- és ~S(Q)_nR csoportok közül.

ahol

R jelentése aikil-, aril- vagy heteroariiesoport, n érteke 0, 1 vagy 2; és/vagy (ii^f) olyan aikiléncsoport, amelyben á szénláncot 1-2* ~ .ι 4 9 — atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, ké-natom és ~N«_a-csoport közül kerülnek káváI a s z t á s r a, a h ο 1

R_a jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, cikioaikenil-, aril-, heteroaríl- vagy heterociklilcsoport, vagy a széniáncot a karbonil-, karboxi-észter-, karboxi-amid- és szulfonii-csoport közül kiválasztott csoportok szakítják meg; vagy (iii*) olyan .alkiléncsoport, amely a fenti (1/3 szerinti 1-5 szubsstituenst hordozza és amelyben a széniáncot a fenti {.ii* } szerinti 1-20 atom szakítja meg;

és a szubsztituált alkenilesoport, szubsztitalt aikinilcsoport, szubsztituált arilcsoport, szubsztituált eikloalkilesoport, szubsztituált heteroarilcsoport és szubsztituált heterooiklilosoport esetén a. szubsztitúció azt jelenti, hogy az érintett csoport 1-5 szubsztítuenst hordoz, ahol. a szubszt ituensek az alkil-, alkeníl-, alkiníl-, alkoxi-, cikloalkil-, cikioaikenil-, acil-, acílamíno-, aciloxi-, amino-, amino-karbonii-, alkoxi-karboniiamino-, azido-, cianocsoportok, halogénatom, hidroxil-, keto-, tiokarbonil-, karboxll-, karboxi-alkii-, aril-tio-, heteroaril-tio~, heterooiklii-tío-, tiol~, alkil-tio-, aril-, ariloxi-, heteroaríl-, amino-szulfonii-, aminokarbonii -amino-, heteroariioxi-, heterociklil-, heterociklooxi-, hidroxii-amino-, alkoxi-amíno-, nitro-, -SO-alkíl.-, -SO-aril-, -SO-heteroaril-, ~SO₂~alkil-_f -S0₂aríi- és -SÖ2”heteroaril-csoport.ok közül kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 tokarboxíl-# váfobi szubsztítuenst hordozhat at alkil-, karboxi-alkil-# aTnino-karbonil-, hidroxil-# alkoxi™csoportok, halogénatom, trifluor-metil-, amino-# szubsztitnált-amino-, ciano- és -S(O-)_ríR csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroaril-csoport, n értéke Cl, 1 vagy 2.

25. Eljárás (!) vagy ΠΙ) általános képietü vegyület előállítására

ÍÖ ahol

R* és R^tí' jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy -b-E csoport, ahol D jelentése kovalens kötés vagy álkiléncsoport, és E jelentése adott esetben szubsztituált aikoxicsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklil-csoport, adott esetben szubsztituált alkeniiesoport vagy adott esetben szubsztituált alkiniicsoporf, azzal a feltétellel, hogy ha D jelentése kovalens kötés, E nem lehet aikoxicsoport;

.Χ

R⁵ jelentése hidrogénatom, adott esetben szabsztltuált alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikicsik! lesöpört ;

X jelentése: 1,4-p i razo1énesoport;

Y jelentése: kovalens kötés vagy alkiléncsoport, amelyben egy szénatom helyett, adott esetben, oxigénatom, (-0-):, kénatom (-S-) vagy -Nfl- csoport lehet jelen, és az alkiléncsoport, adott esetben, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttai, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy -COR csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R jelentése hidroxilcsoport, alkoxiesoport vagy aminoosoport, azzal a feltétellel, hogy ha az említett szubsztituens hidroxilcsoport vagy aminocsoport, úgy az nem. helyezkedhet el heteroatoramai szomszédos pozícióban; és

Z jelentése: hidrogénatom, adott esetben szubsztituált monociklusos arilesoport vagy adott esetben szubsztituált monociklusos heteroarilcsoport, azzal a feltétellel, hogy 2 csak akkor lehet hidrogénatom, ha ¥ jelentése kovalens kötés és a szubsztituált alkilcsoport jelentése olyan alkilcsoport, (1) amely 1-5 szubszt.ituenst hordoz, ahol a szubsztÍtuensek az alkenil-, aikinii-, alkoxi-, cikioalkil-, cikloalkenil-, acél-, acil-amino-, aciioxi-, amino-, amíno-karbonil-, aikoxi-karboníl-amino-, azldo-, ciano-csopor t o k, tiokarbonil-, heteroaril-tio-, halooénatom, niöroxn· karboxil-,karboxi-alkil-, hét e r o c 1 k 1 í 1 -1 i o -, tiol--·, keto-, aril-tio-, alkii-tio-.

aril-, ariloxi-, heteroaril-, amíno-szulfoni aminokarbonil-amino-, heteroarilcxi-, hetercciklil-, heterocíklooxí-, hid.roxil-am.ino~, alkoxi-amino-, nifc.ro-, -SOalkil-, -SO-aril-, -SO-hetercarii-, -SO^-alki 1-, -SCg-aríIés -SOs-hetexoaril-csoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil-, karboxil-, karfooxialkil-., amino-karbonil-, hidroxil-, alkoxícsoportok, halogénatom, triflüor-metil-, amino-, szufosztituált-amino-, ciano- és ~S(O}_nR csoportok közül, ahol

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2; és/vagy (ii) amelyben a szénláncot 1-10 atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénatom: és -NRa-csoport. közül kerülnek kiválasztásra, ahoi R_a jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, cikloalkeníl-, alkinil-, aril.-, heteroaril- vagy heterocíkiilcsoport, és valamennyi R_a szubsztituens adott esetben szuhsztituálva van alk.il-, alkoxi-csoportfcal, halogénét ómmal, triflüor-metil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy -S (0) _nR-csoporttal, ahol

R jelentése alk.il-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke ο, 1 vagy 2;

a szubsztituált alkcxícsoport jelentése olyan R-O-csoport, ahol R adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, vagy

R jelentése -Y-2 csoport, ahol ¥ jelentése adott esetben szubsztituált alkiiénesoport és 2 jelentése adott esetben szubsztituált alkenil-, adott esetben szubsztituált alkinil- vagy adott esetben szubsztituált cikloalken.ilcsoport;

a szubsztituált aminocsoport jelentése egy -ERE. csoport, ahol mindegyik R, egymástól függetlenül, a hidrogénatom, alkil-, eikioaikil, karboxi-alkil-, aril-, heteroaril- és heterooiklílesöpörtök közül kerül kiválasztásra, azzal a feltétellel, hogy mindkét R csoport nem jelent hidrogénatomot, vagy egy -Y-Z csoport, ahol Y jelentése adott esetben szubsztituált alkiléncsoport és 2 jelentése alkenil-., alkinll- vagy clkicalkeníl-csoporb, ahol valamennyi szubsztituers adott esetben 1-3 további szubsztituenssel lehet szubsztituálva, ahol e szubsztituensek az alkil-, karboxil-, karboxi-aikíi-, amino-karboníl-, hidroxil-, aikoxíesoportok, halogénatom, trifiuor-metil-, amino-, szubsztituált amino-, ciano és -S (0)_ftR-esoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R. jelentése alkil-, arll- vagy heteroarllcsoport, n értéke ö, 1 vagy 2;

a szubsztituált alkiléncsoport jelentése {V ) olyan alkiléncsoport, amely 1-5 szubsztítuenst hordoz, ahol a szubsztituensek az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, eikioaikil-, cikioalkenil-, acil-, acilamino-, aciloxi-, amino-, amino-karbonil-,· alkoxi-karbonilamino-, azido-, oiano-csoportok, halogénatom, hidroxil-, ketc-, tio karbonil-, karboxil-, fcarboxi-alkil-, aríltio-, heteroaril-tío-, heterooiklíΙ-tio-, tiol-, alkil-tio-, aril-, ariloxi-, heteroaril-, amino-sxulfonil-, aminokarbonil-.amino-, heteroariioxi-, heterociklil-,

154 heterocíklooxí-, hídroxií-amino-, aikoxí-amino-, nitro-, -SO-alkll-, -SO-ari1-, -SC—heteroaril-, -SOs-alkíi-, -SOgarii- és -SOa-heteroaril-esoportok közül kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztítuens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil-, karboxii-, karboxi-alkil-, amíno-karhonil-, hidroxi.!-., aikoxicsoportok, halogénatom, trifluor-metil.-, amino-, szufosztituált-amíno-, ciano- és -S(Ö)_r:R csoportok közül, a női

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarü-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2; és/vagy íü'

:) olyan alkiléncsoport, amelyben a szénláncot 1-20 atom szakítja meg, amely atomok, egymástól függetlenül, az oxigénatom, kénatom és -HR_a-csoport közül kerülnek kiválasztásra, ahol

R_a jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, cikloaikenil-, aril-, heteroaril- vagy heterociklii-csoport, vagy a szénláncot a karbonil-, karboxi-észter-, karboxi-amid- és szuifonii-csoport közül kiválasztott csoportok szakítják meg; vagy

UiíH olyan alkiléncsoport, amely a fenti (í'} szerinti 1-5 szubsztituenst hordozza és amelyben a szénláncot a fenti {iV) szerinti 1-20 atom szakítja meg;

és a .szubsztituált aikenilcsoport, szubsztíéált alkiniiesoport, szubsztituált arilcsoport, szubsztituált cikloalkilcsoport, szubsztituált heteroarilesöpört és szubsztituált heterociklllcsoport esetén a szubsztitúció azt jelenti, hogy az érintett csoport 1-5 szubsztituenst . c.

hordoz, Π O Λ 3 szubsztituensek az alkil-, alkenil™, alkinil -, alkoxi-, cikloalkii-, cikloal..' ken.il-, acél-, acil- amino-, a cl. .1 oxi ~, , 3mI.n0-, araino-karboni) 1 —, alkoxi-karbon!1- amino-, 75 p 4 Aa·» C^Aa>^.0*O aianocsoportok, halogénatom, hidroxil-, keto™, tiokarbonil -, karboxii-, karbon: L-alkii-, arii-tic—, heteroa ril-tíö-. heterociklil-tio-. Ο· .Ίν *L> 3^· ο* O' aril-, aríioxí-, heteroaril-, amino- -szülfőni1™, amino-

karbonil-amino-, heteroariloxi-, heterocikl.il-, heterociklooxí-, hidroxil-amino-, alkoxi--amino-·, nitro-, ~SO--alkii'--, -SO-arii™, -SO-neteroarí1-, -SOa-alkll-, -SO2aril- és -SÖ2~hefceroaril.-csoportok. közöl kerülnek kiválasztásra, ahol valamennyi szubsztituens adott esetben 1-3 további szubsztituenst hordozhat az alkil-, karboxii-, karfooxi-alk.il-, amino-karbonii-, hidroxil-, alkoxicsoportok, halogénatom, trifluor-metil-, amino-, szubsztitoált-smino-, ciano- és ~810)_ηΗ csoportok közül,

R jelentése alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (21.) képietü vegyűletet an ahol R^;, R* és íd jelentése a fenti, egy

S-Y-X-COsH általános képietü vegyülettel, ahol X, Y és 2 jelentése a fenti, reagáltatunk.

26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (21) képletü vegyületet reagáltatunk, ahol E~ jelentése n-butil-csoport, és P? és R³ jelentése hidrogénatom.

27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan Z-Y-X-CO^H általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben Y jelentése metilénesoport és 2 jelentése 3-fluor-feníi-csopo.rt, azaz a Z-Y-X-CCgH általános képletü vegyület

1~t(3-fluor-fenil)-meti.1]-pirazol-4-karbonsav.

28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal ielíenezve, hogy a reakciót N, N-dimetil-formamidban., '1- (3-dimetilamino-propií!-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében hajtjuk végre.