MXPA04004388A - Antagonistas del receptor a2b de adenosina. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos novedosos de la formula l o la formula ll que son antagonistas del receptor A2B de adenosina, utiles para tratar varias condiciones de enfermedades, incluyendo asma y diarrea.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR A2B DE ADENOSINA Se reclama la prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No 60/348,222, presentada el 9 de Noviembre, 2001, y la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No 60/401,408, presentada en Agosto 5, 2002, cuyas descripciones completas están incorporadas al presente documento como referencia Campo de la Invención La presente invención se refiere a antagonistas del receptor A2B de adenosina, y a su uso en el tratamiento de mamíferos para varias condiciones de enfermedad, tales como padecimientos gastrointestinales, padecimientos inmunológicos, padecimientos neurológicos, y enfermedades cardiovasculares debidas, tanto a la hiperproliferación como a la apoptosis celular, y similares La presente invención proporciona métodos para la preparación de dichos compuestos, y para las composiciones farmacéuticas que los contienen Antecedentes de la Invención La adenosina es un nucleósido que ocurre de manera natural, el cual ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A,, A2A, A2B, y A3, y todos ellos modulan los procesos fisiológicos importantes Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A regulan la vasodilatación coronaria, los receptores A2B han estado implicados en la activación de las células madre, el asma, la vasodilatación, la regulación de la proliferación celular, las funciones intestinales y la regulación de la neurosecreción (Ver por ejemplo, la publicación Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45 página 198, y la de Feoktistov et al , en Trends Pharmacol Sci 19 páginas 148 a 153), y los receptores A3 de adenosma regulan los procesos de proliferación celular Los receptores A2B de adenosma se encuentran en todas partes, y regulan actividades biológicas múltiples Por ejemplo, la adenosma se enlaza a los receptores A2B en las células endoteliales, estimulando de este modo la angiogénesis La adenosma también regula el crecimiento de la población de células del músculo liso en los vasos sanguíneos La adenosma estimula los receptores A2B de las células mamarias, regulando de este modo las reacciones de hipersensibilidad del Tipo I La Adenosma también estimula la actividad gastrosecretoria mediante la ligación con el A2B en el intestino Aunque muchos de estos efectos biológicos de la adenosma son necesarios para mantener la homeostasis normal de los tejidos, bajo ciertos cambios fisiológicos, es deseable regular sus efectos Por ejemplo, el enlace de los receptores A2B estimula la angiogénesis promoviendo la proliferación de las células endoteliales Dicha actividad es necesaria para la curación de heridas, pero la hiperproliferación de las células endoteliales promueve la retinopatía diabética También, con la neoplasia ocurre un aumento no deseable de los vasos sanguíneos Por consiguiente, la inhibición del enlace de la adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviará o evitará la hipervasculación, evitando de este modo, la retinopatía e inhibiendo la formación de tumores Se ha descubierto que los receptores A2B en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales del intestino, y cuando son accionadas mediante el acto de ligando apropiado para aumentar la secreción de cloro, ocasionan de esta manera la diarrea, la cual es una complicación común y fatal potencialmente de las enfermedades infecciosas, tales como el cólera y el tifo Por lo tanto se pueden utilizar antagonistas de A2B para bloquear la secreción intestinal de cloruro, y de este modo, es útil en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del aparato gastrointestinal, incluyendo la diarrea La insensibilidad a la insulina exacerba la diabetes y la obesidad La sensibilidad a la insulina es disminuida por la interacción de la adenosina con los receptores A2B Por lo tanto, bloqueando los receptores de adenosina A2B de los individuos con diabetes u obesidad, se beneficiarían los pacientes con dichas enfermedades Otro efecto biológico adverso de la adenosina que actúa en el receptor A2B es la sobre-estimulación de la citocina cerebral IL-6, una citocina asociada con las demencias y la enfermedad de Alzheimer Por lo tanto, la inhibición del enlace de la adenosina a los receptores A2B, mitigaría dichas enfermedades neurológicas que son producidas por la atocina IL-6 Las enfermedades de hipersensibilidad de tipo I, tales como el asma, fiebre del heno, eczema atópico, son estimuladas por el enlace de los receptores A2B a las células mamarias Por lo tanto, bloqueando estos receptores de adenosina se proporcionaría un beneficio terapéutico contra dichas enfermedades Existen vanos compuestos que se utilizan actualmente en el tratamiento del asma Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático efectivo, aunque es un antagonista pobre del receptor de adenosina Sin embargo, se necesitan niveles considerables en el plasma para que sea efectivo Adicionalmente, la teofilina tiene efectos laterales substanciales, y la mayoría de los cuales son debidos a su acción en el CNS, los cuales no proporcionan efectos benéficos en el asma, y debido a que bloquea de manera no específica todos los subtipos de receptores de adenosina El tratamiento adicional de adenosma, tal como la adenosina inhalada (o monofosfato de adenosma), provoca la broncoconstricción en los asmáticos, pero no en la población normal Se sabe que este proceso comprende la activación de las células mamarias y que nivela los portadores de células mamarias, incluyendo la histamina, PGD2-p-hexosaminidasa y triptasa, y debido a que puede ser bloqueado por los bloqueadores específicos de histamina Ht y el sodio de cromalina Por consiguiente, existe una diferencia intrínseca en los modos en que mteractúa la adenosina con las células mamarias de los asmáticos, y por lo tanto, los antagonistas de A2B son particularmente útiles para regular la función de las células mamarias, o la activación de las células pulmonares humanas Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que sean antagonistas potentes de la A2B, selectivos total o parcialmente para el receptor A2B> útiles en el tratamiento de varias condiciones de enfermedad relacionadas con la regulación del receptor A2B, por ejemplo, el cáncer, el asma y la diarrea Sumario de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas del receptor A2B Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y la fórmula II Fórmula I Fórmula II en donde R y R2 son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, o un grupo -D-E, en el cual D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, ari!o opcionalmente substituido, eteroanlo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alqumilo opcionalmente substituido, a condición de que cuando D es un enlace covalente, E no puede ser alcoxi, R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, X es arileno opcionalmente substituido o heteroarileno opcionalmente substituido, Y es un enlace covalente o alquileno en el cual un átomo de carbono puede ser reemplazado opcionalmente por -O-, -S-, o -NH-, y es substituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi, ammo opcionalmente substituido o -COR, en el cual R es hidroxi, alcoxi o ammo. a condición de que cuando la substitución opcional es hidroxi o ammo, no puede estar adyacente al heteroátomo, y Z es un arilo monocíchco opcionalmente substituido o heteroanlo monocíchco opcionalmente substituido, o Z es hidrógeno cuando X es heteroarileno opcionalmente substituido e Y es un enlace covalente, a condición que cuando X es arileno opcionalmente substituido, Z es heteroanlo monocíchco opcionalmente substituido Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o fórmula II, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para utilizar los compuestos de la fórmula I y la fórmula II en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero que puede ser tratado de manera útil con un antagonista del receptor A2B, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II, o una mezcla de los mismos Dichas enfermedades incluyen, pero no están limitadas al menos a una de asma, enfermedades inflamatorias del aparato gastrointestinal, incluyendo diarrea, enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, enfermedades neurológicas tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, y enfermedades relacionadas con la angiogénesis, por ejemplo, la retinopatía diabética y el cáncer Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar los compuestos de la fórmula I y la fórmula II Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I y la fórmula II son aquellos en los cuales R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, o un grupo -D-E, en el cual D es un enlace covalente o alquileno, y E es fenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, o alquinilo opcionalmente substituido, particularmente aquellos en los que R3 es hidrógeno Dentro de este grupo, una primera clase preferida de compuestos incluye aquellos en los cuales R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido por cicloalquilo, preferentemente n-propilo, y X es fenileno opcionalmente substituido Dentro de esta clase, una subclase preferida de compuestos son aquellos en los cuales Y es alquileno, incluyendo alquileno en el cual un átomo de carbono es reemplazado por oxígeno, preferentemente -0-CH2-, y más específicamente en donde el oxígeno es el punto de enlace al fenileno Dentro de esta subclase, se prefiere que Z sea oxadiazol opcionalmente substituido, particularmente [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo opcionalmente substituido, especialmente [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo opcionalmente substituido por fenilo opcionalmente substituido Una segunda clase preferida de compuestos incluyen aquellos en los cuales X es 1 ,4-pirazolona opcionalmente substituida Dentro de esta clase, una subclase preferida de compuestos son aquellos en los cuales Y es alquileno, especialmente alquileno inferior, y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente substituido o oxadiazol opcionalmente substituido Dentro de esta subclase, una modalidad preferida incluye compuestos en los cuales R es alquilo inferior opcionalmente substituido por cicloalquilo, y R2 es hidrógeno Una modalidad más preferida incluye aquellos compuestos en los cuales Y es -(CH2)- ó -CH(CH3)- y Z es fenilo opcionalmente substituido Otra modalidad preferida incluye aquellos compuestos en los cuales Y es -(CH2)- ó -CH(CH3)- y Z es oxadiazol opcionalmente substituido, particularmente 3,5-[1 ,2,4]-oxadiazol Dentro de esta subclase, también son preferidos aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido por cicloalquilo, especialmente n-propilo Son más preferidos aquellos compuestos en los cuales Y es un enlace covalente, -(CH2)- ó -CH(CH3)- y Z es hidrógeno o fenilo opcionalmente substituido, particularmente en donde Y es un enlace covalente y Z es hidrógeno En la actualidad, los compuestos preferidos son 1 -pro pil-8-( 1 -{[3-(triflu oro metí l)fenil]-metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-butil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1 -propil-8-[1 -(feniletil)pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-butil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1 - metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-ciclopro pilme til-3-metil-8-{1-[(3-triflurometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dimetil-8-{1-[(3-flurofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 3-metil-1 -propil-8-{1 -[(3-tnfluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-etil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 , 3-d ipropil-8-(1 -{[3-(tnfl uro metil)fen il]metil}pi razo ?-4-??)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 , 3-d ipropil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pi razo l-4-il}-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-{1 -[(2-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-(1 -{[3-(trifluorometil)-fenil]etil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 , 3-d i propi l-8-{ 1 -[(4-carboxifenil )metil]pi razo l-4-il}-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1 , 3-d ipro p il ( 1 ,3,7-trihidropurin-8-il))pirazohl]-2-fenilacético, 8-{4-[5-(2-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3- dipropil-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(3-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, y 8-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona Definiciones v Parámetros Generales Tal y como se usan en la presente descripción, las siguientes palabras y frases pretenden generalmente tener los significados que se establecen a continuación, excepto hasta el punto en que el contexto en el cual son usados indique lo contrario El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo sin ramificar saturada o ramificada monor-radial que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono Este término se ejemplifica por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares El término "alquilo substituido" se refiere a 1) un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquenilo, alqumilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocichltio, tiol, alquiltio, anlo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroanlo-SO-, alquilo-S02-, anloS02- y heteroanlo-S02- Al menos que se restringa de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, ammo, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, o 2) un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente que es interrumpido por de 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y NRa-, en donde Ra es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, ammo, ammo substituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2, o 3) un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes tal y como se definieron anteriormente, y también está interrumpido por de 1 a 10 átomos tal y como se definieron anteriormente El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado sin ramificar o ramificada monor-radial que tiene, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo n-hexilo, y similares El término "alquilo inferior substituido" se refiere a alquilo inferior tal y como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 substituyentes, preferentemente 1, 2, ó 3 substituyentes, tal y como se definieron para alquilo, o un grupo alquilo inferior tal y como se definió anteriormente que es interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos tal y como se definieron para el alquilo substituido, o un grupo alquilo inferior tal y como se definió anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes tal y como se definieron anteriormente y que también está interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos tal y como se definieron anteriormente El término "alquileno" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturado sin ramificar o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono Este término es ejemplificado por los grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)(CH2-) y similares El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar, que tiene de preferencia desde 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o sin ramificar, que de preferencia tiene desde 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono El término "alquileno substituido" se refiere a 1) un grupo alquileno tal y como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, anltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroanlo, aminosulfonilo, ammocarbonilamino, heteroanloxi, heterocichlo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroarilo-SO-, alquilo-S02-, anlo-S02, y heteroanlo-S02- A menos que se restringa de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3l amino, amino substituido, ciano, y -S(0)n , en donde R es alquilo, arilo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2, o 2) un grupo alquileno tal y como se definió anteriormente que es interrumpido por de 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y NRa-, en donde Ra es seleccionado de los grupos de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroanlo y heterociclilo, o grupos seleccionados a partir de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida, y sulfonilo, o 3) un grupo alquileno tal y como se definió anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes como se definieron anteriormente, y también está interrumpido por de 1 a 20 átomos tal y como se definieron anteriormente Los grupos de los alquílenos substituidos son clorometileno (-CH(C1)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilammoetileno (-CH(NHMe)CH2-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH2CH(C02H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2-), etilmetilammoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares El término "aralquilo" se refiere a un grupo anlo enlazado de manera covalente a un grupo alquileno, en donde anlo y alquileno son tal y como se definen en este documento "Aralquilo opcionalmente substituido" se refiere a un grupo anlo opcionalmente substituido enlazado de manera covalente a un grupo alquileno opcionalmente substituido Dichos grupos aralquilos se ejemplifican por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares El término "alcoxi" se refiere a un grupo R-O-, en donde R es alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, o R es un grupo -Y-Z, en el cual Y alquileno opcionalmente substituido y Z es alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, o cicloalquenilo opcionalmente substituido, en donde alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal y como se definen en este documento Los grupos alcoxi preferidos son alquilo-O-opcionalmente substituidos e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, tnfluorometoxi, y similares El término "alquiltio" se refiere a un grupo R-S-, en donde R es tal y como se definió anteriormente para alcoxi El término "alquenilo" se refiere a un mono-radical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o sin ramificar que de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a 6, preferentemente un enlace doble (vmilo) Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno o a 111 o (-CH2CH = CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2)I biciclo[22 1]hepteno, y similares En el caso en el que el alquenilo está enlazado a nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa al nitrógeno El término "alquenilo inferior" se refiere a un alquenilo tal y como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo tal y como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, y preferentemente 1, 2, ó 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroanltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, ardo, ariloxi, heteroarilo, ammosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterocichlo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroarilo-SO-, alquilo-S02-, anlo-S02, y heteroanlo-S02- A menos que se restrinja de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2 El término "alquinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado, que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, y aún más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6 sitios de insaturación de acetileno (enlace triple) Los grupos alquinilo incluyen etinilo, (-C=CH), propargilo (o prop-1 -??-3-il, -CH2C=CH), y similares En el caso en que el alquinilo esté enlazado a nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa al nitrógeno El término "alquinilo substituido" se refiere a un grupo alquinilo tal y como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, y preferentemente 1, 2, ó 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocichltio, ti o I , alquiltio, anlo, ariloxi, heteroarilo, ammosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroarilo-SO-, alquilo-S02-, anlo-S02, y heteroanlo-S02- A menos que se restrinjan de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, anlo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2 El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo -C(0)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, anlo, heteroanlo, heterocichlo, o en donde ambos grupos R están enlazados para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, ammo, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es calquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2 El término "acilamino" se refiere a un grupo -NRC(0)R en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroanlo o heterociclilo A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, anlo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2 El término "aciloxi" se refiere a un grupo alquilo-0(0)C-, cicloalquilo-0(0)C-, arilo-0(0)C-, heteroanlo-0(0)C-, y heterociclilo-0(0)C- A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente y de manera adicional por alquilo, carboxi, carboxialquilo, ammocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, anlo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2 El término "anlo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos condensados múltiples (fundidos) (por ejemplo, naftilo o antnlo) Los anlos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares El término "arileno" se refiere a un di-radical de un grupo anlo tal y como se definió anteriormente Este término es ejemplificado por grupos tales como 1 ,4-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1,2-fenileno, 1 ,4'-bifenileno, y similares A menos que esté restringido de otro modo por la definición para el substituyente anlo o arileno, dichos grupos anlo o anleno pueden ser substituidos opcionalmente por de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, anltio, heteroariltio, heterocichltio, tiol, alquiltio, anlo, anloxi, heteroanlo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroanloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, anlo-SO-, heteroanlo-SO-, alquilo-S02-, anlo-S02, y heteroanlo-S02- A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)n , en donde R es alquilo, anlo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2 El término "anloxi" se refiere a un grupo anlo-O- en donde el grupo anlo es tal y como se definió anteriormente e incluye grupos anlo opcionalmente substituidos también tal y como se definieron anteriormente El término "anltio" se refiere a los grupos R-S-, en donde R es tal y como se definió anteriormente para arilo El término "amino" se refiere a un grupo -NH2 El término "amino substituido" se refiere a un grupo -NRR en donde cada R es seleccionado independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterocichlo a condición de que cuando ambos grupos R no son hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente substituido y Z es alquenilo, cicloalquemlo, o alqumilo A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, anlo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2 El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C(0)0-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo tal y como se definieron en este documento, y pueden ser opcionalmente substituidos de manera adicional por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, anlo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2 El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíchco de 3 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo cíclico, o múltiples anillos condensados Dicho grupo cicloalquilo incluye, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo, biciclo[22 1]heptano, 1 ,3,3-trimetilbiciclo[22 1 ]hept-2-ilo, (2,3,3-tn metil biciclo[22 1 ] e pt-2-? I o ) , o grupos carbocíclicos a los cuales están fusionados un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares El término "cicloalquilo substituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes, y preferentemente de 1,2, ó 3 substituyentes del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilammo, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbomlamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocichltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroarilo-SO-, alquilo-S02-, anlo-S02- y heteroanlo-S02- A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbomlo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, ammo, ammo substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2 El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo El término "acilo" indica un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido El término "heteroarilo" se refiere a un grupo cíclico aromático (por ejemplo, completamente insaturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, mdolizinilo, benzotiazolilo, o benzotienilo) Los ejemplos de los grupos heteroanlos incluyen, pero no están limitados a, [1 ,2,4]oxadiazol, [1 ,3,4]oxadiazol, [1 ,2,4]tiadiazol, [1 ,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidma, piridazina, indohzina, isomdol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpindina, quinoxahna, quinazohna, cinnolina, fteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrohna isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazohdina, imidazolina, y similares, así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno El término "heteroanleno" se refiere a un di-radical de un grupo heteroarilo, tal y como se definió anteriormente El término se ejemplifica por los grupos tales como 2,5-imidazolona, 3,5- [1 ,2,4]oxadiazolona, 2,4-oxazolona, 1 ,4-pirazolona, y similares Por ejemplo, 1 ,4-pirazolona es en donde A representa el punto del enlace A menos que esté restringido de otro modo por la definición, los substituyentes heteroarilo o heteroarileno, tales como los grupos heteroarilo o heteroarileno pueden ser substituidos opcionalmente por de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocichltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroanlo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterocichlo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroanlo-SO-, alquilo-S02-, anloS02- y heteroanlo-S02- A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2 El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroanlo enlazado de manera covalente a un grupo alquileno, en donde heteroanlo y alquileno son tal y como se definieron en este documento "El término heteroaralquilo opcionalmente substituido" se refiere a un grupo heteroanlo opcionalmente substituido enlazado de manera covalente a un grupo alquileno opcionalmente substituido Dichos grupos heteroaralquilo son ejemplificados por 3-pindilmetilo, quinohn-8-iletilo, 4-metoxitiazol-2-ilpropilo, y similares El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroanlo-O- El término "heterociclilo" se refiere a un mono-radical de un grupo saturado o parcialmente msaturado que tiene un solo anillo o anillos condensados múltiples, que tienen de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o anillos múltiples condensados, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfohno, pipendinilo, piperazino, dihidropindino, y similares A menos que esté restringido de otro modo por la definición, el substituyente heterocíclico, tal como los grupos heterocíchcos pueden ser substituidos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5, y preferentemente 1, 2 ó 3 substituyentes .seleccionados del grupo consistente de alquilo alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heteroci el i Iti o , tiol, alquiltio, anlo, anloxi, heteroanlo, aminosulfonilo, ammocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo-SO-, arilo-SO-, heteroarilo-SO-, alquilo-S02-, anloS02- y heteroanlo-S02- A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente y de manera adicional por de 1 , a 3 substituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, y -S(0)n , en donde R es alquilo, anlo, o heteroanlo y n es 0, 1 ó 2 El término "tiol" se refiere a un grupo -SH El término "alquiltio substituido" se refiere al grupo alquilo substituido-S- El término "heteroariltiol" se refiere al grupo heteroanlo-S- en donde el grupo heteroanlo es tal y como se definió anteriormente incluyendo los grupos heteroanlo opcionalmente substituidos como se definieron también anteriormente El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual, R es alquilo, anlo, o heteroanlo El término "sulfóxido substituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo substituido, anlo substituido, o heteroanlo substituido, tal y como se definió anteriormente El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo, a ri lo, o heteroarilo El término "sulfona substituida" se refiere al grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo substituido, anlo substituido, o heteroanlo substituido, tal y como se definió anteriormente El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)- El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)- El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(0)-OH "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre El término "compuesto de la fórmula I y fórmula II" pretende comprender los compuestos de la invención, tal y como se describieron, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y poliformas de dichos compuestos Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden ser producidos como muestras racémicas o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales El número de estereoisómeros presente en cualquier compuesto determinado de la fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (existen estereoisómeros 2n posibles en donde n es el número de centros asimétricos) Los estereoisómeros individuales pueden ser obtenidos resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante la resolución del compuesto de la fórmula I por medios convencionales Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de los estereoisómeros están comprendidos dentro del alcance de la presente invención, y todos ellos se pretende que sean ilustrados por las estructuras de esta descripción a menos que se indique específicamente lo contrario Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en el modo en que están acomodados los átomos en el espacio Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo supenmpuestas entre ellos Una mezcla de 1 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica" El término "(±)" es utilizado para designar una mezcla racémica en donde sea apropiado Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tiene por lo menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes de espejo de uno del otro La estereoquímica absoluta es especificada de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S Cuando el compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbón quirálico puede ser especificada ya sea por R ó S Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida, son designadas como ( + ) ó (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levo-rotatoria) en la cual pueden girar el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D de sodio El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal y como se definirá más adelante, cuando es administrada a un mamífero que necesita dicho tratamiento La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y las condiciones de enfermedad que están siendo tratadas, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, el modo de administración y similares, los cuales pueden ser determinados fácilmente por un experto en la técnica El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo (i) prevenir la enfermedad es decir, ocasionar que no se desarrollen síntomas clínicos de la enfermedad, (n) inhibir la enfermedad, es decir, arrestar el desarrollo de los síntomas clínicos, y/o (ni) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de los síntomas clínicos En muchos casos, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de formar ácidos y/o sales básicas en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la fórmula I, y las cuales no son indeseables biológicamente o de otro modo Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de bases orgánicas e inorgánicas Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y tercianas, tales como alquilaminas, dialquilammas, trialquilaminas, aminas alquilo substituidas, diaminas(alquilo substituidas), triaminas(alquilo substituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquemlaminas substituidas, diaminas(alquenilo substituidas), triaminas(alquenilo substituidas), aminas cicloalquilo, diaminas (cicloalquilo), tnaminas (cicloalquilo), cicloalquilaminas substituidas, cicloalquilamina disubstituida, cicloalquilaminas trisubstituidas, cicloalquenilaminas, diaminas(cicloalquenil), triaminas(cicloalquenil), aminas cicloalquenilo substituidas, amina cicloalquenilo disubstituidas, aminas cicloalquenilo trisubstituidas, aminas arilo, aminas diarilo, aminas triarilo, aminas heteroanlo, aminas diheteroanlo, aminas tnheteroarilo, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíchcas, aminas triheterocíclicas, di- y tn-aminas mezcladas en donde por lo menos dos de los substituyentes en la amina son diferentes y son seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíchco, y similares También están incluidas las aminas en donde dos o tres substituyentes, junto con el ammo nitrógeno, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo Los ejemplos específicos de las aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, triamina(iso-propilo), triamina(n-propilo), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colma, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purmas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido sahcílico, y similares Tal y como se usa en la presente descripción el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales y antifúngicos, isotónicos y agentes que demoran la absorción y similares El uso de dichos medios y agentes para las substancias farmacéuticamente activas, es bien conocido en la técnica Excepto en la medida que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, está contemplado su uso en las composiciones farmacéuticas Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados entre las composiciones Nomenclatura La denominación y numeración de los compuestos de la presente invención está ilustrada con un compuesto representativo de la fórmula I en el cual R1 es n-propilo, R2 es n-propilo, R3 es hidrógeno, X es fenileno, Y es -0-(CH2), y Z es 5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, el cual es denominado 8-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona Parámetros de Reacción Sintética Los términos "solventes", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que está siendo descrita, en conjunto con los mismos [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitnlo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridma y similares] A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes El término "c s " significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función manifestada, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (por ejemplo, al 100%) Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de la fórmula I en donde R1 y R2 son el mismo, R3 es hidrógeno, e Y incluye un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, pueden ser preparados tal y como se muestra en el Esquema de Reacción I ESQUEMA DE REACCIÓN 1 en donde Bz es bencilo, Boc es t-butiloxicarbonilo, y L es -O-, -S-, ó -NH- Observar que cuando R3 es hidrógeno, las fórmulas I y II son el mismo compuesto como consecuencia del tautomerismo Paso 1 - Preparación de la Fórmula (2) El compuesto de la fórmula (1), el cual es protegido en la posición N-7, se consigue comercialmente, o puede ser preparado por medios bien conocidos en la técnica (ver por ejemplo, Synthetic Communications, 20(16), páginas 2459 a 2467 (1990)) El compuesto de la fórmula (1) se hace reaccionar con al menos dos equivalentes de un compuesto de la fórmula F^LG, en donde LG es un grupo de partida, preferentemente cloro, bromo o yodo, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, por ejemplo DMF, inicialmente a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente, seguida por la reacción a una temperatura de aproximadamente 30 a 100°C, por ejemplo, de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 6 a 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (2) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante la remoción de solvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía del residuo sobre gel de sílice Deberá observarse que está reacción solamente produce compuestos de la fórmula (2) en los cuales R1 y R2 son el mismo Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (2) en los cuales R y R2 son diferentes se muestra más adelante en el Esquema de Reacción III Se requiere una síntesis diferente para la preparación de los compuestos de la fórmula (2) en los cuales R1 y/o R2 son grupos anlo o heteroarilo, y se muestra en el Esquema de Reacción III Paso 2 - Preparación de la Fórmula (3) El compuesto de la fórmula (2) entonces es halógenado en la posición 8, para producir un compuesto de la fórmula (3), mediante la reacción de un agente de halogenación, por ejemplo N-clorosuccinimida, para producir un compuesto 8-cloro de la fórmula (3) En general, el compuesto de la fórmula (2) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y N-bromosuccinimida (o N-clorosuccinimida) los cuales son agregados La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a 30°C, por ejemplo aproximadamente a la temperatura ambiente, durante un período de 1 a 10 horas aproximadamente, por ejemplo, aproximadamente 4 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (3) es aislado por medios convencionales, y recristalizados Paso 3 - Preparación de la Fórmula (4) El compuesto de la fórmula (3) entonces es convertido en un compuesto de la fórmula (4) mediante la reacción con un derivado de ácido borónico substituido apropiadamente en la presencia de un complejo de paladio(O) Por ejemplo, en donde X es fenilo opcionalmente substituido, el compuesto de la fórmula (3) se hace reacción con un ácido fenilborónico opcionalmente substituido La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo, tolueno/etanol en la presencia de una solución acuosa de carbonato de sodio y tetraquis(tnfenilfosfina)-paladio(0), a una temperatura aproximada a la de reflujo por aproximadamente 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (4) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, removiendo el solvente bajo presión reducida, seguido por cromatografía del residuo en gel de sílice Paso 4 - Preparación de la Fórmula (5) a) El grupo protector bencilo del compuesto de la fórmula (4) es reemplazado entonces por Boc, para producir el compuesto de la fórmula (5) En general el compuesto de la fórmula (4) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo metanol, y se le agrega un catalizador de hidrogenación La reacción es agitada bajo una atmósfera de hidrógeno, a una temperatura de aproximadamente 0 a 30°C, por ejemplo, aproximada a la temperatura ambiente, por un período de aproximadamente 8 a 24 horas, por ejemplo, aproximadamente 18 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el catalizador es removido por filtración, y el producto aislado por medios convencionales b) El producto entonces es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo metanol, al cual se le agregó un exceso de di t-butildicarbonato y una base obstaculizada, por ejemplo etildnsopropilamina La mezcla es sometida a reflujo por aproximadamente 8 a 24 horas, por ejemplo, aproximadamente 18 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el catalizador es removido por filtración, y el compuesto de la fórmula (5) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, removiendo el solvente bajo presión reducida, seguido por cromatografía del residuo sobre gel de sílice Paso 5 - Preparación de la Fórmula I en donde R3 es Hidrógeno El compuesto de la fórmula (5) entonces es convertido en un compuesto de la fórmula I mediante la reacción con un compuesto de las fórmulas Z-Y-LG, en donde Z e Y son tal y como se definieron anteriormente y I_G es un grupo de partida, preferentemente un halógeno, y más preferentemente cloro (el grupo protector Boc es removido simultáneamente) La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente polar inerte, preferentemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 0 a 30°C, y preferentemente aproximadamente a la temperatura ambiente por un período de aproximadamente 8 a 24 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas El grupo protector BOC es removido también en esta secuencia de reacción Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula I en donde R3 es hidrógeno es aislado por medios convencionales, por ejemplo por cromatografía sobre gel de sílice Paso 6 - Preparación de la Fórmula I en donde R3 es diferente a Hidrógeno Un compuesto de la fórmula I en la cual R3 es hidrógeno puede ser convertido en un compuesto de la fórmula I en el cual R3 no es hidrógeno mediante la reacción con un compuesto de la fórmula R3-LG, en donde LG es un grupo de partida, preferentemente yodo o bromo La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base suave, por ejemplo, carbonato de potasio, en un solvente polar inerte, preferentemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 30 a 100°C, preferentemente de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente un período de 8 a 24 horas, preferentemente de aproximadamente 16 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula I en donde R3 es diferente a hidrógeno es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía sobre gel de sílice Alternativamente, el grupo protector bencilo de la fórmula (4) puede ser reemplazado por un grupo protector trimetilsilil-etoximetilo (en vez de un grupo BOC), la remoción subsecuente del mismo puede ser realizada bajo condiciones de reacción más suaves En general, el producto del Paso 4a es disuelto en un solvente inerte, preferentemente DMF anhidro (100ml_), y se hace reaccionar con cloruro de trimetilsilil-etoximetilo en la presencia de una base, preferentemente carbonato de potasio La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 a 90°C, preferentemente de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 a 6 días, y preferentemente aproximadamente 72 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el catalizador es removido por filtración, y el producto aislado por medios convencionales, preferentemente cromatografía instantánea Luego el producto se hace reaccionar con Z-Y-LG, en donde Z e Y son tal y como se definieron anteriormente y LG es un grupo de partida, tal y como se muestra en el paso 5 anterior El grupo protector trimetilsilil-etoximetilo es removido del compuesto intermediario resultante mediante el tratamiento por un ácido en un solvente prótico, preferentemente ácido clorhídrico en etanol, para producir un compuesto de la fórmula I Alternativamente, el grupo bencilo del material de partida de la fórmula (1) puede ser reemplazado por BOC antes del paso de la halogenación del paso 2 De esta manera, no existe la necesidad de cambiar el grupo protector de bencilo a BOC, tal y como señaló anteriormente en el paso 4 Un método alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde R3 es hidrógeno, Z es 1 ,2,4-oxadiazol opcionalmente substituido, y preferentemente Y es oxígeno, tal y como se muestra en el Esquema de Reacción II ESQU EMA DE REACCI ÓN I I Formula I en donde R3 es hidrógeno Y es oxigeno, y Z es l,2,4-oxadiazol opclonalmente substituido Paso 1 - Preparación de la Fórmu la (7) El compuesto de la fórmula (6) es preparado de una manera si milar a la que se muestra anteriormente para el compuesto (4 ) Es desprotegido mediante el tratamiento con h idrógeno en la presencia de un catalizador preferentemente Pd en carbono El compuesto hid roxi producido de esta manera se hace reaccionar con cloruro de ter-butildimetilsi li lo en la presencia de imidazol para producir el derivado ter-butildimetilsililoxi Este compuesto se hace reaccionar con hidruro de sodio, y los aniones producidos de esta manera se hacen reaccionar con cloruro de benciloximetilo para producir un compuesto que está protegido en la posición N-7 por benciloximetilo El grupo protector ter-bu ti I d i metí Is 111 lo entonces es removido por medios usuales, por ejemplo, con el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamomo, y el compuesto hidroxi resultante se hace reaccionar con yodoacetonitrilo, o cloroacetonitrilo, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo, t-butóxido de potasio La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, preferentemente tetrahidrofurano a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 6 a 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (7) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante la remoción del solvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía del residuo sobre gel de sílice Paso 2 - Preparación de la Fórmula 8 El compuesto de la fórmula (7) se hace reaccionar entonces con clorhidrato de hidroxilamina En general el compuesto de la fórmula (7) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo etanol, y se le agrega clorhidrato de hidroxilamina, junto con una cantidad equivalente de una base fuerte, por ejemplo etóxido de sodio La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a 30°C, por ejemplo aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (8) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante la remoción de solvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía del residuo sobre gel de sílice Paso 3 - Preparación de la Fórmula I El compuesto de la fórmula (8) se cicla entonces a 1,2,4-oxadiazol opcionalmente substituido de la fórmula I mediante la reacción con un cloruro de ácido apropiadamente substituido de la fórmula RC(0)C1, en el cual R representa una substitución opcional que conduce a una substitución-5 en el anillo de oxadiazol En general, el compuesto de la fórmula (8) es disuelto en un solvente inerte, por ejemplo dioxano, y se le agregan carbonato de potasio y el cloruro ácido La mezcla se permite que reaccione durante 10 minutos a una temperatura de aproximadamente 0 a 30°C, preferentemente aproximada a la temperatura ambiente Cuando la reacción está substancialmente completa, el intermediario es aislado convencionalmente, y disuelto en un solvente inerte de alta ebullición, por ejemplo, xileno La mezcla se hace reaccionar por un período de aproximadamente 6 a 24 horas, a una temperatura de aproximadamente 100 a 160°C, y preferentemente de aproximadamente 145°C El producto de la fórmula I es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante la remoción del solvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía del residuo sobre gel de sílice Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 y R2 no son el mismo, se muestra en el Esquema de Reacción III ESQUEMA DE REACCIÓN III en donde R1 y R2 son tal y como se definieron anteriormente, Bz es bencilo, y Hal es cloro, bromo, o yodo En general, el procedimiento se lleva a cabo tal y como se describió en Synthetic Communications, 20(16), páginas 2459 a 2467 (1990) El esquema de reacción aprovecha el hecho de que se sabe bien que las xantmas reaccionan con agentes de alquilación del orden de N3 > N7 >N1 Con N7 protegido, como es en el compuesto de la fórmula (1), la reacción con un compuesto de la fórmula R2LG, en donde LG es un grupo de partida, preferentemente cloro, bromo o yodo con un exceso ligero de R2LG de la misma de manera que se mostró anteriormente para la preparación de un compuesto de la fórmula (2), produce el compuesto de la fórmula (9) La reacción adicional (9) con un compuesto de la fórmula R1LG produce el compuesto de la fórmula (10) en el cual R y R2 son diferentes Un método para la preparación de compuestos de la fórmula (2) en el cual R2 es hidrógeno o alquilo y R es arilo o heteroarilo se muestra en el Esquema de Reacción IV ESQUEMA DE REACCIÓN IV (2) Los compuestos de la fórmula (2) en los cuales R1 es arilo o heteroarilo pueden ser preparados tal y como se describió en Synthesis, 1995, páginas 855 a 858 En general, un compuesto de la fórmula (11), preparado por medios bien conocidos en la técnica, se hace reaccionar con un isocianato apropiadamente substituido de la fórmula R1NCO para producir un compuesto de la fórmula (12), el cual es ciclado bajo condiciones básicas por ejemplo, el tratamiento con etóxido de sodio, para producir un compuesto de la fórmula (2) en el cual R1 es anlo o heteroarilo y R2 es hidrógeno Este método también se puede utilizar para producir compuestos en los cuales R1 es alquilo, etc El compuesto de la fórmula (2) en el cual R2 es hidrógeno puede hacerse reaccionar entonces adicionalmente con un haluro alquilo de la fórmula R2hal de la misma manera que se mostró en el Esquema de Reacción I para producir un compuesto de la fórmula (2) en el cual R1 es anlo o heteroarilo y R2 es alquilo Los compuestos de la fórmula (2) en los cuales R y R2 son ambos anlo o heteroarilo son preparados, tal y como se muestra en Chem Ber , GE, 111, 1978, páginas 982 a 995 Un método para la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales R3 no es hidrógeno se muestra en el Esquema de Reacción V ESQUEMA DE REACCIÓN V Preparación de la Fórmula (13) El grupo protector bencilo del compuesto de la fórmula (2) es removido mediante hidrogenación tal y como se describió en el Esquema de Reacción I, paso 4 Entonces se hace reaccionar el compuesto resultante con un compuesto de la fórmula R3LG, en donde LG es un grupo de partida, preferentemente cloro, bromo o yodo, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio La reacción se lleva a cabo en un solvente polar por ejemplo DMF, inicialmente a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente, seguida por la reacción a una temperatura de aproximadamente 30 a 100°C, por ejemplo, de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 6 a 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (13) es aislado por medios convencionales, por ejemplo, mediante la remoción del solvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía del residuo sobre gel de sílice La reacción se describe con mayor detalle en J Med Chem , 1999, 42, páginas 2527 a 2534 Un método alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula I, se muestran en el Esquema de Reacción VI El acoplamiento del derivado 8-cloro de la fórmula (14) con un compuesto de la fórmula (HO)2B-X-Y-Z es un método conveniente para producir compuestos de la fórmula I sin un heteroátomo en la cadena ESQUEMA DE REACCIÓN VI PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA II La preparación de un compuesto de la fórmula II se lleva a cabo de la misma manera mostrada anteriormente en los Esquemas de Reacción I, II y III, iniciando con un compuesto de la fórmula (18), cuya preparación se muestra en el Esquema de Reacción VII ESQUEMA DE REACCIÓN VII (18) Las secuencias de reacción similares se describen en la Patente Norteamericana No 5,631,260, cuya descripción completa esta incorporada al presente documento como referencia Deberá observarse que si RC02H (ó RCOC1) es utilizado en lugar de ácido fórmico, se tendrá como resultado un compuesto de la fórmula (18) que es substituido en la posición 8 por R Por lo tanto, si RC02H es equivalente a ZYXC02 (un compuesto de la fórmula (22)), se llevará a cabo una síntesis alternativa de un compuesto de la fórmula II, tal y como se muestra en el esquema de reacción VIII ESQUEMA DE REACCIÓN VIII Deberá observarse que si R3 es hidrógeno, se produce un compuesto de la fórmula I ó II El compuesto de la fórmula (19) se consigue comercialmente, o es preparado por medios muy conocidos en la técnica Este compuesto es convertido en un compuesto de la fórmula II (o un compuesto de la fórmula I cuando R3 es hidrógeno) tal y como se describió en la Patente Norteamericana No 5,446,046, cuya descripción completa esta incorporada al presente documento como referencia Se puede llevar a cabo una reacción similar iniciando con un derivado nitroso ammo de la fórmula (23) (23) La reducción del compuesto de la fórmula (23) con hidrógeno/catalizador de óxido de platino produce el compuesto di amino correspondiente de la fórmula (21), en la cual R3 es hidrógeno Alternativamente, el compuesto de la fórmula (23) puede ser substituido primero por R3, tal y como se describió en el esquema de reacción VII anterior, para producir el compuesto di ammo correspondiente de la fórmula (21) en donde R3 es diferente a hidrógeno Alternativamente, se puede convertir un compuesto de la fórmula (23) a un compuesto de la fórmula I, en el cual R2 es hidrógeno y R1 es diferente a hidrógeno, tal y como se muestra en el esquema de reacción IX ESQUEMA DE REACCIÓN IX (24) (25) Paso 1 - Preparación de la fórmula (23) El compuesto 6-aminouracil que se consigue comercialmente es sililado primero, por ejemplo, mediante la reacción con hexametildisilazano, como solvente en la presencia de un catalizador, por ejemplo, sulfato de amonio La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada a la de reflujo, durante aproximadamente de 1 a 10 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto sililado producido de este modo es aislado convencionalmente, y luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R HAL, en donde R1 es tal y como se definió anteriormente, preferentemente en la ausencia de un solvente La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada a la de reflujo, durante un período de aproximadamente 12 horas a 7 dias Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (23) es aislado por medios convencionales Paso 2 - Preparación de la Fórmula (24) El compuesto de la fórmula (23) es disuelto entonces en un ácido acuoso, por ejemplo, ácido acético acuoso, y se hace reaccionar con nitrito de sodio La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20° C a 50° C, preferentemente de aproximadamente 30° C, por un período de aproximadamente 30 minutos Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (24) es aislado por medios convencionales, por ejemplo mediante filtración Paso 3 - Preparación de la Fórmula (25) El compuesto de la fórmula (24) es reducido a un derivado di ammo En general, el compuesto de la fórmula (24) es disuelto en amoníaco acuoso, y luego se le agrega un agente de reducción, por ejemplo, hidrosulfito de sodio La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 70° C Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (25) es aislado convencionalmente, por ejemplo, mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada Paso 4 - Preparación de la Fórmula (I) El compuesto de la fórmula (25) entonces se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H en la presencia de una carbodnmida, por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodnmida La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20° C a 30° C, durante un período de aproximadamente 12 a 48 horas El producto es aislado convencionalmente, por ejemplo, mediante filtración y se hace reaccionar con un exceso de hexametildisilazano en la presencia de sulfato de amonio, por aproximadamente 2 días a temperatura de reflujo Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (I) es aislado convencionalmente, por ejemplo, mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada Un ejemplo especifico de la preparación mostrada en el Esquema de Reacción IX, en donde X es 1 ,4-pirazolona opcionalmente substituido, se muestra en el Esquema de Reacción X ESQUEMA DE REACCIÓN X en donde SEM es 2,2-(tnmetilsilil) etoximetil, y halo es cloro, bromo o yodo Esta reacción se define con mayor detalle en los ejemplos siguientes Un ejemplo de una síntesis de un compuesto de la fórmula (22), se muestra en el Esquema de Reacción (XI) ESQUEMA DE REACCIÓN XI (22) La reacción se lleva a cabo tal y como se muestra en el ejemplo 9 El producto de pirazol de la fórmula (22) se hace reaccionar entonces con un compuesto de la fórmula (21) ó (25) tal y como se describió anteriormente, y en el ejemplo 9, para producir un compuesto de la fórmula II (y la fórmula I si R3 es hidrógeno) Formula I o II La preparación del compuesto de la fórmula I en el cual R es hidrógeno y R2 es diferente a hidrógeno de un compuesto de la fórmula (23) se muestra en el Esquema de Reacción XII ESQUEMA DE REACCIÓN XII (30) (31) (23) (23) (21) Formula lII Paso 1 - Preparación de la Fórmula (31) El compuesto de la fórmula (30) puede ser conseguido en el mercado o por medios bien conocidos en la técnica Este compuesto se hace reaccionar con cianoacetato de etilo en un solvente prótico, por ejemplo etanol, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo etóxido de sodio La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada a la de reflujo por un período de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (31) producido de este modo, es aislado convencionalmente Paso 2 - Preparación de la Fórmula (23) El compuesto de la fórmula (31) es mezclado entonces con nitrito de sodio en un solvente acuoso, por ejemplo dimetilformamida y agua, y se hace reaccionar con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico, para producir el compuesto nitroso de la fórmula (23) La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50° C hasta aproximadamente 100° C, durante aproximadamente 1 hora Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (23) es aislado por medios convencionales Paso 3 - Preparación de la Fórmula (21) El compuesto de la fórmula (23) se reduce entonces a un derivado diamino En general, el compuesto de la fórmula (23) es disuelto en amoníaco acuoso, y luego se le agrega un agente de reducción, por ejemplo, hidrosulfito de sodio La reacción es conducida a una temperatura de aproximadamente 70° C Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (21) es aislado convencionalmente, por ejemplo, mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada Paso 4 - Preparación de la Fórmula (I) El compuesto de la fórmula (21) se hace reaccionar entonces con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-C02H de la misma manera que se describió para el Esquema de Reacción IX, paso 4, para producir un compuesto de la fórmula I El compuesto de la fórmula (31) puede ser utilizado en una síntesis alternativa para reparar un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es hidrógeno y R2 es diferente a hidrógeno, o ambos R y Rz son diferentes a hidrógeno y son el mismo o diferente, tal y como se muestra en el Esquema de Reacción XIII ESQUEMA DE REACCIÓN XIII Pasos 1 y 2 El compuesto de la fórmula (31), preparado tal y como se mostró anteriormente, se hace reaccionar con el dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida en un solvente polar, por ejemplo N,N- dimetilformamida La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40° C durante aproximadamente 1 hora Cuando la reacción está substancialmente completa, el compuesto de la fórmula (32) producido de este modo, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R1Hal, en donde Hal es cloro, bromo o yodo, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80° C durante un período de aproximadamente 4 a 24 horas Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (33) es aislado convencionalmente, por ejemplo, mediante evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo es utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional Paso 2 El compuesto de la fórmula (33) se hace reaccionar con amoníaco acuoso en un solvente polar, por ejemplo, es suspendido en metanol La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente durante un período de aproximadamente uno a tres días Cuando la reacción está substancialmente completa, el producto de la fórmula (33) es aislado convencionalmente, por ejemplo, mediante evaporación de los solventes bajo presión reducida, y la trituración del residuo con agua El compuesto de la fórmula (34) entonces es convertido a un compuesto de la fórmula (I) de la misma manera que se mostró anteriormente para la preparación del compuesto de la fórmula (23) en el Esquema de Reacción IX PROCESOS PREFERIDOS Y ÚLTIMOS PASOS Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo a los siguientes últimos pasos 1 Poner en contacto un compuesto de la fórmula en el cual R1, R2, y X son tal y como se describieron en el sumario de la invención, L es -O-, -S-, ó -NH-, y Boc es t-butiloxicarbonilo con un compuesto de la fórmula Z-Y-LG, en el cual Z e Y son tal y como se describieron en el sumario de la invención, y LG es un grupo de partida 2 Poner en contacto un compuesto de la fórmula Formula I en donde R3es hidrogeno en el cual R1, R2, y X, Y y Z son tal y como se describieron en el Sumario de la Invención con un compuesto de la fórmula R3-LG, en donde R3 es tal y como se describió en el Sumario de la Invención, y LG es un grupo de partida 3 Poner en contacto un compuesto de la fórmula en el cual R , R2, y X son tal y como se describieron en el Sumario de la Invención con un cloruro ácido de la fórmula RC(0)-CI, en la cual R representa una substitución opcional que conduce a una substitución -5 del anillo de oxadiazol, para producir un compuesto de la Fórmula I en el cual Y es oxigeno, y Z es 1, 2, 4-oxadiazol substituido opcionalmente 4 Poner en contacto un compuesto de la fórmula en el cual R1, R2, y R3 son tal y como se definieron en el Sumario de la Invención con un compuesto de la fórmula (HO)2B-X-Y-Z, en el cual X, Y y Z son tal y como se definieron en el Sumario de la Invención 5 Poner en contacto un compuesto de la fórmula 17) en el cual R1, R2, y R3 son tal y como se definieron en el Sumario de la Invención con compuesto de la fórmula ZYXC02H (un compuesto de la fórmula (22)), en el cual X, Y y Z son tal y como se definieron en el Sumario de la Invención Utilidad. Prueba v Administración Utilidad General Los compuestos de las formulas I y II son efectivos en el tratamiento de padecimientos que responden a la administración de los antagonistas del receptor A2B de adenosina Dichos padecimientos incluyen, pero no están limitados a, por lo menos uno de diarrea, ateroesclorosis, restenosis, retinopatía diabética, cáncer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión traumática del cerebro y reacciones de hipersensibilidad del Tipo I, incluyendo asma, eczema atópico, y fiebre del heno Prueba La prueba de actividad se lleva a cabo tal y como se describió en las Patentes y Solicitudes de Patentes a las que se hizo referencia anteriormente, y a los ejemplos siguientes, y mediante métodos que podrán apreciar aquellos expertos en la técnica Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I generalmente son administrados en las forma de composiciones farmacéuticas Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, vehículos, incluyendo diluyentes y rellenadores sólidos inertes, diluyentes, incluyendo solución estéril acuosa y varios solventes orgánicos, aumentadores de permeación, solubihzadores y adyuvantes Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos Dichas combinaciones son preparadas de una manera bien conocida en el arte farmacéutico (ver, por ejemplo "Ciencias Farmacéuticas de Remington" (Remington's Pharmaceutical Sciences) Mace Pubhshmg Co , Filadelfia, PA 17a Edición (1985) y "Farmacéutica Moderna" (Modern Pharmaceutics), Marcel Dekker, Inc 3a Edición (G S Banker & C T Rhodes, Eds ) Administración Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados, ya sean solos o en dosis simples o múltiples mediante cualquiera de los medios de administración aceptados de los agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, tal y como se describe en aquellas Patentes y Solicitudes de las Patentes incorporadas como referencia, incluyendo la administración rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por medio de inyección intra-artenal, intravenosa, intra-peritoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, por ruta oral, tópica, como un inhalante, o por medio de un aparato impregnado o recubierto, tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria Un modo para la administración es parenteral, particularmente mediante inyección Las formas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden ser incorporadas para la administración por medio de inyecciones incluyen suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuate, así como elíxireses, manitol, dextrosa, o una solución salina estéril acuosa, y vehículos farmacéuticos similares Las soluciones acuosas en solución salina también son utilizadas de manera conveniente para las inyecciones, pero menos preferidas en el contexto de la presente invención También pueden ser empleados derivados de etanol, glicerol, propilénglicol, polietilénglicol líquido y similares (y mezclas de los mismos adecuadas) ciclodextrina y aceites vegetales La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión o mediante el uso de tensioactivos La prevención de la acción de los microorganismos se puede llevar a cabo de manera aproximada por diferentes agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares Las soluciones estériles inyectables son preparadas incorporando el compuesto de la fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con vanos otros ingredientes, tal y como los que se enumeraron anteriormente, según sean requeridos, seguidos por la esterilización filtrada Generalmente, se preparan dispersiones incorporando los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril, el cual contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente En el caso de los polvos estériles para la preparación de las soluciones estériles inyectables, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío, y técnicas de secado por congelación, las cuales producen un polvo del ingrediente activo más cualesquiera ingredientes adicionales deseados de una solución filtrada estéril con anterioridad de los mismos La administración oral es otra ruta de administración de los compuestos de la fórmula I La administración puede ser por medio de cápsulas, o tabletas con recubrimiento entérico o similares A la hora de elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de la fórmula I, el ingrediente activo generalmente es diluido por un excipiente y/o encerrado dentro de dicho excipiente que puede estar en la fórmula de una cápsula, pildora, papel u otro contenedor Cuando el excipiente sirve como diluyente, en caso de que sea un sólido, o un material semi-sóhdo o líquido (como los anteriores), el cual actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo De este modo, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, pildoras, polvos, obleas, pastillas, comprimidos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones estériles inyectables, y polvos empacados estériles Algunos ejemplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristahna, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes de lubricación, tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, aceites de humedecimiento, agentes de emulsificación y suspensión, agentes conservadores, tales como metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes y agentes sabonzantes Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en la técnica Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para la administración oral, incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímero, o formulaciones de matriz de polímero-fármaco Los ejemplos de los sistemas de liberación controlada se proporcionan en las Patentes Norteamericanas Nos 3,845,770, 4,326,525, 4,902,514 y 5,616,345 Otra formulación para utilizarla en los métodos de la presente invención, emplea aparatos de administración transdérmica ("parches") Dichos parches transdérmicos pueden ser utilizados para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas La construcción y uso de los parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos, son bien conocidos en la técnica Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139 Dichos parches pueden ser construidos para una administración continua, pulsátil o a petición de los agentes farmacéuticos Las composiciones son formuladas preferentemente en una forma de dosis unitaria El término "forma de dosis unitaria" se refiere a dosis separadas físicamente adecuadas como dosis unitarias para sujetos animales y otros animales, conteniendo cada unidad una cantidad previamente determinada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolleta) Los compuestos de la fórmula I son efectivos en un amplio rango de dosificación, y generalmente son administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva Preferentemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 mg a 2 g de un compuesto de la fórmula I, más preferentemente de 10 mg a 700 mg, y para la administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg del compuesto de la fórmula I, más preferentemente de aproximadamente 50 a 200 mg Sin embargo, deberá quedar entendido que la cantidad del compuesto de la fórmula I realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que va a ser tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso, la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares Para preparar composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de una preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención Cuando nos referimos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado de manera uniforme en toda la composición, de modo que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de unidad de dosificación efectivas de manera igual, tales como tabletas, pildoras y cápsulas Las tabletas y pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o compuestas de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que tiene la ventaja de una acción prolongada, y para proteger el estómago de las condiciones ácidas Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior, y un componente de dosificación exterior, siendo éste último en la forma de una envoltura sobre el anterior Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y para permitir que el componente interior pase intacto dentro del duodeno y para que sea demorada su liberación Una variedad de materiales pueden ser utilizados para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos pohméncos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales, tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal y como se describieron anteriormente De preferencia las composiciones son administradas por ruta oral o respiratoria nasal para efectos locales o sistémicos Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables, de preferencia pueden ser nebulizados utilizando gases inertes Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del aparato nebulizador, o el aparato nebuhzador puede ser adjuntado a una tienda de máscara facial, o a una máquina de respirador de presión positiva intermitente Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden ser administradas, de preferencia oralmente o nasalmente, desde los aparatos que administran la formulación de una manera apropiada Descripción Detallada de la Invención Los siguientes ejemplos están incluidos para demostrar las modalidades preferidas de la presente invención Aquellos expertos en la técnica apreciarán que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la práctica de la invención, y por lo tanto, pueden ser consideradas como que constituyen las modalidades preferidas para su práctica Sin embargo, a la luz de la presente descripción, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se le pueden hacer muchos cambios a las modalidades específicas, las cuales están descritas y todavía obtener un resultado igual o similar, sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (2) Preparación de un Compuesto de la Fórmula (2) en donde R1 y R2 ambos son n-propilo A una solución de 7-bencilo-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (64g, 264 mmoles), el compuesto de la fórmula (1), en N,N-dimetilformamida (200ml) a temperatura ambiente se le agregó hidruro de sodio (26g, 66 mmoles) La mezcla fue agitada durante 20 minutos, y luego se le agregó yodopropano (65ml, 66mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas Luego la mezcla fue calentada a una temperatura de 70°C y agitada durante la noche El solvente fue removido bajo presión reducida, disuelto en diclorometano y pasado a través de un tapón de gel de sílice, y lavado con 1 1 hexano/ acetato de etilo El solvente fue removido bajo presión reducida, produciendo 7-bencil-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona cruda (85g, rendimiento 98%), el cual fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional B Preparación de un Compuesto de la Fórmula (2) en el que varían R1 y R2 De un modo similar, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero reemplazando el yodopropano por otro haluros, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (3) 7-bencil-1,3-dimetil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-1,3-dietil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 7-bencil-1 , 3-di-n-butil- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-1,3-dnsobutil-1l3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1,3,7-tribencil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 7-bencil-1 , 3-d i(f eni letil )- 1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 7-bencil-1 ,3-d iciclobutil- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-1 , 3-d i(pind-4-il metí l)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 7-bencil-1 ,3-di(4-metoxibencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-1 ,3-di(trifluorometilbencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 7-bencil-1 ,3-di(3-fluorobencil)-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona EJEMPLO 2 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3) en donde R1 y R2 ambos son n-Propilo La 7-bencil-1 , 3-d i propi I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, un compuesto de la fórmula (2), (2 Og, 6 1 mmoles) y N-clorosuccinimida (1 Og, 74mmoles) fueron combinados en 100mL de tetrahidrofurano y agitados a temperatura ambiente durante 4 horas El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo La solución fue lavada con agua, luego salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio El solvente fue removido bajo presión reducida, para producir un compuesto de la fórmula (3) en donde R y R2 ambos son n-propilo, 7-bencil-8-cloro-1 , 3-d i p ropi I- 1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, el cual fue recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano (1 50) B Preparación de un Compuesto de la Fórmula (31. variando R v Ri De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 2A anterior, pero reemplazando el 7-bencil-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (2), se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (3) 7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1,3-dietil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3,7-trihidropunna-216-diona, 7-bencil-8-cloro-1,3-di-n-butil-1,3,7-trihidropunna-2l6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-dnsobutil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-cloro-1,3,7-tribencil-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 , 3-d ? (f e n 11 et 11 )- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-diciclobutil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-di(pind-4-ilmetil)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-di(4-metoxibencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-cloro-1 ,3-di(4-trifluorometilbencil)-1 ,3,7-tri idropunna-2,6-diona, y 7-bencil-8-cloro-1 ,3-di(3-fluorobencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona C Preparación de un Compuesto de la Fórmula (3), con variación de R1 v R2 De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 2A anterior, pero reemplazando el 7-bencil-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (2), se prepararon cualesquiera compuestos de la fórmula (3) EJEMPLO 3 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4) en donde R y R2 ambos son n-propilo, X es fenilo, v L es -O- Se disolvió 7-bencil-8-cloro-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, un compuesto de la fórmula (3), en donde R1 y R2 ambos son n-propilo (5 Og, 14mmoles), y ácido 4-hidroxifenilo-borónico (2 Og, 14mmoles), en 100ml de una mezcla de tolueno/etanol (4 1 ) y fue agitado a reflujo durante 16 horas El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue cromatografiado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo hexano (1 4) para producir un compuesto de la fórmula (4) en donde R1 y R2 son ambos n-propilo, X es fenilo, y L es -O- (7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona), en la forma de un sólido amarillo pálido B Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4). variando R1, R2, X v L De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 3A anterior, y reemplazando el 7-bencil-8-cloro-1 , 3 -d i propi I- 1 ,3,7- tnhidropurina-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (3), se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (4) 7-bencil-8-(4-hidroxifeml)-1 ,3-di metí 1-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dietil-1 , 3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-1 ,3-di-n-butil-1,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 7- bencil-8-(3-hidroxipirid-2-il)-1 , 3-d usubutil - ,3,7-tnhidropurma-2,6-diona, 8- (2-fluoro-3-hidroxifenil)-1 ,3-7-tnbencil-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(2-triflu roben cil-4- idroxif en il)-1 , 3-d i (fen i leti I )- 1,3,7-tn idropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(5-hidroxibenzotiazol-2-il)-1 ,3-dicilclobutil-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 7-bencil-8-(4-hidroxifeml)-1 , 3-d i(pmd-4-il metí l)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di (fura ?-3-il metí l)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(metoxibencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(4-trifluorometilbencil)-1 ,3,7- trihidropurina-2,6-diona, y 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-di(fluorobencil)-1,3,7-trihidropurma-2,6-diona C Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4), variando R1. R2 X y L De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 3A anterior, pero reemplazando el 7-bencil-8-cloro-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (3), se prepararon cualesquiera compuestos de la fórmula (4) EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5) en donde R v R2 ambos son n-propilo, X es fenilo. y L es -O- El compuesto de la fórmula (4) en donde R y R2 ambos son n-propilo, X es fenilo y L es -0-(7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona) (613mg) fue disuelto en metanol (50ml) y se le agrego una cantidad catalítica de hidróxido de paladio, y la mezcla fue agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente durantes toda la noche La mezcla fue filtrada, lavada, lavando el catalizador con metanol, y el solvente fue evaporado a partir del filtrado bajo presión reducida para producir 8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina Este producto fue disuelto en metanol y se le agregaron di-ter-butildicarbonato (07g,32mmoles) y N,N-di-isopropiletilamina (1 mi), y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo cromatografiado sobre una columna de gel de sílice para producir un compuesto de la fórmula (5) 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 , 3-di propi I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona B Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5), variando R1. R2 X v L De un modo similar, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, y reemplazando el 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (4), se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (5) 7-butoxicarboml-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dimetil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 , 3-d leti I - 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-1 ,3-di-n-butil-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(3-hidroxipind-2-il)-1,3-dnsobutil-1,3,7- trihidropurina-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1 ,3-dibencil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(2-tnfluorometil-4-hidroxifenil)-1 ,3-di(feniletil)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 7-butoxicarboml-8-(5-hidroxibenzotiazol-2-il)-1 ,3-diciclobutil-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(pirid-4-ilmetil)-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 , 3-d i (fura ?-3-ilm etil)- 1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(4-metoxibencil)-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(tnfluorometilbencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 7-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-di(fluorobencil)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona C Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5), variando R1. R3 v X De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 4A anterior, pero reemplazando el 7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (3), se prepararon cualesquiera compuestos de la fórmula (5) EJEMPLO 5 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 ambos son n-propilo, X es fenilo, Y es -O-CH?, v Z es 5-(4-metoxifemP-í 1 ,2.41oxadiazol-3-ilo Una mezcla de 7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, un compuesto de la fórmula (5) (50mg, 0117mmoles), 3-clorometil-5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (26mg, 0 117mmoles), e hidruro de sodio (10mg, 0234mmoles) en N N-dimeltilformamida, fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo purificado por cromatografía de capa delgada preparatoria, para producir 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 , 3-d i propi I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, B Preparación de un Compuesto de la Fórmula I. en donde R1. R2 son n-propilo, variando X, Y v Z De un modo similar y siguiendo el procedimiento del ejemplo 5A anterior, y reemplazando opcionalmente el 7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (5), y reemplazando opcionalmente el 3-clorometil-5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros compuestos de la fórmula Cl-Y-Z, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 8-{4-[5-(2-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-tn idropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(3-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-l ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-113,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-(trifluorometil)fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropurma-2,6-diona y 8-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona C Preparación del Compuesto de la Fórmula I. variando R , R2, X, Y, Y Z De un modo similar y siguiendo el procedimiento del ejemplo 5A anterior, pero reemplazando opcionalmente el 7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (5), y reemplazando opcionalmente el 3-clorometil-5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros compuestos de la fórmula YZ, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 8-{4-[5-(4-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-di metí 1-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3 dietil-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3 di(metoxietil)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3 di-n-butil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3 diisobutil-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dibencil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(2-trifluorometil4-hidroxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-di-feniletil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-trifluorometil-3-hidroxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-diclorobutil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-hidroxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3 di(pmd-4-ilmetil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-hidroxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3 di(furan-3-iletil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)imidazol-2-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-1 ,3,5-triazin-2-ilmetoxi]fenil}-1 ,3- dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilmeto i]fenil}-1 ,3-di ropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iltoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilpropoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 8-{5-[5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iletoxi]pindin-2-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona D Preparación de un Compuesto de la Fórmula I. variando R1. R2, X. Y. v Z De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 5A anterior, pero reemplazando opcionalmente el 7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-tnhidropurma- 2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (5), y reemplazando opcionalmente el 3-clorometil-5-(4-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros compuestos de la fórmula YZ, se pueden preparar cualesquiera compuestos de la fórmula I EJEMPLO 6 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (7) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (7) en donde R1 y R2 son n-propilo, X es 1.4-fenileno a) Una solución de 7-bencil-8-(4-benciloxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona (4 39g, 8 17mmoles) (preparada de una manera análoga a la preparación del compuesto de la fórmula (5)), en metanol-cloruro de metileno (1 1) (100ml) fue agitada bajo hidrógeno con una cantidad catalítica del 10% de Pd(OH)2/C a temperatura ambiente durante la noche El catalizador fue filtrado y lavado con diclometano/metanol, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para producir un sólido, el cual fue lavado con cloruro de metileno para producir un producto puro 8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona b) Una mezcla de 8-(4-hidroxifeml)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona(2 2g, 6 7mmoles), cloruro de ter-butildimetilsihlo (2 Og, 13 4mmoles) e imidazol (0 91g, 13 4mmoles) en tetrahidrofurano (50ml) fue agitado durante la noche a temperatura ambiente, y luego sometido a reflujo durante 10 horas El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en diclorometano y pasado a través de un tapón de gel de sílice, el cual fue entonces lavado con acetato de etilo El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir 8-[(4-ter-butildimetilsililoxi)fenil]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona c) A una solución de 8-[(4-ter-butildimetilsihloxi)fenil]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona (137g, 31mmoles) en tetrahidrofurano (200ml) se le agregó hidruro de sodio (1 6g, 40mmoles), y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente Luego se le agregó cloruro de benciloximetilo (49g, 31mmoles), y la mezcla fue agitada durante una hora a temperatura ambiente El solvente fue removido entonces bajo presión reducida, y el residuo disuelto en cloruro de metileno Esta solución fue lavada con salmuera, y el solvente fue removido bajo presión reducida El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice eluyéndolo con acetato de etilo para producir 7-benciloximetil-8-[(4-ter-butildimetilsililoxi)fenil]-1 , 3-d ipropil- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona en la forma de un liquido d) A una solución de 7-benciloximetil-8-[(4-ter-butildimetilsihloxi)fenil]-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (105g, 187mmoles) en tetrahidrofurano (200ml) se le agregó floruro de tetra (ter-butil)amonio (3g) y la mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente El producto fue pasado a través de un tapón de gel de sílice, el cual fue lavado con acetato de etilo El filtrado fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue lavado con diclorometano para producir 7-benciloximetil-8-(4-hidroxi-fenil)-1 , 3-dipropi I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona en la forma de un sólido blanco e) A una solución de 7-benciloximetil-8-(4-hidroxi-fenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropunna-216-diona (1g, 2 2mmoles), en tetrahidrofurano (20ml) se le agregó t-butóxido de potasio (028g, 2 4mmoles) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente Luego se le agregó yodoacetonitrilo (0 38g, 223mmoles), y la mezcla fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo y pasado a través de un tapón de gel de sílice, para producir 7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, un compuesto de la fórmula (7) B Preparación de un Compuesto de la Fórmula (7). variando R1 y Ei De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 6A anterior, pero reemplazando 7-bencil-8-(4-benciloxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona por otros compuesto similares, se preparan otros compuesto de la fórmula (7) EJEMPLO 7 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (8) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (8) en donde R y R2 son n-propilo y X es 1,4-fenileno Una solución de 7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona (1 15g, 236mmoles) en etanol (50ml) fue agitada con etóxido de sodio (025g, 354mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0 15g, 354mmoles) a temperatura ambiente durante la noche El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano/metanol (50 1) y la solución fue pasada a través de un tapón de gel de sílice El filtrado fue evaporado bajo presión reducida para producir 8-[4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etoxi)fenil]-7-[(fenilmetoxi)metil]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidro urina-2,6-diona B Preparación del Compuesto de la Fórmula (8). variando R1 y R2 De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 7A anterior, pero reemplazando el 7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona por otros compuesto similares, se preparan otros compuesto de la fórmula (8) EJEMPLO 8 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son n-propilo. R3 es hidrógeno, X es 1 ,4-fenileno, Y es -Q(CH?)-, y Z es 5-(2-clorofenin-M ,2,4loxadiazol-3-ylo A una solución de 7-benciloximetil-8-(4- (amino(hidroxiimmo)metoxi)-fenil]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (50mg) en dioxano (3ml) se le agregó carbonato de potasio (05g), seguido por cloruro de 2-clorobenzoilo La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, y los sólidos fueron filtrados El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en xileno La solución fue calentada a una temperatura de 145° C durante la noche, y luego el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo cromatografiado sobre gel de sílice, eluyéndolo con acetato de etilo, para producir 8-{4[5-(2-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidropurina-2,6-diona B Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son n-propilo. variando X. Y y Z De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 8A anterior, pero reemplazando opcionalmente el 7-benciloximetil-8-(4-amino(hidroxiimino)metoxi)-fenil]-1 , 3-d ipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona por otros compuestos de la fórmula (8), y reemplazando opcionalmente por otros compuestos de la fórmula C(0)CI, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 8-{4[5-(3-metilfenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}feml)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4[5-(2-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{4[5-(2-metilfenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4[5-(2-metoxifenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-tri idropurina-2,6-diona, metil 4-(3-{[4-(2,6-dioxo-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-8-il)fenoxi]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato, 1 ,3-dipropil-8-[4-({5-[2-(tnfluorometoxi)feml](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)fenil]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-(4-{[5-(2-bromofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 8-(4-{[5-(2,4-dimetoxifenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}feml)- 1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona EJEMPLO 9 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R v R2 son n-propilo. X es 1 ,4-pirazoleno, R3 es hidrógeno, Y es propileno y Z es fenilo a) A una solución de carboxilato de etil-4-pirazol (357mmoles) en acetona (30ml) se le agregó carbonato de potasio (357mmoles) y 1 -bromo-3-fenilpropano (357mmoles) La suspensión fue sometida a reflujo durante la noche, después de lo cual el solvente fue removido bajo presión reducida El residuo fue dividido entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para producir un aceite, el cual fue purificado por TLC preparatoria, para producir etil 1-(3-fenilpropil)pi razo l-4-carboxi lato b) El éster fue disuelto entonces en metanol (30ml) y se le agregó hidróxido de potasio (1 5g) fue agregado La mezcla fue sometida a reflujo durante 5 horas bajo nitrógeno, y luego el solvente fue removido bajo presión reducida El residuo fue dividido entre cloruro de metileno y agua La capa acuosa fue separada y acidificada a un pH de 1 a 2 con ácido clorhídrico 6N, luego extractada con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y el solvente fue removido bajo presión reducida para producir ácido 1-( 3-fen 11 pro pil)pi razo l-4-carboxíl ico c) A una solución de ácido 1 -(3-fenilpropil)pirazol-4-carboxíhco (300mg, 1 30mmoles) en ?,?-dimetilformamida (7ml) se le agregó 1-[3-(dimetilammo)propil]-3-etilcarbodiimida en forma de clorhidrato (300mg) La suspensión fue agitada a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los sólidos y entonces se le agrego 5,6-diamino-1,3-dipropil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona (450mg), y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche Se le agregó hidróxido de sodio 2N (10ml), y la suspensión fue calentada a una temperatura de 120° C durante 2 horas La mezcla de reacción fue enfriada en agua helada y acidificada a un pH de 2 a 3 La mezcla fue dividida entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo y cualesquiera materiales sólidos fueron lavados con agua, y el solvente fue removido bajo presión reducida El residuo fue triturado con éter, para producir el producto puro 8-[1-(3-fenilpropil)pirazol-4-il)]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona B Preparación del Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son n-propilo. variando X. Y y Z De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del 9A anterior, pero reemplazando el 1 -bromo-3-femlpropano por bromuro de bencilo, se preparó el siguiente compuesto de la fórmula I 8-(1 - be ncilpi razo ?-4-? l)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona De modo similar, se prepararon el 8-{1 -[3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona y 8-[1 - (3-ciclohexilpropil)pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona EJEMPLO 10 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 v R2 son n-propilo. X es 1 ,4-pirazoleno, R3 es 2-hidroxietilo, Y es metileno v Z es fenilo A una solución de 8-(1 -bencilpirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (051mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2ml) se le agregó carbonato de potasio (5 Immoles) y 2-bromoetanol (5 Immoles) La suspensión fue calentada a una temperatura de 70° C durante la noche, el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo purificado por TLC preparatoria, produciendo 7-(2-hidroxietil)-8-(1 - bencilpirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona pura B Preparación del Compuesto de la Fórmula I en donde R1 v R2 son n-propilo, variando X, Y y Z De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del 10A anterior, pero reemplazando el 2-bromoetanol por otros compuestos de la fórmula R3LG, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 7-alil-8-(1-bencilpirazol-4-il)-1,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-(metiletil)-8-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-(2-metoxietil)-8-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 , 3-di propi I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 7-metil-8-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 , 3-d ipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, y 7-(prop-2-eml)-8-{4-[5-(2-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona EJEMPLO 11 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (22) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula HO-C(Q)-XYZ en donde X es fenilo. Y es -Q-CH -, y Z es 5-(2-metoxifenil)-M .2.41oxadiazol-3-ilo a) Una solución de metil 4-hidroxibenzoato(304g, 20mmoles) y 3-clorometil-5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (448g, 20mmoles) en acetona (200ml) fue sometida a reflujo durante la noche La mezcla fue filtrada, el solvente removido del filtrado, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo Se le agregó metanol a esta solución para precipitar el producto, metil 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoato b) Una solución de metil 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoato (5 Og) e hidróxido de potasio (10g) en metanol (200ml) fue sometida a reflujo durante 45 horas El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo diluido entre cloruro de metileno y agua La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 6N a un pH 3, y el precipitado fue extractado en acetato de etilo El solvente fue removido bajo presión reducida para producir ácido 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico B Preparación de un Compuesto de la Fórmula HQ-C(Q)-XYZ, variando X. Y v Z De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 11A anterior, pero reemplazando el 3-clorometil-5-(2-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol por otros 3-clorometil-5-[1 ,2,4]oxadiazoles substituidos, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula HO-C(0)-XYZI Ácido 4-{2-[5-(3-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico, Ácido 4-{2-[5-(3-ciclopentil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico, y Ácido 4-{2-[5-(3-ciclohexil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]nnetoxi}benzoico EJEMPLO 12 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son n-propilo, R3 es hidrógeno, X es 1 -4-fenileno, Y es -O-CH?-, y Z es 5-(2-metoxifenih-[1.2,41oxadiazol-3-ilo Una mezcla de ácido 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il]metoxi}benzoico (3 Og), 5,6-diamino-1 , 3-dipropil- 1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona (32g) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodnmida (3 Og) en N,N-dimetil-formamida (50ml) fue agitada durante la noche a temperatura ambiente El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo secado al vacío durante una hora A estos se le agregaron 150 mi de hidróxido de sodio 2N y la mezcla fue calentada a una temperatura de 120° C durante 2 horas La mezcla fue enfriada a 0o C, y acidificada con ácido clorhídrico 6N a un pH de 2 a 3 La mezcla fue dividida entre agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo separada junto con algún producto sólido Esta mezcla fue lavada con agua, el solvente fue removido de la capa orgánica a un volumen de aproximadamente 20 mi El sólido obtenido de esta manera fue filtrado, lavado con acetato de etilo y una vez con acetato de etilo/metanol (1 1) El sólido fue secado al vacío para producir 8-{4[5-(2-metoxifenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il]metoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, un compuesto de la fórmula I B Preparación del Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son n-propilo. variando X, Y y Z De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 12A anterior, pero reemplazando opcionalmente el ácido 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico por otros compuestos de la fórmula (22), y reemplazando opcionalmente la 5,6-diamino-1 , 3-d i propi I- 1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 8-{4[(3, 5-di metí li soxazol )-4-? I )metoxi]f eni I}- 1 ,3-di pro pi 1-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4[(2-fenoxietoxi)feml-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}- 1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(3-ciclohexil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1, 3,7 -trihidropurma-2,6-d lona, 8-{4-[5-(3-ciclopentil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{4-[3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{4-[3-(4-bifenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-l ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[3-(4-isopropilfenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi]fenil}-1,3-dipropil-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[3-(4-ter-butilfeml)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi]fenil}-1 , 3-di propi I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-yodopirazol-1-il)etoxi]-fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{4-[5-(4-clorofenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[3-(4-metilfenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 8-{4-[3-5-dimetil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona EJEMPLO 13 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son n-propilo, R3 es hidrógeno, X es 1 -4-fenileno, Y es -0-(CH?)-, y Z es 5-(2-metoxifenil)-í 1 ,2,41oxadiazol-3-ilo a) A una solución de 8-[4-(fenimetoxi)fenil]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (38g, 908mmoles) en dimetilformamida anhidra (100ml) se le agregó carbonato de potasio (627g, 454mmoles), seguido por cloruro de 2-(trimetilsilil) etoximetilo (321mL, 18mmoles), y la mezcla fue agitada a una temperatura de 70° C durante 72 horas El solvente fue removido bajo presión reducida, el residuo purificado por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con un 30% de EtOAc/Hexanos, para producir 37 gramos de 7-[(2-trimetilsihl)etoximetil]-8-[4-(fenilmetoxi) fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona b) Se disolvió 7-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-8-[4- (fenilmetoxi)fenil]-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (1 74g, 3 17mmoles) en metanol (100ml), y a esto se le agregó un catalizador Pearlmann (1 Og) La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo una presión positiva de hidrógeno durante 16 horas La suspensión fue filtrada a través de celita, lavada varias veces con 50 50 de cloruro de metileno metanol, y el filtrado fue evaporado para producir 7-[(2-tnmetilsilil)etoximetil]-8-[4-hidroxifenil]-1 , 3-di propi I- 1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona (1 2g) en la forma de un sólido blanco c) Se disolvió 7-[(2-tri metí Isili I )etoxi metí l]-8-[4-(feni lmetoxi)fenil]-1 , 3-di propi I- 1 ,317-trihidropurina-2,6-diona (50mg, O lmmoles) en acetona (2 5mL), a la cual se le agregó carbonato de potasio (0 5g), seguido por 5-clorometil 3-[(4-cloro)fenil] oxadiazol(25mg, 0 1 mmoles), y la mezcla fue agitada a una temperatura de 60° C durante 16 horas El solvente fue removido bajo presión reducida, y evaporado y el residuo fue sometido a cromatografía preparatoria de capa delgada, eluyendo con 30% de EtOAc/Hexanos, para producir 7-[(2-t nmeti Isili l)etoxi metí l]-8-(4-{[3-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi}fenil)-1 , 3-di pro ?? I- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6- diona (50mg) d) Se disolvió 7-[(2-trimetilsihl)etoximetil]-8-(4-{[3-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi}fenil)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona en etanol (2ml_), al cual se le agregó 1 M HCL (05ml_) La mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas El residuo blanco resultante fue recolectado mediante evaporación del solvente bajo presión reducida y se lavó el residuo con etanol (3 X 2mL), para producir 8-(4-{[3-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi}feml)-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona B Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R v R2 son n-Propilo. variando X. Y. v Z De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13A anterior, pero reemplazando el 5-clorometil 3-[(4-cloro)fenil] oxadiazol por compuestos similares, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 8-(4-{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil)-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 8-(4-{[3-(4-metilfenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi}fenil)-1,3- djpropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[2-(4-yodopirazolil)etoxi]fenil}-1 , 3-d ? p rop 11- 1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 8-{4-[2-(4-metilpirazolil)etoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-(1-{[5-(2-metoxifenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-(2,6-dioxo-1 , 3-dipropi l( 1 ,3,7-tnhidropurin-8-il))pirazolil]acetamida, 8-(1-{[3-(4-metilfenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-tnhidropurma-2,6-diona, 8-{1 -[2-(1 ,3-dioxoisoindolm-2-il)etil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 2-[4-(2,6-d ioxo-1 , 3-di propil ( 1 ,3,7-trihidropunna-8-il))pirazolil]-N-(2-clorofenil)acetamida, 2-[4-(2,6-dioxo-1 ,3-dipropil(1 ,3,7-tnhidropurma-8-il))pirazolil]-N-fenilacetamida, 1 ,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-tnhidro unna-2,6-diona, metil 4-(3-{[4-(2,6-dioxo-1 , 3-d ? p ropi I- 1 ,3,7-trihidropunn-8 il)fenoxi]metil}-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il) benzoato, 1 ,3-dipropil-8[4-({5-[2-(trifluorometoxi)fenil](1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}metoxi)fenil]-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-(4-{[5-(2-bromofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil)-1 ,3- dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-(4-{[5-(2,4-dimetoxifenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metoxi}fenil) 1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{4-[(5-metihsoxazol-3-il)metoxi]fenil}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{1-[(2-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 , 3-d ? prop 11 - 1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{1-[(3-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 , 3-d i prop 11- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipro il-8-(1 -{[2-(tnfluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{1-[(4-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 8-{1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-{1-[(2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 , 3-dt propi l- 1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{1-[(3-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-d ipropil- 1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{1 -[(3-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 , 3-d i pro p r I- 1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-(1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-{1-[(2-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-l ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1,3-dipropil-8-(1 -{[4-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-tn idropurina-2,6-diona, 8-{1-[(4-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1.S - 8-{l-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 8-{1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3-dipropil-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona EJEMPLO 14 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (23) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (23) en el cual R1 es n-Butilo Una mezcla de 6-aminouracil (5g, 10mmol), hexametildisilazano (40ml), y sulfato de amonio (260mg, 1 97mmol) fue sometida a reflujo durante 4 horas El exceso de HMDS fue removido bajo presión reducida para producir el derivado trimetilsililado del 6-aminouracilo El producto fue combinado con 1-yodobutano (10 mi) y calentado en un baño de aceite a una temperatura de 130°C durante 3 días La mezcla de reacción fue enfriada entonces a 0°C, y se le agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado El precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua, para producir 6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, un compuesto de la fórmula (23), el cual fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (23) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 14A anterior, pero reemplazando el 1-yodobutano por otros haluros de la fórmula R1Ha1, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (23) 6-amino-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-ciclopropil metí 1-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-amino-3-bencil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, y 6-amino-3-etinil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (23) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 14A anterior, pero reemplazando el 1-yodobutano por otros haluros de la fórmula R Ha1, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (23) 6-amino-3-metil-1,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-amino-3-isopropil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-n-pentil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-amino-3-propilpentil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-3-(2-feniletil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-3-(2-metoxietil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-3-(3-hidroxipropil)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-3-(4-fluorobutil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-3-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-etenil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-3-ciclopentil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-3-(3-hidroxiciclopentil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-ciclohexil-1,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-amino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-3-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-(pirid-3-il)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-3-(pirid-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 6-amino-3-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, D Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (23) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 14A anterior, pero reemplazando el 1-yodobutano por otros haluros de la fórmula R Ha1, se prepararon otros compuestos de la Fórmula (23) EJEMPLO 15 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (24) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (24) en la cual R1 es n-Butilo Se calentó una mezcla de 6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona (4 Og, 21 8mmol) y ácido acético acuoso (120ml) a una temperatura de 70°C hasta que se logró una solución completa y la solución fue enfriada a una temperatura de 30°C Se le agregó nitrito de sodio (3g) en porciones pequeñas mientras se agitaba, formando una precipitado color naranja La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, y el precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado bajo presión reducida para producir 5-nitroso-6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, el cual fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (24) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 15A anterior, pero reemplazando la 6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona por otros compuestos de la Fórmula (23), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (24) 5-nitroso-6-amino-3-etil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-n-propil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-ammo-3-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 5-nitroso-6-amino-3-etinil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (24) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 15A anterior, pero reemplazando la 6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros haluros de la Fórmula (23), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (24) 5-nitroso-6-amino-3-metil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-isopropil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-n-pentil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-ammo-3-propilpentil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-(2-feniletil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-ammo-3-(2-metoxietil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-mtroso-6-amino-3-(3-hidroxipropil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nit roso-6-amino-3-(4-fluo robu til)- 1,3-dihidro pin midina -2,4-diona, 5-mtroso-6-ammo-3-(2-etilcarboxietil)-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-etenil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-(3-hidroxiciclopentil)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-ammo-3-ciclohexil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-fenil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 5-nitroso-6-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, y 5-nitroso-6-amino-3-(piperidin-4-il)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, D Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (24) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 15A anterior, pero reemplazando la 6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona por otros haluros de la Fórmula (23), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (24) EJEMPLO 16 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (25) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (25) en la cual R es n-Butilo Se calentó una mezcla de 5-nitroso-6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona (21g, 10mmol) y amoniaco acuoso (50ml) a una temperatura de 70°C hasta que se logró una solución completa Entonces se le agregó hidrosulfito de sodio (7g) en porciones pequeñas hasta que la solución se volvió clara e incolora La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida hasta que aparecieron los cristales y luego fue enfriada a 0°C El precipitado fue filtrado, lavado con agua fría, y se obtuvo 5,6-diamino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona un compuesto de la Fórmula (25) el cual fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (25) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 16A anterior, pero reemplazando la 5-nitroso-6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona por otros compuestos de la Fórmula (24), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (25) 5,6-diammo-3-etil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-n-propil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diammo-3-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona 5,6-diamino-3-(2-metilpropil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona 5,6-diamino-3-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 5,6-diamino-3-etinil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (25) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 16A anterior, pero reemplazando la 5-nitroso-6-amino-3-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona por otros compuestos de la Fórmula (24), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (24) 5,6-diamino-3-metil-1 ,3-dihidropinmidma-2,4-diona, 5,6-diamino-3-isopropil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-n-pentil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-propilpentil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(2-feniletil)-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diammo-3-(2-metoxietil)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-etenil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirirnidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-ciclohexil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diammo-3-ciclopro ilmetil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirirnidina-2,4-diona, 5,6-diamino-3-(pirid-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 5,6-diammo-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4- diona, y 5,6-diamino-3-(pipendin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, D Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (25) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 16A anterior, pero reemplazando la 5-nitroso-6-amino-3-butil-1 ,3- dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la Fórmula (24), se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (24) EJEMPLO 17 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 es n-Butilo, R2 es Hidrógeno, R3 es Hidrógeno, X es 1 ,4-Pirazolona, Y es un Metileno, y Z es Fenilo Se le agregaron a una mezcla de 5,6-diamino-3-butil-1 ,3- dihidropinmidina-2,4-diona (1 2g, 6mmol) y ácido 1 -bencilpirazol-4- carboxílico (1 2g 6mmol) en metanol (30ml), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodnmida en forma de clorhidrato (1 16g, 6mmol) Se precipitó un sólido amarillo brillante La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, y el sólido fue filtrado, lavado con metanol y secado bajo presión reducida El producto fue combinado con hexametildisilazano (50ml) y sulfato de amonio (18mg) y fue calentado a una temperatura de 130°C durante 48 horas Luego fue removido el solvente bajo presión reducida, y el residuo triturado con metanol agua (1 1), para producir 1 -butil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3-7-trihidropurina-2,6-diona, un compuesto de la fórmula I B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (I) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 17A anterior, pero reemplazando la 5,6-diamino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (25), se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 1-butil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -butil-8-(pirazol-4-il)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1-pro il-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-butil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-butil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1-butil-8-[1-(feniletil)pirazol-4-il]-1 ,3,7-tn idropunna-2,6-diona, 1 -(2-metilpropil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-propil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7- tnhidropurina-2,6-diona, 1 -propil-8-(1 -{[3-(tnfluoro metí l)fenil] metí ?}?? razo ?-4-??)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 - propil-8-[1 -(feniletil)pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)- 1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 - pro pil-8-(pi razo l-4-il)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -eti I -8- [ 1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)- 1 -butil-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -etil-8-(pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -ciclopropilmetil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropurina- 2,6-diona, 1 - (2-metilpropil)-8-(pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -etmil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -etin i l-8-t 1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -bencil-8-(pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-bencil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-(2-metilpropil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -(2-metilpropil)-8-(1 -{[3-trifluorometilfenil]metil}pirazol-4-il)- 1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula I De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 17A anterior, pero reemplazando opcionalmente 5,6-diamino-3-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (25), y reemplazando opcionalmente el ácido 1-bencilpirazol-4-carboxíhco por otros compuestos de la fórmula (22) se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 1 -metí l-8-(1{[3-(tnfluoro metí l)f en il]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-dion, 1-isopropil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1-n-pentil-8-(1-{[3-clorofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1-(3-propilpentil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 - (2-feniletil)-8-[1 -{bencil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -(2-metoxietil)-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 )3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-(3-hidroxipropil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1-(4-fluorobutil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -(2-etilcarboxietil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -etenil-8-( 1 -{[3-f I uorof en il]metil}p i razo ?-4-? I] - 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -ciclopentil-8-(1 -{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -(3-hidroxiciclopentil)-8-(1 -{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-ciclohexil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -ciclopropilmetil-8-(1 -{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -fenil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1-(pirid-3-il)-8-(1 -{[3-f luorofeni I] metil}pi razol-4-il]- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1-(pirid-3-ilmetil)-8-(1 -{[3-f I uo rof en 11 ] metí I }p i razo ?-4-? I]- 1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -(tetra hidrofurano-3-il)-8-(1 -{[3-fluorofeml]metil}pirazol-4-il]-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, y 1 -(piperidin-4-il)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, D Preparación de otros Compuestos de la Fórmula I De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 17A anterior, pero reemplazando opcionalmente la 5,6-diammo-3-butil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (25), y reemplazando opcionalmente el ácido 1- bencilpirazol-4-carboxíhco por otros compuestos de la fórmula (22), se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I EJEMPLO 18 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (31) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (31) en el cual R2 es Bencilo Se preparó una solución etóxido de sodio a partir de sodio (1 53g, 67mmol) y etanol seco (75ml) A esta solución se le agregó bencilurea (5 Og 33mmol) y cianoacetato de etilo (377g, 33mmol) Esta mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 10 horas, enfriada y el precipitado fue filtrado y lavado con etanol El precipitado fue disuelto en agua y el pH se ajustó a un pH entre 5 y 6 con ácido clorhídrico El material sólido fue filtrado y lavado con agua y secado al vacío, para producir 6-amino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, un compuesto de la fórmula (31), el cual fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (31) De un modo similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 18A anterior, pero reemplazando la bencilurea por otros compuestos de la fórmula (30), se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (31) 6-amino-1-metil-1,3l-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1-n-propilo-1,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1-n-butil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-isobutil-1,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (31) De manera similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 18A anterior, pero reemplazando la bencilurea por otros compuestos de la fórmula (30) se prepararon otros compuestos de la fórmula (31 ) 6-amino-1-metil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-isopropil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-n-pentil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-propilpentil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-(2-feniletil)-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-1-(2-metoxietil)-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1 -(3-hidroxipropil)-1 ,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1-(4-fluorobutil)-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1 -(2-etil carbón iletil)- 1 ,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-etenil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-ciclopentil-1,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1 -(3-hidroxiciclopentil)-1 ,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1 -ciclohexil-1 ,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1-ciclopropilmetil-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-feml-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-(pirid-3-il)-1,3,-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1-(pirid-3-ilmetil)-1,3,-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-ammo-1 -(tetra hidrofu ra ?-3-il )- 1 ,3,-dihidropirimidma-2,4-diona, y 6-amino-1-(piperidin-4-il)-1,3,-dihidropirimidina-2,4-diona, D Preparación de otos Compuestos de I Fórmula (31) De manera similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 18A anterior, pero reemplazando la bencilurea por otros compuestos de la fórmula (30) se prepararon otros compuestos de la fórmula (31 ) EJEMPLO 19 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (23) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (23) en el cual R2 es Bencilo A una solución de 6-amino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona (2 Og 92mmol) en una mezcla de 15ml de N,N- dimetilformamida y 5 mi de agua a una temperatura de 90°C, se le agregó nitrito de sodio (1 27g, 69mmol) A esta mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico concentrado hasta que no se oscureció el color, y la mezcla fue calentada a una temperatura de 70°C durante 1 hora El solvente fue removido bajo presión reducida, el residuo disuelto en agua y concentrado con ácido clorhídrico agregado para producir un pH de 40 El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado bajo presión reducida para producir 6-amino-5-nitroso-1-bencil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, un compuesto de la fórmula (23) B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (23) De manera similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 19A anterior, pero reemplazando la 6-amino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (31) se prepararon otros compuestos de la fórmula (23) 6-amino-5-nitroso-1-metil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-n-propil-1,3-dihidro inmidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-n-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 6-amino-5-nitroso-1 - isobutil-1 ,3-dihidro irimidina-2,4-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (23) De manera similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 19A anterior, pero reemplazando la 6-ammo-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (31) se prepararon otros compuestos de la fórmula (23) 6-amino-5-ni tro so-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-d lona, 6-amino-5-nitroso-1-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-propilpentil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-(2-feniletil)-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-ammo-5-nitroso-1 -(2-metoxietil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-mtroso-1-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropinmidma-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-ciclopentil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1 - (3-hidroxiciclopentil)-1 ,3-dihidropinmidma-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-ciclohexil-1l3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1-(pirid-3-il)-1,3-dihidropinmidina-2,4- diona, 6-amino-5-nitroso-1-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-5-nitroso-1 - (tetrahidrofuran-3-il)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 6-ammo-5-nitroso-1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, D Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (23) De manera similar, y siguiendo el procedimiento del ejemplo 19A anterior, pero reemplazando la 6-amino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (31) se prepararon otros compuestos de la fórmula (23) EJEMPLO 20 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (21) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (21) en el cual R2 es Bencilo Se agregó a una solución de 6-amino-5-nitroso-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona (1 15g, 47mmol) en amoníaco acuoso al 12 5% (40ml) a una temperatura de 70°C, hidrosulfito de sodio (244g, 14mmol) en porciones durante 15 minutos Al enfriamiento de la mezcla de reacción en un baño de hielo, el producto se precipitó El producto fue filtrado, lavado con agua, secado bajo presión reducida para producir 5,6-diamino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, un compuesto de la fórmula (21) B Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (21) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 20A anterior, pero reemplazando la 6-amino-5-nitroso-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (23) se prepararon otros compuestos de la fórmula (21) 5, 6-d lamino 1-metil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diammo 1-n-propil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1-n-butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 5,6-diamino-1-isobutil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, C Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (21) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 20A anterior, pero reemplazando la 6-amino-5-nitroso-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (23) se prepararon otros compuestos de la fórmula (21) 5,6-diamino-1 -metí 1-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -n- pe n ti 1-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -propilpentil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1-(2-feniletil)-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -(2-metoxietil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -(4-fluorobutil)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -(2-etilcarboxietil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -etenil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino-1 -(3-hidroxiciclopentil)-1 ,3-dihidropinmidma-2,4-diona, 5,6-diamino -1-ciclohexil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 5,6-diamino -1-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diammo -1-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino -1-(pirid-3-il)-1,3-dihidropinmidma-2,4-diona, 5,6-diammo -1-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 5,6-diamino -1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, y 5,6-diamino-1 -( pipend ? ?-4-d )- 1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, D Preparación de otros Compuestos de la Fórmula (21) De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 20A anterior, pero reemplazando la 6-amino-5-nitroso-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (23) se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (21) EJEMPLO 21 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R es Hidrógeno. R2 es Bencilo. R3 es Hidrógeno, X es 1.4-Pirazolona, Y es etileno, v Z es Fenilo Formula I Se disolvió una solución de 5,6-diamino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona (200mg, 08mmol), ácido 1-bencil-4-carboxíhco (202mg, 1mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodnmida (191mg, 1mmol), en N,N-dimetilformamida y fue agitada durante la noche durante 16 horas Entonces fue removido el solvente bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en hexametildisilazano (HMDS) A esta solución se le agregó sulfato de amonio y la mezcla fue calentada a una temperatura de 125°C durante 80 horas El HMDS excedente fue removido bajo presión reducida, y con el residuo se formó una pasta con una mezcla de 1 1 metanol y agua, el sólido fue filtrado, lavado con 1 1 metanol y agua, y secado bajo presión producida para producir 3-bencil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, un compuesto de la fórmula I B Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 es Hidrógeno. R3 es Hidrógeno, X es 1 ,4-Pirazolona, Y es un Metileno, y Z es Fenilo, variando R2 De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 21A anterior, pero reemplazando la 5,6-diamino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (21) se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I 3-n-propil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]- , 3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-isobutil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 3-bencil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-n-buti l-8-[ 1 -bencilpirazol-4-il]- 1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 3-(2-metilpropil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 3-metil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona C Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 es Hidrógeno, variando R2. R3 es Hidrógeno. X es 1.4-Pirazolona. Y es un Metileno. v Z es Fenilo De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 21A anterior, pero reemplazando opcionalmente la 5,6-diamino-1 -bencil- ,3-dihidropinmidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (21) y reemplazando opcionalmente el ácido 1-bencilpirazol-4-carboxíhco por otros compuestos de la fórmula (22), se prepararon los compuestos de la Fórmula I 3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 3-isopropil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-n-pentil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-(1 -propilpentil)-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-(2-fen i leti l)-8-[ 1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 3-(2-metoxietil)-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropurma- 2,6-diona, 3-(3-hidroxipropil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 , 3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-(4-fluorobutil)-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 3-(2-etilcarboxietil)-8-[1-bencilpi razo ?-4-? l]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-etenil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-ciclopentil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-(3-hidroxiciclopentil)-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-ciclo exil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-ciclopropilmetil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina- 2,6-diona, 3-fen il-8-[ 1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-(pirid-3-il)n-propil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-(pind-3-ilmetil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropunna- 2,6-diona, 3-(tetrahidrofuran-3-il)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, y 3-(piperidin-4-il)-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, D Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde 1 es Hidrógeno, variando R2. R3 es Hidrógeno. X es 1,4-Pirazolona. Y es Metileno y Z es Fenilo De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 21A anterior, pero reemplazando opcionalmente la 5,6-diamino-1 -bencil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (21), y reemplazando opcionalmente el ácido 1-bencilpirazol-4-carboxílico por otros compuestos de la fórmula (22), se prepararon otros compuestos de la Fórmula I EJEMPLO 22 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (33) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (33) en la cual R1 es n-Butilo v R2 es Metilo Una suspensión de 6-amino-1 -metil uracil (3 Og), en dimetilacetal de N, N-dimetilformamida anhidra (10ml) y ?,?,-dimetilacetamida (50ml) se calentó a una temperatura de 40°C, hasta que se observó la desaparición del material de partida (60 minutos) Entonces se el agregaron carbonato de potasio (10g) y bromuro n-butilo (78g), y la mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 80°C durante 16 horas La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, los solventes fueron evaporados y el producto de la fórmula (33), 6-[1 -aza-2-(dimetilamino)vinil]-3-butil-1 -metil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, fue utilizado como tal para la siguiente reacción B Preparación de Compuestos de la Fórmula (33), variando R y R2 De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 22A anterior, pero reemplazando opcionalmente el 6-amino-1-metiluracil por otros compuestos de la fórmula (31), y reemplazando opcionalmente el bromuro n-butilo por otros haluros alquilo, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (33) 6-[1 - aza-2-(dimetilamino)vinil]-1 , 3-d i propi I- 1 ,3- dihidropinmidina-2,4-cliona, 6-[1 -aza-2-(dimetilamino)vinit]-1 , 3-d i buti I- 1 ,3-dihidropinmidma-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dim eti lamino )vinil]-1 ,3-dimetil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1 ,3-dietil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-{dimetilamino)vinil]-1 -metil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimetilamino)vinil]-1 - metil-3-etil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-{dimeti lamino )vmil]-1-metil-3-propi 1-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimeti lamino )vinil]-1 -etil-3-prop-2-iml-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimeti lamino )vinil]-1 ,3-dibutil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimetilammo)vinil]-1 -eti l-3-propil- 1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimetilamino)vinil]-1 - metil-3-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimetilammo)vinil]-1 - metil-3-sec-butil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-[1-aza-2-(dimetilammo)vinil]-1 -metil-3-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-etil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-[1 -aza-2-(dimetilamino)vinil]-1 -etil 3-sec butil-1,3-dihidropirimidma-2,4-diona, y 6-[1 -aza-2-(dimetilamino)vinil]-1 ,3-sec butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, C Preparación de Compuestos de la Fórmula (33), variando R v R2 De un modo similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 22A anterior, pero reemplazando opcionalmente el 6-amino-1-metiluracil por otros compuestos de la fórmula (31), y reemplazando opcionalmente el bromuro n-butilo por otros haluros alquilo, se prepararon otros compuestos de la fórmula (33) EJEMPLO 23 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (34) A Preparación de un Compuesto de la Fórmula (34) en el cual R es n-Butilo v R2 es Metilo La 6-[(1 E)-1 -aza-2-(di metí lamino)vinil]-3-buti 1-1 -metí 1-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona (4 Og) obtenida del ejemplo 22A, fue suspendida en metanol A esta suspensión se le agregó hidróxido de amonio acuoso, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas Después de que ya no observaba el material de partida, los solventes fueron removidos bajo presión reducida, el residuo fue suspendido en agua y el precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado bajo presión reducida para producir 6-amino-3-butil-1 -metil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona cruda, la cual fue utilizada como tal en la siguiente reacción B Preparación de Compuestos de la Fórmula (34), variando R v R2 De un modo similar y siguiendo el procedimiento del ejemplo 23A anterior, pero reemplazando la 6-[(1 E)-1-aza-2-(dimeti lamino )vinil]-3-butil-1 -metí 1-1 , 3-dih id ropirimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (33), se prepararon los compuestos de la fórmula (34) 6-amino-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1 ,3-dibutil-1 ,3-dihidropirimidma-2,4-diona, 6-amino-1,3-dimetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1,3-dietil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-metil-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-1-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1-etil-3-(prop-2-inil)-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1,3-dibutil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-1 -etil-3-propil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1 -metil-3-sec-butil-1 ,3-dihidropinmidina-2,4-diona, 6-amino-1-metil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-amino-1 -etil-3-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 6-ammo-1 -etil 3-sec butil-1 ,3-dihidropirimidina-2,4-diona, y 6-amino-1,3-sec butil-1,3-dihidropinmidina-2,4-diona, C Preparación de Compuestos de la Fórmula (34), variando R1 v R2 De un modo similar y siguiendo el procedimiento del ejemplo 23A anterior, pero reemplazando la 6-[(1 E)-1 -aza-2-(dimetilamino)vinil]-3-butil-1-metil-1,3-dihidro irimidina-2,4-diona por otros compuestos de la fórmula (33), se prepararon los compuestos de la fórmula (34) EJEMPLO 24 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 es n-Butilo, R2 es Metilo, X es 1 ,4-Pirazolona, Y es Metileno. y Z es 3-Fluorofenilo El compuesto de la fórmula (34) fue convertido en un compuesto de la Fórmula I de la misma manera que se mostró para la conversión de un compuesto de la fórmula (23) en los Ejemplos 14, 15, 16, y 17 Es decir, la reacción con nitrito de sodio al derivado 5-nitroso-6-amino, el cual es reducido a un derivado 5,6-diamino, y el cual a la vez se hace reaccionar con ácido carboxíhco substituido apropiadamente de la fórmula Z-Y-X-C02H para producir un compuesto de la fórmula I De esta manera se prepararon los siguientes compuestos 1-butil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-{1-[(3-fluorofeml)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-[1-fenilpirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-[1 ,3-dimetilpirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-[1-etil-3-metilpirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 1 ,3-di pro pil-8-(1-bencilpi razo l-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 , 3-dipropil-8- i razo ?-4-? 1-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1,3-dimetil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1 ,3-dietil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 3-metil-1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 3-etil-1-(prop-2-inil)-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 3-eti I- 1 - propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 1 -sec-butil-3-metil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 1 -ciclopropilmetil-3-metil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-etil- 1 - propil-8-{1 - (3-tnfluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-{1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 3-etil-1-propil-8-(pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, etil 2-[4-(2,6-dioxo-1 ,3-dipropil(1 ,3,7-tnhidropunn-8-il)pirazohl]-2-fenilacetato, 1 -ciclopropilmetil-3-metil-8-{1 -[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 3-metil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metii]ptrazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 3-metil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 - ciclopropilmetil-3-metil-8-{1 - [(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1l3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -ciclopropilmetil-3-etil-8-pirazol-4-il-1 , 3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1-sec-butil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 1 -butil-3-metil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -butil-3-metil-8-(pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -sec-butil-3-etil-8-[1 - bencilpirazol-4-il]-1 , 3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 , 3-di-(sec-buti l)-8-[1 -bencilpi razo ?-4-??]- 1,3, 7-trihidropu nna-2,6-diona, 1 ,3-di(sec-butil)-8-{1 -[(3-tnfluorometilfen il )meti l]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-di(sec-butil)-8-{1-[(3-trifluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -sec-butil-3-metil-8-(pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 -sec-butil-3-metil-8-{1 -[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 -sec-butil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dimetil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tn idropunna-2,6-diona, 1 -etil-3-metil-8-{1 -[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-{1-[(2,5-diclorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropurina-2,6-diona, 1 ,3-dietil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1 ,3-dietil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, 1-sec-butil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-{1-[(4-carboxifenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurma-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-{1 -[(3-trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona, 1 ,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, ácido 2 -[4-(2,6-d ioxo-1 ,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il))pirazolil]-2-fenilacético, 1 , 3-d ietil-8-(pi razo l-4-il)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, y 1 -ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il>-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona, EJEMPLO 25 Se preparan cápsulas de gelatina dura con un contenido de los siguientes ingredientes Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 300 Almidón 3050 Estearato de Magnesio 50 Los ingredientes anteriores son mezclados y rellenados en cápsulas de gelatina dura EJEMPLO 26 Se preparó una fórmula de tableta utilizando los siguientes ingredientes Ingrediente Cantidad (mq/tableta) Ingrediente Activo 250 Celulosa Microcristahna 2000 Dióxido de si I icón coloidal 100 Ácido Esteárico 50 Estos componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas EJEMPLO 27 Se preparó una formulación de inhalador de polvo seco con el contenido de los siguientes componentes Ingrediente % en peso Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo es mezclado con la lactosa y la mezcla es agregada a un dispositivo de inhalación de polvo seco Eiemplo 28 Se prepararon de la manera siguiente tabletas, conteniendo cada una 30mg del ingrediente activo Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 300 mg Almidón 450 mg Celulosa microcristalina 350 mg Pohvinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) 40 mg Almidón carboximetilo sódico 45 mg Estearato de magnesio 05mg Talco 1 0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa son pasados a través de un colador U S de malla No 20 y mezclados completamente La solución de polivinilpirrohdona es mezclada con los polvos resultantes, los cuales son entonces pasados a través de un colador U S de malla 16 Los gránulos producidos de este modo son secados a una temperatura de 50°C a 60°C, y pasados a través de un colador U S de malla 16 Entonces el almidón de carboximetilo sódico, el estearato de magnesio y el talco pasados anteriormente a través de un colador U S de malla No 30 son agregados a los gránulos, los cuales, después del mezclado, son comprimidos en una máquina fabricadora de tabletas para producir tabletas con un peso de 120 mg cada una EJEMPLO 29 Se hicieron de la manera siguiente supositorios, conteniendo cada uno 25mg del ingrediente activo Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados para 2,000 mg El ingrediente activo es pasado a través de un colador U S de malla No 60, y suspendido en los glicéridos de ácido graso saturado previamente mezclado utilizando el calor mínimo necesario La mezcla entonces fue vertida en moldes de supositorios de una capacidad nominal de 20 g y se permitió que se enfriara EJEMPLO 30 Se prepararon suspensiones conteniendo cada una 50mg del ingrediente activo por 50 de mL Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 500 mg Goma de Xantano 40 mg Carboximetilcelulosa sódica (11%) Celulosa Microcristalina (89%) 500 mg Sacarosa 1 75 g Benzoato de sodio 100 mg Sabor y Color c v Agua purificada para 50 ml_ El Ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano son mezcladas, pasados a través de un colador U S de malla No 10, y luego mezclados con una solución formada anteriormente de la celulosa microcristahna y la carboximetilcelulosa sódica en agua El benzoato de sodio, el sabor y el color son diluidos con algo de agua y agregados con agitación Luego se agrega agua suficiente para producir el volumen requerido EJEMPLO 31 Se prepararon formulaciones subcutáneas de la manera siguiente Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50 mg Aceite de Maíz 1 0 mL EJEMPLO 32 Se preparó una composición inyectable que tiene la siguiente composición Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 20 mg/ml Manitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, USP c s (pH 5-6) Agua (destilada, estéril) c s para 1 0 mi Gas de Nitrógeno, NF c s EJEMPLO 33 Se preparó una composición tópica que tiene la siguiente composición Ingredientes aramos Ingrediente Activo 02 a 10 Span 60 20 Tween 60 20 Aceite mineral 50 Petrolato 0 10 Metilparabeno 0 15 Propilparabeno 005 BHA (anisol hidroxi butilado) 001 Agua e s para 100 Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, son combinados y calentados a una temperatura de 60°C con agitación Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a una temperatura de 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y se agrega una cantidad suficiente de agua para 100g EJE P Composición de Liberación Sostenida Rango % en Rango % Más Inarediente Peso Prefendo Prefendo Ingrediente Activo 50-95 70-90 75 Celulosa Microcnstahna (rellenador) 1-35 5-15 106 Copolimero de ácido metacnlico 1-35 5-125 100 Hidróxido de Sodio 01-10 02-06 04 Hidroxipropil metilcelulosa 05-50 1-3 20 Estearato de Magnesio 05-50 1-3 20 Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención son preparadas de la manera siguiente el compuesto y el enlazador dependiente del pH y los excipientes opcionales son mezclados íntimamente (mezclados en seco) La mezcla formada en seco es granulada después en la presencia de una solución acuosa de una base fuerte la cual es rociada dentro del polvo mezclado El granulado es secado, colado, mezclado con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y comprimido en tabletas Las soluciones acuosas preferidas de las bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino Tales como hidróxido de sodio o potasio, preferentemente hidróxido de sodio en agua (conteniendo opcionalmente hasta el 25% de solventes miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores) Las tabletas resultantes pueden ser recubiertas con un agente formador de película opcional, para propósitos de identificación, y ocultamiento del sabor y para mejorar la facilidad para tragarlas El agente formador de película generalmente estará presente en una cantidad en un rango del 2% al 4% del peso de la tableta Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de dimetilaminoetil metacrilato/metil-butil metacrilato- Eudragit®E-Rohm Pharma), y similares Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificadores, y otros ingredientes suplementarios Las tabletas comprimidas, de preferencia tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp El tamaño de tableta dependerá principalmente de la cantidad del compuesto de una tableta Las tabletas incluirán de 300 a 1100 mg de la base libre del compuesto De preferencia, las tabletas incluirán cantidades de la base libre de compuesto en un rango de 400 a 600 mg, de 650 a 850 mg y de 900 a 110 mg Con el objeto de influir en el índice de disolución, se controla el tiempo durante el cual es mezclado húmedo el polvo que contiene el compuesto De preferencia, el tiempo total de mezcla del polvo, por ejemplo, el tiempo durante el cual es expuesto el polvo a la solución de hidróxido de sodio estará en un rango de 1 a 10 minutos y de preferencia de 2 a 5 minutos Después de la granulación, las partículas son removidas del granulador y colocadas en un secador de lecho fluidificado para el secado a una temperatura de aproximadamente 60°C EJEMPLO 35 Ensayos del receptor A?^ de adenosina Métodos Enlace de Radioligando para el receptor A¾R de adenosina El cADN del receptor A2B de adenosina humano fue transfectado de manera estable en células HEK-293 (a la que nos referimos como la célula HEK-A2B) Las monocapas de las células HEK-A2B fueron lavadas con PBS una vez y recolectadas en un regulador que contienen 10 mM de HEPES (pH 74), 10 mM EDTA y inhibidores de proteasa Estas células fueron homogeneizadas en politron durante 1 minuto y en un ajuste de 4, y centrifugadas a 29,000 g durante 15 minutos a una temperatura de 4°C Los gránulos de las células fueron lavados una vez con un regulador con un contenido de 10 mM de HEPES (pH 7 4), 1 mM EDTA e inhibidores de proteasa, y se volvieron a suspender en el mismo regulador suplementado con el mismo 10% de sacarosa Se mantuvieron alícuotas congelados a una temperatura de -80°C Los ensayos de competencia fueron iniciados mezclando 10 nM 3H-zm214385 (Tocáis Cookson) con varias concentraciones de compuestos de prueba, en proteínas de membrana de 50µg en un regulador TE (50 mM Tris y 1 mM EDTA) suplementados con 1 Unidad/mL de deaminasa de adenosina Los ensayos fueron incubados durante 90 minutos, detenidos mediante filtración utilizando un recolector Packard Harvester y lavados cuatro veces en un regulador TM enfriado por hielo ( 10 mM Tris, 1 mM MgCI2, pH 7 4) Se determinaron los enlaces no específicos en la presencia de 10 µ? ZM214385 Se calcularon las afinidades de los compuestos (por ejemplo, valores Ki) utilizando el programa GraphPad Enlace del Radioliqando para otros receptores de adenosina Los cADNs de los receptores A1 t A2A, A3 de adenosina humana fueron transfectados de manera estable dentro de, ya sea células CHO o células HEK-293 (a las que nos referimos como CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3) Se prepararonmembranas de estas células utilizando el mismo protocolo descrito anteriormente Se iniciaron los ensayos de competencia mezclando 0 5 nM 3H-CPX (para CHO-A1), 2 nM 3H-ZM214385 (HEK-A2A) ó 0 1 nM 25I-AB-MECA (CHO-A3) con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba y las membranas en perspectiva en regulador TE (50 mM y 1 mM EDTA para CHO-A3) suplementado con 1 Unidad/mL de deaminasa de adenosina Los ensayos fueron incubados durante 90 minutos, detenidos por filtración utilizando un recolector Packard Harvester y lavados cuatro veces con un regulador TM enfriado por hielo (10 mM Tris, 1 mM MgCI2, pH 7 4) Se determinaron los enlaces no específicos en la presencia de 1 µ? CPX (CHO-A1), 1 µ? ZM214385 (HEK-A2A) y 1 µ? IB-MECA (CHO-A3) Se calcularon las afinidades de los compuestos (por ejemplo, valores Ki) utilizando el programa GraphPad Mediciones de cAMP Se recolectaron monocapas de las células transfectadas en PBS con un contenido de 5 mM de EDTA Las células fueron lavadas una vez con DMEM y se volvieron a suspender con DMEM con un contenido de 1 Unidad/mL de diaminasa de adenosina en una densidad de 100,000 a 500,000 células/ml Se mezclaron 100 µ? de la suspensión de células con 25 µ? con un contenido de diferentes agonistas y/o antagonistas, y la reacción se mantuvo a una temperatura de 37°C durante 15 minutos Al final de los 15 minutos, se le agregaron 125 µ? de HCI 0 2N para detener la reacción Las células fueron centrifugadas durante 10 minutos a 1000 rpm Se removieron 100 µ? del sobrenadante y fueron acetiladas Las concentraciones del cAMP en los sobrenadantes fueron medidas utilizando el ensayo cAMP directo del diseño de ensayo Diseño y Ensayo Los receptores A2A y A2B de adenosina son acoplados a las proteínas Gs y de esta manera los receptores A2A agonistas de adenosma (tales como CGS21680) y para el receptor A2B de adenosina (tal como ECA) aumentaron las acumulaciones de cAMP mientras que los antagonistas de estos receptores evitaron el aumento en las acumulaciones de cAMP inducidas por los agonistas Los receptores Ai y A3 de adenosma son acoplados a las proteínas Gi y de este modo los agonistas del receptor Aide adenosma (tal como CPA), o para el receptor A3 de adenosma (tal como IB-MECA) inhiben el aumento en las acumulaciones de cAMP inducidas por forscolina Los antagonistas para los receptores Ai y A3 evitan la inhibición de las acumulaciones de cAMP Los compuestos de la presente invención mostraron ser antagonistas del A 2B en las pruebas anteriores Los compuestos de la presente invención también fueron probados en un modelo de ratón para el asma, utilizando los procedimientos descritos en la Patente Norteamericana No 6,387,913, cuya porción relevante está incorporada a la presente descripción como referencia, y mostraron ser eficaces

Claims (41)

REIVINDICACIONES

1 - Un compuesto de la Fórmula I o la Fórmula II Fórmula I Fórmula II caracterizado porque R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, o un grupo -D-E, en el cual D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido a condición de que cuando D es un enlace covalente, E no puede ser alcoxi, R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, X es arileno o heteroarileno opcionalmente substituido, Y es un enlace covalente o alquileno en el cual un átomo de carbono puede ser reemplazado opcionalmente por -O-, -S- ó -NH-, y es opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente substituido o -COR, en el cual R es hidroxi, alcoxi o amino, a condición de que cuando la substitución opcional es hidroxi o amino, no puede estar adyacente a un heteroátomo, y Z es hidrógeno, arilo monocíclico generalmente substituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido, a condición de que Z es hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente y X es 1 ,4-pirazolona opcionalmente substituida, y, a condición de que cuando X es anleno opcionalmente substituido, Z es un heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido

2 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo -D-E, en el cual es D es un enlace covalente o alquileno, y E es fenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, o alquinilo opcionalmente substituido, R3 es hidrógeno, X es heteroarileno opcionalmente substituido, y Y es un enlace covalente o alquileno inferior

3 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque X es pirazoleno opcionalmente substituido, Y es alquileno inferior y Z es fenilo opcionalmente substituido o oxadiazol opcionalmente substituido

4 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es alquilo inferior opcionalmente substituido por cicloalquilo y R2 es hidrógeno

5 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque X es 1 ,4-pirazolona opcionalmente substituida

6 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque Y es -CH2- ó -CH(CH3)-, y Z es fenilo opcionalmente substituido

7 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es n-propilo, X es 1,4-pirazolona, Y es -CH2-, Y es -CH2l y Z es 3-trifluorometilfenilo, es decir 1-propil-

8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirazol-4-il)-1,3,7-tnhidropurma-2,6-diona 8 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es n-propilo, X es 1,4-pirazolona, Y es -CH2-, y Z es fenilo, es decir 1 -propil-8-[1 -bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona

9 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es n-butilo, X es 1,4-pirazolona, Y es -CH2-, y Z es 3-fluorofenilo, es decir 1 -butil-8-(1 -{[3-flurofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona

10 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es n-propilo, X es 1,4-pirazolona, Y es -CH(CH3)-, y Z es fenilo, es decir 1 -butil-8-(1 -{[3-flurofenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropunna-2,6-diona

11 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque Y es -CH2- ó -CH(CH3)-, y Z es oxadiazol opcionalmente substituido

12 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es n-propilo, X es 1,4-pirazolona, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-clorofenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, es decir 8-(1 -{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3- 11)] metí l}pi razol-4-? I )- 1 -propi 1-1 ,317-trihidropurina-2,5-diona

13 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R es n-butilo, X es 1,4-pirazolona, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-clorofenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-11 o , es decir 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-butil-1,3,7-trihidropunna-2,6-diona

14 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido por cicloalquilo

15 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque X es pirazolona opcionalmente substituida

16 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque X es 1 ,4-pirazolona opcionalmente substituida, Y es -CH2-, -CH(CH3)- o un enlace covalente-, y Z es hidrógeno o fenilo opcionalmente substituido

17 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R1 y R2 son n-propilo, Y es un enlace covalente, y Z es hidrógeno, es decir 1 , 3-d ipropil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona

18 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es sec-butilo, R2 es metilo, Y es un enlace covalente, y Z es hidrógeno, es decir 1-metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona

19 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente metilo, n-propilo, o ciclopropilmetilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluorometilfenilo

20 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente metilo, n-propilo, o ciclopropilmetilo, Y es metileno y Z es 3-fluorofenilo

21 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH(CH3)-, y Z es 3-trifluorometilfenilo, es decir 1 , 3-dipropil-8-(1 -{[3-(trif luoro metí l)-fe ni l]etil}pi razo l-4-il)-1 ,3,7,-tnhidropunna-2,6-diona

22 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R y R2 son n-propilo, Y es metileno y Z es 4-carboxifenilo, es decir 1 , 3-di propi l-8-{ 1 -[(4-carboxifenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-tnhidropunna-2,6-diona

23 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R y R2 son n-propilo, Y es -CH(C02H)-, y Z es fenilo, es decir ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1 ,3-d i propi I ( ,3,7-trihidropurina-8-il))pirazol]-2-fenilacético

24 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo -D-E, en el cual D es un enlace covalente o alquileno, y E es fenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, R3 es hidrógeno, X es fenileno opcionalmente substituido, y Y es un enlace covalente o alquileno inferior en el cual un átomo de carbono puede ser reemplazado opcionalmente por -O-, -S-, ó -NH-

25 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido por cicloalquilo

26 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque R y R2 son n-propilo e Y

27 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque Z es oxadiazol opcionalmente substituido

28 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque Z es 5-(2-metoxifenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), es decir 8-{4-[5-(2-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipro il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,

29 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque Z es 5-(3-metoxifenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), es decir 8-{4-[5-(3-metoxifeml)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1 ,3-dipropiM ,3,7-trihidropurina-2,6-diona,

30 - El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque Z es 5-(4-fluorofenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), es decir 8-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]feml}-1 ,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,

31 - Un método de tratamiento de una condición de enfermedad en un mamífero que se puede aliviar mediante tratamiento con un antagonista del receptor A2B de adenosina, que comprende la administración al mamifero que necesita dicho tratamiento de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula Fórmula I Fórmula en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, o un grupo -D-E, en el cual D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente substituido, cicloalquilo, opcionalmente substituido, anlo opcionalmente substituido, heteroanlo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, o alqumilo opcionalmente substituido, a condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi, R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, X es arileno o heteroarileno opcionalmente substituido, Y es un enlace covalente o alquileno en el cual un átomo de carbono puede ser reemplazado opcionalmente por -O-, -S- ó -NH-, y opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente substituido o -COR en el cual R es hidroxi, alcoxi o amino, a condición de que cuando la substitución opcional es hidroxi o amino, no puede estar adyacente a un heteroátomo, y Z es hidrógeno, arilo monocíchco opcionalmente substituido o heteroarilo monocíchco opcionalmente substituido o heteroanlo monocíchco opcionalmente substituido, a condición de que cuando X es arileno opcionalmente substituido, Z es heteroanlo monocíchco opcionalmente substituido

32 - El método tal y como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque la condición de enfermedad es seleccionada de aterosclerosis, angiogénesis, retmopatía diabética, cáncer, y asma

33 - El método tal y como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque la condición de enfermedad es un padecimiento inflamatorio del aparato gastrointestinal

34 - El método tal y como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque el padecimiento inflamatorio del aparato gastrointestinal es diarrea

35 - El método tal y como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque la condición de enfermedad es un padecimiento neurológico

36 - El método tal y como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el padecimiento neurológico es demencia senil, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson

37 - Una composición farmacéutica la cual comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 31

38 - Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I o la Fórmula II Fórmula I Fórmula II caracterizado porque R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido o un grupo -D-E, en el cual D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroanlo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, o alquinilo opcionalmente substituido a condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi, R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, X es anleno o heteroanleno opcionalmente substituido, Y es un enlace covalente o alquileno en el cual un átomo de carbono puede ser reemplazado opcionalmente por -O-, -S- ó - H-, y opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente substituido o -COR en el cual R es hidroxi, alcoxi o amino, a condición de que cuando la substitución opcional es hidroxi o amino, no puede estar adyacente a un heteroátomo, y Z es arilo monocíchco opcionalmente substituido o heteroarilo monocíchco opcionalmente substituido, o Z es hidrógeno cuando X es heteroanleno opcionalmente substituido e Y es un enlace covalente, a condición de que Z es hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente y X es 1 ,4-pirazolona opcionalmente substituida, y a condición de que cuando X es arileno opcionalmente substituido, Z es heteroarilo monocíchco opcionalmente substituido que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (21) en la cual R , R2 y R3 son tal y como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula en la cual Z-Y-X-C02H, en la cual X, Y y Z son como se definieron anteriormente

39 - El proceso tal y como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque R1 es n-butilo, y R2 y R3 son hidrógeno

40 - El proceso tal y como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque X es fenilo, Y es propileno, y Z es 1,4-pirazolona es decir ácido 1 -[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-caboxíhco

41 - El proceso tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en la presencia de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodumida en N,N-dimetilformamida