NO329692B1

NO329692B1 - Forbindelser som er A2B-adenosinreseptorantagonister, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene

Info

Publication number: NO329692B1
Application number: NO20042378A
Authority: NO
Inventors: Thao Perry; Prabha N Ibrahim; Jeff A Zablocki; Elfatih O Elzein; Venkata Palle; Vaibhav Varkhedkar; Rao Kalla; Xiaofen Li; Dengming Xiao
Original assignee: Cv Therapeutics Inc
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2004-06-08
Publication date: 2010-12-06
Also published as: MXPA04004388A; CN100467469C; HUP0401925A3; US20030139428A1; KR100937620B1; PL370207A1; IL161867A; US20050038045A1; ATE520694T1; EP1444233A2; AU2002359365B2; KR20050044361A; AU2002359365A2; WO2003042214A3; NO20042378L; US7105665B2; HK1071127A1; HU229504B1; WO2003042214A2; PT1444233E

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse angår A2B_adenosinreseptor-antagonister og anvendelse av disse ved behandling av pattedyr for forskjellige sykdomstilstander, så som gastrointestinale forstyrrelser, immunologiske forstyrrelser, neurologiske forstyrrelser og kardiovaskulære sykdommer som skyldes både cellu-lær hyperproliferasjon og apoptose. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser og farma-søytiske preparater som inneholder slike.

Bakgrunn

Adenosin er et naturlig forekommende nukleosid som har biologisk virkning ved at det innvirker på en adenosinreseptor-familie kjent som Ai, A2a, A2b og A3, som alle modulerer viktige fysiologiske prosesser. For eksempel modulerer A2A-adenosinreseptorer koronar vasodilasjon, A2B~reseptorer har innvirkning på mastcelleaktivering, astma, vasodilasjon, regulering av cellevekst, intestinal funksjon og modulering av neurosekresjon (se "Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res, 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sei., 25:148-153), og A3~adenosinreseptorer modulerer celleproliferasjons-prosesser.

A2B-reseptorer er allestedsnærværende og regulerer mange biologiske aktiviteter. For eksempel binder adenosin seg til A2B-reseptorer på endotelceller, og derved stimuleres angiogenese. Adenosin regulerer også veksten i glatte muskelceller i blodkar. Adenosin stimulerer A2B-reseptorer på mastceller og modulerer således hypersensitivitetsreaksjoner av type I. Adenosin stimulerer også gastrosekresjonsaktivitet ved ligering med A2B i tarmen.

Selv om mange av adenosinets biologiske virkninger er nødvendig for å opprettholde normal vevshomøostase, er det under visse fysiologiske endringer ønskelig å modulere virkningene. For eksempel vil binding av A2B-reseptorer stimulere angiogenese ved å fremme vekst av endotelceller. Slik aktivitet er nødvendig for sårheling, mens hyperproliferasjon av endotelceller fremmer diabetisk retinopati. I neoplasi skjer dessuten en uønsket økning i antall blodkar. Følgelig vil inhibering av bindingen av adenosin til A2B-reseptorer i endotelet mildne eller forhindre hypervaskulasjon, og således forhindres retinopati, og tumor-formasjon inhiberes.

A2B-reseptorer finnes i colon i de basolaterale områder av intestinale epitelceller, og når de påvirkes av en passende ligand, vil de medføre økt sekresjon av klorid og derved for-årsake diaré som er en vanlig og potensiell fatal komplikasjon ved infeksjonssykdommer som kolera og tyfus. A2B-antagonister kan derfor anvendes til å blokkere intestinal sekresjon av klorid og således være anvendelig ved behandlingen av inflammatoriske forstyrrelser i fordøyelseskanalen, innbefattende diaré.

Ufølsomhet for insulin forverrer diabetes og fedme. Insulinfølsomheten avtar når adenosin innvirker på A2B-reseptorer. Å blokkere adenosin-A2B-reseptorene hos personer med diabetes eller fedme, vil således være gunstig for pasienter med disse forstyrrelser.

En annen uheldig biologisk virkning av at adenosin virker på A2B-reseptoren, er overstimulering av cerebral IL-6, et cytokin forbundet med demens og Alzheimers sykdom. Ved å hindre at adenosin binder seg til A2B-reseptorer, vil derfor de neurologiske forstyrrelser som dannes med IL-6, bli dempet.

Type I-hypersensitivitetslidelser som astma, høyfeber og atopisk eksem stimuleres ved binding til A2B-reseptorene i mastceller. Blokkering av disse adenosinreseptorer ville derfor være terapeutisk gunstig mot slike lidelser.

Det er mange forbindelser som i dag anvendes ved behandling av astma. For eksempel er teofyllin et effektivt middel mot astma, selv om det er en dårlig adenosinreseptorantagonist. Det er imidlertid nødvendig med en betydelig konsentrasjon i plasma for at det skal være effektivt. I tillegg har teofyllin betydelige bivirkninger. De fleste av disse skyldes midlets CNS-innvirkning, som ikke har noen gunstig effekt ved astma. Bivirk-ningene skyldes også det faktum at teofyllin uspesifikt blokkerer alle adenosinreseptorundertyper.

I tillegg vil adenosinbehandling, så som inhalert adenosin (eller adenosinmonofosfat), provosere bronkokonstrik-sjon hos astmatikere, men ikke i den normale befolkning. Det er kjent at denne prosess innebærer mastcelleaktivering ved at det frigjøres mastcellemediatorer, innbefattende histamin, PGD2-p-heksosaminidase og tryptase, og fordi det kan blokkeres av bestemte histamin-Hi-blokkere og kromolynnatrium. Følgelig vil adenosin innvirke på mastceller fra astmatikere på en grunnleggende forskjellig måte, og således er A2B-antagonister særlige anvendelige ved modulering av mastcellefunksjonen eller ved aktivering av humane lungeceller.

Følgelig er det ønskelig å tilveiebringe forbindelser som er potente A2B~antagonister, helt eller delvis selektive for A2B_reseptoren, som er anvendelige ved behandling av forskjellige sykdomstilstander relatert til modulering av A2B-reseptoren, f.eks. cancer, astma og diaré.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Det er et mål med denne oppfinnelse å tilveiebringe A2B-reseptorantagonister. I henhold til dette angår et første aspekt ved oppfinnelsen en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I eller formel II og er en A2B-adenosinreseptorantagonist:

som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt,

hvor:

R<1> og R2 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci-C6-alkyl, eller en gruppe -D-E, hvor D er Ci-C6-alkylen, og E er fenyl,

R3 er hydrogen eller eventuelt med OH substituert C1-C6-alkyl,

X er fenylen eller pyrazolen,

Y er en kovalent binding eller Ci~C6-alkylen, hvor ett karbonatom eventuelt kan være erstattet med -0-, og

Z er oksadiazolyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen, eller Z er fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller halogen-substituert Ci-C6-alkyl.

Et andre aspekt ved denne oppfinnelse angår et farma-søytisk preparat som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en A2B-adenosinreseptorantagonist med formelen I eller II definert ovenfor.

Et tredje aspekt ved denne oppfinnelse angår anvendelse av en A2B-adenosinreseptorantagonist med formel I eller formel II til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdomstilstand hos et pattedyr, hvor sykdomstilstanden er valgt blant aterosklerose, angiogenese, diabetisk retinopati, cancer, astma, en inflammatorisk lidelse i fordøyelseskanalen og en neurologisk lidelse.

Et fjerde aspekt ved denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I og formel II, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter å bringe en forbindelse med formel:

hvor R<1>, R2 og R<3> er som definert ovenfor, i kontakt med en forbindelse som har formel Z-Y-X-C02H, hvor X, Y og Z er som definert ovenfor.

Én foretrukket gruppe forbindelser med formlene I og II er slike hvor D er en kovalent binding eller Ci-C6-alkylen, og R<3 >er hydrogen.

Innen denne gruppe innbefatter en første foretrukket klasse med forbindelser slike hvor R<1> og R2 uavhengig av hverandre er Ci-C6~alkyl, fortrinnsvis n-propyl, og X er substituert fenylen. Innen denne klasse er en foretrukket underklasse med forbindelser slike hvor Y er Ci-C6-alkylen, innbefattende Ci-C6-alkylen hvor ett karbonatom er erstattet med oksygen, fortrinnsvis -0-CH2-, mer spesielt hvor oksygen er bindingspunktet for fenylen. Innen denne underklasse foretrekkes det at Z er eventuelt substituert oksadiazol.

En andre foretrukket klasse forbindelser innbefatter slike hvor X er eventuelt substituert 1,4-pyrazolen. Innen denne klasse er en foretrukket underklasse med forbindelser slike hvor Y er Ci-C6-alkylen og Z er hydrogen, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert oksadiazol. Innen denne underklasse innbefatter én foretrukket utførelsesform forbindelser hvor R<1> er Cx-Ce-alkyl, og R2 er hydrogen. En mer foretrukket utf ørelsesf orm innbefatter slike forbindelser hvor Y er -(CH2)- eller -CH(CH3)-, og Z er eventuelt substituert fenyl. En annen foretrukket utførelsesform innbefatter slike forbindelser hvor Y er -(CH2)-eller -CH(CH3)- og Z er eventuelt substituert oksadiazol. Innen denne underklasse foretrekkes også slike forbindelser hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er Ci-C6-alkyl, spesielt n-propyl. Mer foretrukket er slike forbindelser hvor Y er en kovalent binding, -(CH2)- eller -CH(CH3)- og Z er hydrogen eller eventuelt substituert fenyl, særlig hvor Y er en kovalent binding og Z er hydrogen.

De foretrukne forbindelser er nå: l-propyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-butyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3, 7-trihydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-[1-(fenyletyl)pyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, 8-(l-{[5- (4-klorfenyl) (1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1-propyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, 8-(l-{[5-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1-butyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dipropyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-metyl-3-sek.-butyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, l-syklopropylmetyl-3-metyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dimetyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-metyl-l-propyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

3-etyl-l-propyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1- etyl-3-metyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-{1-[(2-metoksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-(1-{[3-(trifluormetyl)fenyl]etyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-{1-[(4-karboksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

2- [4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl(1,3,7-trihydropurin-8-yl))pyrazolyl]-2-fenyleddiksyre,

8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[5-(3-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, og

8-{4-[5-(4-fluorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Definisjoner og generelle parametere

I den foreliggende beskrivelse er følgende ord og fraser generelt ment å ha betydningene angitt nedenfor, unntatt når sammenhengen de anvendes i angir noe annet.

Betegnelsen "alkyl" angir et monoradikal som er en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrokarbonkjede med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20 karbonatomer. Denne betegnelse kan eksemplifiseres med grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-heksyl, n-decyl, tetradecyl.

Betegnelsen "substituert alkyl" angir:

1) en alkylgruppe som definert ovenfor med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, fortrinnsvis 1-3 substituenter, valgt blant alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, S02-aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2, eller 2) en alkylgruppe som definert ovenfor, og som er avbrutt med 1-10 atomer fritt valgt blant oksygen, svovel og NRa- , hvor Ra er valgt blant hydrogen, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, sykloalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl. Alle substituenter kan eventuelt være ytterligere substituert med alkyl, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan eller -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2, eller 3) en alkylgruppe som definert ovenfor, og som har både 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, som definert ovenfor, og som også er avbrutt med 1-10 atomer, som definert ovenfor.

Betegnelsen "lavere alkyl" angir et monoradikal som er en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrokarbonkjede med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer. Denne betegnelse kan eksemplifiseres med grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-heksyl.

Betegnelsen "substituert lavere alkyl" angir lavere alkyl som definert ovenfor, og som har 1-5 substituenter, fortrinnsvis 1, 2 eller 3 substituenter, som definert for substituert alkyl, eller en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, og som er avbrutt med 1, 2, 3, 4 eller 5 atomer, som definert for substituert alkyl, eller en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, og som har både 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, som definert ovenfor, og også er avbrutt med 1, 2, 3, 4 eller 5 atomer, som definert ovenfor.

Betegnelsen "alkylen" angir et diradikal av en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrokarbonkjede som har 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-10 karbonatomer, mer foretrukket 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer. Denne betegnelse kan eksemplifiseres med grupper som metylen (-CH2-) , etylen (-CH2-CH2-) , propylenisomerene (f.eks. -CH2CH2CH2- og -CH (CH3) CH2-) .

Betegnelsen "lavere alkylen" angir et diradikal av en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrokarbonkjede som fortrinnsvis har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer.

Betegnelsen "substituert alkylen" angir:

(1) en alkylengruppe som definert ovenfor, og som har 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, S02-aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2, eller (2) en alkylengruppe som definert ovenfor, og som er avbrutt med 1-20 atomer uavhengig av hverandre valgt blant oksygen, svovel og NRa-, hvor Ra er valgt blant hydrogen, eventuelt substituert alkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl, eller grupper valgt blant karbonyl, karboksyester, karboksyamid og sulfonyl, eller (3) en alkylengruppe som definert ovenfor, og som har både 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, som definert ovenfor, og som også er avbrutt med 1-20 atomer, som definert ovenfor. Eksempler på

substituerte alkylener er klormetylen (-CH(Cl)-), aminoetylen (-CH(NH2) CH2-) , metylaminoetylen (-CH-(NHMe)CH2-), 2-karboksypropylenisomerer (-CH2CH-(C02H)CH2-), etoksyetyl (-CH2CH2O-CH2CH2-) , etyl-metylaminoetyl (-CH2CH2N (CH3) CH2CH2-) , l-etoksy-2-(2-etoksy-etoksy) etan (-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-).

Betegnelsen "aralkyl" angir an arylgruppe som er kovalent bundet til en alkylengruppe, hvor aryl og alkylen er som definert her. "Eventuelt substituert aralkyl" angir en eventuelt substituert arylgruppe som er kovalent bundet til en eventuelt substituert alkylengruppe. Slike aralkylgrupper kan eksemplifiseres med benzyl, fenyletyl, 3-(4-metoksyfenyl)propyl.

Betegnelsen "alkoksy" angir gruppen R-O-, hvor R er eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert sykloalkyl, eller R er en gruppe -Y-Z, hvor Y er eventuelt substituert alkylen og Z er eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eller eventuelt substituert sykloalkenyl, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl og sykloalkenyl er som definert her. Foretrukne alkoksygrupper er eventuelt substituert alkyl-O- og innbefatter som eksempler metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert.-butoksy, sek.-butoksy, n-pentoksy, n-heksoksy, 1,2-dimetylbutoksy.

Betegnelsen "alkyltio" angir gruppen R-S-, hvor R er som definert for alkoksy.

Betegnelsen "alkenyl" angir et monoradikal av en forgrenet eller uforgrenet, umettet hydrokarbongruppe som fortrinnsvis har fra 2 til 20 karbonatomer, mer foretrukket 2-10 karbonatomer, og enda mer foretrukket 2-6 karbonatomer, og som har 1-6, fortrinnsvis 1, dobbeltbinding (vinyl). Foretrukne alkenylgrupper innbefatter etenyl eller vinyl (-CH=CH2) , 1-propylen eller allyl (-CH2CH=CH2) , isopropylen (-C (CH3) =CH2) , bisyklo[2.2.1]hepten. I det tilfellet at alkenyl er bundet til nitrogen, kan dobbeltbindingen ikke være i alfastilling til nitrogenet.

Betegnelsen "lavere alkenyl" angir alkenyl som definert ovenfor, og som har fra 2 til 6 karbonatomer.

Betegnelsen "substituert alkenyl" angir en alkenyl-gruppe som definert ovenfor, og som har 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, og fortrinnsvis 1, 2 eller 3 substituenter, valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, S02-aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "alkynyl" angir et monoradikal av et umettet hydrokarbon, som fortrinnsvis har fra 2 til 20 karbonatomer, mer foretrukket 2-10 karbonatomer, og enda mer foretrukket 2-6 karbonatomer, og som har minst 1 og fortrinnsvis 1-6 steder med acetylenumettethet (trippelbinding). Foretrukne alkynylgrupper innbefatter etynyl, (- C=CH), propargyl (eller prop-l-yn-3-yl, -CH2OCH) . I det tilfellet at alkynyl er bundet til nitrogen, kan trippelbindingen ikke være i alfastilling til nitrogenet.

Betegnelsen "substituert alkynyl" angir en alkynyl-gruppe som definert ovenfor, og som har 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, og fortrinnsvis 1, 2 eller 3 substituenter, valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, S02-aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "aminokarbonyl" angir gruppen -C(0)NRR, hvor hver R uavhengig av den andre er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterosyklyl, eller hvor begge R-grupper er bundet til hverandre og danner en heterosyklisk gruppe (f.eks. morfolin). Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "acylamino" angir gruppen -NRC(0)R, hvor hver R uavhengig av den andre er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterosyklyl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "acyloksy" angir gruppene -0(0)C-alkyl, -0-(0)C-sykloalkyl, -0(0)C-aryl, -0(0)C-heteroaryl og -0(0)C-heterosyklyl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan eller -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "aryl" angir en aromatisk, karbosyklisk gruppe med 6-20 karbonatomer, og som har en enkelt ring (f.eks. fenyl) eller flere ringer (f.eks. bifenyl), eller flere kondenserte (sammensmeltede) ringer (f.eks. naftyl eller antryl). Foretrukne aryler innbefatter fenyl, naftyl.

Betegnelsen "arylen" angir et diradikal av en arylgruppe definert ovenfor. Denne betegnelse kan eksemplifiseres med grupper som 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,2-fenylen, 1,4'-bifenylen.

Så sant definisjonen for aryl- eller arylensubsti-tuenten ikke setter andre begrensninger, kan slike aryl- eller arylengrupper eventuelt være substituert med 1-5 substituenter, fortrinnsvis 1-3 substituenter, valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, SC>2-aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "aryloksy" angir gruppen aryl-O-, hvor arylgruppen er som definert ovenfor, og innbefatter eventuelt substituerte arylgrupper som også er definert ovenfor.

Betegnelsen "aryltio" angir gruppen R-S-, hvor R er som definert for aryl.

Betegnelsen "amino" angir gruppen -NH2.

Betegnelsen "substituert amino" angir gruppen -NRR, hvor hver R uavhengig av den andre er valgt blant hydrogen, alkyl, sykloalkyl, karboksyalkyl (f.eks. benzyloksykarbonyl), aryl, heteroaryl og heterosyklyl, forutsatt at ikke begge R-grupper er hydrogen, eller en gruppe -Y-Z, hvor Y eventuelt er substituert alkylen og Z er alkenyl, sykloalkenyl eller alkynyl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "karboksyalkyl" angir gruppene -C(0)0-alkyl og -C(0)O-sykloalkyl, hvor alkyl og sykloalkyl er som definert her, og de kan eventuelt være ytterligere substituert med alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan eller -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "sykloalkyl" angir karbosykliske grupper med fra 3 til 20 karbonatomer, og som har en enkelt syklisk ring eller flere kondenserte ringer. Slike sykloalkylgrupper innbefatter, gitt som eksempler, strukturer med en enkelt ring, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklooktyl, eller strukturer med flere ringer, slik som adamantyl, bisyklo-[2.2.1]heptan, 1,3,3-trimetylbisyklo[2.2.1]hept-2-yl, (2,3,3-trimetylbisyklo[2.2.1]hept-2-yl), eller karbosykliske grupper til hvilke det er kondensert en arylgruppe, f.eks. indan.

Betegnelsen "substituert sykloalkyl" angir sykloalkylgrupper som har 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, og fortrinnsvis 1, 2 eller 3 substituenter, valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, S02-aryl og -S02~heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "halogen" eller "halo" angir fluor, brom, klor og jod.

Betegnelsen "acyl" angir en gruppe -C(0)R, hvor R er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl.

Betegnelsen "heteroaryl" angir en aromatisk, syklisk gruppe (dvs. fullt umettet) som har 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 karbonatomer og 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, i minst én ring. Slike heteroarylgrupper kan ha en enkelt ring (f.eks. pyridyl eller furyl) eller flere kondenserte ringer (f.eks. indolizinyl, benzotiazolyl eller benzotienyl). Eksempler på heteroaryler omfatter, [1,2,4]oksadiazol, [1,3,4]oksadiazol, [1,2,4]tiadiazol, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, kinolizin, isokinolin, kinolin, ftalazin, naftylpyridin, kinoksalin, kinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, isotiazol, fenazin, isoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, samt heteroarylgrupper som inneholder N-alkoksynitrogen.

Betegnelsen "heteroarylen" angir et diradikal av en heteroarylgruppe definert ovenfor. Denne betegnelse eksemplifiseres med grupper som 2,5-imidazolen, 3,5-[1,2,4]oksadiazolen, 2,4-oksazolen, 1,4-pyrazolen. For eksempel er 1,4-pyrazolen:

hvor A representerer tilknytningspunktet.

Så sant definisjonen av heteroaryl- eller hetero-arylensubstituenten ikke setter andre begrensninger, kan slike heteroaryl- eller heteroarylengrupper eventuelt være substituert med 1-5 substituenter, fortrinnsvis 1-3 substituenter, valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S02-alkyl, S02-aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "heteroaralkyl" angir en heteroarylgruppe som er kovalent bundet til en alkylengruppe, hvor heteroaryl og alkylen er definert her. "Eventuelt substituert heteroaralkyl" angir en eventuelt substituert heteroarylgruppe som er kovalent bundet til en eventuelt substituert alkylengruppe. Slike hetero-aralkylgrupper kan eksemplifiseres med 3-pyridylmetyl, kinolin— 8-yletyl, 4-metoksytiazol-2-ylpropyl.

Betegnelsen "heteroaryloksy" angir gruppen heteroaryl-0-.

Betegnelsen "heterosyklyl" angir et monoradikal som er en mettet eller delvis umettet gruppe med en enkelt ring eller flere kondenserte ringer, og som i ringen har fra 1 til 40 karbonatomer og fra 1 til 10 heteroatomer, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer, valgt blant nitrogen, svovel, fosfor og/eller oksygen. Heterosykliske grupper kan ha en enkelt ring eller flere kondenserte ringer, og innbefatter tetrahydrofuran-yl, morfolin, piperidinyl, piperazin, dihydropyridin.

Så sant definisjonen av den heterosykliske substituent ikke setter andre begrensninger, kan slike heterosykliske grupper eventuelt være substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5, og fortrinnsvis 1, 2 eller 3, substituenter valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, sykloalkyl, sykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloksy, amino, aminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, azido, cyan, halogen, hydroksy, keto, tiokarbonyl, karboksy, karboksyalkyl, aryltio, heteroaryltio, heterosyklyltio, tiol, alkyltio, aryl, aryloksy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminokarbonylamino, heteroaryloksy, heterosyklyl, heterosyklooksy, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkyl, -SO-aryl, -S0-heteroaryl, -SC>2-alkyl, S02~aryl og -S02-heteroaryl. Så sant definisjonen ikke setter andre begrensninger, kan alle substituenter eventuelt være ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl, karboksy, karboksyalkyl, aminokarbonyl, hydroksy, alkoksy, halogen, CF3, amino, substituert amino, cyan og -S(0)nR, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl, og n er 0, 1 eller 2.

Betegnelsen "tiol" angir gruppen -SH.

Betegnelsen "substituert alkyltio" angir gruppen -S-substituert alkyl.

Betegnelsen "heteroaryltiol" angir gruppen -S-heteroaryl, hvor heteroarylgruppen er definert ovenfor, og innbefatter eventuelt substituerte heteroarylgrupper, som også er definert ovenfor.

Betegnelsen "sulfoksid" angir en gruppe -S(0)R, hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl. "Substituert sulfoksid" angir en gruppe -S(0)R, hvor R er substituert alkyl, substituert aryl eller substituert heteroaryl, som definert her.

Betegnelsen "sulfon" angir en gruppe -S(0)2R/ hvor R er alkyl, aryl eller heteroaryl. "Substituert sulfon" angir en gruppe -S(0)2R, hvor R er substituert alkyl, substituert aryl eller substituert heteroaryl, som definert her.

Betegnelsen "keto" angir en gruppe -C(O)-.

Betegnelsen "tiokarbonyl" angir en gruppe -C(S)-. Betegnelsen "karboksy" angir en gruppe -C(0)-OH.

"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at den etterføl-gende beskrevne hendelse eller omstendighet kan forekomme eller ikke, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke forekommer.

Betegnelsen "forbindelse med formel I og formel II" er ment å innbefatte forbindelsene ifølge oppfinnelsen slik de er beskrevet, og de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser. I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha ett eller flere asymmetriske sentre, og de kan bli fremstilt som en racemisk blanding eller som individuelle enantiomerer eller diastereoisomerer. Antallet stereoisomerer som er til stede i en gitt forbindelse med formel I, avhenger av antallet asymmetriske sentre som er til stede (det er mulig med 2n stereoisomerer hvor n er antallet asymmetriske sentre). De individuelle stereoisomerer kan oppnås ved å skille en racemisk eller ikke-racemisk blanding av et mellomprodukt på et passende syntesetrinn, eller ved å spalte forbindelsen med formel I [i optisk aktive komponenter] på konvensjonell måte. De individuelle stereoisomerer (innbefattende individuelle enantiomerer og diastereoisomerer), samt racemiske og ikke-racemiske blandinger av stereoisomerer, ligger innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. Alle disse er ment å være avbildet med strukturene i denne beskrivelse, så sant annet ikke er spesifikt angitt.

"Isomerer" er forskjellige forbindelser som har samme molekylformel.

"Stereoisomerer" er isomerer som er forskjellige kun på den måte atomene er arrangert i rommet.

"Enantiomerer" er et par med stereoisomerer som er ikke-sammenfallende speilbilder av hverandre. En l:l-blanding av et enantiomerpar er en "racemisk" blanding. Betegnelsen "(±)" anvendes for å betegne en racemisk blanding når dette er hensiktsmessig.

"Diastereoisomerer" er stereoisomerer som har minst to asymmetriske atomer, men som ikke er speilbilder av hverandre.

Den absolutte stereokjemi er spesifisert i henhold til systemet Cahn-Ingold-Prelog R-S. Når forbindelsen er en ren enantiomer, kan de stereokjemiske forhold for hvert kiralt karbonatom være spesifisert med enten R eller S. Skilte forbindelser hvis absolutte konfigurasjon er ukjent, er angitt med (+) eller (-), avhengig av hvilken retning (høyre eller venstre) de dreier planet med polarisert lys når det benyttes natriumlys med bølgelengde lik spektrallinje D.

Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" angir den mengde av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig til å oppnå behandling, som definert nedenfor, ved administrering til et pattedyr som behøver slik behandling. Den terapeutisk effektive mengde vil variere, avhengig av pasienten og sykdomstilstanden som skal behandles, pasientens vekt og alder, hvor alvorlig sykdomstilstanden er, og administrasjonsmåten, hvilket lett kan bestemmes av en fagperson på området.

Betegnelsen "behandling" eller "behandle" betyr enhver behandling av en sykdom hos et pattedyr, innbefattende: (i) å forhindre sykdommen, det vil si å oppnå at de kliniske symptomer på sykdommen ikke utvikler seg, (ii) å inhibere sykdommen, det vil si stoppe utvik-lingen av kliniske symptomer, og/eller (iii) å mildne sykdommen, det vil si oppnå regresjon i

kliniske symptomer.

I mange tilfeller er forbindelsene ifølge denne oppfinnelse i stand til å danne salter med syre og/eller base ved at det er til stede amino- og/eller karboksylgrupper. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" angir salter som har de samme biologiske virkninger og egenskaper som forbindelsene med formel I, og som ikke er biologisk uønsket eller på annen måte uønsket. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan fremstilles med uorganiske og organiske baser. Salter dannet med uorganiske baser innbefatter, kun som eksempel, natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter dannet med organiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, slik som alkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer, substituerte alkylaminer, di(substituert alkyl)-aminer, tri(substituert alkyl)aminer, alkenylaminer, dialkenyl-aminer, trialkenylaminer, substituerte alkenylaminer, di(substituert alkenyl)aminer, tri(substituert alkenyl)aminer, sykloalkylaminer, di(sykloalkyl)aminer, tri(sykloalkyl)aminer, substituerte sykloalkylaminer, disubstituerte sykloalkylaminer, trisubstituerte sykloalkylaminer, sykloalkenylaminer, di(sykloalkenyl) aminer, tri(sykloalkenyl) aminer, substituerte sykloalkenylaminer, disubstituerte sykloalkenylaminer, trisubstituerte sykloalkenylaminer, arylaminer, diarylaminer, triaryl-aminer, heteroarylaminer, diheteroarylaminer, triheteroaryl-aminer, heterosykliske aminer, diheterosykliske aminer, tri-heterosykliske aminer, blandede di- og triaminer hvor minst to av substituentene på aminet er forskjellige og er valgt blant alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, sykloalkenyl, substituert sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterosykliske forbindelser. Også innbefattet er aminer hvor de to eller tre substituenter sammen med aminonitrogenet danner en heterosyklisk gruppe eller heteroarylgruppe.

Spesifikke eksempler på egnede aminer omfatter isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, tri(isopropyl)amin, tri(n-propyl)amin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, koffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, morfolin, N-etylpiperidin.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles med uorganiske og organiske syrer. Salter dannet med uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre. Salter dannet med organiske syrer innbefatter eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodrue-syre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandel-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre.

Som anvendt her, omfatter "farmasøytisk akseptabel bærer" hvilke som helst og alle løsningsmidler, dispergerings-medier, overtrekksmaterialer, bakteriedrepende og soppdrepende midler, isotone midler og absorpsjonsforsinkende midler. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er vel kjent i faget. Bortsett fra slike konven-sjonelle medier eller midler som kan være inkompatible med den aktive ingrediens, er anvendelse av slike midler i de terapeutiske preparater tatt i betraktning. Supplerende aktive ingredienser kan også bli innlemmet i preparatene.

Nomenklatur

Navngivning og nummerering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustrert med en representativ forbindelse med formel I, hvor R<1> er n-propyl, R<2> er n-propyl, R<3> er hydrogen, X er fenylen, Y er -0-(CH2), og Z er 5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl, som er gitt navnet 8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Reaksjonsparametere med syntese

Betegnelsen "løsningsmiddel", "inert, organisk løsningsmiddel" eller "inert løsningsmiddel" betyr et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene hvor disse anvendes [innbefattende f.eks. benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform, metylenklorid (eller diklormetan), dietyleter, metanol og pyridin]. Så sant det motsatte ikke er spesifisert, vil løsningsmidlene anvendt ved reaksjonene ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse være inerte, organiske løsningsmidler.

Betegnelsen "q.s." betyr å tilsette en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå en angitt funksjon, f.eks. for å bringe en oppløsning til det ønskede volum (dvs. 100 %).

Syntetisering av forbindelser med formel I

Forbindelsene med formel I hvor R<1> og R2 er de samme, R<3> er hydrogen og Y innbefatter et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema I. hvor Bz er benzyl, Boe er t-butyloksykarbonyl, og L er -0-, -S-eller -NH-.

Bemerk at når R<3> er hydrogen, er formel I og formel II samme forbindelse som en følge av tautomerisme.

Trinn 1

Fremstilling av forbindelse med formel ( 2)

Forbindelsen med formel (1), som er beskyttet i N7-stillingen, er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles på måter som er vel kjent i faget (se f.eks. Synthetic Communications, 20(16), 2459-2467 (1990)). Forbindelsen med formel (1) omsettes med minst to ekvivalenter av en forbindelse med formel R<1>LG, hvor LG er en forlatende gruppe, fortrinnsvis klor, brom eller jod, i nærvær av en sterk base som f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen får foregå i et polart løsningsmiddel, f.eks. DMF, til å begynne med ved en temperatur på omkring romtemperatur, fulgt av omsetning ved en temperatur på ca. 30-100 °C, f.eks. 70 °C, i ca. 6-24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, isoleres produktet med formel (2) på konvensjonell måte, f. eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel.

Det må legges merke til at denne reaksjonen kun gir forbindelser med formel (2) hvor R<1> og R2 er de samme. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (2) hvor R<1 >og R2 er forskjellige, er vist nedenfor i reaksjonsskjema III.

Det kreves en annen syntese for å fremstille forbindelser med formel (II) hvor R<1> og/eller R<2> er aryl- eller heteroarylgrupper, vist i reaksjonsskjema III.

Trinn 2

Fremstilling av forbindelse med formel ( 3)

Forbindelsen med formel (2) blir så halogenert i 8-stillingen for å oppnå en forbindelse med formel (3) ved å omsette med et halogeneringsmiddel, f.eks. N-klorsuksinimid, for å oppnå 8-klorforbindelsen med formel (3). Generelt blir forbindelsen med formel (2) oppløst i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og N-bromsuksinimid (eller N-klorsuksinimid) tilsettes. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 0-30 °C, f.eks. ca. romtemperatur, i ca. 1-10 timer, f.eks. ca. 4 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, isoleres produktet med formel (3) på konvensjonell måte og rekrystalliseres.

Trinn 3

Fremstilling av forbindelse med formel ( 4)

Forbindelsen med formel (3) omdannes så til en forbindelse med formel (4) ved omsetning med et hensiktsmessig substituert borsyrederivat i nærvær av et palladium(0)-kompleks. Når X f.eks. er eventuelt substituert fenyl, blir forbindelsen med formel (3) omsatt med en eventuelt substituert fenylborsyre. Omsetningen utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. toluen/etanol, i nærvær av en vannløsning av natriumkarbonat og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ved ca. reflukstemperatur i ca. 24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, isoleres produktet med formel (4) på konvensjonell måte, f.eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel.

Trinn 4

Fremstilling av forbindelse med formel ( 5)

a) Benzylet som beskyttende gruppe i forbindelsen med formel (4) erstattes så med Boe, for derved å oppnå forbindelsen

med formel (5). Generelt blir forbindelsen med formel (4) opp-løst i et inert løsningsmiddel, f.eks. metanol, og det tilsettes en hydrogeneringskatalysator. Reaksjonsblandingen omrøres under

hydrogenatmosfære ved en temperatur på ca. 0-30 °C, f.eks. ca. romtemperatur, i ca. 8-24 timer, f.eks. ca. 18 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, fjernes katalysatoren ved filtrering, og produktet isoleres på konvensjonell måte. b) Produktet oppløses så i et inert løsningsmiddel, f.eks. metanol, som er tilsatt et overskudd av di-t-butyl-dikarbonat og en hindret base, f.eks. etyldiisopropylamin. Blandingen reflukseres i ca. 8-24 timer, f.eks. ca. 18 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, fjernes katalysatoren ved filtrering, og forbindelsen med formel (5) isoleres på konvensjonell måte, f.eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel.

Trinn 5

Fremstilling av forbindelse med formel I når R<3> er hydrogen

Forbindelsen med formel (5) omdannes så til en forbindelse med formel I ved omsetning med en forbindelse med formel Z-Y-LG, hvor Z og Y er som definert ovenfor, og LG er en forlatende gruppe, fortrinnsvis et halogen, mer foretrukket klor (den beskyttende gruppe BOC blir samtidig fjernet). Omsetningen utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, i et inert, polart løsningsmiddel, fortrinnsvis DMF, ved en temperatur på ca. 0-30 °C, fortrinnsvis ca. romtemperatur, i ca. 8-24 timer, fortrinnsvis i ca. 16 timer. Den beskyttende gruppe BOC blir også fjernet ved denne reaksjonssekvens. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel I hvor R3 er hydrogen, isolert på konvensjonell måte, f.eks. med kromatografi på silikagel.

Trinn 5

Fremstilling av forbindelse med formel I når R<3> er forskjellig fra hydrogen

En forbindelse med formel I hvor R<3> er hydrogen, kan

omdannes til en forbindelse med formel I hvor R<3> ikke er hydrogen ved å omsette en forbindelse med formel R<3->LG, hvor LG er en forlatende gruppe, fortrinnsvis J eller brom. Omsetningen utføres i nærvær av en svak base, f.eks. kaliumkarbonat, i et inert, polart løsningsmiddel, fortrinnsvis DMF, ved en temperatur på ca. 30-100 °C, fortrinnsvis ca. 70 °C, i ca. 8-24 timer, for-

trinnsvis i ca. 16 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel I hvor R<3> er forskjellig fra hydrogen, isolert på konvensjonell måte, f.eks. med kromatografi på silikagel.

Alternativt kan benzylet som beskyttende gruppe i forbindelsen med formel (4) bli erstattet med trimetylsilyletoksymetyl som beskyttende gruppe (i stedet for en BOC-gruppe), og den etterfølgende fjerning av denne kan utføres under milde reaksjonsbetingelser. Generelt blir produktet fra trinn 4a opp-løst i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis vannfritt DMF

(100 ml), og omsatt med trimetylsilyletoksymetylklorid i nærvær av en base, fortrinnsvis kaliumkarbonat. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 50-90 °C, fortrinnsvis ca. 70 °C, i ca. 1-6 døgn, fortrinnsvis ca. 72 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, fjernes katalysatoren ved filtrering, og produktet isoleres på konvensjonell måte, fortrinnsvis med flashkromatografi.

Produktet omsettes så med Z-Y-LG, hvor Z og Y er som definert ovenfor, og LG er en forlatende gruppe, som vist i trinn 5 ovenfor. Den beskyttende gruppe trimetylsilyletoksymetyl fjernes fra det resulterende mellomprodukt ved behandling med en syre i et protisk løsningsmiddel, fortrinnsvis saltsyre i etanol, for å oppnå en forbindelse med formel I.

Alternativt kan benzylgruppen i utgangsmaterialet med formel (1) bli erstattet med BOC før halogeneringen i trinn 2. På denne måte er det ikke nødvendig å forandre den beskyttende gruppe fra benzyl til BOC, som skissert ovenfor i trinn 4.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I hvor R<3> er hydrogen, Z er et eventuelt substituert 1,2,4-oksadiazol og Y fortrinnsvis er oksygen, er vist i reaksjonsskjema II.

Trinn 1

Fremstilling av forbindelse med formel ( 7)

Forbindelsen med formel (6) fremstilles på tilsvarende måte som vist ovenfor for forbindelse (4). Den avbeskyttes ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator, fortrinnsvis Pd på karbon. Den således fremstilte hydroksyforbindelse omsettes med tert.butyldimetylsilylklorid i nærvær av imidazol for å oppnå tert.butyldimetylsilyloksyderivatet. Denne forbindelse omsettes med natriumhydrid, og det således dannede anion omsettes med benzyloksymetylklorid for å oppnå en forbindelse som er beskyttet i N-7-stillingen med benzyloksymetyl. Den beskyttende gruppe tert.butyldimetylsilyl fjernes så på vanlig måte, f.eks. ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid, og den resulterende hydroksyforbindelse omsettes med jodacetonitril eller klor-acetonitril i nærvær av en sterk base som f.eks. kalium-t-butoksid. Omsetningen utføres i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved ca. romtemperatur i ca. 6-24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, isoleres produktet med formel (7) på vanlig måte, f.eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel.

Trinn 2

Fremstilling av forbindelse med formel ( 8)

Forbindelsen med formel (7) omsettes så med hydroksylaminhydrogenklorid. Generelt blir forbindelsen med formel (7) oppløst i et inert løsningsmiddel, f.eks. etanol, og det tilsettes hydroksylaminhydrogenklorid sammen med en ekvivalent mengde sterk base, f.eks. natriumetoksid. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 0-30 °C, ved f.eks. ca. romtemperatur i ca. 6-24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (8) isolert på konvensjonell måte, f.eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel.

Trinn 3

Fremstilling av forbindelse med formel I

Forbindelsen med formel (8) blir så syklisert til et eventuelt substituert 1,2,4-oksadiazol med formel I ved omsetning med et hensiktsmessig substituert syreklorid med formel RC(0)C1, hvor R representerer en eventuell substitusjon som leder til 5-substitusjon på oksadiazolringen. Generelt blir forbindelsen med formel (8) oppløst i et inert løsningsmiddel, f.eks. dioksan, og det tilsettes kaliumkarbonat og syrekloridet. Blandingen får reagere i ca. 10 minutter ved en temperatur på ca. 0-30 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir mellomproduktet isolert på konvensjonell måte og oppløst i et høytkokende inert løsnings-middel, f.eks. xylen. Blandingen får reagere i ca. 6-24 timer ved en temperatur på ca. 100-160 °C, fortrinnsvis ved ca. 145 °C. Produktet med formel I isoleres på konvensjonell måte, f.eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel.

En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> og R<2> ikke er de samme, er vist i reaksjons-skjerna III.

hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, Bz er benzyl, og Hal er klor, brom eller jod.

Generelt utføres fremgangsmåten som beskrevet i Synthetic Communications, 20(16), 2459-2467 (1990)). Reaksjons-skjemaet drar fordel av det faktum at det er kjent at xantiner reagerer med alkyleringsmidler i rekkefølgen N3 > N7 > NI. Med N7 beskyttet, som i forbindelsen med formel (1), vil omsetning med en forbindelse med formel R<2>LG, hvor LG er en forlatende gruppe, fortrinnsvis klor, brom eller jod, når det er til stede et svakt overskudd av R<2>LG på samme måte som vist ovenfor ved fremstillingen av en forbindelse med formel (2), gi forbindelsen med formel (9). Videre omsetning av (9) med en forbindelse med formel R<*>LG resulterer i forbindelsen med formel (10), hvor R<1> og R<2> er forskjellige. ;En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (2) hvor R<2> er hydrogen eller alkyl, og R<1> er aryl eller heteroaryl, er vist i reaksjonsskjema IV. ;Forbindelsene med formel (2) hvor R<1> er aryl eller heteroaryl, kan også fremstilles som beskrevet i Synthesis, ;1995, s. 855-858. Generelt blir en forbindelse med formel (11), som er fremstilt på en måte som er vel kjent i faget, omsatt med et egnet substituert isocyanat med formel R<1>NCO for å oppnå en forbindelse med formel (12), som så sykliseres under basiske betingelser, f.eks. ved behandling med natriumetoksid, hvilket gir en forbindelse med formel (2) hvor R1 er aryl eller heteroaryl, og R<2> er hydrogen. Denne fremgangsmåte kan også benyttes for å fremstille forbindelser hvor R<1> er alkyl etc. ;Forbindelsen med formel (2) hvor R<2> er hydrogen, kan så bli omsatt videre med et alkylhalogenid med formel R<2>Hal på samme måte som vist i reaksjonsskjema I, for å oppnå en forbindelse med formel (2) hvor R<1> er aryl eller heteroaryl, og R<2> er alkyl. ;Forbindelser med formel (2) hvor både R<1> og R<2> er aryl eller heteroaryl, fremstilles som vist i Chem. Ber., GE, 111, 1978, 982-995. ;En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<3> ikke er hydrogen, er vist i reaksjonsskjema V. ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 13) ;Benzylet som beskyttende gruppe i forbindelsen med ;formel (2) fjernes ved hydrogenering, som beskrevet i reaksjonsskjema I, trinn 4. Den resulterende forbindelse omsettes så med en forbindelse med formel R<3>LG, hvor LG er en forlatende gruppe, fortrinnsvis klor, brom eller jod, i nærvær av en base som f.eks. kaliumkarbonat. Omsetningen utføres i et polart løsnings-middel, f.eks. DMF, ved en temperatur som til å begynne med er ca. romtemperatur, fulgt av omsetning ved denne temperatur på ca. 30-100 °C, f.eks. ca. 70 °C, i ca. 6-24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (13) isolert på konvensjonell måte, f.eks. ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av kromatografi av residuet på silikagel. ;Reaksjonen er mer detaljert beskrevet i J. Med. Chem., 1999, 42, 2527-2534. ;En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I er vist i reaksjonsskjema VI. Kobling av 8-klorderivatet som har formel (14) med en forbindelse som har formel (HO) 2B-X-Y-Z, er en hensiktsmessig fremgangsmåte for å oppnå forbindelser med formel I uten noe heteroatom i kjeden. ;Fremstilling av en forbindelse med formel II ;Fremstillingen av en forbindelse med formel II utføres på samme måte som vist ovenfor i reaksjonsskjemaene I, II og III, ved å starte med en forbindelse med formel (18). Fremstillingen av denne er vist i reaksjonsskjema VII. ;Tilsvarende reaksjonssekvenser er beskrevet i ;US 5 631 260. ;Det må legges merke til at dersom RCO2H (eller RCOC1) anvendes i stedet for maursyre, vil dette resultere i en forbindelse med formel (18) som er substituert i 8-stillingen med R. Dersom RCO2H er ekvivalent med ZYXCO2H (en forbindelse med formel (22)), kan det således oppnås en alternativ syntetisering av en forbindelse med formel II, som vist i reaksjonsskjema ;VIII. ;;Det må legges merke til at dersom R<3> er hydrogen, dannes en forbindelse med formel I eller II. ;Forbindelsen med formel (19) er kommersielt tilgjengelig, eller den kan fremstilles på en måte som er vel kjent i faget. Den omdannes til en forbindelse med formel II (eller en forbindelse med formel I når R<3> er hydrogen), som beskrevet i US 5 446 046. ;En tilsvarende reaksjon kan utføres ved å starte med et nitrosaminderivat med formel (23). ;Reduksjon av forbindelsen med formel (23) med hydrogen og platinaoksid som katalysator gir den korresponderende diaminoforbindelse med formel (21) hvor R<3> er hydrogen. Alternativt kan forbindelsen med formel (23) først bli substituert med R<3>, som beskrevet i reaksjonsskjema VII ovenfor, for derved å oppnå den korresponderende diaminoforbindelse med formel (21) hvor R<3 >er forskjellig fra hydrogen. ;Alternativt kan en forbindelse med formel (23) bli omdannet til en forbindelse med formel I hvor R<2> er hydrogen, og R<1 >forskjellig fra hydrogen, som vist i reaksjonsskjema IX. ;Trinn 1 ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 23) ;Den kommersielt tilgjengelige forbindelse 6-aminouracil blir først silylert, f.eks. ved omsetning med heksametylsilazan som løsningsmiddel i nærvær av en katalysator, f.eks. ammoniumsulfat. Omsetningen utføres ved ca. reflukstemperatur i ca. 1-10 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir den således silylerte forbindelse isolert konvensjonelt, og deretter omsatt med en forbindelse med formel R<1>Hal, hvor R<1> er som definert ovenfor, fortrinnsvis uten noe løsningsmiddel. Omsetningen utføres ved ca. reflukstemperatur i ca. 12 timer til 7 døgn. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (23) isolert på konvensjonell måte. ;Trinn 2 ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 24) ;Forbindelsen med formel (23) blir så oppløst i en vandig syre, f.eks. vandig eddiksyre, og omsatt med natriumnitritt. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 20-50 °C, fortrinnsvis ca. 30 °C, i løpet av ca. 30 minutter. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (24) isolert på konvensjonell måte, f.eks. ved filtrering. ;Trinn 3 ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 25) ;Forbindelsen med formel (24) reduseres så til et di-aminoderivat. Generelt blir forbindelsen med formel (24) oppløst i vandig ammoniakk, og deretter tilsettes et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumhydrogensulfitt. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 70 °C. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (25) isolert konvensjonelt, f.eks. ved filtrering av den avkjølte reaksjonsblanding. ;Trinn 4 ;Fremstilling av forbindelse med formel I ;Forbindelsen med formel (25) blir så omsatt med en karboksylsyre med formel Z-Y-X-C02H i nærvær av et karbodiimid, f.eks. 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrogenklorid. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 20-30 °C i ca. 12-48 timer. Produktet isoleres konvensjonelt, f.eks. ved filtrering, og får reagere med overskudd av heksametyldisilazan i nærvær av ammoniumsulfat i ca. 2 døgn under refluks. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, isoleres produktet med formel I konvensjonelt, f.eks. ved filtrering av den avkjølte reaksjonsblanding. ;Et spesifikt eksempel på fremstillingen vist i reaksjonsskjema IX, hvor X er eventuelt substituert 1,4-pyrazolen, er vist i reaksjonsskjema X. ;hvor SEM er 2,2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, og halo er klor, brom eller jod. ;Denne reaksjonen er mer detaljert beskrevet i de følgende eksempler. ;Et eksempel på en syntese av en forbindelse med formel (22) er vist i reaksjonsskjema XI. ;Omsetningen utføres som vist i eksempel 9. Pyrazol-produktet med formel (22) omsettes så med en forbindelse med formel (21) eller (25), som beskrevet ovenfor, og i eksempel 9, og dette gir en forbindelse med formel II (og formel I dersom R<3 >er hydrogen): ;Fremstillingen av en forbindelse med formel I hvor R<1 >er hydrogen, og R<2> er forskjellig fra hydrogen, av en forbindelse med formel (23) er vist i reaksjonsskjema XII. ;Trinn 1 ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 31) ;Forbindelsen med formel (30) er enten kommersielt tilgjengelig eller den kan fremstilles på en måte som er vel kjent i faget. Forbindelsen omsettes med etylcyanacetat i et protisk løsningsmiddel, f.eks. etanol, i nærvær av en sterk base som f.eks. natriumetoksid. Omsetningen utføres ved ca. reflukstemperatur i ca. 4-24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir den således fremstilte forbindelse med formel (31) isolert konvensjonelt. ;Trinn 2 ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 23) ;Forbindelsen med formel (31) blandes så med natriumnitritt i et vandig løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid og vann, og får reagere med en sterk syre som f.eks. saltsyre, for å danne nitrosoforbindelsen med formel (23). Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 50 °C til ca. 100 °C i ca. 1 time. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (23) isolert på konvensjonell måte. ;Trinn 3 ;Fremstilling av forbindelse med formel ( 21) ;Forbindelsen med formel (23) reduseres så til et di-aminoderivat. Generelt blir forbindelsen med formel (23) oppløst i vandig ammoniakk, og deretter tilsettes et reduksjonsmiddel, ;f.eks. natriumhydrogensulfitt. Omsetningen utføres ved en temperatur på ca. 70 °C. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (21) isolert konvensjonelt, f.eks. ved filtrering av den avkjølte reaksjonsblanding. ;Trinn 4 ;Fremstilling av forbindelse med formel I ;Forbindelsen med formel (21) får så reagere med en karboksylsyre som har formel Z-Y-X-CO2H, på samme måte som beskrevet i reaksjonsskjema IX, trinn 4, for å danne en forbindelse med formel I. ;Forbindelsen med formel (31) kan anvendes ved en alternativ syntese for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen, og R<2> er forskjellig fra hydrogen, eller hvor både R<1> og R2 er forskjellige fra hydrogen og er like eller forskjellige, som vist i reaksjonsskjema XIII. ;Trinnene 1 og 2 ;Forbindelsen med formel (31) , fremstilt som vist ovenfor, omsettes med dimetylacetalet av N,N-dimetylformamid i et polart løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid. Omsetningen utføres ved ca. 40 °C i ca. 1 time. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir den således fremstilte forbindelse med formel (32) omsatt med en forbindelse med formel R<1>Hal, hvor Hal er klor, brom eller jod, i nærvær av en base som f.eks. kaliumkarbonat. Omsetningen utføres ved ca. 80 °C i ca. 4-24 timer. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (33) isolert konvensjonelt, f.eks. ved å dampe av løsningsmidlene under redusert trykk, og residuet anvendes ved den neste reaksjon uten ytterligere rensing. ;Trinn 2 ;Forbindelsen med formel (33) omsettes med vandig ammoniakk i et polart løsningsmiddel, f.eks. suspendert i metanol. Omsetningen utføres ved ca. romtemperatur i ca. 1-3 døgn. Når omsetningen er hovedsakelig fullstendig, blir produktet med formel (33) isolert konvensjonelt, f.eks. ved å dampe av løsningsmidlene under redusert trykk, og residuet tritureres med vann. ;Forbindelsen med formel (34) omdannes deretter til en forbindelse med formel I på samme måte som vist ovenfor ved fremstillingen av forbindelsen med formel (23) i reaksjonsskjema ;IX. ;Foretrukne fremgangsmåter og siste trinn ;Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende siste trinn: ;1. En forbindelse med formel: ;;hvor R<1>, R2 og X er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, L er -0-, -S- eller -NH-, og Boe er t-butyloksykarbonyl, bringes i kontakt med en forbindelse med formel Z-Y-LG, hvor Z og Y er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, og LG er en forlatende gruppe. ;2. En forbindelse med formel: ;;hvor R<1>, R<2>, X, Y og Z er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, bringes i kontakt med en forbindelse med formel R<3->LG, hvor R<3> er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, og LG er en forlatende gruppe. ;3. En forbindelse med formel: ;;hvor R<1>, R2 og X er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, bringes i kontakt med et syreklorid med formel RC(0)C1, hvor R representerer en eventuell substitusjon som leder til 5-substitusjon på oksadiazolringen, for å oppnå en forbindelse med formel I hvor Y er oksygen, og Z er eventuelt substituert 1,2,4-oksadiazol. ;4. En forbindelse med formel: ;;hvor R<1>, R<2> og R3 er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, bringes i kontakt med en forbindelse med formel (HO)2B-X-Y-Z, hvor X, Y og Z er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen. ;5. En forbindelse med formel: ;;hvor R<1>, R2 og R3 er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen, bringes i kontakt med en forbindelse med formel ZYXCO2H (en forbindelse med formel (22)), hvor X, Y og Z er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen. ;Anvendelighet, testing og administrasjon ;Generell anvendelighet ;Forbindelsene med formlene I og II er effektive ved behandling av tilstander som responderer på administrasjon av A2B-adenosinreseptorantagonister. Slike tilstander omfatter minst én av diaré, aterosklerose, restenose, diabetisk retinopati, cancer, senil demens, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, traumatisk hjerneskade og hypersensitivitetsreaksjoner av type I, innbefattende astma, atopisk eksem og høyfeber. ;Testing ;Aktivitetstesting utføres som beskrevet i de patentskrifter og patentsøknader det er henvist til ovenfor og i eksemplene nedenfor, og med metoder som er åpenbare for fagfolk på området. ;Farmasøytiske preparater ;Forbindelsene med formel I administreres vanligvis i form av farmasøytiske preparater. Med denne oppfinnelse tilveie-bringes derfor farmasøytiske preparater som inneholder som aktiv ingrediens én eller flere av forbindelsene med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel ester av disse, og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, bærere, innbefattende inerte, faste fortynningsmidler og fyllstoffer, fortynningsmidler innbefattende steril vannløsning og forskjellige organiske løsningsmidler, permeeringsforsterkere, løseliggjørende midler og hjelpestoffer. Forbindelsene med formel I kan administreres alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler. Slike preparater fremstilles på en måte som er vel kjent på det farmasøytiske området (se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA, 17. utg. (1985), og "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., 3. utg. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, red.). ;Administrasj on ;Forbindelsene med formel I kan administreres enten som en enkelt dose eller flere doser på hvilken som helst akseptert måte for administrasjon av midler som har lignende anvendelse, f.eks. som beskrevet i de patentskrifter og patentsøknader som det er henvist til, innbefattende rektal, bukkal, intranasal og transdermal vei, ved intraarteriell injeksjon, intravenøst, intraperitonealt, parenteralt, intramuskulært, subkutant, oralt eller topisk, som et inhaleringsmiddel eller via en impregnert eller belagt anordning, så som en stent, f.eks. en sylindrisk polymer ført inn i en arterie. ;Én administrasjonsmåte er parenteral, særlig ved injeksjon. Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres ved injeksjon i form av vannbaserte eller olje-baserte suspensjoner eller emulsjoner med sesamolje, maisolje, bomullsfrøolje eller peanøttolje, samt som eliksirer, mannitol, dekstrose eller en steril vannløsning, og lignende farmasøytiske bærere. Vannløsninger i saltvann er også konvensjonelt anvendt for injeksjon, men er mindre foretrukket når det gjelder den foreliggende oppfinnelse. Det kan også benyttes etanol, glyse-rol, propylenglykol, flytende polyetylenglykol og lignende (og egnede blandinger av disse), syklodekstrinderivater og vege-tabilske oljer. En passende fluiditet kan opprettholdes f.eks. ved å anvende et overtrekk, så som lecitin, for å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse når det gjelder dispersjon og ved å anvende surfaktanter. Påvirkning av mikroorganismer kan forhindres ved hjelp av forskjellige bakteriedrepende og soppdrepende midler, f.eks. parabener, klorbutanol, fenol, sorbin-syre, timerosal. ;Sterile, injiserbare oppløsninger fremstilles ved å innlemme forbindelsen med formel I i nødvendig mengde i et passende løsningsmiddel og etter behov sammen med forskjellige andre ingredienser, som dem listet opp ovenfor, fulgt av steri-liserende filtrering. Generelt fremstilles dispersjoner ved å innlemme de forskjellige steriliserte aktive ingredienser i en steril bærer som inneholder det grunnleggende dispersjonsmedium og andre nødvendige ingredienser valgt blant dem listet opp ovenfor. Når det gjelder sterile pulvere for fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger, er de foretrukne fremstil-lingsmetoder vakuumtørke- og frysetørketeknikker som gir den aktive ingrediens i form av et pulver, pluss enhver ytterligere ønsket ingrediens i form av en sterilfiltrert oppløsning av ingrediensen. ;Oral administrering er en annen rute for administrasjon av forbindelsene med formel I. Administrasjon kan skje via kapsler eller enterisk belagte tabletter eller lignende. Ved fremstilling av farmasøytiske preparater som innbefatter minst én forbindelse med formel I, blir den aktive ingrediens vanligvis fortynnet med en eksipiens og/eller innelukket i en slik bærer som kan være i form av en kapsel, pose, et papir eller en annen beholder. Når eksipiensen tjener som fortynningsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale (som ovenfor) som virker som et vehikkel, en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Preparatene kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, drops, puter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (fast stoff eller i et flytende medium), salver som inneholder f.eks. opptil 10 vekt% av den aktive forbindelse, myke og harde gelatinkapsler, sterile, injiserbare oppløsninger og sterilt emballerte pulvere. ;Noen eksempler på egnede eksipienser innbefatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, sterilt vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan i tillegg innbefatte: smøremidler som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktemidler, emulsjons- og suspensjonsmidler, preserveringsmidler som metyl- og propyl-hydroksybenzoater, søtningsstoffer og smaksstoffer. ;Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres slik at de gir en hurtig, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive ingrediens etter administrasjon til pasienten ved å benytte fremgangsmåter som er kjent i faget. Systemer med kontrollert frigivelse av legemiddel ved oral administrasjon innbefatter osmotiske pumpesystemer og oppløsningssystemer som inneholder polymerbelagte reservoarer eller formuleringer med legemiddel-polymermatriks. Eksempler på systemer som gir kontrollert frigivelse er gitt i US patentskrifter nr. 3 845 770, 4 326 525, 4 902 514 og 5 616 345. I en annen formulering kan preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse benyttes innretninger for transdermal avlevering ("plastre"). Slike transdermale plastre kan anvendes for å tilveiebringe kontinuerlig eller diskontinuerlig infusjon av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse i kontrollerte mengder. Konstruksjon og anvendelse av transdermale plastre for avlevering av farmasøytiske midler er vel kjent i faget, se f.eks. US patentskrifter nr. 5 023 252, 4 992 445 og 5 001 139. Slike plastre kan konstrueres for kontinuerlig, pulserende eller behovsmessig avlevering av farmasøytiske midler. ;Preparatene formuleres fortrinnsvis i form av enhetsdoser. Betegnelsen "enhetsdose" angir fysisk avgrensede enheter som er egnet som enhetsdoser for humane pasienter eller andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale som er beregnet til å produsere den ønskede terapeutiske virkning, sammen med en egnet farmasøytisk eksipiens (f.eks. en tablett, kapsel, ampulle). Forbindelsene med formel I er effektive over et bredt doseringsområde og er generelt administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. For oral administrasjon inneholder hver enhetsdose fortrinnsvis fra 10 mg til 2 g av en forbindelse med formel I, mer foretrukket fra 10 mg til 700 mg, og for parenteral administrasjon fortrinnsvis fra 10 mg til 700 mg av en forbindelse med formel I, mer foretrukket ca. 50-200 mg. Det er imidlertid underforstått at den faktisk administrerte mengde av forbindelsen med formel I må bestemmes av en lege i lys av relevante omstendigheter, innbefattende tilstanden som skal behandles, den valgte administra-sjonsrute, den faktiske forbindelse som administreres og forbin-delsens relative aktivitet, pasientens alder, vekt og respons, og hvor alvorlige pasientens symptomer er. ;For fremstilling av faste preparater som tabletter blir den aktive hovedingrediens blandet med en farmasøytisk eksipiens slik at det dannes en fast preformuleringsblanding hvor en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er homogent fordelt. Når det henvises til disse preformuleringsblandinger som homogene, menes at den aktive ingrediens er fordelt jevnt gjennom hele blandingen, slik at blandingen lett kan deles opp i enhetsdoser med lik virkning, så som tabletter, piller og kapsler. Tablettene eller pillene kan påføres et overtrekk eller på annen måte bli kompoundert slik at det oppnås en doserings-form som gir fordelen med forlenget virkning, eller gir beskyt-telse mot de sure betingelser i magesekken. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en komponent som er en indre dose og en komponent som er en ytre dose, hvor den sistnevnte er i form av en omhylling rundt den førstnevnte. De to komponenter kan være atskilt med et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrering i magesekken og tillater den indre komponent å passere inn i duodenum, eller få en forsinket frigivelse. Forskjellige materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller overtrekk, slike materialer innbefatter flere polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat. ;Preparater for inhalering eller innblåsing innbefatter oppløsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable, vandige eller organiske løsningsmidler, eller blandinger av slike, og pulvere. De flytende eller faste preparater kan inneholde egnede farmasøytisk akseptable eksipienser, som beskrevet supra. Fortrinnsvis administreres preparatene ved oral eller nasal respi-rasjonsvei for lokal eller systemisk virkning. Preparater i fortrinnsvis farmasøytisk akseptable løsningsmidler kan nebuli-seres ved å anvende inerte gasser. Nebuliserte oppløsninger kan inhaleres direkte fra nebuliseringsinnretningen, eller nebuliseringsinnretningen kan være forbundet med en maske eller en pustemaskin som gir intermitterende positivt trykk. Preparater i form av oppløsning, suspensjon eller pulver kan administreres, fortrinnsvis oralt eller nasalt, fra innretninger som avleverer formuleringen på en passende måte. ;De følgende eksempler er tatt med for å demonstrere foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. Fagfolk på området vil forstå at teknikkene beskrevet i eksemplene som følger, representerer teknikker som oppfinnerne har funnet fungerer godt ved praktiseringen av oppfinnelsen og således kan anses å ut-gjøre foretrukne måter å praktisere oppfinnelsen på. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av en forbindelse med formel ( 2) ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 2), hvor både R<1> og R<2> er n- propyl ;Til en oppløsning av 7-benzyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (6,4 g, 26,4 mmol) ble forbindelsen med formel (1) i N,N-dimetylformamid (200 ml) tilsatt natriumhydrid (2,6 g, 66 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter ble jodpropan (6,5 ml, 66 mmol) tilsatt, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til 7 0 °C og omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, blandingen ble oppløst i diklormetan og passert gjennom en silikagelplugg og vasket med 1:1 heksan/etylacetat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga urent 7-benzyl-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion (8,5 g, 98 % utbytte), som ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensing. ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 2), hvor R<1> og R<2> varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i IA ovenfor, men erstatte jodpropan med andre halogenider, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (3): 7-benzyl-l,3-dimetyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 7-benzyl-l,3-dietyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di(metoksyetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di-n-butyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 7-benzyl-l,3-diisobutyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, 1,3,7-tribenzyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di(fenyletyl)-1,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, ;7-benzyl-l,3-disyklobutyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di(pyrid-4-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di(furan-3-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di(4-metoksybenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-l,3-di(4-trifluorometylbenzyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion og ;7-benzyl-l,3-di(3-fluorbenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;Eksempel 2 ;Fremstilling av en forbindelse med formel ( 3) ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 3), hvor både R<1> og R2 er n- propyl ;;7-benzyl-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel (2) (2,0 g, 6,1 mmol) og N-klorsuksinimid (1,0 g, 7,4 mmol) ble kombinert i 100 ml tetrahydrofuran og om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat. Opp-løsningen ble vasket med vann, deretter saltlake, og så tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga en forbindelse med formel (3) hvor både R<1> og R<2> er n-propyl, 7-benzyl-8-klor-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, som ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan (1:50). ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 3), hvor R<1> og R2 varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 2A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (2), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (3): 7-benzyl-8-klor-l,3-dimetyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-dietyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(metoksyetyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di-n-butyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7- benzyl-8-klor-l,3-diisobutyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8- klor-l,3,7-tribenzyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(fenyletyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-disyklobutyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(pyrid-4-ylmetyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(furan-3-ylmetyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(4-metoksybenzyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(4-trifluormetylbenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og ;7-benzyl-8-klor-l,3-di(3-fluorbenzyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion. ;C. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 3), hvor R<1> og R<2> varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 2A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (2), ble det på tilsvarende måte fremstilt enhver forbindelse med formel (3). ;Eksempel 3 ;Fremstilling av en forbindelse med formel ( 4) ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 4), hvor både R<1> og R<2> er n- propyl, X er fenyl, og L er - 0- ;7-benzyl-8-klor-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel (3) hvor både R<1> og R<2> er n-propyl (5,0 g, 14 mmol), og 4-hydroksyfenylborsyre (2,0 g, 14 mmol) ble oppløst i 100 ml av en blanding av toluen/etanol (4:1) og omrørt under refluks i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert i en silikagelkolonne, hvor eluering ble foretatt med etylacetat:heksan (1:4), hvilket ga en forbindelse med formel (4) hvor både R<1> og R2 er n-propyl, X er fenyl, og L er -0-(7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion), som et blekgult, fast stoff. ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 4), hvor R<1>, R<2>, X og L varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 3A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-8-klor-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (3), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (4): 7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dimetyl-l,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dietyl-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(metoksyetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)-1,3-di-n-butyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(3-hydroksypyrid-2-yl)-1,3-diisobutyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-1,3,7-tribenzyl-l,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(2-trifluormetyl-4-hydroksyfenyl)-1,3-di-(fenyletyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(5-hydroksybenzotiazol-2-yl)-1,3-disyklo-butyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(pyrid-4-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(furan-3-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(4-metoksybenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(4-trifluormetyl-benzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og ;7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(3-fluorbenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;C. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 4), hvor R<1>, R<2>, X og L varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 3A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-8-klor-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (3), ble det fremstilt enhver forbindelse med formel (4). ;Eksempel 4 ;Fremstilling av en forbindelse med formel ( 5) ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 5), hvor både R<1> og R<2> er n- propyl, X er fenyl, og L er - 0- ;Forbindelsen med formel (4), hvor både R<1> og R2 er n-propyl, X er fenyl, og L er -0-(7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion) (613 mg) ble oppløst i metanol (50 ml), det ble tilsatt en katalytisk mengde palla-diumhydroksid, og blandingen ble omrørt under hydrogen ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert, katalysatoren ble vasket med metanol, og løsningsmidlet ble dampet inn fra filtratet under redusert trykk, hvilket ga 8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin. ;Dette produkt ble oppløst i metanol, det ble tilsatt di-tert.butyldikarbonat (0,7 g, 3,2 mmol) og N,N-diisopropyl-etylamin (1 ml), og blandingen ble refluksert over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert i en silikagelkolonne, hvilket ga en forbindelse med formel (5), 7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di-propyl-l, 3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 5), hvor R<1>, R<2>, X og L varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 4A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (4), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (5): 7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dimetyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dietyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(metoksy-etyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)-1,3-di-n-butyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(3-hydroksypyrid-2-yl)-1,3-diiso-butyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-1,3-di-benzyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(2-trifluormetyl-4-hydroksy-fenyl)-1,3-di(fenyletyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(5-hydroksybenzotiazol-2-yl)-1, 3-disyklobutyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(pyrid-4-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(furan-3-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(4-metoksybenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(4-tri-fluormetylbenzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og ;7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-di(3-fluor-benzyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;C. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 5), hvor R<1>, R3 og X varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 4A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (3), ble det på tilsvarende måte fremstilt enhver forbindelse med formel (5). ;Eksempel 5 (ifølge oppfinnelsen) ;Fremstilling av en forbindelse med formel I ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor både R<1> og R2 er n- propyl, X er fenyl, Y er -0-CH2-, og Z er 5-( 4- metoksyfenyl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 3- yl ;;En blanding av 7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel (5) (50 mg, 0,117 mmol), 3-klormetyl-5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol (26 mg, 0,117 mmol) og natriumhydrid (10 mg, 0,234 mmol) i N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi, hvilket ga 8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor både R<1> og R<2> er n- propyl, og hvor X, Y, og Z varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 5A ovenfor, men eventuelt erstatte 7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (5), og eventuelt erstatte 3-klormetyl-5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol med andre forbindelser med formel Cl-Y-Z, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: 8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(3-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-fluorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-(trifluormetyl)fenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion og ;8-{4-[5-(4-trifluormetylfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;C. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1>, R<2>, X, Y og Z varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 5A ovenfor, men eventuelt erstatte 7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (5), og eventuelt erstatte 3-klormetyl-5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol med andre forbindelser med formel YZ, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel ;I: ;8-{4-[5- (4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dimetyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dietyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2, 4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-!,3-di(metoksyetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-di-n-butyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-diisobutyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, ;8-{4-[5-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dibenzyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(2-trifluormetyl-4-hydroksyfenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-1,3-di(fenyletyl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-trifluormetyl-3-hydroksyfenyl)-[1, 2, 4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-disyklobutyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-hydroksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-di(pyrid-4-ylmetyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-hydroksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-di(furan-3-yletyl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)imidazol-2-ylmetoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)oksazol-2-ylmetoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)tiazol-2-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-1,3,5-triazin-2-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-ylmetoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yletoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-propoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-fluorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(4-trifluormetylfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, ;8-{4-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenylj-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion og ;8-{5-[5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yletoksy]-pyridin-2-yl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;D. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1>, R<2>, X, Y og Z varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 5A ovenfor, men eventuelt erstatte 7-t-butoksykarbonyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (5), og eventuelt erstatte 3-klormetyl-5-(4-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol med andre forbindelser med formel YZ, kan det på tilsvarende måte fremstilles enhver forbindelse som formel I. ;Eksempel 6 ;Fremstilling av en forbindelse med formel ( 7) ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 7), hvor både R<1> og R2 er n- propyl, og X er 1, 4- fenylen ;a) En oppløsning av 7-benzyl-8-(4-benzyloksyfenyl)-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion (4,39 g, 8,17 mmol) (fremstilt analogt med fremstillingen av forbindelsen med formel (5)) i metylenklorid/metanol (1:1) (100 ml) ble omrørt under hydrogen sammen med en katalytisk mengde 10 % Pd(OH)2/C ved romtemperatur over natten. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket med diklormetan/metanol, og filtratet ble dampet inn under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff som ble vasket med metylenklorid og ga et rent produkt, 8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion. b) En blanding av 8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion (2,2 g, 6,7 mmol), tert.butyl-dimetylsilylklorid (2,0 g, 13,4 mmol) og imidazol (0,91 g, 13,4 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur, deretter refluksert i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i diklormetan og passert gjennom en silikagelplugg som deretter ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 8-[(4-tert.butyldimetylsilyloksy)-fenyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion. c) Til en oppløsning av 8-[(4-tert.butyldimetylsilyl-oksy) f enyl] -1, 3-dipropyl-l, 3, 7-trihydropurin-2, 6-dion (13,7 g, 31 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (1,6 g, 40 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt benzyloksymetylklorid (4,9 g, 31 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i metylenklorid. Denne opp-løsning ble vasket med saltlake, og løsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel, idet eluering ble foretatt med etylacetat, hvilket ga 7-benzyloksymetyl-8-[(4-tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion som en væske. d) Til en oppløsning av 7-benzyloksymetyl-8-[(4-tert.butyldimetylsilyloksy)fenyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (10,5 g, 18,7 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt tetra(tert.butyl)ammoniumfluorid (3 g), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Produktet ble passert gjennom en silikagelplugg som ble vasket med etylacetat. Filtratet ble dampet inn under redusert trykk, og residuet ble vasket med diklormetan, hvilket ga 7-benzyloksymetyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion som et hvitt, fast stoff. e) Til en oppløsning av 7-benzyloksymetyl-8-(4-hydroksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (1 g, 2,2 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt kalium-t-butoksid (0,28 g, 2,4 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt jodacetonitril (0,38 g, 2,23 mmol), og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat og passert gjennom en silikagelplugg, hvilket ga 7-benzyloksymetyl-8-(4-cyanmetoksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel (7). ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 7), hvor R<1> og R2 varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 6A ovenfor, men erstatte 7-benzyl-8-(4-benzyloksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre tilsvarende forbindelser, ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (7). ;Eksempel 7 ;Fremstilling av en forbindelse med formel ( 8) ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 8), hvor R<1> og R2 er n- propyl, og X er 1, 4- fenylen ;;En oppløsning av 7-benzyloksymetyl-8-(4-cyanmetoksy-fenyl) -1, 3-dipropyl-l, 3, 7-trihydropurin-2, 6-dion (1,15 g, ;2,36 mmol) i etanol (50 ml) ble omrørt med natriumetoksid (0,25 g, 3,54 mmol) og hydroksylaminhydrogenklorid (0,15 g, 3,54 mmol) ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i diklormetan/metanol (50:1), og oppløsningen ble passert gjennom en silikagelplugg. Filtratet ble dampet inn under redusert trykk, hvilket ga 8-[4-(2-amino-2-(hydroksyimino)etoksy)fenyl]-7-[(fenylmetoksy)metyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion. ;B. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 8), hvor R<1> og R2 varierer ;Ved å følge fremgangsmåten i 7A ovenfor, men erstatte 7-benzyloksymetyl-8-(4-cyanmetoksyfenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion med andre tilsvarende forbindelser, ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (8). ;Eksempel 8 (ifølge oppfinnelsen) ;Fremstilling av en forbindelse med formel I ;A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er n- propyl, R3 er hydrogen, X er 1, 4- fenylen, Y er ;- 0( CH2)-, og Z er 5-( 2- klorfenyl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 3-*1

Til en oppløsning av 7-benzyloksymetyl-8-[4-(amino-(hydroksyimino)metoksy)fenyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (50 mg) i dioksan (3 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,5 g), fulgt av 2-klorbenzoylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter ble de faste stoffer filtrert fra. Filtratet ble dampet inn under redusert trykk, og residuet ble oppløst i xylen. Oppløsningen ble oppvarmet til 145 °C over natten, deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel ved eluering med etylacetat, hvilket ga 8-{4-[5-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l, 3-dihydro-purin-2,6-dion.

B. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> og R<2> er n- propyl, og X, Y og Z varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 8A ovenfor, men eventuelt erstatte 7-benzyloksymetyl-8-[4-(amino(hydroksyimino)metoksy)-fenyl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion med andre forbindelser med formel (8), og eventuelt erstatte med andre forbindelser med formel RC(0)C1, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: 8-(4-{[5-(3-metylfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-(4-{[5-(2-fluorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

8-(4-{[5-(2-metylfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

8-(4-{[5-(3-metoksyfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

metyl 4-(3-{[4-(2, 6-diokso-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydro-purin-8-yl)fenoksy]metyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)benzoat,

1,3-dipropyl-8-[4-({5-[2-(trifluormetoksy)fenyl] (1,2,4-oksadiazol-3-yl)}metoksy)fenyl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-(4-{[5-(2-bromfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metoksy}-fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion og

8-(4-{[5-(2,4-dimetoksyfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion.

Eksempel 9 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> og R2 er n- propyl, X er 1, 4- pyrazolen, R<3> er hydrogen, Y er propylen, og Z er fenyl

a) Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 22), hvor Z er 1, 4- pyrazolen, Y er propylen, og X er fenyl a) Til en oppløsning av etyl-4-pyrazolkarboksylat (3,57 mmol) i aceton (30 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (35,7 mmol) og l-brom-3-fenylpropan (3,57 mmol). Suspensjonen ble refluksert over natten, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble dampet inn under redusert trykk, hvilket ga en olje som ble renset ved hjelp av preparativ TLC, hvilket ga etyl-1-(3-fenylpropyl)pyrazol-4-karboksylat. b) Esteren ble deretter oppløst i metanol (30 ml), og kaliumhydroksid (1,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 5 timer under nitrogen, deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Vannlaget ble skilt fra og surgjort til pH 1-2 med 6 N saltsyre, deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 1-(3-fenylpropyl)-pyrazol-4-karboksylsyre.

c) Til en oppløsning av 1-(3-fenylpropyl)pyrazol-4-karboksylsyre (300 mg, 1,30 mmol) i N,N-dimetylformamid (7 ml)

ble det tilsatt 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid-hydrogenklorid (300 mg). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur inntil alt fast stoff var oppløst, deretter ble 5,6-diamino-1,3-dipropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (450 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det ble deretter tilsatt 2 N natriumhydroksid (10 ml), og suspensjonen ble varmet ved 120 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i isvann og surgjort til pH 2-3. Blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatlaget og mulig fast materiale ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert med eter, hvilket ga et rent produkt, 8-[1-(3-fenylpropyl)pyrazol-4-yl)]-1,3-di-propyl-l, 3,7-trihydropurin-2,6-dion.

B. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> og R2 er n- propyl, og X, Y og Z varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 9A ovenfor, men erstatte l-brom-3-fenylpropan med benzylbromid, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelse med formel I: 8-(l-benzylpyrazol-4-yl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion.

Tilsvarende ble det fremstilt 8-{1-[(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion og 8-[1-(3-sykloheksylpropyl)pyrazol-4-yl]-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Eksempel 10 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> og R2 er n- propyl, X er 1, 4- pyrazolen, R<3> er 2-hydroksyetyl, Y er metylen, og Z er fenyl

Til en oppløsning av 8-(l-benzylpyrazol-4-yl)-1,3-di-propyl-l, 3, 7-trihydropurin-2, 6-dion (0,51 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (5,1 mmol) og 2-brometanol (5,1 mmol). Suspensjonen ble varmet ved 70 °C over natten, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hjelp av preparativ TLC, hvilket ga rent 7-(2-hydroksyetyl)-8-(l-benzylpyrazol-4-yl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Ved å følge fremgangsmåten i 10A ovenfor, men erstatte 2-brometanol med andre forbindelser med formel R<3>LG, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: 7-allyl-8-(l-benzylpyrazol-4-yl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

7-(metyletyl)-8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

7-(2-metoksyetyl)-8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

7-metyl-8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion og

7-(prop-2-enyl)-8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1, 2, 4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Eksempel 11

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 22)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel HO- C( O)-XYZ, hvor X er fenyl, Y er - 0- CH2-, og Z er 5-( 2-metoksyfenyl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 3- yl

a) En oppløsning av metyl-4-hydroksybenzoat (3,04 g, 20 mmol) og 3-klormetyl-5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol

(4,48 g, 20 mmol) i aceton (200 ml) ble refluksert over natten. Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, og residuet ble oppløst i etylacetat. Metanol ble tilsatt til denne oppløsning for å felle ut produktet, metyl-4-{2-[5-(2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzoat.

b) En oppløsning av metyl-4-{2-[5-(2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzoat (5,0 g) og kaliumhydroksid

(10 g) i metanol (200 ml) ble refluksert i 4,5 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Vannlaget ble surgjort med 6 N saltsyre til pH 3, og presipitatet ble ekstrahert inn i etylacetat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 4-{2-[5-(2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzosyre.

B. Fremstilling av en forbindelse som har formel HO- C( O)-XYZ, hvor X, Y og Z varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 11A ovenfor, men erstatte 3-klormetyl-5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol med andre 3-klormetyl-5-substituerte [1,2,4]oksadiazoler, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel HO-C(0)-XYZ: 4-{2-[5-(3-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}-benzosyre,

4-{2-[5-syklopentyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}-benzosyre og

4-{2-[5-sykloheksyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}-benzosyre.

Eksempel 12 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> og R2 er n- propyl, R3 er hydrogen, X er 1, 4- fenylen, Y er - 0( CH2)-, og Z er 5-( 2- metoksyfenyl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 3- yl

En blanding av 4-{2-[5-(2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy}benzosyre (3,0 g), 5,6-diamino-l,3-dipropyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (3,2 g) og 1-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimidhydrogenklorid (3,0 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble tørket under vakuum i 1 time. Til det ble det tilsatt 150 ml 2 N natriumhydroksid, og blandingen ble varmet ved 120 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og surgjort med 6 N saltsyre til pH 2-3. Blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat, og etylacetatlaget ble skilt fra sammen med noe fast produkt. Denne blanding ble vasket med vann, og løsningsmidlet ble fjernet fra det organiske lag inntil et volum på ca. 20 ml. Det således opp-nådde faste stoff ble filtrert fra, vasket med etylacetat og én gang med etylacetat/metanol (1:1). Det faste stoff ble tørket under vakuum, hvilket ga 8-{4-[5-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel I.

Ved å følge fremgangsmåten i 12A ovenfor, men eventuelt erstatte 4-{2-[5-(2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-metoksy}benzosyre med andre forbindelser med formel (22), og eventuelt erstatte 5,6-diamino-l,3-dipropyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (22), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel

I:

8-{4-[(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)metoksy]fenyl)-1,3-di-propyl-l, 3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[2-fenoksyetoksy)fenyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[5-(4-fluorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

8-{4- [5-(3-sykloheksyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy] - fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[5-(3-syklopentyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[3-(3-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

8-{4-[3-(4-bifenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[3-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[3-(4-tert.butylfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl-metoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[5-(4-jodpyrazol-l-yl)etoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[5-(4-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[3- (4-metylfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-l,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion og

8-{4-[3,5-dimetyl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Eksempel 13 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> og R2 er n- propyl, R<3> er hydrogen, X er 1, 4- fenylen, Y er - 0( CH2)-, og Z er 5-( 2- metoksyfenyl)-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 3- yl

a) Til en oppløsning av 8-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion (3,8 g, 9,08 mmol) i vannfritt dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (6,27 g, 45,4 mmol), fulgt av 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (3,21 ml, 18 mmol), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi, hvor eluering ble foretatt med 30 % EtOAc/heksaner, hvilket ga 3,7 g 7-[(2-trimetylsilyl)etoksymetyl]-8-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion. 7-[(2-trimetylsilyl)etoksymetyl]-8-[4-(fenylmetoksy)-fenyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (1,74 g, 3,17 mmol) ble oppløst i metanol (100 ml), og til dette ble det tilsatt Pearlmanns katalysator (1,0 g). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur under et positivt hydrogen-trykk i 16 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom celite, vasket flere ganger med 50:50 metylenklorid:metanol, og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 7-[(2-trimetylsilyl)etoksymetyl] -8-[4-hydroksyfenyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (1,2 g) som et hvitt, fast stoff. c) 7-[(2-trimetylsilyl)etoksymetyl]-8-[4-hydroksyfenyl]-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (50 mg, 0,1 mmol) ble oppløst i aceton (2,5 ml), og til dette ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,5 g), fulgt av 5-klormetyl-3-[(4-klor)fenyl]oksadiazol (25 mg, 0,1 mmol), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble underkastet preparativ tynnsjiktkromatografi ved eluering med 30 % EtOAc/heksaner, hvilket ga 7-(2-trimetyl-silyl) etoksymetyl-8-(4-{[3-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-5-yl)]metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion (50 mg).

7- (2-trimetylsilyl)etoksymetyl-8-(4-{[3-(4-klorfenyl)-(1,2,4-oksadiazol-5-yl)]metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion ble oppløst i etanol (2 ml), og til dette ble det tilsatt 1 M HCl (0,5 ml). Blandingen ble refluksert i 2 timer. Det resulterende hvite residu ble samlet opp ved å dampe av løsningsmidlet under redusert trykk. Residuet ble vasket med etanol (3x2 ml), hvilket ga rent 8-(4-{[3-(4-klorfenyl) (1,2,4-oksadiazol-5-yl)]metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3, 7-trihydropurin-2,6-dion.

Ved å følge fremgangsmåten i 13A ovenfor, men erstatte 5-klormetyl-3-[(4-klor)fenyl]oksadiazol med tilsvarende forbindelser, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: 8- (4-{[5-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metoksy}-fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-(4-{[3-(4-metylfenyl)(1,2,4-oksadiazol-5-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[2-(4-jodpyrazolyl)etoksy]fenyl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[2-(4-metylpyrazolyl)etoksy]fenyl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{4-[(5-metylisoksazol-3-yl)metoksy]fenyl}-l,3-di-propyl-l, 3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-(l-{[5-(2-metoksyfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metyl}pyrazol-4-yl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

N-(2,6-dimetylfenyl)-2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl-(1,3,7-trihydropurin-8-yl))pyrazolyl]acetamid,

8-(l-{[3-(4-metylfenyl)(1,2,4-oksadiazol-5-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{l-[2-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)etyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl-(1,3,7-trihydropurin-8-yl))pyrazolyl]-N-(2-klorfenyl)acetamid,

2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl-(1,3,7-trihydropurin-8-yl))pyrazolyl]-N-fenylacetamid,

1,3-dipropyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

metyl-4-(3-{[4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl-l,3,7-tri-hydropurin-8-yl)fenoksy]metyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)benzoat,

1,3-dipropyl-8-[4-({5-[2-(trifluormetoksy)fenyl](1,2,4-oksadiazol-3-yl)}metoksy)fenyl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-(4-{[5-(2-bromfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metoksy}-fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-(4-{[5-(2,4-dimetoksyfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]-metoksy}fenyl)-1,3-dipropyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{l-[(2-metylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(3-metylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-(l-{[2-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(4-metylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{l-[(2-metoksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(2-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{l-[(3-metoksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(3-klorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(2-klorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-(l-{[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

8-{l-[(4-klorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

8-{1-[(4-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og

8-{1-[(4-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3-dipropyl-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Eksempel 14

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 23)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 23),

hvor R<1> er n- butyl

En blanding av 6-aminouracil (5 g, 10 mmol), heksametyldisilazan (40 ml) og ammoniumsulfat (260 mg, 1,97 mmol) ble refluksert i 4 timer. Overskudd av HMDS ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga det trimetylsilylerte derivat av 6-aminouracil .

Produktet ble kombinert med 1-jodbutan (10 ml) og varmet i et oljebad ved 130 °C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og tilsatt mettet vannløsning av natriumbikarbonat. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion, en forbindelse med formel (23), som ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensing.

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 23)

Ved å følge fremgangsmåten i 14A ovenfor, men erstatte 1-jodbutan med andre halogenider med formel R<1>Hal, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (23) : 6-amino-3-etyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-3-n-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(2-metylpropyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og 6-amino-3-etynyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 23)

Ved å følge fremgangsmåten i 14A ovenfor, men erstatte 1-jodbutan med andre halogenider med formel R<1>Hal, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (23) : 6-amino-3-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-3-isopropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-3-n-pentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-3-propylpentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-3-(2-fenyletyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(2-metoksyetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(3-hydroksypropyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(4-fluorbutyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(2-etylkarboksyetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-etenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-3-syklopentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(3-hydroksysyklopentyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-sykloheksyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-fenyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(pyrid-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(pyrid-3-ylmetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og

6-amino-3-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 23)

Ved å følge fremgangsmåten i 14A ovenfor, men erstatte 1-jodbutan med andre halogenider med formel R<1>Hal, ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (23).

Eksempel 15

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 24)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 24),

hvor R<1> er n- butyl

En blanding av 6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (4,0 g, 21,8 mmol) vandig eddiksyre (120 ml) ble varmet ved 70 °C inntil det var oppnådd fullstendig oppløsning, og opp-løsningen ble så avkjølt til 30 °C. Natriumnitritt (3 g) ble tilsatt i små porsjoner under omrøring, hvorved det ble dannet et oransje presipitat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under redusert trykk, hvilket ga 5-nitroso-6-amino-3-butyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion som ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensing.

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 24)

Ved å følge fremgangsmåten i 15A ovenfor, men erstatte 6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbin-deiser med formel (23), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (24): 5-nitroso-6-amino-3-etyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-n-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(2-metylpropyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og

5-nitroso-6-amino-3-etynyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 24)

Ved å følge fremgangsmåten i 15A ovenfor, men erstatte 6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre halogenider med formel (23), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (24): 5-nitroso-6-amino-3-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2, 4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-isopropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-n-pentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-propylpentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(2-fenyletyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(2-metoksyetyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(3-hydroksypropyl)-1,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(4-fluorbutyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(2-etylkarboksyetyl)-1,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-etenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-syklopentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(3-hydroksysyklopentyl)-1, 3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-sykloheksyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-fenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(pyrid-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(pyrid-3-ylmetyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5-nitroso-6-amino-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion og

5-nitroso-6-amino-3-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 24)

Ved å følge fremgangsmåten i 15A ovenfor, men erstatte 6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre halogenider med formel (23), ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (24).

Eksempel 16

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 25)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 25),

hvor R<1> er n- butyl

En blanding av 5-nitroso-6-amino-3-butyl-l,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion (2,1 g, 10 mmol) og vandig ammoniakk (50 ml) ble varmet ved 70 °C inntil det var oppnådd fullstendig oppløs-ning. Natriumhydrogensulfitt (7 g) ble deretter tilsatt i små porsjoner inntil oppløsningen ble klar og fargeløs. Reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk inntil det kom til syne krystaller, og den ble deretter avkjølt til 0 °C. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med kaldt vann, hvorved det ble oppnådd en forbindelse med formel (25), 5,6-diamino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, som ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensing.

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 25)

Ved å følge fremgangsmåten i 16A ovenfor, men erstatte 5-nitroso-6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (24), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (25): 5,6-diamino-3-etyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-3-n-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(2-metylpropyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og 5,6-diamino-3-etynyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 25)

Ved å følge fremgangsmåten i 16A ovenfor, men erstatte 5-nitroso-6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (24), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (25): 5,6-diamino-3-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-3-isopropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-3-n-fenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5, 6-diamino-3-propylpentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(2-fenyletyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(2-metoksyetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(3-hydroksypropyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(4-fluorbutyl)-1,3-dihydropyrimidin-2, 4-dion,

5,6-diamino-3-(2-etylkarboksyetyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-etenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-syklopentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(3-hydroksysyklopentyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-sykloheksyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5, 6-diamino-3-fenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(pyrid-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(pyrid-3-ylmetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion og

5-nitroso-6-amino-3-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 25)

Ved å følge fremgangsmåten i 16A ovenfor, men erstatte 5-nitroso-6-amino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (24), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende andre forbindelser med formel (25).

Eksempel 17 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er n- butyl, R<2> er hydrogen, R<3> er hydrogen, X er 1, 4-pyrazolen, Y er metylen, og Z er fenyl

Til en blanding av 5,6-diamino-3-butyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion (1,2 g, 6 mmol) og l-benzylpyrazol-4-karboksylsyre (1,2 g, 6 mmol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt l-(3-di-metylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrogenklorid (1,16 g, 6 mmol). Et klart gult, fast stoff presipiterte. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og det faste stoff ble filtrert fra, vasket med metanol og tørket under redusert trykk. Produktet ble kombinert med heksametyldisilazan (50 ml) og ammoniumsulfat (18 mg) og varmet ved 130 °C i 48 timer. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert med metanol/vann (1:1), hvilket ga l-butyl-8-[1-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel I.

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel I

Ved å følge fremgangsmåten i 17A ovenfor, men erstatte 5,6-diamino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (25), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: l-butyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-butyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-butyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-butyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-butyl-8-[1-(fenyletyl)pyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, 1-(2-metylpropyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-[1-(fenyletyl)pyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion, 8-(l-{[5-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1-propyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-propyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-etyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion), 8-(l-{[5-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1-butyl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, l-etyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-syklopropylmetyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, 1-(2-metylpropyl)-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-etynyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-etynyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-benzyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-benzyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-(2-metylpropyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-(2-metylpropyl)-8-(l-{[3-trifluormetylfenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel I

Ved å følge fremgangsmåten i 17A ovenfor, men eventuelt erstatte 5,6-diamino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (25), og eventuelt erstatte 1-benzylpyrazol-4-karboksylsyre med andre forbindelser med formel (22), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: l-metyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

l-isopropyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-n-pentyl-8-(l-{[3-klorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1-(3-propylpentyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1-(2-fenyletyl)-8-[1-{benzyl}pyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, 1-(2-metoksyetyl)-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1-(3-hydroksypropyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1-(4-fluorbutyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1- (2-etylkarboksyetyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, l-etenyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-syklopentyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1-(3-hydroksysyklopentyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-sykloheksyl-8-(1-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-syklopropylmetyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-fenyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-(pyrid-3-yl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-(pyrid-3-ylmetyl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-(tetrahydrofuran-3-yl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og

1-(piperidin-4-yl)-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel I

Ved å følge fremgangsmåten i 17A ovenfor, men eventuelt erstatte 5,6-diamino-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (25), og eventuelt erstatte 1-benzylpyrazol-4-karboksylsyre med andre forbindelser med formel (22), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende andre forbindelser med formel I.

Eksempel 18

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 31)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 31),

hvor R<2> er benzyl

En oppløsning av natriumetoksid ble fremstilt fra natrium (1,53 g, 67 mmol) og tørr etanol (75 ml). Til denne opp-løsning ble det tilsatt benzylurea (5,0 g, 33 mmol) og etylcyanacetat (3,77 g, 33 mmol). Denne reaksjonsblanding ble omrørt under refluks i 10 timer, avkjølt, og presipitatet ble filtrert fra og vasket med etanol. Presipitatet ble oppløst i vann, og pH ble justert til mellom 5 og 6 med saltsyre. Det faste materialet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket ga 6-amino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, en forbindelse med formel (31), som ble anvendt i neste reaksjon uten noen ytterligere rensing.

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 31)

Ved å følge fremgangsmåten i 18A ovenfor, men erstatte benzylurea med andre forbindelser med formel (30), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (31) : 6-amino-1-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-n-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-n-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-isobutyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 31)

Ved å følge fremgangsmåten i 18A ovenfor, men erstatte benzylurea med andre forbindelser med formel (30), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (31) : 6-amino-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2, 4-dion, 6-amino-l-isopropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-n-pentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-propylpentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-(2-fenyletyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(2-metoksyetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(3-hydroksypropyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(4-fluorbutyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(2-etylkarboksyetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-etenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-syklopentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(3-hydroksysyklopentyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-sykloheksyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-fenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-(pyrid-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(pyrid-3-ylmetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og

6-amino-l-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 31)

Ved å følge fremgangsmåten i 18A ovenfor, men erstatte benzylurea med andre forbindelser med formel (30), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (31) .

Eksempel 19

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 23)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 23),

hvor R2 er benzyl

Til en oppløsning av 6-amino-l-benzyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion (2,0 g, 9,2 mmol) i en blanding av 15 ml N,N-di-metylf ormamid og 5 ml vann ved 90 °C ble det tilsatt natriumnitritt (1,27 g, 69 mmol). Til denne reaksjonsblanding ble det tilsatt konsentrert saltsyre inntil det ikke ble oppnådd noen dypere farge, og blandingen ble varmet ved 7 0 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i vann, og konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil det var oppnådd pH 4,0. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under redusert trykk, hvilket ga 6-amino-5-nitroso-l-benzyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, en forbindelse med formel (23).

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 23)

Ved å følge fremgangsmåten i 19A ovenfor, men erstatte 6-amino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (31), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (23): 6-amino-5-nitroso-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-n-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-n-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og

6-amino-5-nitroso-l-isobutyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 23)

6-amino-5-nitroso-l-isopropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-n-pentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-propylpentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(2-fenyletyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(2-metoksyetyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(3-hydroksypropyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(4-fluorbutyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(2-etylkarboksyetyl)-1,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-etenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-syklopentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(3-hydroksysyklopentyl)-1,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-sykloheksyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-fenyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(pyrid-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(pyrid-3-ylmetyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

6-amino-5-nitroso-l-(tetrahydrofuran-3-yl)-1, 3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion og

6-amino-5-nitroso-l-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 23)

Ved å følge fremgangsmåten i 19A ovenfor, men erstatte 6-amino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (31), ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (23).

Eksempel 20 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 21)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 21),

hvor R<2> er benzyl

Til en oppløsning av 6-amino-5-nitroso-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (1,15 g, 4,7 mmol) i 12,5 % vandig ammoniakk (40 ml) ved 70 °C ble det tilsatt natriumhydrogensulfitt (2,44 g, 14 mmol) i porsjoner i løpet av 15 minutter. Ved avkjøling av reaksjonsblandingen i et isbad falt produktet ut. Det ble filtrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk, hvilket ga 5,6-diamino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, en forbindelse med formel (21).

B. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 21)

Ved å følge fremgangsmåten i 20A ovenfor, men erstatte 6-amino-5-nitroso-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (23), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (21): 5,6-diamino-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-l-n-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-l-n-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og 5, 6-diamino-l-isobutyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 21)

Ved å følge fremgangsmåten i 20A ovenfor, men erstatte 6-amino-5-nitroso-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (23), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (21): 5,6-diamino-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-l-isopropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 5,6-diamino-l-n-pentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-propylpentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(2-fenyletyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(2-metoksyetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(3-hydroksypropyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(4-fluorbutyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(2-etylkarboksyetyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-etenyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-syklopentyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(3-hydroksysyklopentyl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-sykloheksyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5, 6-diamino-l-fenyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(pyrid-3-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(pyrid-3-ylmetyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

5,6-diamino-l-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,3-dihydropyri-midin-2,4-dion og

5,6-diamino-l-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

D. Fremstilling av andre forbindelser med formel ( 21)

Ved å følge fremgangsmåten i 20A ovenfor, men erstatte 6-amino-5-nitroso-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (23), ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (21).

Eksempel 21 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er hydrogen, R2 er benzyl, R3 er hydrogen, X er 1, 4-pyrazolen, Y er metylen, og Z er fenyl

En oppløsning av 5,6-diamino-l-benzyl-l,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion (204 mg, 0,8 mmol), l-benzylpyrazol-4-karboksylsyre (202 mg, 1 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (191 mg, 1 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid og omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i heksametyldisilazan (HMDS). Til denne oppløsning ble det tilsatt ammoniumsulfat, og blandingen ble varmet ved 125 °C i 80 timer. Overskudd av HMDS ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppslemmet i en blanding av 1:1 metanol og vann. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med 1:1 metanol og vann og tørket under redusert trykk, hvilket ga 3-benzyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, en forbindelse med formel I.

B. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er hydrogen, R<3> er hydrogen X er 1, 4- pyrazolen, Y er metylen, og Z er fenyl, og R<2> varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 21A ovenfor, men erstatte 5, 6-diamino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (21), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: 3-n-propyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-isobutyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-benzyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-n-butyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-(2-metylpropyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion og

3-metyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

C. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er hydrogen, R<2> varierer, R<3> er hydrogen, X er 1, 4-pyrazolen, Y er metylen, og Z er fenyl

Ved å følge fremgangsmåten i 21A ovenfor, men eventuelt erstatte 5,6-diamino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (21), og eventuelt erstatte 1-benzylpyrazol-4-karboksylsyre med andre forbindelser med formel (22), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel I: 3-metyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-isopropyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-n-pentyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-(1-propylpentyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1, 3, 7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3-(2-fenyletyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3, 7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3- (2-metoksyetyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3-(3-hydroksypropyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1, 3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-(4-fluorbutyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3-(2-etylkarboksyetyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-etenyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-syklopentyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-(3-hydroksysyklopentyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-sykloheksyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-syklopropylmetyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1, 3, 7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3-fenyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-(pyrid-3-yl)-n-propyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-(pyrid-3-ylmetyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3-(tetrahydrofuran-3-yl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og

3-(piperidin-4-yl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion.

D. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er hydrogen, R2 varierer, R<3> er hydrogen, X er 1, 4-pyrazolen, Y er metylen, og Z er fenyl

Ved å følge fremgangsmåten i 2IA ovenfor, men eventuelt erstatte 5,6-diamino-l-benzyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (21), og eventuelt erstatte 1-benzylpyrazol-4-karboksylsyre med andre forbindelser med formel (22), ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel I.

Eksempel 22

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 33)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 33),

hvor R1 er n- butyl, og R2 er metyl

En suspensjon av 6-amino-l-metyluracil (3,0 g) i vannfritt N,N-dimetylformamiddimetylacetal (10 ml) og N,N-dimetyl-acetamid (50 ml) ble varmet ved 40 °C inntil det ble observert at utgangsmaterialet hadde forsvunnet (60 minutter). Det ble så tilsatt kaliumkarbonat (10 g) og n-butylbromid (7,8 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert, løsnings-midlene ble dampet av, og produktet med formel (33), 6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-3-butyl-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, ble anvendt som sådant i neste reaksjon.

B. Fremstilling av forbindelser som har formel ( 33), hvor R<1> og R<2> varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 22A ovenfor, men eventuelt erstatte 6-amino-l-metyluracil med andre forbindelser med formel (31), og eventuelt erstatte n-butylbromid med andre alkylhalo-genider, ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (33): 6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1,3-dipropyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1,3-dibutyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1,3-dimetyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1,3-dietyl-l,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1-metyl-l,3-dihydro-pyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-metyl-3-etyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-metyl-3-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-etyl-3-prop-2-ynyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1,3-dibutyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-etyl-3-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-metyl-3-butyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-metyl-3-sek.-butyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-metyl-3-syklopropylmetyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-l-etyl-3-syklopropylmetyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1-etyl 3-sek.-butyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og

6-[l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-1,3-sek.-butyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av forbindelser med formel ( 33), hvor R<1 >og R<2> varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 22A ovenfor, men eventuelt erstatte 6-amino-l-metyluracil med andre forbindelser med formel (31), og eventuelt erstatte n-butylbromid med andre alkylhalo-genider, ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (33).

Eksempel 23

Fremstilling av en forbindelse med formel ( 34)

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel ( 34),

hvor R<1> er n- butyl, og R<2> er metyl

Forbindelsen 6-[(1E)-l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-3-butyl-l-metyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion (4,0 g) oppnådd i eksempel 22A ble suspendert i metanol. Til denne suspensjonen ble det tilsatt vandig ammoniumhydroksid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Etter at det ikke lenger var observert noe utgangsmateriale, ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk, residuet ble suspendert i vann, og presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under redusert trykk, hvilket ga urent 6-amino-3-butyl-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, som ble anvendt som sådant i neste reaksjon.

B. Fremstilling av forbindelser som har formel ( 34), hvor R<1> og R2 varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 23A ovenfor, men erstatte 6-[(1E)-l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-3-butyl-l-metyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (33), ble det på tilsvarende måte fremstilt følgende forbindelser med formel (34): 6-amino-l,3-dipropyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l,3-dibutyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l,3-dimetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l,3-dietyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-metyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-metyl-3-etyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-metyl-3-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-etyl-3-(prop-2-ynyl)-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l,3-dibutyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion, 6-amino-l-etyl-3-propyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-metyl-3-sek.-butyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-metyl-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyri-midin-2,4-dion,

6-amino-l-etyl-3-syklopropylmetyl-l,3-dihydropyrimidin-2,4-dion,

6-amino-l-etyl-3-sek.-butyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion og

6-amino-l,3-sek.-butyl-1,3-dihydropyrimidin-2,4-dion.

C. Fremstilling av forbindelser som har formel ( 34), hvor R<1> og R2 varierer

Ved å følge fremgangsmåten i 23A ovenfor, men erstatte 6-[(1E)-l-aza-2-(dimetylamino)vinyl]-3-butyl-l-metyl-l,3-di-hydropyrimidin-2,4-dion med andre forbindelser med formel (33), ble det på tilsvarende måte fremstilt andre forbindelser med formel (34).

Eksempel 24 (ifølge oppfinnelsen)

Fremstilling av en forbindelse med formel I

A. Fremstilling av en forbindelse som har formel I, hvor R<1> er n- butyl, R2 er metyl, X er 1, 4- pyrazolen, Y er metylen, og Z er 3- fluorfenyl

Forbindelsen med formel (34) ble så omdannet til en forbindelse med formel I på samme måte som vist for omdannelsen av en forbindelse med formel (23) i eksemplene 14, 15, 16 og 17. Det vil si at reaksjon med natriumnitritt resulterte i et 5-nitroso-6-aminoderivat som så ble redusert til et 5,6-diamino-derivat, som i sin tur ble omsatt med en passende substituert karboksylsyre med formel Z-Y-X-CO2H, hvilket ga en forbindelse med formel I. På denne måte ble følgende forbindelser fremstilt: l-butyl-3-metyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-[l-fenylpyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-[1,3-dimetylpyrazol-4-yl}-l,3, 7-tri-hydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-[l-etyl-3-metylpyrazol-4-yl}-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion,

1,3-dibutyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

1,3-dibutyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dipropyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion,

l-metyl-3-sek.-butyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

1,3-dimetyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

1,3-dietyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

3-metyl-l-propyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion,

3-etyl-l-(prop-2-ynyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

3-etyl-l-propyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1, 3, 7-tri-hydropurin-2,6-dion,

1-sek.-butyl-3-metyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

l-syklopropylmetyl-3-metyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 3-etyl-l-propyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dipropyl-8-{1-[(2-metoksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 3-etyl-l-propyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-syklopropylmetyl-3-etyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)-metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, etyl-2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl-(1,3,7-trihydro-purin-8-yl))pyrazolyl]-2-fenylacetat, l-syklopropylmetyl-3-metyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 3-metyl-l-propyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion, 3-metyl-l-propyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-syklopropylmetyl-3-metyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-syklopropylmetyl-3-etyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, 1-sek.-butyl-3-etyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-butyl-3-metyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion, l-butyl-3-metyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-sek.-butyl-3-etyl-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-di-(sek.-butyl)-8-[l-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1, 3-di(sek.-butyl)-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-di(sek.-butyl)-8-{l-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-sek.-butyl-3-metyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydro-purin-2,6-dion,

1-sek.-butyl-3-metyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)-metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1-sek.-butyl-3-metyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

1,3-dimetyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion,

l-etyl-3-metyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, l-etyl-3-metyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dipropyl-8-{1-[(2,5-diklorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dietyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dietyl-8-{1-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1- sek.-butyl-3-ety1-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dipropyl-8-{1-[(4-karboksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dipropyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 1,3-dipropyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]etyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion, 2- [4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl(1,3,7-trihydropurin-8-yl))pyrazolyl]-2-fenyleddiksyre, 1, 3-dietyl-8-(pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion og l-syklopropylmetyl-3-etyl-8-{1-[(3-fluorfenyl)metyl]-pyrazol-4-yl}-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

Eksempel 25

Det ble fremstilt harde gelatinkapsler som inneholdt følgende ingredienser:

Ingrediensene ovenfor ble blandet og fylt i harde gelatinkapsler.

Eksempel 26

Det ble fremstilt en tablettformulering ved å anvende ingrediensene nedenfor:

Komponentene ble blandet og presset for å forme

tabletter.

Eksempel 27

Det ble fremstilt en inhaleringsformulering med tørt pulver som inneholdt følgende komponenter:

Den aktive ingrediens ble blandet med laktose, og blandingen ble tilsatt til en inhaleringsinnretning for tørt pulver.

Eksempel 28

Tabletter som hver inneholdt 30 mg aktiv ingrediens, ble fremstilt som følger:

Den aktive ingrediens, stivelse og cellulose ble siktet gjennom en sikt med 0,850 mm åpninger [sikt nr. 20 mesh US] og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon ble blandet med de resulterende pulvere, som så ble siktet gjennom en sikt med 1,18 mm åpninger [sikt nr. 16 mesh US]. De således dannede granulater ble tørket ved 50-60 °C og siktet gjennom en sikt med 1,18 mm åpninger [sikt nr. 20 mesh US]. Natriumkarboksymetyl-stivelse, magnesiumstearat og talkum, som på forhånd var passert gjennom en sikt med 0,600 mm åpninger [sikt nr. 30 mesh US], ble deretter tilsatt til granulatene, som etter blanding ble presset i en tabletteringsmaskin, hvilket ga tabletter som hver veide

120 mg.

Eksempel 29

Stikkpiller som hver inneholdt 25 mg aktiv ingrediens, ble fremstilt som følger:

Den aktive ingrediens ble siktet gjennom en sikt med 0,25 mm åpninger [sikt nr. 60 mesh US] og suspendert i de mettede fettsyreglyserider som på forhånd var smeltet ved å anvende så lite varme som mulig. Blandingen ble deretter helt i en støpeform for stikkpiller med nominell kapasitet på 2,0 g, og fikk så avkjøles.

Eksempel 30

Suspensjoner som hver inneholdt 50 mg aktiv ingrediens pr. 5,0 ml dose, ble fremstilt som følger:

Den aktive ingrediens, sukrose og xantangummi ble blandet, siktet gjennom en sikt med 2,00 mm åpninger [sikt nr. 10 mesh US], og deretter blandet med en forhåndstillaget opp-løsning av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetyl-cellulose i vann. Natriumbenzoat, smaksstoffer og fargestoffer ble fortynnet med noe av vannet og tilsatt under omrøring. Det ble så tilsatt tilstrekkelig vann til å oppnå det nødvendige volum.

Eksempel 31

En subkutan formulering ble fremstilt som følger:

Eksempel 32

Det ble fremstilt et injiserbart preparat med følgende sammensetning:

Eksempel 33

Det ble fremstilt et topisk preparat med følgende sammensetning:

Alle ingrediensene ovenfor, unntatt vann, ble kombinert og oppvarmet til 60 °C under omrøring. Det ble så tilsatt en tilstrekkelig mengde vann, 60 °C, under kraftig omrøring for å emulgere ingrediensene, og deretter ble vann tilsatt q.s. 100 g.

Eksempel 34

Blanding for vedvarende frigivelse

Formuleringene for vedvarende frigivelse ble fremstilt som følger: Forbindelse og pH-avhengig bindemiddel og eventuelle eksipienser ble blandet intimt (tørrblandet). Den tørrblandede blanding ble deretter granulert i nærvær av en vannløsning av en sterk base som ble dusjet inn i pulverblandingen. Granulatet ble tørket, siktet, blandet med eventuelle smøremidler (som talkum eller magnesiumstearat) og presset til tabletter. Foretrukne vannløsninger av sterke baser er oppløsninger av alkalimetall-hydroksider, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, fortrinnsvis natriumhydroksid, i vann (som eventuelt inneholder opptil 25 % løsningsmidler som er blandbare med vann, slik som lavere alkoholer).

De resulterende tabletter kan overtrekkes med et eventuelt filmdannende middel for å oppnå identifikasjon, smaks-maskering eller for å gjøre det lettere å svelge tablettene. Det filmdannende middel vil typisk være til stede i en mengde i området fra 2 % til 4 % av tablettvekten. Egnede filmdannende midler er vel kjent i faget og omfatter hydroksypropylmetyl-cellulose, kationiske metakrylatkopolymerer (dimetylaminoetyl-metakrylat-/metylbutylmetakrylatkopolymerer - "Eudragit E", Rohm Pharma). Disse filmdannende midler kan eventuelt inneholde fargestoffer, mykgjørere og andre supplerende ingredienser.

De pressede tabletter har fortrinnsvis tilstrekkelig hardhet til å motstå 78,5 N kompresjon. Tablettstørrelsen vil først og fremst avhenge av mengden forbindelse i tabletten.

Tablettene vil inneholde fra 300 til 1100 mg forbindelse i form av fri base. Fortrinnsvis vil tablettene innbefatte en mengde forbindelse i form av fri base i området 400-600 mg, 650-850 mg og 900-1100 mg.

For å regulere oppløsningshastigheten kontrolleres tidsrommet for våtblanding av pulveret som inneholder forbindelsen. Fortrinnsvis vil totaltiden for blanding av pulveret, det vil si den tid hvor pulveret er eksponert for natriumhydroksid-løsningen, være i området fra 1 til 10 minutter, og fortrinnsvis fra 2 til 5 minutter. Etter granuleringen fjernes partiklene fra granulatoren og anbringes i en virvelsjikttørker for tørking ved ca. 60 °C.

Eksempel 35

A2B- adenosinreseptoranalyser

Fremgangsmåter

Radioligandbinding for A2B- adenosinreseptor

Humant A2B-adenosinreseptor-cDNA ble stabilt transfektert inn i HEK-293-celler (henvist til som HEK-A2B-celler). Monolag med HEK-A2B-celler ble vasket med PBS én gang og samlet i en buffer som inneholdt 10 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM EDTA og proteaseinhibitorer. Disse celler ble homogenisert i polytron i 1 minutt med innstilling på 4, og sentrifugert ved 29 000 g i 15 minutter ved 4 °C. Cellepelletene ble vasket én gang med en buffer som inneholdt 10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM EDTA og proteaseinhibitorer, og ble resuspendert i samme buffer supplert med 10 % sukrose. Fryste alikvoter ble holdt ved -80 °C. Konkurranseanalyser ble startet ved å blande 10 nM <3>H-ZM214385 (Tocris Cookson) med varierende konsentrasjoner av testforbin-delser og 50 fig membranproteiner i TE-buffer (50 mM Tris og 1 mM EDTA) supplert med 1 enhet/ml adenosindeaminase. Analyseprøvene ble inkubert i 90 minutter, stoppet med filtrering ved å anvende "Packard Harvester" og vasket fire ganger med iskald TM-buffer (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7,4). Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 |iM ZM214385. Forbindelsenes affiniteter (det vil si Ki-verdier) ble beregnet ved å anvende "GraphPad"-programvare.

Radioligandbinding for andre adenosinreseptor

Humane Ai-, A2A-, A3-adenosinreseptor-cDNA ble stabilt transfektert inn i CHO- eller HEK-293-celler (henvist til som CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3). Membraner ble fremstilt av disse celler ved å benytte samme protokoll som beskrevet ovenfor. Konkurranseanalyser ble startet ved å blande 0,5 nM <3>H-CPX (for CH0-A1), 2 nM 3H-ZM214385 (HEK-A2A) eller 0,1 nM 125I-AB-MECA (CHO-A3) med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene og de respektive membraner i TE-buffer (50 mM Tris og 1 mM EDTA) for CH0-A1 og HEK-A2A) eller TEM-buffer (50 mM Tris, 1 mM EDTA og 10 mM MgCl2 for CHO-A3) supplert med 1 enhet/ml adenosindeaminase. Analyseprøvene ble inkubert i 90 minutter, stoppet med filtrering ved å anvende "Packard Harvester" og vasket fire ganger med iskald TM-buffer (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7,4). Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM CPX (CHO-Al), 1 uM ZM214385 (HEK-A2A) og 1 |iM IB-MECA (CH0-A3) . Forbindelsenes affiniteter (det vil si Ki-verdier) ble beregnet ved å anvende "GraphPad"-programvare.

cAMP- målinger

Monolag med transfekterte celler ble samlet opp i PBS som inneholdt 5 mM EDTA. Celler ble vasket én gang med DMEM og resuspendert i DMEM som inneholdt 1 enhet/ml adenosindeaminase, med en densitet på 100 000-500 000 celler/ml. Av cellesuspen-sjonen ble 100 ul blandet med 25 fil som inneholdt forskjellige agonister og/eller antagonister, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 37 °C i 15 minutter. Ved slutten av de 15 minutter ble 125 \ il 0,2 N HC1 tilsatt for å stoppe reaksjonen. Celler ble sentrifugert i 10 minutter med 1000 rpm. Av den overliggende væske ble 100 ul fjernet og acetylert. Konsentrasjonene av cAMP i den overliggende væske ble målt ved å anvende direkte cAMP-analyse fra "Assay Design".

A2A- og A2B-adenosinreseptorer ble koblet til GS-proteiner, og således øker agonister for A2A-adenosinreseptor (så som CGS21680) eller for A2B-adenosinreseptor (så som NECA) cAMP-akkumulasjonene mens antagonistene for disse reseptorer hindrer økning i cAMP-akkumulasjoner forårsaket av agonistene. Ai- og A3-adenosinreseptorer ble koblet til Gi-proteiner, og således inhiberer agonister for Ai-adenosinreseptor (så som CPA) eller for A3-adenosinreseptor (så som IB-MECA) økningen i cAMP-akkumulasjoner forårsaket av forskolin. Antagonister for Ai-og A3-reseptorer forhindrer inhiberingen i cAMP-akkumulasjoner.

Med testene ovenfor ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen vist å være A2B-antagonister.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også testet i en musemodell for astma ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet i US 6 387 913, og viste seg å være effektive.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I eller formel II og er en A2B-adenosinreseptorantagonist: som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor:R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci-C6-alkyl, eller en gruppe -D-E, hvor D er Ci-C6-alkylen, og E er fenyl, R<3> er hydrogen eller eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, X er fenylen eller pyrazolen, Y er en kovalent binding eller Ci-C6-alkylen, hvor ett karbonatom eventuelt kan være erstattet med -0-, og Z er oksadiazolyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen, eller Z er fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller halogen-substituert Ci-C6-alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor:R<3> er hydrogen, og Y er en kovalent binding eller Ci-C6-alkylen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er pyrazolen, Y er Ci-C6~alkylen, og Z er eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert oksadiazol.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R<1> er Ci-C6-alkyl og R<2 >er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor X er 1,4-pyrazolen.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor Y er -CH2- eller -CH-(CH3) -, og Z er eventuelt substituert fenyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<1> er n-propyl, X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH2-, og Z er 3-trifluormetylfenyl, nemlig l-propyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

8. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<1> er n-propyl, X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH2-, og Z er fenyl, nemlig l-propyl-8-[1-benzylpyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

9. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<1> er n-butyl, X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH2-, og Z er 3-fluorfenyl, nemlig 1-butyl-8-(l-{[3-fluorfenyl]metyl}pyrazol-4-yl)-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

10. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<1> er n-propyl, X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH(CH3)-, og Z er fenyl, nemlig l-propyl-8-[1-(fenyletyl)pyrazol-4-yl]-1,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

11. Forbindelse ifølge krav 5, hvor Y er -CH2- eller -CH-(CH3)-, og Z er eventuelt substituert oksadiazol.

12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R<1> er n-propyl, X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH2-, og Z er 5-(4-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl, nemlig 8-(l-{[5-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1-propyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

13. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R<1> er n-butyl, X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH2-, og Z er 5-(4-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl, nemlig 8-(l-{[5-(4-klorfenyl)(1,2,4-oksadiazol-3-yl)]metyl}-pyrazol-4-yl)-1-butyl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

14. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<1> og R2 uavhengig av hverandre er Ci-C6-alkyl.

15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor X er pyrazolen.

16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor X er 1,4-pyrazolen, Y er -CH2-, -CH(CH3)- eller en kovalent binding, og Z er hydrogen eller eventuelt substituert fenyl.

17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<1> og R<2> er n-propyl, Y er en kovalent binding, og Z er hydrogen, nemlig 1,3-dipropyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2, 6-dion.

18. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<2> er sek.-butyl, R<1> er metyl, Y er en kovalent binding, og Z er hydrogen, nemlig 1-metyl-3-sek.-butyl-8-pyrazol-4-yl-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

19. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<1> og R2 uavhengig av hverandre er metyl, n-propyl eller syklopropylmetyl, Y er metylen, og Z er 3-trifluormetylfenyl eller 3-fluorfenyl.

20. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<1> og R<2> er n-propyl, Y er -CH(CH3)-, og Z er 3-trifluormetylfenyl, nemlig 1,3-dipropyl-8-(l-{[3-(trifluormetyl)fenyl]etyl}-pyrazol-4-yl)-1,3,7-tri-hydropurin-2,6-dion.

21. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<1> og R<2> er n-propyl, Y er metylen, og Z er 4-karboksyfenyl, nemlig 1,3-dipropyl-8-{1-[(4-karboksyfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

22. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<1> er n-propyl, R<2> er etyl, Y er -CH2- og Z er 3-trif luormetylfenyl, nemlig 3-etyl-l-propyl-8-{l-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]pyrazol-4-yl}-l,3,7-trihydropurin-2,6-dion.

23. Forbindelse ifølge krav 22, hvor forbindelsen er en fri base.

24. Forbindelse ifølge krav 22, hvor forbindelsen er et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

25. Forbindelse ifølge krav 24, hvor det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt er fosfatsaltet eller tosylatsaltet.

26. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> og R<2> er n-propyl, R<3 >er H, Y er -CH(CC>2H)-,X er 1,4-pyrazolen, og Z er fenyl, nemlig 2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropyl(1,3,7-trihydropurin-8-yl))pyrazolyl]-2-fenyleddiksyre.

27. Anvendelse en A2B-adenosinreseptorantagonist som har formel: som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor: R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci-C6~alkyl, eller en gruppe -D-E, hvor D er Ci-C6-alkylen, og E er fenyl, R<3> er hydrogen eller eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, X er fenylen eller pyrazolen, Y er en kovalent binding eller Ci-C6~alkylen, hvor ett karbonatom eventuelt kan være erstattet med -0-, og Z er oksadiazolyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen, eller Z er fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller halgensubstituert Ci-C6-alkyl, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdomstilstand hos et pattedyr, hvor sykdomstilstanden er valgt blant aterosklerose, angiogenese, diabetisk retinopati, cancer, astma, en inflammatorisk lidelse i fordøyelseskanalen og en neurologisk lidelse.

28. Anvendelse ifølge krav 27, hvor den inflammatoriske lidelse i fordøyelseskanalen er diaré.

29. Anvendelse ifølge krav 27, hvor den neurologiske lidelse er senil demens, Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

30. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens og en terapeutisk effektiv mengde av en A2B-adenosinreseptorantagonist med formelen som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor:R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci-C6-alkyl, eller en gruppe -D-E, hvor D er Ci-C6-alkylen, og E er fenyl, R3 er hydrogen eller eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, X er fenylen eller pyrazolen, Y er en kovalent binding eller Ci-C6-alkylen, hvor ett karbonatom eventuelt kan være erstattet med -0-, og Z er oksadiazolyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen, eller Z er fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller halgensubstituert Ci-Ce-alkyl.

31. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller formel II: hvor:R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, Ci-C6~alkyl, eller en gruppe -D-E, hvor D er C1-C6-alkylen, og E er fenyl, R<3> er hydrogen eller eventuelt med OH substituert C1-C6-alkyl, X er fenylen eller pyrazolen, Y er en kovalent binding eller Ci-C6-alkylen, hvor ett karbonatom eventuelt kan være erstattet med -0-, og Z er oksadiazolyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen, eller Z er fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller halgensubstituert d-Ce-alkyl, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å bringe en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor, i kontakt med en forbindelse som har formel Z-Y-X-CO2H, hvor X, Y og Z er som definert ovenfor.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor R<1> er n-butyl, og hvor R<2> og R3 er hydrogen.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor X er 1,4-pyrazolen, Y er metylen, og Z er 3-fluorfenyl: nemlig 1-[(3-fluorfenyl)metyl]pyrazol-4-karboksylsyre.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, hvor reaksjonen får foregå i nærvær av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-genklorid i N,N-dimetylformamid.